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MX2008016563A - Derivados de ureas de piperidina o pirrolidina, su preparación y su aplicación en terapeutica. - Google Patents

Derivados de ureas de piperidina o pirrolidina, su preparación y su aplicación en terapeutica.

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MX2008016563A
MX2008016563A MX2008016563A MX2008016563A MX2008016563A MX 2008016563 A MX2008016563 A MX 2008016563A MX 2008016563 A MX2008016563 A MX 2008016563A MX 2008016563 A MX2008016563 A MX 2008016563A MX 2008016563 A MX2008016563 A MX 2008016563A
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MX
Mexico
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alkyl
formula
atom
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2008016563A
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English (en)
Inventor
Alain Braun
Olivier Crespin
Cecile Pascal
Michel Aletru
Olivier Venier
Christophe Philippo
Patrick Mougenot
Eric Nicolai
Stefan Gussregen
Claudie Namane
Francois Pacquet
Original Assignee
Sanofi Aventis
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Filing date
Publication date
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Abstract

La invención se refiere a compuestos que corresponden a la formula (I) en la cual R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, RdC, R2d, R3a, R3b, R4, n, i, j, o, p, q y X son tales y como se definen en la descripción y su uso como moduladotes de 11 ß-hidroxiesteroide dehidrogenasa de tipo 1 para el tratamiento del síndrome metabólico o diabetes tipo 2.

Description

DERIVADOS DE UREAS DE PIPERID1NA O PIRROLIDINA. SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de urea de piperidina o pirrolidina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. Los presentes compuestos modulan la actividad de la 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (1ipHSD1) y son útiles para el tratamiento de patologías en las que dicha modulación es beneficiosa, como en el caso del síndrome metabolico o de la diabetes de tipo 2 no dependiente de insulina.
La 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11£HSD1) cataliza localmente la conversión de glucocorticoides inactivos (cortisona en el hombre) en glucocorticoides activos (cortisol en el hombre) en diferentes tejidos y órganos, principalmente el hígado y el tejido adiposo, pero también en los músculos, los huesos, el páncreas, el endotelio, el tejido ocular y en determinadas partes del sistema nervioso central. La 11 HSD1 actúa como un regulador de la acción de los glucocorticoides en los tejidos y órganos donde se expresa (Tomlinson y colaboradores, Endocrine Reviews 25(5), 831-866 (2004), Davani y colaboradores, J. Biol. Chem. 275, 34841 (2000); Moisan y colaboradores, Endocrinology , 127, 1450 (1990)). Las patologías más importantes en las que intervienen los glucocorticoides y la inhibición de la 11 HSD1 se. indican a continuación. A. Obesidad, diabetes de tipo 2 y síndrome metabólico La función de la 1ipHSD1 en la obesidad, la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico (conocido también con el nombre de síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina) donde los síntomas incluyen la obesidad visceral, la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertensión, la diabetes de tipo 2 y la hiperlipidemia (Reaven Ann. Rev. Med. 44, 121 (1993)) está descrita en numerosas publicaciones. En el hombre, el tratamiento con la carbenoxolona (un inhibidor no específico de la 11 HSD1) mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes voluntarios delgados y en diabéticos de tipo 2 (Andrews y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab.. 88, 285 (2003)). Además, los ratones cuyo gen de la 1ipHSD1 ha sido extinguido son resistentes a la hiperglucemia inducida por el estrés y la obesidad, muestran una atenuación de la inducción de las enzimas hepáticas de la neoglucogénesis (PEPCK y G6P) y presentan un aumento de la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo (Kotelevstev y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sc¡. 94, 14924 (1997); Morton y colaboradores, J. Biol.-Chem. 276, 41293 (2001)). Además, los ratones transgénicos en los que el gen de la 11 HSD1 se ha sobreexpresado en los tejidos adiposos que presentan un fenotipo similar del síndrome metabólico humano (Masuzaki y colaboradores, Science 294, 2166 (2001 )). Es de notar que el fenotipo observado existe sin un aumento del total de glucocorticoides circulantes, pero está producido por el aumento específico de los glucocorticoides activos en los depósitos adiposos. Además, nuevas clases de inhibidores específicos de la 11PHSD1 han aparecido recientemente: - se ha demostrado que los arilsulfonamidotiazoles que mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen la concentración de glucosa en la sangre de ratones que presentan hiperglucemia (Barf y colaboradores, J. Med. Chem. 45, 3813 (2002)). Además, en un estudio reciente, se ha demostrado que este tipo de compuestos reducen la toma de alimento así como la ganancia de peso en los ratones obesos (Wang y cois. Diabetologia 49, 1333 (2006)). - se ha demostrado que los triazoles mejoran el síndrome metabólico y ralentizan la evolución de la aterosclerosis en los ratones (Hermanowski-Vosatka y colaboradores , J. Exp. Med. 202, 517 (2005)). B. Conocimiento y demencia Los problemas cognitivos leves son fenómenos comunes en las personas de edad y pueden conducir finalmente a la evolución de la demencia. Tanto en el caso de animales como de personas de edad, las diferencias entre individuos para las funciones cognitivas generales han estado relacionadas con las diferencias de exposición