MX2009002456A

MX2009002456A - Variantes de la familia il-1.

Info

Publication number: MX2009002456A
Application number: MX2009002456A
Authority: MX
Inventors: John E Sims; Randal R Ketchem; Blair R Renshaw; Christopher Gabel; Jennifer E Towne
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2006-09-08
Filing date: 2007-09-10
Publication date: 2009-03-20
Also published as: WO2008033333A2; MX341064B; CA2662549A1; EP2074139A2; WO2008033333A3; US20120020918A1; US20130336926A1; US20160137708A1; JP2010502225A; US20150017123A1; US8034771B2; EP2444418A3; JP5577543B2; US8871192B2; EP2074139B1; US8481021B2; CA2662549C; ES2438444T3; US20080241096A1; AU2007294909A1

Abstract

La presente invención proporciona composiciones y métodos que se refieren a proteínas que requieren IL-1Rrp2.

Description

VARIANTES DE LA FAMILIA IL-1 Campo de la invención Esta solicitud proporciona ácidos nucleicos, polipéptidos , composiciones, ensayos y métodos que se refieren a variantes de miembros de la familia IL-1 que señalizan a través de IL-lRrp2. Antecedentes de la invención La familia IL-1 incluye varias citocinas cuya función principal es la de mediar respuestas inmunitarias e inflamatorias. Los primeros miembros descubiertos fueron IL-1 alfa, IL-1 beta, antagonista del receptor de IL-1 (IL-lra), e IL-18 (conocida anteriormente como IGIF y algunas veces IL-1 gamma). Después del descubrimiento de proteínas adicionales con homología para estos miembros de la familia IL-1, se adoptó un sistema de nomenclatura en el cual IL-1 alfa es llamada IL-1F1, IL-1 beta como IL-1F2, IL-lra como IL-1F3 e IL-18 como IL-1F4. Siete citocinas adicionales han sido clasificadas como miembros de la familia IL-1 con base en la similitud de sus secuencia de aminoácidos, la identidad de la estructura génica y la estructura tridimensional predicha o conocida (Sims, J. E. et al., Trends Immunol 22:537, 2001; Dunn, E., et al., Trends Immunol 22:533, 2001; Dunn, E. F., et al., Biochemistry 42:10938, 2003; Schmitz et al. Immunity 23: 479-490, 2005) . REF. : 200656 IL-1 alfa, IL-1 beta e IL-lra (IL-1 Fl-3, respectivamente) se unen a receptores que son miembros de la superfamilia de inmunoglobulina , el receptor tipo I de 80kDa (IL-1RI) y un receptor tipo II de 68 kDa (IL-1RII), asi como un fragmento proteolitico soluble de IL-1RII (sIL-lRII) . La unión de IL-1 (alfa o beta) al receptor de IL-1 tipo I (IL-1R) da como resultado el reclutamiento del homólogo IL-1R, proteina accesoria IL-1R (IL-IRAcP o AcP) , la cual no se une directamente a los ligandos pero es necesaria para la transducción de señales (Sims et al. Trends Immunol 22; 537, 2001); la unión de IL-lra no. La señalización por IL-18 es muy similar, aunque IL-18 utiliza un complejo receptor diferente (Born, T. L., et al., J Bíol Chem 273:29445, 1998) . IL-1F5, F6, F8 y F9 hacen uso de la proteina 2 relacionada con IL-1R (IL-lRrp2) , con F6, F8 y F9 agonizando esta vía receptora, e IL-1F5 antagonizándola (Debets, R. , et al., J Immunol 167:1440, 2001; Towne et al. 2004 J Biol Chem 279 (14) : 13677) . Varios miembros de la familia IL-1 (IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-18, IL-1F7 e IL-33) son sintetizados como molécula precursoras que son cortadas proteoliticamente, por caspasa-1 en el caso de IL-1 beta e IL-18, y por una proteasa o proteasas no identificadas para IL-33, IL-1 alfa e IL-1F7. IL-lra es activada por el corte con peptidasa de señal de un péptido corto del término n. Sin embargo, poco se sabe acerca de qué, si lo hay, procesamiento ocurre con los miembros de la familia restantes. Breve descripción de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un polipéptido IL-1F5 aislado que antagoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, en donde el polipéptido IL-1F5 contiene la secuencia et-Lys-Asp, la cual coincide con la secuencia de consenso @XD ilustrada en la figura 1, y en donde el polipéptido comprende nueve aminoácidos en el lado N-terminal de la metionina referenciada arriba. En una modalidad el polipéptido IL-1F5 es un polipéptido IL-1F5 humano. En una modalidad, el polipéptido IL-1F5 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una metionina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno de la secuencia de aminoácidos. En una modalidad, el polipéptido IL-1F5 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una metionina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno de la secuencia de aminoácidos y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en valina y metionina en el aminoácido N-terminal en la posición uno. En una modalidad, el polipéptido IL-1F5 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una metionina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno de la secuencia de aminoácidos y una leucina en la posición dos de su secuencia de aminoácidos. En una modalidad particular el polipéptido IL-1F5 de la invención, comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una metionina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno de la secuencia de aminoácidos y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en valina y metionina en el aminoácido N-terminal en la posición uno y una leucina en la posición dos . En modalidades particulares, el polipéptido IL-1F5 de la invención comprende al menos 90%, por lo menos 95 %, por lo menos 98% o por lo menos 99% de identidad con SEQ ID NO 1 y una metionina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos del polipéptido IL-1F5 de la invención, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno. En algunas modalidades, el polipéptido IL-1F5 aislado de la invención antagoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2 más que el polipéptido IL-IF5 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 1. En algunas modalidades, el polipéptido IL-1F5 aislado de la invención antagoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2 más de aproximadamente 5 veces, 10 veces, 100 veces, 1,000 veces el nivel de antagoni zación de transducción/activación de señales del polipéptido IL-1F5 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 1. El nivel de antagoni zación de transducción/activación de señales se mide de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2A. En una modalidad particular, el polipéptido IL-1F5 aislado de la invención tiene una metionina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno y comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: VLSGALCFR KDSALKVLYLHNNQLLAGGLHAGKVIKGEEI SVVPNR LDASLSPVILGVQG GSQCLSCGVGQEPTLTLEPVNI ELYLGAKESKSFTFYRRDMGLTSSFESAAYPGW FLCTVPEADQPVRLTQLPENGGWNAPITDFYFQQCD (SEQ ID NO 6), MLSGALCFRMKDSALKVLYLHNNQLLAGGLHAGKVIKGEEI SVVPNRWLDASLSPVILGVQG GSQCLSCGVGQEPTLTLEPVNIMELYLGAKESKSFTFYRRDMGLTSSFESAAYPGWFLCTVP EADQPVRLTQLPENGGWNAPITDFYFQQCDDYKDDDDKHHH (SEQ ID NO 7), MLSGALCFRMKDSALKVLYLHNNQLLAGGLHAGKVIKGEEI SVVPNRWLDASLSPVILGVQG GSQCLSCGVGQEPTLTLEPVNIMELYLGAKESKSFTFYRRDMGLTSSFESAAYPGWFLCTVP EADQPVRLTQLPENGGWNAPITDFYFQQCD (SEQ ID NO 8) y MLSGALCFRMKDSALKVLYLHNNQLLAGGLHAGKVIKGEEISVVPNRWLDASLSPVILGQGG SQCLSCGVGQEPTLTLEPVNIMELYLGAKESKSFTFYRRDMGLTSSFESAAYPGWFLCTVPE ADQPVRLTQLPENGGWNAPITDFYFQQCDDYKDDDDKHHH (SEQ ID NO 9) . En otra modalidad se proporciona una secuencia de ácido nucleico que codifica para el polipéptido IL-1F5 aislado de la invención. En otro aspecto de la invención, se proporciona un vector recombinante que dirige la expresión de un ácido nucleico que codifica para un polipéptido IL-1F5 aislado de la invención. En una modalidad particular, el vector de la invención comprende una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en: GTCCTGAGTGGGGCGCTGTGCTTCCGAATGAAGGACTCGGCATTGAAGGTGCTTTATCTGCA TAATAACCAGCTTCTAGCTGGAGGGCTGCATGCAGGGAAGGTCATTAAAGGTGAAGAGATCA GCGTGGTCCCCAATCGGTGGCTGGATGCCAGCCTGTCCCCCGTCATCCTGGGTGTCCAGGGT GGAAGCCAGTGCCTGTCATGTGGGGTGGGGCAGGAGCCGACTCTAACACTAGAGCCAGTGAA CATCATGGAGCTCTATCTTGGTGCCAAGGAATCCAAGAGCTTCACCTTCTACCGGCGGGACA TGGGGCTCACCTCCAGCTTCGAGTCGGCTGCCTACCCGGGCTGGTTCCTGTGCACGGTGCCT GAAGCCGATCAGCCTGTCAGACTCACCCAGCTTCCCGAGAATGGTGGCTGGAATGCCCCCAT CACAGACTTCTACTTCCAGCA GTGTGACTAA ( SEQ ID NO 69) y ATGCTGAGTGGGGCGCTGTGCTTCCGAATGAAGGACTCGGCATTGAAGGTGCTTTATCTGCA TAATAACCAGCTTCTAGCTGGAGGGCTGCATGCAGGGAAGGTCATTAAAGGTGAAGAGATCA GCGTGGTCCCCAATCGGTGGCTGGATGCCAGCCTGTCCCCCGTCATCCTGGGTGTCCAGGGT GGAAGCCAGTGCCTGTCATGTGGGGTGGGGCAGGAGCCGACTCTAACACTAGAGCCAGTGAA CATCATGGAGCTCTATCTTGGTGCCAAGGAATCCAAGAGCTTCACCTTCTACCGGCGGGACA TGGGGCTCACCTCCAGCTTCGAGTCGGCTGCCTACCCGGGCTGGTTCCTGTGCACGGTGCCT GAAGCCGATCAGCCTGTCAGACTCACCCAGCTTCCCGAGAATGGTGGCTGGAATGCCCCCAT CACAGACTTCTACTTCCAGCAGTGTGACAGATCTGGCAGTTCTGACTACAAGGACGACGACG ACAAGGGCAGTTCTCACCATCACCATCACCACTAG (SEQ ID NO 70) . En otro aspecto, se proporciona una célula hospedera transfectada o transducida con un vector recombinante que dirige la expresión de un ácido nucleico que codifica para un polipéptido IL-1F5 de la invención. En otro aspecto, se proporciona un método para producir un polipéptido IL-1F5 aislado de la invención, que comprende cultivar la célula hospedera transfectada con un vector recombinante que la expresión de un polipéptido IL-1F5 de la invención, bajo condiciones que promuevan la expresión, aislar el polipéptido IL-1F5 expresado. Se proporciona un anticuerpo o un fragmento del mismo que se une específicamente a un polipéptido IL-IF5 y previene el antagonismo por IL-1F5 de la transducción de señales a través de IL-lRrp2. En modalidades particulares, se proporciona un anticuerpo que se une a un polipéptido IL-1F5 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO 6, SEQ ID NO 7, SEQ ID NO 8, y SEQ ID NO 9. En algunas modalidades, el anticuerpo IL-1F5 de la invención, es un anticuerpo monoclonal, particularmente un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo completamente humano. La invención proporciona una composición, particularmente una composición farmacéutica, que comprende el anticuerpo IL-1F5 de la invención y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. Se proporciona un método para estimular el sistema inmunitario de un sujeto inmunodeprimido , que comprende administrar el anticuerpo anti-IL-lF5 de la invención a un sujeto inmunodeprimido en una cantidad suficiente para estimular el sistema inmunitario del paciente. En otro aspecto, se proporciona una composición, particularmente una composición farmacéutica, que comprende un polipéptido IL-1F5 de la invención y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de una condición inflamatoria o autoinmunitaria en un sujeto, en donde la condición inflamatoria o autoinmunitaria es mediada por IL-lRrp2, que comprende administrar al sujeto una cantidad del polipéptido IL-1F5 de la invención suficiente para reducir por lo menos un síntoma de la condición inflamatoria o autoinmunitaria en el sujeto. En una modalidad, la condición que será tratada es una condición inflamatoria de la piel, pulmones o vías respiratorias mediada por IL-lRrp2. En una modalidad particular, la condición que será tratada se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica, incluyendo dermatitis atópica crónica, dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa, dermatitis numular, asma, rinitis alérgica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, condiciones artríticas incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis . En modalidades particulares de los métodos anteriores, el sujeto es humano. En un aspecto, la invención proporciona un polipéptido IL-1F6 aislado que agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, en donde el polipéptido IL-1F6 contiene la secuencia Ile-Gln-Asp, que coincide con la secuencia de consenso @XD descrita en la figura 1, y en donde el polipéptido comprende nueve aminoácidos del lado N-terminal de la isoleucina mencionada anteriormente. En una modalidad el polipéptido IL-1F6 es un polipéptido IL-1F6 humano. En una modalidad, el polipéptido IL-1F6 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno. En una modalidad, el polipéptido IL-1F6 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en lisina y metionina en el aminoácido N-terminal en la posición uno. En una modalidad, el polipéptido IL-1F6 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno, y una isoleucina en la posición dos de su secuencia de aminoácidos. En una modalidad particular, el polipéptido IL-1F6 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno, y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en lisina y metionina en el aminoácido N-terminal en la posición uno y una isoleucina en la posición dos . En modalidades particulares, el polipéptido IL-1F6 aislado comprende por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 97% o por lo menos 98% de identidad con SEQ ID NO 2 o con SEQ ID NO 2 excepto que hay una arginina en la posición de aminoácido 12 en lugar de una glutamina y una isoleucina en la posición diez, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno de la secuencia de aminoácidos de IL-1F6 de la invención. En algunas modalidades, el polipéptido IL-1F6 aislado de la invención agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2 más que el polipéptido IL-1F6 que tiene la secuencia de aminoácidos N-terminal de SEQ ID NO 2. En algunas modalidades, el polipéptido IL-1F6 aislado de la invención agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-IRrp2 más de aproximadamente 5 veces, 10 veces, 100 veces, 200 veces, 1,000 veces, 2,000 veces, 10,000 veces, 50,000 veces el nivel de agonización de transducción/activación de señales del polipéptido IL-1F6 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 2. El nivel de agonización de transducción/activación de señales se mide de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2B. En otro aspecto, la invención proporciona un polipéptido IL-1F6 aislado que agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, en donde el polipéptido IL-1F6 comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno y una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: KIDTPQQGSIQDINHRVWVLQDQTLIAVPRKDRMSPVTIALISCRHVETLEKDRGNPIYLGL NGLNLCLMCAKVGDQPTLQLKEKDIMDLYNQPEPVKSFLFYHSQSGRNSTFESVAFPG FIAVSSEGGCPLILTQELGKANTTDFGLTMLF ( SEQ ID NO 10), KIDTPQQGSIQDINHRVWVLQDQTLIAVPRKDRMSPVTIALISCRHVETLEKDRGNPIYLGL NGLNLCLMCAKVGDQPTLQLKEKDIMDLYNQPEPVKSFLFYHSQSGRNSTFESVAFPG WFIAVSSEGGCPLILTQELGKANTTDFGLTMLFDYKDDDDKHHH (SEQ ID NO 11), MI DTPQQGSIQDINHRV VLQDQTLIAVPRKDRMSPVTIALISCRHVETLEKDRGNPIYLGL NGLNLCLMCAKVGDQPTLQLKEKDIMDLYNQPEPVKSFLFYHSQSGRNSTFESVAFP GWFIAVSSEGGCPLILTQELGKANTTDFGLTMLF (SEQ ID NO 12), MIDTPQQGSIQDINHRVWVLQDQTLIAVPRKDRMSPVTIALISCRHVETLEKDRGNPIYLGL NGLNLCLMCAKVGDQPTLQLKEKDIMDLYNQPEPVKSFLFYHSQSGRNSTFESVAFPGWFIA VSSEGGCPLILTQELGKANTTDFGLTMLFDYKDDDDKHHH (SEQ ID NO 13), KIDTPQRGSIQDINHRVWVLQDQTLIAVPRKDRMSPVTIALISCRHVETLEKDRGNPIYLGL NGLNLCLMCAKVGDQPTLQLKEKDIMDLYNQPEPVKSFLFYHSQSGRNSTFESVAFPG FIA VSSEGGCPLILTQELGKANTTDFGLTMLF (SEQ ID NO 65), KIDTPQRGSIQDINHRVWVLQDQTLIAVPRKDRMSPVTIALISCRHVETLEKDRGNPIYLGL NGLNLCLMCAKVGDQPTLQLKEKDIMDLYNQPEPVKSFLFYHSQSGRNSTFESVAFPG FIA VSSEGGCPLILTQELGKANTTDFGLTMLFDYKDDDDKHHH (SEQ ID NO 66), IDTPQRGSIQDINHRVWVLQDQTLIAVPRKDRMSPVTIALISCRHVETLEKDRGNPIYLGL NGLNLCLMCAKVGDQPTLQLKEKDIMDLYNQPEPVKSFLFYHSQSGRNSTFESVAFPG WFIAVSSEGGCPLILTQELGKANTTDFGLTMLF (SEQ ID NO 67) y MI DTPQRGSIQDI HRV VLQDQTLIAVPRKDR SPVTIALISCRHVETLEKDRGNPIYLGL NGLNLCLMCAKVGDQPTLQLKEKDIMDLYNQPEPVKSFLFYHSQSGRNSTFESVAFPG FIA VSSEGGCPLILTQELGKANTTDFGLTMLFDYKDDDDKHHH (SEQ ID NO 68) . En otra modalidad, a secuencia de ácido nucleico que codifica para el polipéptido IL-1F6 de la invención. En otro aspecto de la invención, se proporciona un vector recorabinante que dirige la expresión de un ácido nucleico que codifica para un polipéptido IL-1F6 aislado de la invención. En una modalidad particular, el vector de la invención comprende una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en: AAAATTGACACACCTCAGCGGGGGAGCATTCAGGATATCAATCATCGGGTGTGGGTTCTTCA GGACCAGACGCTCATAGCAGTCCCGAGGAAGGACCGTATGTCTCCAGTCACTATTGCCTTAA TCTCATGCCGACATGTGGAGACCCTTGAGAAAGACAGAGGGAACCCCATCTACCTGGGCCTG AATGGACTCAATCTCTGCCTGATGTGTGCTAAAGTCGGGGACCAGCCCACACTGCAGCTGAA GGAAAAGGATATAATGGATTTGTACAACCAACCCGAGCCTGTGAAGTCCTTTCTCTTCTACC ACAGCCAGAGTGGCAGGAACTCCACCTTCGAGTCTGTGGCTTTCCCTGGCTGGTTCATCGCT GTCAGCTCTGAAGGAGGCTGTCCTCTCATCCTTACCCAAGAACTGGGGAAAGCCAACACTAC TGACTTTGGGTTAACTATGCTG TTTTAA (SEQ ID NO 71) y ATGATTGACACACCTCAGCGGGGGAGCATTCAGGATATCAATCATCGGGTGTGGGTTCTTCA GGACCAGACGCTCATAGCAGTCCCGAGGAAGGACCGTATGTCTCCAGTCACTATTGCCTTAA TCTCATGCCGACATGTGGAGACCCTTGAGAAAGACAGAGGGAACCCCATCTACCTGGGCCTG AATGGACTCAATCTCTGCCTGATGTGTGCTAAAGTCGGGGACCAGCCCACACTGCAGCTGAA GGAAAAGGATATAATGGATTTGTACAACCAACCCGAGCCTGTGAAGTCCTTTCTCTTCTACC ACAGCCAGAGTGGCAGGAACTCCACCTTCGAGTCTGTGGCTTTCCCTGGCTGGTTCATCGCT GTCAGCTCTGAAGGAGGCTGTCCTCTCATCCTTACCCAAGAACTGGGGAAAGCCAACACTAC TGACTTTGGGTTAACTATGCTGTTTAGATCTGGCAGTTCTGACTACAAGGACGACGACGACA AGGGCAGTTCTCACCAT CACCATCACCACTAG ( SEQ ID NO 72) . En otro aspecto, se proporciona una célula hospedera transfectada o transducida con un vector recombinante que dirige la expresión de un ácido nucleico que codifica para u polipéptido IL-1F6 de la invención. En otro aspecto, se proporciona un método para producir un polipéptido IL-1F6 aislado de la invención, que comprende cultivar la célula hospedera transfectada o transducida con un vector recombinante que dirige la expresión de un polipéptido IL-1F6 de la invención, bajo condiciones que promuevan la expresión y aislar el polipéptido IL-1F6 expresado. En otro aspecto, se proporciona una composición, particularmente una composición farmacéutica, que comprende un polipéptido IL-1F6 de la invención y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. Se proporciona un método para estimular el sistema inmunitario de un sujeto inmunodeprimido, que comprende administrar el polipéptido IL-1F6 de acuerdo con la invención a un sujeto inmunodeprimido en una cantidad suficiente para estimular el sistema inmunitario del sujeto. Se proporciona un anticuerpo que se une específicamente a IL-1F6, en donde la IL-1F6 puede ser una IL-1F6 de longitud completa o un truncado de IL-1F6 de longitud completa, y previene el corte proteolítico de la misma, particularmente el corte proteolítico a una forma más activa en donde la actividad es en relación a aquella de la IL-1F6 de longitud completa. Se proporciona también un anticuerpo que se une a un polipéptido IL-IF6 de la invención, y previene la transducción/activación de señales a través de IL-lFRrp2. En algunas modalidades, se proporciona un anticuerpo que se une a un polipéptido IL-1F6 seleccionado del grupo que consiste en: SEQ ID NO 10, SEQ ID NO 11, SEQ ID NO 12, SEQ ID NO 13, SEQ ID NO 65, SEQ ID NO 66, SEQ ID NO 67 y SEQ ID NO 68. En algunas modalidades, el anticuerpo IL-1F6 de la invención, es un anticuerpo monoclonal, particularmente un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo completamente humano. La invención proporciona una composición, particularmente una composición farmacéutica, que comprende el anticuerpo IL-1F6 de la invención y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona también, un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmunitaria mediada por IL-lRrp2, que comprende administrar el anticuerpo IL-1F6 de la invención a un sujeto en una cantidad suficiente para reducir por lo menos un síntoma de la condición mediado por IL-lRrp2. En una modalidad, la condición que será tratada es una condición inflamatoria de la piel, pulmones o vías respiratorias mediada por IL-lRrp2. En una modalidad particular, la condición que será tratada se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica, incluyendo dermatitis atópica crónica, dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa, dermatitis numular, asma, rinitis alérgica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico , condiciones artríticas incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis . En modalidades particulares, el sujeto es humano . En un aspecto, la presente invención proporciona un polipéptido IL-1F8 aislado que agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, en donde el polipéptido IL-1F8 contiene la secuencia Ile-Arg-Asp, que coincide con la secuencia de consenso @XD descrita en la figura 1, y en donde el polipéptido comprende nueve aminoácidos en el lado N-terminal de la isoleucina mencionada anteriormente. En una modalidad el polipéptido IL-1F8 es un polipéptido IL-1F8 humano. En una modalidad, el polipéptido IL-1F8 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno. En una modalidad, el polipéptido IL-1F8 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en arginina y metionina en el aminoácido N-terminal en la posición uno. En una modalidad, el polipéptido IL-1F8 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno, y un ácido glutámico en la posición dos de su secuencia de aminoácidos. En una modalidad particular el polipéptido IL-1F8 de la invención, comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno, y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en arginina y metionina en el aminoácido N-terminal en posición y un ácido glutámico en la posición dos. En modalidades particulares, el polipéptido IL-1F8 aislado comprende por lo menos 90%, por lo menos 95 %, o por lo menos 98% de identidad con SEQ ID NO 3 y una isoleucina en la posición diez, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno de la secuencia de aminoácidos de IL-1F8 de la invención. En algunas modalidades, el polipéptido IL-1F8 aislado de la invención agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2 más que el polipéptido IL-1F8 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 3. En algunas modalidades, el polipéptido IL-1F8 aislado de la invención agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2 más de aproximadamente 5 veces, 10 veces, 100 veces, 200 veces, 1,000 veces, 3,000 veces, 5,000 veces, 10,000 veces, 50,000 veces el nivel de agonización de transducción/activación de señales del polipéptido IL-1F8 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 3. El nivel de agonización de transducción/activación de señales se mide de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2B. En otro aspecto, la invención proporciona un polipéptido IL-1F8 aislado que agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, en donde el polipéptido IL-1F8 comprende una secuencia de aminoácidos que tiene a isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno y una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: REAAPKSYAIRDSRQMVWVLSGNSLIAAPLSRSIKPVTLHLIACRDTEFSDKEKGNMVYLGI KGKDLCLFCAEIQGKPTLQLKEKNIMDLYVEKKAQKPFLFFHNKEGSTSVFQSVSYPGWFIA TSTTSGQPI FLTKERGITNNTNFYLDSVE (SEQ ID NO 14), REAAPKSYAIRDSRQMVWVLSGNSLIAAPLSRSIKPVTLHLIACRDTEFSDKEKGNMVYLGI KGKDLCLFCAEIQGKPTLQLKEKNIMDLYVEKKAQKPFLFFHNKEGSTSVFQSVSYPG FIA TSTTSGQPIFLTKERGITNNTNFYLDSVEDYKDDDDKHHH (SEQ ID NO 15); MEAAPKSYAIRDSRQMV VLSGNSLIAAPLSRSIKPVTLHLIACRDTEFSDKEKGNMVYLGI KGKDLCLFCAEIQGKPTLQLKEKNIMDLYVEKKAQKPFLFFHNKEGSTSVFQSVSYPGWFIA STTSGQPI FLTKERGITNNTNFYLDSVE (SEQ ID NO 16) y MEAAPKSYAIRDSRQMVWVLSGNSLIAAPLSRS IKPVTLHLIACRDTEFSDKEKGNMVYLGI KGKDLCLFCAEIQGKPTLQLKEKNIMDLYVEKKAQKPFLFFHNKEGSTSVFQSVSYPGWFIA TSTTSGQPIFLTKERGITNNTNFYLDSVEDYKDDDDKHHH (SEQ ID NO 17) . En otra modalidad, se proporciona una secuencia de ácido nucleico que codifica para el polipéptido IL-1F8 aislado de la invención. En otro aspecto de la invención, se proporciona un vector recombinante que dirige la expresión de un ácido nucleico que codifica para un polipéptido IL-1F8 aislado de la invención. En una modalidad particular, el vector de la invención comprende una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en: CGCGAGGCAGCACCCAAATCCTATGCTATTCGTGATTCTCGACAGATGGTGTGGGTCCTGAG TGGAAATTCTTTAATAGCAGCTCCTCTTAGCCGCAGCATTAAGCCTGTCACTCTTCATTTAA TAGCCTGTAGAGACACAGAATTCAGTGACAAGGAAAAGGGTAATATGGTTTACCTGGGAATC AAGGGAAAAGATCTCTGTCTCTTCTGTGCAGAAATTCAGGGCAAGCCTACTTTGCAGCTTAA GGAAAAAAATATCATGGACCTGTATGTGGAGAAGAAAGCACAGAAGCCCTTTCTCTTTTTCC ACAATAAAGAAGGCTCCACTTCTGTCTTTCAGTCAGTCTCTTACCCTGGCTGGTTCATAGCC ACCTCCACCACATCAGGACAGCCCATCTTTCTCACCAAGGAGAGAGGCATAACTAATAACAC TAACTTCTACTTAGATTCTGTGG AATAA (SEQ ID NO 73) y ATGGAGGCAGCACCCAAATCCTATGCTATTCGTGATTCTCGACAGATGGTGTGGGTCCTGAG TGGAAATTCTTTAATAGCAGCTCCTCTTAGCCGCAGCATTAAGCCTGTCACTCTTCATTTAA TAGCCTGTAGAGACACAGAATTCAGTGACAAGGAAAAGGGTAATATGGTTTACCTGGGAATC AAGGGAAAAGATCTCTGTCTCTTCTGTGCAGAAATTCAGGGCAAGCCTACTTTGCAGCTTAA GGAAAAAAATATCATGGACCTGTATGTGGAGAAGAAAGCACAGAAGCCCTTTCTCTTTfTCC ACAATAAAGAAGGCTCCACTTCTGTCTTTCAGTCAGTCTCTTACCCTGGCTGGTTCATAGCC ACCTCCACCACATCAGGACAGCCCATCTTTCTCACCAAGGAGAGAGGCATAACTAATAACAC TAACTTCTACTTAGATTCTGTGGAAGGATCTGGCAGTTCTGACTACAAGGACGACGACGACA AGGGCAGTTTCTCACCATCACCATCACCACTAG (SEQ ID NO 74) . En otro aspecto, se proporciona una célula hospedera transfectada o transducida con un vector recombinante que dirige la expresión de un ácido nucleico que codifica para un polipéptido IL-1F8 de la invención. En otro aspecto, se proporciona un método para producir un polipéptido IL-1F8 aislado de la invención, que comprende cultivar la célula hospedera transfectada o transducida con un vector recombinante que dirige la expresión de un polipéptido IL-1F8 de la invención, bajo condiciones que promuevan la expresión, y aislar el polipéptido IL-1F8 expresado. En otro aspecto, se proporciona una composición, particularmente una composición farmacéutica, que comprende un polipéptido IL-1F8 de la invención y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. Se proporciona un método para estimular el sistema inmunitario de un sujeto inmunodeprimido, que comprende administrar el polipéptido IL-1F8 de acuerdo con la invención a un sujeto inmunodeprimido en una cantidad suficiente para estimular el sistema inmunitario del sujeto. En modalidades particulares de los métodos anteriores, el sujeto es un humano. Se proporciona un anticuerpo que se une específicamente a IL-1F8, en donde IL-1F8 puede ser un IL-1F8 de longitud completa o un truncado de IL-1F8 de longitud completa, y previene el corte proteolítico de la misma, particularmente el corte proteolítico a una forma más activa, en donde la actividad es en relación a aquella del IL-1F8 de longitud completa. Se proporciona también un anticuerpo que se une a un polipéptido IL-1F8 de la invención, y previene la transducción/activación de señales a través de IL-lFRrp2. En algunas modalidades, se proporciona un anticuerpo que se une a un polipéptido IL-1F8 seleccionado del grupo que consiste en: SEQ ID NO 14, SEQ ID NO 15, SEQ ID NO 16 y SEQ ID NO 17. En algunas modalidades, el anticuerpo IL-1 F8 de la invención es un anticuerpo monoclonal, particularmente un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo completamente humano. La invención proporciona una composición, particularmente una composición farmacéutica, que comprende el anticuerpo IL-1F8 de la invención y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona también, un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmunitaria mediada por IL-lRrp2, que comprende administrar el anticuerpo IL-1F8 de la invención a un sujeto en una cantidad suficiente para reducir por lo menos un síntoma mediado por IL-lRrp2 de la condición. En una modalidad, la condición que será tratada es una condición inflamatoria de la piel, pulmones o vías respiratorias mediada por IL-lRrp2. En una modalidad particular, la condición que será tratada se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica, incluyendo dermatitis atópica crónica, dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa, dermatitis numular, asma, rinitis alérgica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, condiciones artríticas incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis . En un aspecto, la presente invención proporciona un polipéptido IL-1F9 aislado que agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, en donde el polipéptido IL-1F9 comprende la secuencia de consenso @XD descrita en la figura 1, en donde el polipéptido IL-1F9 contiene la secuencia Ile-Asn-Asp, que coincide con la secuencia de consenso @XD, y en donde el polipéptido comprende nueve aminoácidos en el lado N-terminal de la isoleucina mencionada anteriormente. En una modalidad el polipéptido IL-1F9 es un polipéptido IL-1F9 humano. En una modalidad, el polipéptido IL-1F9 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno. En una modalidad, el polipéptido IL-1F9 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en serina y metionina en el aminoácido N-terminal en la posición uno. En una modalidad, el polipéptido IL-1F9 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno, y una metionina en la posición dos de su secuencia de aminoácidos. En una modalidad particular, el polipéptido IL-1F9 de la invención comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno, y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en serina y metionina en el aminoácido N-terminal en posición y un ácido glutámico en la posición dos. En modalidades particulares, el polipéptido IL-1F9 aislado comprende por lo menos 85% o por lo menos 89 % de identidad con SEQ ID NO 4 y una isoleucina en la posición diez, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno de la secuencia de aminoácidos de IL-1F9 de la invención. En algunas modalidades, el polipéptido IL-1F9 aislado de la invención agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2 más que el polipéptido IL-1F9 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 4. En algunas modalidades, el polipéptido IL-1F9 aislado de la invención agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2 más de aproximadamente 5 veces, 10 veces, 50 veces, 100 veces, 600 veces, 1,000 veces, 3,000 veces, 5,000 veces, 10,000 veces o 50,000 veces el nivel de agonización de transducción/activación de señales del polipéptido IL-1F9 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 4. El nivel de agonización de transducción/activación de señales se mide de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2B. En otro aspecto, la invención proporciona un polímero IL-1F9 aislado que agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, en donde el polipéptido IL-1F9 comprende una secuencia de aminoácidos que tiene a isoleucina en la posición diez de su secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno y una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: SMCKPITGTINDLNQQVWTLQGQNLVAVPRSDSVTPVTVAVITCKYPEALEQGRGDPIYLGI QNPEMCLYCEKVGEQPTLQLKEQKIMDLYGQPEPVKPFLFYRAKTGRTSTLESVAFPDWFIA SSKRDQPI ILTSELGKSYNTAFELNIND ( SEQ ID NO 18), SMCKPITGTINDLNQQVWTLQGQNLVAVPRSDSVTPVTVAVITCKYPEALEQGRGDPIYLGI QNPEMCLYCEKVGEQPTLQLKEQKIMDLYGQPEPVKPFLFYRAKTGRTSTLESVAFPDWFIA SSKRDQPI ILTSELGKSYNTAFELNINDDYKDDDDKHHH (SEQ ID NO 19), MMCKPITGTINDLNQQV TLQGQNLVAVPRSDSVTPVTVAVITCKYPEALEQGRGDPIYLGI QNPEMCLYCEKVGEQPTLQLKEQKIMDLYGQPEPVKPFLFYRAKTGRTSTLESVAFP DWFIASSKRDQPI ILTSELGKSYNTAFELNIND (SEQ ID NO 20) y MMCKPITGTINDLNQQV TLQGQNLVAVPRSDSVTPVTVAVITCKYPEALEQGRGDPIYLGI QNPEMCLYCEKVGEQPTLQLKEQKIMDLYGQPEPVKPFLFYRAKTGRTSTLESVAFPD FIA SSKRDQPI ILTSELGKSYNTAFELN INDDYKDDDDKHHH (SEQ ID NO 21) . En otra modalidad, se proporciona una secuencia de ácido nucleico que codifica para el polipéptido IL-1F9 aislado de la invención. En otro aspecto de la invención, se proporciona un vector recombinante que dirige la expresión de un ácido nucleico que codifica para un polipéptido IL-1F9 aislado de la invención. En una modalidad particular, el vector comprende una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en: TCAATGTGTAAACCTATTACTGGGACTATTAATGATTTGAATCAGCAAGTGTGGACCCTTCA GGGTCAGAACCTTGTGGCAGTTCCACGAAGTGACAGTGTGACCCCAGTCACTGTTGCTGTTA TCACATGCAAGTATCCAGAGGCTCTTGAGCAAGGCAGAGGGGATCCCATTTATTTGGGAATC CAGAATCCAGAAATGTGTTTGTATTGTGAGAAGGTTGGAGAACAGCCCACATTGCAGCTAAA AGAGCAGAAGATCATGGATCTGTATGGCCAACCCGAGCCCGTGAAACCCTTCCTTTTCTACC GTGCCAAGACTGGTAGGACCTCCACCCTTGAGTCTGTGGCCTTCCCGGACTGGTTCATTGCC TCCTCCAAGAGAGACCAGCCCATCATTCTGACTTCAGAACTTGGGAAGTCATACAACACTGC CTTTGAATTAAATATAAATGAC TAA (SEQ ID NO 75), ATGTCAATGTGTAAACCTATTACTGGGACTATTAATGATTTGAATCAGCAAGTGTGGACCCT TCAGGGTCAGAACCTTGTGGCAGTTCCACGAAGTGACAGTGTGACCCCAGTCACTGTTGCTG TTATCACATGCAAGTATCCAGAGGCTCTTGAGCAAGGCAGAGGGGATCCCATTTATTTGGGA ATCCAGAATCCAGAAATGTGTTTGTATTGTGAGAAGGTTGGAGAACAGCCCACATTGCAGCT AAAAGAGCAGAAGATCATGGATCTGTATGGCCAACCCGAGCCCGTGAAACCCTTCCTTTTCT ACCGTGCCAAGACTGGTAGGACCTCCACCCTTGAGTCTGTGGCCTTCCCGGACTGGTTCATT GCCTCCTCCAAGAGAGACCAGCCCATCATTCTGACTTCAGAACTTGGGAAGTCATACAACAC TGCCTTTGAATTAAATATAAATGACAGATCTGGCAGTTCTGACTACAAGGACGACGACGACA AGGGCAGTTCTCACCA TCACCATCACCACTAG ( SEQ ID NO 76) y ATGATGTGTAAACCTATTACTGGGACTATTAATGATTTGAATCAGCAAGTGTGGACCCTTCA GGGTCAGAACCTTGTGGCAGTTCCACGAAGTGACAGTGTGACCCCAGTCACTGTTGCTGTTA TCACATGCAAGTATCCAGAGGCTCTTGAGCAAGGCAGAGGGGATCCCATTTATTTGGGAATC CAGAATCCAGAAATGTGTTTGTATTGTGAGAAGGTTGGAGAACAGCCCACATTGCAGCTAAA AGAGCAGAAGATCATGGATCTGTATGGCCAACCCGAGCCCGTGAAACCCTTCCTTTTCTACC GTGCCAAGACTGGTAGGACCTCCACCCTTGAGTCTGTGGCCTTCCCGGACTGGTTCATTGCC TCCTCCAAGAGAGACCAGCCCATCATTCTGACTTCAGAACTTGGGAAGTCATACAACACTGC CTTTGAATTAAATATAAATGACAGATCTGGCAGTTCTGACTACAAGGACGACGACGACAAGG GCAGTTCTCACCATCACCATCACCACTAG (SEQ ID NO 77) . En otro aspecto, se proporciona una célula hospedera transfectada o transducida con un vector recombinante que dirige la expresión de un ácido nucleico que codifica para un polipéptido IL-1F9 de la invención. En otro aspecto, se proporciona un método para producir un polipéptido IL-1F9 aislado de la invención, que comprende cultivar la célula hospedera transfectada o transducida con un vector recombinante que dirige la expresión de un polipéptido IL-1F9 de la invención bajo condiciones que promuevan la expresión, y aislar el polipéptido IL-1F9 expresado. En otro aspecto, se proporciona una composición, particularmente una composición farmacéutica, que comprende un polipéptido IL-1F9 de la invención y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. Se proporciona un método para estimular el sistema inmunitario de un sujeto inmunodeprimido, que comprende administrar el polipéptido IL-1F9 de acuerdo con la invención a un sujeto inmunodeprimido en una cantidad suficiente para estimular el sistema inmunitario del sujeto. Se proporciona un anticuerpo que se une específicamente a IL-IF9, en donde IL-1F9 puede ser un IL-1F9 de longitud completa o un truncado de un IL-1F9 de longitud completa, y previene el corte proteolítico de la misma, particularmente el corte proteolítico a una forma más activa, en donde la actividad es en relación a aquella del IL-1F9 de longitud completa. Se proporciona también un anticuerpo que se une a un polipéptido IL-1F9 de la invención, y previene la transducción/activación de señales a través de IL-lFRrp2. En algunas modalidades, se proporciona un anticuerpo que se une a un polipéptido IL-1F9 seleccionado del grupo que consiste en: SEQ ID NO 18, SEQ ID NO 19, SEQ ID NO 20 y SEQ ID NO 21. En algunas modalidades, el anticuerpo IL-1 F9 de la invención, es un anticuerpo monoclonal, particularmente un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo completamente humano. La invención proporciona una composición, particularmente una composición farmacéutica, que comprende el anticuerpo IL-1F9 de la invención y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona también, un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmunitaria medida por IL-IRrp2, que comprende administrar el anticuerpo IL-1F9 de la invención a un sujeto en una cantidad suficiente para reducir por lo menos un síntoma de la condición mediado por IL-lRrp2. En una modalidad, la condición que será tratada es una condición inflamatoria de la piel, pulmones o vías respiratorias mediada por IL-lRrp2. En una modalidad particular, la condición que será tratada se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica, incluyendo dermatitis atópica crónica, dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa, dermatitis numular, asma, rinitis alérgica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico , condiciones artríticas incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis . En modalidades particulares de los métodos anteriores, el sujeto es un humano. En otro aspecto, la invención proporciona un método para identificar una proteasa que corta un miembro de la familia IL-1, que comprende poner en contacto una fuente de la proteasa con el miembro de la familia IL-1 bajo condiciones que promuevan el corte proteolitico del miembro de la familia IL-1, y determinar si el miembro de la familia IL-1 ha sido cortado proteoliticamente . La invención proporciona además un método para identificar un inhibidor de una proteasa que corta un miembro de la familia IL-1, que comprende poner en contacto la proteasa con el miembro de la familia IL-1 en presencia, y ausencia, de una molécula que es un inhibidor potencial, bajo condiciones que promuevan el corte proteolitico del miembro de la familia IL-1, y determinar si el miembro de la familia IL-1 ha sido cortado proteoliticamente, en donde si el miembro de la familia IL-1 no es cortado o es cortado a un menor grado en presencia de la molécula, la molécula es un inhibidor. Breve descripción de las figuras La figura 1 proporciona una alineación de las porciones N-terminales de IL-1F5 tipo silvestre, F6, F8 y F9. Hay una secuencia (Met o Ile)-Xaa-Asp presente en cada uno de F5, F6, F8 y F9, marcada al subrayar los residuos Met/Ile y Asp. Existe un motivo "aminoácido alifático - X - Aspartato u otro aminoácido polar" similar presente en todos los miembros de la familia IL-1, y éste puede usarse para alinear secuencias de la familia IL-1. El motivo de consenso es indicado por @XD en donde @ puede ser un aminoácido alifático tal como Met o lie y X es cualquier aminoácido D es Asp. En la figura 1, las secuencias son alineadas usando el motivo Met/Ile - Xaa - Asp (Met 11 en F5, Ilel5 en F6, Ilel4 en F8 , e Ile27 en F9 respectivamente), por lo que nos término N (con metioninas iniciadoras) se encuentran a distancias diferentes en dirección 5' del aminoácido alifático, @, del motivo. La figura 2 representa las secuencias de aminoácidos tipo silvestre de longitud completa de IL-1F5, IL-1F6, IL-1F8 e IL-1F9. