MX2009002811A - Derivados de adenosina como agonistas del receptor a2a. - Google Patents
Derivados de adenosina como agonistas del receptor a2a.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde A, U1, U2, R1a, R1b, R2 y R3 tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, son útiles para el tratamiento de las condiciones mediadas por la activación del receptor de adenosina A2A, en especial las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y un proceso para preparación de los compuestos.
Description
DERIVADOS DE ADENOSINA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR A2A
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. Un aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde: ??? y U2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando U-¡ es O, entonces R1a no es un sustituyente enlazado con nitrógeno, y cuando U2 es O, entonces R1b no es un sustituyente enlazado con nitrógeno; R y R1b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4
átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R1c o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R1 y R1 se seleccionan independientemente a partir de -NR R4, -NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR5-c¡cloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR5S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR5-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo y -NR5C(=0)-C(=0)-NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R c, o R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de NR4-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y NR5C02-hidroxi-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, o R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)NR5R5 y C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1c es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo u realquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH; halógeno; arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S02R1°, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; o
R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino, hidroxílo, aralquiloxilo de 7 a 14 átomos de carbono, -S02-arilo de 6 a 10 átomos de carbono o -NH-C( = 0)-NH-R3c, o R3 es amino sustituido por R3a, -R3a-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono o un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono
o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R3 es amino-carbonilo opcionalmente sustituido por R3b, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH, R3b, amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -NH-C( = 0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-C(=0)-NH-R3c, -NH-C( = 0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono, o por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino o -NH-C(=0)-NH-R3d, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3a y R3b son cacja uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, R3d es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo también opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo,
amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R4 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, NR aR4b, NHC(0)R4C, NHS(0)2R4d, NHS(0)2R e, NR4fC(0)NR4eR h, NR4fC(0)NR 9R h, NR4iC(0)OR4i, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR k, C(0)R41, NHC(0)R4q, NHC( = NR m)N(R n)R40, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por COOR4p; R4a, R4°, R4f, R4h y R Í son, independientemente, H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4b es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo
heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5 o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R d, R e, y R4j son, independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R49 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R10, CN, o de 0 a 3 R5, o R g es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R1° o -halógeno, o R g es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R10, CN, -C(=NH)NH2, u O-arílo de 6 a 10 átomos de carbono, o R4g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5;
R es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R4' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NHR6 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R4m es CN; R4n es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4° es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH o por un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R °, CN, o de 0 a 3 R5, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R10 o -halógeno; R p es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono;
R q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, C(=NH)NH2, o S02NH2, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5 o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, CN, S02R10 o halógeno, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxílo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR5aR5b, NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, NR5fC(0)NR59R5h, NR5iC(0)OR5j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R5', un C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, o S02 1°, C(0)NHR5m o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R7; R5a Rsb r R5f R5h y Rsi son independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R5d Rse Rsg R5¡ y Rsm SQn ¡ n d e pe n d i e n te m e n te , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR8; R5k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5i es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6 es COOR6a o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR6 ;
Rea R6b R7 r8 y r9 se se|eccionan a partir de H alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, o NR aR4b; A se selecciona a partir de -E-NR 4-, -E-NR14-G-NR15-, -E-NR C(0)NR1 -G-NR15-, -E-NR C(0)G-NR15-, -E-N R14-G-N R14-Ea-, -NR1 C(0)-E-NR1 C(0)NR14-, -NR 5-G-NR15-, -NR15-(CR16R17)n-NR15-, -NR15-X3-G-X4-NR15-, -NR14C(0)NR14-, NR14C(0)NR14-J-NR15-, NR1 C(0)-(CR16R17)n-C(0)NR14-, y NR14C(0)NR1 -E-NR1 C(0)NR144-;
E se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, y -Ea-C(0)NR1 -Eb-NR14C(0)-Ea-; cada Ea se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente
sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; Eb se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; G se selecciona a partir de C(O), NR1 C(0), C(0)NR14, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R18, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; J se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-S02-; X3 y X4 se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH,
halógeno o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R18, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R14 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R15 se selecciona independientemente a partir de H, -CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R16 y cada R17 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R18 es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; y n es un entero seleccionado a partir de 1 a 8.
Definiciones Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. De preferencia halógeno es cloro. "Hidroxilo", como se utiliza en la presente, es OH. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono). De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o
un grupo bicíclico, tal como bicicloheptilo o biciclo-octilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino", como se utilizan en la presente, denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Arilo de 6 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el cual puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como fenilo; o un grupo bicíclico, tal como naftilo. "Aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De preferencia, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono es aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" y
"cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo", como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. De preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, respectivamente. "Grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático, tal como un ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo o fenilo; o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclononilo, biciclodecilo, indanilo o indenilo, nuevamente cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia, el grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono es un grupo carbocíclico de 5 a 10 átomos de carbono, en especial fenilo, ciclohexilo o indanilo. El grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes sobre el anillo heterocíclico incluyen halógeno, ciano, OH, carboxilo, amino, amino-carbonilo, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono.
"Anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroatomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina o tiazol. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol, isotriazol, pirazol, tetrazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, piperidina, pirazina, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol y azetidina. El anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros puede estar insustituido o sustituido. A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Como es entendido por un experto en la materia, solamente las combinaciones de sustituyentes que sean químicamente posibles son modalidades de la invención. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la fórmula (I) son aquéllos descritos posteriormente en la presente en los Ejemplos. Estereoisómeros son los compuestos en donde hay un átomo
de carbono asimétrico. Los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas diaestereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S ópticamente activos individuales, así como mezclas de los mismos. Los isómeros individuales se pueden separar mediante métodos bien conocidos por los expertos en este campo, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alto rendimiento quiral (HPLC). Los tautómeros son uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Los compuestos de la invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando el solvente mencionado es agua. De acuerdo con la fórmula (I), R1a y R1 son, independientemente, de una manera adecuada, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros enlazado con nitrógeno que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R1c o por alquilo de 1 a
8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH. Los grupos heterociclicos de 3 a 12 miembros son de preferencia grupos heterociclicos de 5 a 6 miembros (por ejemplo, grupos tetrazol, grupos pirrol, grupos pirazol, grupos piridina, grupos isoxazol, grupos triazol, o grupos hidantoína). Los grupos heterociclicos R1a y R1b pueden estar enlazados con nitrógeno donde sea posible. Los grupos heterociclicos están de preferencia sustituidos por cuando menos un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH (por ejemplo, un grupo etilo, un grupo hidroxi-metilo o un grupo hidroxi-etilo). Estos grupos de sustitución sobre los grupos heterociclicos pueden estar enlazados con carbono o nitrógeno al grupo heterocíclico donde sea posible. De acuerdo con la fórmula (I), R1a y R1b son también, independientemente, de una manera adecuada, -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo. El grupo -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo es de preferencia un grupo acetamida o un grupo propionamida. El -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo es de preferencia un grupo amida del ácido ciclobutan-carboxílico. De acuerdo con la fórmula (I), R a y R1b son también, independientemente, de una manera adecuada, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con la fórmula (I) R1a y R1 son también,
independientemente, de una manera adecuada, NHC(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. R1 es de preferencia NHC(O)-hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo 2-hidroxi-acetamida, un grupo 2-hidroxi-propionamida, o un grupo 3-hidroxi-propionamida). De acuerdo con la fórmula (I), R2 es adecuadamente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno o arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Cuando está sustituido, adecuadamente el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono está sustituido por OH, fenilo, naftilo, o de preferencia por dos grupos fenilo. Cuando el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono está sustituido por dos grupos fenilo, cualquiera o ambos grupos fenilo están de preferencia insustituidos, o sustituidos por cuando menos un OCH3, un OH o un halógeno. De acuerdo con la fórmula (I), R2 también es adecuadamente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un fenilo. Este fenilo puede estar adicionalmente sustituido por un fenilo en donde este fenilo esté sustituido por CN, halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con la fórmula (I), R2 también es adecuadamente un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fluoreno). De acuerdo con la fórmula (I), R3 se selecciona adecuadamente a partir de amino sustituido por R3c, -R3c-aralquilo de 7 a 14 átomos
de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R3c, y un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo. R3c es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, una pirrolidina o un pirazol) opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. De preferencia, el grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros está sustituido por cuando menos un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con la fórmula (I), R3 también es independientemente, de una manera adecuada, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros enlazado con nitrógeno que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Este grupo heterocíclico es de preferencia una pirrolidina, pirazol, triazol, tetrazol o imidazol. El grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por NR4fC(0)NR 9R4h, NR aR b, NHC(O)R20q y en donde R4a y R b son de preferencia H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por
ejemplo, metilo), y R4f y R4h son de preferencia H. R4g es de preferencia un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, tal como piridina. De acuerdo con la fórmula (I), R3 también es adecuadamente arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R ° o -halógeno, en donde R10 es adecuadamente NH2.
De acuerdo con la fórmula (I), A se selecciona adecuadamente a partir de -E-NR 4-, -E-NR 4-G-NR14-, -E-NR14C(0)NR -G-NR14, -E-NR14C(0)G-NR15-, -E-NR1 -G-NR14-Ea-, E se selecciona adecuadamente a partir de un grupo heterocíclico de 5 a 6 átomos de carbono, tal como pirrolidina y piperidina. Ea es adecuadamente un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, tal como ciclohexilo. Cada R14 se selecciona independientemente, de una manera adecuada, a partir de H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo. G se selecciona adecuadamente a partir de un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o G se selecciona adecuadamente a partir de un grupo heterocíclico de 5 a 6 átomos de carbono, tal como pirrolidina y piperidina. De preferencia, el grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono está insustituido. Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (la), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde: R1 y R b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R1c o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R1 y R1b se seleccionan independientemente a partir de -NR R4, y -NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S-alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, CN, halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH, R3 , amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -NH-C( = 0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-C(=0)-NH-R3c,
-NH-C( = 0)-NH-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b' un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3a y R3 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y
azufre; R3d es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo también opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R4 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos
de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, NR fC(0)NR 9R h; R f, R h son, independientemente, H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R49 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; A se selecciona a partir de -E-NR14-, -E-NR -G-NR15-, -E- NR1 C(0)NR1 -G-NR15-, -E-NR1 C(0)G-NR15-, -E-NR14-G-NR1 -Ea-, y -NR 5-G-NR15-; E se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, o -Ea-C(0)NR 4-Eb-NR1 C(0)-Ea-; cada Ea se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente
sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; Eb se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; G se selecciona a partir de C(O), NR14C(0), C(0)NR14, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R18, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno; y R18 es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por
halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (la), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 y R1b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R1c o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R1 y R1b se seleccionan independientemente a partir de -NR4R4, y -NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7
a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxigeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH, R3b, amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -NH-C( = 0)-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-C(=0)-NH-R3c, -NH-C(=0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10
átomos de carbono, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3a y R3b son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R3d es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo
seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo también opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R4 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono o -halógeno, y NR fC(0)NR gR h; R4f, R h son, independientemente, H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R49 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; y A se selecciona a partir de:
SÍNTESIS Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
en donde: R1a, R1 , R2, U,, U2 son como se definen anteriormente en la presente; y T es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula
(III): H — R3 (III)
en donde R3 es como se define anteriormente en la presente; y (ii) remover cualesquiera grupos protectores y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (II), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la fórmula (II) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IV):
en donde: R1 es equivalente a R a y R1b; R2 y U son equivalentes a U, y U2, y son como se definen en la reivindicación 1 ; V es H o un grupo protector; T es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula H — A — V, en donde A es como se define anteriormente en la presente; y V es H o un grupo protector, para proporcionar un compuesto de la fórmula (VI):
El compuesto (VI) se puede hacer reaccionar con un compuesto
de la fórmula (VII):
en donde: R1 es equivalente a R1a y R1b; U es equivalente a U, y U2; V se define en la reivindicación 1; y T y T2 son halógeno. El compuesto de la fórmula (VII) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII):
en donde: R1 es equivalente a R1a y R1b; U es equivalente a U n y U2; V es como se define en la reivindicación 1; y Q representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo con a 2,6-dihalo-purina, por ejemplo, 2,6-dicloro-purina para proporcionar un compuesto de la fórmula (VII):
en donde: R1 es equivalente a R1a y R1b; U es equivalente a y U2; V se define en la reivindicación 1; y T y T2 son halógeno. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, empleando las reacciones y técnicas descritas más adelante y en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de una manera análoga a las preparaciones descritas en las solicitudes de patente de la Solicitante Números PCT/EP2005/011344, GB 0500785.1, y GB 0505219.6. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el
objeto de obtener un compuesto deseado de la invención. Los diferentes sustituyentes sobre los Intermediarios sintéticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reacción pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados en donde se requieran, como será entendido por un experto en este campo, o en formas precursoras que posteriormente se puedan elaborar en sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la materia. También se pueden agregar sustituyentes en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética o después de completar la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear las manipulaciones de grupos funcionales comúnmente empleadas para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversión de un éster o de una cetona hasta un alcohol; la conversión de un éster hasta una cetona; interconversiones de ésteres, ácidos y amidas; alquilación, acilación y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes empleando reacciones comunes, tales como alquilación, acilación, halogenación u oxidación. Estas manipulaciones son bien conocidas en este campo, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para tales manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos
funcionales, así como otras transformaciones comúnmente empleadas en la técnica de la síntesis orgánica son March's Organic Chemistry, 5a Edición, Wiley and Chichester, Editores (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky y colaboradores, (editores de series), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon (1991). También se reconocerá que otra consideración importante en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Se pueden seleccionar múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula de tal manera que cada uno de estos grupos protectores pueda ser removido sin la remoción de otros grupos protectores en la misma molécula, o que se puedan remover varios grupos protectores empleando el mismo paso de reacción, dependiendo del resultado deseado. Un informe con autoridad que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene y Wuts, Protective Groups In Organic Síntesis, Wiley and Sons (1999). Es entendido por los expertos en este campo que solamente las combinaciones de los sustituyentes que sean químicamente posibles son modalidades de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre se pueden convertir en forma de sal, y viceversa, de una manera convencional.
Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden recuperar de las mezclas de reacción, y se purifican de una manera convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como estereoisómeros, de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, activan el receptor de adenosina A2A, es decir, actúan como antagonistas del receptor A2A. Sus propiedades como agonistas de A2A se pueden demostrar empleando el método descrito por Murphree y colaboradores, Mol Pharmacol , Volumen 61, páginas 455-462 (2002). Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente tienen valores K¡ debajo de 1.0 µ? en el ensayo anterior. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 tiene un valor K¡ de 0.76 µ?. Considerando su activación del receptor de adenosina A2A, los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que respondan a la
activación del receptor de adenosina A2A, en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo, la reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la hiper-reactividad bronquial, de la remodelación, o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular, otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y
ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo, anti-inflamatoria (por
ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia sintomática de asma previamente administrada. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares) incluyendo hiper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o concomitantes con, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular, de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosínofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos.
Los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo, soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, escleroderma, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular, enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas reacciones autoinmunes o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocítopenia ¡diopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito ¡diopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonítis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y
posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo). Además, los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, sanado de heridas, nefropatía diabética como se describe en la Publicación Internacional Número WO 05/107463, reducción de inflamación en el tejido trasplantado como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005/182018, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogénicos como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/086408, y condiciones cardiovasculares como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/029264. También, los agentes de la invención se pueden utilizar para evaluar la severidad de la estenosis de arterias coronarias, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/078774, y son útiles en conjunto con los agentes de toma de imágenes radioactivas, para tomar imágenes de la actividad de las coronarias, y son útiles en la terapia auxiliar con angioplastía como se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/78779. Los agentes de la invención son también útiles en combinación con un inhibidor de proteasa para la prevención de isquemia de órganos y de lesión por reperfusión, como se describe en la
Publicación Internacional Número WO 05/003150, y en combinación con un antagonista de integrina para el tratamiento de la acumulación de plaquetas, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 03/090733. Los agentes de la invención son también útiles para promover el sanado de heridas en las células epiteliales bronquiales, como se describe en AJP-Lung, Volumen 290, páginas 849-855. Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, isquemia/lesiones por reperfusión, retinopatia, tal como retinopatía diabética o retinopatia inducida por oxígeno hiperbárico, condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o por secreción del humor acuoso ocular, tales como glaucoma, daño isquémico de tejidos/órganos por reperfusión, y llagas por la cama. La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de las condiciones inflamatorias, por ejemplo, en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo, un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo, como es descrito por Szarka y colaboradores, J Immunol Methods, Volumen 202, páginas 49-57 (1997); Renzi y colaboradores, Am Rev Respir Dis, Volumen 148, páginas 932-939 (1993); Tsuyuki y colaboradores, J Clin Invest,
Volumen 86, páginas 2924-2931 (1995); Cernadas y colaboradores, Am J Respir Cell Mol Biol, Volumen 20, páginas 1-8 (1999); y Fozard y colaboradores, Eur J Pharmacol, Volumen 438, páginas 183-188 (2002). Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides tales como budesonida,
dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroidales, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP- 95543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; estos antagonistas de LTD4 incluyen montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko ogyo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números
WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; antagonistas del receptor de adenosina A2B, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, carmoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial un compuesto de la fórmula:
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también
los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, O 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, WO 2007018461, WO 2007027133, WO
2006051373, WO 2006056471, y WO 2004016601. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen a los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 y WO 05/077361. Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adreno-receptor beta-2 / antagonistas muscarínicos dobles, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/0167167, US
. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, asi como aquéllas que se dan a conocer en las Patentes Números JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en las Patentes Números US 6166037 (en particular reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (en particular reivindicación 8), WO 00/66559 (en particular reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenosina A2A, por ejemplo, una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u
obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular un sujeto humano, que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenos i n a A2 A en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo, en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un
fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, anti-histamínico, o antitusivo como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como H FA134a o HFA227 o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) que tienen un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando
la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula (I), ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: (A) un compuesto de la fórmula (I) en una forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol o atomizable, o en una forma en partículas inhalables, por ejemplo, micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la fórmula (I) en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) en una forma inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la fórmula (I) en una forma inhalable. Las dosificaciones de los compuestos de la fórmula (I) empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos, mientras que para administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Los compuestos de la fórmula X se muestran en la siguiente Tabla. Los métodos para preparar este compuesto se describen posteriormente en la presente.
Preparación de intermediarios Las abreviaturas empleadas son como CDI 1 ,1 '-Carbonil-di-imidazol DCM Dicloro-metano DEAD Azodicarboxilato de dietilo
DIPEA Di-isopropil-etil-amina DMF Dimetil-formam ida DMSO Sulfóxido de dimetilo EDCI 1-Etil-3-(3'-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida
EtOAc Acetato de etilo HPLC Cromatografía de líquidos de alto desempeño HCI Ácido clorhídrico LCMS Espectroscopia de masas con cromatografía de líquidos MeOH Metanol NMP A7-Metil-pirrolidona NMO N-óxido de N-metil-morfolina TEA Trietil-amina TFA Ácido trifluoro-acético THF Tetrahidrofurano
Los siguientes intermediarios de la fórmula (A):
se muestran en la Tabla 1 más adelante, describiéndose su método de preparación posteriormente en la presente.
