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MX2009001687A - Inhibidores del tipo i de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa ciclicos. - Google Patents

Inhibidores del tipo i de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa ciclicos.

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Publication number
MX2009001687A
MX2009001687A MX2009001687A MX2009001687A MX2009001687A MX 2009001687 A MX2009001687 A MX 2009001687A MX 2009001687 A MX2009001687 A MX 2009001687A MX 2009001687 A MX2009001687 A MX 2009001687A MX 2009001687 A MX2009001687 A MX 2009001687A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
aryl
heterocyclyl
cycloalkyl
arylalkyl
Prior art date
Application number
MX2009001687A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald L Hanson
Jeffrey A Robl
Ramesh N Patel
Zhiwei Guo
Xiang-Yang Ye
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
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Abstract

Se proporcionan compuestos novedosos que son inhibidores del tipo I de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Los inhibidores del tipo I de beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa son útiles en el tratamiento, prevención, o retardo del progreso de las enfermedades que requieren una terapia inhibidora del tipo I de beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Estos compuestos novedoso tienen la estructura (I) de los enantiómeros, diastereómeros, solvatos, o sales de los mismos, en donde A, W, X y Z son como se definieron en la presente. (ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DEL TIPO I DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA CICLICOS Antecedentes de la invención La hormona esteroide de cortisol es un regulador clave de muchos procesos fisiológicos. Sin embargo, un exceso de cortisol, como ocurre en la enfermedad de Cushing, provoca anormalidades metabólicas severas incluyendo: diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, obesidad, y osteoporosis . Muchos pacientes con estas enfermedades, sin embargo, no muestran incrementos importantes en niveles de cortisol en plasma. Además del cortisol en plasma, los tejidos individuales pueden regular su tono glucocorticoide por medio de la conversión in situ de cortisona inactiva a la hormona activa de cortisol. Efectivamente, la concentración de plasma normalmente alta de cortisona proporciona un suministro fácil de precursor para conversión a cortisol por medio de la enzima intracelular 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I (11-beta-HSDl) . La 11-beta-HSDl es un miembro de la superfamilia de deshidrogenasa de cadena corta de las enzimas. Al catalizar la conversión de cortisona hasta cortisol, la 11-beta-HSDl controla el tono de glucocorticoide intracelular de acuerdo a su expresión y niveles de actividad. De esta manera, la 11-beta-HSDl puede determinar el estado metabólico general del órgano. La 11-beta-HSDl se expresa a altos niveles en el Ref . : 199908 hígado y a bajos niveles en muchos tejidos metabolicamente activos incluyendo el adiposo, el SNC, el páncreas, y la pituitaria. Tomando el ejemplo del hígado, se predice que niveles altos de la actividad de 11-beta-HSDl estimularán la gluconeogénesis y el rendimiento de glucosa general. A la inversa, la reducción de la actividad 11-beta-HSDl subregulará la gluconeogénesis conduciendo a niveles de glucosa en el plasma inferiores. Se han llevado a cabo varios estudios que soportan esta hipótesis. Por ejemplo, los ratones transgénicos que expresan 2 veces el nivel normal de 11-beta-HSDl en solamente el tejido adiposo muestran obesidad abdominal, hiperglucemia, y resistencia a la insulina. (H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. orton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, "A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Síndrome", Science 294:2166-2170 (2001). Al contrario, cuando el gen de 11-beta-HSDl se remueve por recombinación homologa, los ratones resultantes son resistentes a la obesidad inducida por la dieta y la desregulación acompañante del metabolismo por la glucosa (N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, "Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice". Diabetes 53: 931-938 (2004). Además, el tratamiento de modelos de ratón genético de obesidad y diabetes (ratones ob/ob, db/db y KKAy) con un inhibidor especifico de 11-beta-HSDl provoca una disminución en la salida de glucosa del hígado y un incremento general en la sensibilidad a la insulina (P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, . Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Ohman, E. Bj orkstrand, L.B. Abrahmsen, "Selective Inhibition of 11ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuling Sensitivity in Hyperglycemic Mice Strains", Endocrinology 144:4755-4762 (2003)). Además, los inhibidores de 11-beta-HSDl han mostrado ser efectivos en el tratamiento del síndrome metabólico y ateroesclerosis en ratones con alimentación alta en grasa (Hermanowoski-Vosetka et. al., J. Eg. ed. , 202(4), 517-527 (2002)). Con base en parte en estos estudios, se considera que el control local de los niveles de cortisol es importante en las enfermedades metabólicas en estos sistemas de modelo. Además, los resultados de estos estudios también sugieren que la inhibición de 11-beta-HSDl será una estrategia viable para tratar las enfermedades metabólicas tales como diabetes tipo 2, obesidad, y el síndrome metabólico. El soporte que lleva a esta idea son los resultados de una serie de estudios clínicos preliminares. Por ejemplo, diversos reportes han mostrado que el tejido adiposo de individuos obesos tiene niveles elevados de actividad de 11-beta-HSDl. Además, los estudios con carbenoxolona, un producto natural derivado de orozuz que inhibe tanto 11-beta-HSDl como ll-beta-HSD2 (convierte el cortisol a cortisona en el riñon) ha mostrado resultados prometedores. ün estudio cruzado controlado por placebo, de doble ciego, de siete días con carbenoxolona en individuos con sobrepeso ligero con diabetes tipo 2 muestran que los pacientes tratados con el inhibidor, pero no con el grupo placebo, exhiben una disminución en la producción de glucosa hepática (R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 285-291 (2003)). Esta observación es consistente con la inhibición de 11-beta-HSDl en el hígado. Los resultados de estos estudios preclínicos y clínicos tempranos soportan fuertemente el concepto de que el tratamiento con un inhibidor potente y selectivo de 11-beta-HSDl será una terapia eficaz en pacientes que padecen diabetes tipo 2, obesidad, y síndrome metabólico. Breve descripción de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los compuestos de manera que tienen la estructura general de la fórmula I : (I) en donde m, A, X, W y Z se definen a continuación. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la enzima del tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa . En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos asociados con 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I, tales como diabetes y condiciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, las complica'ciones macrovasculares asociadas con la diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y sus condiciones de los componentes, enfermedades inflamatorias y otras malignidades. Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima del tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa que puede prevenirse, inhibirse, o tratarse de acuerdo a la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperglucemia, tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización retardada de heridas, ateroesclerosis y sus secuelas (síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente) , función cardiaca anormal, isquemia de miocardio, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de lipidos, insuficiencia cognitiva y demencia, enfermedades de los huesos, lipodistrofia asociada con la proteasa del VIH, glaucoma y enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, enfermedad de Cushing, enfermedad de Alzheimer y osteoartritis . La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos, y métodos de uso de tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, solo o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima del tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, tales como se definen anteriormente y de aquí en adelante, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I se administra a un paciente mamífero, es decir, un ser humano, que necesita del tratamiento. Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno u más de otros agentes. Además, la presente invención proporciona un método para prevenir, inhibir, o tratar las enfermedades como se definen anteriormente y de aquí en adelante, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de la fórmula I y otro compuesto de la fórmula I y/o al menos otro tipo de agente terapéutico, se administra a un paciente mamífero, esto es, humano, que necesita del tratamiento. Descripción detallada de la invención De conformidad con la presente invención, se proporcionan compuestos de la formula I (I) enantiómeros , diaestereómeros , solvatos o sales de los mismos en donde: A es un sistema de anillo bi, tri o policíclico no aromático de 5 hasta 20 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, S (O) y S (O) 2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4 ; X es -C (=0) OH, -C (=0) C (=0) OH, -C (=0)NR9R9, tetrazolilo, o -C (=0) HS (0) 2Rg; W está ausente, (-CR8aR8b-) mr (-CR8aR8b-) m~0-, (-CR8aR8b-) m-N(Ri4)-, cicloalquilo C3_6, alquenilo o alquinilo, en donde el cicloalquilo o alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R8a; m es 1-3; Z es -CN, alquilo C3_i0, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R , cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)ORio, -ORi0, -OH, -0CF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0)NR9S (0)2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9/ -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0)NR9S (0)2CF3, -C(=O)R10, -NR9C (=0) Rxo, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10 , -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=0) Rio , -OC(=O)R10, -S(=O)R10, - S(0) 2Rio , -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b,- cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10 , -C(=O)Ri0 o -C(=0)NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R9a; o í¾a y sb se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 R9a; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; o dos R9 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S (0) y S(0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SRi , -C (=0) NRi4R14, -NR14R14, -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NRi4S (O) 2R10, -S (O) 2NR14C (=0) OR10, -S (O) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -C (=NRi4) NRi4R14, -NHC (=NRI4)NR14Ri4, -S (=0) R14/ -S (0)2Ri4, -OS (0)2Ri4, -NRI4C(=0)ORao, -NR14S (02) R8, -C(=O)R10, -0C (=0) NR14R14, -NR14C (=0) NR14Ri4 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri0a; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0R1 , -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NRX4R14, - Ri4Ri4, -S (0)2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) NRX4S (0) 2Ri4, -S (0) 2NRi4C (=0) 0Ri4, -S (0) 2NR14C (=0) NRi4R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C (=0) R14, -0C (=0) R14, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRX4)NRi4Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRX4C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4ar cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, _ cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C (=0) NR15Ri5, -NRisRis, -S(0)2NRi5Ri5, -NR15S (0) 2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2Ri5, -S (0) 2NRi5C (=0) 0R15, -S (0) 2NR15C (=0) NR15R15, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)R15, -C (=NR15) NR15Ri5, -NHC(=NR15)NR15Ri5, -S(=0)R15, -S(0)2Ri5, ~NR15C (=0) 0R8, -NR15S(02)R8 o arilalquilo; R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo; y con la condición de que: (i) cuando W está ausente, Z es fenilo, X es -C(=0)0H, alquilo inferior o tetrazolilo, A no es biciclo (2,2,1) heptanilo, biciclo (2,2,1) heptenilo, biciclo (2, 2, 2) octanilo, o biciclo (2, 2, 2) octenilo; (ii) cuando está ausente, Z es fenilo opcionalmente substituido, o heterociclilo, X es -C (=0) OH o -C(=0)NR9R9 y R9 es hidrógeno o alquilo inferior, A no es 8-azabiciclo (3.2.1) octanilo; (iii) el compuesto no es un compuesto de la siguiente estructura : en donde R es fenilo opcionalmente substituido; (iv) el compuesto no es un compuesto de la siguiente estructura : (v) el compuesto no es un compuesto de la siguiente estructura : (vi) el compuesto no es un compuesto de la siguiente estructura : (vii) el compuesto no es un compuesto de la siguiente estructura : En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 5 hasta 20 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, S(O) y S(0)2, el cual es substituido con al menos uno de R4. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 6 hasta 15 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, S (O) y S (O) 2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R ; X es -C(=0)OH, -C (=0) C (=0) OH, -C(=0)NR9R9, o tetrazolilo; W está ausente, (-CR8aR8b-) m, (-CR8aR8b-) m-0-, (-CR8aR8b-)m-N (R14) -, o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno- o más R8a; m es 1-3; Z es CN, alquilo C3_io, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -ORio, -0H, -OCF3, -SH, -SRX0, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NRgS (0) 2Rg, -S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, ~S(=O)R10, -S(O)2R10, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SRi0, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0)2NR9C(=0)ORg, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, S(0) 2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -ORi0, -C(=O)R10 o -C (=0) R9Rg, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rga; o ¾a y ¾b se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 R9a; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, S, S (O) y S (0) 2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más R9a; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C (-0) NR14R14, -NR14R1 -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Rio, -S (0) 2NR14C (=0) OR10, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -OS (0)2Ri4, -NRi4C(=0)ORi0, -NR14S (02) R8, -C(=O)R10/ -OC (=0) NR14R14, -NR14C (=0) NR14R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa/ Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioai- y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -0R14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, ~S(0)2NRi4Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -S (0) 2NR14C (=0) OR14, -S (0)2NR14C (=0)NRi4Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S (=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ft a/" R14a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH -C(=0)OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C (=0)NR15R15, -NR15R15, -S(0)2NR15Ri5, -NR15S (0)2CF3, -C (=0) NR15S (O) 2Ri5, -S (0) 2NRi5C (=0) 0R15, -S (0) 2NR15C (=0) NR15Ri5, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NRi5C(=0)R15, -0C(=0)R15, -S (=0) Ri5, -S (0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NR15S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo . Aún en otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, o tetrazolilo; W está ausente, (-CR9aR8b-) m, (-CRsaRsb-) m~0- o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R8a; m es 1-2; Z es CN, alquilo C3-10, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -ORio, -OH, -0CF3, -SH, -SRio, -C (=0) NR9R9, -NR9R9, -S (0) 2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C (=0)NR9S (0) 2Rg, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NRgC(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2Ri0, -0-S(0)2Rio, -NRgC(=0)0R8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -M02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9Rg, -NRgRg, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C (=0) NRgS (0) 2Rg, -S (0)2NR9C(=0)0Rg, -S (0)2NR9C (=0) NRgRg, -C (=0) NRgS (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=O)R10, -OC(=0)RIO, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, -O-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; Re , cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; Rsa , cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b , cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0) OH , alquilo, -OH , halo, -CN , -ORio , -C ( =O ) Ri0 o -C(=0) NR9R9 , en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R9a ; o s y sb se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N , O , y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 Rga ; Rg , cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga , y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N , O , y S ; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O , S, S ( O ) y S(0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga ; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14R14 , -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2Rio, -S (0) 2NR14C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14Ri4 -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -C(=0)R14, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -OS(0)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S (02) R8, -C(=O)Ri0, -0C (=0) Ri4Ri4, -NR14C (=0) NR14Ri4 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 ioa y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioaf cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) OR14, ~0CF3, -OR14, -0H, -SH, ~SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -S (O) 2 R14C (=0) 0R14, -S (O) 2NR14C (=0) R14R14, -C (=0) NR14S (O) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -OC(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; i4a' cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C (=0) NR15R15, -NR15Ri5, -S (0)2NR15Ri5, -NR15S (0) 2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2Ri5, -S (0) 2NR15C (=0) 0R15, -S (0) 2NR15C (=0) R15Ri5, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)R15, -0C(-0)R15, -S (=0)R15, -S(0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NRi5S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo . En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (0) 2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4 ; X es -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, o tetrazolilo; W está ausente, (-CR8aR8b-) m, (-CR8aR8b) m_0- o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R8a; m es 1-2; Z es cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORi0, -OR10, -OH, -0CF3, -SH, -SR10, -C (=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0)2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)Ri0, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(O)2Ri0, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=0)Rio, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R9; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=0)Rio o -C(=0)NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R9a; o ¾a y ¾b se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 R9a; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S (O) y S (O) 2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)ORi4, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NRi4R14, -NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S (0)2CF3, -C (=0) NR14S (O) 2R10, -S (O)2NR14C(=O)OR10, -S (O) 2NR14C (=0) NR14Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, -OS(0)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S (02) RB, -C(=O)R10, -0C (=0) Ri4Ri4, -NR14C (=0) R14Ri4 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa/ R10, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 ioar y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0) OH, -C(=0)ORi4, -OCF3, -OR1 , -OH, -SH, -SRX , -C (=0) NRi4R14, -NR14R14, -S (0)2NR14R14, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NR14S (O) 2R14, -S (0) 2NR14C (=0) 0R14, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14Ri4, -C (=0) NRX4S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ris, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15R15, -NR15Ri5, -S (0)2NR15Ri5, -NR15S (0)2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2R15, -S (0) 2NR15C (-0) 0R15, -S (0) 2NR15C (=0) NR15Ri5, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)R15, -S(=0)R15, -S(0)2Ri5, -NRi5C (=0) 0R8, -NRi5S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo . Todavía aún en otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policíclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2r los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R ; X es -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, o tetrazolilo; W está ausente, (~CR8aR8b~) mr (-CR8aR8b) m-0- o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R8a; m es 1-2; Z es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) ORio, -ORi0, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, ~NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NRgS (0) 2Rg, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NRgC(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Ri0, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcxonalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C (=0) NR9R9, -NR9R9, -S (0) 2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NRgS (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (O) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)0Rg o -NR9S(02)R8; Re, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; Rsa/ cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; Reb, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -ORi0, -C(=O)Ri0 o -C(=0)NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rga; o R8a y R8b se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 R9a; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S (O) y S(0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SRi4, -C (=0) NR14Ri4, ~NR14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (O) 2R10, -S (0) 2NR14C (=0) OR10, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -C(=0)R14, -NR14C(=0)RI4, -0C(=0)R14/ -S(=0)Ra4, -S(0)2Ri4, -OS(0)2R14, -NR14C(=O)ORi0, -NR14S (02) R8, -C(=0)R10, -OC (=0) R14R14, -NR14C (=0) NRi4R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioar y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioar cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)ORi4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C(=0)NR14S (0)2R14, -S (0) 2 R14C (=0) 0R14, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C (=0) NRX4S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NRi4C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; R14a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0Ris, -0CF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C (=0) NR15R15, -NR15R15, -S(0)2NR15Ri5, -NR15S (0)2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2R15, -S (0) 2NRi5C (-0) 0R15, -S (0) 2NRi5C (=0) NR15R15, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)R15, -S(=0)Ri5, -S(0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, ~NR15S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo . En una modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (0) 2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, o tetrazolilo; W está ausente, (~CR8aR8b-) mr - (CRgaR8b) m-0- o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rsa; m es 1-2; Z es arilo, arilalquilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, ~N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -ORio, -OH, -0CF3, -SH, -SR10, -C(=0)NRgR9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=0)R10, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S (O)2R10, -0-S(O)2R10, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0) 2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NRgS (0) 2Rg, -S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S (0) 2MR9C (=0) NR9R9, -C (=0) MR9S (0) 2CF3, -C (=0) R10, -NR9C (=0) R10, -OC(=0)R10, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)0R8 o -NRgS (02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8 , cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)OH, alquilo, -OH, halo, -CN, -ORio, -C (=0) R10 o -C(=0) NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rg; o R-8a y Rsb se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 Rga; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (O) 2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más R9a; R9a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0R14, -0CF3, -ORio, -OH, -SH, -SRi4, -C (=0) NR14Ri4, - R14R14/ -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NRi4S (0) 2R10, -S(O)2NRI4C(=O)ORi0, -S (0) 2 R14C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -C(=0)R14, -NRi4C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -0S(0)2R14, -NRi4C(=O)OR10, -NR14S (02) R8, -C(=O)R10, -0C (=0) NR14Ri4, -NR14C (=0) NR1 R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioa; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, ' cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0)2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0) NR14S (O) 2R14 , -S (0)2NR14C(=0)OR14, -S (0) 2MR14C (=0) NR14R14, -C (=0) NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)R14, -OC(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -NRi4C (=0) 0R8, -NR1S(02)R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)0Ra5/ -0CF3, -0R15, -OH, -SH, -SR15, -C (=0) NR15R15, -NR15R15, -S (0)2MR15Ri5, -NR15S (0)2CF3, -C (=0) NRi5S (0) 2R15, -S (0) 2NR15C (=0) 0R15, -S (0) 2NRi5C (=0) NR15Ri5, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)Ris, -NRi5C(=0)Ri5, -0C(=0)R15, -S(=0)Ri5, -S(0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NR15S (02) R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo . Todavía aún en otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policíclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C(=0)0H, o -C (=0) NR9R9; W está ausente, (-CR8aR8b-) , (-CRsaRsb) m-0- o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R8a; m es 1-2; Z es arilo, arilalquilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -M02, -C (=0) OH, -C (=0) OR10, -ORio, -OH, -0CF3, -SH, -SRi0, -C (=0) NR9R9, -NRgRg, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0)2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2Rg, -S (0) 2NRgC (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NRgRg, -C (=0) NRgS (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NRgC (=0) R10, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, -S(O)2Ri0 -0-S(0)2R10, -NR9C(=0)0R8 o -NR9S (02) R8, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) OR10, -OCF3, -ORio, -OH, -SH, -SR10, -C(=0) NRgRg, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, -C (=0) NRgS (O) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)Ri0, -NRgC (=0) R10, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, -S(O)2R10, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S (02) R8; Rg, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; Rsb, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C (=0) OH, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10, -C (=0) Rio o -C(=0)NRgR9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R9a; o Rsa y Rsb se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 Rga; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S(O) y S(0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más R9a; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) 0Ri4, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R10, -S (0) 2NRi4C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14Ri4, -C (=0)NRi4S (0) 2Ri4, -C(=0)R14, -NR14C (=0) Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -0S(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORio, -NR14S (02) R8, -C(=0)Rio, -0C (=0) NR14Ri4, -NR14C (=0) NRi4R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa/- y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioar cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) 0R14, ~0CF3, -0Ri , -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0)2CF3, -C (=0)NR14S (0) 2RI4, -S (0) 2NR14C (=0) 0Ri4, -S (0) 2NRi4C (=0)NRi4Ri4, -C(=0)NRi4S (0)2CF3, ~C(=0)R14, -NR14C (=0) RI4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R1 , -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NRI4S(02)R8 O arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; i4ar cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0R15, -0CF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15, -S(0)2NR15R15, -NR15S (0) 2CF3, -C(=0)NRi5S(0)2R15, -S (0) 2NR15C (=0) 0R15, -S (0) 2NR15C (=0) NR15R15, -C(=0)NRi5S(0)2CF3, -C(=0)R15, -NR15C (=0) R15, -0C(=0)R15, -S(=0)R15, -S(0)2R15, -NRi5C(=0)0R8, -NRi5S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo . En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos compuestos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, S (O) y S (O) 2r los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C (=0) OH, o -C (=0) NR9R9; W está ausente, (-CR8aR8b-)m o (-CR8aR8b) m-0-; m es 1-2; Z es arilo, arilalquilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -N¾, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -ORio, -OH, -0CF3, -SH, SR10r -C(=0)NR9R9, -NRgRg, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0)NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido' con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0) ORio , -OCF3, -ORio , -OH, -SH, - SR10 , -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (O) 2R9, - S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C ( =O ) Ri0 , -NRgC (=0) R10, -OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, -O~S(O)2R10, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; Ra, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; Rsh, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10 o -C (=0) NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R9a; o Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos R9 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (0) 2/· en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más R9a; R9a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0RX4, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14RI4, -S (0) 2 Ri4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NRi4S (0) 2Rio, -S (0) 2NR14C (=0) OR10, -S (0) 2 R14C (=0) NRX4Ri4, -C(=0)NR14S (0)2R14, -C(=0)R14, -NRX4C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -OS(0)2Ri4, -NR14C (=0) ORi0, -NR14S (02) R8, -C(=0)Rio, -0C (=0)NRi4Ri4 -NR14C (=0) NR14R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, ~C(=0)0R14, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rn, -S (0) 2NR14C (=0) 0Ri4, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C (=0) Ri4, -0C(=0)R14, -S(=0)Ri4<, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8 o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C (=0) OR15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15, -S(0)2NR15Ri5, -NR15S (0) 2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2Ris, -S (0) 2NR15C (=0) 0R15, -S (0) 2NR15C (=0) NR15R15, -C(=0)NR15S (0)2CF3, -C(=0)R15, -NR15C (=0) R15r -0C(=0)R15, -S(=0)Ris, -S(0)2R15, -NR15C(=0)OR8, -NR15S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos compuestos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C(=0)0H, o -C(=0)NR9R9; W está ausente, (~CR8aR8b-)m o - (CR8aR8b) m-0-; m es 1-2; Z es arilo o arilalquilo, ambos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -ORio, -OH, -0CF3, -SH, -SRio, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NR9C(=0)NRgRg, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)Ri0, -NR9C (=0) R10, -OC(=0)Rio, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)OR8 o -NRgS(02)R8, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -N¾, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C (=0) NRgRg, -NR9Rg, -S(0)2NR9Rg, -NRgS (0) 2CF3, -C (=0)NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S(0)2NRgC(=0)NRgR9, -C (=0) NRgS (0) 2CF3, S(O)2Ri0, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)OH, alquilo, -OH, halo, -CN, -ORi0 o -C(=0)NRgR9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rga; o R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S (0) y S (0) 2Í en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SRi , -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0)2NRi4R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rio, -S (0) 2 R14C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2Ri4, -C(=0)Ri4, -NRi4C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -OS(0)2Ri4, -NRa4C(=O)OR10, -NRi4S (02) R8, -C(=O)R10, -OC (=0) NRi4Ri , -NR14C (=0) NR14R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; ioa cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, - H2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SRi4, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NRi4R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -S (0) 2NR14C (=0) 0R14, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C(=0)NRi4S (0)2CF3, -C(=0)R14, -NRi4C (=0) Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; Ri4/ cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; R ar cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)0Ri5, -OCF3, -0R15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15, -S (0)2NR15Ri5, -NR15S (0) 2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2R15, -S (0) 2NR15C (=0) 0R15, -S (0) 2MRi5C (=0) NR15Ri5, -C(=0)NR15S(0)2CF3( -C(=0)R15, -NR15C (=0) R15, -OC(=0)R15, -S(=0)Ri5, -S(0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NRi5S (02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos compuestos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (0) 2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C(=0)NR9R9; W está ausente, (-CRga 8b-)m o - (CR8aR8b)m-0-; m es 1-2; Z es arilo o arilalquilo, ambos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -ORio, -OH, ~OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9Rg, ~NR9S (0)2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NRgC(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)Ri0, -NR9C (=0) Ri0, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Rio/ -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio/ -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) ORg, -S (0) 2NR9C (=0) NRgRg, -C (=0)NR9S (0)2CF3, -C(=O)Ri0, -NRgC (=0) R10 -OC(=0)Rao, -S(=O)Ri0, -S(0)2Rio, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C (=0) OH, alquilo, -OH, halo, -CN, -ORX0 o -C(=0)NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rga; o Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S (O) y S(0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más R9a; R9a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR10, "OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14Ri4, -NR14R14, -S(0)2NR14R14, -NR14S(0)2CF3, -C (=0) NRi4S (0) 2R10, -S (0) 2NRi4C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NRi4Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -C(=0)R14, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -OS(0)2R14, -NRX4C(=0)ORio, -NR14S (02) R8, -C(=O)R10, -0C (=0) NRi4Ri4, -NR14C (=0) NRi4Ri4 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; R10, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa/- y el heterociclilo y heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa/ cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)ORi4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0)NRi4R14, -NR14R14, -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NR14S (O) 2R14 -S (O) 2NRi4C (=0) ORX4, -S (O) 2NRi4C (=0) NRi4R14, -C (=0) NRi4S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NRi C (=0) 0R8, -NR1 S(02)R8 o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R15, -OCF3, -0R15, -OH, -SH, -SRis, -C (=0) NR15R15, -NR15R15, -S(0)2NR15Ri5, -NR15S(0)2CF3, -C (=0) NR15S (O) 2R15, -S (O) 2NR15C (=0) 0R15, -S (0) 2NR15C (=0)NR15Ri5, -C (=0)NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)R15, -S(=0)R15, -S(0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NR15S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos compuestos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 12 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2, el cual es substituido con uno o más R4; X es -C(=0)NR9R9; W está ausente o (-CRgaR8b_) m; m es 1-2; Z es arilo o arilalquilo, ambos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -ORio, -OH, -0CF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0) 2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)Ri0, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S(O)2R10, -O-S(O)2R10, -NRgC(=0)0R8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C (=0)NR9R9, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=0) NR9S (O) 2R9, -S (0)2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NRgS (O) 2CF3, -C(=O)R10, -NRgC (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)0R8 o -NRgS (02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a/ cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10 o -C(=0)NR9Rg, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rga; o Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S(0) y S(0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más R9a; R9a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NRi4R14, -NRi4R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rio, -S (0) 2NRi4C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -C(=0)R14, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -OS(0) 2R14, -NR14C (=O) OR10, -NRX4S (02) R8, -C(=O)Ri0, -0C (=0) NRi4Ri4, -NR14C (=0) NR14Ri_4 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioa/ R10, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioar cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H# -C(=0)0Ri , -OCF3, ~0R14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0)NR14Ri4, -NR1 Ri4, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NRi4S(0) 2Ri4, -S (0) 2NR14C (=0) OR14, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0) R14, -NRi4C(=0) R14, -0C(=0) R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NRi4C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0Ri5, -0CF3, -ORis, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NRi5Ri5, -NR15Ri5, -S (0)2NRi5Ri5, -NR15S (0)2CF3, -C (=0) NR15S (O) 2R15, -S (0) 2NR15C (=0) 0R15, -S (0) 2NR15C (=0) NR15Ris, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)R15, -S(=0)Ri5, -S(0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, ~NRi5S(02)R8 o arilalquilo; y Ris, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos compuestos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 12 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2, el cual es substituido con uno o más R4; X es -C (=0)NR9R9; W está ausente o (-CR8aR8b_) m/ m es 1; Z es arilo o arilalquilo, ambos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -ORio, -OH, -0CF3, -SH, -SRio , -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)Ri0, -NR9C (=0) R10, -OC(=0) Rio , -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, -0-S (0) 2R10 , -NR9C(=0)0R8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10 , -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C (=0) Ri0, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, -S(0)2R10, -0- S(0) 2Rio -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo o arilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R.8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)OH, alquilo, -OH, halo, -CN o -ORi0, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rga; o Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo o heterociclilo, en donde el alquilo, arilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S(0) y S(0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; R9a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NRi4R14, -NRi4Ri4, -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R10, -S (0) 2NR14C (=0) OR10, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -C(=0)R14, ~NRa4C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -OS(0)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NRi4S (02)R8, -C(=O)Ri0, -0C (=0) NRi4Ri4, o -NR14C (=0) NRi4Ri4, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa," Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, arilo o heterociclilo, en donde el alquilo, arilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 R10a, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) ORi4, -0CF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14Ri4, -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NR14S (O) 2Ri4, -S (0) 2NR14C (=0) OR14, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NRi4C(=0)Ri4, ~0C(=0)R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, -NR14C(=0)0R8, o -NR14S (02) R8; Ri4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo o arilo, en donde el alquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rl4a," Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NRi5Ri5, -NR15Ri5, -S (0)2NR15Ri5, -NR15S (0)2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2R15, -S (0)2NR15C(=0)OR15, -S (0) 2NR15C (=0) NR15Ri5, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)Ri5, -NRi5C(=0)Ri5, -OC(=0)R15, -S(=0)Ri5, -S(0)2R15, -NR15C(=0)OR8, o -NR15S (02)R8; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo o arilo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos compuestos en los cuales: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 10 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2, el cual es substituido con uno o más R4; X es -C(=0)NR9R9; W está ausente o (-CR8aR8b_) m; m es 1; Z es arilo o arilalquilo, ambos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -ORio, -OH, -0CF3, -SH, -SRi0, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2 R9C (=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C (=0) Rio, -NR9C (=0) R10, -OC(=0)Rio, -S(=O)R10, -S(0)2R10, -0-S(0)2R10, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2CF3, -C (=0) NR9S (O) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C (=0) R10, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, -S(O)2R10, -0-S(0)2Ri0, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; Rg, cada que se presenta, es independientemente alquilo o arilo; Rsar cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Reb/ cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C (=0) OH, alquilo, -OH, halo, -CN, o -OR10; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi o arilo, en donde el alquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a; o dos R9 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (0) 2/ en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SRX4, -C (=0) NRiR1 , -NR14R14, -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R10, -S (0) 2NRi4C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -C(=0)R14, -NR14C(-0)R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -OS(0)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NRi4S (02) R8, -C(=O)R10, -0C (=0) NRi4Ri4, o -NRi4C (=0)NR14Ri4, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo o arilo, en donde el alquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; Rioa/- cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) 0Ri4, -OCF3, -0RX4, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NRi4Ri -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NRX4S (0) 2R14, -S (0)2NRi4C(=0)ORi4, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C(=0)OR8, o -NRi4S (02)R8; Ri4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo o arilo, en donde el alquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)ORi5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NRi5Ri5, -NR15R15, -S(0)2NR15Ri5, -NR15S(0)2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2Ri5, -S (0)2NR15C(=0)ORi5, -S (0)2NR15C(=0)NRi5Ri5, -C(=0)NRi5S (0)2CF3, -C(=0)Ris, -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)R15, -S(=0)R15, -S(0)2R15, -NR15C(=0)OR8, o -NR15S (02)R8; y Ri5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se seleccionan de los compuestos e emplificados en los ejemplos. En otra modalidad, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y/o uno o más de otros agentes. En otra modalidad, la presente invención se refiere a métodos para inhibir la actividad de la enzima del tipo I de 11-beta-hidroxiesferoide deshidrogenasa que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico . En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima del tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima del tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa que pueden prevenirse, inhibirse o tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperglucemia, tolerancia de glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización retardada de heridas, ateroesclerosis, síndrome coronario agudo, infarto al miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, función cardiaca anormal, isquemia miocárdica, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de lípido, insuficiencia cognitiva y demencia, enfermedades de los huesos, lipodistrofia asociada con la proteasa del VIH, glaucoma, artritis reumatoide, enfermedad de Cushing, enfermedad de Alzheimer y osteoartritis . En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar el progreso o comienzo de diabetes, hiperglucemia, obesidad, dislipidemia, hipertensión, insuficiencia cognitiva, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma, enfermedad de Cushing y síndrome metabólico que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición , o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. Todavía en otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de diabetes, que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. Aún todavía en otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de hiperglucemia que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de obesidad que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de dislipidemia que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de. la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de hipertensión que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de insuficiencia cognitiva que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de artritis reumatoide que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de osteoartritis que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo del síndrome metabólico que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de glaucoma que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar el progreso o comienzo de la enfermedad de Cushing que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de la prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula Ih o Ii Ih Ii en donde A, X, W y Z son como se definen anteriormente; que comprende reducir un compuesto racémico de la fórmul If con una reductasa enzimática, tal como un cetoreductasa, producida por un microorganismo del grupo que consiste de Pichia, Hansenula , Candida o Rhodotorula. En una modalidad, la cepa de Pichia es Pichia membranafaciens, Pichia anómala, Pichia ciferrii o Pichia silvícola. En otra modalidad, la cepa de Hansenula es Hansenula fabianii o Hansenula polymorpha. En una modalidad adicional, la cepa de Candida es Candida utilis o Candida boidini. Aún en una modalidad adicional, la cepa de Rhodotorula es Rhodotorula glutinis . En otra modalidad, se proporcionan procesos para preparar los compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde la reducción con una enzima se lleva a cabo ya sea por: introducir un compuesto de cetona de la fórmula If en un medio en el cual el microorganismo se fermenta para formar una mezcla de reacción en la cual la enzima se forma concurrentemenre y reduce el compuesto racémico; o fermentar el microorganismo hasta que se realiza un crecimiento suficiente, e introducir el compuesto racémico al microorganismo en el cual el compuesto cetona de la fórmula If se reduce con la enzima . Todavía en otra modalidad, se proporcionan procesos para preparar compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde la cantidad el compuesto cetona de la fórmula If agregado a la mezcla de reacción es hasta alrededor de 50 g/L de la mezcla de reacción. Todavía aún en otra modalidad, se proporcionan procesos para preparar los compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde una enzima se aisla y opcionalmente se purifica. En una modalidad, se proporcionan procesos para preparar los compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde la reducción de una enzima se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto cetona de la fórmula If con la enzima que se aisló previamente y opcionalmente se purifica antes de ponerse en contacto con el compuesto cetona. En otra modalidad, se proporcionan procesos para preparar los compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde la enzima se deriva de los extractos celulares. Todavía aún en otra modalidad, se proporcionan procesos para preparar los compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde la enzima se obtiene de Hansenula fabiani. En una modalidad, la enzima se obtiene de la cepa Hansenula fabiani SC13894 (ATCC 58045) . En otra modalidad, se proporcionan procesos para preparar los compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde la enzima proporciona una reacción que produce más del 60% en peso del compuesto de la fórmula Ih o Ii, con base en el peso de entrada de la cetona. Todavía en otra modalidad, se proporcionan procesos para preparar los compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde los procesos proporcionan los compuestos de la fórmula Ih o Ii en un exceso enantiomérico mayor al 95%. Aún en otra modalidad, se proporcionan procesos para preparar compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde la reducción por una enzima se lleva a cabo a un pH de entre alrededor de 5.0 y alrededor de 9.0. En una modalidad, la presente invención proporciona procesos para la preparación de una enzima para la preparación de los compuestos de la fórmula Ih o Ii a partir de un compuesto de la fórmula If que comprende: (a) ya sea (i) proporcionar un microorganismo seleccionado del grupo que consiste de Pichia, Hansenula , Candida o Rhodotorula en un medio de crecimiento bajo condiciones las cuales permiten la expresión de una enzima, o (ii) introducir un gen el cual se codifica para la enzima en un microorganismo hospedero para la expresión recombinante, introducir el microorganismo hospedero en un medio de crecimiento bajo condiciones las cuales permiten la expresión de la enzima y permitir que crezca y se exprese la enzima; (b) opcionalmente, extraer la enzima del medio de crecimiento; y (c) opcionalmente, purificar la enzima. En otra modalidad, se proporcionan procesos para la preparación de una enzima para la preparación de los compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde el proceso de extraer la enzima comprende lisar las células del microorganismo y aislar la enzima. Todavía en otra modalidad, se proporcionan procesos para la preparación de una enzima para la preparación de los compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde los procesos de purificar la enzima comprende intercambio de iones, cromatografía hidrofóbica, y de hidroxiapatita. En una modalidad, se proporcionan procesos para preparar los compuestos de la fórmula Ih o Ii en donde (a) ya sea (i) proporcionar un microorganismo en un medio de crecimiento bajo condiciones las cuales permiten la expresión de una enzima, o (ii) introducir un gen el cual se codifica para la enzima en un microorganismo hospedero para expresión recombinante, introducir el microorganismo hospedero en un medio de crecimiento bajo condiciones las cuales permiten la expresión de la enzima y permitir que crezca y se exprese la enzima; y (b) hacer reaccionar la enzima con un compuesto de la fórmula If para producir los compuestos deseados. En otra modalidad, la presente invención proporciona procesos para preparar un compuesto de la fórmula Ih el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula If con NADP o NADPH, glucosa deshidrogenasa , glucosa, y una cetoreductasa para proporcionar el compuesto Ih o Ii. La invención puede ser incluida en otras formas especificas sin alejarse del espíritu o atributos esenciales de la misma. Esta invención también abarca todas las combinaciones de los aspectos alternativos de la invención anotados en la presente. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra modalidad para describir las modalidades adicionales de la presente invención. Además, cualesquiera de los elementos de una modalidad puede combinarse con cualquiera y todos los otros elementos de cualesquiera de las modalidades para describir las modalidades adicionales.
Definiciones Los compuestos aquí descritos pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo substituido asimétricamente pueden ser aislados en formas racémicas o activas ópticamente. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida activos ópticamente. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención están descritos y pueden estar aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas racémicas, diaestereoméricas , quirales y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están propuestas, a menos que la forma isomérica o de estequiometría específica se indique específicamente. Un enantiómero de un compuesto de la fórmula I puede mostrar actividad superior comparada con el otro. De esta manera, todas las estereoquímicas se consideran para ser una parte de la presente invención. Cuando se requiere, la separación del material racémico puede realizarse por HPLC usando una columna quiral o por una resolución usando un agente de resolución tales como cloruro canfónico como en Steven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605. Hasta el punto en que los compuestos de la fórmula I, y sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica, todas estas formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. El término "substituido", como se usa en la presente, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo o anillo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo o átomos en el anillo designado no sea excedida, y que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (esto es, =0) , entonces 2 hidrógenos en el átomo son reemplazados. Cuando cualquier variable (por ejemplo, R4) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada que se presenta es independiente de su definición cada otra vez que se presenta. De esta manera, por ejemplo, si se muestra un grupo que va a ser substituido con (R4) m y m es 0-3, entonces el grupo puede opcionalmente substituirse con hasta dos grupos R4 y R4 cada que se presenta, se selecciona independientemente de la definición de R4. También, se permiten las combinaciones de substituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones conducen a compuestos estables. Cuando se muestra un enlace a un substituyente para cruzar un enlace que conecta dos átomos en el anillo, entonces tal substituyente puede enlazarse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se lista un substituyente sin indicar el átomo por medio del cual tal substituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede enlazarse por medio de cualquier átomo en tal substituyente. Las combinaciones de substituyentes y/o variables se permiten sólo si tales combinaciones conducen a compuestos estables. Como se usa en la presente "alquilo" se pretende que incluya tanto grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena ramificada como recta que contienen 1 hasta 20 carbonos, preferiblemente 1 hasta 10 carbonos, más preferiblemente 1 hasta 8 carbonos en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2, 4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, varios isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares asi como tales grupos pueden opcionalmente incluir 1 hasta 4 substituyentes tales como halo, por ejemplo, F, Br, Cl, o I o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril (arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, eteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arialquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio . A menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo" como se usa en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena recta o ramifica de 2 hasta 20 carbonos, preferiblemente de 2 hasta 12 carbonos, y más preferiblemente de 1 hasta 8 carbonos en la cadena normal, el cual incluye uno hasta seis enlaces dobles en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4, 8, 12-tetradecatrienilo y similares, y el cual puede ser opcionalmente substituido con 1 hasta 4 substituyentes especialmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi , heteroarilo, cieloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los substituyentes alquilo establecidos en la presente. A menos que se indique de otra manera, el término "alquinilo" como se usa en la presente por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 hasta 20 carbonos, preferiblemente 2 hasta 12 carbonos y más preferiblemente 2 hasta 8 carbonos en la cadena normal, el cual incluye un enlace triple en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y el cual puede estar opcionalmente substituido con 1 hasta 4 substituyentes , especialmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cieloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio y/o cualquiera de los substituyentes alquilo establecidos en la presente. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" como se emplea en la presente, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburos cíclicos parcialmente insaturados o saturados (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) que contienen de 1 hasta 10 anillos, preferiblemente 1 hasta 3 anillos, que incluyen alquilo monocíclico, alquilo bicíclico, (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contiene un total de 3 hasta 20 carbonos que forman el anillo, preferiblemente de 3 hasta 15 carbonos, más preferiblemente 3 hasta 10 carbonos, que forman el anillo y el cual puede estar fusionado a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describen para arilo, el cual incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo y ciclohexenilo, cualquiera de los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 hasta 4 substituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los substituyentes para alquilo. Cuando los grupos alquilo como se definen anteriormente tienen enlaces simples para enlazarse a otros grupos que tienen dos átomos de carbono diferentes, son grupos llamados "alquileno" y pueden estar substituidos opcionalmente como se define para "alquilo". Cuando los grupos alquenilo definidos anteriormente y los grupos alquinilo definidos anteriormente respectivamente, tienen enlaces simples para enlazar a dos átomos de carbono diferentes, son llamados "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno" respectivamente, y pueden substituirse opcionalmente como se define anteriormente para el "alquenilo" y el "alquinilo". "Halo" o "halógeno" como se usa en la presente se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo; y "haloalquilo" se pretende que incluya ambos tanto grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta como ramificada, por ejemplo CF3, que tiene el número especificado de átomos de carbono, substituido con 1 o más halógenos (por ejemplo, -CVFW donde v = 1 hasta 3 y w = 1 hasta (2v + 1) ) . A menos que se indique de otra manera, el término "arilo" como se emplea en la presente, solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos biciclicos y monociclicos que contienen de 6 hasta 10 carbonos en la porción de anillo (tales como fenilo o naftilo, que incluyen 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden incluir opcionalmente 1 hasta 3 anillos adicionales fusionados a un anillo carbociclico o un anillo heterociclico (tales como los anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo: pueden estar sustituidos opcionalmente a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 substituyentes, por ejemplo hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en donde el amino incluye 1 6 2 substituyentes (que son alquilo, arilo o cualquier otro compuesto arilo mencionado en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los substituyentes de alquilo establecidos en la presente. A menos que se indique de otra manera, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se emplea en la presente, solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo mencionado anteriormente ligados a un átomo de oxigeno. A menos que se indique de otra manera, el término "amino" como se emplea en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a amino que puede ser substituido con uno o dos substituyentes, el cual puede ser el mismo o diferente, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos substituyentes pueden sustituirse además con un ácido carboxilico y/o cualquiera de los grupos R1 o substituyentes para R1 establecidos arriba. Además, los substituyentes amino pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4-arilalquil-l-piperazinilo, 4-diarilalquil-l-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi. A menos que se indique de otra manera, los términos "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" como se emplean en la presente, solos o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo mencionado anteriormente, enlazados a un átomo de azufre . A menos que se indique de otra manera, los términos "alquilamino inferior", "alquilamino" "arilamino", o "arilalquilamino" como se emplean en la presente, solos o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo de arriba ligados a un átomo de nitrógeno . Como se usa en la presente, el término "heterociclilo", "sistema heterociclico" o "anillo heterociclico" se pretende que signifique un anillo heterociclico monocíclico, biciclico, o triciclico de 3 hasta 14 miembros estable el cual es saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, NH, O y S e incluye cualquier grupo biciclico en el cual cualquiera de los anillos heterociclicos anteriormente definidos se fusiona a un anillo benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse. El anillo heterociclico puede enlazarse a su grupo colgante a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, el cual resulta en una estructura estable. Los anillos heterociclicos descritos en la presente pueden substituirse sobre el carbono o un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se anota específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente cuaternizarse . Se prefiere que cuando el número total de átomos S y 0 en el heterociclo exceda 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes a otro. Como se usa en la presente, el término "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se pretende que signifique un anillo aromático heterocíclico bicíclico de 7 hasta 10 miembros o monocíclico de" 5 hasta 7 miembros el cual consiste de átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S y es aromático en su naturaleza. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, lH-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, lH-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, ß-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahxdrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo) , isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1,3, 4-triazolilo, tetrazolilo, y xantenilo. En otro aspecto de la invención, los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, tiofenilo, furanilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotiafenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, indolilo, isoidolilo, piperidinilo, piperidonilo, -piperidonilo, piperonilo, pirrazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, y pirimidinilo . También se incluyen compuestos espiro y de anillo fusionado que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heteroarilos son lH-indazol, 2H, 6H-1, 5,2-ditiazinilo, indolilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, ß-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahxdrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo) , isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2, 3-oxadiazolilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1,2, 5-oxadiazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, pirazolotriazinilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, y xantenilo. En otro aspecto de la invención, los ejemplos de heteroarilos son indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolotriazinilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo, y tetrazolilo. El término "heterociclilalquilo" o "heterociclilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos heterociclilo como se definen anteriormente ligados a través de un átomo C o heteroátomo a una cadena de alquilo . El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo como se define anteriormente ligado a través de un átomo C o heteroátomo a una cadena alquilo, alquileno, o alquenileno como se define anteriormente . El término "ciano" como es usa en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "nitro" como se usa en la presente, se refiere a un grupo -NO2 · El término "hidroxi" como se usa en la presente, se refiere a un grupo OH. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance de juicio médico sano, apropiado para uso en contacto con los tejidos de seres humano y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesiva, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor es modificado haciendo sales ácidas o básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácido mineral u orgánico de grupos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílieos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácido inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas del compuesto precursor el cual contiene una porción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden ser preparadas por reacción de las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de las dos; generalmente, se prefiere un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo . Las listas de sales apropiadas se encuentran en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción de las cuales está incorporada en la presente para referencia. Cualquier compuesto puede convertirse in vivo para proporcionar el agente bioactivo (esto 'es, el compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. El término "profármacos" como se emplea en la presente incluye ásteres y carbonatos formados al hacer reaccionar uno o más hidroxilos de compuestos de la fórmula I con agentes acilantes substituidos con alquilo, alcoxi, o arilo empleando procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, y similares. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen en: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G.
Wermuth et al., Cap. 31, (Academic Press, 1996); b) Desig of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard Larson and H. Bundgaard, eds . Cap.5, páginas 113- 191 (Harwood Academic Publishers, 1991) ; y d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003) . Las referencias se incorporan en la presente para referencia.
Además, los compuestos de la fórmula I son, después de su preparación, aislados y purificados preferiblemente para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor al 99% del compuesto de la fórmula I (compuesto I "substancialmente puro") , que luego se usa o formula como se describe en la presente. Tales compuestos "substancialmente puros" de la fórmula I también se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la actual invención se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o substancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualesquiera de los átomos de carbono incluyendo cualquiera de los substituyentes R y/o exhiben polimorfismo. En consecuencia, los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas enantiomérica, o diaestereomérica, o en mezclas de las mismas. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros , o diaestereomeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diaestereoméricos o enantioméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccional. Además, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma tautomérica. Tales formas tautoméricas de la fórmula I también se contemplan en la presente como parte de la presente invención. "Compuesto estable" y "estructura estable" están propuestos para indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislado hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención se pretende que abarque compuestos estables. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende que incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos efectivos para inhibir MIP-lcc o efectivo para tratar o prevenir trastornos inflamatorios. Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir que el estado de enfermedad se presente en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado que lo tiene; (b) inhibir el estado de enfermedad, esto es, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, esto es, causar su regresión del estado de enfermedad. Síntesis Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y descripción de los mismos, así como procedimientos de literatura relevantes que pueden usarse por alguien experto en la técnica. Los reactivos ejemplares y procedimientos para estas reacciones aparecen de aquí en adelante y en los ejemplos trabajados. Esquema de reacción I El esquema de reacción I describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IB (un subconjunto de los compuestos de la fórmula I) . Un intermediario de cetona II puede obtenerse comercialmente, prepararse por métodos conocidos en la literatura o por otros métodos conocidos para una persona experimentada en el arte. La reacción de la cetona II con el ácido de Meldrum, comúnmente conocido como una condensación de Knoevenagel, puede llevarse a cabo en piridina anhidra en presencia de una cantidad catalítica de piperidina (Baty, J. D.; Jones, G. ; Moore, C. J. Org. Chem. 1969, 34, 3295-3302) o tamices moleculares (Vogt, P. F. ; Molino, B. F. ; Robichaud, A. J. Synth. Commun. 2001, 31, 679-684), o por medio de condensación deshidratante con TiCl4 en CH2C12 (Brown, R. F. C; Coulston, K. J. ; Eastwood, F. W. ; Gatehouse, B. M. ; Guddatt, L. . ; Luke, W. ; Pfenninger, M. ; Rainbow, I. Aust. J. Chem. 37, 2509-2524 (1984)). El alquilideno del ácido de Meldrum disubstituido III puede purificarse por recristalización a partir de alcoholes tales como etanol o metanol, o por medio de cromatografía de columna por desorción súbita. La adición del conjugado 1,4 de nucleófilos tales como reactivos Grignard de alquilo o arilo (Haslego, M. L. ; Smith, F. X. Synth. Commun. 1980, 10, 421-427) u otros reactivos organometálicos puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de sales Cu+ (tales como CuBr, CuCN etc.) a temperatura ambiente o a 40°C. El malonato de isopropilideno (IV) puede convertirse a compuestos IB por medio de desprotección y descarboxilación posterior en un solvente orgánico húmedo a 100 hasta 110°C (J. Am. Chem. Soc, 125:6054-6055 (2003)). Alternativamente, la condensación Knoevenagel de cetona II con malononitrilo en presencia de un rango amplio de catalizadores tales como NH4OAC o aminoácidos proporciona alquilideno III-B, el cual puede purificarse fácilmente por recristalización y/o por medio de cromatografía de columna por desorción súbita. La adición del conjugado 1,4 de nucleófilos tales como reactivos Grignard de alquilo o arilo puede llevarse a cabo en ausencia de sales Cu+ a 0°C hasta temperatura ambiente para facilitar los aductos IV-B, los cuales pueden convertirse fácilmente a los compuestos IB por medio de hidrólisis de nitrilo estándar y descarboxilacion posterior. Esquema de reacción II El esquema de reacción II describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IC (un subconjunto de compuestos de la fórmula I) de compuestos de la fórmula IB. El alcohol V, obtenido de la reducción de IB, por ejemplo, con LAH o diborano, puede convertirse al mesilato o haluro VI correspondiente, seguido por la eliminación posterior bajo condición básica para proporcionar la olefina VII . Durante el desdoblamiento oxidante del enlace C=C y oxidación adicional del aldehido VIII resultante, los compuestos IC pueden obtenerse. Esquema de reacción III lo (XII) (ID) El esquema de reacción III describe métodos para preparar compuestos de la fórmula ID (un subconjunto de los compuestos de la fórmula IC, ejemplificado en la presente donde Z es adamantano o adamantano substituido) . Cuando Z es bencilo, bencilo substituido, u otro heteroaril metilo, la alquilación directa del dianión del compuesto IX (generado por ejemplo con LiN(TMS) 2 o LDA) con el haluro alquilo Z-X da ID. Alternativamente, el compuesto ID puede sintetizarse al convertir el compuesto IX al éster IX-B correspondiente, a-alquilación de IX-B hasta IX-C, seguido por hidrólisis de éster para proporcionar el compuesto ID. Cuando Z es arilo, arilo substituido, heteroarilo u otros grupos aromáticos, la cetona X puede hacerse reaccionar con nucleófilos tales como reactivos de organolitio ( ZCH2LÍ ) o reactivos Grignard (ZCH2Mghaluro) para proporciona el alcohol terciario XI, el cual puede convertirse al aldehido XII por medio de reconfiguración catalizada por ácido. La oxidación adicional del aldehido XII da los compuestos ID. Esquema de reacción IV (IF') (XIV) El esquema de reacción IV describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IF e IF' (subconjuntos de los compuestos de la fórmula I) . El aldehido VIII (véase Esquema de reacción II para la síntesis) puede hacerse reaccionar con acetato de trietil fosforilo para dar el éster a,ß no saturado XIII, el cual puede convertirse posteriormente al éster XIV por hidrogenación catalizada por metal (por ejemplo Pd/C o Pt en presencia de H2) . La hidrólisis del éster en condición básica da el ácido carboxílico IF' . Alternativamente, XIII puede hidrolizarse para proporcionar el ácido IF correspondiente directamente. Esquema de reacción V (IG) Hay numerosos métodos para la conversión de ácido carboxílico al ácido -ceto (véanse revisiones: (a) Kovacs, L; Red. Trav. Chim. Pays-Bas 1993, 112, 471; (b) Cooper, A; Chem. Rev. 1983, 83, 321) . El esquema de reacción V ejemplifica un método para usar (cianometileno) fosforano como una sintona de carbonilo para preparar los compuestos de la fórmula IG (un subconjunto de los compuestos de la fórmula I) . Otros métodos conocidos en la literatura o conocidos para alguien experto en la técnica también pueden aplicarse. El ácido carboxilico XV (véase Esquema de reacción I hasta IV) puede hacerse reaccionar con (cianometileno) trifenilfosforano en presencia de reactivos de acoplamiento tales como EDCI para formar ciano ceto fosfóranos XVI, que pueden desdoblarse oxidantemente para formar los ésteres a-ceto XVII. La hidrólisis adicional del éster XVII da los compuestos IG (Wasserman, H; J. Org. Chem. , 59:4364 (1994)). Esquema de reacción VI Se establece para bicíclico, tricíclico y policíclico (XVIII) (XIX) (,H) El esquema de reacción VI describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IH (un subconjunto de los compuestos de la fórmula I) . La cetona II reacciona con reactivo Grignard ZMgX u organolitio para dar el alcohol terciario XVIII. La 0-alilación con haluro de alilo puede llevarse a cabo en presencia de bases tales como NaH en condición de reflujo para dar XIX, el cual puede convertirse además al IH por medio de desdoblamiento oxidante del enlace C=C . Esquema de reacción VII n = 0, 1 n = 0, 1 (XV) (IJ) (i) Base (i¡) BnOCH2X' ? (?' = halo o grupos de partida) (XX) (IK) El esquema de reacción VII describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IJ, fórmula XX, y fórmula IK (subcon untos de los compuestos de la fórmula I) . Los aniones de enolato, obtenidos por el tratamiento de ácido carboxilico XV con bases tales como LDA/DMPU, pueden hacerse reaccionar con una variedad de agentes hidroxilantes electrofilicos , tales como oxigeno (Wassermann, H. H. et al . Tetrahedron Lett . , 1731 (1975)), peróxido-piridina-hexametilfosforamida de molibdeno (Vedejs, E. J. Am. Chem. Soc, 96:5944 (1974)), 2-sulfoniloxaziridina (Davis, F. A. et al.; J. Org. Chem. , 49:3243 (1984)), peroxibicarbonato de dibencilo (Gore, M. P.; Vederas, J. C; J. Org. Chem., 51:3700 (1986)), y bis (trimetilsilil) peróxido (TMSOOTMS) (Pohmakotr, M. ; Winotai, C. Synthetic Communications, 18:2141-2146 (1988)) para formar el compuesto IJ. Por otro lado, los aniones de enolato pueden hacerse reaccionar con éter de bencilo de clorometilo para dar XX. Durante el desdoblamiento del grupo bencilo, puede obtenerse el ácido IK. Esquema de reacción VIII El esquema de reacción VIII describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IL (subconjunto de los compuestos de la fórmula I) a partir de material fácilmente accesible XXI (véase Esquema de reacción I hasta III para la síntesis de XXI) . El fenol XXII, obtenido de desmetilación de XXI (cuando R = OMe) usando BBr3 o HBr en ácido acético, puede convertirse al trifluorometansulfonato correspondiente (triflato) o nonaflato XXIII por tratamiento con el haluro de sulfonilo correspondiente o anhídrido sulfónico. El desplazamiento posterior de TfO o NfO con -CN puede catalizarse por metales de transición tales como paladio (0) o níquel (0), p oporcionando el compuesto IL. El compuesto XXIII también puede ser útil para la incorporación de una variedad de grupos R4 por medio de condiciones de acoplamiento catalizadas por Pd o Ni bien conocidas en la literatura. Alternativamente, el haluro de arilo XXI (cuando R = halo) puede convertirse al nitrilo correspondiente IL a través del catalizador de desplazamiento nucleofílico directo por metal de transición tales como Cu ( I ) , Pd, Co, Ni (Ellis , G. P . ; Romney-?? exander , T. M . ; Chem. Rev., 87:779-794 (1987); Arvela, R; Leadbeater, N. E./ J. Org. Chem., 68:9122-9125 (2003)). Esquema de reacción IX El esquema de reacción IX describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IM (subconjunto de los compuestos de la fórmula I) . La alquilación de fenol XXII (véase Esquema de reacción VIII) puede llevarse a cabo en presencia de base tales como NaH, para formar XXIV. Durante la hidrólisis del éster, IM puede obtenerse. Esquema de reacción X X2=X3 = OH, l =X4 = Xs=X6=X7 = H El esquema de reacción X describe un método para preparar los compuestos de la fórmula 10 (subconjunto de los compuestos de la fórmula I, cuando A representa adamantano) . La oxidación de los compuestos XXV (véanse Esquemas de reacción I hasta III para síntesis) puede llevarse a cabo bajo una amplia variedad de condiciones oxidantes tales como dimetildioxirano, permanganato de potasio, oxígeno molecular-hierro ferroso, etc. Los productos y sus rendimientos dependen de las condiciones de reacción. Estos productos pueden separarse por HPLC preparativa, y sus estructuras pueden elucidarse completamente por técnicas de RMN bidimensional .