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona composiciones, kits y métodos que se relacionan con miembros de la familia IL-1 que requieren IL-lRrp2 para señalizar o inhibir la señalización al competir con miembros de la familia IL-1 que requieren de IL-lRrp2 para la señalización (en adelante "polipéptidos que requieren IL-lRrp2", por ejemplo, IL-1F5, F6, F8 y F9) . Se proporcionan también ácidos nucleicos, y derivados y fragmentos de los mismos, que codifican para estos miembros de la familia IL-1. La invención proporciona además proteínas de unión a antígenos que se unen a estos miembros de la familia IL-1. Los métodos proporcionados incluyen, por ejemplo, métodos para identificar y/o aislar una proteasa que corta este miembro de la familia IL-1, métodos para elaborar, identificar o aislar moléculas que modulen la interacción entre un miembro de la familia IL-1 que requiera IL-lRrp2 y una proteasa, métodos para identificar otros miembros de la familia IL-1 que interactúen con IL-lRrp2 y métodos para identificar otros miembros de la familia IL-1R que interactúen con IL-1F5, F6, F8 y/o F9. La invención proporciona también polipéptidos que requieren IL-lRrp2 que tienen niveles -reproduciblemente altos de actividad biológica como resultado de la conformación de la porción amino terminal del polipéptido. Como se muestra en la figura 1, existe una secuencia (Met o Ile)-Xaa-Asp presente en cada uno de los miembros de la familia IL-1 que se sabe requieren IL-lRrp2 para la señalización (IL-1 F5, F6, F8 y F9), la cual es marcada al subrayar los residuos Met /lie y Asp. Un polipéptido que requiere IL-lRrp2 que tiene nueve residuos del término N en dirección 5' del Met/Ile es altamente activo, mientras que un polipéptido que requiere IL-lRrp2 que se extiende más en dirección 5' es deficientemente activo. Los polipéptidos que requieren IL-lRrp2 que tienen un término N en ocho o siete residuos en dirección 5' del Met/Ile son deficientemente activos o inactivos. Más aún, el aminoácido exacto presente en el término N de los polipéptidos que requieren IL-lRrp2 no parece ser importante. Se prepararon varios polipéptidos, algunos de los cuales tenían una Met N-terminal, esta Met N-terminal fue cortada y separada por una metionil aminopeptidasa intracelular para algunos polipéptidos ; para otros (aquellos con residuos voluminosos C-terminales a la Met) la aminopeptidasa no fue capaz de remover la metionina y para otros polipéptidos se prepararon sin una Met N-terminal como se describe en el Ejemplo 1 a continuación . Las secuencias de polinucleótidos y polipéptidos descritas en la presente son indicadas usando las abreviaturas estándares de una o tres letras. A menos que se indique lo contrario, cada secuencia de polipéptidos tiene un término amino a la izquierda y un término carboxi a la derecha; cada secuencia de ácido nucleico es de una sola hebra, y la hebra superior de cada secuencia de ácido nucleico de doble hebra tiene un término 5' a la izquierda y un término 3' a la derecha. Una secuencia de polipéptidos o polinucleótidos particular también puede describirse al explicar cómo difiere de una secuencia de referencia. A menos que se defina lo contrario en la presente, los términos científicos y técnicos usados en relación con la presente invención tendrán los significados que se entienden comúnmente por aquellos de capacidad ordinaria en la técnica. Además, a menos que se requiera de otra manera por el contexto, los términos en singular incluirán pluralidades y los términos en plural incluirán el singular. Generalmente, las nomenclaturas usadas en relación con, y técnicas de, cultivo de células y tejidos, biología molecular, inmunología, microbiología, genética y química e hibridación de proteínas y ácidos nucleicos descritas en la presente son aquellas bien conocidas y usadas comúnmente en la técnica. Los métodos y técnicas de la presente invención se llevan a cabo generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como los descritos en varias referencias generales y más específicas que se citan y mencionan a lo largo de la presente descripción a menos que se indique lo contrario. Véase, por ejemplo, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989) y Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), y Harlow y Lañe Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990), los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia. Las reacciones enzimáticas y técnicas de purificación se llevan a cabo de acuerdo con las especificaciones del fabricante, como se logra comúnmente en la técnica o como se describe en la presente. La terminología usada en relación con, y posprocedimientos de laboratorio y técnicas de, química analítica, química orgánica sintética, y química farmacéutica descritas en la presente son aquellas bien conocidas y usadas comúnmente en la técnica. Pueden usarse técnicas estándares para síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y suministro, y tratamiento de pacientes. Los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados: El término "molécula aislada" (en donde la molécula es, por ejemplo, un polipéptido, un polinucleótido o un anticuerpo) es una molécula que en virtud de su origen o fuente de derivación (1) no está asociada con componentes naturalmente asociados que la acompañan en su estado nativo, (2) está sustancialmente libre de otras moléculas de la misma especie, (3) es expresada por una célula de una especie diferente o (4) no ocurre en la naturaleza. Así, una molécula que es químicamente sintetizada, o sintetizada en un sistema celular diferente al de la célula de la cual se origina naturalmente, será "aislada" de sus componentes asociados naturalmente. Una molécula también puede hacerse sustancialmente libre de componentes asociados naturalmente mediante aislamiento, usando técnicas de purificación bien conocidas en la técnica. La pureza u homogeneidad de una molécula puede ensayarse mediante un número de medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la pureza de una muestra de polipéptido puede ser ensayada usando electroforesis en gel de poliacrilamida y tinción del gel para visualizar el polipéptido usando técnicas bien conocidas en la técnica. Para ciertos propósitos, una resolución más alta puede ser provista usando HPLC u otros medios bien conocidos en la técnica para purificación. Los términos "inhibidor de IL-lRrp2" y "antagonista de IL-lRrp2" se usan indistintamente. Cada uno es una molécula que inhibe en forma detectable al menos una función de IL-lRrp2. De manera inversa, un "agonista de IL-lRrp2" es una molécula que incrementa en forma detectable al menos una función de IL-lRrp2. La inhibición causada por un inhibidor de IL-lRrp2 no tiene que ser completa siempre y cuando sea detectable usando un ensayo. Se puede usar cualquier ensayo de una función de IL-lRrp2, ejemplos de los cuales se proporcionan en la presente. Ejemplos de funciones de IL-lRrp2 que pueden ser inhibidas por un inhibidor de IL-lRrp2, o causadas o incrementadas por un agonista de IL-lRrp2, incluyen la activación de vías de señalización de NFkB; activación de MAP cinasas (Erk, JNK, p38) y sus vías de señalización; inducción de citocinas; inducción de quimiocinas ; reclutamiento de neutrófilos ; incremento de espesor de la piel (por ejemplo, inducción de acantosis y/o hiperqueratosis que simula aquella encontrada en piel psoriásica), señalización en dirección 3', y asi sucesivamente. Ejemplos de tipos de inhibidores de IL-lRrp2 y agonistas de IL-lRrp2 incluyen, pero no están limitados a, polipéptidos que requieren IL-lRrp2 tales como ciertos miembros de la familia IL-1 (por ejemplo, (por ejemplo, IL-1F6, F8 y F9, los cuales son agonistas de IL-lRrp2, e IL-1F5, el cual es un antagonista de IL-lRrp2), anticuerpos, fragmentos de anticuerpo y derivados de anticuerpos (por ejemplo, un anticuerpo que se una a un agonista de IL-lRrp2 y prevenga el corte proteolitico del mismo) . Los términos "péptido", "polipéptido" y "proteína" se refieren cada uno a una molécula que comprende dos o más residuos de aminoácido unidos entre sí por enlaces de péptidos. Estos términos abarcan, por ejemplo, proteínas nativas y artificiales, fragmentos de proteínas y análogos de polipéptidos (tales como muteínas, variantes y proteínas de fusión) de una secuencia de proteínas así como proteínas modificadas después de la traducción, o de otra manera modificadas covalente o no covalentemente . Un péptido, polipéptido o proteína puede ser monomérico o polimérico. El término "fragmento de polipéptido" según se usa en la presente se refiere a un polipéptido que tiene una supresión amino-terminal y/o carboxi-terminal en comparación con una proteína de longitud completa correspondiente. Los fragmentos pueden tener, por ejemplo, al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 50, 70, 80, 90, 100, 150 ó 200 de largo. Los fragmentos también pueden tener, por ejemplo, cuando mucho 1, 000, 750, 500, 250, 200, 175, 150, 125, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 14, 13, 12, 11 ó 10 aminoácidos de largo. Un fragmento puede comprender además, en cada uno o ambos de sus extremos, uno o más aminoácidos adicionales, por ejemplo, una secuencia de aminoácidos de una proteina que ocurra naturalmente diferente (por ejemplo, un Fe o dominio de cremallera de leucina) o una secuencia de aminoácidos artificial (por ejemplo, una secuencia enlazadora o una proteina marcadora) . Los polipéptidos de la invención incluyen polipéptidos que han sido modificados en cualquier forma y por cualquier razón, por ejemplo, para: (1) reducir susceptibilidad a proteólisis, (2) reducir susceptibilidad a oxidación, (3) alterar la afinidad de unión para formar complejos de proteínas, (4) alterar afinidades de unión y (5) conferir o modificar otras propiedades fisicoquímicas o funcionales. Los análogos incluyen muteínas de un polipéptido. Por ejemplo, sustituciones de un solo o varios aminoácidos (por ejemplo, sustituciones de aminoácidos conservadoras) pueden hacerse en la secuencia que ocurra naturalmente (por ejemplo, en la porción del polipéptido fuera de los dominios que formen contactos intermoleculares). Una "sustitución de aminoácido conservadora" es una que no cambia sustancialmente las características estructurales de la secuencia de origen (por ejemplo, un aminoácido de reemplazo no debería tender a romper una hélice que ocurra en la secuencia de origen, o interrumpir otros tipos de estructura secundaria que caracterice la secuencia de origen o sean necesarios para su funcionalidad). Ejemplos de estructuras secundarias y terciarias de polipéptidos reconocidas en la técnica se describen en Proteins, Structures and Molecular Principies (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, Nueva York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden y J. Tooze, eds., Garland Publishing, Nueva York, N.Y. (1991)); y Thornton et at . Nature 354:105 (1991), los cuales se incorporan cada uno en la presente a manera de referencia. La presente invención proporciona también análogos no péptidos de polipéptidos que requieren IL-lRrp2. Los análogos no péptidos se usan comúnmente en la industria farmacéutica como fármacos con propiedades análogas a aquellas del péptido de origen. Estos tipos de compuestos no péptidos son llamados "miméticos de péptidos" o péptido miméticos", véase, por ejemplo, Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15:29 (1986); Veber y Freidinger TINS p.392 (1985); y Evans et al., J. Med. Chem. 30:1229 (1987), los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia. Los péptido miméticos que son estructuralmente similares a péptidos terapéuticamente útiles pueden ser usados para producir un efecto terapéutico o profiláctico equivalente. Generalmente, los péptido miméticos son estructuralmente similares a un polipéptido de paradigma (es decir, un polipéptido que tiene una propiedad bioquímica o actividad farmacológica deseada), tal como un anticuerpo humano, pero tienen uno o más enlaces péptidos reemplazados opcionalmente por un enlace seleccionado del grupo que consiste en: —CH2NH— , —CH2S--, -CH2—CH2— , --CH=CH-(cis y trans), —COCH2— , —CH(OH)CH2— , y --CH2SO— , mediante métodos bien conocidos en la técnica. La sustitución sistemática de uno o más aminoácidos de una secuencia de consenso con un D-aminoácido del mismo tipo (por ejemplo, D-lisina en lugar de L-lisina) también se puede usar para generar péptidos más estables. Además, péptidos restringidos que comprendan una secuencia de consenso o una variación de secuencia de consenso sustancialmente idéntica pueden ser generados mediante métodos conocidos en la técnica (Rizo y Gierasch Ann . Rev. Biochem. 61:387 (1992), incorporado en la presente a manera de referencia), por ejemplo, al añadir residuos de cisteina internos capaces de formar enlaces de disulfuro intramoleculares que ciclicen al péptido. Una "variante" de un polipéptido (por ejemplo, un anticuerpo) comprende una secuencia de aminoácidos en la que uno o más residuos de aminoácido son insertados en, suprimidos de y/o sustituidos con la secuencia de aminoácidos en relación a otra secuencia de polipéptidos . Las variantes de la invención incluyen proteínas de fusión. Un "derivado" de un polipéptido es un polipéptido (por ejemplo, un anticuerpo) que ha sido modificado químicamente, por ejemplo, por medio de conjugación a otra porción química (tal como, por ejemplo, polietilenglicol o albúmina, por ejemplo, albúmina de suero humana), fosforilación y glicosilación . A menos que se indique lo contrario, el término "anticuerpo" incluye, además de anticuerpos que comprenden dos cadenas pesadas de longitud completa y dos cadenas ligeras de longitud completa, derivados, variantes, fragmentos y muteínas de los mismos, ejemplos de los cuales se describen a continuación. Una "proteína de unión a antígeno" es una proteína que comprende una porción que se une a un antígeno y, opcionalmente , una porción de estructura o armazón que permite que la porción de unión a antígeno adopte una conformación que promueva la unión de la proteína de unión a antígeno al antígeno. Ejemplos de proteínas de unión a antígeno incluyen anticuerpos, fragmentos de anticuerpo (por ejemplo, una porción de unión a antígeno de un anticuerpo) , derivados de anticuerpo y análogos de anticuerpo. La proteína de unión a antígeno puede comprender, por ejemplo, un armazón de proteína alternativo o armazón artificial con una o más regiones de determinación de complementariedad (CDRs) injertadas o derivados de CDR. Estos armazones incluyen, pero no están limitados a, armazones derivados de anticuerpos que comprenden mutaciones introducidas para, por ejemplo, estabilizar la estructura tridimensional de la proteína de unión a antígeno así como armazones completamente sintéticos que comprendan, por ejemplo, un polímero biocompatible . Véase, por ejemplo, Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics , Volume 53, Issue 1:121-129; Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654. además, miméticos de anticuerpos péptidos ("PAMs") pueden ser usados, asi como armazones a base de miméticos de anticuerpos que utilicen componentes de fibronección como un armazón. Una proteína de unión a antígeno puede tener, por ejemplo, la estructura de una inmunoglobulina que ocurra naturalmente. Una "inmunoglobulina" es una molécula tetramérica. En una inmunoglobulina que ocurre naturalmente, cada tetrámero está compuesto de dos pares idénticos de cadenas de polipéptidos , cada par teniendo una cadena "ligera" (alrededor de 25 kDa) y una cadena "pesada" (de aproximadamente 50-70 kDa) . La porción amino-terminal de cada cadena incluye una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos principalmente responsables del reconocimiento de antígenos. La porción carboxi-terminal de cada cadena define una región constante responsable principalmente de la función efectora. Las cadenas ligeras humanas se clasifican como cadenas ligeras kappa y lambda. Las cadenas pesadas se clasifican como mu, delta, gamma, alfa, o épsilon, y definen el isotipo del anticuerpo como IgM, IgD, IgG, IgA, y IgE, respectivamente. Dentro de las cadenas ligera y pesada, las regiones variable y constante son unidas por una región "J" de aproximadamente 12 o más aminoácidos, con la cadena pesada también incluyendo una región "D" de alrededor de 10 aminoácidos más. Véase generalmente, Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)) (incorporada a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos). Las regiones variables de cada par de cadenas ligera/pesada forman el sitio de unión del anticuerpo por lo que una inmunoglobulina intacta tiene dos sitios de unión. Las cadenas de inmunoglobulina exhiben la misma estructura general de regiones estructurales o de armazón (FR) conservadas relativamente unidas por tres regiones hipervariables , también llamadas regiones de determinación de complementariedad o CDRs. Del término N al término C, ambas cadenas ligera y pesada comprenden los dominios FR1, CDR1, FR2, CDR2 , FR3, CDR3 y FR4. La asignación de aminoácidos a cada dominio es de acuerdo con las definiciones de Kabat et al. en Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ta Ed., US Dept. of Health y Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991. Los anticuerpos pueden obtenerse de fuentes tales como suero o plasma que contengan inmunoglobulinas que tengan especificidad antigénica variada. Si estos anticuerpos se someten a purificación de afinidad, pueden ser enriquecidos para una especificidad antigénica particular. Estas preparaciones de anticuerpos enriquecidas comúnmente consisten en menos de aproximadamente 10% de anticuerpo que tiene actividad de unión especifica para el antigeno particular. El porcentaje de anticuerpo especifico de antigeno puede ser incrementado usando varias etapas de purificación. Los anticuerpos que son enriquecidos mediante purificación de afinidad usando el antigeno son llamados comúnmente "monoespecí fieos" . Un "anticuerpo" se refiere a una inmunoglobulina intacta o a una porción de unión a antigeno de la misma que compite con el anticuerpo intacto por unión especifica, a menos que se especifique lo contrario. Las porciones de unión a antigeno pueden producirse mediante técnicas de ADN recombinante o por medio del corte enzimático o químico de anticuerpos intactos. Las porciones de unión a antígenos incluyen, entre otras, Fab, Fab ' , F(ab' ) 2, Fv, anticuerpos de dominio (dAbs) y fragmentos de CDR, anticuerpos de una sola cadena (scFv), anticuerpos quiméricos, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos y polipéptidos que contengan por lo menos una porción de una inmunoglobulina que sea suficiente para conferir unión a antígenos específica al polipéptido. Las regiones de determinación de complementariedad (CDRs) y regiones estructurales o de armazón (FR) de una anticuerpo dado pueden ser identificadas usando el sistema descrito por Kabat et al. en Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed., US Dept . of Health y Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991. Una o más CDRs pueden ser incorporadas en una molécula ya sea covalentemente o no covalentemente para hacerla una proteina de unión a antigeno. Una proteina de unión a antigeno puede incorporar las CDRs como parte de una cadena de polipéptidos más larga, puede enlazar covalentemente las CDRs a otra cadena de polipéptidos, o puede incorporar las CDRs no covalentemente. Las CDRs permiten que la proteina de unión a antigeno se una específicamente a un antígeno de interés particular . Una proteína de unión a antígeno puede tener uno o más sitios de unión. Si hay más de un sitio de unión, los sitios de unión pueden ser idénticos entre sí o pueden ser diferentes. Por ejemplo, una inmunoglobulina humana que ocurra naturalmente típicamente tiene dos sitios de unión idénticos, mientras que un anticuerpo "biespecí fico" o "bifuncional" tiene dos sitios de unión diferentes. El término "anticuerpo humano" incluye todos los anticuerpos que tienen una o más regiones variables o constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina humana. En una modalidad, todos los dominios variables y constantes se derivan de secuencias de inmunoglobulina humana (un anticuerpo completamente humano) . Estos anticuerpos pueden prepararse en una variedad de formas, ejemplos de las cuales se describen a continuación, incluyendo a través de la inmunización con un antigeno de interés de un ratón que sea modificado genéticamente para expresar anticuerpos derivados de genes que codifiquen para las cadenas pesada y/o ligera humanas. Un "anticuerpo humanizado" tiene una secuencia que difiere de la secuencia de un anticuerpo derivado de una especie no humana por una o más sustituciones, supresiones y/o adiciones de aminoácidos, por lo que es menos probable que el anticuerpo humanizado induzca una respuesta inmunitaria, y/o induzca una respuesta inmunitaria menos severa, en comparación con el anticuerpo de especies no humanas, cuando sea administrado a un sujeto humano. En una modalidad, ciertos aminoácidos en los dominios estructural y constante de las cadenas pesada y/o ligera del anticuerpo de especies no humanas son mutados para producir el anticuerpo humanizado. En otra modalidad, los dominios constantes de un anticuerpo humano son fusionados a los dominios variables de una especie no humana. En otra modalidad, uno o más residuos de aminoácido en una o más secuencias de CDR de un anticuerpo no humano son cambiados para reducir la probable inmunogenicidad del anticuerpo no humano cuando sea administrado a un sujeto humano, en donde los residuos de aminoácido cambiados ya sea que no sean críticos para la unión inmunoespecí fica del anticuerpo a su antígeno, o los cambios a la secuencia de aminoácidos que se hagan sean cambios conservadores, de tal forma que la unión del anticuerpo humanizado al antigeno no sea significativamente peor que la unción del anticuerpo no humano al antigeno. Ejemplos de cómo hacer anticuerpos humanizados pueden encontrarse en las patentes de E.U.A. Nos. 6,054,297, 5,886,152 y 5,877,293. El término "anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo que contiene una o más regiones de un anticuerpo y una o más regiones de uno o más de otros anticuerpos. En un ejemplo de un anticuerpo quimérico, una porción de la cadena pesada y/o cadena ligera es idéntica a, homologa a, o derivada de un anticuerpo de una especie particular o que pertenece a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de la cadena o cadenas es/son idénticas a, homologas a, o derivadas de un anticuerpo o anticuerpos de otra especie o que pertenezca a otra clase o subclase de anticuerpo. También se incluyen fragmentos de estos anticuerpos que exhiben la actividad biológica deseada (es decir, la capacidad de unirse específicamente a un miembro de la familia IL-1) . Véanse, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 4,816,567 y orrison, 1985, Science 229:1202-07. Un "anticuerpo neutralizante" o un "anticuerpo inhibitorio" es un anticuerpo que inhibe la activación proteolítica de un miembro de la familia IL-1 cuando un exceso del anticuerpo del miembro de la familia IL-1 reduce la cantidad de activación en al menos aproximadamente 20% usando un ensayo tal como aquellos descritos en la presente en los ejemplos. En varias modalidades, el anticuerpo reduce la cantidad de activación proteolitica de un miembro de la familia IL-1 en al menos 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% y 99.9%. Los fragmentos o análogos de anticuerpos pueden prepararse fácilmente por aquellos de capacidad ordinaria en la técnica siguiendo las enseñanzas de esta descripción y usando técnicas bien conocidas en la técnica. Los términos amino y carboxi preferidos de fragmentos o análogos ocurren cerca de los limites de dominios funcionales. Los dominios estructurales y funcionales pueden ser identificados mediante la comparación de los datos de secuencias de nucleótidos y/o aminoácidos con bases de datos de secuencias públicas o privadas. Se pueden usar métodos de comparación computarizados para identificar motivos de secuencia o dominios de conformación de proteínas predichos que ocurran en otras proteínas de estructura y/o función conocidas. Los métodos para identificar secuencias de proteínas que se doblan en una estructura tridimensional conocida se conocen. Véase, por ejemplo, Bowie et al., 1991, Science 253:164. Un "anticuerpo injertado con CDR" es un anticuerpo que comprende una o más CDRs derivadas de un anticuerpo de una especie o isotipo particular y el armazón de otro anticuerpo de la misma o diferente especie o isotipo. Un "anticuerpo multi-especifico" es un anticuerpo que reconoce más de un epitope en uno o más antigenos. Una subclase de este tipo de anticuerpo es un "anticuerpo bi-especifico" que reconoce dos epitopes distintos en los mismos o diferentes antigenos. Una proteina de unión a antigeno se "une específicamente" a un antígeno (por ejemplo, un miembro de la familia IL-1) si se une al antígeno con una constante de disociación de 1 nanomolar o menos. Un "dominio de unión a antígeno", "región de unión a antígeno" o "sitio de unión a antígeno" es una porción de una proteína de unión a antígeno que contiene residuos de aminoácido (u otras porciones) que interactúan con un antígeno y contribuyen a la especificidad y afinidad de la proteína de unión a antígeno por el antígeno. Para un anticuerpo que se une específicamente a su antígeno, esto incluirá al menos parte de por lo menos uno de sus dominios de CDR. Un "epitope" es la porción de una molécula que es unida por una proteína de unión a antígeno (por ejemplo, por un anticuerpo) . Un epitope puede comprender porciones no contiguas de la molécula (por ejemplo, en un polipéptido, residuos de aminoácido que no sean contiguos en la secuencia principal del anticuerpo pero que, en el contexto de la estructura terciaria y cuaternaria del polipéptido, estén lo suficientemente cerca unos de otros como para ser unidos por una proteina de unión a antigeno) La "identidad porcentual" de dos secuencias de polinucleótidos o dos secuencias de polipéptidos se determina al comparar las secuencias usando el programa de computadora GAP (una parte del GCG Wisconsin Package, versión 10.3 (Accelrys, San Diego, CA) ) usando sus parámetros preestablecidos. Los términos "polinucleótido", "oligonucleótido" y "ácido nucleico" se usan indistintamente a lo largo de la descripción e incluyen moléculas de ADN (por ejemplo, ADNc o ADN genómico) , moléculas de ARN (por ejemplo, ARNm) , análogos del ADN o ARN generados usando análogos de nucleótidos (por ejemplo, ácidos nucleicos péptidos y análogos de nucleótidos que no ocurran naturalmente), e híbridos de los mismos. La molécula de ácido nucleico puede ser de una sola hebra o de doble hebra. En una modalidad, las moléculas de ácido nucleico de la invención comprenden un marco de lectura abierta contiguo que codifica para un anticuerpo, o un fragmento, derivado, muteína, o variante del mismo, de la invención . Los polinucleótidos de doble hebra son "el complemento" uno del otro si sus secuencias pueden ser alineadas en una orientación anti-paralela de tal forma que cada nucleótido en un polinucleótido sea opuesto a su nucleótido complementario en el otro polinucleótido, sin la introducción de espacios, y sin nucleótidos no apareados en dirección 5' o dirección 3' de cada secuencia. Un polinucleótido es "complementario" a otro polinucleótido si los dos polinucleótidos pueden hibridar uno al otro bajo condiciones moderadamente severas. Asi, un polinucleótido puede ser complementario a otro polinucleótido sin ser su complemento . Un "vector" es un ácido nucleico que puede ser usado para introducir otro ácido nucleico enlazados a éste en una célula. Un tipo de vector es un "plásmido", lo cual se refiere a una molécula de ADN de doble hebra lineal o circular en la cual pueden ser ligados segmentos de ácido nucleico adicionales. Otro tipo de vector es un vector viral (por ejemplo, retrovirus de replicación defectuosa, adenovirus y virus adeno-asociados ) , en donde segmentos de ADN asociados pueden ser introducidos en el genoma viral. Ciertos vectores son capaces de replicación autónoma en una célula hospedera en la cual son introducidos (por ejemplo, vectores bacterianos que comprenden un origen de replicación bacteriano y vectores de mamífero episódicos). Otros vectores (por ejemplo, vectores de mamífero no episódicos) son integrados en el genoma de una célula hospedera luego de su introducción en la célula hospedera, y de esta forma son replicados junto con el genoma del hospedero. Un "vector de expresión" es un tipo de vector que puede dirigir la expresión de un polinucleótido seleccionado . Una secuencia de nucleótidos está "enlazada operablemente" a una secuencia reguladora si la secuencia reguladora afecta la expresión (por ejemplo, el nivel, sincronización, o ubicación de expresión) de la secuencia de nucleótidos. Una "secuencia reguladora" es un ácido nucleico que afecta la expresión (por ejemplo, el nivel, sincronización o ubicación de expresión) de un ácido nucleico al cual se enlaza operablemente. La secuencia reguladora puede, por ejemplo, ejercer sus efectos directamente en el ácido nucleico regulado, o a través de la acción de una o más moléculas diferentes (por ejemplo, polipéptidos que se unan a la secuencia reguladora y/o al ácido nucleico) . Ejemplos de secuencias reguladoras incluyen promotores, potenciadores u otros elementos de control de expresión (por ejemplo, señales de poliadenilación) . Ejemplos adicionales de secuencias reguladoras se describen, por ejemplo, en Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA y Barón et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23: 3605-06. Una "célula hospedera" es una célula que puede ser usada para expresar un ácido nucleico, por ejemplo, un ácido nucleico de la invención. Una célula hospedera puede ser un procarionte, por ejemplo, E. coli, o puede ser un eucarionte, por ejemplo, un eucarionte unicelular (por ejemplo, una levadura u otro hongo), una célula vegetal (por ejemplo, una célula vegetal de tabaco o tomate), una célula animal (por ejemplo, una célula humana, una célula de mono, una célula de hámster, una célula de rata, una célula de ratón o una célula de insecto) o un hibridoma. Ejemplos de células hospederas incluyen la linea COS-7 de células de riñon de mono (ATCC CRL 1651) (véase Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), células L, células C127, célula 3T3 (ATCC CCL 163), células de ovario de hámster chino (CHO) o sus derivados tales como Veggie CHO y lineas de células emparentadas que crezcan en medios libres de suero (véase Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31) o CHO cepa DX-B11, la cual es deficiente en DHFR (véase Urlaub et al., 1980, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 77:4216-20), células HeLa, lineas de células BHK (ATCC CRL 10), la linea de células CV1/EBNA derivada de la linea de células de riñon de mono verde africano CV1 (ATCC CCL 70) (véase McMahan et al., 1991, E BO J. 10:2821), células de riñon embrionario humano tales como células 293, 293 EBNA o MSR 293, células A431 epidérmicas humanas, células Colo205humanas , otras lineas de células de primate transformadas, células diploides normales, cepas de células derivadas de cultivo in vitro de tejido primario, explantes primarios, células HL-60, U937, HaK o Jurkat. Típicamente una célula hospedera es una célula cultivada que puede ser transformada o transfectada con un ácido nucleico que contenga un polipéptido, el cual puede ser después expresado en la célula hospedera. La frase "célula hospedera recombinante" puede usarse para indicar una célula hospedera que haya sido transformada o transfectada con un ácido nucleico que será expresado. Una célula hospedera también puede ser una célula que comprenda el ácido nucleico pero que no lo exprese a un nivel deseado a menos que una secuencia reguladora sea introducida en la célula hospedera de tal forma que ésta se vuelva enlazada operablemente con el ácido nucleico. Se entiende que el término célula hospedera se refiere no sólo a la célula objetivo particular, sino también a la progenie o progenie potencial de esta célula. Ya que ciertas modificaciones pueden ocurrir en generaciones sucesorias debido a, por ejemplo, mutación o influencia ambiental, esta progenie podría no, de hecho, ser idéntica a la célula progenitora, pero aún se incluye dentro del alcance del término según se usa en la presente. Miembros de la familia IL-1 que requieren IL-lRrp2 En un aspecto, la presente invención proporciona proteínas (por ejemplo, miembros de la familia IL-1, derivados, muteínas y variantes de los mismos) que requieren IL-lRrp2 para la señalización, por ejemplo, IL-1 F5, F6, F8 y F9 humana. Los miembros de la familia IL-1 de acuerdo con la presente invención incluyen proteínas que inhiben una actividad biológica de IL-lRrp2, así como proteínas que estimulan una actividad biológica de IL-lRrp2. Ejemplos de estas actividades biológicas incluyen activación de múltiples vías de cinasa, incluyendo ERK, p38MAPK, JNK y IKK. En la piel, la señalización de IL-lRrp2 puede llevar a una epidermis acantónica, hiperacantónica que simule piel psoriásica, y en el pulmón causa el reclutamiento de neutrófilos. Diferentes miembros de la familia IL-1 pueden utilizar diferentes dominios de IL-lRrp2 para señalización, o actuar por medio de mecanismos de acción diferentes. Ejemplos incluyen pero no están limitados a proteínas que causan transducción de señales por medio de IL-lRrp2, y proteínas que inhiben la transducción de señales. El sitio de acción puede ser, por ejemplo, intracelular (por ejemplo, al interferir con una cascada de señalización intracelular) o extracelular . Una proteína antagonista no tiene que inhibir completamente la actividad de IL-lRrp2 para ser de utilidad en la presente invención; más bien, proteínas antagonistas que reduzcan una actividad particular de IL-lRrp2 se contemplan para usarse también. Las descripciones en la presente de mecanismos de acción particulares para proteínas antagonistas en el tratamiento de enfermedades particulares son ilustrativas únicamente, y los métodos presentados en la presente no son limitados por las mismas. Otros derivados de los miembros de la familia IL-1 dentro del alcance de esta invención incluyen conjugados covalente o agregados de las proteínas, o fragmentos de las mismas, con otras proteínas o polipéptidos, tales como mediante la expresión de proteínas de fusión recombinantes que comprendan polipéptidos heterólogos fusionados al término N o término C de una proteína que requiera IL-lRrp2. Por ejemplo, el péptido conjugado puede ser un polipéptido (o líder) de señal heterólogo, por ejemplo, un líder de factor alfa de levadura, o un péptido tal como un marcador epítope. Las proteínas de fusión que contienen proteínas que requieren IL-lRrp2 pueden comprender péptidos añadidos para facilitar la purificación o identificación de polipéptidos que requieran IL-lRrp2 (por ejemplo, poly-His). Un polipéptido que requiera IL-lRrp2 también puede ser enlazados al péptido FLAG® (DYKDDDDK; SEQ ID NO : 5 ) , descrito en Hopp et al., Bio/Technology 6:1204, 1988, y patente de E.U.A. No. 5,011,912. El péptido FLAG es altamente antigénico y proporciona un epítope unido reversiblemente por un anticuerpo monoclonal (mAb) específico, haciendo posible un rápido ensayo y fácil purificación de proteínas recombinantes expresadas. Los reactivos útiles para preparar proteínas de fusión en las cuales el péptido FLAG es fusionado a un polipéptido dado están disponibles comercialmente (Sigma, St. Louis, O) . Las proteínas marcadoras útiles y adicionales incluyen proteína de fluorescencia verde (GFP; Chalfie et al., Science 263:802, 1994), un péptido N-terminal que contenga sitios de reconocimiento para un anticuerpo monoclonal, una endopeptidasa especifica, y una proteina cinasa especifica de sitio (PKA; Blanar y Rutter, Science 256:1014, 1992), birA (Altman et al., Science 274:94, 1996) y glutationa S transferasa (GST: Smith y Johnson, Gene 67:31, 1988). Oligómeros que contengan una o más proteínas que requieran IL-lRrp2 pueden emplearse como agonistas o antagonistas. Los oligómeros pueden estar en forma de dímeros, trímeros u oligómeros superiores enlazados covalentemente o enlazados no covalentemente . Oligómeros que comprendan dos o más proteínas que requieran IL-lRrp2 se contemplan para ser usados, un ejemplo siendo un homodímero. Otros oligómeros incluyen heterodímeros , homotrímeros , heterotrímeros , homotetrámeros , heterotetrámeros , etc. Una modalidad está dirigida a oligómeros que comprenden varias proteínas que requieren IL-lRrp2 unidas por medio de interacciones covalentes o no covalentes entre porciones de péptidos fusionadas a las proteínas de requieren IL-lRrp2. Estos péptidos pueden ser enlazadores de péptidos (separadores), o péptidos que tengan la propiedad de promover la oligomeri zación . Las cremalleras de leucina y ciertos polipéptidos derivados de anticuerpos están entre los péptidos que pueden promover la oligomerización de proteínas que requieran IL-lRrp2 unidas a los mismos, como se describe en más detalle a continuación.

