MX2009002669A - Composicion farmaceutica que comprende una pluralidad de mini-comprimidos que comprenden un inhibidor del factor xa. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica de liberación modificada para administración oral que comprende múltiples mini-comprimidos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del Factor Xa dentro de una matriz de uno o más polímeros. Los mini-comprimidos se encapsulan convenientemente dentro de una cápsula de gelatina. También se describe un proceso de fabricación y un método de uso.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UNA PLURALIDAD DE MINI-COMPRIMIDOS QUE COMPRENDEN UN INHIBIDOR DEL FACTOR XA La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un inhibidor del factor Xa, por ejemplo (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1 [(1 S)-1 -metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida ("Compuesto A") o (E)-2-(5-cloro-2-tienil)-N-[(3S)-2-oxo-1 -(2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-2-benzazepin-7-il)-3-pirrolidiniljetenosulfonamida ("Compuesto B"), y a su uso en el tratamiento o prevención de afecciones para las que está indicado un inhibidor del Factor Xa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El Factor Xa es un miembro de la clase de enzimas denominadas serina proteasas del tipo tripsina. Es una enzima clave en la cascada de la coagulación. Una unión de uno a uno de Factores Xa y Va con iones de calcio y fosfolípidos convierte la protrombina en trombina. La trombina juega un papel central en el mecanismo de la coagulación sanguínea convirtiendo la proteína plasmática soluble denominada fibrinógeno en fibrina insoluble. La matriz de fibrina insoluble es necesaria para la estabilización del tapón hemostático primario. Muchas patologías significativas están relacionadas con una hemostasis anormal. Con respecto al sistema vascular arterial coronario, la formación anómala de trombos debida a la ruptura de una placa aterosclerótica establecida es la causa principal de infarto de miocardio agudo y angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo tanto por una terapia trombolítica como por angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) a menudo va acompañado de un segundo cierre trombótico agudo del vaso afectado que requiere una resolución inmediata. Con respecto al sistema vascular venoso, un alto porcentaje de los pacientes que se someten a una cirugía mayor en las extremidades inferiores o en el área abdominal, padecen la formación de trombos en el sistema vascular venoso que puede producir una reducción del flujo sanguíneo a la extremidad afectada y una predisposición a embolia pulmonar. Comúnmente se produce una coagulopatia intravascular diseminada dentro de los dos sistemas vasculares durante el choque séptico, ciertas infecciones víricas y cánceres y se caracteriza por un consumo rápido de factores de la coagulación y una coagulación sistémica que ocasiona la formación de trombos amenazadores para la vida que se producen a lo largo de todo el sistema vascular y que puede conducir a una insuficiencia orgánica generalizada. Se ha notificado que aparte de su papel directo en la formación de coágulos sanguíneos ricos en fibrina, la trombina tiene profundos efectos biorreguladores sobre varios componentes celulares dentro del sistema vascular y la sangre (Shuman, M.A. , Ann. NY Acad. Sci., 405:349 (1986)). Un inhibidor del Factor Xa puede ser útil en el tratamiento de enfermedades vasculares agudas (Turpie (2007) Arterioscler. Throm. Vasc. Biol. 27:1238-47; Eriksson et al. (2006) Drugs 66(1 1 ): 141 1-1429) tales como síndromes coronarios agudos (por ejemplo, prevención primaria y secundaria de infarto de miocardio y angina instable y tratamiento de las secuelas protrombóticas asociadas con el infarto de miocardio o la insuficiencia cardiaca), tromboembolia, incluyendo tromboembolia venosa (VTE) (trombosis venosa profunda (DVT) y embolia pulmonar (PE)), cierre de vasos agudo asociado con la terapia trombolítica y la agioplastia coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, oclusión de arterias periféricas, prevención del estrechamiento del lumen de vasos (reestenosis), y la prevención de sucesos tromboembólicos asociados con fibrilación auricular, por ejemplo ictus (prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular, SPAF). Los inhibidores del Factor Xa también pueden ser útiles en la prevención de trombosis y complicaciones en pacientes predispuestos genéticamente a padecer una trombosis arterial o trombosis venosa y en pacientes que tienen una predisposición asociada con la enfermedad a trombosis (por ejemplo, pacientes diabéticos de tipo 2). Se ha notificado que la trombina contribuye a la proliferación de fibroblastos pulmonares, de esta manera, los inhibidores del Factor Xa podrían ser útiles para el tratamiento de algunas enfermedades fibróticas pulmonares. Los inhibidores del Factor Xa también podrían ser útiles en el tratamiento de metástasis tumorales, al reprimir la coagulación y de esta forma prevenir la deposición de fibrina y la facilitación concomitante de metástasis. Un inhibidor del Factor Xa también puede tener utilidad como agente antiinflamatorio por medio de su inhibición de la activación mediada por FXa de receptores activados por proteasa (PAR 1-4). Un inhibidor del Factor Xa también puede tener utilidad como agente anti-aterosclerótico por medio de la supresión de la activación de paquetas. La trombina puede inducir la retracción de las neuritas y, de esta forma, los inhibidores del Factor Xa pueden ser de utilidad en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (Haas et al. (1997) Biochim. Biophys. Acta. 1343(1 ): 85-94). Los inhibidores del Factor Xa también pueden tener utilidad como agentes anticoagulantes en relación con la preparación, almacenamiento, fraccionación o uso de sangre entera. También se ha notificado que son de utilidad junto con agentes trombolíticos, permitiendo de esta manera el uso de una menor dosis de agente trombolítico. Los inhibidores del Factor Xa incluyen los descritos en las publicaciones PCT WO02100886, WO02100830, WO03043981 , WO03053925, WO04052851 , WO04052878, WO20041 10997, WO20041 10434, WO2004111045, WO20041 10435, WO2006027186, WO2006108709 y WO2007059952 incorporadas en este documento como referencia. También se describen inhibidores del Factor Xa en las siguientes publicaciones: Watson et al. (2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(14):3784-8; Young et al. (2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(23) 5953-7; Senger et al. (2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(22): 5731-5; Chan et al. (2007) J. Med. Chem. 50(7): 1546-57; Young et al. (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17(10):2927-30; y Senger et al. (2007) 17(10):2931 -4. Por ejemplo, la (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1 -[(1 S)-1 -metil-2-morfol¡n-4-¡l-2-oxoet¡l]-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-il}etenosulfonamida y/o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma es un inhibidor de FXa descrito en los documentos WO02/100886 y WO02/100830. La (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1 -[(1 S)-1 -metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida tiene la estructura mostrada a continuación (Compuesto A, Fórmula I): La (E)-2-(5-cloro-2-tienil)-A/-[(3S)-2-oxo-1 -(2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-2-benzazepin-7-il)-3-pirrolidinil]etenosulfonamida y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es un inhibidor de FXa descrito en el documento WO2007059952 y tiene la estructura mostrada a continuación (Compuesto B, Fórmula II): Existe la necesidad de composiciones de liberación modificad de inhibidores del Factor Xa que tengan perfiles de liberación particulares. También debe minimizarse el efecto del alimento sobre el perfil de absorción del inhibidor del Factor Xa. La presente invención proporciona una composición farmacéutica para inhibidores del Factor Xa, que alivia el efecto del alimento y puede proporcionar niveles terapéuticamente eficaces de un inhibidor del Factor Xa durante periodos de tiempo prolongados después de la administración oral, por ejemplo, durante al menos 12 ó 24 horas, permitiendo de esta manera la dosificación dos veces al día o la dosificación una vez al día. Schmitz et al. (2005) Journal of Pharmaceutical Sciences, 94(5), 966-973 describe formulaciones de mini-comprimidos basadas en polímeros de policarbófilo tiolado e hidroxietílcelulosa (HEC) y que tienen un diámetro de 2 mm y un espesor de 1 mm, para proporcionar un sistema de administración oral dirigido al estómago para heparina de bajo peso molecular (LMWH), un polisacárido macromoiecular hidrófilo que tiene actividad inhibidora del Factor Xa. De forma similar, el documento WO00/48589 (Emisphere) describe una forma de dosificación oral sólida que contiene una heparina mezclada con un vehículo, de tal manera que la forma de dosificación protege al vehículo de la precipitación durante el tránsito a través de las regiones de bajo pH del tracto Gl, permitiendo de esta manera la presentación concurrente de la heparina y el vehículo en el tracto Gl para facilitar la absorción y/o mejorar la bíodisponibilidad de la heparina. Las formas de dosificación sólidas descritas en este documento incluyen comprimidos y multipartículas, por ejemplo miní- comprimidos. Otras publicaciones que describen inhibidores del Factor Xa mencionan microcomprimidos o mini-comprimidos como posibles formas de dosificación (por ejemplo, los documentos US6,794,412B1 y WO2006/100565), pero no describen las formulaciones farmacéuticas de la presente invención que alivian el efecto del alimento y pueden proporcionar niveles terapéuticamente eficaces de un inhibidor del Factor Xa durante periodos de tiempo prolongados después de la administración oral.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de liberación modificada para administración oral que comprenden una pluralidad de mini-comprimidos (también conocidos como "mini-comp"), teniendo dichos mini-comprimidos un diámetro menor de 5 mm y comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del Factor Xa, por ejemplo, Compuesto A o Compuesto B, dentro de una matriz de polímero. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas de liberación modificada para administración oral, que comprenden un inhibidor del Factor Xa y se caracterizan por una o las dos propiedades siguientes: a) una concentración plasmática máxima (Cmax) in vivo después de la administración de una sola dosis oral a seres humanos adultos sanos, donde la proporción de relación media geométrica (GMR) de Cmax en ayunas:postprandial está comprendida entre 0.90 y 1 .10; y b) un área bajo la curva (AUC) in vivo después de la administración de una sola dosis oral a seres humanos adultos sanos donde la proporción de GMR de AUC en ayunas:postprandial está comprendida entre 0.90 y 1 .10. En una realización, la composición farmacéutica de liberación modificada comprende una pluralidad de mini-comprimidos con recubrimiento entérico. El recubrimiento entérico puede comprender un copolímero de ácido metacrilico, por ejemplo Eudragit (por ejemplo, Eudragit L30D55). El mini-comprimido también puede comprender un polímero de matriz y convenientemente puede comprender además una carga, un lubricante y un deslizante (pueden utilizarse uno o más de estos componentes). Por ejemplo, la composición puede comprender de 5 a 50% de un inhibidor del Factor Xa, de 20 a 50% de polímero de matriz, de 20 a 50% de carga, de 0.1 a 5% de lubricante, y de 0.1 a 5% de deslizante, con respecto al peso total de la composición. Convenientemente, el polímero de matriz es hipromelosa (también conocida como hidroxipropil metilcelulosa o "HPMC"), la carga es celulosa microcristalina, el lubricante es estearato de magnesio y el deslizante es dióxido de silicio coloidal. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa, una composición farmacéutica de la invención para uso en el tratamiento de una afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa y un método para tratar a un paciente que padece una afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa, que comprende administrar una composición farmacéutica de la invención.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra un diagrama de una composición farmacéutica de mini-comprimidos con recubrimiento entérico de acuerdo con la presente invención. Haciendo referencia a la Figura 1 , una composición 10 encapsulada global comprende una cápsula de gelatina 1 1 . Dentro de la cápsula 1 1 hay múltiples mini-comprimidos 12 que se describirán con detalle más adelante. Estos mini-comprimidos 12 tienen un diámetro (como se ha definido anteriormente) de 3.2 mm (forma convexa convencional redonda) y tienen un recubrimiento entérico que se disuelve a un pH >5.5, es decir, después de haber dejado el estómago. La cápsula 1 1 puede estar rellena con una sobrecarga 13 de celulosa microcristalina. La Figura 2 es un gráfico que compara los perfiles de disolución de formas de dosificación de liberación modificada monolíticas con o sin celulosa microcristalina. La Figura 3 es un gráfico de un estudio PK humano que muestra la evolución a lo largo del tiempo de la concentración plasmática media después de la administración oral de 150 mg de Compuesto A administrado como una composición farmacéutica de mini-comprimidos con recubrimiento entérico en ayunas. Cada línea de puntos de datos representa los datos PK de un sujeto individual. La Figura 4 es un gráfico de un estudio PK humano que muestra la evolución a lo largo del tiempo de la concentración plasmática media después de la administración oral de 150 mg de Compuesto A administrado como una composición farmacéutica de mini-comprimidos con recubrimiento entérico con una comida convencional. Cada línea de puntos de datos representa los datos PK de un sujeto individual. La Figura 5 es un gráfico de un estudio PK humano que muestra la evolución a lo largo del tiempo de la concentración plasmática media después de la administración oral de 150 mg de Compuesto A administrado como una composición farmacéutica de mini-comprimidos con recubrimiento entérico con una comida de alto contenido de grasa. Cada línea de puntos de datos representa los datos PK de un sujeto individual.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores del Factor Xa, por ejemplo, inhibidores del Factor Xa descritos en las publicaciones PCT WO02100886, WO02100830, WO03043981 , WO03053925, WO04052851 , WO04052878, WO20041 10997, WO20041 10434, WO20041 1 1045 y WO20041 10435 tales como (E)-2-(5-clorot¡en-2-il)-N-{(3S)-1 -[(1 S)-1 -metil-2-morfol¡n-4-¡l-2-oxoet¡l]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonam¡da y/o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma (Compuesto A) y (E)-2-(5-cloro-2-tienil)-A/-[(3S)-2-oxo-1-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepin-7-il)-3-pirrolidinil]etenosulfonamida (Compuesto B). Se entenderá que el Compuesto A incluye solvatos (incluyendo hidratos) del Compuesto A, en formas cristalinas y no cristalinas; y el Compuesto B incluye solvatos (incluyendo hidratos) del Compuesto B, en formas cristalinas y no cristalinas. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y mezclas de éstos. Los especialistas de la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Dentro del alcance la invención se incluyen los solvatos del Compuesto A y el Compuesto B. Otros inhibidores del Factor Xa dentro del alcance de la presente invención incluyen: 4,5,6,7-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1 -piperidinil)fenil]-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxam¡da (Apixaban) 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1 ,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (Rivaroxaban); (2S)-2-(4-{[(3S)-1-(aminocarbonil)-3-pirrolidinil]oxi}fenil)-3-{7- [amino(im¡no)met¡l]-2-naftalen¡l}ác¡do propanoico (DX-9065a); /V-(2-({5-[amino(imino)metil]-2-h¡droxifenil}oxi)-3,5-d¡fluoro-6-{[3-(1 -met¡l-4,5-dih¡dro-1 H-¡midazol-2-il)fen¡l]ox¡}-4-p¡r¡d¡n¡l)-A/-met¡lglic¡na (ZK807834, Fidexaban); 1-[3-(aminometil)fenil]-A/-[3-fluoro-2'-(met¡lsulfon¡l)-4-bifenilil]-3-(trifluorometil)-l H-p¡razol-5-carboxamida (DPC-423); 1 -[2-(aminometil)fenil]-A/-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-4-bifenilil]-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-5-carboxamida (DPC-602); 1 -(3-amino-1 ,2-benzoisoxazol-5-¡l)-N-[4-[2-[dimet¡lamino]met¡l]-1 H-imidazol-1-¡l]-2-fluorofenil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol-5-carboxamida (razaxaban); A/-[2'-(aminosulfonil)-3-íluoro-4-b¡fenil¡l]-1 -(2,7a-d¡hidro-1 ,2-benzoisoxazol-5-il)-1 H-tetrazol-5-carboxamida (SR374); 4-{[(E)-2-(5-cloro-2-tienil)etenil]sulfonil}-1-(1 H-pirrolo[3,2-c]p¡ridin-2-¡lmet¡l)-2-p¡perazinona (RPR209685); (2E)-3-(1-am¡no-7-isoqu¡nolin¡l)-/\/-[2'-(am¡nosulfon¡l)-3-bromo-4-bifenil¡l]-2-fluoro-2-butenam¡da; (2£)-A/-[2'-(aminosulfonil)-3-bromo-4-bifenilil]-2-fluoro-3-{3-[(Z)-(h¡droxiamino)-(imino)metil]fenil}-2-butenamida; /V-[2'-(aminosulfon¡l)-4-bifen¡l¡l]-2-[1-(3-fluoro-2-naftalen¡l)-3-met¡l-1 /-/-pirazol-5-il]acetamida; 3-met¡l-A/-[2'-(met¡lsulfon¡l)-4-b¡fenilil]-1 -[3-(metilsulfonil)-2-naftalenil]-1 H-pirazol-5-carboxamida; ácido [(({7-[amino(imino)metil]-2-naftalenil}metil){4-[(1 -etanimidoil-4-piperidinil)-oxi]fenil}amino)sulfonil]acético (YM60828); N-({7-[amino(¡mino)metil]-2-naftalenil}metil)-/V-{4-[(1 -etanimido 4-piperidinil)oxi]-fenil}-b-alanina (YM169964); N-{3-[amino(imino)met¡l]fenil}-2-{6-[(1 -etan¡midoil-4-piperidinil)oxi]-2,2-dióxido-4-oxo-3,4-dih¡dro-1 /-/-2, 1 ,3-benzotiadiaz¡n-1 -¡IJacetamida (YM169920); Ester metílico del ácido 2-(R)-(3-carbamimidoilbencil)-3-(R)-[4-(1 -oxipiridin-4-il)benzoilam¡no]-butírico (Otamixaban); 1 -amino-A/-{2-oxo-1 -fenil-2-[4-(4-piridinil)-1 -piperazinil]etil}-7-isoquinolinacarboxamida (PMD31 12); y A/-{(1 R)-2-[4-(1-metil-4-piperidin¡l)-1-piperazinil]-2-oxo-1 -feniletil}-1 H-indol-6-carboxamida (LY517717). En un aspecto de la invención, el inhibidor del Factor Xa es distinto de heparina con fármaco heparinoide (tal como heparina de bajo peso molecular, LMWH). En otro aspecto de la invención, el inhibidor del Factor Xa es un inhibidor del Factor Xa de molécula pequeña, es decir, no es un polisacárido o un polipéptido. Como se usa en este documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto o composición que es adecuada para uso farmacéutico. Como se usa en este documento, "composición de liberación modificada" significa una forma de dosificación en la que la liberación del inhibidor del Factor Xa está modificada (o controlada) durante un periodo de tiempo en comparación con una formulación de liberación inmediata. Modificada puede significar, por ejemplo, que la liberación de un inhibidor del Factor Xa se prolonga durante más tiempo que si fuera una composición de liberación inmediata. Por ejemplo, una composición de liberación modificada puede hacer que los niveles sanguíneos (por ejemplo, plasmáticos) de un inhibidor del Factor Xa se mantengan dentro de un intervalo terapéutico, pero por debajo de niveles tóxicos durante al menos 12 horas, convenientemente durante al menos 24 horas. Por ejemplo, si una composición de liberación modificada posee propiedades de liberación y suficiente fármaco para mantener una concentración de fármaco durante doce o más horas, esto permitiría deseablemente la dosificación dos veces al día o con menos frecuencia todos los días. Como se usa en este documento, el término "diámetro" significa la mayor dimensión longitudinal. Como se usa en este documento, la expresión "perfil de disolución" se refiere a un gráfico de la cantidad acumulativa de un inhibidor del Factor Xa liberado en función del tiempo. El perfil de disolución puede medirse, por ejemplo, utilizando el Ensayo de Liberación de Fármaco que incorpora condiciones de ensayo convencionales de acuerdo con las especificaciones de la USP o la Ph Eur, específicamente de acuerdo con USP <71 1 > usando el Aparato I, II o III. Como se usa en este documento, la expresión "en ayunas" significa un ayuno de una noche de al menos 10 horas antes de la administración del fármaco con 240 mi (8 onzas líquidas) de agua y sin permitir la ingesta de alimentos durante al menos las 4 horas posteriores a la dosificación. Se permite tomar el agua que se desee, con la excepción de la hora previa y posterior a la administración del fármaco. Como se usa en este documento, el término "postprandial" significa que se ha administrado una comida convencional o una comida de alto contenido de grasa después de un ayuno de una noche de al menos 10 horas y