Esquema de reacción XI (IP) El esquema de reacción XI describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IP (subco unto de los compuestos de la fórmula I, cuando A representa adamantano) . Los compuestos IP pueden sintetizarse fácilmente usando el Esquema de reacción I, II, y III. Esquema de reacción XII H, alquilo, arilo, etc (XXIX) (IQa) (XXIX) (IQb) El esquema de reacción XII describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IQa y IQb (subconjunto de los compuestos de la fórmula I, cuando A representa adamantano ) . La cetona XXIX (véanse Esquemsa de reacción X y XI) se hace reaccionar con agentes reductores tales como NaBH4, LiBH4, o reductasa u otros nucleófilos tales como haluros de magnesio de órgano u organolitios para formar los compuestos IQa. Por otro lado, la cetona XXIX puede hacerse reaccionar con TOSMIC ba o condición básica para proporcionar IQb. Esquema de reacción XIII El esquema de reacción XIII describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IR (subconjunto de los compuestos de la fórmula I cuando Z representa adamantano) . Los compuestos IP e 10 (véase Esquema de reacción IX para síntesis) puede hacerse reaccionar con haluros de alquilo en presencia de una base tal como NaH para formar el producto de alquilación 0, el cual puede hidrolizarse para formar los compuestos IR.
Esquema de reacción XIV deshidratación (XXXI) (IS) El esquema de reacción XIV describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IS (un subconjunto del compuesto de la fórmula I) . Los ácidos XXV (véase Esquema de reacción I hasta III) pueden convertirse a los haluros de acilo correspondientes usando una amplia variedad de reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo , cloruro de oxalilo, y tricloruro de fósforo, o cloroformiato de alquilo o arilo, etc. El haluro de acilo puede hacerse reaccionar con hidróxido de amonio para formar la amida XXX, la cual puede convertirse además al nitrilo XXXI por tratamiento con reactivos de deshidratación tales como anhídrido acético, haluro de acilo, P0C13, cloroformiato , etc. Los nitrilos XXXI pueden hacerse reaccionar con azida tal como azida de sodio, Me3Sn 3, etc para formar el tetrazol IS.
Esquema de reacción XV El Esquema de reacción XV describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IT (un subconjunto de los compuestos de la fórmula I) . El ácido XXV puede hacerse reaccionar fácilmente con amina HNR9R9 o su sal para formar la amida IT en presencia de una amplia variedad de reactivos de acoplamiento de péptido , tales como reactivos tipo carbodiimida (DCC, EDAC, DIC etc.), reactivos tipo imidazolio (CDI, CBMIT, BOI, C BI etc. ) , reactivos tipo fosfonio (tales como BOP, PyBOP etc.), reactivos tipo uranio (HBTU, TBTU etc) . Alternativamente, el ácido XXV puede convertirse al cloruro de acilo XXXII, el cual reacciona con amina HNR9R9 en presencia de base tal como i-Pr2NEt, Et3N para formar el compuesto IT.
Esquema de reacción XVI (XXV) (IU) El Esquema de reacción XVI describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IU (un subconjunto de los compuestos de la fórmula I) . El ácido XXV puede hacerse reaccionar fácilmente con sulfonamida H2NSO2R9 para formar sulfonamida de acilo IU en presencia de una amplia variedad de reactivos de acoplamiento de peptido, tales como EDAC. Esquema de reacción XVII n = 1-6 n = 1-6 n = 1-6 P*= grupo protector R, = alquilo, arilo, heterociclo, etc. (XXXIII) (XXXIV) (XXXV) cuando X" = O, NH n = 1-6 n = 1-6 alquilo, arilo, heterociclo, etc. Y = NH-C(O)-, O-C(O)-, etc cuando X" = CO, k =1-2; n = 1-6 alquilo, arilo, heterociclo, etc. (XXXVIII) (XXXIX) El esquema de reacción XVII describe un método para preparar compuestos de la fórmula IW (un subconjunto de los compuestos de la fórmula I). Se ejemplifica en este esquema de reacción la síntesis de una variedad de aminas cíclicas tales como los compuestos XXXV, XXXVII, y XXXIX, pero no se limita a estas estructuras. Por ejemplo, cuando X' ' = O, XXXIII puede hacerse reaccionar con isocianato para formar el carbamato correspondiente. Alternativamente, XXXIII puede convertirse al cloroformiato correspondiente al hacerlo reaccionar con fosgeno, luego hasta el carbamato al hacerse reaccionar además hasta aminas apropiadas. Por otro lado, cuando X' ' = C02 (ácido carboxílico) , XXXV puede convertirse a heterociclos , tales como oxazol, oxadiazol, etc. Alternativamente, XXXV puede convertirse a nitrilo, luego hasta otros heterociclos tales como tetrazol, etc. El compuesto IW puede sintetizarse al hacerse reaccionar con ácido XXV con aminas apropiadas XXXV o XXXVII o XXXIX usando el protocolo descrito en el esquema de reacción XV. Ejemplos Los siguientes Ejemplos de trabajo sirven para ilustrar mejor, pero no limitar algunas de las modalidades preferidas de la presente invención. General El término HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta resolución Shimadzu con uno de los siguientes métodos: Método A: Columna Zorbax SB C18 4.6 X 75 mm, sistema de solvente de gradiente: desde 50% A: 50% B hasta 0% A: 100% B (A = 90% H2O/10 %MeOH + 0.2% H3P04) ; (B = 90% MeOH/10% H20 + 0.2% H3PO4) durante 8 min; con 2.5 mL/min relación de flujo y una espera de 2 min. , un detector ultravioleta (UV) establecido a 220 nm. Método B: Columna Zorbax SB C18 4.6 X 75 mm , sistema de solvente de gradiente: desde 100% A: 0% B hasta 0% A: 100% B (A = 90% H2O/10 %MeOH + 0.2% H3PO4) ; (B = 90% MeOH/10% H20 + 0.2% H3PO4) durante 8 min; con 2.5 mL/min relación de flujo y una espera de 2 min., un detector ultravioleta (UV) establecido a 220 nm. Método C: Columna Sunfire 3.5 X 150 mm, sistema de solvente de gradiente: desde 90% A: 10% B hasta 0% A: 100% B (A = 95% H20/5 %MeCN + 0.05% TFA) ; (B = 95% MeCN/5% H20 + 0.05% TFA) durante 10 min, con 2.5 mL/min relación de flujo y una espera de 5 min., un detector ultravioleta (UV) establecido a 220 nm. El término HPLC Prep se refiere a un sistema HPLC Shimadzu automatizado usando una mezcla del solvente A (10% MeOH/90%H2O/0.2%TFA) y solvente B (90% MeOH/10%H2O/0.2% TFA). Las columnas preparativas se empacaron con resina YMC o Phenomenex Luna C18 de 5 micrones o equivalente. Abreviaturas Las siguientes abreviaturas se emplean en los ejemplos y en cualquier parte de la presente: Ph = fenilo Bn = bencilo i-Bu = iso-butilo Me = metilo Et = etilo Pr = propilo Bn = bencilo Bu = butilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo BOI = 2- (IH-benzotriazol-l-iloxi) -4, 5-dihidro-l, 3-dimetil-lH imidazolio BOP = hexafluorofosfato de 2- (lH-Benzotriazol-1 il) tris (dimetilamino) fosfonio CBMIT = triflato de 1, 1' -Carbonilbis (3-metilimidazolio) CDI = 1, 1' -Carbonildiimidazol CMBI = hexafluorofosfato de 2-cloro-l, 3-dimetil-lH bencimidazolio DCC = 1, 3-Diciclohexilcarbodiimida DCM = diclorometano DEAD = azodicarboxilato de dietilo DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo DIC = 1, 3-diisopropilcarbodiimida DIEA = N, N-diisopropiletilamina DMA = N,N-dimetilacetilamida D AP = 4- (dimetilamino) iridina DMPU = N,N'-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona DMF = N, N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EtOAc = acetato de etilo EDC/EDCI/EDAC = clorohidrato de 3-etil-3' (dimetilamino) propil-carbodiimida (o clorohidrato de l-[(3 (dimetil ) amirio) propil] ) -3-etilcarbodiimida) HBTU = 1- [Bis (dimetilamino) metilen] -IH-benzotriazoliohexa fluorofosfato (1-) 3-óxido HOAc o AcOH = ácido acético ???? = l-hidroxi-7-azabenzotriazol ???? = 1-hidroxibenzotriazol EMAR = espectro de masa de alta resolución LAH = hidruro de litio y aluminio LDA= diisopropilamida de litio LiN(TMS)2 = bis (trimetilsilil) amida de litio mCPBA = ácido 3-cloroperoxibenzoico MsCl = cloruro de metansulfonilo Nf= nonafluoro-l-butansulfonilo Nf-F = fluoruro de nonafluoro-l-butansulfonilo NMP = N-metilpirrolidona NBS = N-bromosuccinimida n-BuLi = n-butil-litio Pd/C = paladio en carbono Pt02 = óxido de platino PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tripirrolidino fosfonio S0C12 = cloruro de tionilo TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio TBS = terc-butildimetilsililo TBTU = tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio Tf = trifluorometansulfonilo TMS = trimetilsililo TEA = trietilamina TEA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TOSMIC = isocianuro de tosilmetilo equiv = equivalente (s) min = minuto (s) h o hr = hora (s) L = litro mL = mililitro µ?? = microlitro g = gramo (s) mg = miligramo (s) mol = mol (es) mmol = milimol(es) meq = miliequivalente TA = temperatura ambiente sat o sat'd = saturado ac. = acuoso TLC = cromatografía de capa delgada HPLC = cromatografía líquida de alta resolución HPLC Ta = tiempo de retención HPLC CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masa EM o Esp Mas = Espectrometría de masa RMN = resonancia magnética nuclear Ejemplos 1 Y 2 Ácido 2- (4' -fluorofenil) -triciclo [3.3.1.13 , 7] decano-2-acético y ácido 2- (4' -fluorofenil) -triciclo [3.3.1.13,7] dec-2-il- propanodioico , respectivamente Compuesto 1A. 5- (2-adamantilideno) -2 ,2-dimetil-l , 3-dioxano 4 , 6-diona Este material está comercialmente disponible de Aldrich Company. También puede sintetizarse usando el siguiente procedimiento: Una solución de 2-adamantanona (1.5 g, 10 mmol), ácido de Meldrum (1.73 g, 12 mmol), y una cantidad catalítica de piperidina (5 gotas) en piridina anhidra (10 mL) se agitó bajo argón durante 5 días. Después de este tiempo, la solución se vació en agua con hielo (30 mL) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A la conclusión de este periodo, el precipitado resultante se recolectó por filtración y se lava con agua fría (15 mL) . El sólido resultante se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 1A (2.43 g, 88% de rendimiento) como un sólido blanco. Compuesto IB. 2 ,2-dimetil-5- (2- (4' -fluorofenil) triciclo- [3.3.1.13 , 7] dec-2-il) -1 , 3-dioxano-4 , 6-diona A una suspensión de bromuro de cobre (I) (1.14 g, 7.947 mmol) en THF seco (10 mL) a -2 °C bajo argón se agregó bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (7.9 mL, 15.9 mmol, 2.0 M en THF) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se agitó a -2°C durante 10 min, y luego una solución del compuesto 1A (0.732 g, 2.649 mmol) en THF (10 mL) se agregó a través de una cánula. La mezcla de reacción luego se permitió calentar hasta temperatura ambiente donde se agitó bajo argón durante alrededor de 16 horas. A la conclusión de este periodo, la mezcla de reacción se apagó con NH4CI (solución acuosa saturada, 20 mL) y luego se extrae con CH2CI2 (3 X 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se filtra. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un producto sin refinar. El producto sin refinar se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 10% EtOAc/n-Hexano) para proporcionar el compuesto IB (0.75 g, 76% de rendimiento) como un sólido blanco. ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.18 -7.25 (m, 2 H) , 7.04 (t, J=8.79 Hz, 2 H) , 4.29 (s, 1 H) , 2.97 (s, 2 H) , 2.38 (d, J=14.06 Hz, 2 H) , 2.04 (s, 1 H) , 1.95 (d, J=13.18 Hz, 2 H) , 1.61 - 1.78 (m, 7 H) , 1.55 (s, 1 H) , 1.49 (s, 3 H) , 0.77 (s, 3 H) ; 19F RMN (376 MHz, CDC13) d ppm -115.28; 13C RMN (101 MHz, CDC13) d ppm 164.6, 129.1, 129.0, 115.5, 115.3, 105.2, 52.3, 51.3, 38.3, 33.5, 33.2, 31.8, 30.6, 27.0, 26.7, 26.4; HPLC Ta (Método A ): 7.38 min. Ejemplos 1 y 2. Una suspensión del compuesto IB (54.5 mg, 0.126 mmol) en una mezcla DMF-H20 (v/v 10 : 1) (1.3 mL) se calentó a 100°C bajo argón en un baño de aceite durante 6 h. Después de este tiempo, el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar los Ejemplos 1 (25.3 mg, 60% de rendimiento) y 2 (9.7 mg, 20% de rendimiento). Ejemplo 1: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.27 - 7.31 (m, 2 H) , 6.95 -7.02 (m, 2 H) , 2.69 - 2.73 (m, 2 H) , 2.54 - 2.61 (m, 2 H) , 2.20 (d, 2 H) , 1.91 - 1.99 (m, 1 H) , 1.78 - 1.87 (m, 4 H) , 1.68 - 1.76 (m, 3 H) , 1.58 (d, 2 H) ; 19F RMN (376 MHz, CDC13) d ppm -117.16; HPLC Ta (Método A): 7.02 min; CL/EM (m/z) = 287.3 (M-H) Ejemplo 2: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.18 - 7.25 (m, 2 H) , 6.96 - 7.04 (m, 2 H) , 4.51 - 4.56 (m, 1 H) , 2.67 -2.73 (m, 2 H) , 2.41 (d, 2 H) , 2.04 (s, 1 H) , 1.91 (d, 2 H) , 1.81 (d, 2 H) , 1.69 - 1.76 (m, 3 H) , 1.59 - 1.67 (m, 2 H) , 1.59 (ninguno, 1 H) ; 19F RMN (376 MHz, CDC13) d ppm -115.14; HPLC Ta (Método A): 6.18 min; CL/EM (m/z) = 331.3 (M-H) ~ En un experimento alternativo, una suspensión del compuesto IB en una mezcla DMF-¾0 se calentó a 110°C en un baño de aceite bajo argón durante 12 h. Después de este tiempo, el Ejemplo 1 se aisló en la manera descrita arriba en 80% de rendimiento. Ejemplo 3 ácido 2- (4-fluorofenil) -2-adamantano carboxilico Compuesto 3A .
Una solución de 2-adamantanona (5.0 g, 33 mmol) en THF (25 mL) se agitó a 0°C y bromuro de 4-F-bencilmagnesio (132 mL, 33 mmol) se agregó lentamente. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente donde se agitó durante 16 horas. A la conclusión de este periodo, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se apaga con solución NHC1 saturada (30 mL) , y se extrae con Et20 (3 X 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtran, y se concentran para proporcionar el compuesto 3? (8.0 g, 93%) como un sólido amarillo. CL/EM (m/z) = 263 (M+H)+. Compuesto 3B .
A una suspensión agitada del compuesto 3A (8.0 g, 30.7 mmol) en ácido fórmico (32 mL) a 40°C se agregó H202 (30% de solución, 5.6 mL) . Una vez completada la adición, la reacción se calentó a 40°C en un baño de aceite durante alrededor de 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se vació en hielo, se agita durante 10 min, y luego se extrae con Et20 (3 X 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado, se secan sobre MgS04, y se concentran para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 0-15% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto 3B (1.15 g, 14%) como un aceite amarillo ligero. CL/EM (m/z) = 259 (M+H)+. ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 9.28 (s, 1 H) , 7.32 (dd, J=8.79, 5.27 Hz, 2 H) , 7.05 (t, J=8.57 Hz, 2 H) , 2.83 (s, 2 H) , 1.50 - 2.00 (m, 12 H) . Ejemplo 3. A una solución del compuesto 3B (50 mg, 0.194 mmol) y 2-metil-2-buteno (2.0 mL) en una mezcla t-BuOH-H20 (2.3 mL, v/v 3:1) se agregó NaH2P04 (267.7 mg, 1.94 mmol), seguido por cloruro de sodio (131.6 mg, 1.16 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de este tiempo, a2S03 (ac.) se agregó para apagar la reacción, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y luego se concentraron para proporcionar un producto sin refinar. El producto sin refinar se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 3 (21.2 mg, 40%). HPLC Ta (Método A): 6.686 min; EMAR (espectro de masa de alta resolución) : calculado para Ci7Hi802F: 273.1291, encontrado: 273.1298. ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.42 - 7.49 (m, 2 H) , 6.98 - 7.07 (m, 2 H) , 2.91 (s amp., 2 H) , 2.03 (d, J=12.3 Hz, 2 H) , 1.82 - 1.94 (m, 3 H) , 1.65 - 1.79 (m, 6 H) , 1.59 (d, 2 H) . 19F RMN (376 MHz, CDC13) d ppm -115.67 (s) .
Ejemplo 4 Compuesto 4A.
A una suspensión de NaH (86 mg, 2.15 mmol) en THF (2 mL) se agregó fosfonoacetato de trietilo (481 mg, 2.15 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh y luego una solución del compuesto 3B (170 mg, 0.65 mmol, véase Ejemplo 3) en THF (1.5 mL) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 horas y luego el solvente se evaporó hasta secarse para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si¾, 0-10% EtOAc en Hexanos) para proporcionar el compuesto 4A (100 mg, 46%) como un aceite incoloro. CL/EM (m/z) = 329 (M+H)+. Compues o 4B .
A una solución del compuesto 4A (60 mg, 0.18 mmol) en MeOH (2.0 mL) se agregó catalizador de Pd/C (12 mg, 20%). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se cargó en un matraz de fondo redondo de H2 durante alrededor de 16 horas. Después de este tiempo, el catalizador de Pd/C se filtró completamente, y la torta del filtro se enjuagó con MeOH. El solvente se evaporó para proporcionar el compuesto 4B (60mg, 100%) como un aceite incoloro. CL/EM (m/z) = 331 (M+H)+. Ejemplo 4. A una solución del compuesto 4B (60mg, 0.18 mmol) en THF (1.0 mL) se agregó LiOH saturado (1.0 mL, acuoso). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días durante tal tiempo se agregaron una pocas gotas de MeOH. A la conclusión del periodo en el tercer día, la mezcla de reacción se hizo ácida con 1N HC1 hasta pH = 2. Una vez al pH prescrito, la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarse para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 4 (5.8 mg, 10% de rendimiento) como sólido blanco. CL/EM (m/z) = 301 (M-H)~. HPLC Ta (Método A): 7.62 min; ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.15 (dd, J=8.35, 5.71 Hz, 2 H) , 6.93 (t, J=8.35 Hz, 2 H) , 2.23 (s, 2 H) , 2.14 (d, J=12.30 Hz, 2 H) , 1.89 - 1.97 (m, 2 H) , 1.79 - 1.89 (m, 3 H) , 77 (m, 7 H), 1.49 (d, J=12.74 Hz, 2 H) . Ejemplo 5 Ácido 2-bencil-2-adamantano carboxil ? una solución agitada del ácido 2-adamantano carboxilico (114.5 mg, 0.635 mmol) en THF seco (6 mL) a -40°C bajo argón se agregó lentamente LDA (0.79 mL, 1.588 mmol), seguido por DMPU (93 µ??, 0.688 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente, donde se agita durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, y se agregó bromuro de bencilo (83 µ?,, 0.699 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas . Una vez a la temperatura prescrita, se agregó HC1 acuoso (1 mL, 1 N) para apagar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y luego se concentran para proporcionar un producto sin retinar. El producto sin retinar se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 2% MeOH en CH2C12, con 0.1% HOAc) para proporcionar un producto menos refinado. Este producto menos refinado se purificó además por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 5 (29 mg, 17% de rendimiento) como un sólido blanco. HPLC Ta (Método A): 7.301 min; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.17 - 7.26 (m, 3 H) , 7.09 -7.15 (m, 2 H) , 3.08 (s, 2 H) , 2.27 (d, J=11.9 Hz, 2 H) , 2.14 (s, 2 H) , 1.83 - 1.98 (m, 4 H) , 1.69 - 1.79 (m, 6 H) . Ejemplo 6 Ácido 2- (4-fluorofenil) -triciclo [3.3.1.13 , 7] decano-2- hidroximetil-2-acético Compuesto 6A. ácido 2- (4-fluorofenil) -triciclo [3.3.1.13 , 7] decano-2-benciloxi-2-acético A una solución del Ejemplo 2 (33 mg, 0.114 mmol) en THF seco (1 mL) a -40°C bajo argón se agregó lentamente LDA (0.13 mL, 0.267 mmol), seguido por DMPÜ (15.3 µ?, 0.124 mmol) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente, donde se agita durante 1 hora. A la conclusión de este periodo, la mezcla de reacción se enfrió hasta 00 C, y éter de bencil clorometilo (17.2 mL, 0.124 mmol) se agregó. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente en 2 horas y luego se agregó HC1 acuoso (1 mL, 1 N) para apagar la reacción. La mezcla de reacción resultante se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 N HC1, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar un producto sin retinar. El producto sin retinar se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 6A (15 mg, 32% de rendimiento) como un sólido blanco. EMAR (espectro de masa de alta resolución): calculado para C26H30O3F: 409.2179, encontrado: 409.2176. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.22 -7.40 (m, 5 H) , 7.02 - 7.17 (m, 2 H) , 6.80 - 7.01 (m, 2 H) , 4.33 - 4.50 (m, 2 H) , 3.73 (dd, J=10.1, 3.5 Hz, 1 H) , 3.67 (dd, J=9.0, 3.7 Hz, 1 H) , 3.18 - 3.30 (m, 1 H) , 2.42 - 2.66 (m, 3 H) , 2.19 (d, J=12.3 Hz, 1 H) , 1.98 (s amp . , 1 H) , 1.63 - 1.88 (m, 7 H) , 1.45 - 1.62 (m, 2 H) . Ejemplo 6. Bajo argón, a una solución del compuesto 6A (12 mg, 0.029 mmol) en EtOH (0.5 mL) se agregó 10% del catalizador de Pd/C (5 mg) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se cargó en un matraz de fondo redondo con H2 durante 2 h. Después de este tiempo, el catalizador de Pd/C se filtró completamente, y la torta del filtro se enjuagó con EtOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un producto sin refinar. El producto sin refinar se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 6 (3.2 mg, 34% de rendimiento) como un sólido blanco. HPLC Ta (Método A): 5.935 min; CL/EM (m/z) = 319 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.07 - 7.17 (m, 1 H) , 6.99 - 7.07 (m, 1 H) , 6.81 - 6.95 (m, 2 H) , 3.52 - 3.70 (m, 4 H) , 3.48 (dd, J=10.8, 3.3 Hz, 1 H) , 3.24 - 3.39 (m, 2 H) , 2.64 (s amp., 1 H) , 2.50 (s amp., 1 H) , 2.38 (s amp., 1 H) , 2.11 (s amp., 1 H) , 1.91 (s amp., 1 H) , 1.54 - 1.80 (m, 5 H) , 1.46 (d, 2 H) . Ejemplo 7 Compuesto 7A.
A una solución del Ejemplo 1 (100 mg, 0.35 mmol) , (trifenilfosforanilideno) acetonitrilo (137 mg, 0.45 mmol), y DMAP (55 mg, 0.45 mmol) en CH2C12 (4.0 mL) se agregó EDC (86 mg, 0.45 mmol) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 horas. Después de este tiempo, el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 0-30% EtOAc en Hexanos) para proporcionar el compuesto 7A (200 mg, 100%) como un aceite incoloro. CL/EM (m/z) = 572 (M+H)+. Compuesto 7B.