En modalidades particulares, los oligómeros comprenden de dos a cuatro proteínas que requisen IL-lRrp2. Las proteínas que requieren IL-lRrp2 del oligómero pueden tener cualquier forma, tales como cualquiera de las formas descritas arriba, por ejemplo, variantes o fragmentos. De preferencia, los oligómeros comprenden proteínas que requieren IL-lRrp2 que tienen actividad (es decir, actividad agonista o antagonista de IL-lRrp2). En una modalidad, un oligómero se prepara usando polipéptidos derivados de inmunoglobulinas . La preparación de proteínas de fusión que comprenden ciertos polipéptidos heterólogos fusionados a varias porciones de polipéptidos derivados de anticuerpos (incluyendo el dominio Fe) ha sido descrita, por ejemplo, por Ashkenazi et al., 1991, PNAS USA 88:10535; Byrn et al., 1990, Nature 344:677 y Hollenbaugh et al., 1992 "Construction of Immunoglobulin Fusión Proteins," en Current Protocols in Immunology, Supl. 4, páginas 10.19.1 -10.19.11. Una modalidad de la presente invención está dirigida a un dímero que comprende dos proteínas de fusión creadas al fusionar un polipéptido que requiera IL-lRrp2 o fragmento del mismo a la región Fe de un anticuerpo. El dímeros puede hacerse, por ejemplo, al insertar una fusión génica que codifique para la proteína de fusión en un vector de expresión adecuado, expresar la fusión génica en células hospederas transformadas con el vector de expresión recombinante , y permitir que la proteina de fusión expresada se ensamble muy como las moléculas de anticuerpo, después de lo cual se formen enlaces de disulfuro entre las porciones Fe para producir el dimero. El término "polipéptido Fe" según se usa en la presente incluye formas nativas y muteinas de polipéptidos derivados de la región Fe de un anticuerpo. También se incluyen formas truncadas de estos polipéptidos que contienen la región de pivote que promueve la dimerización . Las proteínas de fusión que comprenden las porciones Fe (y oligómeros formadas a partir de las mismas) ofrecen la ventaja de una fácil purificación mediante cromatografía de afinidad sobre las columnas de Proteína A y Proteína G. Un polipéptido Fe adecuado, descrito en la solicitud de PCT O 93/10151 (incorporada en la presente a manera de referencia), es un polipéptido de cadena individual que se extiende desde la región de pivote N-terminal hasta el término C nativo de la región Fe de un anticuerpo IgGl humano. Otro polipéptido Fe útil es la muteína Fe descrita en la patente de E.U.A. No. 5,457,035 y en Baum et al., 1994, EMBO J. 13:3992-4001. La secuencia de aminoácidos de esta muteína es idéntica a aquella de la secuencia Fe nativa presentada en WO 93/10151, excepto que el aminoácido ha sido cambiado de Leu a Ala, el aminoácido 20 ha sido cambiado de Leu a Glu, y el aminoácido 22 ha sido cambiado de Gly a Ala. La muteína exhibe afinidad reducida para receptores Fe. En otras modalidades, un polipéptido que requiere IL-lRrp2 o fragmento del mismo puede ser sustituido por la porción variable de una cadena pesada y/o ligera de un anticuerpo . Como alternativa, el oligómero es una proteina de fusión que comprende varias proteínas que requieren IL-lRrp2, con o sin enlazadores péptidos (péptidos separadores). Entre los enlazadores péptidos adecuados están aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 4,751,180 y 4, 935,233. Otro método para preparar proteínas que requieren IL-lRrp2 oligoméricas incluye el uso de una cremallera de leucina. Los dominios de cremallera de leucina son péptidos que promueven la oligomeri zación de las proteínas en las cuales se encuentran. Las cremalleras de leucina fueron identificadas originalmente en varias proteínas de unión a ADN (Landschulz et al., 1988, Science 240:1759), y desde entonces se han encontrado en una variedad de proteínas diferentes. Entre las cremalleras de leucina que se conocen están los péptidos que ocurren naturalmente y derivados de los mismos que se dimerizan o trimerizan. Ejemplos de dominios de cremallera de leucina adecuados para producir proteínas oligoméricas solubles se describen en la solicitud de PCT O 94/10308, y la cremallera de leucina derivada de proteína D tensioactiva de pulmón (SPD) descrita en Hoppe et al., 1994, FEBS Letters 344:191, incorporado en la presente a manera de referencia. El uso de una cremallera de leucina que permite la trimeri zación estable de una proteína heteróloga a la misma se describe en Fanslo et al., 1994, Semin. Immunol .6 : 267-78. En un enfoque, proteínas de fusión recombinantes que comprenden una proteína que requiere IL-lRrp2, fragmento o derivado fusionado a un péptido de cremallera de leucina son expresadas en células hospederas adecuadas, y los polipéptidos que requieren IL-lRrp2 oligoméricos solubles, fragmento o derivados que forman son recuperados del sobrenadante de cultivo . Proteínas de unión a antigenos La presente invención proporciona también proteínas de unión a antígenos que se unen a polipéptidos que requieren IL-lRrp2 (por ejemplo, un agonista o antagonista de IL-lRrp2) . Se conocen en la técnica numerosos tipos de proteínas de unión a antígenos y métodos para elaborarlas. En un aspecto, la presente invención proporciona proteínas de unión a antígenos que interfieren con la activación proteolítica de un polipéptido que requiere IL-lRrp2. Estas proteínas de unión a antígenos pueden elaborarse contra un miembro de la familia IL-1 tal como IL-1F6, F8 o F9 (o F5), o un fragmento, variante o derivado del mismo, y tamizarse en ensayos convencionales para verificar su capacidad para interferir con la activación proteolitica de la proteina que requiera IL-lRrp2. En otro aspecto, la presente invención incluye una proteina de unión a antigenos que demuestra selectividad de especie, y una proteina de unión a antigenos que tiene una o más de las siguientes características: se une a una proteína que requiere IL-lRrp2 tanto humana como murina, inhibe la activación proteolitica de proteína que requiere IL-lRrp2 humana, inhibe la activación proteolitica de proteína que requiere IL-lRrp2 murina, se une a o cerca del sitio de corte proteolítico de proteína que requiere IL-lRrp2, causa relativamente poca sub-regulación de IL-lRrp2 expresado en superficie celular. También se incluyen fragmentos de proteínas de unión a antígenos. Los fragmentos de unión a antígenos de las proteínas de unión a antígenos de la invención pueden producirse mediante técnicas convencionales. Ejemplos de estos fragmentos incluyen, pero no están limitados a, fragmentos Fab y F(ab' > 2- También se contemplan fragmentos de anticuerpo y derivados producidos mediante técnicas de ingeniería genética. Modalidades adicionales incluyen anticuerpos quiméricos, por ejemplo, versiones humanizadas de anticuerpos monoclonales no humanos (por ejemplo, de murino) . Estos anticuerpos humanizados pueden prepararse mediante técnicas conocidas, y ofrecen la ventaja de inmunogenicidad reducida cuando los anticuerpos son administrados a humanos. Se incluyen también anticuerpos humanos o parcialmente humanos preparados en animales no humanos (por ejemplo, ratones en los cuales uno o más genes de inmunoglobulina endógenos han sido inactivados y reemplazados con inmunoglobulina humana) . Los anticuerpos producidos en el animal incorporan cadenas de polipéptidos de inmunoglobulina humana codificadas por el material genético humanos introducido en el animal. En otro aspecto, la presente invención proporciona anticuerpos monoclonales que se unen a proteínas que requieren IL-lRrp2. Los anticuerpos monoclonales pueden producirse usando cualquier técnica conocida en la técnica, por ejemplo, al inmortalizar células esplénicas cosechadas del animal transgénico después de la conclusión del programa de inmunización. Las células esplénicas pueden ser inmortalizadas usando cualquier técnica conocida en la técnica, por ejemplo, al fusionarlas con células de mieloma para producir hibridomas. Los anticuerpos monoclonales secretados por una línea de células de hibridoma pueden ser purificados usando cualquier técnica conocida en la técnica. Hibridomas o Abs pueden ser tamizados además para identificar mAbs con propiedades particulares, tales como la capacidad de bloquear una actividad inducida por IL-lRrp2. Ejemplos de estos tamices se proporcionan en los ejemplos siguientes. La evolución molecular de las regiones de determinación de complementariedad (CDRs) en el centro del sitio de unión a anticuerpo también ha sido usada para aislar anticuerpos con afinidad incrementada, por ejemplo, anticuerpos que tienen afinidad incrementada por c-erbB-2, como los descritos por Schier et al., 1996, J. Mol. Biol. 263:551. En consecuencia, estas técnicas son útiles para preparar anticuerpos contra proteínas que requieran IL-lRrp2. Las proteínas de unión a antígenos pueden prepararse mediante cualquiera de un número de técnicas convencionales. Por ejemplo, pueden ser purificadas de células que las expresen naturalmente (por ejemplo, un anticuerpo puede ser purificado de un hibridoma que lo produzca), o producirse en sistemas de expresión recombinantes , usando cualquier técnica conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimensión in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.), Plenum Press, Nueva York (1980) y Antibodies : A Laboratory Manual, Harlow y Land (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, (1988) . En un aspecto, la presente invención proporciona fragmento de unión a antígenos de un anticuerpo anti-polipéptidos que requieren IL-lRrp2 de la invención. Estos fragmentos pueden consistir completamente en secuencias derivadas de anticuerpos o pueden comprender secuencias adicionales. Ejemplos de fragmentos de unión a antigenos incluyen Fab, F(ab' >2, anticuerpos de cadena individual, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos y anticuerpos de dominio. Otros ejemplos son provistos en Lunde et al., 2002, Biochem. Soc. Trans. 30:500-06. En otro aspecto, la presente invención proporciona una proteina de unión a antigeno que se une en o cerca del sitio de corte con proteasa de IL-1 F6, F8 o F9, o IL-1 F5 humana. Las proteínas de unión a antígenos que se unen al sitio de corte con proteasa pueden hacerse usando cualquier técnica conocida en la técnica. Por ejemplo, estas proteínas de unión a antígenos pueden ser aisladas usando la longitud completa de una proteína que requiera IL-lRrp2, o un fragmento más pequeño de la misma que comprenda o consista en el sitio de corte con proteasa (ejemplos de los cuales se proporcionan en la presente) . Las proteínas de unión a antígenos aisladas de esta forma pueden ser tamizadas para determinar su especificidad de unión usando cualquier método conocido en la técnica (ejemplos de los cuales se proporcionan en la presente) . Estas proteínas de unión a antígenos que funcionan como antagonistas de IL-lRrp2 pueden emplearse en el tratamiento de cualquier condición inducida por IL-lRrp2, incluyendo pero no limitada a condiciones inflamatorias.

