MX2009001515A

MX2009001515A - Beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: MX2009001515A
Application number: MX2009001515A
Authority: MX
Inventors: Peter Sieger; Ingo Konetzki
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-08-22
Filing date: 2007-08-21
Publication date: 2009-02-18
Also published as: CN101506182A; KR20090043586A; NZ575567A; WO2008023004A8; UY30550A1; ECSP099082A; PE20080610A1; CO6150169A2; AU2007287537A1; ZA200810829B; NO20090101L; JP2010501522A; IL197124A0; WO2008023004A1; UA96951C2; BRPI0715690A2; US20080070909A1; US7709474B2; TW200817347A; EP2057134A1

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 (ver fórmula 1) en donde los radicales R1, R2, R3, m e Ym- pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, a procedimientos para su preparación, así como a su uso como medicamentos, en especial como medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

Description

BETA-AGONISTAS ENANTIOMÉRICAMENTE PUROS. PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La presente invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 en donde los radicales R1, R2, R3, m e Ym~ pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, a procedimientos para su preparación, así como a su uso como medicamentos, en especial como medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) son conocidas en el estado actual de la técnica. A modo de ejemplo, se remite al respecto a la divulgación del documento US 4.460.581 , que propone betamiméticos para la terapia de las más diversas enfermedades. Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo es deseable poner a disposición medicamentos con un poder de acción más prolongado. Generalmente, así se puede garantizar que se administra durante un periodo de tiempo más largo la concentración de sustancia activa necesaria para lograr el efecto terapéutico, sin tener que administrar repetidamente el medicamento a intervalos demasiado frecuentes. Por lo demás, la administración de una sustancia activa a intervalos más largos contribuye en gran medida al bienestar del paciente. Se desea en especial la puesta a disposición de un medicamento que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única administración al día (dosis única). El uso de un fármaco una vez al día, tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la toma regular del medicamento a determinadas horas del día. Es misión de la presente invención poner a disposición betamiméticos que, por un lado, despliegan una utilidad terapéutica en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias y, más allá de ello, están caracterizados por un mayor tiempo de acción y, así, pueden utilizarse para la preparación de medicamentos con una eficacia más prolongada. Es objeto de la presente invención, en especial, preparar betamiméticos que, debido a su prolongada eficacia, puedan utilizarse para la preparación de un medicamento que pueda administrarse una vez al día para la terapia de enfermedades de vías respiratorias. Además de los objetivos anteriormente mencionados, un objeto adicional de la presente invención es preparar betamiméticos que no sólo se caractericen por ser extraordinariamente potentes, sino también por un alto grado de selectividad frente al p2-adrenoceptor. Más allá de ello, es misión de la presente invención poner a disposición betamiméticos que son de utilidad para la preparación de formulaciones farmacológicas particularmente apropiadas para la aplicación inhalativa, en virtud de sus propiedades fisicoquímicas. Especialmente, es misión de la presente invención poner a disposición betamiméticos que junto a las propiedades anteriormente citadas presenten una disposición particular para la preparación de polvos para inhalación y aerosoles de suspensiones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se halló que los problemas arriba mencionados se solucionan por medio de compuestos de la fórmula general 1. La presente invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 en la que R y R2 significan, de modo independiente entre sí, H, halógeno o alquilo Ci-4 o juntos significan alquileno Ci-6; y R3 significa H, halógeno, OH, alquilo C1-4 u O-alquilo C- ; Ym" significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia, seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, propandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 Ó 2 eventuaimente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Los compuestos de la fórmula 1 consisten en una molécula de carga positiva simple y un anión con carga simple Ym" o una parte correspondiente 1/m de un anión cargado m veces Y"1". De esta manera, puede haber, por ejemplo, dos moléculas de la fórmula en donde los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados antes mencionados, en la estructura cristalina con un anión con carga doble Ym~ en donde m = 2, como, por ejemplo, etandisulfonato o propandisulfonato. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula 1 antes descritos en forma de los compuestos enantioméricos puros, en los que los enantiomeros R de los compuestos de fórmula 1 son de importancia destacada según la invención. Los enantiomeros R de los compuestos de la fórmula 1 se pueden obtener por medio de la fórmula general R-? en donde los radicales R1, R2, R3, m e Ym" pueden tener los significados previamente mencionados. Los enantiomeros (R) y (S) se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde R1 y R2 iguales o diferentes, significan hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, butilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 R3 significa hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi o etoxi, Ym" significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significa 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde R1 y R2 ¡guales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2- R3 significa hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi; Y"' significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significan 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde R1 y R2 iguales o diferentes, significan etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-¡ R3 significa hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi. Ym~ significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significa 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde R1 y R2 ¡guales o diferentes, significan etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 R3 significa hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi, Ym~ significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significa 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren los siguientes compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde 1.1 : N-(5-{2-[1 ,1-dimet¡l-3-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida * h^Y^/m) 1.2: N-(5-{2-[1 ,1-d¡met¡l-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-¡l)-propilamino]-1- hidroxi-et¡l}-2-hidroxi-feniI)-metansulfonamida * H(Ym7m) 1.3: N-(5-{2-[3-(4-etil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil- propilam¡no]-1 -hidroxi-et¡l}-2-hidrox¡-fenil)-metansulfonamida * h^Y^/m) 1.4: N-(5-{2-[3-(4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxaz¡n-1-il)-1 ,1-d¡met¡l-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida * H(Ym7m) 1.5: N-(2-hidroxi-5-{1-h¡drox¡-2-[3-(6-hidroxi-4,4-d¡met¡l-2-oxo-4H-benzo[d][ ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-etil}-fen¡l)-metansuIfonamida H(Ym7m) 1.6: N-(2-h¡droxi-5-{1 -h¡droxi-2-[3-(6-metoxi-4,4-dimet¡l-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxaz¡n-1-ii)-1 ,1-dimet¡l-prop¡lam¡no]-et¡l}-fenil)-metansulfonamida H(Ym7m) 1.7: N-(5-{2-[1 , 1 -dimet¡l-3-(2-oxo-4,4-dipropii-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansuIfonamida * H(Ym7m) 1.8: N-[5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo- 1-il]-propilamino}-1-hidroxi-et¡l)-2-hidroxi-fen¡l]-metansulfonamW * H(Ym7m) 1.9: N-[5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclopropil-1 ,4'-2H-3\1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-prop¡lamino}-1 -h¡drox¡-etil)-2-hidroxi-fenil]-metansulfonamida * H(Ym7m) 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-d¡etil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-et¡l}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida * H(Ym7m) 1.11: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil propilam¡no]-1 -hidroxi-etil}-2-hidrox¡-fenil)-metansulfonamida * HCY^Ym) 1.12: -ÍS^-tS-í^^dietil-Z-fluoro^-oxo^H-benzotdJíl ^Joxazin-l-i -U-cümetil- propilam¡no]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida * H^Vm) 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1- dimetil-propilam¡no]-1 -h¡droxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida * HÍY^Vm) 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-diet¡l-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1- dimetil-propilamino]-1 -h¡droxi-et¡l}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida * H(Ym7m) en donde Ym" significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significa 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren en especial los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1.7: N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida * HíV'/m) 1.8: N-[5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclohexan-1 ^'^H-S'.V-benzoxazin^'-oxo-1-il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metansulfonamida * H(Ym7m) 1.9: N-[5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(ddopropil-1 ,4'-2H-3 1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propilamino}-1 -hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metansulfonamida * Hf^'/m) 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)rmetansulfonamida * iY^'/m) 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo~4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1 -dimetil- propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida * HCY^/m) 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil- propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida * HiWm) 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansuIfonamida * H(Ym7m) 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-dietiI-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansuIfonamida * H(Ym7m) en donde Ym" significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significa 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren en especial compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1, en donde los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados antes mencionados y en donde Y"1" significa cloruro o bromuro, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren en especial compuestos enantioméricamente puros de las fórmulas 1.1 a 1.14, en donde Y"' significa cloruro o bromuro, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren en especial compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1.7 a 1.14, en donde Ym" significa cloruro o bromuro, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de tautómeros, hidratos o solvatos. También se prefieren en especial los compuestos anteriores enantioméricamente puros de la fórmula general 1 en forma cristalina, eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos. En este caso, se prefieren en especial los compuestos cristales enantioméricamente puros de la fórmula general 1 eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos, que también se caracterizan porque se trata de compuestos cristalinos que únicamente están presentes en una única modificación cristalina. Por una única modificación cristalina se entienden, en este caso, compuestos cristalinos de la fórmula 1 que no representan una mezcla de modificaciones cristalinas eventualmente existentes. Otro aspecto de la invención se refiere a formas cristalinas, sin disolvente, enantioméricamente puras de compuestos de la fórmula 1-base en donde R1 y R2 ¡guales o diferentes, significan preferentemente etilo o propilo, o juntos son -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -GH2-GH2-GH2-GH2- o -GH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y R3 significa hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi o etoxi. Se prefieren formas cristalinas, sin disolvente, enantioméricamente puras de compuestos de la fórmula 1-base, en las que R1 y R2 iguales o diferentes, significan preferentemente etilo o propiio, o juntos significan -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- R3 significa hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi, con preferencia hidrógeno. Se prefieren en especial formas cristalinas, sin disolvente, enantioméricamente puras de compuestos de la fórmula 1.7- base - N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 - il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.8- base - N-ÍS^-ÍI -dimetil-S-tespiroícicIohexan-l ^'^H-S'.l '-benzoxazin)- 2'-oxo-1-il]-propilamino}-1 -hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida 1.9- base - N-(5-(2-{1 ,1 -dimetil-3-[espiro(ciclopropil-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'- oxo-1-il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida 1.10- base - N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonam¡da 1.11 - base - N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.12- base - N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1 -dimetil-propilam¡no]-1 -hidroxi-et¡l}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.13- base - N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.14- base - N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[dJ[1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-h¡droxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida TÉRMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADOS Por el término alquilo-"Ci-4" (también cuando son componentes de otros restos) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, p-butilo, /'so-butilo, sec-butilo o íerc-butilo. Dado el caso, para los grupos anteriormente mencionados, también se usan las abreviaturas Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu, etc. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propilo y butilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, propilo comprende, por ejemplo, p-propilo e /so-propilo, butilo comprende /so-butilo, sec- butilo y íerc-butilo, etc. Por el término "alquileno Ci-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por el término "alquileno Ci-4" se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletiIeno, pentileno, 1 ,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1 ,2-dimetilpropileno, 1 ,3-dimetilpropileno o hexileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propileno, butileno, pentileno y hexileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De este modo, por ejemplo, propileno también incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno. "Halógeno" representa en el marco de la invención flúor, cloro, bromo o yodo. Siempre que no se indique lo contrario, flúor, cloro y bromo se consideran como halógenos preferidos. La referencia enantioméricamente puros describe en el marco de la presente invención compuestos de la fórmula 1 , los cuales se presentan con una pureza enantiomérica de al menos 85%ee, preferentemente de al menos 90%ee y, de modo particularmente preferido, de > 95%ee. La designación ee (exceso enantiomérico) es conocido en el estado de la técnica y describe el grado de pureza óptico de compuestos quirales. La denominación libre de disolvente describe, en el marco de la presente invención, compuestos de la fórmula 1-base en forma cristalina, en donde en la estructura cristalina no hay disolventes en una relación estequiométrica definida en los sitios de rejilla del cristal. INDICACIONES Los compuestos de la fórmula general 1 conformes a la invención se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Deben destacarse según la invención aquellas posibilidades de aplicación para las cuales se pueden aplicar preferentemente los compuestos de la fórmula 1 según la invención en virtud de su eficacia farmacéutica como betamimético. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 anteriormente mencionados como fármacos. La presente invención se refiere, además, a la utilización de los compuestos de la fórmula 1 anteriormente mencionados para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. La presente invención se refiere preferentemente a la utilización de los compuestos de fórmula 1 anteriormente mencionados para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se seleccionan del grupo formado por enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de diferentes génesis, broncoectasia, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto) y todas las formas de edema pulmonar. Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas, que están seleccionadas del grupo compuesto por EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), asma bronquial, asma pediátrico, asma grave, ataque de asma agudo y bronquitis crónica, en donde se prefiere en especial según la invención el uso para preparar un medicamento para el tratamiento de asma bronquial. Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares que tienen su origen en la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o en una falta de inhibidor de la a1-proteinasa. Además, se prefiere la utilización de compuestos de fórmula general 1 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas, que se seleccionan del grupo formado por alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas producidas por noxas laborales, como asbestosis o silicosis y restricción debida a tumores pulmonares, como por ejemplo linfangitis carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar y linfomas. Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que se seleccionan del grupo formado por neumonías infecciosas condicionadas, como por ejemplo debidas a una infección con virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes patógenos, neumonitis debida a diferentes génesis, tal como por ejemplo aspiración e insuficiencia cardiaca izquierda, fibrosis o neumonitis inducida por radiación, colagenosis, tal como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis, tal como por ejemplo enfermedad de Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística o mucoviscidosis. Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis tales como, por ejemplo, bronquitis debida a una infección bacteriana o viral, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de broncoectasis. También se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de ARDS (síndrome de distrés respiratorio en adultos). También se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo, edemas pulmonares tóxicos después de aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas. De manera especialmente preferida, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula 1 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de asma o EPOC. También es de singular importancia el uso antes mencionado de compuestos de la fórmula 1 para preparar un medicamento para un tratamiento de una vez por día de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obstructivas, con preferencia especial para el tratamiento de una vez por día de asma o EPOC. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas, caracterizados porque uno o varios de los compuestos de la fórmula general 1 antes mencionados se aplican en cantidades terapéuticamente eficaces. La presente invención se refiere con preferencia procedimientos para el tratamiento de asma o EPOC, caracterizados porque uno o varios de los compuestos de la fórmula general 1 previamente mencionados se aplican en cantidades terapéuticamente eficaces una vez por día. La preparación de los compuestos conformes a la invención puede tener lugar conforme al método operativo representado en el esquema 1. EJEMPLOS Ejemplo 1: N-(5-{2-[1,1-dimetiI-3-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propilam¡no]-1-hidrox¡-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los diastereoisómeros individuales de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Ejemplo 2: N^a^^l^inretil^Ziox ^it-benzoEdlEI ,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los enantiomeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Ejemplo 3: N-(5-{2-[3-(4-etil-2-oxo-4H-benzo[d][153]oxazin-1-il)-1,1-d¡metil- prop¡lamino]-1-h¡droxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonam¡da El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los diastereoisómeros individuales de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Ejemplo 4: N-(5-{2-[3-(4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 ,1 -dimetH-propnamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los enantiomeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos-habituales, conocidos en el estado actual de la-técnica. Ejemplo 5: N-(2-hidroxi-5-{1-hidroxi-2-[3-(6-hidroxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamjno]-etil}-fenil)-metanosulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Ejemplo 6: N-(2-hidroxi-5-{1-hídroxi-2-[3-(6-metoxi-4,4-dimetiI-2-oxo-4M- benzo[d][1,3]oxaz¡n-1-¡l)-1,1-dimetil-prop¡lamino]-etil}-fenil)-metanosulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Los ejemplos de síntesis descritos a continuación sirven para una mayor ilustración de nuevos compuestos según la invención. Sin embargo, sólo se deben entender como formas de proceder ejemplares para la mayor explicación de la invención, sin limitar las mismas al objeto descrito a continuación a modo de ejemplo. Método HPLC (método A): simetría C18 (Waters): 3.5 pm; 4.6 x 150 mm; temperatura de la columna: 20°C; gradiente: tampón acetonitrilol/fosfato (pH 7) 20:80 ? 80:20 en 30 minutos; caudal: 1.0 mi / min; detección a 220 y 254 nm. SÍNTESIS DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS 1- 8 Producto intermedio 1 : l-ÍS-amíno-S-metil-buti -^-dipropil-l^-dihidro- benzo[d] [1,3] oxazin-2-ona a) 4-(2-amino-fenil)-heptano-4-ol: A una solución de 7.00 mL (54.0 mmol) de éster metílico del ácido antranílico en THF abs. (70 mL) se añaden gota a gota a 0°C en el espacio de 30 minutos 90 mL (180.0 mmol) de cloruro de propilmagnesio (2 M en éter). La mezcla se agita durante a la temperatura ambiente y después se mezcla con 100 mL de solución acuosa de cloruro amónico 3 molar y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae hasta el agotamiento con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de hidrógeno-carbonato de potasio y solución saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de sodio. El producto crudo se emplea sin ulterior purificación en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6.70 g (60%). b) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1 -hidroxi-1 -propil-butH)-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico: A una solución de 3.10 g (14.05 mmol) de 4-(2-amino-fenil)-heptan-4-ol y 3.60 g (17.88 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico en metanol (40 mL) y ácido acético (6 mL) se añaden .40 g (22.27 mmol) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con solución de hidrógeno-sulfato de potasio 0.5 molar y solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra a vacío. El producto crudo se emplea sin ulterior purificación en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6.00 g (rendimiento cuantitativo). c) Ester terc-butílico del ácido [1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-propil]-carbámico: A una solución de 6.00 g (15.28 mmol) de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-1-propil-butil)-fenilamino]- 1 ,1-dimetil-propil}-carbámico y 5.32 mL (38.21 mmol) de trietilamina en THF abs. (80 mL) se añaden lentamente gota a gota a 0°C 8.85 mL (16.81 mmol) de solución de fosgeno (20% en peso en tolueno). La mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se mezcla con hielo y se basifica con solución acuosa saturada de amoníaco. La fase acuosa se extrae exhaustivamente con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran a vacío. Tras la cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano /acetato de etilo = 6:1 ) se obtiene el producto. Rendimiento: 4.57 g (71 %). d) 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1 ,4-dihidro-benzo[d] [1 ,3] oxazin-2-ona: Una solución de 4.20 g (10.03 mmol) de éster terc-butílico de ácido [1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4 - -benzo[o].[1 ,3]oxazin-1-il)-propil]-carbámico en 35 mL de ácido fórmico se agita durante 24 h a TA y, a continuación, se vierte sobre hielo. La fase acuosa se basifica con solución acuosa saturada de amoníaco y se extrae exhaustivamente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran a vacío. El residuo se recoge en acetato de etilo (50 mL) y se mezcla con 4 mL de ácido clorhídrico en acetato de etilo (saturado). La solución se concentra por evaporación y se recoge dos veces con un poco de etanol y se concentra a vacío. La trituración del residuo con diisopropiléter proporciona el producto en forma de sal hidrocloruro higroscópica.