A una solución del compuesto 7A (200 mg, 0.35 mmol) en una mezcla de CH2Cl2/MeOH (3.5 mL/1.5 mL) a -78°C se burbujeó con gas 03 hasta que apareció un color azul claro (alrededor de 10 min) . Una vez en el color prescrito, la mezcla de reacción se aspiró con gas de argón durante alrededor de 10 min para remover cualquier exceso de 03 y luego unas pocas gotas de Me2S se agregaron. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, el solvente se evaporó para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 0-15% EtOAc en Hexanos) para proporcionar el compuesto 7B (90 mg, 77%) como un sólido blanco. CL/EM (m/z) = 331 (M+H)+.
Ejemplo 7. A una solución del compuesto 7B (30 mg, 0.09 mmol) en THF (1.0 mL) se agregó una solución LiOH saturado (1.0 mL, acuoso). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 horas. A la conclusión de este periodo, la mezcla de reacción se hizo ácida con 1 N HCl hasta un pH de menos de 5. Una vez al pH prescrito, la mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar un producto sin refinar. El producto sin refinar se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 7 (14.4 mg, 50% de rendimiento) como un sólido blanco. CL/EM (m/z) = 315(M-H)~. HPLC Ta (Método A): 6.85 min; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.23 (dd, J=9.23, 5.27 Hz, 2 H) , 6.96 (t, ^8.57 Hz, 2 H), 3.35 (s, 2 H) , 2.57 (s, 2 H) , 2.21 (d, J¾1.86 Hz, 2 H), 1.98 (s, 1 H), 1.77 - 1.92 (m, 4 H) , 1.71 (s, 3 H) , 1.58 (m, 2 H) . EJEMPLO 8 Compuesto 8A. 2- (4-fluorofenil) -2-adamantanol A una solución de 2-adamantanona (1.214 g, 8.081 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se agregó lentamente bromuro de 4-fluorofenil magnesio (4.45 mL, 8.89 mmol, 2.0 M en Et20) . La mezcla de reacción se calentó hasta 65°C, donde se agita durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se apaga con NH4C1 (solución acuosa saturada, 10 mL) , y luego se extrae con Et20 (2 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secan sobre Na2S04 y se filtran. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 8A (1.59 g, 80%) como un sólido ligeramente amarillo. Compuesto 8B. 2-aliloxi-2- (4-fluorofenil) -triciclo [3.3.1.13 , 7] decano Una suspensión de NaH (44 mg, 1.741 mmol, 95%) y el compuesto 8A (306 mg, 1.244 mmol) en THF (6 mL) se calentó hasta 65 °C durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó bromuro de alilo (0.155 mL, 1.74 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 h. A la conclusión de este periodo, la mezcla de reacción se analizó por HPLC, la cual muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se apaga con HC1 diluido (ac. ) , y luego se extrae con CH2CI2 (3 X 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ¾0 y salmuera y luego se secan sobre Na2S04. El solvente se evaporó para proporcionar un producto sin refinar. El producto sin retinar se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 5% EtOAc en Hexanos) para proporcionar el compuesto 8B (0.217 g, 61% de rendimiento). ½ RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.39 - 7.50 (m, 2 H) , 6.96 - 7.08 (m, 2 H) , 5.61 - 5.79 (m, 1 H) , 4.90 - 5.20 (m, 2 H) , 3.40 (dd, J=3.5, 1.5 Hz, 2 H) , 2.60 (s, 2 H) , 2.37 (d, J=10.9 Hz, 2 H) , 1.88 (s, J=2.8 Hz, 1 H) , 1.59 - 1.80 (m, 9 H) ; 19F RMN (376 MHz, CDC13) d ppm -116.01. Compuesto 8C .
El ozono (ca. 5% en (¾) se burbujeó en una solución bien agitada del compuesto 8B (0.217 g, 0.757 mmol) en CH2C12 (7.5 mL) a -78°C. Después que apareció un color azul claro, el flujo de gas se detuvo y se agregó Me2S (6 gotas) . La mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente, donde se agita durante 3 h. Después de este tiempo, el solvente se removió bajo vacío reducido para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si<¾, 5% EtOAc en n-hexano) para proporcionar el compuesto 8C (46 mg, 21% de rendimiento). ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 9.42 (s, 1 H), 7.37 - 7.57 (m, 2 H), 6.94 - 7.14 (m, 2 H) , 3.53 (d, J=1.0 Hz, 2 H) , 2.61 (s, 2 H), 2.33 (d, J=11.9 Hz, 2 H) , 1.91 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 1.57 - 1.82 (m, 9 H) ; 19F RMN (376 MHz, CDC13) d ppm -114.84. Ejemplo 8. El ejemplo 8 se preparó de una manera similar como se describe en el Ejemplo 4, utilizando el compuesto 8C y los otros reactivos apropiados. ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.38 - 7.49 (m, 2 H) , 6.97 - 7.16 (m, 2 H) , 3.59 (s, 2 H) , 2.63 (s, 2 H) , 2.23 (s, 2 H) , 1.94 (s, 1 H) , 1.56 - 1.84 (m, 10 H) ; EMAR (ESI): calculado para Ci8H2o03F: 303.1396, encontrado: 303.1401. Ejemplo 9 Ácido 2- (3' -cianofenil) -triciclo [3.3.1.13 , 7] decano-2-acético Compuesto 9A. Ácido 2- (3' -hidroxifenil) triciclo [3.3.1.13 , 7] decano-2-acético A una solución de ácido 2- (3' -metoxifenil) -triciclo [3.3.1.13,7] decano-2-acético (199 mg, 0.667 mmol, como se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1) en CH2C12 (5 mL) a -78 °C bajo argón se agregó BBr3 (1.33 mL, 1.33 mmol, 1 M solución en CH2CI2) . La mezcla se calentó cuidadosamente hasta temperatura ambiente, y luego se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completado este periodo, la mezcla de reacción se apagó con NaHC03 saturado (ac. 1 mL) y luego el solvente se evaporó hasta secarse para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 9A (152.7 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco. HPLC Ta (Método A ): 5.480 min; ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.11 (t, J=7.9 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 6.74 - 6.80 (m, 1 H) , 6.60 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) , 3.04 (amp. 1 H) , 2.37 -2.65 (m, J=31.2 Hz, 3 H) , 2.14 (s, 2 H) , 1.83 - 1.96 (m, 3 H) , 1.77 (d, J=13.6 Hz, 3 H) , 1.62 - 1.72 (m, 4 H) , 1.53 (d, J=12.3 Hz, 2 H) . Compuesto 9B .
A una solución del compuesto 9A (30 mg, 0.105 mmol) en DMF (1.2 mL) a -10°C se agregó Et3N (45 µ?,, 0.325 mmol) seguido por Nf-F (40 mL, 0.2199 mmol) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, donde se agita durante 3 h. Después de este tiempo, el solvente se evaporó para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 9B (51 mg, 86% de rendimiento) como un sólido blanco. CL/EM (m/z) = 567.0 (M-H) ~ E emplo 9. A una solución del compuesto 9B (51 mg, 0.09 mmol) y Zn(CN)2 (21.1 mg, 0.18 mmol) en DMF anhidro (2 mL) bajo argón se agregó Pd(PPh3)4 (20.8 mg, 0.018 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 85°C durante 8 h. A la conclusión de este periodo, el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 9 (7.3 mg, 27% de rendimiento) como un sólido blanco. HPLC Ta (Método A): 6.023 min; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.62 (s, 1 H) , 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1 H) , 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1 H) , 2.73 (s, 2 H) , 2.58 (s, 2 H) , 2.21 (d, J=13.6 Hz, 2 H) , 1.99 (s, 1 H) , 1.85 (d, J=13.6 Hz, 2 H) , 1.67 - 1.79 (m, 5 H) , 1.54 - 1.67 (m, 2 H) . Ejemplo 10 Una mezcla del compuesto 9A (24 mg, 0.084 mmol), K2C03 (24.8 mg, 0.251 mmol), y yodoacetato de etilo (20 µ?;, 0.168 mmol) en THF (1 mL) se puso a reflujo bajo argón durante 3 h. A la conclusión de este periodo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutraliza con 1 N HC1 (ac.) hasta un pH = 3, y luego se extrae con EtOAc (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarse y luego se agregaron THF (1 mL) y LiOH saturado (ac, 0.5 mL) . La mezcla resultante se calentó hasta 70°C, donde se agita durante alrededor de 16 h. Después de este tiempo, la mezcla se neutralizó con 1 N HC1 (ac.) hasta un pH = 1, y luego se extrae con EtOAc (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarse para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 10 (7.8 mg, 27% de rendimiento). HPLC Ta (Método A): 5.703 min; EMAR (ESI): calculado para C20H23O5: 343.1545, encontrado: 343.1540; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.96 (s, 1 H), 6.74 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) , 4.61 (s, 2 H) , 2.56 - 2.76 (m, 4 H) , 2.30 (d, J=13.4 Hz, 2 H) , 1.93 (s, 3 H) , 1.84 (d, J=13.4 Hz, 2 H) , 1.75 (s, 2 H) , 1.69 (s, 1 H), 1.61 (d, J=12.4 Hz, 2 H) .
Ejemplo 14 Ejemplo 15 Ejemplo 16 A una solución de hidróxido de potasio (106.6 mg, 1.618 mmol) en agua (3.2 mi.) se agregó KMn04 (290 mg, 1.78 mmol) . La solución resultante se calentó en un baño de aceite (alrededor de 50°C) y luego el Ejemplo 1 (460 mg, 1.618 mmol) se agregó en porciones. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se permitió calentar hasta un reflujo suave, donde se agita hasta que todo del KMn04 se consumió (alrededor de 1.5 h) . Una vez que el KMn04 se consumió completamente, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se hizo ácida con 6 N HC1 (ac.) . El metabisulfito de sodio se agregó para remover el Mn02 (hasta que todo el color café se volvió blanco) . El sólido resultante se recolectó por filtración y luego se somete a HPLC preparativa para proporcionar los Ejemplos 11 hasta 16. Algo del material de partida del Ejemplo 1 también se recuperó (260 mg, sólido blanco) . El ejemplo 11 (45.6 mg, sólido blanco, 21.6% de rendimiento basado en la recuperación del material de partida). HPLC Ta (Método B) : 5.933 min; EMAR (ESI): calculado para Ci8H2o03F: 303.1396, encontrado: 303.1401; 1H RMN (400 MHz , CDCI3) d ppm 7.28 - 7.38 (m, 2 H) , 7.00 (t, J=8.8 Hz, 2 H) , 2.84 (s amp., 2 H) , 2.66 (s, 2 H) , 2.08 -2.29 (m, 4 H) , 1.80 (d, J"=11.9 Hz, 2 H) , 1.63 - 1.74 (m, 4 H) , 1.53 (d, 2 H) . 19F RMN (376 MHz, CDC13) d ppm -117.60. El ejemplo 12 (70.5 mg, sólido blanco, 33.4% de rendimiento basado en la recuperación del material de partida). HPLC Ta (Método B) : 6.986 min; H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 11.56 (s amp., 1 H) , 7.34 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 2 H) , 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2 H) , 3.31 (s amp., 3 H) , 2.75 (s amp., 2 H), 2.43 - 2.63 (m, 2 H) , 2.09 (d, J=12.4 Hz, 2 H) , 1.87 (s amp., 1 H) , 1.46 - 1.68 (m, 2 H) , 1.36 (d, J L2.6 Hz, 2 H) ; 19F RMN (376 MHz, CDC13) d ppm -118.4; EMAR (ESI): calculado para Ca8H2o03F: 303.1396, encontrado: 303.1396. El ejemplo 13 (10 mg, sólido blanco, 4.7% de rendimiento basado en la recuperación del material de partida) . HPLC Ta (Método B) : 6.638 min; EMAR (ESI): calculado para Ci8Hi803F: 301.1240, encontrado: 301.1241; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 7.39 (dd, J=9.1, 5.2 Hz, 2 H) , 6.98 (t, J=8.8 Hz, 2 H) , 3.55 (s amp., 1 H) , 3.23 (d, J=L3.7 Hz, 1 H) , 2.61 - 2.70 (m, 2 H) , 2.55 (s amp., 1 H) , 2.39 - 2.48 (m, 1 H) , 2.27 (s amp., 1 H) , 2.08 - 2.17 (m, J=12.6, 3.2, 3.2, 3.0 Hz, 1 H) , 1.96 -2.06 (m, 2 H) , 1.89 - 1.96 (m, 2 H) , 1.78 - 1.86 (m, 1 H) , 1.67 - 1.75 (m, 1 H) . El ejemplo 14 (15 mg, sólido blanco, 7.1% de rendimiento basado en la recuperación del material de partida) . EMAR (ESI) : calculado para Ci8Hi803F: 301.1240, encontrado: 301.1231. El ejemplo 15 (15 mg, sólido blanco, 7.1% de rendimiento basado en la recuperación del material de partida) . HPLC Ta (Método B) : 7.665 min; CL/EM (m/z) = 303.2 (M-H)~; EMAR (ESI): calculado para C18H20O3F: 303.1396, encontrado: 303.1391; ¾ RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 7.81 - 8.01 (m, 2 H) , 6.95 (t, .7=9.1 Hz, 2 H) , 3.25 (d, KL4.3 Hz, 1 H), 2.77 (d, J L4.3 Hz, 2 H) , 2.29 - 2.39 (m, 2 H) , 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.91 - 1.98 (m, 1 H) , 1.63 - 1.74 (m, 5 H) , 1.61 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 1.45 (dd, J=12.9, 2.5 Hz, 1 H) . El ejemplo 16 (3 mg, sólido blanco) CL/EM (m/z) = 319.3 (M-H)". Ejemplo 17 A una suspensión de NaH (21 mg, 0.831 mmol, 95%) en THF anhidro (2 mL) se agregó el Ejemplo 12 (25.8 mg, 0.085 mmol) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo bajo argón donde se agita durante 1 h y luego se agregó yodometano (0.1 mL) . Una vez completada la adición, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante alrededor de 16 h. Después de este tiempo, el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en THF (1 mL) y LiOH saturado (0.5 mL, acuoso) . La mezcla resultante se calentó hasta 67 °C, donde se agita durante alrededor de 16 h. A la conclusión de este periodo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se hizo ácida con 1 N HC1 hasta un pH = 1, y luego se extrae con una solución EtOAc-MeOH (8:2, v/v) (5 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarse para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 17 (15.2 mg, 56% de rendimiento) como un sólido blanco. HPLC Ta (Método B) : 7.753 min; EMAR (ESI): calculado para CigH2203F: 317.1553, encontrado: 317.1541; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.26 - 7.39 (m, 2 H) , 6.99 (t, J=8.7 Hz, 2 H) , 3.29 (s, 3 H), 2.86 (s, 2 H) , 2.67 (s, 2 H) , 2.21 (d, J=12.4 Hz, 2 H) , 2.03 (s, 1 H) , 1.69 - 1.87 (m, 6 H) , 1.45 (d, J=12.9 Hz, 2 H) ; 19F RMN (376 MHz, CDC13) d ppm -118.23.
Ejemplo 18 A una solución agitada del Ejemplo 13 (14.4 mg, 0.047 mmol) en THF seco (1.0 mL) a temperatura ambiente bajo argón se agregó bromuro de metil magnesio (0.4 mL, 0.56 mmol, 1.4 M en THF) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 65°C, donde se agita durante 1 h. Después de este tiempo, el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 18 (7.2 mg, 48% de rendimiento) como un sólido blanco. HPLC Ta (Método B) : 7.00 min EMAR (ESI) : calculado para C19H22O3F: 317.1553, encontrado: 317.1544; ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.41 - 7.56 (m, 1 H) , 7.19 -7.32 (m, 1 H), 6.83 - 7.04 (m, 2 H) , 3.11 (d, J=13.6 Hz, 1 H) , 2.76 -2.91 (m, 1 H), 2.39 - 2.52 (m, 3 H) , 2.32 (d, J=13.6 Hz, 1 H) , 2.19 (dd, J=14.3, 2.7 Hz, 1 H) , 1.81 - 2.03 (m, 3 H) , 1.70 - 1.81 (m, 2 H) , 1.57 - 1.67 (m, 1 H) , 1.51 (s, 1 H) , 1.35 (s, 3 H) . Ejemplo 19 2- (4-fluorofenil) -2- (lH-tetrazol-5-ilmetil) adamantino Compuesto 19A. 2- (4-fluorofenil) -triciclo [3.3.1.13 , 7] decano-2-acetamida A una solución agitada del Ejemplo 1 (120 mg, 0.42 mmol) en CH2C12 (2 mL) a 0°C se agregó trietilamina (71 µ??, 0.5mmol), seguido por cloformiato de i-butilo (57 µ?., 0.44 mmol) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 45 min. A la conclusión de este periodo, NH4OH (2.0 mL) se agregó, y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente donde se agita durante alrededor de 16 horas. Después de este tiempo, se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentran para proporcionar el compuesto 19A (150 mg, 100%) como un sólido ligeramente amarillo. CL/E (m/z) = 288 (M+H) + . XH R N (400 MHz, CD3CN) d ppm 7.26 - 7.38 (m, 2 H) , 6.94 - 7.07 (m, 2 H) , 5.14 - 5.40 (m, 2 H) , 2.58 (s amp., 2 H), 2.51 (s, 2 H) , 2.26 (d, J=11.4 Hz, 2 H) , 1.85 - 1.95 (m, 1 H) , 1.76 (d, J=13.6 Hz, 4 H) , 1.63 - 1.71 (m, 3 H), 1.56 (d, 2 H). 19F RMN (376 MHz, Solvente) d ppm -121.40.
Compuesto 19B.
A una solución agitada del compuesto 19A (150 mg, 0.4 mmol) en piridina (2.5 mL) se agregó lentamente MsCl (316 µ?,, 4.0 mmol) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se apagó con agua (1 mL) , y luego se extrae con EtOAc (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secan sobre MgS04, y se concentran para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 0-10% EtOAc en Hexanos) para proporcionar el compuesto 19B (90 mg, 83%) como un sólido blanco. CL/EM (m/z) = 270 (M+H)+. Ejemplo 19. A una solución agitada del compuesto 19B (80 mg, 0.29 mmol) en tolueno (3.0 mL) se agregó azidotrimetilestaño (103 mg, 0.49 mmol) . Una vez completada la adición, la mezcla resultante se calentó hasta 100°C donde se agita durante 18 hr. Después de este tiempo, el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 19 (7.6 mg, 8.3% de rendimiento) como un sólido blanco. CL/EM (m/z) = 313 (M+H) + . XH RMN (400 MHz , CD3OD) d ppm 6.98 - 7.05 (m, 2 H) , 6.95 (t, J=9.0 Hz, 2 H) , 2.45 - 2.56 (m, 4 H) , 2.09 - 2.24 (m, 5 H) , 2.02 (s am . , 1 H) , 1.74 (d, J=19.8 Hz, 5 H) , 1.59 - 1.67 (m, 2 H) . 19F RMN (376 MHz, CD3OD) d ppm -118.87 (s) . Ejemplo 20 2- (4-fluorofenil) -2- (lH-tetrazol-5-il) adaman año Una mezcla del compuesto 3B (400mg, 1.55 mmol) , acetato de sodio (500 mg) , y clorohidrato de hidroxilamina (400 mg) en ácido acético (45 mL) se calentó a 50°C durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, donde se agita durante alrededor de 16 horas. A la conclusión de este periodo, el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en agua (3 mL) y luego se extrae con CH2C12 (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron (solución NaHCÜ3 acuosa saturada) , se secan sobre MgS04, y se concentran para proporcionar el compuesto 20? (360 mg, 85% de rendimiento) como un aceite ligeramente amarillo. CL/EM (m/z) = 274 (M+H) +. Compuesto 20B. 2- (4-fluorofenil) -2-cxanoadamantano Una solución agitada del compuesto 20A (360mg, 1.3 mmol) en anhídrido acético (8.0 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. A la conclusión de este periodo, la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, donde se agita durante alrededor de 16 horas. Después de este tiempo, se agregaron MeOH (8 mL) y unas pocas gotas de H2SO4 concentrado a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se diluyó con H20 (20 mL) y se extrae con Et20 (3 X 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04 y se concentraron para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 0-10% EtOAc en Hexanos) para proporcionar el compuesto 20B (110 mg, 33%) como un aceite ligeramente amarillo. CL/EM (m/z) = 256 (M+H) +. Ejemplo 20. Una mezcla del compuesto 20B (110 mg, 0.43mmol) y azidotrimetilestaño (205 mg, 0.86 mmol) en tolueno (3.0 mL) se calentó a 100°C durante 2 días. A la conclusión de este periodo, el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 20 (10 mg, 7.8% de rendimiento) como un sólido blanco. CL/EM (m/z) = 299 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.53 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 2 H) , 6.98 (t, J=8.6 Hz, 2 H) , 3.32 (s amp., 2 H) , 2.01 (d, J=12.7 Hz, 2 H) , 1.81 - 1.97 (m, 6 H) , 1.76 (s amp., 4 H) . 13C RMN (101 MHz, CDC13) d ppm 163.21, 160.75, 134.45, 128.34, 128.26, 123.66, 116.15, 115.93, 45.43, 37.18, 34.94, 33.33, 31.13, 26.79, 26.27. Ejemplo 21 A una suspensión agitada del Ejemplo 1 (30 mg, 0.1 mmol), EDAC (28 mg, 0.15 mmol), HOBT (20 mg, 0.15 mmol), y clorohidrato de 3-hidroxiazetidina (16 mg, 0.15 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) se agregó N, N-diisopropiletilamina (20 mg, 0.15 mmol) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 horas, y luego el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 21 (15 mg, 43% de rendimiento) como un sólido blanco. CL/EM (m/z) = 344 (M+H) +. ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.36 (dd, J=9.1, 5.2 Hz, 2 H) , 6.97 - 7.12 (m, 2 H) , 4.10 - 4.23 (m, 1 H) , 3.92 (dd, J=11.5, 6.0 Hz, 1 H) , 3.49 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H) , 3.22 - 3.33 (m, 1 H) , 2.91 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1 H) , 2.64 (s amp., 2 H) , 2.36 - 2.50 (m, 2 H) , 2.32 (d, J=12.6 Hz, 2 H), 1.97 (s amp., 1 H) , 1.82 (t, J=12.1 Hz, 2 H) , 1.64 - 1.75 (m, 2 H) , 1.50 - 1.63 (m, 1 H) . Ejemplo 22 El ejemplo 1 (50 mg, 0.17 mmol) , EDCI (42 mg, 0.22 mmol) , D AP (27 mg, 0.22 mmol), y metanosulfonamida (21 mg, 0.22 mmol) se disolvieron en CH2C12 (1.5 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 h. Después de este tiempo, el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de HPLC pre . para proporcionar el Ejemplo 22 como un sólido blanco (54 mg, 67% de rendimiento). CL/EM (m/z) = 366 ( +H) + . 2H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 7.30 (dd, J=9.01, 5.49 Hz, 2 H) , 7.17 (s, 1 H) , 7.04 (t, J=8.57 Hz, 2 H) , 2.93 (s, 3 H) , 2.62 (s, 2 H) , 2.43 - 2.57 (m, 2 H) , 2.09 - 2.29 (m, 2 H) , 1.90 - 2.02 (m, 1 H) , 1.49 - 1.89 (m, 9 H) . Ejemplo 23 2- (9- (4-Fluorofenil) -3-hidroxibiciclo [3.3.1] nonan-9-il) -1- (3- hidroxiazetidin-l-il) etanona Compuesto 23A. 2 , 2-Dimetil-5- (3-metilenbiciclo [3.3.1] onan-9-ilideno) -1 , 3-dxoxano-4 , 6-diona El compuesto 23A puede prepararse de 3-metilenbiciclo [3.3.1] nonan-9-ona (referencia: Buono, F. , Tenaglia, A., J. Org. Chem. , 65:3869-3874 (2000)) y ácido de Meldrum al seguir el procedimiento en el Ejemplo 1 y 2. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.82 (t, J=2.1 Hz, 2 H) , 4.06 (s, 2 H) , 2.56 - 2.77 (m, 4 H) , 2.33 - 2.55 (m, 1 H) , 1.98 - 2.14 (m, 2 H) , 1.80 - 1.95 (m, 2 H) , 1.77 (s, 3H) , 1.80 (s, 3 H) , 1.29 - 1.40 (m, 1 H) . Compuesto 23B. 5- (9- (4-Fluorofenil) -3-metilenbiciclo- [3.3.1] nonan-9-il) -2 ,2-Dimetil-l , 3-dioxano-4 , 6-diona y su regioisómero regioisómero de 23B A una suspensión de bromuro de cobre (I) (0.416 g, 2.90 mmol) en THF seco (15 mL) a -2°C bajo argón se agregó gota a gota bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (6.4 mL, 6.37 mmol, 1.0 M en THF) . Una vez completada la adición, la mezcla resultante se agitó a —2°C durante 10 min, y luego se agregó una solución del compuesto 23A (0.8 g, 2.90 mmol) en THF (15 mL) a través de una cánula. La mezcla de reacción luego se permitió calentar hasta temperatura ambiente donde se agitó bajo argón durante alrededor de 16 horas. A la conclusión de este periodo, la mezcla de reacción se apagó con NH4C1 (solución acuosa saturada, 20 mL) y luego se extrae con EtOAc (3 X 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 23B y su regioisómero como un aceite amarillo.
Compuesto 23C. ácido 2- (9- (4-Fluorofenil) -3-metilenbiciclo-[3.3.1] nonan-9-il) acético y su regioisómero 23D El compuesto 23B y su regioisómero en D F-H20 (5 iriL, 10:1 v/v) se calentaron en un baño de aceite a 110°C durante 12 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó por HPLC prep para proporcionar 23C como un sólido ligeramente amarillo (59 mg, 7.1% de rendimiento), junto con su regioisómero 23D como sólido blanco (186 mg, 22.3% de rendimiento) . ¾ RMN de 23C sugiere que contiene alrededor de 32% de su regioisómero (como la estructura mostrada arriba) . 23D (Regioisómero de 23C): ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.32 - 7.38 (m, 2 H) , 7.00 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.55 (t, J=2.6 Hz, 2 H) , 2.76 (s, 2 H) , 2.69 (s, 2 H) , 2.62 (d, J L2.7 Hz, 2 H) , 2.19 - 2.26 (m, 3 H) , 2.05 - 2.19 (m, 2 H) , 1.71 -1.81 (m, 2 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H) . CL/EM (m/z) = 287 (M-H)+ Compuesto 23E. Ácido 2- (9- (4-Fluorofenil) -3-oxobiciclo [3.3.1] nonan-9-il) acético A una solución del compuesto 23C (59 mg, 0.205 mmol) en MeOH (3 mL) y CH2C12 (3 inL) a -78°C se burbujeó 03/02 hasta un color azul ligero persistente durante 10 minutos. El gas de nitrógeno se burbujeó en la solución anterior para deshacerse del exceso de O3. Luego 2 mL de Me2S se agregó en una porción. La mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 23E como un sólido blanco (21 mg, 35% de rendimiento). CL/EM (m/z) = 289 (M-H)+; ½ RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.33 - 7.41 (m, 2 H) , 6.99 - 7.09 (m, 2 H) , 3.03 (s, 2 H) , 2.88 - 2.99 (m, 2 H) , 2.67 (s, 2 H) , 2.51 (d, J=18.9 Hz, 2 H) , 1.73 - 1.89 (m, 2 H) , 1.48 (dd, J=13.8, 2.4 Hz, 2 H) , 1.30 - 1.42 (m, 2 H) . Compuesto 23P. Ácido 2- ( (3s , 9s) -9- (4-Fluorofenil) -3-hidroxibiciclo [3.3.1] nonan-9-il) acético A una solución del compuesto 23E (20 mg, 0.069 mmol) en THF seco (0.7 mL) a -78°C bajo nitrógeno se agregó L-selectrido (0.17 mL, 1 M en THF, 0.17 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 horas, luego a -20°C durante la noche. Se apagó con 20 µL de H202 (30% acuoso) , se hizo ácida con HOAc (30 µL) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 23F como sólido blanco (16 mg, 80% de rendimiento). HPLC Ta (Método B) : 6.705 min; EMAR (ESI): Calculado para Ci7H2iF03 : 292.1474, encontrado: 291.1406 (M-H)~ . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.30 - 7.35 (m, 2 H) , 6.93 -7.10 (m, 2 H) , 4.26 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 3.75 (amp., 1 H, -OH), 3.34 - 3.40 (m, 1 H) , 2.86 - 3.10 (m, 1 H) , 2.57 - 2.71 (m, 3 H) , 2.45 - 2.56 (m, 1 H) , 2.43 (s, 2 H) , 1.63 - 1.80 (m, 3 H) , 1.30 - 1.53 (m, 2 H) , 1.07 - 1.21 (m, 1 H) . Ejemplo 23. A una suspensión del compuesto 23F (17 mg, 0.058 mmol) , la sal de clorohidrato de 3-hidroxiazetidina (9.6 mg, 0.087 mmol), EDAC (16.7 mg, 0.087 mmol), HOBt (11.8 mg, 0.087 mmol) en CH2C12 (1 mL) se agregó i-Pr2NEt (15.2 µL, 0.087 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el ejemplo 23 como sólido blanco (11 mg, 54% de rendimiento). HPLC Ta (Método B) : 6.320 min; CL/EM (m/z) = 348 (M-H)+; XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.19 -7.34 (m, 2 H) , 6.97 (t, J=8.6 Hz, 2 H) , 4.18 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 3.98 (tt, J=6.8, 4.5 Hz, 1 H) , 3.66 - 3.83 (m, 1 H) , 3.39 (dd, J=10.9, 5.3 Hz, 1 H) , 3.21 - 3.34 (m, 1 H) , 2.80 - 3.12 (m, 6 H) , 2.30 - 2.78 (m, 4 H) , 2.07 - 2.30 (m, 1 H) , 1.86 - 2.07 (m, 1 H) , 1.54 - 1.73 (m, 2 H) , 1.22 - 1.40 (m, 2 H) , 0.97 - 1.20 (m, 1 H) . Ejemplo 24 Compuesto 24?.