TABLA 1
Intermediario AA ?/-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida Paso AA1: (1 S,4ft)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol La 2,6-dicloro-purina (10 gramos, 52.90 miíimoles), (1S,4 ?)-cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-1 -ol (10 gramos, 70.40 miíimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (3.20 gramos, 3.50 miíimoles) y trifenil-fosfina soportada por polímero (3 milimoles/gramo, 11.60 gramos, 35.00 miíimoles) se colocan en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (80 mililitros) y la mezcla de reacción se agita suavemente durante 5 minutos. Se agrega trietil-amina (20 mililitros) y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción
está completa mediante LCMS después de 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, diclorometano/metanol, 25:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.30 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), MS (ES + ) m/e 271 (MH+). Paso AA2: Etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico El (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9.5 gramos, 35.05 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano seco (200 mililitros) seguido por piridina seca (5.54 gramos, 70.1 milimoles). Se agrega lentamente cloro-formato de etilo (15.21 gramos, 140.2 milimoles), de tal manera que la temperatura no se eleve arriba de 40°C, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre diclorometano (200 mililitros) y agua (200 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (150 mililitros) y salmuera (150 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de la cristalización a partir de metanol. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.20 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.25 (m,
1H), 5.75 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), MS (ES + ) m/e 343 (MH+). Paso AA3: Di-Boc-[(1 S,4ft)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent- 2-enil]-amina El etil-éster de (1 S,4 ?)-4-(2,6-d¡cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (2.5 gramos, 7.29 milimoles), imino-dicarboxilato de diterbutilo (1.74 gramos, 8.02 milimoles), y trifenil-fosfina (0.29 gramos, 1.09 milimoles) se colocan en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (30 mililitros) seguido por tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (0.33 gramos, 0.36 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 3 horas. El solvente se remueve al vacío y se obtiene el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, EtOAc//'so-hexano 4:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.70 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.55 (s, 18H), MS (ES + ) m/e 470 (MH + ). Paso AA4: (1 S,2 ,3S,5f?)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano- ,2-diol Una mezcla que comprende di-Boc-[(1 S,4ft)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina (1.30 gramos, 2.77 milimoles) (1.49 gramos. 3.17 milimoles), metan-sulfonamida (0.30 gramos, 3.17 milimoles) y AD-mezcla-a (6.75 gramos, 1.5 gramos/milimol) en
terbutanol'agua (20 mililitros de una mezcla 1:1), se trata con tetróxido de osmio (1 5 mililitros, 4 por ciento en peso/peso en agua). Después de agitar vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca (MgS04) y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación 1H RMN (CDCI3. 400 MHz); 8.35 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.75 (m,
1H), 2 55 (m, 1H), 1.55 (s, 18H), MS (ES + ) m/e 504 (M H + ). Paso AA5: Trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol Una solución de (1 S,2 ?,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (0.55 gramos, 1.09 miiimoles) en diclorometano (4 mililitros) se trata con ácido trifluoro-acético (2 mililitros) y se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. MS (ES + ) m/e 304 (Mhf ). Paso AA6: ?/-[(1 S,2tf ,3S,4ft)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida Una solución de trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5- (2, 6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (0.304 gramos, 1.0 miiimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se trata con di-isopropil-
etil-amina (0.387 gramos, 3.0 milimoles) seguida por cloruro de propionilo (0.093 gramos, 1.0 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se remueve al vacío y se obtiene el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). MS (ES + ) m/e 360 (MH + ). Paso AA7: ?/-{(1 S,2ft,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida La A/-[(1S,2R,3S,4f?)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (160 miligramos, 0.44 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agrega di-isopropil-etil-amina (69 miligramos, 0.53 milimoles), seguida por 2,2-difenil-etil-amina (96 miligramos, 0.49 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 2 horas. El solvente se remueve al vacío y se obtiene el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.00 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 10H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH + ). El Intermediario AA también se puede preparar empleando el
siguiente proceso: Paso AAI1: {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-am¡na El (1S,2ft,3S,5ft)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (13.0 gramos, 27.66 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (250 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agrega di-isopropil-etil-amina (4.28 gramos, 33.19 milimoles), seguida por 2,2-difenil-etil-amina (6.0 gramos, 30.43 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LC S después de 18 horas. El solvente se remueve al vacío y la mezcla de reacción se divide entre diclorometano (250 mililitros) y HCI 0.1 (250 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (200 mililitros) y salmuera (200 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.05 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 6.00 (m, 1H), 5.70 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), MS (ES + ) m/e 631 (MhT). Paso AAI2: (1 ft,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-pu rin-9-il]-5-(di-Boc-am i no)-ciclopenta no- 1 ,2-diol El compuesto del título se prepara de una manera análoga al (1 S,2 ?,3S,5 )-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol mediante el reemplazo de la di-Boc-[(1 S,4 )-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina con {2-cloro-9-
[(1 ft,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.05 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 10H), 4.70-4.55 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.60 (s, 18H). Paso AAI3: Trifluoro-acetato de (1 S,2fi,3S,5f?)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano- ,2-diol El (1ft,2S,3ft,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]- 5- (di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol (10.3 gramos, 15.50 milimoles) se disuelve en diclorometano (50 mililitros). Se agrega ácido trifluoro-acético (25 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 2 horas. El solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.90 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H),
4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), MS (ES + ) m/e 465 (MH + ). Paso AAI4: A/-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difeníl-etil-amino)-pur¡n-9-il]-2,3-d¡hidroxí-ciclopentil}-propionamida El ácido trifluoro-acético de (1 S,2f?,3S,5ft)-3-amíno-5-[2-cloro- 6- (2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (9.50 gramos, 16.42 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (6.36 gramos, 49.27 milimoles) se colocan en un matraz con tetrahidrofurano seco (150 mililitros). Se agrega por goteo cloruro de propionilo (1.52 gramos, 16.42 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre diclorometano (250 mililitros) y agua (250 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (200 mililitros) y salmuera (200 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El sólido se recristaliza a partir de 1 ,2-dicloroetano para dar el compuesto del título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.00 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 10H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES + ) m/e 521 (Mhf). Intermediario AB Trifluoro-acetato de ?-{(1 S,2R,3S,4 )-4-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentit}-propionamida Paso AB1: Terbutil-éster del ácido [(1 S,4f?)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la di-Boc-[(1 S,4ft)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-c¡clopent-2-en¡l]-amina (mediante el reemplazo del imino-dicarboxilato de diterbutilo con el terbutil-éster del ácido propionil-carbámico. Paso AB2: Terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4ft)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionil-carbámico: Una mezcla que comprende terbutil-éster del ácido [(1S,4f?)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbám¡co (6.54
gramos, 15.8 milimoles), metan-sulfonamida (1.46 gramos, 15.3 milimoles) y AD-mezcla-a (23 gramos, 1.5 gramos/milimol) en terbutanol/agua (80 mililitros de una mezcla 1:1) se trata con tetróxido de osmio (3.5 mililitros, 4 por ciento en peso/peso en agua). Después de agitar vigorosamente a temperatura ambiente durante 72 horas, la mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El residuo resultante se tritura con metanol para proporcionar el compuesto del título. MS (ES + ) m/e 460 (Mhf ). Paso AB3: Trifluoro-acetato de ?/-{(1 S,2ft,3S,4R)-4-[2-cloro-6- ((S)-1 -hidroxi-met¡l-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propion amida Una solución que comprende terbutil-éster del ácido [(1 S,2 ?,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionil-carbámico (0.5 gramos, 1.1 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.227 mililitros, 1.3 milimoles), (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol (0.181 miligramos, 1.2 milimoles) en 1 ,2-dicloroetano (3 mililitros), se calienta a 50°C durante la noche. Se agrega HCI 0.1 M (10 mililitros) a la mezcla de reacción y, en seguida de la agitación, la porción orgánica se separa y se trata con ácido trifluoro-acético (1 mililitro). Después de reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 475.2 (MH + ).