Rendimiento: 2.60 g (73%). Producto intermedio 2: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-7-fluoro-1, dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a) 3-(2-amino-4-fluoro-fenil)-pentan-3-ol: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1a por reacción de éster metílico del ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78°C bajo calentamiento a la temperatura ambiente. Rendimiento: 4.1 g (99%). b) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-5-fluoro-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1b partiendo de éster terc-butílico del ácido 3-(2-amino-4-fluoro-fenil)-pentan-3-ol y éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol = 100:0 ? 98:2). Rendimiento: 7.70 g (99%). c) Éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1 c a partir de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-5-fluoro-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico. RendimientoHk-20-g-(-54%)-. d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-7-fluoro-1 ,4-dihidro-benzo[d] [ ,3]oxazin-2-ona: El producto se prepara análogamente al producto intermedio 1d a partir de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H- benzo[c [1,3]oxaz¡n-1-il)-1 ,1-dimet¡l-propil]-carbámico en forma de base libre. Rendimiento: 2.90 g (96%); ESI-MS: [M+H]+ = 309. Producto intermedio 3: 1-(3-amino-3-metil-butil)-espiro (ciclopropil-1,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-ona a) 1-(2-dibencilamino-fenil)-ciclopropanol: A una solución de 18.5 g (55.8 mmol) de éster metílico del ácido 2-dibencilamino-benzoico en 150 mL de THF se añaden lentamente, gota a gota, a la temperatura ambiente 2.45 mL (8.4 mmol) de tetraisopropilato de titanio. Después de agitar durante una hora, se añaden 40.9 mL ( 22.7 mmol) de bromuro de etil magnesio (3 M en dietiléter). Se deja en agitación una hora, se añaden otros 4 mL de solución 3 molar de bromuro de etilmagnesio y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se mezcla con solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. A la fase acuosa se añade ácido clorhídrico 1 molar hasta que aparece una solución transparente y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de hidrogenocarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo = 20:1). Rendimiento: 10.0 g (54%). b) 1-(2-amino-fenil)-ciclopropanol: 9.90 g (30.1 mmol) de 1-(2-dibencilaminO"fenil)=ciclopropanol se disuelven- n -70 mL de meanol y en presencia de 1 g de paladio sobre carbón (al 10%) se hidrogena a 3 bar de presión de hidrógeno. El catalizador se filtra con succión, el filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice; ciciohexano / acetato de etilo = 5:1). Rendimiento: 1.80 g (40%). c) Ester terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: Preparación análoga al procedimiento descrito para el producto intermedio 1 b a partir de 1.77 g (11.86 mmol) de 1-(2- amino-fenil)-ciclopropanol y 3.15 g (15.66 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 4:1 ). Rendimiento: 2.60 g. d) Éster terc-butílico del ácido [1,1-dimetil-3-[espiro(ciclopropil-1 ,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propil}-carbám¡co: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1c partiendo de 2.60 g 87.74 mmol) de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil)-carbámico. Desviándonos, se renuncia a una purificación por cromatografía en columna. Rendimiento: 2.60 g. e) 1-(3-amino-3-metil-butil)-espiro(cicloprop¡l-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-ona: Obtenida análogamente al procedimiento descrito para la etapa intermedia a partir de la reacción de 3.10 g (8.60 mmol) de éster terc-butílico del ácido {1,1-dimetil-3-[espiro(ciclopro¡l-1 ,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propil}-carbámico y 30 ml_ de ácido fórmico. Aceite amarillo. Rendimiento: 2.10 g (94%). Producto intermedio 4: 1-(3-amino-3-metiI-butil)-4,4-dietil-1J4-dihidro-benzo[dj[1 ,3joxazin-2-ona a) 3-(2-amino-fenil)-pentano-3-ol: A una solución de 7.77 ml_ (60 mmol) de ácido 2-amino-metilbenzoico en 130 ml_ de THF se añaden gota a gota a -40°C 100 ml_ de una solución 3 molar de bromuro de etilmagnesio en dietiléter. Se agita durante una noche bajo calentamiento a la temperatura ambiente, se añade solución saturada de cloruro de amonio, se acidifica con ácido clorhídrico 1 molar y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se extraen con agua, se secan con sulfato de sodio y se concentran. Aceite que se recristaliza y se sigue haciendo reaccionar directamente. Rendimiento: 10.9 g; espectroscopia de masas: [M+H]+ = 180. b) Ester terc-butilico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: A 5.70 g (31.8 mmol) de 3-(2-amino-fenil)-pentan-3-ol y 2.63 ml_ (47.7 mmol) de ácido acético en 18 mL de metanol se añaden a la temperatura ambiente 3.16 g (47.7 mmol) de cianoborohidruro de sodio. A continuación, se añade lentamente, gota a gota, una solución de 7.04 g (35 mmol) de terc-butil éster del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico en 18 mL de metanol. Finalizada la adición se agita durante cuatro horas, se añade ácido clorhídrico 1 molar (desarrollo de gases) y después se basifica con solución acuosa de amoníaco. Se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se liberan del disolvente. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de diclorometano/metanol con el 0.1% de amoníaco Rendimiento: 4.25 g (37%); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 365. c) Éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico: A una solución de 3.50 g (9.6 mmol) de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-fenilamino]- 1 ,1-dimet¡l-propil}-carbám¡co y 3.37 mL (24 mmol) de trietilamina en 35 ml_ de THF se añaden a O hasta 5°C 2.91 mL (9.6 mmol) de trifosgeno. Se deja agitando durante una noche a la temperatura ambiente y el precipitado formado se filtra con succión. El filtrado se concentra y el producto bruto remanente se sigue haciendo reaccionar directamente. Rendimiento: 3.33 g; espectroscopia de masas: [M+H]+ = 391. d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietilI-1 ,4-dihidro-benzo[d] [1,3]oxazin-2-ona: A una solución de 3.20 g de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico (aprox. al 75%) en 25 mL de diclorometano se añaden gota a gota, bajo agitación en baño de hielo, 25 mL de ácido trifluoroacético. Se deja en agitación durante 2 horas a la temperatura ambiente, los disolventes se separan por destilación y los residuos de ácido se separan por codestilación repetida con tolueno. Para la liberación de la base libre se mezcla el residuo con lejía de sodio 1 molar y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. La base libre se disuelve en 8 mL de metanol y se mezcla con ácido clorhídrico etérico. Se agita durante una noche y el precipitado formado se filtra con succión y se lava con dietiléter. Rendimiento: 2.15 g (hidrocloruro); espectroscopia de masas: [ +H]+ = 291. Producto intermedio 5: 1-(3-amino-3-metil-butil)-espiro (cicIohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-ona a) 1-(2-nitro-fenil)-ciclohexanol: A una solución de 20.0 g (80.32 mmol) de 2-nitro-yodobenceno en 150 mL de THF se añaden gota a gota a -50 °C bajo nitrógeno 40.16 mL (80.32 mmol) de cloruro de fenilmagnesio (2 en THF). Después de agitar durante 15 minutos se añaden rápidamente 9.98 mL (96.30 mmol) de ciclohexanona. La mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente, se agita durante dos horas y se le añade solución de cloruro de amonio. La fase acuosa se separa y se extrae exhaustivamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran. La cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 20:1 ) proporciona el producto. Rendimiento: 5.20 g (29%); Rf = 0.26 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo =10:1 ); ESI-MS: [M+H-H20]+ = 204. b) 1-(2-amino-fenil)-ciclohexanol: 5.20 g (16.45 mmol) de 1-(2-nitro-fenil)-ciclohexanol en 70 mL de etanol se hidrogenan en presenciar de níquel Raney a la temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se separa por filtración a través de Celite y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se precipita en hexano. Rendimiento: 1.53 g (49%); Rf = 0.38 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo =4:1 ); ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 174. c) Ester terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-cicfohexil)-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: El compuesto se obtiene análogamente al producto intermedio 1b a partir de 1-(2-amino-fenil)-ciclohexanol y éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. La cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 7:1 ) proporciona el producto. Rendimiento: 2.65 g (66%); Rf = 0.50 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 4:1). d) Éster terc-butílico del ácido {1 ,1-dimetil-3-[espiro (ciclohexan-1 ,4'- 