La presente invención proporciona además proteínas de unión a antígenos multi-especificas , por ejemplo, proteína de unión a antígenos biespecí fica, por ejemplo, proteínas de unión a antígenos que se unen a dos epítopes diferentes de una proteína que requiere IL-lRrp2, o a un epítope de un polipéptido que requiere IL-lRrp2 y un epítope de otra proteína que requiera IL-lRrp2, por medio de dos sitios o regiones de unión a antígeno diferentes. Numerosos métodos para preparar anticuerpos biespecí fieos se conocen en la técnica. Aunque anticuerpos humanos, parcialmente humanos o humanizados serán adecuados para muchas aplicaciones, particularmente aquellas que incluyan la administración del anticuerpo a un sujeto humano, otros tipos de proteínas de unión a antígenos serán adecuadas para ciertas aplicaciones. Los anticuerpos no humanos de la invención pueden ser, por ejemplo, derivados de cualquier animal productor de anticuerpos, tal como un ratón, rata, conejo, cabra, burro o primate no humano (tal como mono (por ejemplo, mono cinomolgo o rhesus) o simio (por ejemplo, un chimpancé)). Los anticuerpos no humanos de la invención pueden usarse por ejemplo, en aplicaciones a base de cultivo de células e ín vitro, o cualquier otra aplicación en donde una respuesta inmunitaria al anticuerpo de la invención, no ocurra, sea insignificante, pueda ser prevenida, no represente una preocupación, o se desee. Pepticuerpos Una clase adicional de compuestos útiles en la práctica de los métodos de la presente invención son compuestos algunas veces conocidos como pepticuerpos. Estos compuestos son péptidos biológicamente activos que tienen una vida media in vivo incrementada y perfil de inmunogenicidad reducido. Esto se logra por la fusión de los péptidos con un vehículo, como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,660,843 (la descripción de la cual se incorpora a manera de referencia en la presente). Brevemente, compuestos farmacológicamente activos se preparan seleccionando al menos un péptido que modula la actividad de una proteína de interés, por ejemplo, en este caso seleccionando un péptido que antagoniza la actividad de un polipéptido que requiere IL-lRrp2 (por ejemplo, IL-1F6, F8, F9 o IL-1F5), como en un péptido que inhibe el corte proteolítico de un agonista de IL-lRrp2 y preparando una proteína de fusión del péptido seleccionado y multimerizando el vehículo. Uno de estos vehículos es un dominio Fe. Los péptidos tamizados como los descritos anteriormente son expresados en una biblioteca de despliegue de fagos. El vehículo y el péptido pueden enlazarse a través del término N o C del péptido o el vehículo, como se describe además en la patente de E.U.A. No. 6,660,843. Derivados de los compuestos anteriores también son abarcados por esta invención. Las moléculas antagonistas útiles en los procesos de esta invención pueden prepararse mediante métodos sintéticos estándares, técnicas de ADN recombinantes o cualquier otro método para preparar péptidos y proteínas de fusión. Los compuestos de esta invención que abarcan porciones no péptidas pueden sintetizarse mediante reacciones de química orgánica estándares, además de reacciones de química de péptidos estándares cuando sea aplicable. Los pepticuerpos pueden usarse para preparar derivados y otras formas de los mismos, sustancialmente como se describe para anticuerpos. Ácidos nucleicos En un aspecto, la presente invención proporciona moléculas de ácido nucleico aisladas. Los ácidos nucleicos comprenden, por ejemplo, polinucleótidos que codifican para todo o parte de un polipéptido que requiere IL-lRrp2, por ejemplo, IL-1 F5, F6, F8 o F9, una o ambas cadenas de un anticuerpo de la invención, o un fragmento, derivado, muteína o variante del mismo, polinucleótidos suficientes para usarse como sondas de hibridación, cebadores de PCR o cebadores de secuenciación para identificar, analizar, mutar o amplificar un polinucleótido que codifique para un polipéptido, ácidos nucleicos antisentido para inhibir la expresión de un polinucleótido, y secuencias complementarias de los anteriores. Los ácidos nucleicos pueden tener cualquier longitud. Pueden tener, por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1,000, 1,500, 3,000, 5,000 o más nucleótidos de largo, y/o pueden comprender una o más secuencias adicionales, por ejemplo, secuencias reguladoras y/o ser parte de un ácido nucleico más grande, por ejemplo, un vector. Los ácidos nucleicos pueden ser de una sola hebra o de doble hebra y pueden comprender nucleótidos de ARN y/o ADN, y variantes artificiales de los mismos (por ejemplo, ácidos nucleicos péptidos). Pueden introducirse cambios mediante mutación en un ácido nucleico, llevando de esta manera a cambios en la secuencia de aminoácidos de un polipéptido (por ejemplo, los polipéptido que requieren IL-lRrp2) para el que codifique. Las mutaciones pueden introducirse usando cualquier técnica conocida en la técnica. En una modalidad, uno o más residuos de aminoácido particulares se cambian usando, por ejemplo, un protocolo de mutagénesis dirigida a sitio. En otra modalidad, uno o más residuos seleccionados aleatoriamente se cambian usando, por ejemplo, un protocolo de mutagénesis aleatorio. No obstante la manera en la que se haga, un polipéptido mutante puede ser expresado y tamizado para una propiedad deseada (por ejemplo, unión a IL-lRrp2 o bloqueo de la activación proteolitica de la familia IL-1 tal como IL-1 F5, F6, F8 o F9) . En otro aspecto, la presente invención proporciona vectores que comprenden un ácido nucleico que codifica para un polipéptido de la invención o una porción del mismo. Ejemplos de vectores incluyen, pero no están limitados a, plásmidos, vectores virales, vectores de mamífero no episómicos y vectores de expresión, por ejemplo, vectores de expresión recombinantes . Los vectores de expresión recombinantes de la invención pueden comprenden un ácido nucleico de la invención en una forma adecuada para la expresión de ácido nucleico en una célula hospedera. Los vectores de expresión recombinantes incluyen una o más secuencias reguladores, seleccionadas con base en las células hospederas que se usarán para la expresión, la cual se enlace operablemente a la secuencia de ácido nucleico que será expresada. Las secuencias reguladoras incluyen aquellas que dirigen la expresión constitutiva de una secuencia de nucleótidos en muchos tipos de células hospederas (por ejemplo, potenciador del gen temprano SV40, promotor del virus de sarcoma de Rous y promotor de citomegalovirus ) , aquellos que dirigen la expresión de la secuencia de nucleótidos sólo en ciertas células hospederas (por ejemplo, secuencias reguladoras específicas de tejidos, véase Voss et al., 1986, Trends Biochem. Sci. 11:287, Maniatis et al., 1987, Science 236:1237, incorporado a manera de referencia en la presente en sus totalidades) , y aquellos que dirigen la expresión inducible de una secuencia de nucleótidos en respuesta a un tratamiento o condición particular (por ejemplo, el promotor de metalot ionina en células de mamífero y el promotor que responde a tet y/o que responde a estreptomicina en sistemas tanto procariót icos como eucarióticos (véase id. ) . Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que el diseño del vector de expresión puede depender de factores tales como la elección de la célula hospedera que será transformada, el nivel de expresión de proteína deseado, etc.. Los vectores de expresión de la invención pueden introducirse en células hospederas para de esta manera producir proteínas o péptidos, incluyendo proteínas o péptidos de fusión, codificados por ácidos nucleicos como se describió en la presente. En otro aspecto, la presente invención proporciona células hospederas en las cuales ha sido introducido un vector de expresión recombinante de la invención. Una célula hospedera puede ser cualquier célula procariótica (por ejemplo, E. coli) o célula eucariótica (por ejemplo, células de levadura, insecto o mamífero (por ejemplo, células CHO) ) . Se puede introducir ADN vector en células procarióticas o eucarióticas mediante técnicas de transformación o transfección convencionales. Para transfección estable de células de mamífero, se conoce que, dependiendo del vector de expresión y la técnica de transfección usada, sólo una pequeña fracción de células puede integrar el ADN extraño en su genoma. Para identificar y seleccionar estos integrantes, un gen que codifica para un marcador seleccionable (por ejemplo, para resistencia a antibióticos) se introduce generalmente a las células hospederas junto con el gen de interés. Los marcadores seleccionables que se prefieren incluyen aquellos que confieren resistencia a fármacos, tales como G418, higromicina y metotrexato. Las células transíectadas establemente con el ácido nucleico introducido pueden ser identificadas mediante selección de fármacos (por ejemplo, células que tengan incorporado el gen marcador seleccionable sobrevivirán, mientras que las demás células morirán) , entre otros métodos. Expresión de proteínas o polipéptidos recombinantes Pude usarse cualquier sistema de expresión conocido en la técnica para elaborar los péptidos recombinantes de la invención (por ejemplo, polipéptidos IL-lRrp2 recombinantes, proteínas de unión antígenos recombinantes, pepticuerpos y similares). En general, las células hospederas son transformadas con un vector de expresión recombinante que comprende ADN que codifica para un polipéptido deseado. Entre las células hospederas que pueden emplearse están procariontes , células de levadura o eucarióticas superiores. Los procariontes incluyen organismos gram negativos o gram positivos, por ejemplo E. coli o bacilos. Las células eucarióticas superiores incluyen células de insecto y líneas de células establecidas de origen mamífero. Ejemplos de líneas de células hospederas de mamífero adecuadas incluyen la línea COS-7 de células de riñon de mono (ATCC CRL 1651) (Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), células L, células 293, células C127, células 3T3 (ATCC CCL 163), células de ovario de hámster Chino (CHO) , células HeLa, líneas de células BHK (ATCC CRL 10) y la línea de células CVI/EBNA derivada de la línea de células de riñon de mono verde africano CVI (ATCC CCL 70) como la descrita por McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821. Los vectores de clonación y expresión adecuados para usarse con hospederos celulares bacterianos, fúngicos, de levadura y de mamífero se describen por Pouwels et al. (Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, Nueva York, 1985) . Las células transformadas pueden ser cultivadas bajo condiciones que promuevan la expresión del polipéptido, y el polipéptido recuperarse mediante procedimientos de purificación de proteínas convencionales. Uno de estos procedimientos de purificación incluye el uso de cromatografía de afinidad, por ejemplo, en el caso de una proteína de unión a antígeno, sobre una matriz que tenga toda o una porción del antígeno (por ejemplo, un polipéptido que requiera IL-lRrp2 o porción del mismo) unida al mismo, o en el caso de una proteína que requiera IL-lRrp2, sobre una matriz que tenga toda o una porción de IL-lRrp2, o una proteína de unión a antígeno que se una a la proteína que requiera IL-lRrp2 unida al mismo. Polipéptidos o proteínas contemplados para usarse en la presente incluyen polipéptidos que requieren IL-lRrp2 de mamífero recombinantes sustancialmente homogéneos y/o anticuerpos contra los mismos, sustancialmente libres de materiales endógenos contaminantes. Las proteínas pueden prepararse, y tamizarse para propiedades deseadas, mediante cualquiera de un número de técnicas conocidas. Ciertas de las técnicas incluyen aislar un ácido nucleico que codifique para una cadena de polipéptidos (o porción de la misma) de un polipéptido que requiera IL-lRrp2 de interés (por ejemplo, IL-1 F6, F8 o F9 o IL-1F5), y manipular el ácido nucleico a través de tecnología de ADN recombinante . Los ácidos nucleicos que codifican para proteínas de unión a antígenos que se unen a polipéptidos que requieren IL-lRrp2 pueden manipularse de manera similar. El ácido nucleico puede ser fusionado a otro ácido nucleico de interés, o alterarse (por ejemplo, mediante mutagénesis u otras técnicas convencionales) para añadir, suprimir o sustituir uno o más residuos de aminoácido, por ejemplo. Aislamiento y ensayo de proteasa Las proteínas que requieren IL-lRrp2 descritas en la presente también serán útiles para identificar y/o aislar una proteasa o proteasas que corten las proteínas que requieren IL-lRrp2 para producir la forma bioactiva de las mismas. Métodos útiles se describen, por ejemplo, en el Handbook Of Proteolytic Enzymes , Segunda Edición , editado por A. Barrett, N. Rawlings y J. Woessner (Academic Press, 2004) . En general, los métodos para identificar las proteasas pueden incluir a) probar proteasas conocidas para su capacidad para generar material biológicamente activo; b) tamizar sobrenadantes, membranas o Usados de células para su capacidad para generar material biológicamente activo; y c) usar proteina que requiera IL-lRrp2 de longitud completa (no cortada) como un reactivo de afinidad para purificar las proteasas. Por ejemplo, proteasas conocidas pueden probarse para su capacidad para cortar una proteina que requiera IL-lRrp2 en forma bioactiva al poner en contacto una proteasa conocida con la proteina que requiera IL-lRrp2 bajo condiciones que promuevan la actividad de la proteasa, luego determinando qué efecto, si lo hay, tuvo la proteasa en la actividad biológica de los polipéptidos que requieren IL-lRrp2 (por ejemplo, actividad como un agonista o un antagonista como se describe en la presente) . Las células que expresan una proteasa (o proteasas) que cortan proteínas que requieren IL-lRrp2, ya sea intracelularmente , como un polipéptido soluble o como una proteína asociada a superficie celular, se pueden identificar de una manera similar. También puede ser posible además una proteína que requiera IL-lRrp2 para seleccionar una población de células enriquecida para expresión de proteasa mediante el uso de una técnica de tamizado o clasificación celular, muchas de las cuales se conocen en la técnica. Cuando una fuente celular de la proteasa ha sido identificada, las proteínas que requieren IL-lRrp2 pueden se usadas en un esfuerzo por aislar la proteasa. Los métodos de tamizado específicos se conocen en la técnica y junto con sistemas robóticos integrados y colecciones de compuestos químicos /productos naturales se incorporan extensamente en tamizado de alta emisión de tal forma que grandes números de compuestos de prueba se pueden probar para su actividad en una corta cantidad de tiempo. Estos métodos incluyen formatos de ensayo homogéneos tales como transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, polarización por fluorescencia, transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo, ensayos de proximidad por centelleo, ensayos de genes reporteros, substrato enzimático extinto con fluorescencia, substrato enzimático cromogénico y electroquimio-luminiscencia. Uno de estos ensayos se basa en la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET; por ejemplo, HTRF®, Packard Instrument Company, Meriden, CT; LANCE™, PerkinElmer LifeSciences , Wallac Oy., Turku, Finlandia) entre dos marcadores fluorescentes, un marcador quelato de larga vida donador de energía y un receptor orgánico de vida corta.