Intermediario AC Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario AB mediante el reemplazo del (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol con 4,4'-(2-amino-etiliden)-bisfenol (preparado de acuerdo con la preparación de Schelkun y colaboradores, Bioorg Med Chem Lett, Volumen 9, páginas 2447-2452 (1999) MS (ES+) m/e 553.2 (MH + ). Intermediario B Diclorhidrato de N-{(1 S,2R,3S,4 )-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida: Paso B1: Terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((1 f?,2S,3R,4S)- 2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)- 9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico: Una mezcla de reacción que comprende ?/-{(1 S,2R,3S, 4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (2.5 gramos, 4.80 milimoles) y (3 )-(+)-(3-Boc-amino)-pirrolidina (2.5 gramos, 13.6 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (8 mililitros) se calienta a 100°C durante la noche. La purificación del producto mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 20 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título. MS (ES + ) m/e 521.4 (MH+). Paso B2: Diclorhidrato de ?/-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-
dihidroxi-ciclopentil}-propionamida: El terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((1 f?,2S,3 ?,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (aproximadamente 4.80 milimoles) se disuelve en HCI 1.25 M en metanol (60 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, el solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (ES + ) m/e 571.24 (MH + ). Intermediario C /V-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopent¡l}-2-hidroxi-acetamida Paso C1: {(1 S,2F?,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamo¡l}-metil-éster del ácido acético Una suspensión de diclorhidrato de (1 S,2R,3S,5f?)-3-amino-5- [2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario AAI3) (250 miligramos, 0.46 milimoles) en tetrahidrofurano seco (10 mililitros) se trata con trietil-amina (0.188 gramos, 1.86 milimoles) seguida por cloruro de acetoxi-acetilo (0.064 gramos, 0.46 milimoles), y entonces se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se remueve al vacío y el solvente se divide entre diclorometano y HCI 0.1 M. La porción orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío para proporcionar el producto del título. MS (ES+) m/e 565.38 (MH + ).
Paso C2: ?/-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2I2-difenil-etil-amino)-pur¡n-9-¡l]-2,3-dihidroxi-c¡clopentil}-2-hidroxi-acetamida: A una suspensión de {(1 S,2R,3S,4ft)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (0.2 gramos, 0.35 milimoles) en metanol (10 mililitros) se le agrega carbonato de potasio (0.098 gramos, 0.7 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el solvente se divide entre diclorometano y agua. La porción orgánica se separa, se seca ( gS0 ), y se concentra al vacío, para proporcionar el producto del título. MS (ES + ) m/e 522.4/ 524.5 (MH + ). Intermediario D {1-[(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-1H-pirazol-4-il}-metanol Una mezcla que comprende el etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (Intermediario AA2) (1.00 gramos, 2.92 milimoles), (1 H-pirazol-4-íl)-metanol (la preparación se muestra más adelante) (0.34 gramos, 3.50 milimoles), y trifenil-fosfina (0.115 gramos, 0.44 milimoles) en tetrahidrofurano desoxigenado (10 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (0.13 gramos, 0.15 milimoles) y se agita a 50°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol/ diclorometano (1:25), para proporcionar el compuesto del título.
Preparación del (1 /-/-pirazol-4-il)-metanol El carboxilato de 4-etil-pi razol (10 gramos, 71.40 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano seco (100 mililitros), seguido por la adición por goteo de hidruro de litio y aluminio (1 M in tetrahidrofurano, 100 mililitros, 100 milimoles). Una vez que se completa la adición, la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante RMN después de 4 horas. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y la mezcla de reacción se apaga con agua (3.8 mililitros), luego con hidróxido de sodio al 15 por ciento (3.8 mililitros), y finalmente de nuevo con agua (11.4 mililitros). El solvente se remueve al vacío y el sólido se coloca en un aparato Soxhlet. Se pone tetrahidrofurano a reflujo a través del sistema durante 24 horas. El solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H). Intermediario E Terbutil-éster del ácido [4-((R)-3-pirrolidin-3-il-ureido)-ciclohexilj-carbámico Paso E1: Fenil-éster del ácido (4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil)-carbámico Se agrega por goteo cloroformato de fenilo (1 equivalente) a una solución de piridina/diclorometano. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agrega por goteo una solución de terbutil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico (1 equivalente) en dicloro-
metano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se divide entre HCI (acuoso) (0.2 M) y diclorometano. Los orgánicos se lavan con agua, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y salmuera. Los orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del título. Paso E2: Terbutil-éster del ácido {4-[3-((R)-1 -bencil-pirrolidin- 3-il)-ureido]-ciclohexil}-carbámico Una solución del feníl-éster del ácido (4-terbutoxi-carbonil-amíno-ciclohexil)-carbámico (1 equivalente) y (R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il-amina (1 equivalente) en metanol, se calienta utilizando radiación de microondas a 100°C durante 30 minutos. La solución resultante se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua 0.1% HCI) para proporcionar el compuesto del título. Paso E3: Terbutil-éster del ácido [4-(( )-3-pirrolidin-3-il-ureido)-ciclohexil]-carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido {4-[3-(( )-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-ureido]-ciclohexil}-carbámico en etanol, bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón. La mezcla de reacción se purga con argón, y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtra, y el catalizador se lava con etanol. Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Intermediario F Terbutil-éster del ácido -((/?)-pirrolidin-3-il-carbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbámico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario E mediante el reemplazo del terbutil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico con el terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico. Intermediario F El terbutil-éster del ácido [(R)-1 -((/?)-pirrolidin-3-il-carbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbámico también se puede preparar empleando el siguiente proceso: Paso F1: 4-nitro-fenil-éster del ácido ((f?)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-carbámico El cloroformato de 4-nitro-fenilo (1 equivalente) se agrega por goteo a una solución de piridina/diclorometano (1:5) a 0°C. La mezcla de reacción se mantiene a 0°C, y se agrega por goteo una solución de ( )-1 -bencil-pirrolidin-3-il-amina (1 equivalente) en diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre HCI (acuoso) (0.2 M) y diclorometano. Los orgánicos se lavan con agua, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y salmuera. Los orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y se reducen al vacio para proporcionar el compuesto del título. MS (ES + ) m/e 342.10 (MH + ).
Paso F2: Terbutil-éster del ácido [(ft)-1 -((ft)-1 -bencil-pirrolidin-3-il-carbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbámico Una solución del 4-nitro-fenil-éster del ácido (( )-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-carbámico (1 equivalente) y (3 )-(+)-3-(Boc-amino)-pirrolidina en metanol, se calienta utilizando radiación de microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se reduce al vacío.
El aceite resultante se disuelve en diclorometano, y se agrega resina de isocianato (3 equivalentes), y se agita durante la noche. La resina se filtra, y el diclorometano se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (ES + ) m/e 299.21 ( H + ).