2H-3',1'-benzoxaz¡n)-2'-oxo-1-¡l]-propil}-carbámico: Preparación análoga al producto intermedio 1c a partir de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi- ciclohexil)-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico. Rendimiento: 2.60 g (92%); Rf = 0.38 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1); e) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-espiro(ciclohexan-1 ,4'-2H-3\ 1 '- benzoxazin)-2'-ona: Preparación análoga al producto intermedio 1d) a partir de éster terc-butílico del ácido 1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclohexan-1 ,4'-2H-3',1'- benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propil-carbámico: Rendimiento: 1.80 g (92%); Rf = 0.10 (gel de sílice, dicloromeano/metanol/amoníaco = 95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]+ = 303. Producto intermedio 6: 1-(3-am¡no-3-metíl-butil)-4,4-dietil-8-metoxí-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a) 3-(2-amino-3-metoxi-fenil)-pentan-3-ol: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1 a por reacción de éster metílico del ácido 2-amino-3-metoxi-benzoico y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a - 78 °C ? TA. Rendimiento: 5.20 g (92%); HPLC-MS: Rt = 12.85 min (Método A); ESI-MS: [M+H]+ = 210. b) -Éster terc=butílico-del ácido {3-[2-(1 -etil-1 -hidroxi-propil)-6-metoxi-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1 b partiendo de 3-(2-amino-3-metoxi-fenil)-pentan-3-ol y éster terc.-butílico de ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Rendimiento: 4.60 g (47%). c) Éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1c partiendo de éster terc.-butílico de ácido {3-[2-(1 -etil-1 -hidroxi-propil)-6-metoxi-fenilamino]-1 ,1 -dimetil-propilj-carbámico. Rendimiento: 4.60 g (94%). d) 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-8-metox¡-1 ,4-dihidro- benzo[d].[1,3]oxazin-2-ona: El producto se prepara análogamente al producto intermedio 1d partiendo de éster terc.-butílico de ácido [3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[c][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico como base libre. Rendimiento: 3.00 g (93%); ESI-MS: [M+Hf = 321. Producto intermedio 7: 1-(3-amino-3-metil-butiI)-454-dietiI-6-fluoro-1,4-díhidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a) 3-(2-amino-5-fluoro-fenil)-pentan-3-ol: Preparación análoga al producto intermedio 1a a partir de éster metílico del ácido 2-amino-5-fluoro-benzoico y bromuro de etilmagnesio El producto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 8:1). Rendimiento: 6.00 g (74%). b) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1 -etil-1 -hidroxi-propil)-4-fluoro-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1b partiendo de éster terc-butílico del ácido 3-(2-amino-5- fluoro-fenil)-pentan-3-ol y éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetiI-3-oxo-propil)- carbámico. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gei de sílice, hexano/acetato de etilo 6:1 ? 2:1). Rendimiento: 4.50 g (41%). c) Éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-d¡etil-6-fluoro-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1c partiendo de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etiI-1-hidroxi-propil)-4-fluoro-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propiI)-carbám¡co. Desviándonos, se renuncia a una purificación por cromatografía en columna. Rendimiento: 4.8 g. d) 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-benzo[d] [ ,3]oxazin-2-ona: El producto diana se prepara análogamente al producto intermedio 1d partiendo de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietiI-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-¡l)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico en forma de base libre. Rendimiento: 3.00 g (99%). Producto intermedio 8: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a) 3-(2-amino-5-metoxi-fenil)-pentan-3-ol: El producto se obtiene de la reacción de 4.00 g (22 mmol) de éster metílico del ácido 2-amino-5-metoxi-benzoico con 5 equivalentes de bromuro de etilmagnesio en diclorometano a - 78 °C -> TA. Rendimiento: 4.47 g (97%). b) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-4-metoxi-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: Preparación análoga al producto - intermedio 1b a partir de 4.45 g (21 mmol) de 3-(2-amino-5-metoxi-fenil)-pentan- 3-ol y 5.66 g (28 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)- carbámico. Rendimiento: 6.00 g (72%). c) Éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico: El producto se prepara de forma análoga al producto intermedio 1c a partir de 6.00 g (15.2 mmol) de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-4-metoxi-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico. Rendimiento: 3.10 g (48%). d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-metoxi-1 ,4-dihidro-benzo[d] [1,3]oxazin-2-ona: Preparado de forma análoga al producto intermedio 1d a partir de 3.10 g (8.5 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4 -/-benzo[o][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico. El producto se aisla como base libre y no se convierte en una sal de hidrocloruro. Rendimiento: 2.20 g (98%). Ejemplo 7: N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-l )-propHamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-feníl)-rnetanosulfonamida a) N-(2-benciloxi-5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-fenil)-metanosulfonamida: A una solución de 200 mg (0.564 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-amino-3-metil-butll)-4,4-dipropll-1,4-dihldro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona en 5 mL de THF se añaden a la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno 86 pl (0.619 mmol) de trietilamina. Se deja agitar durante 30 minutos, se añaden 218 mg (0.575 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]- metanosulfonamiday se sigue agitando 2 horas más a la temperatura ambiente. La mezcla se enfría a 10°C, se mezcla con 51 mg (2.34 mmol) borohidruro de litio, se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante una hora. Se enfría nuevamente a 10°C y se diluye con 15 mL de agua y 20 mide diclorometano. La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio y se concentran. El residuo se diluye en 8 mL de acetato de etilo y se acidifica a pH 2 por adición de ácido clorhídrico saturado en acetato de etilo. El precipitado que se forma se separa por filtración, se lava con acetato de etilo y se concentra. Rendimiento: 260 mg (67%, hidrocloruro); Rt = 19.8 minutos (método A). b) N-(5-{2-[ ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][ ,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida: 260 mg (0.386 mmol) de hidrocloruro de N-(2-benciloxi-5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-fenil)-metanosulfonamida en 8 mL de metanol se hidrogenan en presencia de 26 mg de paladio sobre carbón (al 10%) a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración a través de celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra a vació y el residuo se tritura con dietiléter. Rendimiento: 120 mg (53%, hidrocloruro); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 548; HPLC: Rt = 14.7 minutos (método A). Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención.

Ejemplo 8: N-(5-(2-{1,1-dimetil-3-[espiro (cicIohexan-I.^H-S'.r- benzoxaz¡n)-2'-oxo-1-il]^ropilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida a) N-(2-benc¡loxi-5-(2-{3-[espiro(c¡ciohexan-1 A'-2H'-3', 1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-¡l]-1 ,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida: Preparación análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 7a a partir de 250 mg (0.66 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 200 mg (0.66 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-espiro(ciclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-ona. Desviándonos, el producto resultante como hidrocloruro se purifica aún cromatográficamente (gel de sílice, diclorometano/metanol = 50:1 ). Rendimiento: 190 mg (46%); Rt = 17.8 minutos (método A). b) N-(5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclohexan-1 ,4'-2?-3? '-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida: 190 mg (0.31 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-{3-[espiro(ciclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-1 ,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil]-fenil]-metanosulfonamida se hidrogenan análogamente al Ejemplo 7b. Después de separar el catalizador, el filtrado se libera del disolvente, se mezcla con 8 mL de acetato de etilo y, por adición de ácido clorhídrico en acetato de tilo se acidifica a pH 2. El disolvente se separa por destilación y el residuo se tritura en dietiléter y se filtra. Rendimiento: 40 mg (23%, hidrocloruro); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 532; HPLC: Rt = 1 .8 minutos (método A).

Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 9: N-(5-(2-{1,1-dimet¡l-3-[espiro (??????G????-1,4·-2?-3?'- benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propílam¡no}-1-hídroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]- metanosulfonamida a) N-(2-benciloxi-5-(2-{3-[espiro(cicIopropil-1 ,4'-2\-\'-3', 1 '- benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-1 ,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil)-fenil]- metanosulfonamida: 292 mg (0.77 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi- acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 200 mg (0.77 mmol) de 1-(3-amino-3-metil- butil)-spiro(ciclopropil-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-ona. El producto bruto se mezcla con 8 mL de acetato de etilo y con ácido clorhídrico en acetato de etilo se acidifica a pH 2. El disolvente se separa por destilación y el residuo se tritura en dietiléter. Rendimiento: 400 mg (84%, hidrocloruro); Rt = 15.2 minutos (método A). b) N-(5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclopropil-1 ^'^H-S'.l'-benzoxazin)- 2'-oxo-1 -il]-propilamino}-1 -hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida: El producto se prepara análogamente al Ejemplo 1 b a partir de 400 mg (0.65 mmol) de hidrocloruro de N-[2-benciloxi-5-(2-{3-[espiro(ciclopropil-1 ,4'-2H-3',1'- benzoxazin)-2'-oxo-1 -il]-1 , -dimetil-propilamino}-1 -hidroxi-etilj-fenil]- metanosulfonamida. Rendimiento: 230 mg (67%, hidrocloruro); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 490; HPLC: Rt = 8.9 minutos (método A). Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 10: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 ,1 -dimetíl-propilamíno]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 379 mg (1 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 290 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona se suspenden en 5 m de etanol y se calientan a 70°C. La solución formada se agita durante una hora a 70°C y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Después de la adición de 113 mg (3 mmol) de hidruro de sodio, se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se mezcla con 0.7 mi de disolución saturada de carbonato de potasio y se agita durante otros 30 minutos. Se filtra sobre óxido de aluminio (básico) se vuelve a lavar con diclorometano/metanol (15:1 ) y se concentra. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía (diclorometano con 0-10% de metanol/amoníaco = 9:1). El éter bencílico así obtenido_ se _dLsuejVe ._eji.10_ _mL .de. metanol y se hidrogena con paladio sobre carbón como catalizador a 1 bar de presión hidráulica. Luego se filtra el catalizador y se concentra el filtrado. Sólido blanco. Rendimiento: 338 mg (65% a través de 2 etapas); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 520. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. El poder rotatorio del hidrocloruro de (R)-N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida (cocristalizado con una molécula de acetona) es -28.8° (c = 1%, en metanol a 20°C). N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonam[da (base libre, cristalina): Se calientan 2.50 g (4.81 mmol) de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3]oxazin-1-il)- ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida en 250 mL de metanol. Se añade carbón activado y se filtra en caliente sobre kieselguhr. Luego se concentra la solución hasta 50 mL y se enfría lentamente. El sólido producido se filtra por succión y se lava con metanol y éter dietílico. Rendimiento: 1.11 g; espectroscopia de masas [M+H]+ = 520; punto de fusión = 168°C. Ejemplo 11 : N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil^ropnamino]-1-hldroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfon a) N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-fenil)-metanosulfonamida Reacción de 246 mg (0.65 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etox¡-2- hidroxi-acetil)-fenil]-metansulfonamida y 200 mg (0.65 mmol) de 1-(3-amino-3- metil-butil)-4,4-dietil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-benzo[D][1 ,3]oxazin-2-ona análogamente al Ejemplo 7a. Desviándonos, se renuncia a la preparación del hidrocloruro. En lugar de ello, la base libre se purifica por cromatografía (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1% de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 180 mg (-trifluoroacetato); Rt = 17.4 minutos (método A); b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][ ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida: 175 mg de trifluoroacetato de N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-6-flúor-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-fenil)-metanosulfonamida en 9 mL de metanol se hidrogenan en presencia de 40 mg de níquel Raney a la temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. Se separa por filtración el catalizador, y se libera de disolvente el filtrado. Rendimiento: 131 mg (-trifluoroacetato); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 538. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 12: N-(5-{2-[3-(4J4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1,1-d¡metil-propilamino]-1-hidroxi-eti^^ a) N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4d¡eíil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilam 246 mg (0.65 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 200 mg (0.65 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-7-flúor-1 ,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona, se hacen reaccionar análogamente al Ejemplo 7a y se elaboran. Desviándonos, se renuncia a la preparación del hidrocloruro y la base libre se purifica por cromatografía (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 220 mg (trifluoroacetato); HPLC: Rt = 7.7 minutos (método A). b) N-(5-{2-[3-(4)4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil-amino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida: Preparación análoga ai Ejemplo 11b a partir de 210 mg de trifluoroacetato de N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil]-feniI]-metanosulfonamida. Rendimiento: 154 mg (trifluoroacetato); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 538. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 13: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1 -dimet¡l^ropilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-feníl)-mete^ a) N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-d¡met¡l-prop¡Iamino]-1-hidroxi-etil}-fenil)-metanos Reacción de 237 mg (0.625 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etox¡-2-hidroxi-acetil)-fen¡l]-metanosulfonamida y 200 mg (0.624 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-d¡etiI-8-metoxi-1 ,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxaz¡n-2-ona, análogamente al Ejemplo 7a. El producto bruto se disuelve en acetato de etilo y con ácido clorhídrico en acetato de etilo se acidifica a pH 2. El disolvente se separa por destilación y el residuo se tritura en dietiléter. A continuación, el hidrocloruro así obtenido (330 mg) se purifica ulteriormente por cromatografía Rendimiento: 90 mg (trifluoroacetato); HPLC: Rt = 17.6 minutos (método A). b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida: 80 mg (0.118 mmol) de trifluoroacetato de N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil]-feniI]-metanosulfon-amida se hidrogenan análogamente al Ejemplo 11 b. Rendimiento: 70 mg (trifluoroacetato); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 550. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 14: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil^ropilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-m a) N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4dietil-6-metoxi-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 ,1 -dimetil-propilaminoj-1 -hidroxi-etil}-fenil)- metanosulfonamida: 235 mg (0.619 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi- acet¡l)-fen¡l]-metansuIfonamida y 200 mg (0.624 mmol) de 1-(3-amino-3-metil- butil)-4,4-dietil-6-metox¡-1 ,4-dihidro-benzo[d] [1 ,3]oxazin-2-ona se hacen reaccionar análogamente al Ejemplo 7a. Desviándonos, el producto crudo no se precipita como hidrocloruro, sin que se purifica por cromatografía (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1% de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 150 mg (trifluoroacetato); HPLC: Rt = 16.9 minutos (método A). b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1,1-d¡metil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fen¡l)-metanosulfonamida: El compuesto meta se prepara a partir de trifluoroacetato de N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-fenil)-metansulfon-amida análogamente al Ejemplo 11b. Sólido gris (trifluoroacetato). Espectroscopia de masas: [M+H]+ = 550. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia COnforme^a la inveTrción. SÍNTESIS DE SALES Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar en general de acuerdo con la siguiente disposición. a) Hidrobromuro: 1.02 mmol de la base libre del compuesto de la fórmula 1 se suspenden en 3 mi de acetona y se mezclan con 170 µ?_ (1.01 mmol) de ácido bromhídrico al 48% en 1 ml_ de acetona. A la solución producida se añade tanto éter dietílico hasta que se separa un aceite amarillo. El aceite se separa, se disuelve en 2 ml_ de acetona, se diluye con algo de acetato de etilo y se mezcla con un auxiliar de cristalización. La sal producida se filtra y se lava con acetato de etilo y éter dietílico. El sólido se recristaliza luego en acetonitrilo. Rendimiento: aprox. 75%, punto de fusión: 145 ± 5°C. b) Hidrocloruro: 2.05 mmol de la base libre del compuesto de la fórmula 1 se suspenden en 7 mL de acetona y se mezclan con 506 pl (2.02 mmol) de ácido clorhídrico 4 molar en 550 µ? de acetona, tras lo cual se produce una solución clara. Tras añadir un auxiliar de cristalización, se añaden gota a gota en total 7 mL de éter dietílico. El sólido producido se separa después de 3 horas, se lava con éter dietílico y se seca a 40 °C. Luego se recristaliza el sólido en acetonitrilo con la adición de algunas gotas de agua, se filtra y se vuelve a lavar con éter dietílico. Rendimiento: 46%, punto de fusión: 162 ± 3 °C c) Hidrocloruro: 1.92 mmol de la base libre del compuesto de la fórmula 1 se suspenden en 7 mi de acetona y se mezclan con 200 µ? (1.76 mmol) de ácido clorhídrico al 32% en 1 mi de acetona. Se produce una solución clara de la que se produce un sólido tras añadir un auxiliar de cristalización. La solución se diluye con éter dietílico y se filtra. El sólido se lava con acetona/éter dietílico y se recristaliza en acetonitrilo. Rendimiento: 73%. Se pueden preparar los compuestos mencionados a continuación de acuerdo con los procedimientos antes citados: Ejemplo 1.1a- Hidrobromuro de N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3r(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1-¡l)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-meíansulfonam Ejemplo 1.2a- Hidrobromuro de N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-feniI)-metansulfonamida Ejemplo 1.3a- Hidrobromuro de N-(5-{2-[3-(4-etil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-et¡I}-2-hidrox¡-fenil^ metansulfonamida Ejemplo 1.4a- Hidrobromuro de N-(5-{2-[3-(4,4-dimetiI-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetn-prop¡lamino]-1-hidroxi-eíil}-2-hidroxi-fenil^ metansulfonamida Ejemplo 1.5a- Hidrobromuro de N-(2-hidroxi-5-{1-hidroxi-2-[3-(6-hidroxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-¡I)-1 ,1-dimetil-propilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.6a- Hidrobromuro de N-(2-hidroxi-5-{1-hidroxi-2-[3-(6-metoxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1 -dimetil-propilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.7a- Hidrobromuro de N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil- 4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fen¡l)-metansulfonamida Ejemplo 1.8a- Hidrobromuro de N-[5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro (ciclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -il]-propilamino}-1 -hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenilj-metansulfonamida Ejemplo 1.9a- Hidrobromuro de N-[5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro (ciclopropil-1 ,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenilj-metansulfonamida Ejemplo 1.10a- Hidrobromuro de N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etii}-2-hidroxi-fenil)- metansulfonamida Ejemplo 1.11a- Hidrobromuro de N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 , 1 -dimetil-propjlamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)- metansulfonamida Ejemplo 1.12a- Hidrobromuro de N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -i l)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-h¡droxi-etil}-2-hidroxi-fenil)- metansulfonamida Ejemplo 1.13a- Hidrobromuro de N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.14a- Hidrobromuro de N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-étil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.1b- Hidrocloruro de N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d] [ ,3] oxazin-1 -il)-propilam¡no]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.2b- Hidrocloruro de N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fen¡l)-metansulfonamida Ejemplo 1.3b- Hidrocloruro de N-(5-{2-[3-(4-etil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2- idroxi-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.4b- Hidrocloruro de N-(5-{2-[3-(4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1 -il)-1 ,1 -dimetil-propiIamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.5b- Hidrocloruro de N-(2-hidroxi-5-{1-hidroxi-2-[3-(6-hidroxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-etil}-fenil)- metansulfonamida Ejemplo 1.6b- Hidrocloruro de N-(2-hidroxi-5-{1-hidroxi-2-[3-(6-metox¡-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1-¡l)-1 ,1-dimetil-propilamino]-etil}-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.7b- Hidrocloruro de N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-d¡propiI-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.8b- Hidrocloruro de N-[5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro (ciclohexan-1 ,4'-2H-3\1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metansulfonamida Ejemplo 1.9b- Hidrocloruro de N-[5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro (ciciopropil-1 ,4'-2H-3\1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-íl]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fe metansulfonamida Ejemplo 1.10b- Hidrocloruro de N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -il)-1 , -dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.11b- Hidrocloruro de N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.12b- Hidrocloruro de N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Ejemplo 1.13b- Hidrocloruro de N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)- metansulfonamida Ejemplo 1.14b- Hidrocloruro de N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)- metansulfonamida Se prefieren los enantiómeros R de los compuestos 1.1a, 1.2a, 1.3a, 1.4a, 1.5a, 1.6a,1.7a, 1.8a, 1.9a, 1.10a, 1.11a, 1.12a, 1.13a, 1.14a y 1.1b, 1.2b, 1.3b, 1.4b, 1.5b, 1.6b,1.7b, 1.8b, 1.9b, 1.10b, 1.11b, 1.12b, 1.13b, 1.14b. DIAGRAMAS DE POLVOS POR RAYOS X DEL EJEMPLO 10 Y SUS SALES Parámetros del difractómetro de polvos por rayos X utilizado para la medición: difractómetro de polvos por rayos X STOE Stadi P con detector sensible al sitio en modo transmisión con monocromador primario con germanio flexionado (111); longitud de onda utilizada: CuKa, con ? = 1.540598 Á; capacidad de potencia del tubo de rayos X: 40 kV, 40 mA; intervalo de recepción: 3-40 °2T. Las siguientes tablas muestras los reflejos de rayos X característicos con intensidades (normalizado, hasta 40 c 2T) para los ejemplos mencionados. Los correspondientes diagramas (figuras 1-3) se pueden hallar en el anexo en el capítulo Dibujos. Figura 1 : Diagrama de polvos por rayos X de la base libre de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansuífonamida Figura 2: Diagrama de polvos por rayos X del monohidrocloruro de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Figura 3: Diagrama de polvos por rayos X del monohidrobromuro de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamid Tal como es conocido por el especialista, las intensidades de los reflejos pueden variar en virtud de la preparación de las muestras. Las intensidades mencionadas a continuación se hallaron en una medición del ejemplo antes mencionado y no se pueden aplicar en otra medición. Tabla 1: Reflejos por rayos X (hasta 30 ° 2T) con intensidades (normalizado) de la base libre de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][ ,3]oxazin-1-¡!)- , -dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida * , 2 T dhkl Intensidad 14.71 6.02 26 14.94 5.93 24 .29 5.79 17 .69 5.64 21 16.20 5.47 8 16.73 5.29 8 17.40 5.09 8 18.06 4.91 6 18.81 4.71 22 19.11 4.64 5 19.62 4.52 12 .43 4.34 21 .69 4.29 20 .89 4.25 16 21.42 4.15 15 21.80 4.07 15 22.22 4.00 8 2.72 3.91 35 3.26 3.82 25 3.53 3.78 6 3.89 3.72 7 .20 dhki Intensidad 24.01 3.70 7 24.15 3.68 5 24.52 3.63 8 25.07 3.55 10 25.46 3.50 6 25.95 3.43 5 26.09 3.41 6 26.59 3.35 4 27.08 3.29 5 27.92 3.19 5 28.57 3.12 3 29.32 3.04 '5 30.13 2.96 4 Tabla 2: Reflejos por rayos X (hasta 30 ° 2T) con intensidades (normalizado) del mono-hidrocloruro de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-diet¡l-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilam metansulfonamida 2 T dhkl Intensidad 6.65 13.29 2 8.64 10.23 5 9.04 9.78 3 9.31 9.49 3 .14 8.71 2 1.38 7.77 6 11.77 7.51 4 12.25 7.22 9 13.12 6.74 27 13.67 6.47 2 14.19 6.24 5 14.41 6.14 3 .20 5.82 42 .32 5.78 48 16.05 5.52 17 16.30 5.43 100 16.82 5.27 3 17.31 5.12 14 7.87 4.96 37 8.69 4.74 17 9.18 4.62 4 2 T dhki Intensidad 19.49 4.55 16 20.34 4.36 8 21.07 4.21 16 21.45 4.14 29 22.24 3.99 50 23.23 3.83 11 23.58 3.77 17 23.98 3.71 9 24.62 3.61 6 25.30 3.52 10 25.79 3.45 10 26.44 3.37 7 26.67 3.34 5 27.49 3.24 2 28.10 3.17 4 28.69 3.11 6 29.03 3.07 10 29.81 2.99 3 30.56 2.92 4 Tabla 3: Reflejos por rayos X (hasta 30 ° 2T) con intensidades (normalizado) del mono-hídrobromuro de la base libre de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil- 2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -?)-^ hidroxi-fenil)-metansuIfonamída 2 T dhkl Intensidad 17.94 4.94 10 18.54 4.78 18 19.34 4.59 48 .05 4.42 10 .18 4.40 13 .94 4.24 • 15 21.28 4.17 21 22.06 4.03 58 23.10 3.85 30 23.37 3.80 30 23.76 3.74 20 24.38 3.65 14 .11 3.54 20 .59 3.48 14 26.01 3.42 9 26.21 3.40 8 6.42 3.37 6 6.56 3.35 7 7.29 3.26 6 7.83 3.20 8 8.42 3.14 7 2 T dhki Intensidad 28.77 3.10 18 30.34 2.94 9 TERMOANÁLISIS (DSC/TG) DEL EJEMPLO 10 Y SUS SALES Datos técnicos acerca del equipo de termoanáiisis utilizado - DSC: DSC 822 de la empresa Mettier Toledo; índice de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de aluminio perforado; atmósfera: N2, 80 ml/min de flujo; pesaje típico: 3 -10 mg. Datos técnicos acerca del equipo de termoanáiisis utilizado -TG: TGA/SDTA 851 de la empresa Mettier Toledo con acoplamiento IR (Nicolet FT-IR 4700) para el análisis de las proporciones volátiles calentadas; índice de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de óxido de aluminio abierto; atmósfera: N2, 20 ml/min de flujo; pesaje típico: 15 - 25 mg. Los puntos de fusión medidos por medio de DSC se mencionan en los ejemplos. Los correspondientes diagramas (figuras 4-6) se pueden hallar en el anexo en el capítulo Dibujos. Figura 4: Diagrama DSC/TG de la base libre de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1-il)-1 ,1-d¡metil-propilamino]-1-hidroxi-et/l}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Figura 5: Diagrama DSC/TG del monohidrocloruro de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 — II)— "1 ,1 -dimet¡l-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida Figura 6: Diagrama DSC/TG del monohidrobromuro de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d] [1 ,3] oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1- h¡droxi-etil}-2-h¡droxi-fenil)-metansulfonamida COMBINACIONES Los compuestos de la fórmula 1 se pueden utilizar solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula 1. Eventualmente, los compuestos de la fórmula 1 también se pueden emplear en combinación con W, en donde W representa un principio farmacológicamente activo y está seleccionado (por ejemplo) del grupo compuesto por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos H1 , antagonistas PAF e inhibidores de PI3-quinasa. Además, se pueden combinar dos o más combinaciones de W con los compuestos de la fórmula 1. Las combinaciones de W mencionadas a modo de ejemplo serían: - W representa un betamimético, combinado con un anticolinérgico, corticosteroide, inhibidor de PDE4, inhibidor de EGFR o antagonista de LTD4, - W representa un anticolinérgico, combinado con un betamimético, corticosteroide, inhibidor de PDE4, inhibidor de EGFR o antagonista de LTD4, - W representa un corticosteroide, combinado con un inhibidor de PDE4, inhibidor de EGFR o antagonista de LTD4 - W representa un inhibidor de PDE4, combinado con un inhibidor de EGFR o antagonista de LTD4 - W representa un inhibidor de EGFR, combinado con un antagonista de LTD4. Como betamiméticos se usan, en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 y 3- (4-{6-[2-h¡droxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximeti bencil-sulfonamida 5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona 4- hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)- benzotiazolona 1 -(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol 1-[3-(4-metox¡bencil-am¡no)-4-htároxifen¡^ butilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimet¡laminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propiIamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanoI 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol 5- hidroxi-8-(1 -hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-ona 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc.-butilamino)etanoI 6- hidroxi-8-{1 -hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 , 1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6- hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-ácido acético)-1 ,1-dimetü-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[1 ,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfen^^ benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6- idroxi-8-{1-h¡droxi-2-[2-(4-hidrox¡-fenil)-1,1-d¡meti1-et¡lamm benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropi^ benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-etN-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-h¡droxi-etil}-6-h benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-etox¡-fenil)-1 , 1 -dímeti[-etilam¡no]-1 -hidroxi-etíl}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1 ,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 s4]oxazin-3-ona 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato.