de larga duración a los glucocorticoides (Lupien y colaboradores, Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)). Además, se ha propuesto que la desregulación del eje HPA (hipotalamo-hipofisio-suprarrenal)) resultante en la exposición crónica a los glucocorticoides de algunas subzonas del cerebro contribuye a la disminución de las funciones cognitivas (Me Ewen y colaboradores, Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205, 1995). La 11PHSD1 es abundante en el cerebro y se expresa en numerosas subzonas incluyendo el hipotálamo, la corteza frontal y el cerebelo (Sandeep y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Los ratones con insuficiencia en 11 ß H S D 1 están protegidos contra las disfunciones del hipotálamo relacionadas con los glucocorticoides que están relacionados con la vejez (Yau y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. 98, 4716, (2001 )). Además, en los estudios en el hombre, se ha demostrado que la administración de la carbenoxolona mejora la fluidez verbal y la memoria verbal en las personas de edad (Yau y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. 98, 4716 (2001), Sandeep y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Por último, se ha demostrado que el uso de inhibidores selectivos de la 1i HSD1 de tipo triazol prolonga la retención de la memoria en ratones viejos (Rocha y colaboradores, Abstract 231 ACS meeting, Atlanta, 26-30 marzo 2006). C. Presión intraocular Los glucocorticoides pueden utilizarse por las vías tópica o generalizada para una gran variedad de patologías de oftalmología clínica. Una complicación particular de estos tratamientos es el glaucoma inducido por el uso de corticosteroides. Esta patología se caracteriza por el aumento de la presión intraocular (PIO). En los casos más graves y para las formas no tratadas, la PIO puede conducir a una pérdida del campo de visión parcial y opcionalmente a una pérdida total de la visión. La PIO es el resultado de un desequilibrio entre la producción de humor acuoso y su drenaje. El humor acuoso se produce en las células epiteliales no pigmentadas y el drenaje se realiza a través de las células de la red trabecular. La 1i HSD1 está localizada en las células epiteliales no pigmentadas y su función es claramente la amplificación de la actividad de los glucocorticoides en estas células (Stokes y colaboradores, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 1629 (2000)). Esta idea se confirma por la observación que la concentración de cortisol libre es sumamente excedentaria con relación a la cortisona en el humor acuoso (relación 14/1). Se ha evaluado la actividad funcional de la 1i HSD1 en los ojos estudiando la acción de la carbenoxolona en voluntarios sanos. Después de siete días de tratamiento con carbenoxolona, la PIO se reduce el 18% (Rauz y colaboradores, Invest. Ophtamol. Vis. Sci. 42, 2037 (2001)). Está previsto que la inhibición de la 11ß?ß?1 en los ojos reduce la concentración local en glucocorticoides y PIO, produciendo un efecto beneficioso en el tratamiento del glaucoma y de otros trastornos de la visión. D. Hipertensión Las sustancias hipertensoras que resultan de los adipositos como la leptina y el angiotensinógeno han sido propuestas como elementos clave en las patologías de la hipertensión relacionadas con la obesidad (Wajchenberg y colaboradores, Endocr. Rev. 21, 697 (2000)). La leptina que se segrega en exceso en los ratones aP2-1ipHSD1 transgénicos (Masuzaki y colaboradores, J. Clínica! Invest. 112, 83 (2003)), puede activar diferentes redes de sistemas neuronales simpáticos, incluyendo las que regulan la presión arterial ( atsuzawa y colaboradores, Acad. Sci. 892, 146 (1999)). Además, el sistema renina-angiotensina (SRA) se ha identificado como una vía determinante en la variación de la presión arterial. El angiotensinógeno, que se produce en el hígado y en el tejido adiposo, es un sustrato clave para la renina y está en el origen de la activación del SRA. El nivel plasmático en angiotensinógeno es significativamente elevado en los ratones aP2-1i HSD1 transgénicos, como lo son los de angiotensina II y de aldosterona (Masuzaki y colaboradores, J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)) estos elementos conducen a la elevación de la presión arterial. El tratamiento de estos ratones con dosis pequeñas de un antagonista del receptor de angiotensina II suprime esta hipertensión (Masuzaki y colaboradores, J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)). Estas informaciones ilustran la importancia de la activación local de los glucocorticoides en el tejido adiposo y el hígado, y sugiere que esta hipertensión pueda ser producida o agravada por la actividad de la 1i HSD1 en estos tejidos. La inhibición de la 1i HSD1 y la reducción de la concentración de glucocorticoides en el tejido adiposo y/o en el hígado está prevista como una función beneficiosa para el tratamiento de la hipertensión y las patologías cardiovasculares asociadas. E. Osteoporosis El desarrollo del esqueleto y las funciones óseas están también regulados por la acción de los glucocorticoides. La 11PHSD1 está presente en los osteoclastos y osteoblastos. El tratamiento de voluntarios sanos con carbenoxolona ha mostrado una disminución de los marcadores de resorción ósea sin cambio en los marcadores de formación de los huesos (Cooper y colaboradores, Bone, 27, 375 (2000)). La inhibición de la 11pHSD1y la reducción del nivel de glucocorticoides en los huesos podrían ser utilizadas como un mecanismo de protección en el tratamiento de la osteoporosis. Se han descubierto actualmente derivados de urea de pipéridina o pirrolidina que modulan la actividad de la 1i HSD1.