una comida que empieza 30 minutos antes de la administración del fármaco. La comida debe consumirse en menos de 30 minutos y el fármaco debe administrarse 30 minutos después del inicio de la comida. No se permite la ingesta de alimentos durante al menos las 4 horas posteriores a la dosificación. Se permite tomar el agua que se desee, con la excepción de la hora previa y posterior a la administración del fármaco. Como se usa en este documento, la expresión "comida convencional" significa un desayuno ligero de aproximadamente 321 calorías y de acuerdo con las directrices de la FDA para la industria: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies. Como se usa en este documento, la expresión "comida de alto contenido de grasa" significa un desayuno de alto contenido de grasa de aproximadamente 682 calorías y de acuerdo con las directrices de la FDA para la industria: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies. Como se usa en este documento, el término "matriz" significa una composición en la que el fármaco se incluye o dispersa en polímeros solubles o insolubles en agua para conseguir la liberación prolongada del fármaco. Los mecanismos de liberación del fármaco generalmente implican difusión del fármaco a través de una capa de gel viscoso, o canales tortuosos; y/o la disolución del fármaco por medio de una erosión o degradación del sistema. Convenientemente, la matriz comprende polímeros hinchables/erosionables, por ejemplo polímeros hidrófilos que en contacto con el agua forman un gel de alta viscosidad. Como se usa en este documento, la expresión "recubrimiento entérico" significa un recubrimiento que retrasa la liberación del agente activo desde el mini-comprimido hasta que alcanza el intestino y libera el fármaco en el duodeno, íleon y/o ciego/colon. Aunque, como se sabe generalmente en la técnica, la mayoría de los recubrimientos entéricos son recubrimientos sensibles al pH, como se usa en este documento, la expresión "recubrimiento entérico" incluye recubrimientos que son sensibles al pH y recubrimientos que son independientes del pH. Más particularmente, la expresión "recubrimiento entérico", como se usa en este documento, indica que el recubrimiento es uno seleccionado por su capacidad de administrar ingredientes activos al tracto gastrointestinal (Gl) post-estomacal. Las formas de liberación también pueden caracterizarse por sus parámetros farmacocinéticos. Como se usa en este documento, la expresión "parámetros farmacocinéticos" describe las características in vivo de un inhibidor del Factor Xa a lo largo del tiempo, incluyendo por ejemplo las características de disolución in vivo y las características de concentración plasmática de un inhibidor del Factor Xa. Por "Cmax" se entiende la concentración medida del inhibidor del Factor Xa en el plasma en el punto de concentración máxima. Por "C-|2" se entiende la concentración del agente activo en el plasma a las 12 horas. Por "C24" se entiende la concentración del agente activo en el plasma a las 24 horas. El término "Tmax" se refiere al punto de tiempo en el que la concentración de un inhibidor del Factor Xa en el plasma es la máxima. "AUC" es el área bajo la cuerva de un gráfico de la concentración de un inhibidor del Factor Xa (típicamente la concentración plasmática) frente al tiempo, medida desde un punto de tiempo a otro. En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención proporciona una concentración plasmática máxima (Cmax) in vivo después de la administración de una sola dosis oral a seres humanos adultos sanos, donde la proporción de GMR de Cmax en ayunas:postprandial es de 0.90 a 1 .15 (por ejemplo, de 0.90 a 1.10, de 0.95 a 1.15, de 0.95 a 1 .10, de 1.00 a 1 .15, o de 1 .00 a 1 .10). En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención proporciona un área bajo la curva (AUC) in vivo después de la administración de una sola dosis oral a seres humanos adultos sanos, donde la proporción de GMR de AUC en ayunas:postprandial es de 0.90 a 1 .15 (por ejemplo, de 0.90 a 1.10, de 0.90 a 1.05, de 0.95 a 1.15, de 0.95 a 1.10 o de 0.95 a 1 .05). En un aspecto de la invención, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral que comprende un inhibidor del Factor Xa y caracterizada por las siguientes propiedades: a) una concentración plasmática máxima (Cmax) in vivo después de la administración de una sola dosis oral a seres humanos adultos sanos, donde la proporción de la relación media geométrica (GMR) de Cma en ayunas:postprandial está comprendida entre 0.90 y 1 .15 (por ejemplo, de 0.90 a 1 .10, de 0.95 a 1 .15, de 0.95 a 1 .10, de 1 .00 a 1 .15, o de 1 .00 a 1 .10); y b) un área bajo la curva (AUC) in vivo después de la administración de una sola dosis oral a seres humanos adultos sanos, donde la proporción de GMR de AUC en ayunas:postprandial está comprendida entre 0.90 y 1 .15 (por ejemplo de 0.90 a 1 .10, de 0.90 a 1 .05, de 0.95 a 1 .15, de 0.95 a 1.10 o de 0.95 a 1 .05). En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor del Factor Xa como se ha descrito anteriormente y caracterizadas además porque tienen un perfil de disolución en el que a las 6 horas después de combinar la composición de liberación modificada con un medio de disolución en condiciones de ensayo convencionales, se libera menos de 50%, convenientemente menos de 40%, o 30% de un inhibidor del Factor Xa (por ejemplo, de 5 a 50%, de 5 a 40%, de 5 a 30%, de 5 a 20%, de 10 a 50%, de 10 a 40%, de 10 a 30%, de 10 a 20% y de 20 a 40%). En otra realización, la composición de liberación modificada de la invención tiene un perfil de disolución tal que a las 6 horas después de combinar la composición de liberación modificada con un medio de disolución en condiciones de ensayo convencionales, queda más de 50%, convenientemente más de 60%, o 70% de la composición farmacéutica (por ejemplo, de 50 a 95%, de 60 a 95%, de 70 a 95%, de 80 a 95%, de 50 a 90%, de 60 a 90%, de 70 a 90% o de 80 a 90%). En otra realización, la composición de liberación modificada de la invención tiene un perfil de disolución tal que a las 12 horas después de combinar la composición de liberación modificada con un medio de disolución en condiciones de ensayo convencionales, se libera menos de 80%, convenientemente menos de 70%, 60%, 50%, o 40% del inhibidor del Factor Xa (por ejemplo, de 30 a 80%, de 30 a 70%, de 30 a 60%, de 30 a 50% o de 30 a 40%). En otra realización, la composición de liberación modificada de la invención tiene un perfil de disolución tal que a las 24 horas después de la combinación de la composición de liberación modificada con un medio de disolución en condiciones de ensayo convencionales, queda más de 30%, convenientemente más de 40%, o 50% de la composición farmacéutica (por ejemplo, de 30 a 75%, de 40 a 75%, de 50 a 75%, de 60 a 75%, de 30 a 70%, de 40 a 70%, de 50 a 70% o de 60 a 70%). En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones de liberación modificada que comprenden un inhibidor del Factor Xa como se ha descrito anteriormente y caracterizadas además porque tienen una concentración plasmática máxima (Cmax) y una concentración plasmática a las 24 horas después de la administración de un sola dosis oral a seres humano adultos sanos, donde la relación entre la Cmax y C2 es menor de 20: 1 (por ejemplo, menor de 15:1 , o menor de 5:1 ). En otra realización, la composición de liberación modificada de la presente invención proporciona una concentración plasmática máxima (Cmax) in vivo después de la administración de una sola dosis oral (150 mg) a seres humanos adultos sanos, que es menor de 900 ng/ml (por ejemplo, menor de 800 ng/ml, o menor de 740 ng/ml). En otra realización, la composición de liberación modificada de la invención proporciona una concentración plasmática in vivo después de la administración de una sola dosis oral (150 mg) a seres humanos adultos sanos a C24 de al menos 30 ng/ml (por ejemplo, al menos 40 ng/ml, al menos 45 ng/ml o al menos 100 ng/ml). En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica permite que el inhibidor del Factor Xa se absorba lo largo del tracto Gl, es decir, en el duodeno (intestino delgado proximal), íleon (intestino delgado distal) y ciego/colon. El análisis farmacocinético preliminar ha demostrado que el Compuesto A puede absorberse a lo largo del tracto Gl. Por consiguiente, esto constituye un aspecto adicional de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención convenientemente proporcionan niveles terapéuticamente eficaces de un inhibidor del Factor Xa durante periodos de tiempo prolongados después de la administración oral, por ejemplo, durante al menos 12 ó 24 horas, permitiendo de esta manera la dosificación dos veces al día o la dosificación de una vez al día. Convenientemente, el nivel plasmático del inhibidor del Factor Xa se presenta durante al menos 24 después de la administración, permitiendo la dosificación de una vez al día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una pluralidad de mini-comprimidos (o "mini-comp"), por ejemplo 2-30 mini-comprimidos, de 4 a 22 mini-comprimidos, o de 5 a 20 mini-comprimidos. Convenientemente, los mini-comprimidos de acuerdo con la invención están contenidos en una cápsula o bolsita para administración oral. Convenientemente, la cápsula es una cápsula de gelatina dura o de hidroximetilcelulosa (HPMC). En un aspecto de la invención, la cápsula contiene una sobrecarga en forma de partículas, tal como celulosa microcristalina. En un aspecto de la invención, se proporcionan de 2 a 8 mini-comprimidos dentro de una cápsula, por ejemplo de 3 a 7 mini-comprimidos, de 4 a 6 mini-comprimidos o 5 mini-comprimidos dentro de una cápsula. En otro aspecto de la invención, se proporcionan de 7 a 14 mini-comprimidos dentro de una cápsula, por ejemplo de 8 a 13 mini-comprimidos, de 9 a 12 mini-comprimidos o 10 mini-comprimidos en una cápsula. Otro aspecto de la invención incluye de 17 a 23 mini-comprimidos una cápsula, por ejemplo, de 18 a 22 mini-comprimidos, de 19 a 21 mini-comprimidos o 20 mini-comprimidos en una cápsula. Convenientemente, los mini-comprimidos tienen un diámetro menor de 5 mm, 4.5 mm o menos , o menor de 4.5 mm, por ejemplo, de 0.2 a 4.5 mm, de 0.5 a 4.5 mm, de 1 a 4.5 mm, de 2 a 5 mm, de 2 a 4.5 mm, de 2 a 4 mm, de 2 a 3.5 mm, de 2.5 a 5 mm, de 2.5 a 4.5 mm, de 2.5 a 4 mm, de 2.5 a 3.5 mm, de 3 a 5 mm, de 3 a 4.5 mm, de 3 a 4 mm, de 3 a 3.5 mm, de 3.1 a 3.3 mm o 3.2 mm. Convenientemente, los mini-comprimidos tienen un espesor de 5 mm o menos, de 4.5 mm o menos, o menor de 4.5 mm, por ejemplo de 0.2 a 4.5 mm, de 0.5 a 4.5 mm, de 1 a 4.5 mm, de 2 a 5 mm, de 2 a 4.5 mm, de 2 a 4 mm, de 2 a 3.5 mm, de 2 a 3 mm, de 2.4 a 2.6 mm o 2.5 mm. Los mini-comprimidos pueden tener cualquier forma conveniente para el especialista en la técnica, por ejemplo, esférica o cilindrica. En un aspecto de la invención, los minicomprimidos son redondos y convexos (conocidos en la técnica como "convexos convencionales redondos"). Los mini-comprimidos pueden tener las dimensiones de 3.2 mm de diámetro por 2.5 mm de espesor. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención convenientemente comprenden de 5 a 50% de un inhibidor del Factor Xa, por ejemplo Compuesto A o Compuesto B, con respecto al peso total de la composición (a menos que se indique otra cosa, los porcentajes de las composiciones de esta invención se basan en el peso total del núcleo de la composición de mini-comprimidos, incluyendo cualquier recubrimiento de película pero excluyendo la cápsula). En un aspecto de la invención, la composición comprende de 10 a 45% de un inhibidor del Factor Xa, por ejemplo Compuesto A o Compuesto B. En otros aspectos de la invención, las composiciones de la invención comprenden de 15 a 40% de un inhibidor del Factor Xa, de 20 a 40% de un inhibidor del Factor Xa o de 30 a 40% de un inhibidor del Factor Xa. En un aspecto de la invención, el peso total del núcleo de mini- comprimido es de 20 mg y el peso total del mini-comprimido junto con el recubrimiento entérico es de 21 .6 mg. Un mini-comprimido de 20 mg puede contener 5-10 mg de un inhibidor del Factor Xa, por ejemplo 7.5 mg. Una composición de liberación modificada que comprende una pluralidad de mini-comprimidos puede contener 25-175 mg, 30-40 mg, 60-90 mg o 125-175 mg de un inhibidor del Factor Xa, por ejemplo Compuesto A o Compuesto B. Por ejemplo, una composición de liberación modificada que comprende una pluralidad de mini-comprimidos proporcionados dentro de una cápsula puede contener 37.5, 75, 150, 200, 250 ó 300 mg de un inhibidor del Factor Xa, por ejemplo Compuesto A o Compuesto B. Cada mini-comprimido puede contener, por ejemplo, 0.8 - 150 mg de un inhibidor del Factor Xa. El mini-comprimido o los mini-comprimidos de la presente invención comprenden un inhibidor del Factor Xa dentro de una matriz de uno o más polímeros. El inhibidor del Factor Xa se incluye o dispersa en el polímero de la matriz. Convenientemente, los mini-comprimidos comprenden además una carga, un lubricante y un deslizante (pueden utilizarse uno o más de estos componentes). En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral que comprende una pluralidad de mini-comprimidos, teniendo dichos mini-comprimidos un diámetro de 4.5 mm o menos y comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del Factor Xa integrada (o mezclada) homogéneamente dentro de una matriz compuesta por uno o más polímeros. Los polímeros de matriz adecuados incluyen polímeros hidrófilos solubles en agua, por ejemplo, polímeros de alto peso molecular (es decir, de 100,000 a 800,000 daltons), tales como polímeros de hidroxipropil metilcelulosa. HPMC es la abreviatura de la hidroxipropil metilcelulosa, que tiene el nombre oficial de hipromelosa en la USP y la Ph Eur. Por lo tanto, en un aspecto de la invención, el polímero de matriz es hidroxipropil metilcelulosa tal como Methocel™, por ejemplo Methocel™ K100M, Methocel™ K15M, o Methocel™ K4M, convenientemente Methocel™ K15M. Las composiciones de la invención convenientemente comprenden de 20 a 60% de polímero de matriz. En un aspecto de la invención, la composición comprende de 20 a 50%, de 20 a 40%, de 25 a 40%, de 20 a 30% o de 25 a 30% de polímero de matriz. Convenientemente, el o los mini-comprimidos comprenden además una carga. Las cargas adecuadas incluyen celulosa microcristalina. En un aspecto de la invención, la carga es celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel™ PH101. Avicel™ PH101 es celulosa microcristalina con un tamaño medio de partículas de 50 µ??. Las composiciones de la invención convenientemente comprenden de 20 a 50% de carga. En un aspecto de la invención, la composición comprende de 20 a 40%, de 25 a 40%, de 20 a 30% o de 25 a 30% de carga. Convenientemente, el o los mini-comprimidos comprenden además un deslizante. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal y talco. En un aspecto de la invención, el potenciador de la fluidez es dióxido de silicio coloidal, por ejemplo Cab-O-Sil. Las composiciones de la invención convenientemente comprenden de 0.1 a 5% de deslizante con respecto al peso total de la composición. En un aspecto de la invención, la composición comprende de 0.1 a1% de deslizante. Convenientemente, el o los mini-comprimidos comprenden además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, y sales de ácido esteárico, por ejemplo estearato de magnesio. En un aspecto de la invención, el lubricante es estearato de magnesio. Las composiciones de la invención convenientemente comprenden de 0.1 a 5% de lubricante, con respecto al peso total de la composición. En un aspecto de la invención, la composición comprende de 0.1 a 1 % de lubricante. Los mini-comprimidos pueden carecer de recubrimiento o pueden recubrirse con una o más capas de recubrimiento. Convenientemente, los mini-comprimidos tienen recubrimiento entérico. El recubrimiento entérico puede comprender un polímero dependiente del pH, por ejemplo, un copolímero del ácido metacrilico y éster de ácido metacrilico, tal como un copolímero de ácido metacrilico, por ejemplo Eudragit, por ejemplo Eudragit L30D55 que se disuelve por encima de pH 5.5. Otros Eudragits incluyen. Eudragit L100-55 (disolución por encima de pH 5.5), Eudragit L100 (disolución por encima de pH 6.0) y Eudragit S100 (disolución por encima de pH 7.0). Convenientemente, el recubrimiento entérico constituye de 5 a 10%, con respecto al peso total de la composición (peso del polímero en seco), convenientemente 6-8%. El recubrimiento entérico puede producirse pulverizando el polímero entérico desde arriba sobre el núcleo de mini- comprimido descrito anteriormente. Convenientemente, el recubrimiento entérico además comprende un plastificante. Convenientemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además un plastificante para ayudar a formar la película durante el proceso de recubrimiento con película, tal como citrato de acetil trietilo o citrato de trietilo, por ejemplo citrato de trietilo (Citroflex). Las composiciones de la invención comprenden convenientemente de 0.1 a 5% de plastificante, con respecto al peso total de la composición. En un aspecto de la invención, la composición comprende de 0.1 a 1 % de plastificante. Convenientemente, el recubrimiento entérico comprende además un deslizante. Convenientemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además un deslizante para eliminar la adherencia durante el proceso de recubrimiento con película, tal como talco, caolín o monoestearato de glicerol, por ejemplo, monoestearato de glicero (Imwitor 900K). Las composiciones de la invención convenientemente comprenden de 0.1 a 5% de deslizante, con respecto al peso total de la composición. En un aspecto de la invención, la composición comprende de 0.1 a 1 % de deslizante Convenientemente, el recubrimiento entérico comprende además un tensioactivo. Convenientemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además un tensioactivo para proporcionar mezclas de película homogéneas, tales como lauril sulfato sódico, polietilenglicol o polisorbato, por ejemplo Polisorbato 80 (Crillet 4HP). Las composiciones de la invención convenientemente comprenden de 0.1 a 5% de tensioactivo con respecto al peso total de la composición. En un aspecto de la invención, la composición comprende de 0.1 a 1% de tensioactivo. Las composiciones de la invención, si se desea, pueden incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Todos estos excipientes deben ser "farmacéuticamente aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición farmacéutica y no perjudiciales para el paciente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir colorantes, aromatizantes, por ejemplo mentol, edulcorantes por ejemplo manitol, conservantes, estabilizantes, antioxidantes y cualquier otro excipiente conocido por los especialistas en la técnica. Debe entenderse que la presente invención incluye todas las combinaciones de las realizaciones anteriores y aspectos de la invención descritos anteriormente en este documento. Otro aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Las composiciones de la invención se preparan de manera adecuada, en una o más etapas, combinando los componentes, granulando, secando, triturando y comprimiendo la mezcla para obtener comprimidos. En una realización, las composiciones se preparan usando un método de granulación en húmedo, tal como es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, el inhibidor del Factor Xa, una carga, un polímero y cantidades suficientes de un fluido de granulación tal como agua se combinan, granulan, secan y trituran para formar gránulos. Los granulos secos se trituran para conseguir un tamaño de partículas adecuado, por ejemplo un D50 (mediana de tamaños de partículas) comprendido entre 50 y 300 micrómetros (µ??), por ejemplo de 100-300 micrómetros o de 100-200 micrómetros. Los gránulos después se combinan con los demás componentes, por ejemplo, usando un proceso de mezcla de alto cizallamiento, y la mezcla se comprime dando los mini-comprimidos. Los comprimidos después se recubren con una composición de recubrimiento entérico y se introducen en cápsulas o se introducen directamente en cápsulas sin recubrimiento. Las cápsulas después pueden rellenarse con una sobrecarga en forma de partículas, tal como celulosa microcristalina. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica de la invención para uso en el tratamiento de una afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa. La presente invención también proporciona un método para tratar a un paciente que padece una afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa, que comprende administrar una composición farmacéutica de la invención.