Paso F3: Terbutil-éster del ácido [( )-1-(( )-pirrolidin-3-il-carbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido [( )-1 -(( )-1 -bencil-pirrolidin-3-il-carbamoil)-pirrolidin-3-il]-carbámico en etanol, bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón. La mezcla de reacción se purga con nitrógeno y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtra, y el catalizador se lava con etanol. Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío. El aceite color café resultante se purifica mediante cromatografía en columna (lsoluteMR Si, metanol al
2 por ciento en diclorometano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ES + ) m/e 389.25 (MH + ). Intermediario G Terbutil-éster del ácido {4-[3-(4-amino-ciclohexil)-ureido]-ciclohexil}-carbámico
Este compuesto se prepara de una manera análoga al
Intermediario E mediante el reemplazo de la (R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il-amina (paso E2) con el bencil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico. Intermediario H Terbutil-éster del ácido [1 -((/?)-pirrolidin-3-il-carbamoil)-piperidin-4-il]-carbámico Este compuesto se prepara de una manera análoga al
Intermediario F mediante el reemplazo de la (3R)-( + )-3-(BOC-amino)-pirrolidina con el terbutil-éster del ácido piperidin-4-il-carbámico en el paso F2. Intermediario I Terbutil-éster del ácido {4-[4-(pirrolidin-3-il-amino)-[1 ,3,5]-triazin-2-il-amino]-c¡clohexil}-carbámico Paso / 1: Alil-éster del ácido ( )-3-[4-(4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil-amino)-[1, 3,5] -triazin-2-il -a mino] -pirro lidin-1-carboxílico El alil-éster del ácido (f?)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (1 equivalente) se disuelve en diclorometano. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agrega por goteo una solución de 2,4-dicloro-[1 ,3,5]-triazina (1 equivalente) en diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vuelve a enfriar a 0°C, y se agrega por goteo una solución de terbutil-éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico (1 equivalente) en diclorometano. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre HCI (acuoso) (0.2 M) y diclorometano. Los orgánicos se lavan con agua, NaHC03 (acuoso) saturado, y salmuera. Los orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y se reducen al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Paso / 2. Terbutil-éster del ácido {4-[4-((R)-pirrolid i ?-3-il-amino)-[1 ,3,5]-triazin-2-il-amino]-ciclohexil}-carbámico Se puede hacer a partir del producto del Paso 1 de acuerdo con la Referencia: Forns y colaboradores, Tetrahedron Lett, Volumen 44, Número 36, páginas 6907-6910 (2003). Utilizando el alil-éster del ácido (f?)-3-[4-(4-terbutoxi-carbonil-amino-ciclohexil-amino)-[1 ,3,5]-triazin-2-il-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico en lugar de la amina enlazada con resina. Preparación de Ejemplos Ejemplo 1 ?/-{(1 S,2 ?,3S,4/?)-4-[2-{(R)-3-[2-cloro-9- ((1 R,2S,3 ?,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopent¡l)-9H-purin-6-il-amino]-pirrolidin-1 -il}-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-¡l]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida Paso 1: Terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2-cloro-6-{( ?)- 1-[9-((1 R,2S,3 ?,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)- 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il-amino}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-di-carbámico El (1 S,2R,3S, 5ft)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-pur¡n-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario AA4) (52 miligramos, 0.10 milimoles) y ?/-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-
(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-ii]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario B) (58 miligramos, 0.10 milimoles) se suspenden en 'PrOH (1 mililitro). Se agrega di-isopropil-etil-amina (0.089 mililitros, 0.51 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se divide entre agua y EtOAc, y la porción orgánica se seca (MgS04), se filtra, y se reduce al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua) proporciona el compuesto del título. ( H+ 1038/1040). Paso 2. /V-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-cloro-9H-purin-6-il-amino]-pirrolidin- -il}-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida El terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4ft)-4-(2-cloro-6-{(ft)-1 -[9- ((1f?,2S,3/?,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidin-3-il-amino}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-di-carbámico (39 miligramos, 0.038 milimoles) se disuelve en metanol (1 mililitro) y se agrega HCI (4 M) en dioxano (1 mililitro). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se reduce al vacío para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 838). Paso 3: ?/-{(1 S,2R,3S,4ft)-4-[2-{(ft)-3-[2-cloro-9- ((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9/-/-purin-6-il-amino]-pirrolidin-1 -il}-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-
dihidroxi-ciclopentil}-propionamida La A/-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[9-((1 ,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-cloro-9/-/-purin-6-il-amino]-pirrolidin-1 -il}-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (32 miligramos, 0.038 milimoles) y trietil-amina (0.016 mililitros, 0.113 milimoles) se suspenden en tetrahidrofurano (0.5 mililitros). Se agrega metanol (0.5 mililitros) para ayudar a la solubilidad. Se agrega cloruro de ácido propiónico (0.0035 mililitros, 0.040 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se reduce al vacío y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua -ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) para proporcionar el compuesto del título (MH+ 894/895). Ejemplo 2 N-{(1 S,2/?,3S,4R)-4-[2-{(F?)-3-[2-[(/?)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-6-il-amino]-pirrolidin-1 -il}-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida La ?/-{(1 S,2ft,3S,4f?)-4-[2-{(ft)-3-[2-cloro-9-((1/?,2S,3fi,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9 -/-purin-6-il-amino]-pirrolidin-1 -il}-6-(2,2-difenil-etil-amino)-pur¡n-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (1 equivalente) y 1 -piridin-3-il-3-( )-pirrolidin-3-il-urea (3 equivalentes) se disuelven en EtOH. La mezcla de reacción se pone a reflujo a temperatura ambiente durante 48
horas. La mezcla de reacción se reduce al vacio y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) para proporcionar el compuesto del título. Los Ejemplos 3 a 8 se preparan individualmente mediante los siguientes métodos descritos para la síntesis multi-paralela. Los Ejemplos de la fórmula (I) se preparan en una secuencia de reacciones multi-paralelas como se describe más adelante.