La transferencia de energía ocurre cuando los dos marcadores se ponen en cercana proximidad por medio de la interacción molecular entre un polipéptido IL-lRrp2 y una proteasa que lo corta . Indicaciones En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar un sujeto. El método puede, por ejemplo, tener un efecto generalmente saludable en el sujeto, por ejemplo, puede incrementar la longevidad esperada del sujeto. Como alternativa, el método puede, por ejemplo, tratar, prevenir, aliviar o disminuir ("tratar") una enfermedad, trastorno, condición o malestar ("una condición") . Entre las condiciones que se tratarán de acuerdo con la presente invención están las condiciones caracterizadas por expresión o actividad inadecuada de IL-lRrp2 y/o agonistas o antagonistas del mismo (por ejemplo, IL-1 F6, F8 y/o F9 para el primero, IL-1F5 para el último) . En algunas, de estas condiciones, la expresión o nivel de actividad del receptor o agonistas del mismo es demasiado alta; en otros casos la expresión o nivel de actividad de un antagonista del mismo es demasiado baja. Tratamiento comprende administrar un antagonista de IL-lRrp2 como el descrito en la presente. Las condiciones que están dentro de esta categoría comúnmente exhiben un fenotipo de piel inflamatorio con características comunes a aquellas observadas en piel psoriásica humana. Estas características incluyen acantosis, hiperqueratosis , infiltrado térmico, expresión incrementada de queratina 6, expresión incrementada de queratina 14, expresión incrementada de ICAM-1 en dermis, queratinocitos básales y vasos sanguíneos, expresión incrementada de marcador macrófago BM8 en dermis y expresión reducida en epidermis, y expresión reducida del marcador de células T CD3 en epidermis. Las condiciones y enfermedades médicas específicas que pueden tratarse o prevenirse con los antagonistas de IL-lRrp2 de esta invención incluyen aquellas asociadas con enfermedades dermatológicas inflamatorias que incluye, pero no están limitadas a, psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica (incluyendo dermatitis atópica crónica o CAD) , dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa y dermatitis numular. Además, el epitelio de vía área normal tiene una expresión relativamente alta de los miembros de la familia IL-1 F5, F6, F8 y F9, así como el receptor IL-lRrp2 e instilación intranasal de F8 o F9 lleva a un influjo de neutrófilos al pulmón. En consecuencia, las antagonistas de IL-lRrp2 pueden ser indicados para condiciones inflamatorias de las vías respiratorias, por ejemplo asma y rinitis alérgica. IL-1F9 e IL-lRrp2 son altamente expresados en el esófago, y la interacción entre este par citosina/receptor puede jugar un papel en la enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD) , el cual puede ser en consecuencia reducido por antagonistas de IL-lRrp2. IL-1F8 e IL-lRrp2 son también expresados en fibroblastos y condrocitos sinoviales, y se inducen a niveles más altos en esas células por IL-1 y TNF. Más aún, estas células responden a IL-1F8 exógeno al sintetizar IL-6, IL-8 y óxido nítrico. En consecuencia, los antagonistas de IL-lRrp2 de la invención pueden tener uso en condiciones artríticas mediadas por los polipéptidos inducidos (es decir, artritis reumatoide, artritis psoriásica, otras condiciones artríticas en las cuales jueguen un papel TNF y/o IL-1, y osteaoartritis y condiciones relacionadas en la cuales óxido nítrico juegue un papel ) . Los métodos descritos en la presente pueden tratarse con los antagonistas de IL-lRrp2 de esta invención en combinación con otras citocinas, inhibidores de citocinas y reactivos (también conocidos en la presente como inmunomoduladores ) . Por ejemplo, los antagonistas de IL-18; incluyendo receptor de IL-18 soluble, anticuerpos contra IL-18 o el receptor de IL-18, proteína de unión a IL-18; inhibidores de TNF, incluyendo ENEBREL®; inhibidores de IL-1, incluyendo formas solubles del IL-1R tipo II, IL-1R tipo II, anticuerpo contra IL-1, anticuerpo contra IL-1R tipo I y otros agentes activos que sean efectivos para tratar las condiciones y enfermedades médicas descritas.