En un aspecto de la invención, la afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa se selecciona entre el tratamiento de enfermedades vasculares agudas tales como síndromes coronarios agudos incluyendo la situación que se produce después de un síndrome coronario agudo (por ejemplo, la prevención primaria y secundaria de infarto de miocardio y angina inestable y el tratamiento de las secuelas protrombóticas asociadas con el infarto de miocardio o la insuficiencia cardiaca), tromboembolia incluyendo tromboembolia venosa (VTE) (trombosis venosa profunda (DVT) y embolia pulmonar (PE)), cierre de vasos agudo asociado con una terapia trombolítica y angioplastia coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, oclusión arterial periférica, prevención de estrechamiento luminal de vasos (reestenosis) y la prevención de sucesos tromboembólicos asociados con fibrilación auricular, por ejemplo ictus (prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular, SPAF). En otro aspecto, la afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa se selecciona entre síndromes coronarios agudos (por ejemplo, prevención primaria y secundaria de infarto de miocardio y angina inestable y tratamiento de las secuelas protrombóticas asociadas con el infarto de miocardio o la insuficiencia cardiaca), embolia pulmonar, trombosis venosa profunda y la prevención de sucesos tromboembólicos asociados con fibrilación auricular, por ejemplo ictus. El término "tratamiento" y derivados tales como "tratar", como se usan en este documento, incluyen tanto el tratamiento como la profilaxis.