Esquema 1
Intermediario YA
Intermediario YB Intermediario YX
Paso 7: La reacción del Intermediario AA3, de una manera análoga a empleada en la preparación del Intermediario AAI1 mediante
reemplazo de la difenil-etil-amina con la amina apropiada, individualmente con las aminas Y-H da el Intermediario Y. Aminas Y-H
Y1 Y2 Y3 Paso 2. La reacción de los Intermediarios e individualmente con cualquier agente hidroxilante de tetróxido de osmio o de tetróxido de rutenio, da los Intermediarios YA. Paso 3: La reacción de los Intermediarios YA, de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario AAI3, da los Intermediarios YB. Paso 4: La reacción de los Intermediarios YB con el cloruro de ácido apropiado, de una manera análoga a la empleada en la preparación de ya sea el Intermediario AAI4 (con cloruro de propionilo) o bien el Intermediario C (con cloruro de acetoxi-acetilo) da los Intermediarios YX Intermediarios YX En donde Xa = CH3CH2C(0)-, CH3OC(0)-, HOCH2C(0)-, HOCH(CH3)C(0)-
Paso 5: La reacción de los Intermediarios YX con (3 :?)-(+)-(3-Boc-amino)-pirrolidina seguida por desprotección de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario B, da los Intermediarios YXA. Pasos 6 y 7: La reacción de los Intermediarios YXA, de una manera análoga a la empleada para preparar el Ejemplo 1, individualmente utilizando los cloruros de ácido apropiados en el paso 3 proporciona los Intermediarios YXC. Intermediarios YXC En donde Xb = CH3CH2C(0)-, CH3OC(0)-, HOCH2C(0)-, HOCH(CH3)C(0)- Paso 8. Los Intermediarios YXC se hacen reaccionar en etanol a reflujo, o en sulfóxido de dimetilo a 90-110°C, durante 18 a 24 horas individualmente con un exceso del triple del Intermediario Z apropiado. Los Ejemplos de la Fórmula (I) se aislan mediante purificación mediante cromatografía en fase inversa dirigida a la masa. Intermediario Z En donde Z =
Los Ejemplos de la fórmula (II) se pueden preparar como describe más adelante en el Esquema 2:
Esquema 2
Intermediario AA2 Intermediarios X2 Intermediarios X2A
Paso 1: La reacción del Intermediario AA2, de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario D, mediante el
reemplazo del (1 /-/-pirazol-4-il)-metanol con el heterociclo apropiado, individualmente con los heterociclos Xc-H da los Intermediarios X2. Heterociclos Xa-H
Los heterociclos X-H se preparan como sigue: • X1, la preparación se describe con el Intermediario D. • X2-X3 se preparan siguiendo los procedimientos de la literatura. Paso 2. La reacción de los Intermediarios X2, individualmente con cualquier agente hidroxilante de tetróxido de osmio o de tetróxido de rutenio, da los Intermediarios X2A. Paso 3: La reacción de los Intermediarios X2A, de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario AB, Paso AB3 mediante el reemplazo del (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol con la amina apropiada, individualmente con las aminas Y-H, da los Intermediarios X2Y. Paso 4: Los Intermediarios X2Y se hacen reaccionar con (3f?)-( + )-(3-
Boc-amino)-pirrolidina, seguido por desprotección de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario B, y dan los Intermediarios Y2XA. Paso 5. La reacción de los Intermediarios Y2XA de una manera análoga a la empleada para preparar el terbutil-éster del ácido [(1S,2R,3S,4^)-4-(2-cloro-6-{( )-1-[9-((1 ,2S,3f?,4S)-2,3-dihidroxi-4- propion i l-a mi no-ciclope ntil)-6-(2,2-d ife ni l-etil-am i no)-9/-/-puri ?-2-i I]- pirrolidin-3-il-amino}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-di-carbámico (Ejemplo 1, Paso 1), individualmente utilizando el Intermediario X2A correspondiente, proporciona el Intermediario X2YB. En donde Xd se selecciona a partir de:
X1 X2 X3 Paso 6: El Intermediario X2YB se hace reaccionar en etanol a reflujo, o en sulfóxido de dimetilo a 90-110°C, durante 18 a 24 horas individualmente con un exceso del triple del Intermediario Z apropiado (como se describe anteriormente). Los Ejemplos de la fórmula (III) se aislan mediante purificación mediante cromatografía en fase inversa dirigida a la masa. Los Ejemplos de la fórmula (III) se preparan como se describe
en seguida.
Esquema 3
Los Intermediarios YXC se hacen reaccionar en acetonitrilo//\/-metil-pirrolidona en la presencia de yoduro de sodio y trietil-amina, individualmente con las aminas T-H. El calentamiento con radiación de microondas a temperaturas de 120°C a 220°C da la serie de los Ejemplos de la fórmula (III). Aminas T-H
Los Ejemplos de la fórmula (IV) se preparan como se describe guida.
Estos ejemplos se preparan a partir de los Intermediarios X2YB de una manera análoga a la empleada para preparar los Ejemplos de la fórmula (III). Los Ejemplos de la fórmula (V) se preparan como se describe en seguida.
(V)
Esquema 4:
Estos ejemplos se preparan a partir de los Intermediarios YXA2 de una manera análoga a los Ejemplos de la fórmula (III). Los Intermediarios YXA2 se preparan a partir de los Intermediarios YX de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario B mediante el reemplazo de la (3f?)-(+)-(3-Boc-amino)-pirrolidina con la amina protegida por Boc apropiada (Boc)-A-H.
Amina protegida por Boc (Boc)-A-H:
Enlazadores A resultantes:
El Intermediario ? se convierte hasta el Ejemplo V en una forma análoga al Ejemplo I. Los Ejemplos de la fórmula (VI) se preparan como se describe en seguida.
Esquema 5:
Intermediarios X2A
Estos ejemplos se preparan a partir de los Intermediarios X2YA2 de una manera análoga a los Ejemplos de la fórmula (III). Los Intermediarios X2YA2 se preparan a partir de los Intermediarios X2Y de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario B mediante el reemplazo de la (3f?)-(+)-(3-Boc-amino)-pirrolidina con la amina protegida por Boc apropiada (Boc)-A-H. Ejemplos de Ribosa Los Ejemplos de la fórmula (VII) se preparan como se describe en seguida.
(Vil)
Esquema 6
Paso 1: La reacción del (2f?,5f?)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (WO 98/28319) en dicloroetano a 50°C con la amina apropiada Y-H en la presencia de di-isopropil-etil-amina proporciona los Intermediarios RY.
Paso 2. Los Intermediarios RY se desprotegen utilizando carbonato de potasio en metanol/cloroformo a temperatura ambiente para proporcionar los Intermediarios RY1. Paso 3. La reacción de los Intermediarios RY1 individualmente con la amina protegida por Boc apropiada (Boc)-A-H seguida por desprotección de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario B da los Intermediarios RY1A. Paso 4: La reacción de los Intermediarios RY1A individualmente con (2R,5R)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (WO 98/28319), empleando condiciones análogas a aquéllas descritas en los Pasos 1 y 2, proporciona los Intermediarios RY1A2. Paso 5: Los Intermediarios RY1A2 se hacen reaccionar en acetonitrilo/ A/-metil-pirrolidona en la presencia de yoduro de sodio, trietil-amina, individualmente con las aminas T-H. El calentamiento con radiación de microondas a temperaturas de 120°C a 220°C da la serie de los Ejemplos de la fórmula (VII). Los Ejemplos de la fórmula (VIII) se preparan como se describe en seguida.
Esquema 4:
Estos ejemplos se preparan a partir de los Intermediarios X2YA2 de una manera análoga a los Ejemplos de la fórmula (III). Los Intermediarios X2YA2 se preparan a partir de los Intermediarios X2Y de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario B mediante el reemplazo de la (3R)-( + )-(3-Boc-amino)-pirrolidina con la amina protegida por Boc apropiada (Boc)-A-H.
Amina protegida por Boc (Boc)-A-H:
El Intermediario L se convierte hasta el Ejemplo VIII en una forma análoga al Ejemplo I.
Los Ejemplos de la fórmula (IX) se preparan como se describe en seguida.