Las composiciones y/o métodos de la presente invención también se pueden usar, por ejemplo, en tratamientos cosméticos, en tratamientos veterinarios, para incrementar la longevidad, para tratar defectos reproductivos y para tratar una variedad de trastornos relacionados con IL-lRrp2. Además, en algunas de estas condiciones, la expresión o nivel de actividad de los agonistas de IL-lRrp2 es demasiado baja, y el tratamiento comprende administrar un agonista de IL-lRrp2 tal como IL-1F6, F8 y/o F9; estos tratamientos también se abarcan en la presente. Métodos terapéuticos y administración de los antagonistas de IL-lRrp2 Ciertos métodos provistos en la presente comprenden administrar un antagonista de IL-lRrp2 a un sujeto, reduciendo de esta manera una respuesta biológica inducida por un miembro de la familia IL-1 que juegue un papel en una condición particular. En modalidades particulares, los métodos de la invención incluyen poner en contacto células que expresan IL-lRrp2 endógeno con un antagonista de IL-lRrp2, por ejemplo, mediante administración a un sujeto o en un procedimiento ex vivo . El término "tratamiento" abarca el alivio o prevención de al menos un síntoma u otro aspecto de un trastorno, o la reducción de la severidad de la enfermedad, y similares. Una antagonista de IL-lRrp2 no tiene que llevar a cabo una cura completa, o erradicar todos los síntomas o manifestaciones de una enfermedad, para constituir un agente terapéutico viable. Como se reconoce en el campo pertinente, los fármacos empleados con agentes terapéuticos pueden reducir la severidad de un estado de enfermedad dado, pero no necesariamente detienen cada manifestación de la enfermedad para ser considerados como agentes terapéuticos útiles. De manera similar, un tratamiento administrado profilácticamente no tiene que ser completamente efectivo para prevenir el inicio de una condición para entonces constituir un agente profiláctico viable. Simplemente reducir el impacto de una enfermedad (por ejemplo, reducir el número o severidad de sus síntomas, o al incrementar la efectividad de otro tratamiento, o al producir otro efecto benéfico) , o reducir la probabilidad de que la enfermedad ocurra o empeore en un sujeto, es suficiente. Una modalidad de la invención está dirigida a un método que comprende administrar a un paciente un antagonista de IL-lRrp2 en una cantidad y durante un tiempo suficiente para inducir una mejora prolongada sobre la línea de base de un indicador que refleja la severidad del trastorno particular . Según se entiende en el campo pertinente las composiciones farmacéuticas que comprenden las moléculas de la invención se administrar a un sujeto de una manera adecuada para la indicación. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse mediante cualquier técnica adecuada, incluyendo pero no limitada a parenteralmente, tópicamente o por inhalación. Si es inyectada, la composición farmacéutica puede ser administrada, por ejemplo, por medio de las rutas intraarticula , intravenosa, intramuscular, intralesional , intraperitoneal o subcutánea, mediante inyección de bolo o infusión continua. La administración localizada, por ejemplo, en un sitio de enfermedad o lesión se contempla, al igual que el suministro transdérmico y la liberación prolongada de implantes. El suministro mediante inhalación incluye, por ejemplo, inhalación nasal u oral, uso de un nebulizador, inhalación del antagonista en forma de aerosol y similares. Otras alternativas incluyen gotas oftálmicas; preparaciones orales incluyendo pildoras, jarabes, pastillas o goma de mascar; y preparaciones tópicas tale como lociones, geles, aspersiones y ungüentos. También se contempla el uso de antagonistas de IL-lRrp2 en procedimientos ex vivo. Por ejemplo, la sangre de un paciente u otro fluido corporal puede ponerse en contacto con los polipéptidos que requieren IL-lRrp2 que se unan a una enzima tal como una proteasa ex vivo. Los polipéptidos que requieren IL-lRrp2 pueden unirse a una matriz insoluble adecuada o material de soporte sólido. En forma adecuada, los antagonistas de IL-lRrp2 se administran en forma de una composición que comprende uno o más componentes adicionales tales como un vehículo, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Opcionalmente , la composición comprende además uno o más agentes fisiológicamente activos, por ejemplo, una segunda sustancia inhibidora de inflamación o inmune, una sustancia anti-angiogénica, una sustancia analgésica, etc., ejemplos no exclusivos de las cuales se proporcionan en la presente. En varias modalidades particulares, la composición comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes fisiológicamente activos además de un antagonista de IL-lRrp2. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un antagonista de IL-lRrp2 de la invención junto con una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en un regulador de pH, un antioxidante tal como ácido ascórbico, un polipéptido de bajo peso molecular (tal como aquellos que tienen menos de 10 aminoácidos), un proteína, un aminoácido, un carbohidrato tal como glucosa, sucrosa o dextrinas, un agente quelante tal como EDTA, glutationa, una estabilizador y un excipiente. Solución salina de pH regulado neutro o solución salina mezclada con albúmina de suero no específica son ejemplos de diluyentes adecuados. De acuerdo con las normas industriales adecuadas, también se pueden añadir conservadores tales como alcohol bencílico. La composición puede formularse como un liofilizado usando soluciones excipientes adecuadas (por ejemplo, sucrosa) como diluyentes.

Los componentes adecuados no son tóxicos para los receptores a las dosis y concentraciones empleadas. Ejemplos adicionales de componentes que pueden emplearse en formulaciones farmacéuticas se presentan en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ta Ed. (1980) y 20th Ed. (2000), Mack Publishing Company, Easton, PA. Los kits para usarse por practicantes médicos incluyen una sustancia inhibidora de IL-lRrp2 de la invención y una etiqueta u otras instrucciones para usarse en el tratamiento de cualquiera de las condiciones descritas en la presente. En una modalidad, el kit incluye una preparación estéril de uno o más antagonistas de IL-lRrp2 para el mismo, los cuales pueden estar en forma de una composición como la descrita anteriormente y pueden estar en uno o más frascos. Las dosis y la frecuencia de administración pueden variar de acuerdo con factores tales como la ruta de administración, los antagonistas de IL-lRrp2 particulares empleados la naturaleza y severidad de la enfermedad que será tratada, si la condición es aguda o crónica y el tamaño y condición general del sujeto. Las dosis adecuadas pueden determinarse mediante procedimientos conocidos en la técnica pertinente, por ejemplo, en pruebas clínicas que pueden incluir estudios de escalada de dosis. Una sustancia inhibidora de IL-lRrp2 de la invención puede administrarse, por ejemplo, una vez o más de una vez, a intervalos regulares durante un periodo de tiempo. En modalidades particulares, un antagonista de IL-lRrp2 se administra durante un periodo de al menos un mes o más, por ejemplo, durante uno, dos o tres meses o incluso indefinidamente. Para tratar condiciones crónicas, el tratamiento a largo plazo es generalmente más efectivo. Sin embargo, para tratar condiciones agudas, la administración durante periodos más cortos, por ejemplo, de una a seis semanas puede ser suficiente. En general el antagonista de IL-lRrp2 se administra hasta que el paciente manifieste un grado médicamente relevante de mejora sobre linea de base para el indicador o indicadores seleccionados. Las modalidades particulares de la presente invención incluyen administrar a un sujeto un antagonista de IL-lRrp2 a una dosis de aproximadamente 1 ng de proteina por kg del peso del sujeto al dia ("1 ng/kg/dia") a alrededor de 10 mg/kg/dia, muy preferiblemente de aproximadamente 500 ng/kg/dia a alrededor de 5 mg/kg/dia y más preferiblemente de aproximadamente 5 microgramos/kg/dia a alrededor de 2 mg/kg/dia. En modalidades adicionales, un antagonista de IL-lRrp2 se administra a adultos una vez a la semana, dos veces por semana o tres o más veces por semana, para tratar una enfermedad, condición o trastorno mediado por IL-lRrp2, por ejemplo, un trastorno médico descrito en la presente. Si se inyecta, la cantidad efectiva de antagonista de IL-lRrp2 por dosis para adultos puede variar de 1-20 mg/m2, y de preferencia es de 5-12 mg/m2. Como alternativa, una dosis fija puede administrarse; la cantidad puede variar de 5-100 mg/dosis. Un intervalo para una dosis fija es de aproximadamente 20-30 mg por dosis. En una modalidad de la invención, una dosis fija de 25 mg/dosis se administra repetidamente por inyección. Si se usa una ruta de administración que no sea inyección, la dosis se ajusta adecuadamente de acuerdo con prácticas médicas estándares. Un ejemplo de un régimen terapéutico incluye inyectar una dosis de aproximadamente 20-30 mg de antagonista de IL-lRrp2 una a tres veces por semana durante un periodo de al menos tres semanas, aunque el tratamiento durante periodos más largos puede ser necesario para inducir el grado de mejora deseado. Para sujetos pediátricos (edad 4-17) un régimen adecuado ejemplar incluye la inyección subcutánea de 0.4 mg/kg, hasta una dosis máxima de 25 mg de antagonista de IL-lRrp2 administrada dos a tres veces por semana. Las modalidades particulares de los métodos provistos en la presente incluyen inyección subcutánea de 0.5 mg a 10 mg, de preferencia de 3 a 5 mg, de un antagonista de IL-lRrp2, una o dos veces por semana. Otra modalidad está dirigida a administración pulmonar (por ejemplo, por nebulizador) de 3 o más mg de antagonista de IL-lRrp2 una vez por semana.