Para cada una de las utilidades e indicaciones indicadas anteriormente, la cantidad requerida de inhibidor del Factor Xa dependerá de varios factores que incluyen la gravedad de la afección a tratar y la identidad del receptor, y finalmente estarán a la discreción del médico o veterinario a cargo del caso. Típicamente, un médico determinará la dosificación real más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier individuo particular puede variar y dependerá de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación con fármacos, la gravedad de la afección particular, y la terapia a la que se esté sometiendo el individuo. En general, sin embargo, la composición se administra en una cantidad eficaz para tratar o prevenir afecciones para las que está indicado un inhibidor del Factor Xa. En realizaciones particulares, se administran diariamente de 30 mg a 1000 mg (especialmente de 30 a 300 mg) de un inhibidor del Factor Xa. En una realización, la composición se administra dos veces al día (por ejemplo, cada 8-16, 10-14, o 12 horas). Por ejemplo, las dosis diarias mencionadas anteriormente se dividen para la administración dos veces al día. En otra realización, la composición farmacéutica se administra una vez al día. En otra realización, la composición farmacéutica se administra en el estado postprandial.

También pueden usarse inhibidores del Factor Xa en combinación con otros agentes terapéuticos. De esta manera, la invención proporciona, en otro aspecto, una composición farmacéutica que comprende un inhibidor del Factor Xa junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los inhibidores del Factor Xa pueden usarse en combinación con otros fármacos antitrombóticos (tales como inhibidores de trombina, antagonistas del receptor de tromboxano, miméticos de prostaciclina, inhibidores de fosfod ¡este rasa, antagonistas de fibrinógeno, fármacos trombolíticos tales como el activador de plaminógeno tisular y estreptoquinasa, antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina y similares), agentes anti-hipertensivos (tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina-ll, inhibidores de ACE/NEP, ß-bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de PDE, bloqueantes de aldosterona), agentes anti-ateroscleróticos/dislipidémicos (tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa), y agentes anti-arrítmicos. En un aspecto de la invención, el inhibidor del Factor Xa se usa en combinación con un inhibidor de CYP3A4, tal como ketoconazol, diltiazem o verapamil. Cuando se usa un inhibidor del Factor Xa en combinación con un segundo agente terapéutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra cuando el compuesto se usa solo. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención necesaria para uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y el estado del paciente, y finalmente estará a la discreción del médico o veterinario al cargo del caso. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación. La presente invención también proporciona una pluralidad de composiciones farmacéuticas dispuestas en un envase farmacéutico, convenientemente con instrucciones de uso. En una realización, la composición se administra a un mamífero, más particularmente a un ser humano que lo necesita. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que son bioequivalentes a las composiciones farmacéuticas ejemplificadas más adelante, en términos tanto de la velocidad como del grado de absorción, por ejemplo como se define por la administración de alimentos y fármacos de Estados Unidos y se describe en el denominado "Libro Naranja" (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19a edición, 1999). Una composición farmacéutica que consigue un área bajo la curva (AUC) (intervalo de confianza (IC) de 90%) dentro del intervalo de 80-125% en comparación con el producto de referencia se denomina "bioequivalente". La composición farmacéutica puede proporcionar un valor de "Área Bajo la Curva" (AUC) in vivo que es equivalente a las composiciones farmacéuticas ejemplificadas más adelante, por ejemplo al menos 80%, tal como de 80 a 125%, de 90% a 125%, o de 100% a 125%. Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de esta invención, pero no deben considerarse limitantes del alcance de la invención de forma alguna. EJEMPLOS EJEMPLO 1 Composición de Mini-comprimidos El siguiente cuadro muestra una composición de mini-comprimidos con recubrimiento entérico que contiene (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1 -[(1 S)-1 -metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida (Compuesto A): CUADRO 1 Composición de Mini-comprimidos Cada comprimido contiene 7.5 mg de Compuesto A. En las cápsulas pueden incluirse varias cantidades de mini-comprimidos para administrar diversas concentraciones de cápsulas. Por ejemplo, para una concentración de 150 mg, se introducen 20 mini-comprimidos en una cápsula; para una concentración de 75 mg, 10 mini-comprimidos; para una concentración 37.5 mg, 5 mini-comprimidos en una cápsula. La cápsula es una cápsula de gelatina o hidroximetilcelulosa (HPMC). * peso seco de polímero. Cubierta de la cápsula: gelatina, óxido de hierro rojo (E172), dióxido de titanio (E171 ).