La presente invención tiene por objetivo los compuestos que responden a la fórmula (I): en la que: representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de Urógeno o el grupo - Ria,b,c.d y R2a,b,c.d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C1-C5), alcoxi (d-C5), halógenoalquilo (C1-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-Cs), ciano, un grupo-COOR5, un grupo- NR6R7, un grupo COOR5-alquilo (C1-C5), un grupo NR6R7- alquilo (C1-C5), un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7- alquilo (d-C5), un grupo-S02NR6R7, un grupo-COR5, un grupo arilo o heteroarilo, a r i I a I q u i I o (d-C5), heteroarilalquilo (d-C5), heteroc¡cloalqu¡l-(d-C5) alquilo, pudiendo estar todos los grupos arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos ciano, COOR5, CONR6R , SO2R5, alcoxi (d-C5), OCH2CONR6R7, un átomo de halógeno, halógenoalquilo (d-Cs) y solo un grupo arilo (d-C5) alquilo puede opcionalmente estar sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C = 0, C = CF2, o (R2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y ser opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, o (Rid) y (R2a) pueden igualmente formar con los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C7); los grupos R3a,b representan cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (d-d), alcoxi (Ci-C5), alcoxi-alquilo (d-d). hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C5), halógenoalquilo (d-d). ciano, un grupo-COOR5, un grupo-NR6R7, un grupo COOR5-alquilo (d-d), un grupo R6R7-alquilo (d-d). un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7-alquilo ( d-Cs). R4 representa: o un grupo alquilo (d-d); o un grupo cicloalquilo (d-d); o un grupo heterocicloalquilo, o un grupo arilo mono- o bi-ciclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono; cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (d-C5), alcoxi (d-d), halógenoalquilo (d-d), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-d), alcoxi (d-d)-alquilo (d-d), ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -COOR5, -NR6R7, un grupo -COOR5- alquilo (d-C5), un grupo- NR6R7-(d-Cs) alquilo, un grupo -CONR6R7, un grupo - S02NR6R7, o R3a.b y R son, transportados por átomos de carbono diferentes o transportados por un mismo átomo de carbono y, cuando son transportados por el mismo átomo de carbono, pueden formar juntos un ciclo en posición espiro, en particular un ciclo de la fórmulas a), b), c) o d): en las que: - el enlace de puntos es un enlace simple o un enlace doble; s es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3; - t es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3, no pudiendo ser s y t iguales a la vez a 0; - R8 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (d-C5), alcoxi (d-Cs), trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, cianó, un grupo-COOR5, un grupo-NR6R7: - R9 representa un átomo dé hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C5), hidroxi; - Y representa un enlace o un átomo de carbono o de nitrógeno; - n es un nombre número entero igual a 0 ó 1; - o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0, 1 ó 2; - i y j son números enteros iguales a 0, 1, 2, 3 ó 4; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (d- C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), halógenoalquilo (d-d).