Como anticolinérgicos se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en sales de tiotropio, con preferencia sal de bromuro, sales de oxitropio, con preferencia sal de bromuro, sales de flutropio, con preferencia sal de bromuro, sales de ipratropio, con preferencia sal de bromuro, sales de glucopirronio, con preferencia sal de bromuro, sales de trospio, con preferencia sal de cloruro, tolíerodina. En las sales antes mencionadas, los cationes representan los componentes farmacológicamente activos. Como aniones, las sales antes mencionadas pueden contener, con preferencia, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como iones conjugados. De todas las sales se prefieren particularmente los cloruros, bromuros, yoduros y metansulfonatos. Asimismo, anticolinérgicos preferidos se seleccionan de las sales de la fórmula AC-1 en donde X" es un anión con carga negativa simple, con preferencia un anión seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, con preferencia un anión con carga negativa simple, con preferencia especial un anión seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, metansulfonato y p-toluensulfonato, en especial con preferencia bromuro, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o hidratos. Tienen singular importancia aquellas combinaciones de fármacos que contienen los enantiómeros de la fórmula AC-1-en en donde X" puede presentar los significados precedentemente mencionados. Otros anticolinérgicos preferidos se seleccionan de las sales de la fórmula AC-2 en donde R es metilo o etilo y en donde X" puede presentar los significados previamente mencionados. En una realización alternativa, el compuesto de la fórmula AC-2 también puede existir en forma de la base libre AC-2-base.

Otros compuestos mencionados son: metobromuro del éster tropenólico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster escopínico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster escopínico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobromuro del éster tropenólico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobromuro del éster tropenólico del ácido S.S'A^-tetrafluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido S.S'A^-tetrafluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 4,4'-difluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 4,4'-difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3'-difluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3'-difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido bencílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metii-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9- carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4,4'- difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico Los compuestos previamente mencionados también se pueden emplear como sales en el marco de la presente invención, aplicando en lugar del metobromuro las sales meto-X, en donde X puede tener los significados previamente citados para X". Como corticosteroides se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en prednisolona, prednlsona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541 , NS-126, ST-26 y - (S)-fluorometíléster del ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)ox¡J-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17-carbotiónico - (S)-(2-oxo-tetrah¡dro-furan-3S-il)éster del ácido 6,9-difluoro- -hidrox¡-16- metil-3-oxo-17-propioniloxí-androsta-1 ,4-dien-17-carbotiónico, - dicloroacetato de etiprednol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidores de PDE4 se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 y N-(3,5-dicloro-1 -oxo-pyridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida (-)p-[(4aR*,10£»S*)-9-etoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metox¡-2-metilbenzo[s][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico] 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropiImetoxi-4-difluorometoxi-fenil)c¡clohexan~1 -ona cis[4-c¡ano-4-(3-ciclopropilmétoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol] (R)-(+)-etil[4-(3-c¡clopentiloxi-4-metox¡fenil)pirrolid¡n-2-iliden]acetato (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato g-ciclopentil-S.e-dihidro-Z-etil-S^-tieni -GH-pirazolotS^-cl-l ^^-triazolo[4,3-a]piridina 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(ferc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]piridina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereó meros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antagonistas de LTD4 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 y - ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difiuoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropan-acético - ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético - ácido [2-[[2-(4-terc.-butil-2-tiazolii)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]ac0tico, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Por sales o derivados, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden, a modo de ejemplo: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palcon atos, pivaiatos o también furoatos. Como inhibidor de EGFR se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 y - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina - 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]am¡no}-7-ciclopentiloxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfol¡n-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfoiin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)ox¡]-qu¡nazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfol¡n-4-il)-1-oxo-2-buten-1-¡l]amino}-7-c¡clopropilmetox¡-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡I)amino]-6-({4-[N-(2-metox¡-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluorofeniI)amino]-6-{[4-(N,N-dimet¡lamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-c¡clopentiIoxi-quinazolina - 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metox¡-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]am¡no}-7-cicIopropilmetoxi-quinazolina - 4-[(R)-(1 -fenil-etil)am¡no]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etiI-amino]-1 -???-2-buten-1-¡l}amino)-7-ciclopropilmetox¡-quinazolina - 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-am¡no]-1 -???-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina - 4-[(R)-(1-fenil-et¡l)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metiI-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-qu¡nazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amíno]-6-{[4-(N,N-d¡met¡lamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-f luorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilam¡no)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)am¡no]-6-({4-[N-(2-metoxi-et¡l)-N-met¡l-amino]-1 -oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)am¡no]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopent¡lox¡-quinazoiina - 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)am¡no]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 - ¡I]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metox¡]-quinazol¡na - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfol¡n-4-il)-propiioxi]-6-[(vinil-carbonil)amino]-quinazolina - 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡na - 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etoxi-quinolina - 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciIoxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)am¡no]met¡l}-furan-2-il)quinazolina - 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metii-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -???-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-qu¡nazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N, N-bis-(2-metoxi-etil)-aminoj-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-il]amino}-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7- metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etox¡]-7- [(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡I)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6- [(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]- etoxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7- metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}^ metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1^ metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-¡loxi)-7-h¡droxi- quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrah¡dropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etox¡)- quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)suIfonilamino]- ciclohexan-1-ifoxi}-7-metoxi-quinazoíína - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]- cicIohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfol¡n-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazoiina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)arnino]-6-(tetrahidrop¡ran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(tetrahidrop¡ran-4-iloxi)-7-(2-metansulfonilamino-eíoxi)-qu¡nazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piper¡d¡n-4-iloxi} 7-metox¡-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iioxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-am¡no}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi- quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1- iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-f8n¡l)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-¡Iox¡)-7-etoxi- quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansuIfonil-piperidin-4-iIoxi)-7-(2- metoxi-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iIoxi]-7-(2- metoxi-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7- metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicIohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-iI)carboniI]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-N)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7^ (2-metoxi-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-etinil^enil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazoIina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil^iperidin-4-iloxi)-7-metoxi- quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(1-metil-p¡perid¡n-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)- quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperid¡n-4-iloxi)-7- metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7- metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]- ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfon quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4^ iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]- piperidin-4-¡loxi}-7-metoxi-qu¡nazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)- ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazol¡na - 4-[(3-cIoro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1- iloxi]-7-metox¡-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-feni1)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7- metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)- ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7- metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfoIin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamimeticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como agonistas de dopamina se usan en este caso, con preferencia, compuestos seleccionados del grupo compuesto por bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano, eventualmente en forma de sus racematos, enantiomeros, diastereomeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antohistamínicos H1 se usan aquí, con preferencia, compuestos seleccionados del grupo compuesto por epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiomeros, diastereomeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoaío e hidro-p-toluensulfonato. Como antagonistas de PAF se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en - 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-fj- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepina - 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfoliniI)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta- [4,5]tieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. FORMAS DE APLICACIÓN Formas de aplicación adecuadas para la administración de los compuestos de fórmula 1 son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, disoluciones, polvos, etc. La proporción de el (los) compuesto(s) farmacéuticamente eficaz (ees) debería estar, respectivamente, en el intervalo de desde el 0.05 hasta el 90% en peso, preferentemente del 0.1 al 50% en peso de la composición total.