El compuesto 24A se sintetizó por medio de ozonólisis del compuesto 23D, seguido por reducción de L-selectride (véase el procedimiento descrito en el Ejemplo 23) . Rendimiento de 34% (dos etapas). HPLC Ta (Método B) : 5.906 rain; CL/EM (m/z) = 291 (M-H)", ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.30 - 7.39 (m, 2 H) , 6.93 - 7.05 (m, 2 H), 3.24 {quin, J=7.8 Hz, 1 H) , 2.77 (d, J=9.3 Hz, 2 H) , 2.63 (s, 2 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H) , 2.01 - 2.14 (m, 2 H) , 1.86 -2.00 (m, 2 H), 1.47 - 1.60 (m, 3 H), 1.25 - 1.38 (m, 2 H) . Compuesto 24B. 2- (9- (4-fluorofenil) -3-hidroxibiciclo- [3.3.1] nonan-9-il) acetato de metilo A una solución de KOH (acuoso, preparado de 5.0 g de KOH y 7.6 mL de H20) y Et20 (8 mL) a 0°C se agregó 1-metil-3-nitro-l-nitrosoguanidina (MNNG, 460 mg) en porciones. La capa de éter se volvió amarilla. Después de 5 minutos, el matraz se enfrió hasta -78 °C . La capa de éter se agregó gota a gota a una solución del compuesto 24A (89.6 mg, 0.307 mmol) en CH2C12 (4 mL) a 0°C, hasta que el color amarillo se mantiene durante 10 minutos. El solvente se removió y el residuo se purificó en cromatografía en columna (Si02, 45% EtOAc en n-hexano) para proporcionar el compuesto 24B como sólido blanco (93 mg, 99% de rendimiento) . HPLC Ta (Método B) : 7.011 min; CL/EM (m/z) = 307 (M+H)+, 2? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.29 - 7.36 (m, 2 H) , 6.91 - 7.06 (m, 2 H) , 3.30 (s, 3 H) , 3.16 - 3.28 (m, 1 H) , 2.76 (d, J=9.1 Hz, 2 H) , 2.61 (s, 2 H) , 2.21 - 2.34 (m, 2 H) , 1.89 - 2.14 (m, 3 H) , 1.47 - 1.60 (m, 2 H) , 1.23 - 1.40 (m, 3 H) . Compuesto 24C .
El compuesto 24B (46.5 mg, 0.152 mmol), diacetato de yodobenceno (IBD, 58.7 mg, 0.182 mmol), y yoduro (38.6 mg, 0.152 mmol) en ciclohexano (2.5 mL) se calentó hasta 50-65°C durante 4 horas, bajo la irradiación de un bulbo de luz normal de 100 W. Una solución de sulfito de sodio (acuoso saturado, 4 mL) se agregó para remover el exceso de I2. Se extrajo con Et20 (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta secado. El residuo y Bu3SnH (0.1 mL) en benceno (3 mL) se calentaron hasta reflujo durante 4 horas. El solvente se removió. El residuo resultante se calentó en THF (0.5 mL) y LiOH (acuoso saturado, 0.5 mL) a 70°C durante la noche. Se hizo ácido con HOAc (0.4 mL) y el solvente luego se removió. El residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 24C como un sólido blanco (20 mg, 45% de rendimiento) . HPLC Ta (Método B) : 6.460 min; CL/EM (m/z) = 289 (M-H)~, 2H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.30 - 7.37 (m, 2 H) , 6.98 - 7.06 (m, 2 H) , 4.05 (s amp., 1 H) , 3.83 (s amp . , 1 H) , 2.79 (s amp . , 2 H) , 2.70 (s, 2 H) , 2.15 - 2.25 (m, 2 H) , 2.10 (m, 2 H) , 1.96 (d, J=12.6 Hz, 2 H) , 1.70 (m, 2 H) . Ejemplo 24. El ejemplo 24 se sintetizó del compuesto 24B y clorohidrato de 3-hidroxiazetidina por medio de reacción de copulación con péptidos estándar (véase procedimiento en el Ejemplo 23). Rendimiento: 59%. HPLC Ta (Método B) : 5.918 min; CL/EM (m/z) = 346 (M+H)+, XH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.37 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2 H) , 7.07 (t, J=7.8 Hz, 2 H) , 4.18 (tt, J=6.7, 4.3 Hz, 1 H) , 4.05 (s amp., 1 H) , 3.88 - 3.98 (m, 1 H) , 3.82 (s amp., 1 H) , 3.52 (dd, J=10.9, 3.5 Hz, 1 H) , 3.22 - 3.30 (m, 1 H) , 2.95 (dd, J=8.7, 3.7 Hz, 1 H) , 2.81 (d, J=14.9 Hz, 2 H) , 2.32 - 2.49 (m, 2 H) , 2.09 - 2.25 (m, 4 H) , 1.95 (d, J=12.4 HZ, 2 H) , 1.53 - 1.68 (m, 2 H) . Ejemplo 25 Compuestos 25A y 25B 25A 25B Una solución de 2, 6-adamantanodiona (9.5 g, 57.85 mmol), etilen glicol (3.22 mL) , y monohidrato de TsOH (1.099 g, 5.785 mmol) en CH2CI2 seco (870 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 300 g de cartucho ISCO, 25% EtOAc en n-Hexano) para proporcionar el compuesto 25A como sólido blanco (8.688 g, 72% de rendimiento), junto con el compuesto 25B como sólido blanco (1.868 g, 12.8% de rendimiento). 25A: XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.72 (s, 4 H) , 2.12 (s amp., 2 H) , 1.95 - 2.08 (m, 4 H) , 1.54 - 1.68 (m, 6 H) . Compuesto 25C .
El compuesto 25C se sintetizó del compuesto 25A y ácido Meldrum de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1. ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.00 (s, 4 H) , 3.97 (s amp . , 2 H) , 2.32 (d, J=12.1 Hz, 4 H) , 1.91 (s amp., 2 H) , 1.84 (d, J L2.6 Hz, 4 H) , 1.76 (s, 6 H) . Compuesto 25D.
El compuesto 25D se sintetizó del compuesto 25C y bromuro de 4-fluorofenil magnesio de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Rendimiento de 87%. HPLC Ta (Método B) : 5.66 min; CL/EM (m/z) = 429 (M-H)~, 1R RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.20 - 7.25 (m, 2 H) , 7.01 - 7.09 (m, 2 H) , 4.28 (s, 1 H) , 3.88 - 4.00 (m, 4 H) , 2.91 (s amp., 2 H) , 2.13 - 2.34 (m, 4 H) , 1.90 (d, J=12.4 Hz, 3 H) , 1.67 (s amp., 2 H) , 1.53 - 1.60 (m, 1 H) , 1.49 (s, 3 H) , 0.79 (s, 3 H) .
Compuesto 25E.
El compuesto 25E se sintetizó del compuesto 25D por medio de descarboxilación en DMF-H20 a 110°C de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1. HPLC Ta (Método B) : 4.60 min; CL/EM (m/z) = 345 (M-H)"; aH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.30 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H) , 7.00 (t, J=8.8 Hz, 2 H) , 3.89 - 3.99 (m, 4 H) , 2.72 (s, 2 H) , 2.51 (s amp . , 2 H) , 2.02 - 2.18 (m, 4 H) , 1.71 - 1.89 (m, 5 H) , 1.62 (s am . , 1 H) . Compuesto 25F.
Una solución del compuesto 25E (73.7 mg, 0.213 mmol) y monohidrato de TsOH (4.81 mg, 0.025 mmol) en 70% de acetona-agua (1.2 mL) se calentó en un baño de aceite a 50°C durante 12 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 25F como sólido blanco (49.4 mg, 77% de rendimiento). HPLC Ta (Método A): 2.333 min; CL/EM (m/z) = 301 (M-H)"; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.29 - 7.37 (m, 2 H) , 7.04 (t, J= .1 Hz, 2 H) , 2.84 (s, 2 H) , 2.75 (s amp. , 2 H) , 2.61 (s amp. , 1 H) , 2.45 - 2.57 (m, 2 H) , 2.38 (s amp., 1 H) , 2.19 (d, J L3.1 Hz, 2 H), 2.06 (d, J L4.1 Hz, 2 H) , 1.84 (d, J L3.6 Hz, 2 H) . Compuesto 25G.
A una solución del compuesto 25F (20 mg, 0.066 mmol) en THF (0.5 rriL) se agregó lentamente borohidruro de sodio (25 mg, 0.66 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se apagó con HOAc (0.1 mL) . El solvente se removió y el residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 25G como sólido blanco (17 mg, 84% de rendimiento). HPLC Ta (Método A): 2.260 min; CL/EM (m/z) = 303 (M-H)~; ¾ RM (400 Mz, CDC13) d ppm 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 2 H) , 3.81 (s amp., 1 H) , 2.62 - 2.70 (dd, 2 H), 2.40 - 2.58 (m, 2 H) , 2.29 (dd, J L3.6, 3.1 Hz, 1 H) , 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 1.82 - 1.99 (m, 4 H) , 1.66 - 1.80 (m, 2 H) , 1.60 (dd, J L3.0, 2.4 Hz, 1 H), 1.52 (dd, J L3.2, 2.2 Hz, 1 H) . Compuestos 25H y 251. 25H 251 (enantiómero de 25H) El compuesto racémico 25G (2.0 g) se sometió a purificación SFC quiral (Chiralpak AD-H, 250 X 30 mm ID; 5 µp?, Fase móvil: C02/MeOH (70/30), Relación de flujo: 65 ml/min; Detección UV: 220 nm; Volumen de inyección: 2 mi de 76mg/ml en metanol) para proporcionar el compuesto 25H (tiempo de retención = 15.2 minutos) y el compuesto 251 (tiempo de retención = 6.1 minutos). HPLC Ta (Método A): 2.260 min; CL/EM (m/z) = 303 (M-H) ~; espectro RMN de 25H y 251 son idénticos al de 25G. 25H: [a]D = +30.6° (c = 3.6 mg/mL, piridina, t = 25.5°C). HPLC analítica quiral: Chiralpak AD, 250 X .6 mm ID; 10 µp?, temperatura ambiente, fase móvil: C02/MeOH/ (80/20), Relación de flujo: 2 mL/min, Detección ÜV: 220 nm, Tiempo de retención (min) : 6.4. e.e > 99.9%. 251: [a]D = -26.5° (c = 3.34 mg/mL, piridina, t = 25.5 °C) . HPLC analítica quiral: Chiralpak AD, 250 X 4.6 mm ID; 10 µp?, temperatura ambiente, fase móvil: CC^/MeOH/ (80/20), Relación de flujo: 2 mL/min, Detección ÜV: 220 nm, Tiempo de retención (min): 3.3. e.e > 99.9%. Alternativamente, los compuestos 25H y 251 pueden prepararse de acuerdo a las siguientes conversiones enzimáticas: Separación por exclusión de ce'torreduc'tasas Un mL de una solución que contiene 50 mM de solución amortiguadora de fosfato de potasio pH 7, 0.1 M KC1, 0.5 mM ditiotreitol, 5 mg/mL sal de NADPH tetrasodio (6 mM) , y el compuesto 25F (1 mg/mL, 3.307 mM) se agregó a un tubo de micro-centrífuga o cavidad de una placa de 24 cavidades que contiene alrededor de 1 hasta 5 mg de cetorreductasa (disponible de Biocatalytics Inc. ) . Las soluciones se incubaron durante 15 hasta 17 h a 28°C y luego se analizan por HPLC. Las enzimas que dan la reducción más enantioselectiva se establecen en la Tabla 25-1 a continuación. TABLA 25-1 Cetoreductasa Tiempo Compuesto Alcohol Compuesto 1 hrs 25F mg/mL 25H mg/mL KRED 106 15 0.716 0.389 95.49 KRED clg 15 0.844 0.186 95.03 KRED A1Y 16 0.806 0.200 94.84 KRED 125 17 0.869 0.214 94.14 KRED 102 15 0.034 1.039 93.27 KRED A1K 17 0.316 0.716 93.22 KRED C1K 15 0.930 0.092 91.42 KRED A10 17 0.780 0.273 90.41 KRED EXP-A1X 16 0.195 0.760 80.81 KRED A1L (el) 17 0.807 0.256 80.45 KRED EXP-B1N 16 0.088 0.875 76.34 KRED bly 15 0.048 0.886 75.73 KRED A1P (c5) 17 1.032 0.026 75.58 KRED A1H (b3) 17 1.017 0.027 68.62 KRED EXP-Alü 16 0.104 0.830 65.18 KRED bit 15 0.991 0.028 62.76 KREDEXP-B1G 16 0.373 0.649 61.19 Separación por exclusión de cepas de levadura para la reducción del Compuesto 25F Dos mL del medio F7 (1% de extracto de malta, 1% de extracto de levadura, 0.1% de peptona y 2% de dextrosa ajustada hasta pH 7) se agregó a cada cavidad de las placas de 24 cavidads que contienen 69 cultivos de levadura congelados (0.1 mL de caldo con 20% de glicerol) para separación por exclusión por reducción del compuesto 25F. Las placas se incubaron durante 21 h a 28 °C y 600 rpm, luego se agregaron 10 µL de 100 mg/mL del compuesto 25F de mezcla espesa en metanol a cada cavidad. La incubación se continuó durante 48 h antes de análisis por HPLC como se describe anteriormente. Las cepas que dan la reducción más enantioselectiva se establecen en la Tabla 25-2 a continuación. TABLA 25-2 1 Cepa SC # ATCC # Compuesto Alcohol CompuestcTj 25F mg/mL 25H mg/mL Pichia 13859 20101 0.399 0.010 100.00 membranafaciens Pichia anómala 16139 8168 0.323 0.009 100.00 Pichia anómala 16140 20029 0.350 0.010 100.00 Pichia anómala 16141 36995 0.395 0.020 100.00 Pichia anómala 16143 66346 0.489 0.022 100.00 Pichia anómala 16145 20144 0.448 0.013 100.00 Pichia ciferrii 16170 14091 0.234 0.031 100.00 Cepa SC # ATCC # Compuesto Alcohol Compuesto 25F mg/mL 25H mg/mL "o 6*6· Hansenula 13894 58045 0.074- 0.516 100.00 fabianii Candida utilis 16524 42181 0.213 0.108 100.00 Candida boidini 13821 0.300 0.082 100.00 Pichia 16160 16768 0.180 0.110 69.79 silvícola Rhodotorula 16293 201718 0.206 0.225 69.35 glutinis Hansenula 13896 62809 0.268 0.315 51.54 polymorpha Conversión enzimática del Compuesto 25F al Compuesto 25H Una mezcla de reacción de 350 raL que contiene 0.1 M de solución amortiguadora de potasio fosfato pH 8, 0.1 M KC1 , 1 raM de ditiotreitol, 1 mM NADP , glucosa deshidrogenasa (35 mg, 1540 ü de Amano), glucosa (3.5 g, 1.389 mmoles), cetorreductasa KRED-102 (70 mg, 511 U de Biocat alytics ) y compuesto 25F (700 mg, 0.165 mmoles) se incubó a 28°C. El análisis HPLC después de 17 h muestra que no hay restos del compuesto 25F.
La mezcla de reacción (350 mi, pH 7.56) luego se hizo ácida hasta pH 3.0 con 5M H2S04 (4.75 g) y se extrae con etilacetato (2 ? 250 mL ) . Las fases de etilacetato combinadas se lavaron con 100 mL de 15% NaCl , se secaron sobre MgS04 durante 2 h , y se filtran. La eliminación de solvente del filtrado da un sólido blanco, el cual se secó además en un horno al vacio a temperatura ambiente durante la noche para dar 745 mg del compuesto sin refinar 25H (Rendimiendo de 108%, AP 94, e.e. 96.1%) . Conversión enzimática del compuesto de cetona 25F al Compuesto 251 Separación por exclusión de cetorreductasas Un mL de una solución que contiene 50 mM de solución amortiguadora de potasio fosfato pH 7, 0.1 M KC1, 0.5 mM ditiotreitol, 5 mg/mL de sal de NADPH tetrasodio (6 mM), y compuesto 25F (1 mg/mL, 3.307 mM) se agregó a un tubo de microcentrifuga o cavidad de una placa de 24 cavidades que contiene alrededor de 1 hasta 5 mg de cetorreductasa (disponible de Biocatalytics Inc.) . Las soluciones se incubaron durante 15 hasta 17 h a 28°C luego se analizan por HPLC. Las enzimas dan la reducción más enantioselectiva se muestran en la Tabla 25-3 establecida a continuación.
TABLA 25-3 Separación por exclusión de cepas de levadura para reducción del Compuesto 25F hasta el Compuesto 251 Las cepas de levadura se separan por exclusión para reducción del Compuesto 25F en una manera similar como se describe anteriormente. Las cepas dan la reducción más enantioselectiva establecidas en la Tabla 25-4 a continuación . TABLA 25-4 Cepa SC # ATCC Compuesto Alcohol Compuesto 1 # 25F mg/mL 251 mg/mL % e . e . Pichia 16414 56508 0.237 0.408 100.00 methanolica Pichia 16415 56509 0.120 0.472 100.00 methanolica Pichia 16416 46071 0.097 0.320 100.00 methanolica Rhodotorula 16267 26207 0.277 0.086 100.00 glutinis Pichia 13860 0.107 0.302 100.00 methanolica Pichia 16413 0.166 0.175 100.00 methanolica Pichia 16116 56508 0.035 0.286 94.98 methanolica Pichia 13860 56510 0.023 0.303 94.95 methanolica Ejemplo 25. El ejemplo 25 se sintetizó del compuesto 25H y clorohidrato de 3-hidroxiazetidina de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo 21. HPLC Ta (Método C) : 5.376 min; CL/EM (m/z) = 360 (M-H) ~; 1H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 7.38 (s amp., 2 H) , 7.09 (t, J=8.3 Hz, 2 H) , 3.99 - 4.13 (m, 1 H) , 3.77 - 3.87 (m, 1 H) , 3.74 (s amp., 1 H) , 3.40 (ddd, J=10.4, 5.1, 4.9 Hz, 1 H) , 3.20 - 3.36 (m, 1 H) , 2.98 - 3.14 (m, 1 H) , 2.33 - 2.68 (m, 5 H) , 2.21 (d, J=13.6 Hz, 1 H) , 1.82 - 2.12 (m, 4 H) , 1.75 (d, J=13.6 Hz, 1 H) , 1.66 (s amp., 1 H), 1.46 - 1.60 (m, 2 H) . HPLC analítica quiral: Chiralpak AD, 250 X 4.6 mm ID; 10 µp?, temperatura ambiente, fase móvil: C02/ eOH/ (80/20), Relación de flujo: 2 mL/min, Detección ÜV: 220 nm, Tiempo de retención (min) : 10.64. e.e > 99.9%. Ejemplo 26 Compuesto 26A.
El compuesto 26A se sintetizó del compuesto 25C al seguir los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. HPLC Ta (Método B) : 6.263 min; CL/EM (m/z) = 285 (M-H) ~; XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.27 - 7.39 (m, 4 H) , 7.15 - 7.24 (m, 1 H) , 3.81 (s amp., 1 H) , 2.64 - 2.80 (m, 2 H) , 2.47 - 2.62 (m, 2 H) , 2.30 (de, J=13.7, 3.3 Hz, 1 H) , 2.14 - 2.24 (m, 1 H) , 1.87 - 2.02 (m, 4 H) , 1.68 - 1.79 (m, 2 H) , 1.65 (dd, .7=13.0, 2.7 Hz, 1 H) , 1.47 - 1.57 (m, 1 H) . 13C RMN (101 MHz, CDC13) d ppm 176.06, 144.22, 128.27, 126.41, 126.00, 74.25, 45.95, 44.86, 34.03, 33.38, 32.34, 32.26, 31.56, 31.44, 26.86, 26.26. HPLC analítica quiral: Chiralpak AD, 250 X 4.6 mm ID; 10 µp?, temperatura ambiente, fase móvil: 002/?ß??/ (70/30), Relación de flujo: 3 ml/min , Detección UV : 220 nm, Tiempo de retención (min) : 6.9. e.e > 99.9%. Ejemplo 26. El ejemplo 26 se sintetizó del compuesto 26A al seguir los siguientes procedimientos descritos en el Ejemplo 25. HPLC Ta (Método C) : 7.89 min; CL/EM (m/z) = 342 (M+H)+; ?? RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.27 (s amp., 4 H) , 7.11 - 7.21 (m, 1 H) , 3.78 - 3.93 (m, 1 H) , 3.60 - 3.75 (m, 2 H) , 3.24 - 3.34 (m, 1 H) , 3.02 (t, J=7.3 Hz, 0.5 H) , 2.92 (d, J=5.7 Hz, 1 H) , 2.83 (dd, J=9.0, 4.2 Hz, 0.5 H) , 2.49 - 2.63 (m, 2 H) , 2.17 -2.49 (m, 3 H) , 2.06 - 2.17 (m, 1 H) , 1.75 - 2.06 (m, 4 H) , 1.66 (d, J=13.6 Hz, 1 H) , 1.38 - 1.59 (m, 3 H) . EJEMPLO 27 Compuesto 27A.
El terc-butóxido de potasio (39.5 mg, 0.352 mmol) se agregó en una porción pequeña a una suspensión protegida resistente al agua, bien agitada, del compuesto 25F (21.3 mg, 0.070 mmol), TOSMIC (19.26 mg, 0.099 mmol), y etanol (6.89 µ??) en 1, 2-dimetoxietano (403 pL) a 0°C (baño de agua con hielo) . Después que se completa, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, luego se coloca en un baño de aceite a 37°C y se agita durante 1 hora. CLEM muestra que la reacción se completó. La reacción se apagó con HOAc (0.1 mL) . El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH, y se purifica por medio de HPLC prep (Phenomenex AXIA 5u C18 30X100 mm, Relación de flujo: 40 mL, Solvente A: 90% H20 y 10% MeOH con 0.1% TFA, Solvente B: 90% MeOH y 10% H20 con 0.1% TFA. 0% hasta 100% B en 12 min de gradiente, se detiene a 15 min, el producto TA = 11.146 min) para proporcionar el compuesto 27A como sólido blanco (14.6 mg, 66% de rendimiento). HPLC Ta (Método B) : 7.125 min; CL/EM (m/z) = 312 (M-H)-; XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.37 (dd, J=8.7 , 5.4 Hz, 2 H) , 7.03 (t, J=8.8 Hz, 2 H) , 3.03 (s amp., 1 H) , 2.63 - 2.79 (m, 4 H) , 2.42 (dd, J=13.9, 2.8 Hz, 1 H) , 2.32 (d, J=13.6 Hz, 1 H) , 2.09 - 2.26 (m, 2 H) , 1.90 - 2.01 (m, 3 H) , 1.80 - 1.90 (m, 2 H) , 1.60 - 1.69 (m, 1 H) . Ejemplo 27. El ejemplo 27 se sintetizó del compuesto 27A y clorohidrato de 3-hidroxiazetidina por medio de reacción de copulación de péptido estándar (véase procedimiento en el Ejemplo 23) . Rendimiento: 62.3%. HPLC Ta (Método C) : 6.741 min; CL/EM (m/z) = 369 (M+H)+; XH RMN (400 MHz , CD3OD) d ppm 7.38 (s amp., 2 H) , 7.11 (t, J=8.8 Hz, 2 H) , 4.00 - 4.12 (m, 1 H) , 3.76 - 3.87 (m, 1 H) , 3.40 (dd, J=10.4, 4.5 Hz, 1 H) , 3.32 - 3.37 (m, 1 H) , 2.96 - 3.12 (m, 2 H) , 2.72 (s amp., 2 H) , 2.58 (dd, J L8.8, 13.3 Hz, 1 H) , 2.30 - 2.52 (m, 3 H) , 2.09 - 2.23 (m, 2 H) , 1.77 - 1.99 (m, 5 H) , 1.66 (d, Hz, 1 H) . Ejemplo 28 Compuesto 28A. 3- (2H-tetrazol-5-il) azetidina-l-carboxilato de tere-butilo 3-cianoazetidina-l-carboxilato de tere-butilo (493.8 mg, 2.713 mmol) y azidotrimetilestaño (920 mg, 4.34 mmol) en tolueno seco (13 mL) se colocaron en un tubo sellado y se calientan en un baño de aceite a 100°C durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 28? como un aceite amarillo ligero (474 mg, 77.6% de rendimiento). ?? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.42 - 4.52 (m, 2 H) , 4.28 - 4.35 (m, 2 H) , 4.18 - 4.28 (m, 1 H) , 1.43 - 1.49 (s, 9 H) . Compuesto 28B y regioisomero 28C. 28B 28C El compuesto 28A (0.474 mg, 2.107 mmol) y K2C03 (291 mg, 2.107 mmol) en acetona (4 mL) se calentó hasta reflujo durante 2 horas bajo argón. El yoduro de metilo (138 µL, 2.21 mmol) se introdujo. La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante otras 6 horas. Se agregó EtOAc (10 mL) a la mezcla enfriada, la cual se agitó durante 5 minutos. El sólido se filtró completamente y se enjuaga con EtOAc (3 X 5 mL) . El solvente orgánico se evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 40-60% EtOAc/n-Hexano) para proporcionar el compuesto 28B como aceite incoloro (228 mg, 45.3% de rendimiento), junto con el compuesto 28C como aceite incoloro (131 mg, 26% de rendimiento). 28B: XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 4.30 - 4.40 (m, 2 H) , 4.35 (s, 3 H) , 4.17 - 4.25 (m, 2 H) , 3.99 - 4.11 (m, 1 H) , 1.46 (s, 9 H) . 28C: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.39 (t, J=8.6 Hz, 2 H) , 4.30 (s amp., 2 H) , 3.95 - 4.06 (m, 1 H) , 4.01 (s, 3 H) , 1.41 - 1.50 (m, 9 H) . Compuesto 28D. una solución del compuesto 28B (228 mg, 0.954 mmol) en MeOH (8.5 mL) se agregó 4 M HC1 en dioxano (3.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 28D como sólido ligeramente amarillo (198 mg, 100% de rendimiento) . Ejemplo 28. El ejemplo 28 se sintetizó del compuesto 28D y el ácido carboxilico correspondiente 26A seguiendo los siguientes procedimientos descritos en el Ejemplo 26. HPLC Ta (Método B) : 6.450 min; CL/EM (m/z) = 408 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.28 - 7.45 (m, 4 H) , 7.09 - 7.22 (m, 1 H) , 4.31 (d, rotómeros, 3 H) , 4.16 - 4.28 (m, 2 H) , 4.06 - 4.16 (m, 1 H) , 3.96 - 4.06 (m, 1 H) , 3.83 (s amp., 1 H) , 3.44 - 3.59 (m, rotómero, 1.5 H) , 3.21 - 3.36 (m, 1 H) , 3.05 - 3.15 (m, rotómero, 0.5 H), 2.69 - 2.80 (m, 1 H) , 2.32 - 2.69 (m, 3 H) , Ejemplo 29 Compuesto 29A.