- F*6 y R7. idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (d-d). un grupo cicloalquilo (C3-C6), alquilcarbonilo (d-d). hidroximetilalquilo (d-d), alcoximetilo (C1-C5) alquilo (C,- C5), un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo-S02R& o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, entendiéndose que cuando X = CH2, n = 0, H, 3a.b = H entonces el grupo R debe ser diferente de fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo (d-d). trifluorometilo, alcoxi (d-d). Los compuestos de la fórmula (I) pueden comportar uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, comprendidas en ellas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en estado de bases o salinizados por ácidos o bases, principalmente de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, aunque las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), forman parte asimismo de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir asimismo en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte asimismo de la invención. En el marco de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por: - átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; - un grupo alquilo (Ci-C5): un grupo alif ático saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono sucesivos. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertbutilo, pentilo, etc.; - un grupo cicloalquilo (C3-C6); un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.; - un grupo alcoxi (d-C5); un radical alquilo 0-(d-C5) donde el grupo alquilo (d-C5) es tal como se definió anteriormente; - un grupo a r i I o : un grupo aromático mono o bicíclico que comprende entre 5 y 10 átomos de carbono. Como ejemplos de grupos arilo, se pueden citar el grupo fenilo, el grupo tiofeno, el grupo furano o el grupo naftaleno; - un grupo heteroarilo: un grupo aromático mono o bicíclico que comprende entre 5 y 9 átomos de carbono y que comprende entre 1 y 3 heteroátomos, tales como el nitrógeno, el oxígeno o el azufre. Como ejemplos de grupos heteroarilo, se pueden citar los grupos: - piridina - pirazina - pirimidina - pirazol - oxadiazol - tiazol - imidazol; - un grupo halógenoalquilo (C1-C5): un grupo alquilo (C1-C5) tal como el definido anteriormente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. Se citarán, por ejemplo, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo o incluso pentafluoroetilo; un grupo heterocicloalquilo, un ciclo opcionalmente fusionado o formando puente que comporta 4 a 9 átomos el cual al menos se selecciona entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre. Como ejemplos, se pueden citar los grupos morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina; - un grupo " fenilo opcionalmente sustituido ", " bencilo opcionalmente sustituido ": un grupo fenilo o bencilo que está opcionalmente sustituido con uno o varios de los grupos siguientes: átomos de halógeno, grupos alquilo (C-1-C5), alcoxi (C-1-C5), halógenoalquilo (Ci-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (C-i-Cs), alcoxi (C-| -C5)-alquilo (C-1-C5), ciano, fenilo, bencilo, -COOR5, - NR6R?i -COOR5-alquilo (C1-C5), NR6R7-alquilo (C-1-C5), - CON R5R7 , -S02NR6R7i CONR6R7 alquilo (0,-05), - Ria.b.c.d designa los grupos R1a, R1b, R1c y R1d; R2a.b,c,d designa los grupos R2a> R2b. R2c y R2d; 3a,b designa los grupos - (R2a)P designa un número p de grupos R2a transportados por un mismo átomo o por átomos diferentes, (R2b)r designa un número r de grupos R2b transportados por un mismo átomo o por átomos diferentes, (R2c)q designa un número q de grupos R2c transportados por un mismo átomo o por átomos diferentes, (R2d)0 designa un número o grupos R2d transportados por un mismo átomo o por átomos diferentes, (R3a)¡ designa un número i de grupos R3a transportados por un mismo átomo o por átomos diferentes, (R3b)¡ designa un número j de grupos R3b transportados por un mismo átomo o por átomos diferentes, - un grupo del tipo « grupo funcional alquilo (CrC5)» tal como alcoxi-alquilo (C1-C5), hidroxi-alquilo (d-C5), COOR5-(d-C5) alquilo, NReRy-alquilo (C1-C5) o CONR6R7 alquilo (d-d) o arilo (C1-C5) alquilo, heteroarilo (d-d) alquilo, heterocicloalquil-(d-d) alquilo designa un grupo que posee un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono sucesivos, respectivamente alcoxi -(CH2)k-(Ci-C5), - (CH2)k-OH, -(CH2)k-COOR5, -(CH2)k-COOR5, -(CH2)k-N R6R7, (CH2)k-CONR6R7, arilo-(CH2)k-, heteroarilo-(CH2)k-, heterocicloalquilo-(CH2)k con k es un número entero de 1 a 5. Entre los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, se pueden citar los compuestos para los que: X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno o el grupo - Ria.b.c.d y R2a.b,c.d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C1-C5), alcoxi (d-d) halógenoalquilo (d-d), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-d), ciano, un grupo-COOR5, un grupo- NR6R7 , un grupo-COOR5 -alquilo (d-d), un grupo-NR6R - alquilo (d-d), un grupo-CONR6R7, un grupo-CONR6R7- alquilo ( d-d), un grupo-S02NR6R7, un grupo-COR5, un grupo arilo o heteroarilo, aril(d-d)alquilo, heteroarilalquilo (d-d), heterocicloalquil-alquil heteroarilo (CrC5) pudiendo estar opcionalmente sustituidos todos los grupos arilo por los grupos ciano, COOR5, CONR6R7, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C = 0, o (R2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-G6), pudiendo estos ciclos ser espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono, 0 (Rid) y (R2a) pueden igualmente formar con los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C7); los grupos R3a,b representan cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C1-C5), alcoxi (d-d), alcoxi-alquilo (C1-C5) hidroxi, hidroxi-alquilo (d-d), halógenoalquilo (d-d), ciano, un grupo-COOR5, un grupo-NR6R7, un grupo COOR5- alquilo (d-d), un grupo NR6R7-alquilo (d-d), un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7-alquilo ( d-d) R representa: o un grupo alquilo (d-d); o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo arilo mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono; cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo, puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (d-Cs), alcoxi (d-C5), halógenoalquilo (d-d). hidroxi, hidroxi-alquilo (d-C5), alcoxi (C1-C5)-alquilo (d-d). ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -COORs, -NR6R7, un grupo -COOR5-alquilo (d- C5), un grupo- NR6R7-alquilo (d-d). un grupo -CONR6R7, un grupo - S02NR6R7, o R3a,b y R4 son, transportados por átomos de carbono diferentes o transportados por un mismo átomo de carbono y, cuando son transportados por el mismo átomo de carbono, pueden formar juntos un ciclo en posición espiro, en particular un. ciclo de la fórmulas a), b), c) o d): a) b) c) d) en las que: - el enlace de puntos es un enlace simple o un enlace doble; s es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3; - t es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3, no pudiendo ser s y t iguales a la vez a 0; - R8 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C -C5), alcoxi (CrC5), trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, ciano, un grupo-COOR5l un grupo-NR6R7; - R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (d-C5), hidroxi; - Y representa un enlace o un átomo de carbono o de nitrógeno; - n es un nombre número entero igual a 0 ó 1 ; - o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0, 1 ó 2; - i y j son números enteros iguales a 0, 1 , 2, 3 ó 4; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci- C5), un grupo cicloalquilo (C3-Q6); - R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (CT-CS), un grupo cicloalquilo (C3-C6), alquilcarbonilo (C1-C5), hidroximetilalquilo (C1-C5), alcoximetilo (C -C5) alquilo (C,- C5), un grupo arilo, un grupo-S02Rs o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo, entendiéndose que cuando X = CH2, n = 0, Ria.b.c.d = H, H, entonces el grupo R4 debe ser diferente de fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C-1-C5), trifluorometilo, alcoxi (C1-C5).
Entre los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con** la invención, se pueden citar los compuestos para los que: X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno; - Ria,b,cd y R2a,b,c,d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (d-Cs), alcoxi (d-C5), halógenoalquilo (d-C5), hidroxi, un grupo-COOR5l un grupo-CONR6R7, un grupo-S02N R6R7, un grupo-COR5 un grupo arito o heteroarilo, arilo (C,- C5) alquilo, heteroarilo (d-C5) alquilo, heterocicloalquil-(d- C5) alquilo, pudiendo estar todos los grupos arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos ciano, COOR5. CONR6R7, S02R5, alcoxi (d-C5), OCH2CONR6R7, un átomo de halógeno, halógenoalquilo (d-C5) y solo un grupo arilo alquilo (d-C5) puede estar opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C = 0, C = CF2, o (R2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y ser opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, los grupos R3a b representan cada uno, un átomo de hidrógeno, hidroxi, ciano, R4 representa: o un grupo alquilo (d-.Cs); o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo heterocicloalquilo o un grupo arilo monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo monocíclico que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (d-C5), alcoxl (d-C5), halógenoalquilo (d-C5), hidroxi, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, -COOR5, un grupo -CONR6R7, o R3a.b y 4 son, transportados por átomos de carbono diferentes o transportados por un mismo átomo de carbono y, cuando son transportados por el mismo átomo de carbono, pueden formar juntos un ciclo en posición espiro, en particular un ciclo de la fórmulas a), b), c) o d): b) c) en las que: - el enlace de puntos es un enlace simple o un enlace doble; - s es un número entero igual a 0, 1; - t es un número entero igual a 0, 1, no pudiendo ser s y t iguales a la vez a 0; - R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; - R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (d-C5); - Y representa un enlace o un átomo de carbono o de nitrógeno; n es un nombre número entero igual a 0 ó 1; o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0 