Esquema 5: Estos ejemplos se preparan como sigue: Paso l : Los Intermediarios YXBA2 se preparan a partir de los Intermediarios YX de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario B mediante el reemplazo de la (3R)- ( + )-(3-Boc-amino)-pirrolidina con la amina protegida por Boc apropiada (Boc)-A-H. Paso 2: La reacción de los Intermediarios YXBA2 de una manera análoga a la empleada para preparar el terbutil-éster del ácido [(1 S,2tf,3S,4R)-4-(2-cloro-6-{(R)-1-[9-((1R,2S,3ft,4S)-2,3-dihidrox¡-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9 --purin-2-il]-pirrolidin-3-il-amino}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-di-carbámico
(Ejemplo 1, Paso 1), individualmente utilizando el Intermediario X2A correspondiente, proporciona los Intermediarios M. Paso 3: Los Intermediarios M se hacen reaccionar en acetonitrilo/
/V-metil-pirrolidona en la presencia de yoduro de sodio y trietil-amina,
individualmente con las aminas T-H. El calentamiento con radiación de microondas a temperaturas de 120°C a 220°C da la serie de los Ejemplos de la fórmula (IX). La amina protegida por Boc (Boc)-A-H, los enlazadores A resultantes, y las aminas T-H son como se describen anteriormente.
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Ui y U2 se seleccionan independientemente a partir de CH2 y O, con la condición de que, cuando U1 es O, entonces R a no es un sustituyente enlazado con nitrógeno, y cuando U2 es O, entonces R1b no es un sustituyente enlazado con nitrógeno; R1 y R1b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R1c o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R1 y R b se seleccionan independientemente a partir de -NR4R4, -NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR5-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NR5S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR5-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo y -NR5C( = 0)-C( = 0)-NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R1c, o R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de NR -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR5C02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y NR5C02- idroxi-alqu¡lo de 2 a 8 átomos de carbono, o R1a y R1b se seleccionan independientemente a partir de hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)NR5R5 y C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1c es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S02R10, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino, hidroxilo, aralquiloxilo de 7 a 14 átomos de carbono, -S02-arilo de 6 a 10 átomos de carbono o -NH-C(=0)-NH-R3c, o R3 es amino sustituido por R3a, -R3a-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono o un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R3 es amino-carbonilo opcionalmente sustituido por R3b, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH, R3b, amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -N H-C(=0)-atqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-C( = 0)-NH-R3c, -NH-C( = 0)-NH-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b, un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono o por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo 0 cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino o -NH-C( = 0)-NH-R3d, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; p3a y p3b son cacja uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R3d es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amíno, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo también opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R4 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, NR aR4b, NHC(0)R c, NHS(0)2R4d, NHS(0)2R4e, NR ,C(0)NR eR4h, R4fC(0)NR gR4fl, NR4'C(0)OR4', alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, d ¡-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR4k, C(0)R41, NHC(0)R q, NHC( = NR4m)N(R n)R40, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por COOR4p; R4a, R4c, R4f, R4h y R i son, independientemente, H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R b es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5 o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R4d, R4e, y R j son, independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R1°, CN, o de 0 a 3 R5, o R49 es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R10 o -halógeno, o R g es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R °, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R41 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NHR6 o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R m es CN; R n es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R ° es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH o por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R10, CN, o de 0 a 3 R5, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R1° o -halógeno; R p es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R4q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, C( = NH)NH2, o S02NH2, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5 o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, CN, S02R10 o halógeno, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR5aR5b, NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, NR5fC(0)NR59R5h, NR5iC(0)OR5i, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R5', un C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, o S02R °, C(0)NHR5m o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R7; Rsa Rsb R5c R5f R5h y Rs¡ son independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R5d, R5e, R5g, R5j y R5m son, independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR8; R5k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6 es COOR6a o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR6 ; R6a, R6b, R7, R8 y R9 se seleccionan a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, o NR aR4b; A se selecciona a partir de -E-NR14-, -E-NR 4-G-NR15-, -E-NR14C(0)NR14-G-NR15-, -E-NR1 C(0)G-NR15-, -E-N R14-G-N R14-Ea-, -NR1 C(0)-E-NR C(0)NR14-, -NR15-G-NR15-, -NR 5-(CR 6R 7)n-NR15-, -NR 5-X3-G-X4-NR15-, -NR 4C(0)NR14-, NR1 C(0)NR14-J-NR15-, NR14C(0)-(CR 6R17)n-C(0)NR14-, y NR1 C(0)NR1 -E-NR14C(0)NR144-; E se selecciona a partir de un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, y -Ea-C(0)NR1 -Eb-NR14C(0)-Ea-; cada Ea se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbociclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y halógeno; E se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; G se selecciona a partir de C(O), NR14C(0), C(0)NR14, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R18, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; J se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-S02-; X3 y X4 se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R 8, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R 4 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R 5 se selecciona independientemente a partir de H, -CN, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; cada R16 y cada R17 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R18 es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonílo u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; y n es un entero seleccionado a partir de 1 a 8.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es de la fórmula (la): en donde: R1 y R1b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R c o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R1 y R se seleccionan independientemente a partir de -NR4R4, y -NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH, R3b, amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -NH-C( = 0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-C( = 0)-NH-R3c, -NH-C( = 0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3a y R3b SQn cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R3d es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo también opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R4 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, y NR fC(0)NR4gR4h; R4f, R4h son, independientemente, H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R49 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; A se selecciona a partir de -E-NR14-, -E-NR1 -G-NR15-, -E-NR14C(0)NR14-G-NR15-, -E-NR1 C(0)G-NR15-, -E-NR1 -G-NR -Ea-, y -NR15-G-NR15-; E se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, y -Ea-C(0)NR14-Eb-NR14C(0)-E3-; cada Ea se selecciona independientemente a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y halógeno; Eb se selecciona a partir de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; G se selecciona a partir de C(O), NR1 C(0), C(0)NR14, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por R18, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por HO, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; y R18 es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterociclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 y R b se seleccionan independientemente a partir de un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R1c o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, o R1 y R1b se seleccionan independientemente a partir de -NR4R4, y -NR5-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o R3 es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH, R3 , amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -NH-C( = 0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-C(=0)-NH-R3c, -NH-C( = 0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, o R3 es un grupo heterocíciico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3a y R3b son cada uno independientemente un grupo heterocíciico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíciico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíciico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R3d es independientemente un anillo heterocíciico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo también opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R4 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -halógeno, y NR4fC(0)NR4gR4h; R f, R h son, independientemente, H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R49 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; y A se selecciona a partir de:
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3 sustancialmente como se describe en la presente con referencia a cualquiera de los Ejemplos .
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este compuesto y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica.
7. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
10. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): en donde: R1a, R1b, R2, Ui, U2 son como se definen anteriormente en la presente; y T es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (III): H — R (III) en donde R es como se define en la reivindicación 1; y (ii) remover cualesquiera grupos protectores y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (II) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
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