Los comprimidos correspondientes se pueden obtener, por ejemplo, mezclando la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también de varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados habitualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en varias capas. De la misma manera, también la cubierta de la gragea puede estar compuesta por varias capas para lograr un efecto retardado, pudiendo utilizarse los coadyuvantes anteriormente mencionados para los comprimidos. Zumos de las sustancias activas o combinaciones de sustancias activas conformes a la invención pueden contener, adicionalmente, además un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p ej. sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos. Las soluciones se preparan de la manera habitual, por ejemplo añadiendo agentes isotonizantes, conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, tales como sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente con uso de emulgentes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar eventualmente como solubilizantes y/o coadyuvantes de la disolución, por ejemplo en el caso del uso de agua como diluyente, disolventes orgánicos, y envasándolas en viales para inyección, ampollas o viales para infusión. Las cápsulas que contienen los compuestos de la fórmula 1 según la invención se pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolos en cápsulas de gelatina. Supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados. Como excipientes se han de mencionar, a modo de ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de aceite mineral), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de maní o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina), vehículos tales como, por ejemplo, harinas naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, greda), harinas sintéticas (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y dextrosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías residuales de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico). En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, para la formación de comprimidos pueden utilizarse conjuntamente agentes deslizantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes. En el caso de la utilización particularmente preferida conforme a la invención de los compuestos de la fórmula 1 para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, se emplean con preferencia especial formas de administración o formulaciones farmacéuticas que se pueden aplican por inhalación. Como formas de administración inhalables entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles de dosificación que contienen gases propulsores o soluciones para inhalación exentas de gases propulsores. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para ser usadas. Los compuestos de la fórmula 1 que de forma particularmente preferida conforme al invento se obtienen para su aplicación en forma cristalina, se emplean preferentemente para la preparación de polvos para inhalación. Los polvos para inhalación que se pueden emplear conforme a la invención pueden contener los compuestos cristalinos de la fórmula 1 ya sea solos o mezclados con adecuados coadyuvantes fisiológicamente inocuos. Si los principios activos están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, se pueden emplear para la síntesis de estos polvos para inhalación según la invención los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. Preferiblemente se usan monosacáridos o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, especial pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferida la lactosa monohidrato como coadyuvante. Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación según la invención, un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 µ?t?, con preferencia entre 10 y 150 pm, con preferencia especial entre 15 y 80 pm. Dado el caso, puede parecer útil añadir fracciones de coadyuvantes finas con un tamaño de partícula medio de desde 1 hasta 9 pm a los coadyuvantes anteriormente mencionados. Los últimos coadyuvantes más finos mencionados también se seleccionan del grupo precedentemente citado de coadyuvantes aplicables. Finalmente, para la preparación del polvo para inhalación conforme a la invención se añade principio activo micronizado, preferentemente con un tamaño de partícula medio de 0.5 hasta 10 pm, de manera especialmente preferida de desde 1 hasta 5 pm, a la mezcla de coadyuvantes. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación según la invención por molienda y micronizacion, así como por posterior mezcladura de los componentes. Los polvos para inhalación de acuerdo la invención se pueden administrar por medio de inhaladores conocidos en el estado de la técnica.

Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente según la invención pueden contener el principio activo disuelto en el gas propelente o en forma dispersa. En el estado de la técnica se conocen los gases propulsores que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de inhalación. Los gases propulsores adecuados se seleccionan del grupo formado por hidrocarburos, como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solo o en mezclas de los mismos. Los gases propelentes especialmente preferidos son los derivados de alcano halogenados seleccionados de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos. Los aerosoles para inhalación que contienen gases propelentes también contienen otros componentes como codisolventes, estabilizadores, agentes superficialmente activos (tensioactivos), antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajustar el valor de pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente previamente mencionados se pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDI = metered dose inhalers). La dosificación de los compuestos de acuerdo con la invención es, por naturaleza, sumamente dependiente del tipo de aplicación y de la enfermedad a tratar. En el caso de la administración por inhalación, los compuestos de la fórmula ya destacan por una alta eficacia a dosis en el intervalo de pg. Los compuestos de la fórmula también se pueden utilizar de manera razonable por encima del intervalo de pg. Entonces, la dosificación también puede situarse, por ejemplo, en el intervalo de miligramos. Otro aspecto de la presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, caracterizadas por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 como tal, de manera especialmente preferida las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas que pueden administrarse por inhalación. Los siguientes Ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance: EJEMPLOS DE FORMULACIÓN FARMACÉUTICA A) Comprimidos por comprimido principio activo 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Se tamizan el granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato magnésico, y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados. B) Comprimidos por comprimido principio activo 80 mg almidón de maíz 190 mg lactosa 55 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mg 400 mg Se mezclan entre sí la sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona, se tamiza la mezcla, y se elabora junto con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. A ello se añade el carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla en comprimidos de tamaño apropiado. C) Grageas por gragea principio activo 5 mg almidón de maíz 41.5 mg lactosa 30 mg polivinilpirrolidona 3 mg estearato de magnesio 0.5 mg 80 mg El principio activo, almidón de maíz, lactosa y polivinilpirrolidona se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se pasa a través de un tamiz con un ancho de malla de 1 mm, se seca a aprox. 45 °C y luego se pasa el granulado por el mismo tamiz. Tras mezclar el estearato de magnesio, se comprimen en una máquina tableteadora núcleos de gragea combos con un diámetro de 6 mm. Los núcleos de gragea preparados de esta manera se recubren de una manera conocida con una capa que está compuesta esencialmente por azúcar y talco. Las grageas terminadas se pulen con cera.

D) Cápsulas por cápsula principio activo 50 mg almidón de maíz 268.5 mg estearato de magnesio 1.5 mg 320 mg Se mezclan la sustancia y el almidón de maíz y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. E) Solución en ampollas principio activo 50 mg cloruro de sodio 50 mg Agua para inyección 5 mi El principio activo se disuelve al propio pH o eventualmente a pH 5.5 a 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La solución obtenida se filtra en condiciones apirogenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa. F) Supositorios principio activo 50 mg Adeps solidus 1650 mg 1700 mg Se derrite la grasa dura. A 40 °C se dispersa la sustancia activa molida de modo homogéneo. Se enfría hasta 38 °C y se vierte en moldes de supositorios ligeramente preenfriados. G) Suspensión oral principio activo 50 mg hidroxíetilcelulosa 50 mg ácido sórbico 5 mg sorbita (al 70%) 600 mg glicerina 200 mg aromatizante 15 mg agua ad 5 mi Se calienta agua destilada a 70°C. Aquí se disuelve bajo agitación la hidroxietil-celulosa. Tras añadir solución de sorbita y glicerina, se enfría hasta temperatura ambiente. A temperatura ambiente se añaden ácido sórbico, aromatizante y sustancia. Para ventilar la suspensión, se evacúa bajo agitación.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 en donde R1 y R2 significan, de modo independiente entre sí, H, halógeno o alquilo C1-4 o juntos significan alquileno Ci-6; y R3 significa H, halógeno, OH, alquilo Ci-4 u O-alquilo Ci-4; Ym" significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, propandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significa 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos.
2.- Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 y R2 iguales o diferentes, significan hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, butilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 significa hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi o etoxi; Y™" significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significa 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos.
3. - Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R y R2 iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 significa hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi; Ym" significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significa 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos.
4. - Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 y R2 iguales o diferentes, significan etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 significa hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi; Y"1" significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significa 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos.
5. - Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 y R2 iguales o diferentes, significan etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2- CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 significa hidrógeno, flúor, OH o metoxi, Ym" significa un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m significa 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautomeros, mezclas de los tautomeros, hidratos o solvatos.
6.- Compuestos enantioméricamente puros de ia fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque están presentes en forma cristalina, eventualmente en forma de sus tautomeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos.
7. - Monocloruro de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxaz¡n-1-il)-1 ,1-d¡metil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6.
8. - Compuesto cristalino de acuerdo con ia reivindicación 7, caracterizado porque presenta a 162 °C un máximo endotérmico.
9. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque presenta en d = 5.82 Á, 5.78 Á, 5.43 A y 3.99 A reflejos por rayos X.
10. - Monobromuro de N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil^ metansulfonamida de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6.
11. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque presenta a 145 °C un máximo endotérmico.
12. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 , caracterizado porque presenta en d = 5.89 A, 5.81 Á, 5.48 Á, 4.59 A y 4.03 A reflejos por rayos X.
13. - Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 como medicamentos.
14. - Uso de compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
15. - Formulación farmacéutica, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12.
16. - Formas cristalinas, sin disolvente, enantioméricamente puras de compuestos de la fórmula 1-base en donde R1 y R2 ¡guales o diferentes, significan preferentemente etilo o propilo, o juntos significan -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y R3 significa hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi o etoxi.
17.- Formas cristalinas, sin disolvente, enantioméricamente puras de compuestos de la fórmula 1-base de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R1 y R2 iguales o diferentes, significan preferentemente etilo o propilo, o juntos significan -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- R3 significa hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi, con preferencia hidrógeno.
18. - Formas cristalinas, sin disolvente, enantioméricamente puras de compuestos de acuerdo con la reivindicación 16 ó 17 de la fórmula 1.7- base - N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)- propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.8- base - N-(5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclohexan-1 ^'^H-^l -benzoxazin)^'-oxo-1-il]-prop¡lamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidrox¡-fenil]-metanosulfonamida 1.9- base - N-(5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(cicloprop¡l-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida 1.10- base - N-(5-{2-[3-(4,4-dietiI-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.11 -base - N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- , 1 -dimetil-prop¡lamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.12- base - N-(5-{2-[3-(4,4-d¡etil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fen¡l)-metanosulfonamida 1.13- base - N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida .14- base - N-(5-{2-[3-(4,4-d¡etil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida
19. - N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida cristalina, sin disolvente, enantioméricamente pura de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 18.
20. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque presenta a 168 °C un máximo endotérmico.
21. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque presenta en d = 18.56 Á, 8.14 Á y 6.31 A reflejos por rayos X.
22. - Compuestos enantioméricamente puros de de la fórmula 1-base de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 21 como medicamentos.
23. - Uso de compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1-base de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 21 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
24. - Formulación farmacéutica, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1-base de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 21.