Proceso: El fármaco se mezcló con excipientes y se granuló usando 45% (± 15%) p/p de agua purificada. Los gránulos secos se trituraron para conseguir un tamaño de partículas D50 (mediana de tamaños de partículas) entre 100 y 300 micrómetros y se mezclaron con excipientes y se comprimieron para obtener comprimidos. El recubrimiento entérico se realizó mezclando copolímero de ácido metacrílico con el plastificante, lubricante y tensioactivo apropiado y recubriendo por recubrimiento en lecho fluido de tipo Wurster o recubrimiento con película en recipiente. Se pusieron mini-comprimidos en cápsulas compuestas de de gelatina o hidroximetilcelulosa (HPMC). La Figura 1 muestra un diagrama de una composición farmacéutica de mini-comprimidos con recubrimiento entérico preparada de acuerdo con el proceso anterior. Se prepararon mini-comprimidos sin recubrimiento como se ha indicado anteriormente paro sin el recubrimiento entérico.

Procedimiento paso por paso.

Granulación : 1 ) Pesar la sustancia farmacéutica. 2) Pesar el Methocel, Avicel y tamizarlos usando un tamiz de malla 20. 3) Transferir los ingredientes a un mezclador-granulador de alto cizallamiento. 4) secar la mezcla durante 5-10 minutos (si es necesario parando entre medias para raspar el material de la pared del recipiente y después continuando la mezcla). 5) Comprobar la densidad aparente de mezcla seca: 0.248 g/ml. 6) Granular con agua hasta que se alcance un punto final adecuado. La velocidad de pulverización deseada fue 20-24 g/min/kg of material. 7) Tamizar en húmedo. 8) Secar los gránulos hasta que se alcance un valor de LOD de no más de 2.0% 9) Conservar una muestra (38 g) antes de triturar para realizar el análisis del tamizado. 10) Triturar los gránulos (tamaño de tamiz 024C, velocidad 1018 rpm, tamaño del lavador 225). 1 1 ) Realizar el análisis del tamizado y ensayar la densidad aparente/compactada en los gránulos después de la trituración. (aproximadamente 96 g guardados).

Compresión: 1 ) Pesar los gránulos, Cab-O-Sil y estearato de magnesio. Tamizar el Cab-O-Sil y el estearato de magnesio usando un tamiz de malla 35-40. 2) Añadir los gránulos y el Cab-O-Sil a un recipiente de mezcla. Mezclar durante 5-10 minutos a 25 rpm. 3) Añadir el estearato de magnesio al recipiente de mezcla. Mezclar durante 5 minutos a 25 rpm. 4) Comprimir los comprimidos a una fuerza de compresión media (KN) de 10 minutos a 1.0-1 .1 KN seguido de 30 minutos a 0.9-1 .0 KN.