El compuesto 29A se sintetizó del compuesto 25C seguiendo los siguientes procedimientos descritos en el Ejemplo 25. HPLC Ta (Método C) : 7.27 min; CL/EM (m/z) = 319 (M-H)~; ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.31 - 7.40 (m, 2 H) , 7.24 - 7.31 (m, 2 H) , 3.75 (s amp., 1 H) , 2.63 - 2.79 (m, 2 H) , 2.47 - 2.61 (m, 2 H) , 2.31 - 2.42 (m, 1 H) , 2.22 (dd, J=13.5, 2.1 Hz, 1 H) , 1.95 -2.06 (m, 2 H) , 1.85 - 1.95 (m, 2 H) , 1.75 (dd, J L3.6, 2.3 Hz, 1 H) , 1.67 (s amp., 1 H) , 1.56 (d, 2 H) . Compuesto 29B. compuesto 29A (56 mg, 0.175 mmol) , bromuro de níquel (II) (275 mg, 1.257 iranol) , cianuro de sodio (25.7 mg, 0.524 mmol), y cianuro de zinc (36.5 mg, 0.311 mmol) se colocaron era um vial de microondas bajo atmósfera de argón. Se agregó N P (14 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 200°C en un microondas durante 40 min. El sólido resultante se filtró completamente y se enjuada con MeOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto sin refinar. El producto sin refinar se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 29B como un aceite café ligero (35 mg, 60.7% de rendimiento). CL/E (m/z) = 310 (M-H)"; 1H RMN (400 MHz , CD3OD) d ppm 7.68 (t, J=S .6 Hz, 2 H) , 7.59 (t, J=8.1 Hz, 2 H) , 3.98 (s, 2 H) , 2.71 - 2.86 (m, 2 H) , 2.54 - 2.70 (m, 2 H) , 2.32 - 2.53 (m, 1 H) , 2.06 - 2.29 (m, 2 H) , 2.02 (dd, J=13.4, 2.5 Hz, 1 H) , 1.43 - 1.98 (m, 6 H) . Ejemplo 29. El ejemplo 29 se sintetizó del compuesto 29B y clorohidrato de 3-hidroxiazetidina por medio de reacción de copulación de péptido estándar (véase procedimiento en el Ejemplo 23). Rendimiento: 64.8%. HPLC Ta (Método C) : 4.925 min; CL/EM (m/z) = 367 (M+H)+; ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.67 (d, J=7.5 Hz, 2 H) , 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2 H) , 4.15 - 4.27 (m, 1 H) , 3.84 - 3.97 (m, 1 H) , 3.82 (s amp., 1 H) , 3.75 (t, J=6.4 Hz, 1 H) , 3.50 (td, J=10.9, 4.2 Hz, 1 H) , 3.21 - 3.44 (m, 1 H) , 2.86 - 3.12 (m, 1 H) , 2.67 (d, J=15.4 Hz, 1 H) , 2.46 - 2.60 (m, 2 H) , 2.29 - 2.46 (m, 2 H) , 2.15 - 2.29 (m, 1 H) , 1.93 - 2.12 (m, 1 H) , 1.39 - 1.92 (m, 6 H) . Ejemplo 30 Compuesto 30A.
A una solución del compuesto 25C (0.278 g, 0.831 mmol) en THF seco (5 mL) a -78°C bajo argón se agregó lentamente bromuro de metil magnesio (0.97 mL, 2.91 mmol, solución 3.0 M en THF) . La mezcla se agitó y se calienta gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NH4C1 (acuoso saturado, 10 mL) para apagar la reacción. Se extrajo con EtOAc (3 X 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron ( Ma2 S O4 ) , se concentraron para proporcionar un sólido blanco. Una suspensión de este sólido en DMF-H20 (5 mL , 10 : 1 v/v) se calentó en un baño de aceite a 110°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 30A como sólido blanco (120 mg, 54.3% dos etapas) .
Compuesto 30B.
El compuesto 30B se sintetizó del compuesto 30A por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento: 69% durante dos etapas. CL/EM (m/z) = 223 (M-H)~; lR RMM (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.67 - 3.75 (m, 1 H) , 2.41 -2.58 (m, 2 H) , 2.22 (ddd, J=13.6, 6.8, 3.4 Hz, 2 H) , 2.00 (dd, J=13.0, 1.6 Hz, 2 H) , 1.86 (s amp . , 1 H) , 1.75 - 1.85 (m, 3 H) , 1.59 (s amp., 1 H) , 1.54 (s amp., 1 H) , 1.51 (s amp., 2 H) , 1.20 (s, 3 H) . 13C RMN (101 MHz, CD3OD) d ppm 176.87, 75.69, 44.54, 39.36, 37.05, 36.10, 35.40, 35.16, 32.94, 32.90, 27.52, 23.89. Compuesto 30C.
A una suspensión de NaH (114 mg, 95%, 4.51 mmol) en DMF seco (10 mL) a 0°C se agregó 3-hidroxiazetidin-l-carboxilato de tere-butilo (724.7 mg, 4.1 mmol) bajo argón. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 40°C durante 1 hora. A la mezcla anterior a temperatura ambiente se agregó 6-cloronicotinonitrilo (638.mg, 4.51 mmol). Después de calentar a 40°C en un baño de aciete durante 3 horas, la mezcla se permitió enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se apagó con agua (50 mL) y luego se extrae con EtOAc (3 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. El producto sin refinar se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 25-30% EtOAc/n-Hexano) para proporcionar el compuesto 30C como un sólido blanco (1.0 g, 88.6%). CL/EM (m/z) = 276 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1 H) , 7.84 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) , 6.89 (d, J=9.2 Hz, 1 H) , 5.30 - 5.42 (m, 1 H) , 4.34 (dd, J=11.0, 6.6 Hz, 2 H) , 3.98 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 2 H) , 1.46 (s, 9 H) . 13C RMN (101 MHz, CDC13) d ppm 164.26, 156.11, 151.86, 141.43, 116.88, 112.00, 103.38, 79.84, 65.78, 56.32, 28.35. Compues o 3OD .
El compuesto 30D se sintetizó del compuesto 30C por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 28. CL/EM (m/z) = 176 (M+H)+. Ejemplo 30. El ejemplo 30 se sintetizó del compuesto 30B y 30D por medio de la reacción de copulación de péptido estándar (véase procedimiento en el Ejemplo 23) . CL/EM (m/z) = 382 (M+H)+; 1R RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.46 (d, J=2.2 Hz, 1 H) , 7.85 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H) , 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.33 - 5.45 (m, 1 H), 4.56 (dd, J=8.3, 6.6 Hz, 1 H ) , 4.40 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J=9.7, 4.0 Hz, 1 H) , 4.05 (dd, J=11.2, 4.2 Hz, 1 H ) , 3.77 (s amp . , 1 H) , 3.50 ( s , 1 H) , 2.32 -2.43 (m, 1 H) , 2.11 - 2.29 (m, 3 H) , 1.89 - 2.03 (m, 2 H) , 1.85 (s amp., 3 H) , 1.72 (s am . , 1 H) , 1.44 - 1.64 (m, 3 H) , 1.17 (s, 3 H) . Ejemplo 31 Compuesto 31A.
El compuesto 31A se sintetizó del ácido 4-oxo-l-adamantanocarboxilico y ácido de Meldrum por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 25. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 4.06 (s amp., 2 H), 2.00 - 2.26 (m, 9 H) , 1.86 - 1.99 (m, 2 H) , 1.75 (s, 3 H) , 1.74 (s, 3 H) ; 13C RMN (101 MHz, CD30D) d ppm 187.06, 162.36, 113.90, 105.28, 41.94, 40.86, 40.40, 38.89, 36.78, 28.72, 27.11, 26.93.
Compuesto 31B y su regioisomero 31C. 31 B 31C El compuesto 31B y su regioisomero 31C se sintetizaron del compuesto 31A y bromuro de 4-fluorofenil magnesio por medio de la reacción de adición de cuprato y reacción de descarboxilacion usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. La relación de 31B : 31C es alrededor de 2.3 : 1. 31B: CL/EM (m/z) = 331 (M~H)~; XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.33 - 7.44 (m, 2 H) , 7.02 (t, J=8.8 Hz, 2 H) , 2.77 (s amp., 2 H) , 2.72 (s, 2 H) , 2.30 (d, J=12.9 Hz, 2 H) , 2.08 (s amp., 1 H) , 1.98 (d, J=12.9 Hz, 2 H) , 1.87 (s amp., 2 H) , 1.66 - 1.82 (m, 4 H) 31C: CL/EM (m/z) = 331 ( -H)"; lR RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 7.35 - 7.42 (m, 2 H) , 6.98 - 7.06 (m, 2 H) , 2.73 - 2.81 (m, 2 H) , 2.68 (s, 2 H) , 2.43 (d, J=13.1 Hz, 2 H) , 1.94 (d, J=L3.1 Hz, 2 H) , 1.79 - 1.90 (m, 6 H) , 1.57 (d, 2 H) . Compuesto 3ID.
A una solución del compuesto 3IB (27.6 mg, 0.083 mmol) , 2- (trimetilsilil) etanol (10.3 mg, 0.087 mmol), y D AP (15.2 mg, 0.125 mmol) en CH2C12 seco a 0°C se agregó EDAC (19.1 mg, 0.10 mmol), seguido por i-Pr2NEt (17.4 µ?, 0.10 mmol) . La mezcla se agitó y se calienta gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 31D como sólido blanco (25.3 mg, 70.4% de rendimiento). HPLC Ta (Método A): 6.335 min; ? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.19 -7.27 (m, 2 H) , 6.97 (t, J=Q .5 Hz, 2 H) , 3.71 - 3.81 (m, 2 H) , 2.70 (s amp., 2 H) , 2.65 (s, 2 H) , 2.21 (d, J=12.6 Hz, 2 H) , 2.10 (s amp., 1 H) , 1.95 (d, J=12.6 Hz, 2 H) , 1.84 (s amp., 2 H) , 1.74 (t, J=14.6 Hz, 4 H) , 0.57 - 0.67 (m, 2 H) , -0.06 (s, 9 H) . Compuesto 31?.
Una mezcla del compuesto 31D (24 mg, 0.0556 mmol), HOBt (11.3 mg, 0.0834 mmol), NH4C1 (6 mg, 0.111 mmol), EDAC (16 mg, 0.0834 mmol), e i-Pr2NEt (34 µ?, 0.195 mmol) en DMF seco (0.7 mL) se calentó en un baño de aceite a 65°C durante 2 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 31E como sólido blanco (22.8 mg, 95% de rendimiento). HPLC Ta (Método A): 7.266 min; CL/EM (m/z) = 432 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.26 - 7.36 (m, 2 H) , 7.00 - 7.11 (m, 2 H) , 6.82 (s am . , 1 H) , 5.76 (s amp., 1 H) , 3.78 - 3.88 (m, 2 H) , 2.82 (s amp., 2 H) , 2.72 (s, 2 H) , 2.30 (d, J=13.1 Hz, 2 H) , 2.21 (d, J=2.8 Hz, 1 H) , 2.00 (d, J=12.4 Hz, 2 H) , 1.90 (s amp., 2 H) , 1.72 -1.88 (m, 4 H) , 0.62 - 0.74 (m, 2 H) , -0.03 - 0.04 (m, 9 H) . 13C RMN (101 MHz, CDC13) d ppm 182.45, 171.51, 162.27, 161.20, 159.83, 139.65, 139.62, 127.90, 127.81, 115.32, 115.11, 62.20, 45.38, 44.78, 40.36, 40.10, 34.80, 32.67, 31.65, 26.71, 17.06, -1.67. Compuesto 31F.
A una solución del compuesto 31E (22.8 mg, 0.0529 mmol) en piridina (0.5 mL) a temperatura ambiente se agregó MsCl (16.4 mL, 0.211 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 31F como sólido blanco (16.7 mg, 76.4% de rendimiento). ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.25 - 7.34 (m, 2 H) , 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2 H) , 3.79 - 3.88 (m, 2 H) , 2.79 (s amp., 2 H) , 2.70 (s, 2 H) , 2.14 - 2.34 (m, 4 H) , 2.07 (s amp., 2 H) , 1.80 - 1.99 (m, 4 H) , 1.75 (s amp., 1 H) , 0.63 -0.73 (m, 2 H) , -0.04 - 0.04 (m, 9 H) . Compuesto 31G.
Una solución del compuesto 31F (16.7 mg, 0.040 mmol) en TBAF-HOAc (0.25 mL, preparado de TBAF 1.0 M en THF y HOAc en relación molar igual) se colocó en un tubo sellado y se calienta en un baño de aceite a 70°C durante 48 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 31G como sólido blanco (10 mg, 79% de rendimiento). CL/EM (m/z) = 312 ( -H) ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.24 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H) , 7.03 (t, J=8.6 Hz, 2 H) , 2.73 (s amp., 2 H) , 2.69 (s, 2 H) , 2.08 - 2.24 (m, 5 H) , 2.03 (s amp., 2 H) , 1.88 (d, J=12.7 Hz, 2 H) , 1.81 (d, 2 H) . Ejemplo 31. El ejemplo 31 se sintetizó del compuesto 31G y clorohidrato de 3-hidroxiazetidina por medio de reacción de copulación de péptido estándar (véase procedimiento en el Ejemplo 23). EMAR (ESI): Calculado para C22H25F 2O2 : 368.1900, encontrado: 369.1977 (M+l) . CL/EM (m/z) = 369 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.31 (dd, J=Q.8, 5.3 Hz, 2 H) , 7.10 (d, J=6.2 Hz, 2 H) , 4.19 (d, J=4.0 Hz, 1 H) , 3.92 (dd, J=9.7, 7.0 Hz, 1 H) , 3.51 (dd, J=10.3, 3.7 Hz, 1 H) , 3.22 - 3.30 (m, 1 H) , 2.95 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1 H) , 2.79 (d, J=18.9 Hz, 2 H) , 2.33 - 2.47 (m, 2 H) , 2.32 (dd, J=6.6, 3.5 Hz, 2 H) , 2.12 (d, J=9.1 Hz, 3 H) , 2.02 (s amp., 2 H) , 1.76 - 1.92 (m, 4 H) . Ejemplo 32 Compuesto 32A.
El compuesto 32A se sintetizó del compuesto 31C por medio de los procedimientos descritos en el Ejemplo 31. CL/EM (m/z) = 330 (M+H)+; lE RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.31- 7.34 (m, 2 H) , 6.96 - 7.07 (m, 2 H) , 3.39 (dt, J=3.3, 1.6 Hz, 2 H) , 2.76 (s amp., 2 H) , 2.68 (s, 2 H) , 2.39 (d, J=14.4 Hz, 2 H) , 1.80 - 1.96 (m, 6 H) , 1.55 (d, 2 H) .
Compuesto 32B.
A una solución de 3-hidroxiazetidina-l-carboxilato de tere-butilo (0.7 g, 4.041 mmol) y fosgeno (2.2 mL, 1 M en PhMe, 4.243 mmol) en CH2C12 seco (10 mL) a -15°C se agregó lentamente Et3N (0.62 mL, 4.445 mmol). La mezcla se calentó cuidadosamente hasta temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó Et20 (15 mL) . El precipitado se filtró completamente y se enjuaga con Et20 (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarse para proporcionar el cloroformiato de producto sin refinar. A una mezcla de metil amina (1.04 mL, 12.123 mmol, 40% p/p acuoso) en THF (5 mL) y Na2C03 (4 mL, acuoso saturado) se agregó lentamente el cloroformiato sin refinar anterior. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et20 (3 X 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 35-40% EtOAc en n-hexano) para proporcionar el compuesto 32B como sólido blanco (0.656 g, 70.5% de rendimiento). ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 5.20 (s amp . , 1 H) , 5.11 (dd, J=6.2, 3.7 Hz, 1 H) , 4.15 - 4.29 (m, 2 H) , 3.81 - 3.97 (m, 2 H) , 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3 H) , 1.39 - 1.51 (m, rotámero, 9 H) ; 13C RMN (101 Hz , CDC13) d ppm 156.18, 156.01, 79.75, 63.34, 28.31, 27.39, 22.92. Compuesto 32C.
El compuesto 32C se sintetizó del compuesto 32B por medio de desprotección Boc en 4 M HCl en dioxano siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 28. Ejemplo 32. El ejemplo 32 se sintetizó del compuesto 32A y 32C por medio de reacción de copulación de péptido estándar (véase procedimiento en el Ejemplo 23). CL/EM (m/z) = 444 (M+H)+; ?? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.26 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 2 H) , 7.00 (s amp. , 2 H) , 6.53 (s amp. , 1 H) , 5.86 (s amp. , 1 H) , 4.53 -4.71 (m, 2 H) , 3.90 (dd, J=10.7, 7.5 Hz, 1 H) , 3.51 (d, J=l .6 Hz, 1 H) , 3.39 - 3.47 (m, 1 H) , 2.77 - 2.85 (m, 1 H) , 2.72 -2.77 (m, 1 H) , 2.70 (d, J=4.8 Hz, 3 H) , 2.58 - 2.66 (m, 1 H) , 2.46 (d, J=13.1 Hz, 1 H) , 2.37 - 2.44 (m, 1 H) , 2.26 - 2.37 (m, 1 H) , 2.15 (d, 1 H) , 1.66 - 1.94 (m, 7 H) , 1.47 (dd, 2 H) . EJEMPLO 33 Compuesto 33A.
Una mezcla del Ejemplo 12 (30 mg, 0.10 mmol) , acetonitrilo (0.073 mL) y ácido sulfúrico concentrado (0.154 mL) se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla se vació en hielo (5 g) y se calienta a temperatura ambiente. Se extrajo con Et20 (2 X lOmL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron. El residuo se purificó por medio de HPLC Prep para proporcionar el compuesto 33A como un sólido blanco (11.0 mg, 33% de rendimiento). HPLC Ta (Método A): 3.70 min; CL/EM (m/z) = 344 (M-H) ~. XH RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 7.53 (s, 1 H) , 7.37 (dd, J=8.79, 5.27 Hz, 2 H) , 7.00 (t, J=8.79 Hz, 2 H) , 2.76 - 2.84 (m, 3 H) , 2.73 (s, 3 H) , 1.83 - 1.95 (m, 8 H) , 1.79 (d, J=13.62 Hz, 2 H) , 1.54 (d, J=11.86 Hz, 2 H) . Ejemplo 33. El ejemplo 33 se sintetizó del compuesto 33A y clorohidrato de 3-hidroxiazetidina por medio de reacción de copulación de péptido estándar (véase el procedimiento descrito en el Ejemplo 23) . EMAR (ESI) : Calculado para C23H29F 2O3 : 400.2162, encontrado: 401.2223 (M+l) . HPLC Ta (Método B) : 6.82 min; ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.38 (s amp., 2 H) , 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2 H) , 4.01 - 4.12 (m, 1 H) , 3.81 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1 H) , 3.39 (dd, J=10.5, 4.4 Hz, 1 H) , 3.31 - 3.37 (m, 2 H) , 3.09 (dd, J=8.6, 4.6 Hz, 1 H) , 2.70 - 2.90 (m, 4 H) , 2.61 (d, J=13.2 Hz, 1 H) , 2.45 (d, J L3.2 Hz, 1 H) , 1.83 - 1.98 (m, 7 H) , 1.76 (t, J=12.5 Hz, 2 H) , 1.53 (d, 2 H) . Ejemplo 34 Compuesto ' -acetil-l-benzhidrilazetidina-3-carbohidrazida A una solución de ácido l-benzhidrilazetidina-3-carboxilico (2.097 g, 7.845 mmol) y acetohidrazina (0.967 g, 11.767 mmol) en DMF (40 mL) se agregó HOBt (1.59 g, 11.767 mmol) y EDAC (2.255 g, 11.767 mmol), seguido por i-Pr2NEt (2.1 mL, 11.767 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 34A como sólido blanco (2.4 g, 95% de rendimiento) . CL/EM (m/z) = 324 (M+H) + . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.48 (d, J=l .1 Hz, 4 H) , 7.28 - 7.42 (m, 6 H) , 5.40 (s, 1 H) , 4.30 (s amp., 2 H) , 3.84 - 4.10 (m, 3 H) , 1.84 - 2.07 (m, rotámero, 3 H) . Compuesto 34B.
A una solución del compuesto 34A (760 mg, 2.350 mmol) en acetonitrilo (15 mi) se agregó i-Pr2NEt (2.372 mi, 13.58 mmol) y trifenilfosfina (1.091 g, 4.16 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 mins, se agregó hexacloroetano (0.351 mL, 3.10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó completamente. El residuo se dividió entre EtOAc (50mL) y H20 (25mL) . La capa orgánica se separó; la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron ( MgS04 ) , se concentraron. El residuo se purificó primero por medio de cromatografía en columna (0-15% EtOAc en n-hexano), luego por medio de HPLC prep para proporcionar el compuesto 34B como un aceite incoloro (10 mg , 1.5% de rendimiento) . CL/EM (m/z) = 306 (M+H) + . XR RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 6.98 - 7.63 (m, 10 H ) , 5.76 (s, 1 H) , 4.24 - 4.56 (m, 5 H ) , 2.49 - 2.62 (m, 3 H) . Compuesto 34C.
A una solución del compuesto 34B (10 mg, 0.033 mmol) en MeOH (2.0 mL) se agregó Pd/C (3.0 mg, 10% activado). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas bajo una atmósfera de H2 (matraz de fondo redondo) . El catalizador se filtró completamente y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto 34C como un aceite incoloro (12 mg) . CL/EM (m/z) = 140 (M+H) +. Ejemplo 34. El ejemplo 34 se sintetizó del compuesto 26A y 34C por medio de reacción de copulación de péptido (véase el procedimiento descrito en el Ejemplo 23) . CL/EM (m/z) = 408 (M+H)+. HPLC Ta (Método B) : 6.08 min; 1R RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.21 - 7.35 (m, 4 H) , 7.04 - 7.16 (m, 1 H) , 3.93 - 4.03 (m, 1 H) , 3.83 - 3.91 (m, 1 H) , 3.74 (s amp., 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 1 H) , 3.23 - 3.30 (m, 0.5 H) , 3.15 (t, J=8.6 Hz, 0.5 H) , 3.05 - 3.12 (m, 0.5 H) , 2.99 (t, J=8.8 Hz, 0.5 H) , 2.47 - 2.64 (m, 2 H) , 2.45 (dos singletes, rotámeros, 3 H) , 2.29 - 2.43 (m, 2 H) , 1.36 - 2.22 (m, 11 H) .
Ejemplo 35 Compuesto 35?.
A una solución de ácido l-(terc-butoxicarbonil) azetidina-3-carboxilico (200 mg, 1.0 mmol) en THF (10 mL) a 0°C se agregó Et3N (102 mg, 2.0 mmol), seguido por cloroformiato de etilo (130 mg, 1.3 mmol). Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, se agregó una solución de 2-hidrazinilpiridina en THF (2.0 mi). La mezcla- se calentó y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró completamente, el solvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (SÍO2, 0-100% EtOAc en n-hexanos) para proporcionar el compuesto 35A como un aceite amarillo (189 mg, 64% de rendimiento). CL/EM (m/z) = 294 (M+H)+. ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.87 - 8.23 (m, 1 H) , 7.30 - 7.70 (m, 1 H) , 6.70 - 6.93 (m, 1 H) , 6.65 (d, J=8.25 Hz, 1 H) , 4.05 - 4.16 (m, 2 H) , 4.02 (t, J=8.52 Hz, 2 H) , 3.94 (t, J=8.79 Hz, 1 H) , 1.32 - 1.45 (m, 9 H) .
Compuesto 35B .
A una solución del compuesto 35A en CH2C12/CC14 (12.0 mL/6.0 mL) a 0°C se agregó i-Pr2NEt (838 mg, 6.5 mmol), seguido por PEt3 (381 mg, 3.23 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 0-100% EtOAc en n-hexanos) para proporcionar el compuesto 35B como un aceite amarillo (158 mg) . CL/EM (m/z) = 275 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.88 (d, J"=7.03 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J=9.23 Hz, 1 H) , 7.25 - 7.30 (m, 1 H) , 6.87 (t, J=6.81 Hz, 1 H) , 4.44 (t, J=8.57 Hz, 4 H) , 4.12 - 4.27 (m, 1 H) , 1.44 (s, 9 H) . Compuesto 35C.