ó 1 ; i y j son números enteros iguales a 0 ó 1; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo {C^- C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), halógenoalquilo (C^Cs), fenilo opcionalmente sustituido;. R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, entendiéndose que cuando X = CH2, n = 0, Ria,b,c,d = H, H, R3a.b = H entonces el grupo R4 debe ser diferente de un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo (Ci-C5), trifluorometilo, alcoxi (C1-C5). Entre los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, se pueden citar los compuestos de la fórmula (la) en la que: - X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno o el grupo R-ia.b.c.d y 2a.b.c.d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C5), alcoxi (d-C5),.. halógenoalquiló (d-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C5), ciano, un grupo-COOR5, un grupo- NR6R7, un grupo COOR5 -alquilo (d-C5), un grupo NR6R7- alquilo (C1-C5), un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7- alquilo (d-C5), un grupo-S02N R6R7, un grupo-COR5,un grupo arilo o heteroarilo, aril (d-d) alquilo, heteroarilo (d- C5) alquilo, heteroc¡cloalquil-(d-C5) alquilo, pudiendo estar todos los grupos arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos ciano, COOR5. CONR6R7, SO2R5, alcoxi (C1-C5). OCH2CONR6R7, un átomo de halógeno, (C1-C5) halógenoalquiló y solo un grupo arilo (d-C5) alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C=0, C=CF2, o (R2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, 0 ( id) y (R2a) pueden igualmente formar con los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C7); los grupos R3a.b representan cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (d-C5), alcoxi (d-C5), alcoxi-alquilo (d-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-C5), halógenoalquilo (d-Cs), ciano, un grupo-COOR5, un grupo-NR6R7, un grupo COOR5- alquilo (d-C5), un grupo NR6R7-alquilo (d-C5), un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7-alquilo ( d-Cs), R4 representa: o un grupo alquilo (d-C5); o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo heterocicloalquilo, o un grupo arilo mono- o bi-ciclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono; cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (d-d)- alcoxi (d-d). halógenoalquilo (d-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-d). alcoxi (d-d)-alquilo (d-d). ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -COOR5, - NR6R7. un grupo -COOR5- alquilo (d-d). un grupo- NR6R7- (d-d) alquilo, un grupo -CONR6R7, un grupo - S02NR6R7, R3a.b y R4 son transportados por átomos de carbono diferentes; n es un nombre número entero igual a 0 ó 1; o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0, 1 ó 2; i y j son números enteros iguales a 0, 1, 2, 3 ó 4; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (d- d), un grupo cicloalquilo (d-d). halógenoalquilo (d-d), fenilo opcionalmente sustituido;. R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (d-d), un grupo cicloalquilo (d-d), alquilcarbonilo (d-d), hidroximetilalquilo (Ci-d), alcoximetilo (d-d) alquilo (d- d), un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo (para SAR110239) opcionalmente sustituido, un grupo-S02Rs o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, entendiéndose que cuando X=CH2, n = 0, H, R3a,b=H entonces el grupo R debe ser diferente de fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C5), trifluorometilo, alcoxi (C1-C5). Entre los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, se pueden citar los compuestos de la fórmula (Ib) en la que: X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno o el grupo Ria.b.c.d y R2a.b.c.d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C1-C5), alcoxi (d-Cs), halógenoalquilo (C1-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-d). ciano, un grupo-COOR5, un grupo- NR6R7, un grupo COOR5 -alquilo (d-d)- un grupo NR6R7- alquilo (C1-C5), un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7- alquilo (d-d). un grupo-S02NR6R7l un grupo-COR5,un grupo arilo o heteroarilo, arilo (d-d) alquilo, heteroarilo (d-d) alquilo, heterocicloalquil-(d-d) alquilo, pudiendo estar todos los grupos arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos ciano, COOR5, CONR6R7, S02R5, alcoxi (d-C5), OCH2CONR6R7, un átomo de halógeno, halógenoalquilo (Cr C5) y solo un grupo arilo (d-C5) alquilo puede opcionalmente estar sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C = 0, C = CF2, o (R2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y ser opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, ° (R-id) (R2a) pueden igualmente formar con los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C7); los grupos R3a.b representan cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (d-d), alcoxi (d-C5), alcoxi-alquilo (Ci-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-d), halógenoalquilo (d-d), ciano, un grupo-COOR5, un grupo-NR6R7l un grupo COOR5-alquilo (d-Cs), un grupo NR6R7-alquilo (CrC5), un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7-alquilo ( d-C5), R4 representa: o un grupo alquilo (d-d); o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo heterocicloalquilo o un grupo arilo mono- o b'i-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono; cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C -C5), alcoxi (Ci-C5), halógenoalquilo (C-,-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (C^-Cs), alcoxi (C^-Csí-alquilo (d-C5), ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -COOR5, -NR6R7, un grupo -COOR5- alquilo (C1-C5), un grupo- NR6R7- alquilo (C^-Cs), un grupo -CONR6R7, un grupo -S02NR6R7, 3a.b y son transportados por el mismo átomo de carbono, pero no forman un grupo espiro; n es un número entero igual a 0 ó 1; o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0, 1 ó 2; i y j son números enteros iguales a 0, 1 , 2, 3 ó 4; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo {C - C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), halógenoalquilo (C^-C^), fenilo opcionalmente sustituido; R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), alquilcarbonilo (d-C5), hidroximetilalquilo (C1-C5), alcoximetilo (d-C5) alquilo (d- C5), un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo-S02R5 o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo, entendiéndose que cuando X=CH2, n = 0, Ria.b,c,d = H, H, entonces el grupo R4 debe ser diferente de un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo (d-C5), trifluorometilo, alcoxi (C1-C5). Entre los compuestos de la fórmula (I), (la) o (Ib) de acuerdo con la invención, se pueden citar los compuestos en los que: X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno - Ria.b.c.d y R2a.b.c.d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (d-C5), alcoxi (CrCs), halógenoalquilo (d-d). hidroxi, hidroxi-alquilo (d-Cs) un grupo-COOR5, un grupo- CONR6R7, un grupo-S02NR6R7, un grupo-COR5 un grupo arilo o heteroarilo, arilo (d-C5) alquilo, heteroaril (d- C5) alquilo, heterocicloalquil-(d-d) alquilo, pudiendo estar todos los grupos arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos ciano, COOR5. CON R6R7, S02R5, alcoxi (d-C5), OCH2CONR6R7, un átomo de halógeno, halógenoalquilo (d- C5) y solo un grupo arilo alquilo (CT-CS) puede estar opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C=0, C=CF2, o (R2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, los grupos R3a.b representan cada uno, un átomo de hidrógeno, R4 representa: o un grupo alquilo (d-Cs); o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo heterocicloalquilo, o un grupo arilo monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo monocíclico que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, cuando R es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C,-C5), halógenoalquilo (C^Cs), hidroxi, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, un grupo-CONR6R7, - n es un número entero igual a 0 ó 1; - o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0 ó 1 ; - i y j son números enteros iguales a 0 ó 1; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci- C5), fenilo opcionalmente sustituido; - R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo heterocicloalquilo o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, entendiéndose que cuando X = CH2, n = 0, Ria.b.cd = H, H, entonces el grupo R4 debe ser diferente de fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo (d-Cs), trifluorometilo, alcoxi (C1-C5). Entre los compuestos de la fórmula (Ib) de acuerdo con la invención, se pueden citar los compuestos para los que: - X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno - Ria.b.c.d y 2a.b.c.d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C,-C5), alcoxi (C1-C5), halógenoalquilo (d-Cs), hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C5) un grupo-COOR5, un grupo- CONR6R7, un grupo-S02NR6R7, un grupo-COR5 un grupo arilo o heteroarilo, arilo (d-C5) alquilo, heteroarilalquilo (C1-C5), heterocicloalquil-iC!-Cs) alquilo, pudiendo estar todos los grupos arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos ciano, COOR5. CONR6R7, S02R5, alcoxi (d-Cs), OCH2CONR6R7, un átomo de halógeno, halógenoalquilo (Cr C5) y solo un grupo arilo alquilo (C1-C5) puede estar opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C = 0, C = CF2, o ( 2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y ser opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, los grupos R3a,b representan cada uno, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, R4 representa: o un grupo alquilo (C^-C5); o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo heterocicloalquilo, o un grupo arilo monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo monocíclico que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (d-Cs), halógenoalquilo (Ci-C5), hidroxi, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, un grupo-CONR6R7, - n es un número entero igual a 0 ó 1; - o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0 ó 1 ; - i y j son números enteros iguales a 0 ó 1; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C^- C5), fenilo