Recubrimiento Entérico: Introducir el agua en un recipiente adecuado (recipiente 1 ). Calentar el agua a 70-80°C. Agitar el agua usando un mezclador adecuado. Añadir lentamente polisorbato 80, después citrato de trietilo, y después Imwitor 900K al agua con agitación vorticial. Mantener la temperatura de mezcla a 70-80°C mientras se agita. Después dejar que la mezcla se enfríe a una temperatura inferior a 30°C mientras se continúa mezclando lentamente. Introducir Eudragit L30D55 en un recipiente adecuado (recipiente 2) y agitar lentamente. Añadir el contenido del recipiente 1 al recipiente 2 con agitación mezclar durante al menos 30 minutos. Inmediatamente antes del recubrimiento, tamizar la suspensión de recubrimiento a través de un tamiz de malla 60. Calentar los núcleos a 25-35°C y agitar continuamente la suspensión durante el proceso de recubrimiento. Pulverizar la suspensión de recubrimiento sobre los núcleos para conseguir la especificación requerida y detener el recubrimiento una vez que se ha aplicado suficiente película de recubrimiento (la aplicación de la suspensión de película de recubrimiento debe controlarse de forma que la temperatura de salida no se reduzca por debajo de 35°C). Apagar el suministro de aire caliente al aire de entrada y dejar enfriar los comprimidos. Hacer girar periódicamente los comprimidos en el recipiente mientras se enfrían.

EJEMPLO 2 Estudio Farmacocinético (PK) Las propiedades PK de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el Ejemplo 1 se evaluaron en el siguiente estudio farmacocinético.

Metodología PK: Se realizó un estudio cruzado, de tres sesiones, aleatorio, de etiqueta descubierta, con dos cohortes, con voluntarios sanos. Durante cada sesión de estudio, los sujetos recibieron una sola dosis oral de inhibidor del Factor Xa (Compuesto A) como una dosis de una concentración de 150 mg administrada en ayunas, administrada 30 minutos después de iniciar un desayuno ligero, o administrada 30 minutos después de iniciar un desayuno de alto contenido de grasa. Cada sesión se separó por un periodo de eliminación mínimo de 5-7 días. Las muestras para el análisis PK se recogieron a las 0.25, 0.5, 0.75, 1 , 1 .5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 y 24 horas después de la dosificación. En las muestras de plasma se ensayó el Compuesto A usando el método de ensayo usando el método de ensayo de HPLC-MS/MS validado.

CUADRO 2A Composición de Desayuno Ligero (Comida Convencional) Esta comida está de acuerdo con las directrices de la FDA para la industria: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies CUADRO 2B Composición de Desayuno de Alto Contenido de Grasa (Comida de Alto Contenido de Grasa) Esta comida está de acuerdo con las directrices de la FDA para la industria: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies Resultados CUADRO 3A Resumen de la Farmacocinética de Mini-comprimidos Recubiertos con Recubrimiento Entérico 1 - N se refiere al número de pacientes que reciben la dosis en cada periodo de estudio.

CUADRO 3B Dos Ensayos Unilaterales de Mini-Comprimidos con Recubrimiento Entérico † En ayunas como referencia * Relación Media Geométrica CUADRO 4A Resumen de la Farmacocinética para Mini-Comprimidos No Recubiertos 1 - N se refiere al número de pacientes que reciben la dosis en cada periodo de estudio.

CUADRO 4B Dos Ensayos Unilaterales de mini-comprimidos No Recubiertos ayunas como referencia Conclusiones: ? Los mini-comprimidos con recubrimiento entérico muestran muy poco efecto del alimento, aparte de un ligero retraso en el inicio de la absorción. Este retraso se minimizara tras la repetición de la dosificación oral. ? Perfil de tipo "orden cero" y demuestra una cobertura completa durante el intervalo de dosificación.

EJEMPLO 4 Ensayo de disolución.

El perfil de disolución de acuerdo con la Figura 2 se generó usando un Aparato USP I (Baskets) que funcionaba a una velocidad de 75 o 200 RPM, a una temperatura de 37°C, y con 900 mi de tampón fosfato, pH 6.8.

La composición farmacéutica que contenia K15M con (c) celulosa microcristalina se procesó en condiciones más destructivas que la K100LV sin (s) composición farmacéutica microcristalina (200 frente a 75rpm), y la K15M con composición farmacéutica de celulosa microcristalina presentó una menor liberación y menor erosión. Esto asegura que se mantendrá una mayor velocidad de agitación en el estómago en condiciones postprandiales con la composición farmacéutica que contiene un polímero de mayor peso molecular con celulosa microcristalina.

CUADRO 5 Ensayo de Disolución Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitación las patentes y solicitudes de patente citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan en este documento como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual se incorpora referencia como si se presentara con todo detalle.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica de liberación modificada para administración oral que comprende una pluralidad de mini-comprimidos, dichos mini-comprimidos tienen un diámetro menor de 5 mm y comprendenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del Factor Xa dentro de una matriz de uno o más polímeros.

2. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los mini-comprimidos tienen un diámetro menor de 4.5 mm.

3. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, caracterizada además porque los mini-comprimidos tienen recubrimiento entérico.

4. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizada además porque el o los polímeros de alto peso molecular tienen un peso molecular de 100.000 a 800.000 daltons.

5. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el polímero de alto peso molecular es HPMC.

6. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizada además porque los mini-comprimidos comprenden de 20 a 60% de uno o más polímeros de matriz con respecto al peso total de la composición excluyendo la cápsula. 7.- La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizada además porque los mini-comprimidos comprenden además celulosa microcristalina. 8. - Una composición farmacéutica de liberación modificada para administración oral que comprende un inhibidor del Factor Xa que tiene una concentración plasmática máxima (Cmax) in vivo después de la administración de una sola dosis oral a seres humanos adultos sanos, donde la proporción de GMR de Cmax en ayunas:postprandial está comprendida entre 0.90 y 1 .1 5. 9. - Una composición farmacéutica de liberación modificada para administración oral que comprende un inhibidor del Factor Xa que tiene un área bajo la curva (AUC) in vivo después de la administración de una sola dosis oral a seres humanos adultos sanos, donde la proporción de GMR de AUC en ayunas. posprandial está comprendida entre 0.90 y 1.15. 10. - Una composición farmacéutica de liberación modificada de la reivindicación 8 o la reivindicación 9 para la administración oral que comprende un inhibidor del Factor Xa y tiene una o las dos propiedades siguientes: a) una concentración máxima en plasma (Cmax) in vivo después de la administración de una sola dosis oral a seres humanos adultos sanos, donde la proporción de GMR de Cmax en ayunas:posprandial está comprendida entre 0.90 y 1.10; y b) un área bajo la curva (AUC) in vivo después de la administración de una sola dosis oral a seres humanos adultos sanos, donde la proporción de GMR de AUC en ayunas:posprandial está comprendida entre 0.90 y 1.10. 1 1 . - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada además porque el inhibidor del Factor Xa es (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1 -[(1 S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolid¡n-3-il}etenosulfonamida y/o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. 12. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 , caracterizada además porque cada mini-comprimido comprende de 5 a 10 mg de un inhibidor del Factor Xa. 13.- El uso de una composición farmacéutica de liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa. 14.- Una composición farmacéutica de liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 para uso en el tratamiento de una afección susceptible de mejora por un inhibidor del Factor Xa.