El compuesto 35C se sintetizó del compuesto 35B por medio de desprotección por Boc en 4 M HC1 en dioxano siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 28. CL/EM (m/z) = 175 (M+H)+. Ejemplo 35. El ejemplo 35 se sintetizó del compuesto 26A y el compuesto 35C por medio de reacción de copulación de péptido (véase procedimiento en el Ejemplo 23) . HPLC Ta (Método B) : 5.550 min; CL/EM (m/z) = 275 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.09 - 8.19 (m, 1 H) , 7.81 - 7.90 (m, 1 H) , 7.68 - 7.81 (m, 1 H) , 7.17 - 7.37 (m, 3 H) , 6.99 - 7.17 (m, 2 H) , 6.65 -6.83 (m, 1 H) , 4.04 - 4.20 (m, 2 H) , 3.80 - 3.94 (m, 1 H) , 3.50 - 3.72 (m, 2 H) , 3.30 - 2.95 (m, 2 H) , 2.27 - 2.64 (m, 5 H) , 2.08 - 2.19 (m, 1 H) , 1.93 - 2.08 (m, 1 H) , 1.73 - 1.92 (m, 3 H) , 1.67 (d, J=13.6 Hz, 1 H) , 1.55 (s amp., 1 H) , 1.39 - 1.51 (m, 2 H) . Ejemplo 36 Compuesto 36A. 3- ( (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il)metoxi) azetidina-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de l-Boc-3- (hidroxil) azetidina (250 mg, 1.443 mmol) en THF (3 mL) a 0°C, se agregó NaH (75 mg, 1.876 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas, luego a temperatura ambiente durante 0.5 horas. A la mezcla anterior se agregó lenatamente una solución de 2- (Clorometil) -5-metil-l, 3, 4~oxadiazol (191 mg, 1.443 mmol) en THF (3 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se apagó con NH4C1 (10 mL, acuoso saturado) , luego se extrae con EtOAc (3 X 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se concentraron, y se puficaron por medio de cromatografía en columna (Si02, 0-70% EtOAc en n-hexano) para proporcionar el compuesto 36A como aceite incoloro (100 mg, 25.7 % de rendimiento). CL/EM (m/z) = 270 (M+H) +. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.60 (s, 2 H) , 4.29 - 4.39 (m, 1 H) , 4.04 - 4.10 (m, 2 H) , 3.81 (dd, J=9.67, 4.39 Hz, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 1.38 - 1.42 (s, 9 H) . Compuesto 36B. Clorohidrato de 2- ( (Azetidin-3-iloxi)metil) -5-metil-1 , 3 , 4-oxadiazol El compuesto 36B se sintetizó del compuesto 36A por medio de desprotección por Boc en 4 M HC1 en dioxano siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 28. CL/EM (m/z) =170 (M+H)+. Ejemplo 36. El ejemplo 36 se sintetizó del compuesto 26A y el compuesto 36B por medio de reacción de copulación de péptido (véase el procedimiento en el Ejemplo 23) . HPLC Ta (Método B) : 6.25 min; CL/EM (m/z) = 438 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.22 - 7.33 (m, 4 H) , 7.12 - 7.20 (m, 1 H) , 4.29 - 4.39 (m, 2 H) , 3.70 - 3.86 (m, 3 H) , 3.42 - 3.53 (m, 1 H) , 2.97 - 3.05 (m, 0.5 H) , 2.80 - 2.93 (m, 1 H) , 2.70 (dd, J=9.9, 3.3 Hz, 0.5 H) , 2.19 - 2.62 (m, 9 H) , 2.11 (d, J L3.7 Hz, 1 H) , 1.77 - 2.04 (m, 4 H) , 1.60 - 1.72 (m, 2 H) , 1.49 - 1.60 (m, 1 H) , 1.44 (dd, 1 H) . Ejemplo 37 El compuesto 37A se sintetizó del ácido 2-adamantano carboxilico por medio de alquilación a seguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. Alternativamente, el compuesto 37A se sintetizó por medio de procedimientos en etapas descritas por Scheffer, John R. [Journal of the American Chemical Society, 126 ( 11 ): 3511-3520 (2004)). CL-EM (m/z) = 303 (M-H)". Ejemplo 37. El compuesto 37A (15 mg, 0.05 mmol) en S0C12 (0.5 mi) se calentó a 60°C bajo Ar durante la noche. El exceso de SOCI2 se evaporó completamente bajo presión reducida para proporcionar el cloruro ácido correspondiente como un aceite amarillo. A una solución de cloruro ácido anterior en CH2C12 (2.0 mL) se agregó Et3N (15 mg, 0.15 mmol) , seguido por 3-hidroxiazetidina (8.0 mg, 0.075 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por medio de HPLC prep para proporcionar el Ejemplo 37 como un sólido blanco (13 mg, 72% de rendimiento) . HPLC Ta (Método A) : 6.80 min; CL/EM (m/z) =360 (M+H)+. XH RM (400 MHz, CDC13) d ppm 7.11 - 7.45 (m, 4 H) , 4.15 - 4.42 (m, 1 H) , 4.01 - 4.15 (m, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.63 - 3.79 (m, 2 H) , 3.44 - 3.64 (m, 3 H) , 3.15 - 3.30 (m, 1 H) , 2.81 (t, J=14.29 Hz, 2 H) , 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.38 - 2.59 (m, 2 H) , 2.33 (s, 2 H) , 2.10 (dd, J=29.41, 13.47 Hz, 3 H) , 1.59 - 1.97 (m, 2 H) . Ejemplo 38 Compuesto 38A.
Una mezcla del compuesto 25A (1.84 g, 8.84 mmol) , malononitrilo (0.561 mL, 8.84 mmol), y acetato de amonio (0.068 g, 0.884 mmol) en EtOH (110 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 6 horas. Después de evaporar el solvente, el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 0-60% EtOAc en n-hexano) para proporcionar el compuesto 38A (2.01 g, 89% de rendimiento) como un sólido blanco. CL/E (m/z) = 257 (M + H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d ppm 4.00 (s, 4 H) , 3.17 (s amp., 2 H) , 2.37 (s amp., 2 H) , 2.34 (s amp., 2 H) , 1.93 (s amp., 2 H) , 1.82 (s amp., 2 H) , 1.79 (s amp. , 2 H) . Compuesto 38B.
A una solución de cloruro de 3-clorobencilmagnesio (7.02 mL, 1.756 mmol) en THF (10 mL) a -5°C bajo argón se agregó una solución del compuesto 38A (150 mg, 0.585 mmol) en THF (20 mL) gota a gota mientras se mantiene la temperatura debajo de 0°C. Después de agitar a esta temperatura durante 1 hora adicional, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. La mezcla luego se diluyó con NH4C1 saturado (50 mL) y se extrae con acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se lavó (salmuera) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. El residuo se purificó por medio de HPLC prep proporcionando el compuesto 38B (200 mg, 0.522 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL/EM (m/z) = 383 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz , CDC13) : d ppm 7.37-7.27 (m, 4 H) , 4.55 (s, 1 H) , 3.97 (s, 4 H) , 3.21 (s, 2 H) , 2.23 -2.34 (m, 2 H) , 2.06 - 2.18 (m, 4 H) , 2.01 (s amp., 2 H) , 1.93 (s amp., 1 H) , 1.83 (s amp., 1 H) , 1.70 (s amp., 1 H) , 1.67 ( s amp . , 1 H) . Compuesto 38C .
Una mezcla del compuesto 38B (160 mg, 0.418 mmol), KOH (258 mg, 4.60 mmol), y etilen glicol (2 mL) se colocó en un reactor de tubo sellado de 10 mL y se calienta en un baño de aceite a 205°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluye con una solución de ácido cítrico (50 mL, 10% p/v) y se extrae com EtOAc (3 X 25 mL) . La capa orgánica se lavó (salmuera) , se seca (Na2S0 ) , se filtra y se concentra. El residuo luego se diluyó con HC1 (acuoso, 10 mL, 2.0 M) y THF (10 mL) y se calienta a 60°C durante 6 horas. El THF se concentró y la fase acuosa restante se diluyó con salmuera y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (salmuera), se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. El residuo luego se disolvió en MeOH (20 mL) y se agregó en porciones borohidruro de sodio (47.4 mg, 1.25 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 hora y se apaga con HC1 acuosos (5 mL) . El solvente se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC prep (Sistema de gradiente de solvente: desde 50% A: 50% B hasta 0% A: 100% B; [A = 10% eOH/90% H20 + 0.1% TFA] ; [B = 90% MeOH/10% H20 + 0.1% TFA] ; detección a 220 nm: 10 min de gradiente; Phenomenex Luna ???? 30x100 itim) para proporcionar el compuesto 38C (73 mg, 50% de rendimiento) como un sólido blanco opaco. CL/EM (m/z) = 333 (M-H)~. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.24 - 7.33 (m, 2 H) , 7.14 - 7.23 (m, 2 H) , 3.79 - 3.89 (m, 1 H) , 3.07 - 3.24 (m, 2 H) , 2.50 (d, J=7.03 Hz, 2 H) , 2.41 - 2.48 (m, 1 H) , 2.17 (dd, J L4.06, 3.52 Hz, 1 H) , 2.10 (d, J=2.64 Hz, 1 H) , 2.04 (dd, J L4.06, 2.20 Hz, 1 H) , 1.99 (s amp., 1 H) , 1.90 (s amp., 1 H) , 1.82 (d, J=14.50 Hz, 1 H) , 1.76 (s amp., 1 H) , 1.71 (s amp., 1 H) , 1.53 - 1.67 (m, 3 H) . Alternativamente, el compuesto 38C se sintetizó por medio de los procedimientos en etapas descritas en el Ejemplo 25. Ejemplo 38. El ejemplo 38 se sintetizó del compuesto 38C y clorohidrato de 3-hidroxiazetidina por medio de reacción de copulación de péptido (véase procedimiento en el Ejemplo 23) . 38: sólido blanco; rendimiento de 23%. HPLC Ta (Método C) : 6.380 min; CL/EM (m/z) = 390 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d ppm 7.20 (s amp., 2 H) , 7.14 (s amp., 1 H) , 7.06 (s amp., 1 H) , 4.59 (d, J=3.52 Hz, 1 H) , 4.27 (s amp., 1 H) , 3.76 - 3.93 (m, 3 H) , 3.49 - 3.66 (m, 1 H) , 3.05 - 3.33 (m, 2 H) , 2.40 (d, J=9.67 Hz, 1 H) , 2.27 (s amp., 3 H) , 1.93 - 2.16 (m, 5 H) , 1.82 - 1.91 (m, 2 H) , 1.69 (t, J=11.42 Hz, 1 H) , 1.58 (t, J=12.08 Hz, 2 H) . Ejemplos 39 hasta 386 Los ejemplos 39 hasta 386 en la Tabla 1 se sintetizaron de acuerdo a los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 hasta 38, los esquemas de reacción, o por otros métodos similares conocidos para alguien experto en la técnica, con otros reactivos apropiados. En las estructuras establecidas en la Tabla 1, el "-0" enlazado a un átomo de carbono adyacente substituido con =0 es usa para denotar un grupo "-OH". De forma similar, en las estructuras establecidas en la Tabla 1, el ???" enlazado a un átomo de carbono adyacente substituido con =0 se usa para denotar una porción "NH" . Los compuestos establecidos en la Tabla 1 a continuación son racémicos, aquirales o diast ereomérico a menos que se indique lo contrario.
TABLA 1 Ej emplo Estructura Masa CL/EM Pureza HPLC (%) [ (M-H)~/ (M+H)+] 249 408 97 250 447 98 251 404 95 252 346 98 253 388 >95 254 390 >95 255 350 92 256 351 97 (quiral) 257 374 95.4 Ensayos para la actividad de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenase La inhibición in vitro de 11-beta-HSDl humano recombinante se determinó como sigue.
La [3H] -Cortisona con una radioactividad especifica de 50 Ci/mmol (ART 743, Lote: 050906) fue de American Radiolabeled Chemicals, Inc. (St Louis, MO) ; ab monoclonal para Cortisol (P01-9294M-P, Lote: L-28) fue de East Coast Bio . , (North Berwick, ME); Proteina A-silicato de itrio, tipo-1, SPA bead NJ® (RPN-143) fue de Amersham LifeSciences , (Piscata ay, NJ) ; Optiplate384® de 384 cavidades (#6007299) fue de PerkinElmer (Boston, MA) ; DPBS, pH 7.4 (14040) es de GIBCO, (Grand Island, NY) ; carbenoxolona (C4790) es de Sigma, (St Louis, MO) . Los ADNc de ??ß-HSDl humano recombinante de longitud completa y el lip-HSD~2 humano que codifica al ADNc se expresaron establemente en células HEK 293 EBNA. Las células se hicieron crecer en DMEM (glucosa alta) que contiene aminoácidos no esenciales MEM, L-glutamina, higromicina B (200 µg/ml), y G-418(200 µg/ l) en presencia de 10% de FBS. Las células HEK 293 EBNA transfectadas con 11ß-HSD-1 humano se hicieron crecer hasta 80% de confluencia y el peletizado de células se congela rápido y se almacena a -80°C antes de la purificación. La pasta de células, 40 g de almacenamiento a -80°C, se descongeló en agua y luego se agregaron 100 mi de solución amortiguadora H de homogeneización (0.01 M de fosfato de sodio pH 6.5 que contiene 0.25 M de sacarosa y un cóctel del inhibidor de proteasa (Roche #1836145 1 tableta por 50 mi) hasta completar la descongelación de la pasta. La suspensión de pasta de células se homogenei zó usando un Polytron durante 20 segundos para crear una mezcla homogénea. La solución amortiguadora H adicional se agregó a un volumen de 300 mi y las células se fragmentan usando una bomba de N2 (a 4°C) en dos lotes por tratamiento a 35.15 Kg/cm2 (500 psi) . El extracto se centrifugó a 750 X g durante 30 min . El sobrenadante se centrifugó a 20,000 X g durante 30 min. El sobrenadante se centrifugó además a 105,000 X g durante 60 min. El peletizado 105, 000 X g se volvió a suspender en solución amortiguadora H y se centrifugó a 105, 000 X g durante 60 min. El peletizado de microsoma se raspó del fondo del tubo y se volvió a suspender en solución amortiguadora de fosfato 0.01 , pH 6.5 que contiene inhibidores de proteasa (Roche # 1836145, 1 tableta por 50 mi) . Las alícuotas se almacenaron a -80°C hasta que fue necesario. La concentración de proteína se midió por el método BioRad usando BSA estándar. Los compuestos se disolvieron en DMSO para obtener concentraciones de reserva 10 mM. De la reserva de 10 mM, los compuestos se diluyeron en DMSO para alcanzar las concentraciones.
Ensayo de la enzima ??ß-HSD-l SPA El ??ß-HSD-l se preparó por ensayo de Proximidad de escintilación en una placa blanca de Per kin Elmer de 384 cavidades. La respuesta de dosis de los compuestos se determinó usando 11 diluciones de semi-log del compuesto en DMSO por duplicado. A cada cavidad, se agregaron 0.5 µ? de dilución del compuesto en DMSO. Después se agregaron 15 µ? de solución amortiguadora de ensayo (para cavidades vacias) o 15 µ? de microsomas humanos en solución amortiguadora de ensayo y las placas se incubaron durante 10 min a temperatura ambiente. La concentración de proteina microsomal final fue 1.1 g/ensa o. Los duplicados de hicieron en la misma placa una hilera debajo de la otra. 10 µ? de 3H-cortisona (concentración final 40 nM) se agregaron a cada cavidad y la placa se centrifugo para mezclado y llevar completamente los contenidos al fondo de las cavidades. Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave durante 4 horas. La reacción se detuvo con adición de 10 µ? de 10 mM de carbenoxolona . Luego, se agregaron 0.5 mg de perlas SPA de silicato de itrio se unieron al anticuerpo de anti-cortisol en 20 µ?, a todas las cavidades de la placa, los cuales se centrifugaron completamente una vez más y se incuban a temperatura ambiente durante la noche. La placa se leyó en un TopCount® (1 min/cavidad) . Los datos se descargaron automáticamente a un Tool Set, un programa de informática para Evaluación Líder para captura de datos y cálculo. Las gráficas se generaron con el programa Curve Master. Los compuestos de la presente invención se probaron en el ensayo descrito inmediatamente con anterioridad y los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2 a continuación . TABLA 2 La inhibición in vivo de llbeta-HSDl humana recombinant determinó como sigue.
Los estudios se condujeron utilizando ratones obesos inducidos por dieta (DIO) obtenidos de Jackson Laboratory (ME, USA) . Estos ratones se alimentaron en 60% de dieta de grasa (Research Diets D12492) inmediatamente después del destete y se mantienen en esta dieta durante 24 semanas. Estos ratones se alojaron individualmente. Todos los ratones se alojaron bajo temperatura controlada (23°C) e iluminación (12 horas de luz entre 6 am hasta 6 pm, 12 horas de oscuridad) con acceso libre al agua. Estos animales continuaron en esta dieta y se utilizaron para experimentación a 30 hasta 32 semanas de edad, en cuyo tiempo estos ratones pesaban 45 hasta 55 gramos. El modelo básico de la administración de 11-deshidrocorticosterona (DHC) a los ratones para producir corticosterona se ha reportado en la literatura para evaluación clínica y preclínica de la actividad de 11 ß HSD. El DHC esencialmente (Steraloids INC, Newport RI), se suspendió en el vehículo a una concentración de 10 mg/kg en un volumen de 7.5 ml/kg de peso corporal del ratón. Para un estudio típico, los ratones no mantenidos en ayuno se pesaron y separaron en grupos (n=6) donde los pesos corporales no son diferentes estadísticamente uno del otro. Los animales se hicieron sangrar por medio de un corte con cuchillo en la cola, en el tiempo de muestreo de 0 y luego se dosificaron oralmente (7.5 ml/kg) con el vehículo o fármaco. En 60 minutos después de la administración del vehículo o compuesto, los ratones se hicieron sangrar nuevamente por medio de la punta de la cola y se dosificaron oralmente (7.5 ml/kg) con DHC 10 mg/kg. Todos los animales se hicieron sangrar posteriormente a 31os 0, 60 y 120 minutos posteriores a la dosificación de DHC. Treinta y cinco microlitros de sangre entera se recolectaron por un punto de tiempo en tubos de microcubeta recubiertos con EDTA (Sarstedt Tubes Microvette CB 300/ Haematology Potassium EDTA # 16.444.300) y se mantienen en hielo. Las muestras se centrifugaron a 4°C en una centrífuga Beckman Coulter durante 10 minutos a 2500 RPM. El plasma se separó y se recolectó e inmediatamente se congela a -20°C hasta que el análisis de corticosterona puede evaluarse . La Corticosterona del plasma se midió usando un EIA (IDS AC-14F1) . Las muestras se midieron a (1:2) durante el punto de tiempo -30 (o -60 minutos) y 0 y (1:10) durante los puntos de tiempo 30, 60 y 120. El AUC se calculó usando Graphpad y el punto de tiempo cero se usó como la línea base, se calculó A OVA de una vía usando Sigmastat . Un valor de p de menos que 0.05 por medio de análisis post hoc con Dunnett se usó para determinar la importancia estadística. El vehículo utilizado para la suspensión de los compuestos fue 0.5% metocel; 0.1% tween 80 en agua. La metocel celulosa (M-0262 ) se adquirió de Sigma-Aldrich, St Louis, MO 6. Tween 80 (274364) se adquirió de Sigma-Aldrich, St Louis, MO. Los compuestos se administraron en volúmenes de 7.5 ml/kg a dosis finales de 0.1 hasta 300 mg/kg dependiendo del estudio y compuesto evaluado. Los compuestos de la presente invención se probaron en el ensayo descrito inmediatamente arriba y los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3 a continuación. TABLA 3 UTILIDADES Y COMBINACIONES A. Utilidades Los compuestos de la presente invención poseen actividad como inhibidores de la enzima del tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, y, por lo tanto pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, los compuestos de la presente invención pueden preferiblemente emplearse para inhibir o modular la producción de glucocorticoide, por ello la producción de cortisona o cortisol se interrumpe o modula.
En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento de una variedad de condiciones y trastornos, que incluyen, pero no se limitan a, tratar, prevenir, o disminuir el progreso de la diabetes y condiciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con diabetes, complicaciones macrovasculares asociadas con diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y sus condiciones componentes, enfermedades inflamatorias y otros males. En consecuencia, se cree que los compuestos de la presente invención pueden usarse para prevenir, inhibir o tratar la diabetes, hiperglucemia, tolerancia deteriorada de glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización retardada de heridas, ateroesclerosis y sus secuelas (síndrome coronario agudo, infarto al miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente) , función cardiaca anormal, isquemia miocárdica, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de lípido, insuficiencia cognitiva y demencia, enfermedad de los huesos, lipodistrofia asociada con la proteasa del VIH, glaucoma y enfermedades inflamatorias tales como, artritis reumatoide, enfermedad de Cushing, enfermedad de Alzheimer y osteoartritis . El síndrome metabólico o "Síndrome X", se describe en Ford, et al., J. Am. ed. Assoc. 287, 356-359 (2002), y Arbeeny, et al., Curr. Med. Chem. - Imm. ; Endoc. & Metab. Agents, 1, 1-24 (2001) . B . Combinaciones La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la fórmula I, solos o en combinación con un portador o diluente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser usados solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con otros inhibidores del tipo I de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa o uno o más de otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos antes mencionados que incluyen: agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglucémicos , agentes anti-hiperinsulinémicos , agentes anti-retinopáticos, agentes anti- neuropáticos, agentes anti-nefropáticos , agentes anti-ateroeseleróticos, agentes anti-isquémicos, agentes anti-hipertensores , agentes anti-obesidad, agentes anti-dislipidémico, agentes anti-dislipidémieos , agentes anti-hiperlipidémicos , agentes anti-hipertrigliceridémicos , agentes anti-hipercolesterolémicos, agentes anti-restenóticos , agentes anti-pancreáticos, agentes que disminuyen el lipido, inhibidores del apetito, agentes potenciadores de la memoria, agentes cognitivos y agentes anti-inflamatorios . Los ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen insulina y análogos de insulina: insulina LysPro, formulaciones inhaladas que comprenden insulina; péptidos tipo glucagón; sulfonilureas y análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, gliburida, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas alfa 2 e imidazolinas : midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano; otros secretagogos de insulina: linoglirida, insulinotropina, exendina-4, BTS-67582, A-4166; tiazolidindionas : ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona; agonista PPAR-gamma; agonista PPAR-alfa; agonistas duales PPAR alfa/gamma; inhibidores SGLT2; inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP4); agonistas del receptor de péptido 1 tipo glucagón (GLP-1 ) ; inhibidores de aldosa reductasa; agonistas de RXR: JTT-501, MCC-555, MX-6054, DRF2593, GI-262570, KRP-297, LG100268; inhibidores de oxidación de ácido graso: clomoxir, etomoxir; inhibidores de a-glucosidasa : precosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; agonistas beta: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243, ???-667, AZ40140; inhibidores de fosfodiesterasa, tanto tipo cAMP como cGMP: sildenafilo, L686398: L-386,398 antagonistas de amilina: pramlintida, AC-137; inhibidores de lipoxigenasa : masoprocal; análogos de somatostatina : BM-23014, seglitida, octreotida; antagonistas de glucagon: BAY 276-9955; agonistas de señalización de insulina, miméticos de insulina, inhibidores de PTP1B: L-783281, TER17411, TER17529; inhibidores de gluconeogenésis : GP3034; análogos y antagonistas de somatoestatina; agentes anti-lipoliticos : ácido nicotínico, acipimox, WAG 994; agentes que estimula el transporte de glucosa: BM-130795; inhibidores de glucosa sintasa cinasa: cloruro de litio, CT98014, CT98023; y agonistas del receptor de galanina. Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (descrita en la Patente de EUA No. 5,594,016), Glaxo-Wellcome GL-262570, englitazona (CP-68722, Pfizer), o darglitazona (CP-86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/ L) , NN- 2344 (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouchi) . Los agonistas duales PPAR alfa/gamma adecuados incluyen AR-H039242 (Astra/Zeneca) , GW-409544 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin Merck) , asi como aquellos descritos por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y WO 01/21602, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia, empleando dosis como se establece en la presente, cuyos compuestos designados como preferidos son preferidos para uso en la presente. Los antagonistas alfa2 adecuados también incluyen aquellos descritos en WO 00/59506, empleando dosis como se establece en la presente. Los inhibidores de SGLT2 adecuados incluyen T-1095, florizina, WAY-123783, y aquellos descritos en WO 01/27128. Los inhibidores de DPP4 adecuados incluyen saxagliptano, sitagliptano, vildagliptano y denagliptano . Los inhibidores de aldosa reductasa adecuados incluyen aquellos descritos en WO 99/26659. Las meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei) . Los ejemplos de agonistas del receptor péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) incluye Exenatida (Byetta ) , NN2211 (Liraglutida, Novo Nordisk) , AVE010 (Sanofi-Aventes) , R1583 (Roche/Pisen), SUN E7001 (Daiichi/santory) , GSK-716155 (GSK/Human Genome Sciences) y Exendina-4 (PC-DAC™) . Otros agentes anti-diabéticos que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen ergoset y D-quiroinositol . Los agentes anti-isquémicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Physicians Desk Reference e inhibidores NHE, incluyendo aquellos descritos en WO 99/43663. Los ejemplos de agentes que reducen los lipidos, adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados de ácido fibrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores cotransportadores del ácido ileal NaVbiliar, sobrerreguladores de la actividad del receptor LDL, agentes de captura del ácido biliar, inhibidores de proteina de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414 (Pfizer)), y/o ácido nicotinico y derivados de los mismos. Los inhibidores de MTP los cuales pueden emplearse como se describe anteriormente incluyendo aquellos descritos en la Patente de EUA No. 5,595,872, Patente de EUA No. 5,739,135, Patente de EUA No. 5,712,279, Patente de EUA No. 5,760,246, Patente de Eü No. 5,827,875, Patente de EUA No. 5,885,983, y Patente de EUA No. 5,962,440. Los inhibidores de HMG CoA reductasa los cuales pueden emplearse en combinación con uno o más de los compuestos de la fórmula I incluyen mevastatina y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EUA No. 3,983,140, lovastatina, (mevinolina) y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EUA No. 4,231,938, pravastatina, y compuestos relacionados, tales como descritos en la Patente de EUA No. 4,346,227, simvastatina, y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EUA Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa los cuales pueden emplearse en la presente que incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrito en la Patente de EUA No. 5,354,772; cerivastatina, como se describe en la Patente de EUA Nos. 5, 006, 530 y 5, 177, 080; atorvastatina, como se describe en la Patente de EUA Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104; atavastatina (Nissan/Sankyo nisvastatina (NK-104)), como se describe en la Patente de EUA No. 5,011,930; visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) ) como se describe en la Patente de EUA No. 5,260,440. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina, y ZD-4522. Los derivados de ácido fibrico los cuales pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluye fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, y similares, probucol, y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EÜA No. 3,674,836, fenofibrato y gemfibrozilo son preferidos, agentes de captura de ácido biliar, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) , asi como lipostabilo (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina substituido por N) , imanixilo (HOE-402) , tetrahidrolipestatina (THL) , istigmastanilfosforilcolina ( SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disubstituido), ácido nicotinico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicilico, aspirina, derivados de poli (dialilmetilamina) , tales como se describen en la Patente de EUA No. 4,759,923, amina cuaternaria poli (cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos, tales como se describen en la Patente de EUA No. 4,027,009, y otros agentes que disminuyen el colesterol en el suero conocidos. El inhibidor de ACAT el cual puede emplearse en combinación con uno o más compuestos dé la fórmula I incluyen aquellos descritos en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel) . (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al, Editor (s): Ruffolo, Robert R. , Jr . ; Hollinger, Mannfred A., Inflammation : Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N' - [ (1-phenylciclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org.
Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. ) . El agente hipolipidémico puede ser un sobrerregulador de la actividad del receptor LDL, tales como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly) . Los ejemplos de inhibidores de absorción de colesterol adecuados para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen ezetimibe ( Zetia®) . Los ejemplos de inhibidores cotransportadores de ácido ileal NaVbiliar para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen compuestos como se describen en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . Los inhibidores de lipoxigenasa los cuales pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluyen inhibidores de 15-lipoxigenasa (15-LO) , tales como derivados de benzimidazol, como se describen en O 97/12615, inhibidores 15-LO, como se describen en WO 97/12613, isotiazolonas , como se describen en WO 96/38144, e inhibidores 15-LO, como se describen por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, and Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Phaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Los ejemplos de agentes anti-hipertensores adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, tricrinafen de ácido etacrinico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtrenena, amilorida, espironolactona) , inhibidores de renina (por ejemplo, alisquireno) , inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo,- enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo) , antagonistas del receptor AT-l (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan) , antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan, y compuestos descritos en la Patente de EUA Nos. 5,612,359 y 6,043,265), antagonistas duales ET/AII (por ejemplo, compuestos descritos en WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutrales (NEP) ; inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) , y nitratos. Los ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un antagonista 1 del receptor canabinoide o agonista inverso, un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la reabsorción de serotonina (y dopamina) , un fármaco beta del receptor de tiroides, y/o un agente anorexigeno. Agonistas inversos y antagonistas del receptor 1 cannabinoide los cuales pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen rimonabant, SLV 319, CP-945598 (Pfizer), SR-147778 (Sanofi-Aventis) , MK0364 (Merck) y aquellos descritos en D. L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435-1452. Los agonistas adrenérgicos de beta 3 los cuales pueden ser opcionalmente empleados en combinación con compuestos de la presente invención incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer,) u otros agonistas de beta 3 conocidos, como se describe en la Patente de EUA Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983, y 5,488,064, con AJ9677, L750,355, y CP331648 son preferidos. Los ejemplos de inhibidores de lipasa los cuales pueden ser opcionalmente empleados en combinación con compuestos de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme) , con el orlistat que es preferido. El inhibidor y/o modulador de la reabsorción de serotonina (y dopoamina) el cual puede ser opcionalmente empleado en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) , APD-356 (Arena) o axokina (Regeneron) , con la sibutramina y APD-356 que son preferidos. Los ejemplos de compuestos beta del receptor de tiroide los cuales pueden ser opcionalmente empleados en combinación con compuestos de la presente invención incluyen ligandos del receptor de tiroide, tales como aquellos descritos en W097/21993 (U. Cal SF) , WO99/00353 (KaroBio) , y WO00/039077 (KaroBio) , con los compuestos de las solicitudes KaroBio que son preferidos. El agente anorexigeno el cual puede ser opcionalmente empleado en combinación con compuestos de la presente invención incluyen dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, o mazindol, con dexamfetamina que es preferida. Otros compuestos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agonistas del receptor CCK (por ejemplo, SR-27895B) ; antagonista MCHR1 (por ejemplo, GSK 856464); antagonistas del receptor de galanina; antagonistas MCR-4 (por ejemplo, HP-228); leptina o miméticos; miméticos de urocortina, antagonistas CRF, y proteínas que enlazan CRF (por ejemplo, RU-486, urocortina).
Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo pero no se limita a Reyataz® y Kaletra®.
Los ejemplos de agentes potenciadores de la memoria, adecuados, agentes anti-demencia, o agentes cognitivos para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, donepezilo, rivastigmina, galantamina, memantina, tacrina, metrifonato, muscarino, xanomelina, deprenilo, y fisostigmina . Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, prednisona, acetaminofen, aspirina, codeina, fentanilo, ibuprofen, indometacina, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroidal, sufentanilo, sunlindac, interferón alfa, prednisolona, metilprednisolona, dexametazona, flucatisona, betametasona, hidrocortisona y beclometasona . Las patentes antes mencionadas y solicitudes de patentes se incorporan en la presente para referencia. Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Physician' s Desk Reference, como en las patentes establecidas anteriormente, o como se determine de otra manera por alguien de experiencia ordinaria en la técnica . Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse para cualesquiera de los usos descritos en la presente por cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tales como en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tales como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intrasternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosos inyectables estériles); nasalmente, incluyendo administración a las membranas nasales, tales como por inhalación de roció; tópicamente, tales como en la forma de una crema o ungüento; o rectalmente tales como en la forma de supositorios; en formulaciones de dosis unitaria que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Para llevar a cabo el método de la invención para tratar diabetes y enfermedades relacionadas, se empleará una composición farmacéutica que contienen los compuestos de la fórmula I, con o sin otros agentes antidiabéticos y/o agentes antihiperlipidémicos y/u otro tipo de agentes terapéuticos en asociación con un vehículo o diluyen farmacéutico. La composición farmacéutica puede formularse empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada, tales como portadores, excipientes, aglutinantes farmacéuticamente aceptables y similares. Los compuestos pueden administrarse a un paciente mamífero, incluyendo humanos, monos, perros, etc., por una ruta oral, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, perlas, granulos, o polvos. La dosis para adultos es preferiblemente entre 1 y 2, 000 mg por dia, la cual puede administrarse en una dosis sencilla o en la forma de dosis inviduales de 1-4 veces por dia . Una cápsula típica para administración oral contiene compuestos de la estructura I (250 mg) , lactosa (75 mg) , y estearato de magnesio (15 mg) . La mezcla se pasa a través de tamices de malla 60 y se empaca en una cápsula de gelatina No.1. Una preparación inyectable típica se produce por colocación asépticamente 250 mg de compuestos de la estructura I en un vial, secado asépticamente por congelación y sellado. Para uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 mL de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) (I) enantiomeros, diaestereómeros, solvatos o sales de los mismos, caracterizado porque: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 5 hasta 20 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (O) y S (O) 2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C (=0) OH, -C (=0) C (=0) OH, -C (=0)NR9R9, tetrazolilo, o -C(=0)NHS(0)2R9; W está ausente, (-CR8aR8b-)m, (-CR3a 8b-)m-0-, (-CR8aR8b-)m-N (R14) -, cicloalquilo C3-.6, alquenilo o alquinilo, en donde el cicloalquilo o alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R8a; m es 1-3; Z es -CN, alquilo C3-10, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo , halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OR10, -OH, -0CF3, -SH, -SRio, -C (=0) NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0)2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C (=0 ) R10 , -OC(=0)R10, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C (=0) NR9R9, -NR9R9, -S (0) 2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NRgS (0) 2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S(0)2R10, -0-S (0) 2R10, -NRgC (=0) 0R8 o -NRgS (02) R8; Ra, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)OH, alquilo, -OH, halo, -CN, -ORXo, -C(=O)R10 o -C(=0)NRgR9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rga; o ¾a y ¾b se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 Rga; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S (O) y S (O) 2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR10, -0H, -OCF3, -SH, -SR14, -C (=0) NR14Ri4, - R14R14, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R10, -S (O)2NRi4C(=O)OR10, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14, -C (=NR14 ) NR14Ri4 , -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -OS(0)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S (02)R8, -C(=O)R10, -0C (=0) NR14R14, -NR14C (=0) NR14R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 R10a; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; ioar cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R14, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14R14, -NRI4Ri4, -S (0)2NRi4R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -S (O) 2NR14C (=0) OR14, -S (0) 2NR14C (=0) NR14Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -C (=NR14) NRi4Ri4, -NHC (=NR14)NR14R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, -NRiC (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R15, -0CF3 -ORis, -OH, -SH, SR15, -C (=0) NR15Ri5, -NRisRis -S (0)2NR15R15, -NR15S (0) 2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2R15, -S(0)2NRi5C(=0)ORi5, -S (0) 2NR15C (=0) NR15Ri5, -C(=0)NR15S (0)2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)Ri5, -C (=NR15) NR15Ri5, -NHC(=NR15)NR15Ri5, -S (=0)R15, -S (0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NRi5S(02)R8 o arilalquilo; - R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo; y con la condición de que: (i) cuando W está ausente, Z es fenilo, X es -C(=0)0H, alquilo inferior o tetrazolilo, A no es biciclo (2, 2, 1) heptanilo, biciclo (2, 2, 1) heptenilo, biciclo (2, 2, 2) octanilo, o biciclo (2, 2, 2) octenilo; (ii) cuando W está ausente, Z es fenilo opcionalmente substituido, o heterociclilo, X es -C (=0) OH o -C (=0) R9R9 y R9 es hidrógeno o alquilo inferior, ? no es 8-azabiciclo (3.2.1) octanilo; (iii) el compuesto no es un compuesto de la siguiente estructura : en donde R es fenilo opcionalmente substituido; (iv) el compuesto no es un compuesto de la siguiente estructura : (v) el compuesto no es un compuesto de la siguiente estructura : (vi) el compuesto no es un compuesto de la siguiente estructura : (vii) el compuesto no es un compuesto de la siguiente estructura :
2. El compuesto de confomidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 5 hasta 20 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, S (O) y S(0)2, el cual está substituido con al menos uno de R4.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 6 hasta 15 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2/- los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4 ; X es -C(=0)0H, -C (=0) C (=0) OH, -C(=0)NR9R9, o tetrazolilo; W está ausente, (-CR8aR8b_) (-CR8aR8b-)m-0-, (-CR8aR8b-)m- N (R14) o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R8a; m es 1-3; Z es CN, alquilo C3-10, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S ; con la condición de que W y Z , o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2 , -C(=0)OH, -C(=0)ORio, -OR10 , -OH, -OCF3, -SH, -SR10 , -C (=0) NR9R9 , -NR9R9 , -S (0) 2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)Ri0, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Rio, -NRgC (=0) 0R8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) OR10 , -0CF3, -OR10 , -OH, -SH, -SR10 , -C (=0)NR9R9, -NR9R9, -S (O) 2 R9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2Rg, -S(0)2NR9C(=0)OR9, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=O)R10, -OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S(O)2R10, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; Ra, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -ORi0, -C(=O)Ri0 o -C(=0)NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R9a; o R8a y 8 se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 R9a; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos R9 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S (O) y S (O) 2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más R9a; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) R14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14 14 , -NR14S (0) 2CF3, -C(=0)NRi4S(0)2Rio, -S (O) 2 R14C (=0) OR10, -S (0) 2NR14C (=0) NR14Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2RX4, -C(=0) Ri4 , -NR14C (=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -OS(0)2Ri4, -NR14C(=O)OR10, -NR14S (02)R8, -C(=O)R10, -0C (=0) R14R14, -NR14C (=0) NRi4R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri0a; R10, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 R10a, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa/- cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SRi4, -C (=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NRi4S (0) 2RI4, -S (0) 2NR14C (=0) 0Ri4, -S (0) 2NR14C (=0) NRiR14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4aí cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -MH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15, -S(0)2NRi5Ri5, -NR15S(0)2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2R15, -S(0)2NR15C(=0)0Ri5, -S (0) 2NR15C (=0) NRi5R15, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)Ri5, -0C(=0)Ri5, -S(=0)RX5, -S(0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NR15S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2r los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C (=0) OH, -C (=0) NR9R9, o tetrazolilo; W está ausente, (-CR8aR8b-) m, (-CR8aR8b-) m~0- o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R8a; m es 1-2; Z es CN, alquilo C3-10, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z , o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0) OH, -C (=0) OR10, -OR10, -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NRgRg, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S (0)2R9, -S(0)2NR9C(=0)0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)Ri0, -S(=O)R10, -S (0)2Rio, -0- S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)Rs, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, ~NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) OR9, -S (O) 2NR9C (=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(-O)R10, -OC(=0)Rio, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -0-S(O)2Ri0, -NR9C (=0) 0R8 o -NR9S(02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; Rsa, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=0)Ri0 o -C(=0)NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R9a; o R8a y ¾b se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 R9a; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (0) 2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; R9a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) OR14, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C (=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NRi4S (0) 2R10, -S (0) 2 R14C (=0) OR10, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -C(=0)R14, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -0S(0)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S (02) R8, -C(=0)R10, -0C (=0) R14R14, -NRi4C (=0) R14Ri4 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri0a, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)ORn, -OCF3, -ORI4, -OH, -SH, -SRi4, -C (=0) NR14R14, -NR14RX4, -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -S (0)2NR14C(=0)ORi4, -S (0) 2NR14C (=0) NR14Ri4, -C(=0)NR14S (0)2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4r -NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORi5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C (=0) NR15R15, -NR15R15, -S(0)2NRi5Ri5, -NR15S(0)2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2R15, -S (O) 2NR15C (=0) 0R15, -S (O) 2NR15C (=0) NR15Ri5, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)Ri5, -NR15C(=0)R15, -OC(=0)R15, -S (=0)R15, -S (0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NRi5S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (0) 2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, o tetrazolilo; W está ausente, (-CR8aR8b-) mr (-CR8aR8b) m-0- o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R8a; m es 1-2; Z es cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando está ausente, X y Z , se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4/ cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OR10, -OH, -0CF3, -SH, -SRio , -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0)2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0) Rio , -S ( =O ) Ri0 , - S(0) 2Rio , -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)Rg, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10 , -OH, -SH, -SR10 , -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0) 2MR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0)2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=0) Rio , -NR9C (=0) Rio, -OC ( =O ) Ri0 , -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, -0-S(0)2R10, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C (=0) OH , alquilo, -OH , halo, -CN , -ORX0 , -C (=0) R10 o -C (=0) R9R9, en donde el alquilo puede ser opcxonalmente substituido con uno o más R9a ; o Rsa y ¾b se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcxonalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N , 0, y S y ser opcxonalmente substituido con 0-3 Rga ; R9 , cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcxonalmente substituido con 0-5 R9a , y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcxonalmente substituido o fusionado con uno o más Rga ; R9a , cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2 , -CN , -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR10 , -OH , -SH , -SR14 , -C (=0) NR14Ri4 , -NRi4Ri4, -S(0)2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rio, -S (0) 2NRa4C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C (=0) NRi4S (0) 2R14, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)R14, -OC(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -OS(0)2R14, -NR14C(=O)OR10, -NR14S (02) R8, -C(=O)R10, -OC (=0) NR14Ri, -NR14C (=0)NRi4RX4 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa? y el heterociclilo y heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R10a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) OR14, -0CF3, -0Ri4, -OH, -SH, -SRi4, -C (=0)NR14Ri4, -NRi4R14, -S (0)2NR14R14, -NR14S (0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -S (0) 2NR14C (-0) 0R14, -S (0) 2NRX4C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NRi4C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri a/ cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -NR15Ri5, -S (0)2NR15Ri5, -NR15S (O) 2CF3, -C (=0) NRX5S (O) 2Ri5, -S (0) 2MR15C (=0) 0R15, -S (0) 2NR15C (=0) NR15R15, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)Ri5, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)Ri5, -S(=0)Ri5, -S (0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NRi5S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo .
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (0) 2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, o tetrazolilo; W está ausente, (-CR8aR8b-) m, (-CR8aR8b) m-0~ o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rga; m es 1-2; Z es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -ORi0, -OH, -0CF3, -SH, -SRio, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NRgS (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C(=O)R10, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rao, -S(0)2R10, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)0R8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9Rg, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C (=0) NRgS (0) 2Rg, -S (O) 2NR9C (=0) OR9, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)Rio, -OC(=0)Rio, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8i>r cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C (=0) OH, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10, -C (=0) Ri0 o ~C(=0)NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rga; o R8a y R8b se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 R9a; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S (O) y S ( O ) 2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; R9a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CNf -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORi4, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR1 Ri4f - R14R14, -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Rio, -S(0)2NRi4C(=0)OR10, -S (O) 2NR14C (=0) NRi4 i4, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -C(=0)Ri4, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -OS (0)2Ri4, -NRi4C(=0)ORio, -NR14S (02) R8, -C(=O)R10, -0C (=0) NR14Ri4, -NR14C (=0) NRi4R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioar y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioar cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3, -0R14, -OH, -SH, -SR , -C (=0) NR14R14 , -NR14R14, -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (0)2CF3, -C(=0)NR14S (0)2R14, -S (0) 2NR14C (=0) OR14, -S (0) 2NR14C (=0) NRi4Ri4, -C (=0) NRX4S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NRi4C(=0)R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri aí cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C (=0)NR15Ri5, -NR15R15, -S(0)2NR15R15, -NR15S (0)2CF3, -C(=0)NR15S(0)2R15, -S (0) 2NR15C (=0) 0R15, -S (0) 2 15C (=0) NR15Ri5, ~C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NRi5C(=0)Ri5, -0C(=0)R15, -S(=0)R15, -S (0)2Ri5, -NR15C (=0) 0R8, -NR15S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo .
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S (0) 2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C(=0)0H, -C(=0)NR9R9, o tetrazolilo; W está ausente, (-CR8aR8b-) m, ~ (CR8aR8b) m~0- o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R8a; m es 1-2; Z es arilo, arilalquilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OR10, -OH, -0CF3, -SH, -SRi0, -C (=0) NR9R9, -NR9R9, -S (0) 2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C (=0)NR9S (0) 2Rg, ~S (0)2NR9C(=0)OR9, -S (0)2NR9C (=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NRgC (=0) Rio, -OC(=O)Ri0, -S(=0)R10, -S(0)2Rio/ -0-S(O)2R10, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S (0)2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(-0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=0)R10, -NR9C (=0) R10, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, -O-S(O)2Ri0, -NR9C(=0)0R8 o -NR9S(02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)Ri0 o -C(=0)NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rg; o R-8a y í½> se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 R9a; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; o dos R9 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S (O) y S {O) en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; R9a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)ORi4, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0) NR14S (O) 2R10, -S (0) 2NR14C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14Ri4, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -OS(0)2Ri4, -NRi4C(=O)OR10, -NR14S (02) R8, -C(=O)R10, -0C (=0) R14Ri4, -NR14C (=0) NR14Ri4 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioa Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rxoa, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, ~CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)ORi4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14R14, - R1 R14 -S (0)2NR14Ri4, -NRi4S (0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -S (0) 2 R14C (=0) OR14, -S (0) 2NRi4C (=0) R14R14 -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)Ri4, -NRi4C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4af cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15, -S (0)2NR15Ri5, -NR15S (0)2CF3, -C(=0)NR15S (0)2Ri5, -S (0)2 R15C(=0)OR15 , -S (0) 2NR15C (=0) NR15Ri5, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, ~C(=0)R15, -NR15C(=0)R15, -OC (=0)R15, -S(=0)Ri5, -S(0)2R15, -NR15C (=0) OR8, -NRi5S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (O) y S(0)2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C(=0)0H, o -C(=0)NR9R9; W está ausente, (-CR8aR8b_) m, (-CR8aR8b) m~0- o alquenilo, en donde el alquenilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más RBa; m es 1-2; Z es arilo, arilalquilo o heterociclilalquilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4, y el heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R , cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -ORio -OH, -OCF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C (=0) R10, -OC(=O)R10, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, -0-S (O) 2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)Rs, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0) 2NR9R9, -NRgS (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C (=0) Rio, -OC(=0)Rio, -S(=O)R10, -S(0)2Rao, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S (o2)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; Rsa? cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10, -C(=O)Ri0 o -C(=0)NR9R9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R9a; o R8a y R8b se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S y ser opcionalmente substituido con 0-3 R9a; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S ; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más R9a; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) 0Ri4, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R10, -S (0) 2NR14C (=0) OR10, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C(=0)NR14S (0)2Ri4, ~C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, -OS(0)2R14, -NRi4C (=0) OR10, -NR14S (02) R8, -C(=0)Rio, -0C (=0)NRiR14, -NR14C (=0) NRi4R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioaj y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; ioa/- cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -N¾, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -ORi4, -OH, -SH, -SRI4, -C (=0)NRi4Ri4, -NR14Ri4, -S (O) 2NRi4R14, -NRi4S (O) 2CF3, -C (=0)NRi4S (0)2Ri4, -S (O) 2NRX4C (=0) OR14, -S (O) 2NR14C (=0) NR14Ri4, -C(=0)NR14S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) Ri4, -OC(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) OR8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri5, -0CF3, -0Ri5, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15R15, -S (0)2NR15Ri5, -NRi5S (0) 2CF3, -C(=0)NRi5S (0)2R15, -S (0)2NR15C(=0)0Ri5, -S (0) 2NR15C (=0) NR15Ri5, -C(=0)NR15S (0)2CF3, -C(=0)Ris, -NR15C (=0) R15, -0C(=0)Ri5, -S (=0) R15, -S (0) 2Ri5, -NR15C (=0) 0R8, -NR15S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 14 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2, los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; X es -C (=0) OH, o -C(=0)NR9R9; W está ausente, (-CR8aR8b-) m o - (CR3aR8b) m_0-; m es 1-2; Z es arilo o arilalquilo, ambos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=O)OR10, -OR10, -OH, -0CF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9 -NR9S (O) 2CF3, -C (=0) NR9S (O) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3/ -C(=0)R10, -NR9C (=0) R10, -OC(=0)Rio, -S(=O)R10, -S(O)2R10, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NRgS(02)R8, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquila1quilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NR9S (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Rio, -NR9C(=0)Rio, -OC(=O)Ri0 -S(=O)Ri0, -S(O)2R10, -0-S(O)2Ri0, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S (02) R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)0H, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10 o -C (=0) RgR9, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R9a; o R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S (0) y S (O) 2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más Rga; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)OR14, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SR14, -C(=0)NRi4R14, -NRi4Ri4, -S (O) 2NR14Ri4, -NRi4S (O) 2CF3, -C(=0)NR14S(0)2Rio, -S (0)2NR14C(=0)ORio, -S (0) 2NRi4C (=0) NRi4R14, -C(=0)NRi4S(0)2Ri4( -C(=0)R14, -NR14C (=0) R14, -0C(=0)Ri4, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4 -OS(0)2Ri4, -NRi4C(=O)ORi0, -NRi4S (02) R8, -C(=O)R10, -OC (=0) NRi4Ri4, -NR14C (=0) NRi4R14 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioaí y el heterociclilo y heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)ORi4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SRi4, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0)2NR14R14, -NR14S (O) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -S (0) 2NR14C (=0) OR14, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C(=0)NRi4S (0)2CF3, -C(=0)Ri4, -NR14C (=0) Ri4, -OC(=0)R14, -S(=0)Ri4, -S(0)2Ri4, -NR14C (=0) OR8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0Ri5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NRi5Ri5, -NR15R15, -S(0)2NR15R15, -NR15S (0) 2CF3, -C(=0)NR15S(0)2Ri5, -S (0) 2NR15C (=0) OR15, -S (0) 2NR15C (=0) NR15Ri5, -C(=0)NR15S (0)2CF3f -C(=0)R15, -NR15C (=0) R15, -0C(=0)Ri5, -S(=0)Ri5, -S(0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NR15S(02)R8 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 12 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, S (O) y S {O) 2, el cual es substituido con uno o más R4 ; X es -C(=0)NR9R9; W está ausente o (-CR8aR8b_) m; m es 1-2; Z es arilo o arilalquilo, ambos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0) ORio , -OR10 , -OH, -0CF3, -SH, - SR10 , -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0)2CF3, -C (=0) NR9S (O) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NRgC(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C ( =O ) R10 , -NR9C (=0) R10, -OC(=0)R10, -S(=0)Rio, -S(O)2Ri0, -0- S(0) 2Rio , -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8Í en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo, o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -MH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)ORio, -OCF3, -ORio, -OH, -SH, -SR10, -C(=0) NRgRg, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, -NRgS (O) 2CF3, -C(=0)NR9S (0)2Rg, -S (O) 2NR9C (=0) OR9, -S (O) 2NR9C (=0) NRgRg, -C(=0)NR9S (0)2CF3, -C(=O)R10, -NRgC (=0) R10, -OC(=0)Rio, -S(=0)Rio, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Rio, -NR9C (=0) 0R8 o -NRgS (02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo, arilo o heterociclilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rsb/- cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)OH, alquilo, -OH, halo, -CN, -OR10 o -C (=0) NRgRg, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más Rga; o Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más R9a; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) OR14 , -0CF3, -OR10 , -OH, -SH, -SR14, -C (=0) NR14R14 , -NR14Ri4, ~S(0)2NR14R14, -NR14S (0) 2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2Rao, -S (0) 2NR14C (=0) ORio, -S (0) 2NR14C (=0) NRi4R14, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -C(=0)R14, -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2Ri4, -OS(0)2Ri4, -NR14C(=O)OR10, -NRi4S (02) R8, -C(=O)R10, -0C (=0) R14Ri4, -NR14C (=0)NRi4Ri4 o arilalquilo, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioa; Rio, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa/- cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) 0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0)NRi4Ri4, -NRi4Ri4, -S (0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -S (0) 2NR14C (=0) OR14, -S (0) 2NRi4C (=0) NRi4R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3 -C(=0)Ri / -NR14C(=0)R14, -0C(=0)R14, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NRiC (=0) 0R8, -NRi4S(02)R8 o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4aí cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)ORi5, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15Ri5, -S (0)2NRi5Ri5, -NR15S (0)2CF3, -C (=0) NR15S (O) 2Ri5, -S (0)2NR15C(=0)ORi5, -S (0) 2NR15C (=0) NR15Ri5, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)R15, -0C (=0)R15, -S(=0)R15, -S (0)2R15, -NR15C (=0) 0R8, -NRi5S(02)R3 o arilalquilo; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un sistema de anillo bi, tri o policiclico no aromático de 7 hasta 10 miembros que opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, S (0) y S(0)2, el cual es substituido con uno o más R4; X es -C (=0)NR9R9; W está ausente o (-CRsaRsb-) m; m es 1; Z es arilo o arilalquilo, ambos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con uno o más R4; con la condición de que W y Z, o cuando W está ausente, X y Z, se enlazan al mismo carbono en el Anillo A; R4, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -N¾, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OR10, -OH, -0CF3, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, ~S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C(=0)NR9S(0)2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=0)Ri0, -NR9C (=0) Rio, -OC(=O)R10, -S(=O)R10, -S(0)2Rio, -0-S(0)2Rio, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8, en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R5, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)ORio, -OCF3, -OR10, -OH, -SH, -SR10, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2CF3, -C (=0) NRgS (0) 2R9, -S (0) 2NR9C (=0) 0R9, -S (0)2NR9C(=0)NR9R9, -C (=0) NR9S (0) 2CF3, -C(=O)R10, -NR9C (=0) Ri0, -OC(=O)R10, -S(=O)Ri0f -S(0)2Rio, -O-S(O)2R10, -NR9C(=0)OR8 o -NR9S(02)R8; R8, cada que se presenta, es independientemente alquilo o arilo; R8a, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R8b, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, -C(=0)OH, alquilo, -OH, halo, -CN, o -ORi0; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi o arilo, en donde el alquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a; o dos Rg junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un sistema de anillo cíclico ínsaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene desde 2-10 átomos de carbono y desde 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S, S(O) y S(0)2, en donde el sistema de anillo puede ser opcionalmente substituido o fusionado con uno o más R9a; Rga, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, =0, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) 0Ri4, -0CF3, -OR10, -OH, -SH, -SRi , -C (=0) NR14Ri4, - Ri4Ri4, -S (0)2NR14R14, -NRX4S (O) 2CF3, -C (=0) NRi4S (O) 2Rio, -S (0) 2NRi4C (=0) OR10, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C (=0) NR14S (0) 2Ri4, -C(=0)R14, -NRiC(=0)Ri4, -0C(=0)Rn, -S(=0)Ri4, -S(0)2R14, -0S(0)2Ri4, -NR14C(=0)ORio, -NR14S (02) R8, -C(=O)R10, -0C (=0) NR1R1 , o -NRi4C (=0) NR14R1 , en donde el alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; RÍO, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo o arilo, en donde el alquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa; Rioa/ cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C(=0)0Ri4, -OCF3, -OR14, -OH, -SH, -SR14, -C (=0) R14R14, -NR14R3.4, -S(0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2CF3, -C (=0) NR14S (0) 2R14, -S(0)2NR14C(=0)ORi4, -S (0) 2NR14C (=0) NRi4R14, -C (=0) NR14S (0) 2CF3, -C(=0)R14, -NR14C(=0)Ri4, -0C(=0)Ri4, -S(=0)R14, -S(0)2R14, -NRi4C(=0)OR8, o -NR14S (02)R8; R14, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo o arilo, en donde el alquilo o arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri4a; Ri4a, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C(=0)0R15, -OCF3, -OR15, -OH, -SH, -SR15, -C(=0)NR15Ri5, -NR15Ri5, -S(0)2NR15Ri5, -NR15S(0)2CF3, -C (=0) NR15S (0) 2R15, -S (0) 2NR15C (=0) 0R15, -S (0) 2NR15C (=0) NR15Ri5, -C (=0) NR15S (0) 2CF3, -C(=0)R15, -NR15C(=0)R15, -0C(=0)Ri5, -S(=0)R15, -S (0)2R15, -NR15C(=0)0R8, o -NR15S (02)R8; y R15, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo.
12. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado del grupo de compuestos descritos en los ejemplos.
13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable y/o al menos un agente terapéutico adicional.
14. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar, prevenir, o disminuir el progreso de la diabetes, hiperglucemia, obesidad, dislipidemia, hipertensión, insuficiencia cognitiva, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma, enfermedad de Cushxng, y síndrome metabólico.
15. ün proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula Ih o Ii Ih o Ii en donde A, X, W y Z son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende reducir un compuesto racémico de la fórmula If If con una reductasa enzimática, tal como un cetorreductasa, producida por un microorganismo del grupo que consiste de Pichia, Hansenula , Candida o Rhodotorula .
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