Ejemplos de los regímenes terapéuticos provistos en la presente comprenden inyección subcutánea de un antagonista de IL-lRrp2 una vez por semana, a una dosis de 1.5 a 3 mg para tratar una condición en la cual la señalización de IL-lRrp2 juegue un papel. Ejemplos de estas condiciones se proporcionan en la presente e incluyen, por ejemplo, condiciones inflamatorias de la piel, incluyendo, pero no limitadas a, psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica (incluyendo dermatitis atópica crónica o CAD) , dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa y dermatitis numular. La administración semanal del antagonista de IL-lRrp2 se continúa hasta que se logra un resultado deseado, por ejemplo, hasta que reduzca los síntomas del sujeto. El tratamiento puede reanudarse según se requiera o, como alternativa, pueden administrarse dosis de mantenimiento. Otros ejemplos de regímenes terapéuticos provistos en la presente comprenden la administración subcutánea o intravenosa de una dosis de 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15 ó 20 miligramos de un inhibidor de IL-lRrp2 de la presente invención por kilogramo de masa corporal del sujeto (mg/kg) . La dosis puede administrarse una vez al sujeto, o más de una vez a cierto intervalo, por ejemplo, una vez al día, tres veces por semana, dos veces por semana, una vez a la semana, tres veces al mes, dos veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada seis meses o una vez al año. La duración del tratamiento, y cualquier cambio en la dosis y/o frecuencia de tratamiento, puede ser alterada o variada durante el curso de tratamiento para satisfacer asi las necesidades particulares del sujeto. En otra modalidad, un antagonista de IL-lRrp2 se administra al sujeto en una cantidad y durante un tiempo suficiente para inducir una mejora, de preferencia una mejora prolongada, en al menos un indicador que refleje la severidad del trastorno que esté siendo tratado. Varios indicadores que reflejan el grado de enfermedad, malestar o condición del sujeto pueden evaluarse para determinar si la cantidad de tiempo del tratamiento es suficiente. Estos indicadores incluyen, por ejemplo, indicadores clínicamente reconocidos de severidad de enfermedad, síntomas o manifestaciones del trastorno en cuestión. En una modalidad, una mejora se considera que es prolongada si el sujeto exhibe la mejora en al menos dos ocasiones separadas por dos a cuatro semanas. El grado de mejora generalmente se determina por un médico, quien puede hacer esta determinación con base en signos, síntomas, biopsias, u otros resultados de prueba, o quien también puede emplear cuestionarios que se administren al sujeto, tales como cuestionarios de calidad de vida desarrollada para una enfermedad dada. Niveles elevados de IL-lRrp2, IL-1F6, IL-1F8 y/o IL- 1F9 activación de los mismos y/o niveles reducidos y/o activación de IL-1F5, están asociados con un número de trastornos, incluyendo, por ejemplo, condiciones inflamatorias de la piel, incluyendo, pero no limitadas a, psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica (incluyendo dermatitis atópica crónica o CAD) , dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa y dermatitis numular. Otras de estas condiciones incluyen condiciones inflamatorias de las vías respiratorias del esófago y las articulaciones. Los sujetos con un trastorno dado pueden ser analizados, para identificar a aquellos individuos quienes tengan activación de IL-lRrp2, IL-1F6, IL-1F8 y/o IL-1F9 (o activación de IL-1F5 reducida), identificando asi a sujetos quienes pudieran beneficiarse en gran parte del tratamiento con un antagonista de IL-lRrp2. Asi, los métodos de tratamiento provisto en la presente comprenden opcionalmente una primera etapa de medir los niveles de activación de IL-lRrp2, IL-1F6, IL-1F8 y/o IL-1F9 (o IL-1F5) de un sujeto. Un antagonista de IL-lRrp2 puede administrarse a un sujeto en quien la activación de IL-lRrp2, IL-1F6, IL-1F8 y/o IL-1F9 esté elevada por arriba de lo normal y/o cuya actividad IL-1F5 esté por debajo de lo normal. Los niveles de actividad de IL-lRrp2, IL-1F6, IL-1F8, IL-1F9 y/o IL-1F5 de un sujeto pueden monitorearse antes, durante y/o después del tratamiento con un antagonista de IL-lRrp2, para detectar cambios, si los hay, en la actividad de IL-lRrp2, IL-1F6, IL-1F8, IL-1F9 y/o IL-1F5. Para algunos trastornos la incidencia de actividad IL-lRrp2, IL-1F6, IL-1F8 y/o IL-1F9 elevada, o IL-1F5 reducida, puede variar de acuerdo con factores tales como la etapa de la enfermedad o la forma particular de la enfermedad. Técnicas conocidas pueden emplearse para medir la actividad de IL-lRrp2, IL-1F6, IL-1F8, IL-1F9 y/o IL-1F5, por ejemplo, en muestras de suero, sangre o tejido de un sujeto. La actividad de IL-lRrp2, IL-1F6, IL-1F8, IL-1F9 y/o IL-1F5 puede medirse usando cualquier técnica adecuada. Las modalidades particulares de los métodos y composiciones de la invención incluyen el uso de un antagonista de IL-lRrp2 y uno o más antagonistas de IL-lRrp2 adicionales, por ejemplo, dos o más proteínas que requieran IL-lRrp2 de la invención, dos o más proteínas de unión antígeno de la invención o combinaciones de proteínas que requieran IL-lRrp2 y proteínas de unión a antígeno. En modalidades adicionales, se administran antagonistas de IL-lRrp2 solos o en combinación con otros agentes útiles para tratar la condición con la cual sea afligido el paciente. Ejemplos de estos agentes incluyen fármacos tanto proteináceos como no proteináceos. Cuando se coadministran varios agentes terapéuticos, las dosis pueden ajustarse en consecuencia, según se reconoce en la técnica pertinente. "Coadministración" y terapia de combinación no están limitados a administración simultánea, sino también incluyen regímenes de tratamiento en los cuales un antagonista de IL-lRrp2 se administra por lo menos una vez durante un curso de tratamiento que incluye administrar al menos algún otro agente terapéutico al paciente. Ejemplos de otros agentes que pueden ser coadministrados con un antagonista de IL-lRrp2son otras proteínas que requieren IL-lRrp2 o proteínas de unión a antígenos, o polipéptidos terapéuticos que se seleccionan de acuerdo con la condición particular que se tratará. Como alternativa, los fármacos no proteináceos que son útiles para tratar una de las condiciones particulares descritas arriba pueden se coadministrados con un antagonista de IL-lRrp2. Terapia de combinación En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un sujeto con un antagonista de IL-lRrp2 y uno o más de otros tratamientos. En una modalidad, esta terapia de combinación logra la sinergia o un efecto aditivo al, por ejemplo, atacar varios sitios u objetivos moleculares en un tumor. Los tipos de terapias de combinación que pueden usarse en relación con la presente invención incluyen inhibir o activar (según sea adecuado) varios nodos en una vía relacionada con una sola enfermedad, varias vías en una célula objetivo y varios tipos de células dentro de un tejido obj etivo . En una modalidad, un método de terapia de combinación comprende administrar al sujeto dos, tres, cuatro, cinco, seis o más de los agonistas o antagonistas descritos en la presente. En otra modalidad, el método comprende administrar al sujeto dos o más tratamientos que juntos inhiban o activen (directa o indirectamente) transducción de señales mediada por IL-lRrp2. Ejemplos de estos métodos incluyen usar combinaciones de dos o más proteínas que requieren IL-lRrp2 y/o proteínas de unión a antígeno, un polipéptido que requiera IL-lRrp2 o proteína de unión a antígeno y uno o más de otras porciones terapéuticas que tenga propiedades antiinflamatorias (por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esferoides, esferoides y/o inmunomoduladores) , o un polipéptido que requiera IL-lRrp2 o proteína de unión a antígeno y uno o más de otros tratamientos (por ejemplo, cirugía, ultrasonido, o tratamiento efectivo para reducir inflamación) . Más aún, uno o más antagonistas de IL-lRrp2 se pueden usar en combinación con una o más moléculas u otros tratamientos, en donde las otras moléculas y/o tratamientos no se unan directamente a o afecten IL-lRrp2, sino que en combinación sean efectivos para tratar o prevenir la condición que esté siendo tratada. En una modalidad, una o más de las moléculas y/o tratamientos trata o previene una condición que es causada por una o más de las otras moléculas o tratamientos en el curso de terapia, por ejemplo, nausea, fatiga, alopecia, caquexia, insomnio, etc. En cada caso, cuando una combinación de moléculas y/o otros tratamientos se usan, las moléculas y/o tratamientos individuales pueden administrarse en cualquier orden, durante cualquier longitud de tiempo que sea efectiva, por ejemplo, simultáneamente, consecutivamente o alternativamente. En una modalidad, el método de tratamiento comprende completar un primer curso de tratamiento con una molécula u otro tratamiento antes de empezar un segundo curso de tratamiento. La longitud de tiempo entre el final del primer curso de tratamiento y el inicio del segundo curso de tratamiento puede ser cualquier longitud de tiempo que permita que el curso total de terapia sea efectivo, por ejemplo, segundos, minutos, horas, días, semanas, meses o incluso años. En otra modalidad, el método comprende administrar uno o más de los antagonistas de IL-lRrp2 descritos en la presente y uno o más de otros tratamientos (por ejemplo, un tratamiento · terapéutico o paliativo) . Cuando un método comprende administrar más de un tratamiento a un sujeto, se debe entender que el orden, sincronización, número, concentración y volumen de las administraciones está limitado únicamente por los requerimientos médicos y limitaciones del tratamiento, es decir, dos tratamientos puede administrarse al sujeto, por ejemplo, simultáneamente, consecutivamente, alternativamente o de acuerdo con cualquier otro régimen. La descripción se entiende más cuidadosamente en visa de las enseñanzas de las referencias citadas dentro de la descripción, las cuales se incorporan en la presente a manera de referencia. Los siguientes ejemplos, tanto reales como proféticos, son provistos con el propósito de ilustrar modalidades o características específicas de la presente invención y no de limitar su alcance. Ejemplo 1 Ejemplo 1A: preparación de variantes de IL-1F6 Este ejemplo describe la preparación de varias variantes N-terminales de IL-1F6. Las variantes de supresión N-terminales diferentes se muestran a continuación en la tabla 1 a continuación: Tabla 1 Secuencia de aminoácidos de las variantes IL-1F6 Nota: el polipéptido IL-1F6 ocurre en 2 isotipos. Un isotipo comprende una Q en el aminoácido 12, en relación a la M en una posición 1 de la IL-1F6 tipo silvestre indicada en la Tabla 1 como SEQ ID NO 22 y otro que codifica R en la posición 12. Las variantes de ambos isotipos son provistas por las composiciones y métodos de la invención. Las variantes N-terminales que comprenden un marcador C-terminal FLAG-polyHis fueron preparadas como se describe inmediatamente a continuación. Las variantes N-terminales fueron amplificadas mediante PCR usando como una plantilla un clon de ADNc que codifica para huIL-lF6 (AF201831). Una metionina N-terminal fue puesta directamente antes del aminoácido de partida deseado de cada variante para un inicio de traducción adecuado. Marcadores FLAG® (Sigma-Aldrich, St . Louis, Missouri) y polyHis fueron añadidos al término C para pu r i f i ca c i ón / de t e c c i ón . Los sitios Ndel y Xhol fueron añadidos a las direcciones 5' y 3' , respectivamente. Los amplicones resultantes fueron digeridos con Ndel y Xhol y subclonados en vector de expresión de E. coli, pAMG21 (ATCC #98113) . Las construcciones resultantes fueron introducidas en DH10B de E. coli y la expresión se indujo por la adición de [ N - ( 3 - oxo - he xa no i 1 ) homoserina lactona] . Los polipéptidos expresados fueron después purificados a partir de lisados bacterianos (fracción soluble) por cromatografía de afinidad usando columnas Ni-NTA (Qiagen, Germantown, Maryland Cat #30600) según el protocolo del fabricante y probadas para actividad en un ensayo reportero s u s t a n c i a lme n t e como el descrito en el ejemplo 2. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 5. La variante N-terminal, HuIL-lF6K6, se preparó al amplificar por PCR un clon de ADNc de plantilla que codifica para la variante HuIL-lF6K6. Los cebadores usados en PCR permitieron que los productos de PCR fueran puestos usando sistema de clonación por PCR In- Fus ion™ (Clontech, Mountain View, CA, cat# 631774) , de acuerdo con el protocolo del fabricante, en un vector pET-SUMO (Invitrogen, Carlsbad, CA, cat K300-01) . Este procedimiento puso un marcador pH-SUMO 5' hacia el aminoácido de partida de la variante IL-1F6 en el vector dando como resultado la siguiente secuencia de ácido nucleico en donde el marcador pH SUMO corre desde dirección 5' hasta el nucleótido subrayado en negritas que indica el inicio de la secuencia de ácido nucleico que codifica para H u I L - 1 F 6K6 : ATGGGCAGCAGCCATCATCATCATCATCACGGCAGCGGCCTGGTGCCGCGCGGCAGCGCTAG CATGTCGGACTCAGAAGTCAATCAAGAAGCTAAGCCAGAGGTCAAGCCAGAAGTCAAGCCTG AGACTCACATCAATTTAAAGGTGTCCGATGGATCTTCAGAGATCTTCTTCAAGATCAAAAAG ACCACTCCTTTAAGAAGGCTGATGGAAGCGTTCGCTAAAAGACAGGGTAAGGAAATGGACTC CTTAAGATTCTTGTACGACGGTATTAGAATTCAAGCTGATCAGACCCCTGAAGATTTGGACA TGGAGGATAACGATATTATTGAGGCTCACAGAGAACAGATTGGTGGTAAAATTGACACACCT CAGCGGGGGAGCATTCAGGATATCAATCATCGGGTGTGGGTTCTTCAGGACCAGACGCTCAT AGCAGTCCCGAGGAAGGACCGTATGTCTCCAGTCACTATTGCCTTAATCTCATGCCGACATG TGGAGACCCTTGAGAAAGACAGAGGGAACCCCATCTACCTGGGCCTGAATGGACTCAATCTC TGCCTGATGTGTGCTAAAGTCGGGGACCAGCCCACACTGCAGCTGAAGGAAAAGGATATAAT GGATTTGTACAACCAACCCGAGCCTGTGAAGTCCTTTCTCTTCTACCACAGCCAGAGTGGCA GGAACTCCACCTTCGAGTCTGTGGCTTTCCCTGGCTGGTTCATCGCTGTCAGCTCTGAAGGA GGCTGTCCTCTCATCCTTACCCAAGAACTGGGGAAAGCCAACACTACTGAC TTTGGGTTAACTATGCTGTTTTAA (SEQ ID NO 78) . La construcción resultante fue introducida en DH10B de E. coli. La expresión se llevó a cabo usando Overnight Express™ Autoinduction System (Novagen, Darrastadt, Alemania, cat# 71300-3) según el protocolo del fabricante. Las células de E. coli fueron centrifugadas y congeladas. Gránulos de células de E. coli congelados fueron descongelados en TBS hecho en coctel inhibidor de proteasa libre de EDTA completo de Roche. Después de la descongelación, se añadió benzonasa. Las células fueron Usadas al pasarlas a través de un dispositivo microfluidi zador Microfluidics 110L (MFIC Corporation, Newton, A) y los Usados resultantes fueron clarificados por centrifugación. Los sobrenadantes se filtraron estérilmente y se cargaron sobre columnas HisTrap (GE Biosciences, Piscataway, NJ) de Ni-sefarosa de 5 mL equilibradas en Tris, NaCl, imidazol pH 7.4. Las columnas se lavaron con imidazol en TBS. Fue eluida proteina con un gradiente lineal de imidazol. Las fracciones eluidas se agruparon y dializaron en PBS usando MWCO Slide-A-Lyzers (Pierce Biotechnology, Inc., Rockland, IL) . LifeSensors SUMO Proteasa-1 se usó para cortar el socio de fusión His-SUMO de la variante IL-1F6. Los productos de reacción de corte fueron dializados en TBS que contenia EDTA, pH 7.4 usando MWCO Slide-A-Lyzers. Los grupos dializados fueron después pasados de nuevo sobre columnas HisTrap NI-sefarosa y las fracciones de paso de flujo que contenían variante IL-1F6 liberada pura se retuvieron y se probaron para actividad como se describe en el ejemplo 2B a continuación. Los resultados se dan en la tabla 7. Ejemplo IB Preparación de variantes de IL-1F8 Variantes de IL-1F8 que comprenden un marcador FLAG-polyHis se prepararon de una manera sustancialmente similar que para las variantes del marcador FLAG-polyHis de IL-F6 descritas en el ejemplo 1A arriba, usando como una plantilla un clon de ADNc que codificaba para hulL-IF8 (AF201833) . Igualmente, HuIL-lF8R5 (que carecía de un marcador FLAG-polyHis), usando como una plantilla un clon de ADNc que codifica para hulL-IF8 (AF201833), se preparó y purificó de una manera sustancialmente similar a HUIL-1F6KÉJ descrito en el ejemplo 1A arriba. Las diferentes variantes de supresión N-terminales se muestran en la tabla 2 a continuación: Tabla 2 Secuencia de aminoácidos de las variantes de IL-1F8 Las construcciones FLAG-polyHis fueron expresadas en E. coli, y los polipéptidos expresados se purificaron a partir de lisados bacterianos (fracción soluble) mediante cromatografía de afinidad usando columnas Ni-NTA (Qiagen Cat #30600) según el protocolo del fabricante. La secuenciación N-terminal indicó que, para una construcción (HuIL-lF8A7/FpH) , la Met N-terminal fue removida (designada entre paréntesis en la tabla 2). Los polipéptidos purificados se probaron para su actividad en un ensayo reportero sustancialmente como el descrito en el ejemplo 2; los resultados se muestran en la tabla 5 abajo. La construcción pH-SUMO, que codifica para Hull-1FR5 se introdujo en DH10B de E . coli. La expresión se llevó a cabo usando Overnight Express™ Autoinduct ion System (Novagen, Darmstadt, Alemania, cat# 71300-3) según el protocolo del fabricante. Las células de E. coli fueron centrifugadas y congeladas. Los gránulos de células de E. coli congelados fueron descongelados en TBS hecho en coctel inhibidor de proteasa libre de EDTA completo de Roche. Después del descongelamiento, se añadió benzonasa. Las células fueron Usadas al pasarlas a través de un dispositivo microfluidizador 110L de Microf luidics (MFIC Corporation, Newton, MA) y los lisados resultantes fueron aclarados por centrifugación. Los sobrenadantes se filtraron estérilmente y se cargaron sobre columnas HisTrap (GE Biosciences, Piscataway, NJ) Ni-sefarosa de 5 mL equilibradas en Tris, NaCl, imidazol, pH 7.4. Las columnas se lavaron con imidazol en TBS. Fue eluida proteina con una gradiente lineal de imidazol. Las fracciones eluidas se agruparon y dializaron en PBS usando M CO Slide-A-Lyzers (Pierce Biot echnology , Inc., Rockland, IL) . LifeSensors SUMO Proteasa-1 se usó para cortar el socio de fusión His-SUMO de la variante IL-1F6. Los productos de reacción de corte fueron dializados en TBS que contenía EDTA, pH 7.4 usando MWCO Slide-A-Lyzers. Los grupos dializados fueron después pasados de nuevo sobre columnas HisTrap de Ni-sefarosa y las fracciones de paso de flujo que contenían variante IL--1F6 liberada pura se retuvieron y se probaron para actividad como se describe en el ejemplo 2B abajo. Los resultados se dan en la tabla 7. Ejemplo 1C : preparación de variantes de IL-1F9 Variantes IL-1F9 que comprenden un marcador FLAG-polyHis C-terminal se prepararon de una manera sustancialmente similar a la descrita en el ejemplo 1A arriba, usando como una plantilla un clon de ADNc que codificaba para hulL-IF9 (AF200492) . HuIL-lF9S18 (que carece de un marcador FLAG-polyHis), usando como una plantilla un clon de ADNc que codificaba para hulL-IF9 (AF200492), se preparó y purificó de una manera sustancialmente similar a HUIL-1F6 ÉJ descrito en el ejemplo 1A anteriormente, excepto que un par de base de timina extra fue removido usando un kit de mutagénesis dirigida a sitio de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Stratagene, La Jolla, CA, cat# 200523). El clon resultante se cortó con enzimas de restricción Ndel y Hind III y se subclonaron de nuevo en el vector pET-SUMO (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Las diferentes variantes de supresión N-terminales se muestran a continuación en la tabla 3: Tabla 3 Secuencia de aminoácidos de las variantes de IL-1F9 Las construcciones fueron expresadas en E. coli y los polipéptidos expresados se purificaron a partir de Usados bacterianos (fracción soluble) como se describió previamente. En forma similar a las observaciones para HuIL-lF8, las secuenciación N-terminal indicó que, para una construcción HuIL-IF9C20/FpH) , la Met N-terminal fue removida del polipéptido. Polipéptidos purificados también fueron probados para actividad en un ensayo reportero sustancialmente como se describió en el ejemplo 2. Los resultados se muestran abajo en la tabla 5.

La construcción pH-SUMO, que codifica para Hull-1F9S18 se introdujo en DH10B de E. coli. La expresión se llevó a cabo usando Overnight Express™ Autoinduction System (Novagen, Darmstadt, Alemania, cat# 71300-3) según el protocolo del fabricante. Las células de E. coli fueron centrifugadas y congeladas. Los gránulos de células de E. coli congelados fueron descongelados en TBS hecho en coctel inhibidor de proteasa libre de EDTA completo de Roche. Después del descongelamiento, se añadió benzonasa. Las células fueron Usadas al pasarlas a través de un dispositivo microfluidizador 110L Microfluidics (MFIC Corporation, Newton, MA) y los Usados resultantes fueron aclarados por centrifugación. Los sobrenadantes se filtraron estérilmente y se cargaron sobre columnas HisTrap (GE Biosciences, Piscataway, NJ) Ni-sefarosa de 5 mL equilibradas en Tris, NaCl, imidazol, pH 7.4. Las columnas se lavaron con imidazol en TBS. Fue eluida proteina con una gradiente lineal de imidazol. Las fracciones eluidas se agruparon y dializaron en PBS usando MWCO Slide-A-Lyzers (Pierce Biotechnology, Inc., Rockland, IL) . LifeSensors SUMO Proteasa-1 se usó para cortar el socio de fusión His-SUMO de la variante IL-1F6. Los productos de reacción de corte fueron dializados en TBS que contenia EDTA, pH 7.4 usando MWCO Slide-A-Lyzers. Los grupos dializados fueron después pasados de nuevo sobre columnas HisTrap de Ni-sefarosa y las fracciones de paso de flujo que contenían variante IL-1F6 liberada pura se retuvieron y se probaron para actividad como se describe en el ejemplo 2B a continuación. Los resultados se muestran en la tabla 7.

Ejemplo ID: preparación de las variantes de IL-1F5 Variantes IL-1F5 que comprendían un marcador FLAG-poly'His C-terminal se prepararon de una manera sustancialmente similar a la descrita en el ejemplo 1A anterior, usando como una plantilla un clon de ADNc que codificaba para hulL-IF5 (AF201830) . HuIL-lF5V2, usando como una plantilla un clon de ADNc que codificaba para hulL-IF5 (AF201830) , se preparó y purificó de una manera sustancialmente similar a HuIL-lF6fCí> descrito en el ejemplo 1A arriba. Las diferentes variantes de supresión N-terminales se muestran en la tabla 4 a continuación: Tabla 4 Secuencia de aminoácidos de las variantes de IL-1F5 SEQ Secuencia de aminoácidos N-terminal de Polipéptidos ID las variantes IL-1F5 de Variante NO: (... indica intervenir aminoácidos de IL-1F5 humano (SEQ ID NOl; () indica que el aminoácido encerrado se suprime; IL-1F5 : (Hu indica humano; FLAG indica la secuencia de aminoácidos DYKDDDDK; polyHis WT indica indica una cadena de varias histidinas, típicamente 6) polipéptido tipo silvestre de longitud completa, FpH indica un marcador polyHis FLAG, las letras negritas, cursivas, mayúsculas y números se refieren al aminoácido indicado y su posición en SEQ ID NO 1, en donde la posición es relativa al aminoácido N- terminal en la posición uno de SEQ ID NO 1) . 38 MVLSGALCFRMKDSA... FYFQQCD-FLAG-polyHis HuIL-lF5Ml/FpH 39 (M) VLSGALCFRMKDSA... FYFQQCD-FLAG-polyHis HuIL-lF5V2/FpH 40 MLSGALCFRMKDSA... FYFQQCD-FLAG-polyHis HuIL-lF5i3/FpH 41 (M) SGALCFRMKDS ... FYFQQCD-FLAG-polyHis HuIL-lF5S4/FpH 42 (M) GALCFRMKDSA... FYFQQCD-FLAG-polyHis HuIL-lF5G5/FpH 43 VLSGALCFRMKDSA ... FYFQQCD HuIL-lF5V2 HuIL-lF5Ml/FpH se expresó en E. coli como una fusión de glutationa-S-transferasa (en adelante "GST"). El dominio GST se cortó mediante digestión con factor Xa. HuIL-lF5V2FpH se expresó en células COS-1. Las construcciones restantes fueron expresadas como se describió anteriormente. una forma de longitud completa también fue expresada en E. coli, y se encontró que tenia la misma secuencia N-terminal que HuIL-lF5V2FpH; esta forma se conoció como HuIL-lF5Ml/FpH . Los polipéptidos se purificaron y se probaron para su capacidad para inhibir la activación de IL-lRrp2 por IL-1F8 en un ensayo reportero sustancialmente como el descrito en el ejemplo 2. De esta manera, cada variante purificada de IL-1F5 sea añadió a células Jurkat transíectadas con IL-lRrp2 a 5,000, 500 o 50 ng/mL, y las células fueron preincubadas durante 15 minutos. En ese momento, IL-1F8 (no marcado, longitud completa-expresado en E. coli; HuIL-lF8WT/FpH) fue añadido a una concentración de 150 ng/mL. Las células se incubaron después con las mezclas de F8/F5 durante cinco horas a 37°C. Los Usados de células fueron ensayados para actividad luciferasa como se reportó previamente (Towne et al. 2004 J Biol Chem 279 ( 1 ) : 13677 )) . Las relaciones de F5 : F8 probadas fueron 33.3:1, 3.3:1 y 0.33:1. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 5. La construcción pH-SUMO, que codifica para Hull-1FV2 se introdujo en DH10B de E. coli. La expresión se llevó a cabo usando Overnight Express Autoinduction System (Novagen, Darmstadt, Alemania, cat# 71300-3) según el protocolo del fabricante. Las células de E. coli fueron centrifugadas y congeladas. Los gránulos de células de E. coli congelados fueron descongelados en TBS hecho en coctel inhibidor de proteasa libre de EDTA completo de Roche. Después del descongelamiento, se añadió benzonasa. Las células fueron lisadas al pasarlas a través de un dispositivo microfluidizador 110L Microfluidics (MFIC Corporation, Newton, MA) y los Usados resultantes fueron aclarados por centrifugación. Los sobrenadantes se filtraron estérilmente y se cargaron en columnas HisTrap (GE Biosciences, Piscataway, NJ) Ni-sefarosa de 5 mL equilibradas en Tris, NaCl, imidazol, pH 7.4. Las columnas se lavaron con imidazol en TBS. Fue eluida proteina con una gradiente lineal de imidazol. Las fracciones eluidas se agruparon y dializaron en PBS usando MWCO Slide-A-Lyzers (Pierce Biotechnology, Inc., Rockland, IL) . LifeSensors SUMO Proteasa-1 se usó para cortar el socio de fusión His-SUMO de la variante IL-1F6. Los productos de reacción de corte fueron dializados en TBS que contenia EDTA, pH 7.4 usando MWCO Slide-A-Lyzers. Los grupos dializados fueron después pasados de nuevo a través de las columnas HisTrap Ni-sefarosa y las fracciones de paso de flujo que contenían variante IL-1F6 liberada pura se retuvieron y se probaron para actividad como se describe en el ejemplo 2B a continuación. Los resultados se muestran en la tabla 7 a continuación. Ejemplo 2 Ejemplo 2A: ensayo de luciferasa de variantes IL-1F Este ejemplo describe un ensayo reportero usado para evaluar la actividad de las variantes de miembros de la familia IL-1, sus tancialmente como se describe en Towne et al., J Biol Chem . 279 ( 14 ) : 13677 (2004) incorporado en la presente a manera de referencia en su totalidad. Brevemente, células Jurkat E6.1 (7 X 105) se transfieren transitoriamente por medio de FuGENE 6 (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza) según el protocolo del fabricante (es decir, las células son transfectadas con 200 ng de plásmido reportero y 400 ng ya sea de plásmidos vectores que codifican para IL-lRrp2 o vacíos con una relación de 1:3 de ADN/FuGENE 6) . Diecisiete horas después de la transfección las células son estimuladas con las citocinas o variantes de citosina indicadas durante 5 horas. Las células son lisadas y la actividad luciferasa se evalúa usando regulador de pH de lisis reportero (Promega) y Reactivo de Ensayo de Luciferasa (Promega) . Los resultados reportados en la presente representan muestras duplicadas.

Tabla 5 * La actividad biológica se expresa en relación a la actividad del polipéptido de longitud completa (FL) relevante. ** Indica la posición del aminoácido N-terminal variante en relación a la metionina o isoleucina de la secuencia de consenso @XD. El residuo alifático (met o ile) se indica por estar encerrado en un cuadro. El análisis de estos resultaos indicó que todas las variantes con actividad incrementada en relación al miembro de la familia de IL-1 de longitud completa relevante tienen una secuencia N-terminal que empieza en la posición -9 en relación al aminoácido alifático de la secuencia de consenso @XD (el aminoácido alifático se muestra como una "@" en la secuencia de consenso de la figura 1 y encerrado en un cuadro en las secuencias de la tabla 5 anteriormente mostrada) . Hubo suficientes puntos de datos disponibles para algunas de las construcciones como para permitir el cálculo de los valores EC50; para las construcciones restantes, los datos fueron insuficientes para estos cálculos. Las construcciones relevantes y sus EC50S se muestran en la tabla 6 a continuación. Tabla 6 IL-1 Polipéptido EC50 Polipéptido EC50 Variantes Ensayadas: EC50 Ensayado: (ng/ml) Ensayado: (ng/ml) (ng/ml) F6 H11F6WT >212 HuF6WT/FpH >136 HuF6I7/FpH 2.8 (no marcado): F8 HuF8WT >193 HuF8WT/FpH >258 HuF8I7/FpH 0.2 (no marcado): F9 HuF9WT >544 HuF9WT/FpH >332 HuF9S718 FpH 1.0 (no marcado): HuF9M 19/FpH 1.1 Estos resultados demostraron que la longitud del término N es importante para la actividad biológica de los miembros de la familia de IL-1 tanto agonistas como antagonistas que señalizan por medio de IL-lRrp2. Ejemplo 2B Ensayo ELISA IL-8 de variantes de IL-1F Una linea de células estables que expresaban IL-lRrp2 humano fuera de un promotor inducible se generó en células Jurkat T-REx™ (Invitrogen) . Lineas de células T-REx™ que expresan establemente la proteina represora de tetraciclina y, por lo tanto, permiten expresión inducible del gen de interés (IL-lRrp2) con doxiciclina. Para evaluar la actividad de los ligandos de IL-1F IL-lRrp2 que expresan células Jurkat T-REx™ se indujeron con doxiciclina 24 horas antes de usar. Las células fueron sembradas a 200,000 células/pocilio en una placa de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pocilios. Los ligandos IL-1F (longitud completa ( T) no marcados, longitud completa (WT) marcados, marcados truncados o proteina no marcada truncada generada por SUMO) fueron añadidos a los pocilios como sigue: IL-1F6, F8 y F9 de longitud completa fueron añadidos a 50 pg/mL con una serie de diluciones de 8 puntos a diluciones de 1:5 y los ligandos truncados fueron iniciados a 2 g/mL con diluciones de 1:5 para 8 puntos. Las células se incubaron con los ligandos a 37°C, 5% de C02 durante 24 horas. Después de la incubación, las células fueron centrifugadas y los sobrenadantes se recogieron para análisis usando QuantiGlo Human IL-8 ELISA Kit (R&D Systems) según las instrucciones del fabricante. Los resultados para los polipéptido y variantes probados se dan como se indica en la tabla 7 a continuación. Tabla 7 Resultados de ensayo ELISA de IL-8 Estos resultados demostraron que la longitud del término N es importante para la actividad biológica de los miembros de la familia de IL-1 tanto agonistas como antagonistas que señalizan por medio de IL-lRrp2 y que el aminoácido N-terminal particular no es importante. Además, estos resultados demuestran que los polipéptidos que no comprenden un marcador C-terminal son más activos que los polipéptidos correspondientes que comprenden un marcador C-terminal . Ejemplo 3 Preparación de anticuerpos monoclonales Polipéptidos miembros de la familia IL-1 pueden emplearse como inmunógenos para generar anticuerpos monoclonales mediante técnicas convencionales, por ejemplo, técnicas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,599,905, las incorporada en la presente a manera de referencia. Se reconoce que polipéptidos en varias formas pueden emplearse como inmunógenos, por ejemplo, proteínas de longitud completa, fragmentos de las mismas, proteínas de fusión de las mismas, tales como fusiones Fe, células que expresan la proteína recombinante sobre la superficie celular, etc.. Ejemplos de péptidos útiles incluyen aquellos mostrados en la figura 1. Para resumir un ejemplo de este procedimiento, un péptido N-terminal de un miembro de la familia IL-1 que requiere IL-lRrp2, que tiene opcionalmente un residuo de cisteína C-terminal adicional para facilitar la conjugación, es conjugado con hemocianina de lapa en forma de cerradura activada por maleimida (KLH; obtenible por ejemplo de Pierce Biotechnology Inc., Rockford, IL) para producir un inmunógeno. Para una primera inmunización, 100 microgramos de inmunógeno (que contiene 50 microgramos de péptido) es emulsionado en adyuvante de Freund completo (CFA) a una relación 1:1 en volumen y se inyecta subcutáneamente en un volumen final de 200 microlitros para cada ratón. Los animales inmunizados son reforzados tres a cuatro veces más con inmunógeno adicional para incrementar la respuesta especifica de antigeno, a intervalos de dos a cuatro semanas (aunque se pueden emplear intervalos más largos) . Por ejemplo, una segunda inyección de 50 microgramos de inmunógeno (que contiene 25 microgramos de péptido) mezclada con adyuvante de Freund incompleto en un volumen final de 200 µ? se inyecta subcutáneamente en cada ratón aproximadamente cuatro semanas después de la inmunización primaria. Una tercera inyección (20 microgramos de inmunógeno que contiene 10 microgramos de péptido mezclado con un adyuvante tal como adyuvante Ribi) pueden darse por ruta subcutánea y/o intraperitoneal alrededor de 10 a 30 días después de la segunda inyección. Si se desea, una cuarta inyección (20 microgramos de inmunógeno que contiene 10 microgramos de péptido mezclado con un adyuvante de Freund incompleto) se puede dar mediante ruta subcutánea y/o intraperitoneal alrededor de 14 a aproximadamente 28 días después de la tercera inyección. Se da una inyección final, usualmente alrededor de 5 días antes de la fusión, utilizando 50 microgramos de inmunógeno que contiene 25 microgramos de péptido en PBS, por inyección intraperitoneal . Muestras de suero pueden tomarse periódicamente en sangre retro-orbital o corte de punta de cola para probar por medio de ELISA de péptidos (ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzimas), u otro ensayo adecuado, para evaluar el titulo de anticuerpos. En el momento de la fusión, los animales son sacrificados, se cosechan esplenocitos y se fusionan a la linea de células de mieloma de murino SP2/0 (ATCC CRL 1581) . Las lineas de células de hibridoma resultantes se colocan en placas de microtitulación múltiples en un medio selectivo HAT (hipoxantina, aminopterina y timidina) para facilitar la proliferación de células híbridas a mieloma de células de bazo . Los clones de hibridoma generados de esta manera son tamizados para reactividad con la porción N-terminal del miembro de la familia IL-1 relevante. El tamizado inicial de los sobrenadantes de hibridoma puede utilizar una ELISA de péptidos, una ELISA de células enteras y/o un ensayo a base de células adecuado para tamizado de alta emisión (tecnología de ensayo de microvolumen fluorométrico o FMAT, sustancialmente como la descrita por Fiscella, et al., Nature Biotechnology 21:302-307 (2003) . Los hibridomas que son positivos en este método de tamizado pueden ser cultivados más para proporcionar cantidades más grandes de anticuerpo, las cuales pueden ser después purificadas como se describe a bajo y tamizadas por ensayos a base de células adicionales (por ejemplo, un ensayo reportero u otro ensayo para actividad biológica de un miembro de la familia IL-1) . Los hibridomas seleccionados pueden ser clonados y probados más para asegurar producción estable de anticuerpo monoclonal. Los hibridomas pueden cultivarse in vitro, o añejarse por pasada en fluido de ascites en mamíferos hospedero adecuados. Los anticuerpos monoclonales resultantes pueden purificarse mediante precipitación en sulfato de amonio seguida por cromatografía de exclusión en gel y/o cromatografía de afinidad a base de la unión del anticuerpo a proteína G, por ejemplo. Ejemplo 4 Purificación de anticuerpos de hibridoma para tamizado Células de hibridoma se cultivan durante un tiempo y bajo condiciones para producir una muestra de aproximadamente 35 mi de fluido de sobrenadante de hibridomas. A cada muestra se le añaden 2 mi de regulador de pH de unión 4X-proteína A (ácido cítrico 1.6 M, 100 mM de tris, pH 9.15) y alrededor de 300 µ? de una suspensión al 67% de medio MabSelect™ (GE Healthcare, Piscataway, NJ) . La suspensión resultante se hace girar suavemente durante la noche a 4°C. Después de la incubación nocturna, las muestras son centrifugadas para sedimentar la resina y los anticuerpos monoclonales unidos a la misma, por ejemplo a 2,000 rpm en un rotor centrifugo G3.8 (Beckman Coulter, Fullerton, CA) durante 5 minutos a 4°C sin parar. Todo menos aproximadamente 300 µ? del fluido de sobrenadante se remueven y la resina se vuelve a suspender para formar una suspensión concentrada. La suspensión concentrada se transfiere a un tubo microcentrifugo y se añade suficiente regulador de pH IX-Protein A Binding Buffer (400 mM de ácido cítrico, 25 mM de tris, pH 8.9) para llevar el volumen total hasta aproximadamente 1 mi . La suspensión se vuelve a suspender, luego se centrifuga alrededor de 14,000 g durante 5 segundos. El fluido sobrenadante se remueve de la pella resultante, la cual se lava un total de tres veces de una manera similar (es decir, al resuspender en aproximadamente 1 mi de regulador de pH ??-Protein A Binding Buffer, centrifugar, remover sobrenadante y resuspender en regulador de pH fresco) . Después de los tres lavados, la pella es resuspendida en 400 µ? de regulador de pH de elución (200 mM de ácido fórmico) y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, después se centrifuga a 14,000 g durante 5 segundos. El sobrenadante se elimina cuidadosamente como eluato, y la pella se eluye de nuevo de una manera similar a aquella descrita arriba para un total de tres ciclos de elusión. Los eluatos de los tres ciclos de elusión se combinan, se centrifugan a 14,000 g durante 5 minutos a temperatura ambiente y se transfieren a un tubo fresco. El pH se ajusta a 7.8-8.2 al añadir base tris 2 M (235 mMf) y mezclando rápidamente. Las muestras se centrifugan de nuevo a 14,000 g durante 5 minutos a temperatura ambiente y se designan como solubles por desplazamiento de pH . Un barrido espectral de cada muestra (diluida al añadir 20 µ? de la muestra a 700 µ? de agua) se ejecuta de 250 a 350 nm, y la concentración de proteina se verifica al cargar 0.5 yg de cada muestra que contiene anticuerpo en un gel SDS-PAGE al 4-20% reductor con normas de anticuerpo adecuadas. Cada referencia citada en la presente se incorpora a manera de referencia en su totalidad por todo lo que se enseña y para todos los propósitos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un polipéptido IL-1F5 aislado que antagoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, caracterizado porque comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una metionina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición 1 de la secuencia de aminoácidos.
2. El polipéptido IL-1F5 aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido N-terminal en la posición uno es valina.
3. El polipéptido IL-1F5 aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido N-terminal en la posición uno es una metionina.
4. El polipéptido IL-1F5 aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido N-terminal en la posición dos en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno, es una leucina.
5. El polipéptido IL-1F5 aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque antagoniza la transducción/activación de señal a través de IL-lRrp2 más que un polipéptido IL-1F5 que consiste en SEQ ID NO 1.
6. El polipéptido IL-1F5 aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N06, SEQ ID NO 7, SEQ ID NO 8 y SEQ ID NO 9.
7. Una secuencia de ácido nucleico, caracterizada porque codifica para el polipéptido IL-1F5 de conformidad con la reivindicación 1.
8. Un vector recombinante , caracterizado porque dirige la expresión del ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 7.
9. Una célula hospedera, caracterizada porque es transfectada o transducida con el vector de conformidad con la reivindicación 8.
10. Un método para producir un polipéptido IL-1F5, caracterizado porque comprende cultivar la célula hospedera de conformidad con la reivindicación 9 bajo condiciones que promuevan la expresión y aislar el polipéptido IL-1F5 expresado .
11. Una composición, caracterizada porque comprende el polipéptido de conformidad con la reivindicación 1 y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable.
12. Un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmunitaria en un sujeto, en donde la condición inflamatoria o autoinmunitaria es mediada por IL-lRrp2, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad del polipéptido IL-1F5 de conformidad con la reivindicación 1, suficiente para reducir al menos un síntoma de la condición inflamatoria o autoinmunitaria en el sujeto.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición que se tratará es una condición inflamatoria de la piel, pulmones o vía respiratoria mediada por IL-lRrp2.
14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición que se tratará se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica, incluyendo dermatitis atópica crónica, dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa, dermatitis numular, asma, rinitis alérgica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico , condiciones artríticas incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis .
15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el sujeto es humano.
16. Un polipéptido IL-1F6 aislado que agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, caracterizado porque comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno de la secuencia de aminoácidos .
17. El polipéptido IL-1F6 aislado de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el aminoácido N-terminal en la posición uno es una lisina.
18. El polipéptido IL-1F6 aislado de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el aminoácido N-terminal en la posición uno es una metionina.
19. El polipéptido IL-1F6 aislado de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el aminoácido en la posición dos en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno de la secuencia de aminoácidos, es una isoleucina.
20. El polipéptido IL-1F6 aislado de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2 más que un polipéptido IL-1F6 que consiste en SEQ ID NO 2.
21. El polipéptido IL-1F6 aislado de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO 10, SEQ ID NO 11, SEQ ID NO 12, SEQ ID NO 13, SEQ ID NO 65, SEQ ID NO 66, SEQ ID NO 67 y SEQ ID NO 68.
22. Una secuencia de ácido nucleico, caracterizada porque codifica para el IL-1F6 de conformidad con la reivindicación 16.
23. Un vector recombinante , caracterizado porque dirige la expresión del ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 22.
24. Una célula hospedera, caracterizada porque es transfectada o transducida con el vector de conformidad con la reivindicación 23.
25. Un método para producir un polipéptido IL-1F6, caracterizado porque comprende cultivar la célula hospedera de conformidad con la reivindicación 24 bajo condiciones que promuevan la expresión y aislar el polipéptido IL-1F6 expresado .
26. Una composición, caracterizada porque comprende el polipéptido de conformidad con la reivindicación 16 y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable.
27. Un método para estimular el sistema inmunitario de un paciente inmunodeprimido, caracterizado porque comprende administrar el polipéptido IL-1F6 de conformidad con la reivindicación 16 a un paciente inmunodeprimido en una cantidad suficiente para estimular el sistema inmunitario del paciente .
28. Un anticuerpo, caracterizado porque se une específicamente a un polipéptido IL-1F6 y previene el corte proteolítico del mismo.
29. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es un anticuerpo monoclonal .
30. Una composición, caracterizada porque comprende el anticuerpo de conformidad con la reivindicación 28 y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable.
31. Un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmunitaria mediada por IL-lRrp2, caracterizado porque comprende administrar el anticuerpo IL-1F6 de conformidad con la reivindicación 29, a un sujeto en una cantidad suficiente para reducir al menos un síntoma de la condición.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la condición que será tratada es una condición inflamatoria de la piel, pulmones o vías respiratorias mediada por IL-lRrp2.
33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la condición que se tratará se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica, incluyendo dermatitis atópica crónica, dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa, dermatitis numular, asma, rinitis alérgica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico , condiciones artríticas que incluyen artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis .
34. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el sujeto es humano.
35. Un polipéptido IL-1F8 aislado que agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, caracterizado porque comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez es en relación' al aminoácido N-terminal en la posición 1 de la secuencia de aminoácidos.
36. El polipéptido IL-1F8 aislado de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el aminoácido N-terminal en la posición uno es una arginina.
37. El polipéptido IL-1F8 aislado de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el aminoácido N-terminal en la posición uno es una metionina.
38. El polipéptido IL-1F8 aislado de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el aminoácido en la posición dos, la posición dos siendo en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno, es un ácido glutámico.
39. El polipéptido IL-1F8 aislado de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el polipéptido IL-1F6 aislado agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2 más que un polipéptido IL-1F8 que consiste en SEQ ID NO 3.
40. El polipéptido IL-1F8 aislado de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N014, SEQ ID NO 15, SEQ ID NO 16 y SEQ ID NO 17.
41. Una secuencia de ácido nucleico, caracterizada porque codifica para el polipéptido IL-1F8 de conformidad con la reivindicación 35.
42. Un vector recombinante , caracterizado porque dirige la expresión del ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 41.
43. Una célula hospedera, caracterizada porque es transfectada o transducida con el vector de conformidad con la reivindicación 42.
44. Un método para producir un polipéptido IL-1F8, caracterizado porque comprende cultivar la célula hospedera de conformidad con la reivindicación 43 bajo condiciones que promuevan la expresión y aislar el polipéptido IL-1F8 expresado.
45. Una composición, caracterizada porque comprende el polipéptido de conformidad con la reivindicación 35 y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable.
46. Un método para estimular el sistema inmunitario de un paciente inmunodeprimido, caracterizado porque comprende administrar el polipéptido IL-1F8 de conformidad con la reivindicación 35 a un paciente inmunodeprimido en una cantidad suficiente para estimular el sistema inmunitario del paciente .
47. Un anticuerpo, caracterizado porque se une específicamente a un polipéptido IL-1F8 y previene el corte proteolítico del mismo.
48. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque es un anticuerpo monoclonal.
49. Una composición, caracterizada porque comprende el anticuerpo de conformidad con la reivindicación 47 y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable.
50. Un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmunitaria mediada por IL-lRrp2, caracterizado porque comprende administrar el anticuerpo IL-1F8 de conformidad con la reivindicación 47, a un sujeto en una cantidad suficiente para reducir al menos un síntoma.
51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la condición que será tratada es una condición inflamatoria de la piel, pulmones o vías respiratorias mediada por IL-lRrp2.
52. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la condición que se tratará se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica, incluyendo dermatitis atópica crónica, dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa, dermatitis numular, asma, rinitis alérgica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, condiciones artríticas- incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis .
53. Un polipéptido IL-1F9 aislado que agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2, caracterizado porque comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una isoleucina en la posición diez de la secuencia de aminoácidos, la posición diez es en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno de la secuencia de aminoácidos.
54. El polipéptido IL-1F9 aislado de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el aminoácido N-terminal en la posición uno es una serina.
55. El polipéptido IL-1F9 aislado de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el aminoácido N-terminal en la posición uno es una metionina.
56. El polipéptido IL-1F9 aislado de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el aminoácido en la posición dos en relación al aminoácido N-terminal en la posición uno es una metionina.
57. El polipéptido IL-1F9 aislado de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque agoniza la transducción/activación de señales a través de IL-lRrp2 más que un polipéptido IL-1F9 que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en SEQ ID NO 4.
58. El polipéptido IL-1F9 aislado de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO 18, SEQ ID NO 19, SEQ ID NO 20 y SEQ ID NO 21.
59. Una secuencia de ácido nucleico, caracterizada porque codifica para el polipéptido IL-1F9 de conformidad con la reivindicación 53.
60. Un vector recombinante , caracterizado porque dirige la expresión del ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 59.
61. Una célula hospedera caracterizada porque es transfectada o transducida con el vector de conformidad con la reivindicación 60.
62. Un método para producir un polipéptido IL-1F9, caracterizado porque comprende cultivar la célula hospedera de conformidad con la reivindicación 52 bajo condiciones que promuevan la expresión y aislar el polipéptido IL-1F9 expresado.
63. Una composición, caracterizada porque comprende el polipéptido de conformidad con la reivindicación 53 y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable.
64. Un método para estimular el sistema inmunitario de un paciente inmunodeprimido, caracterizado porque comprende administrar el polipéptido IL-1F9 de conformidad con la reivindicación 53 a un paciente inmunodeprimido en una cantidad suficiente para estimular el sistema inmunitario del paciente .
65. Un anticuerpo, caracterizado porque se une específicamente a un polipéptido IL-1F9 y previene el corte proteolítico del mismo.
66. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque es un anticuerpo monoclonal.
67. Una composición, caracterizada porque comprende el anticuerpo de conformidad con la reivindicación 65 y un diluyente, excipiente o vehículo fisiológicamente aceptable.
68. Un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmunitaria mediada por IL-lRrp2, caracterizado porque comprende administrar el anticuerpo IL-1F9 de conformidad con la reivindicación 65, a un sujeto en una cantidad suficiente para reducir al menos un síntoma de la condición.
69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la condición que será tratada es una condición inflamatoria de la piel, pulmones o vías respiratorias mediada por IL-lRrp2.
70. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la condición que se tratará se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica, incluyendo dermatitis atópica crónica, dermatitis por contacto alérgica, liquen simple crónico, pitiriasis roja pilosa, dermatitis numular, asma, rinitis alérgica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico , condiciones artríticas incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis .
71. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el sujeto es humano.
72. Un método para identificar una proteasa que corta un miembro de la familia IL-1, caracterizado porque comprende poner en contacto una fuerte de la proteasa con el miembro de la familia IL-1 bajo condiciones que promuevan el corte proteolitico del miembro de la familia IL-1, y determinar si el miembro de la familia IL-1 ha sido cortado proteoliticamente .
73. Un método para identificar un inhibidor de una proteasa que corta un miembro de la familia IL-1, caracterizado porque comprende poner en contacto la proteasa con el miembro de la familia IL-1 en presencia, y ausencia, de una molécula que sea un inhibidor potencial, bajo condiciones que promuevan el corte proteolitico del miembro de la familia IL-1, y determinar si el miembro de la familia IL-1 ha sido cortado proteoliticamente, en donde si el miembro de la familia IL-1 no es cortado o es cortado en un menor grado en presencia de la molécula, la molécula es un inhibidor.