opcionalmente sustituido; - R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C-1-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo heterocicloalquilo o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, entendiéndose que cuando X = CH2, n = 0, Ria.b.c.d = H, H, R3a.b = H entonces el grupo R4 debe ser diferente de fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo (d-Cs), trifluorometilo, alcoxi (CrC5). Entre los compuestos de la fórmulas (I), (la) o (Ib) de acuerdo con la invención, se puede citar un subgrupo de compuestos en los que X es el carbono, el oxígeno o el nitrógeno, siendo Ria,b,c,d, R 2a,b,c,d. R3a.b a R9, Y, i, j, n, o, p, q, r, s, t tales como se definieron anteriormente. Entre estos últimos compuestos, los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), (la) o (Ib) en las que: p y r representan 1 ; 0 y q representan 0; 1 y j representan 1 ó 2 n representa 0 ó 1 ; Ria.b.cd representan hidrógeno, o uno de los grupos Ria,b.c,d es un halógeno y los demás son hidrógeno; R2a.b representan el hidrógeno o uno de los grupos R2a.b es un grupo alquilo (d-C5), con preferencia el metilo y el otro grupo R2a,b es el hidrógeno; R3a,b representan el hidrógeno; R4 en la posición 4 se selecciona entre los heteroarilos siguientes: - piridina - pirazina - pirazol - oxadiazol - tiazol - imidazol. Otro grupo de compuestos en el sentido de la invención corresponde a los derivados de las fórmulas (I), (la) o (Ib) en las que X representa el átomo de carbono o de oxígeno, n representa 1 y R4 en posición 4 es un imidazol, un pirazol o una piridina, siendo Ria.b.c.d. R.2a,b.c,d, 3a,b, 5 a R7, i, j, o, p, q y r tales como se definieron anteriormente. Otro grupo de compuestos en el sentido de la invención corresponde a los derivados de las fórmulas (I), (la) o (Ib) en las que X representa el átomo de carbono o de oxígeno, n representa 0 y R4 en posición 4 es un imidazol, un pirazol o una piridina, siendo Ria,b.c,d. R2a,b,c,d, R3a,b, 5 a R7, i, j, o, p, q y r tales como se definieron anteriormente. Otro grupo de compuestos en el sentido de la invención corresponde a los derivados de las fórmulas (I), (la) o (Ib) en las que X representa el átomo de nitrógeno, n representa 0 y R< en posición 4 es un pirazol o una piridina, siendo R1aib,Cid, R2a.b,c.d- 3a.b. 5 a R7, i, j, o, p, q y r tales como se definieron anteriormente. Otro grupo de compuestos de acuerdo con la invención corresponde a los derivados de las fórmulas (I), (la) o (Ib) en las que X representa el átomo de carbono o el átomo de oxígeno, n representa 0, p representa 1, r representa 1, los dos grupos R2a y R2b transportados por el mismo átomo de carbono que forma un grupo espiro y R4 en posición 4 es un pirazol o una piridina, siendo R1 a.b,c,d- R2a,cd- Rsa.b, 5 a R7, i, j, o, y q tales como se definieron anteriormente. Otro grupo de compuestos de acuerdo con la invención correspondiente a los compuestos de la fórmula (I) o (Ib) en la que X representa el átomo de carbono, de oxígeno o de nitrógeno, n representa 0 ó 1, i representa 1, R3a y R4 están unidos al mismo átomo de carbono en posición 4 y R3a es un grupo ciano o alcoxi (C1-C5), siendo Ria,b,c,d, 2a.t>.c.d. R3b. 5 a R7, j, o, p, q y r tales como se definieron anteriormente. Otro grupo de compuestos de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula (l)en la que : - X es un átomo de carbono, de oxígeno, de nitrógeno, - Ria.b.c.d. 2a,b,c.d son el hidrógeno; - i representa 1 ; - 3a y 4 junto con el átomo de carbono al que están fijados forman uno de los grupos siguientes en posición espiro opcionalmente sustituidos: estando definidos R3b, R5 a R7, j, n, o, p, q y r como en la fórmula (I) anteriormente. Otro grupo de compuestos de la invención está constituido s compuestos de la fórmula (I) en la que: - X es el carbono; - Ria,b,c.d> R2a,bic,d son el hidrógeno; - i representa 1 ; - R3a y R junto con el átomo de carbono al que están fijados forman uno de los grupos siguientes en posición espiro opcionalmente sustituidos: estando definidos R3b, R5 a R7, j, n, o, p, q y r como en la fórmula (I) anteriormente. Otro grupo de compuestos de la invención está constituido os compuestos de la fórmula (I) o (le) en las que: - X es el oxígeno; - Ria.b.c.d. 2a,b.c,d son el hidrógeno; - i representa 1 ; - R3a y 4 junto con el átomo de carbono al que están fijados forman: estando definidos R3 , 5 a R7, j, n, o, p, q y r como en la fórmula (I) anteriormente.
Otro grupo de compuestos de acuerdo con la invención corresponde a los derivados de las fórmulas (I), (la) o (Ib) en las que X representa el átomo e nitrógeno, n representa 0, p representa 1, r, q, o representan 0, R2a transportado por X es un grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo CONR6R7 o un grupo OCH2CONR6R7, 4 en posición 4 es un pirazol o una piridina, siendo Ria,b,c,d, R2a.c.d, R3a,b, R5 a 7, ¡ y j tales como se definieron anteriormente. Entre los compuestos de la fórmula (I), (la) o (Ib) de acuerdo con la invención, se pueden mencionar: (3,4-dihidro-2H-quinolina-1-il)-[4-(1 H-imidazol-4-il)- pi peridina-1 -il]- metanona [4-(1H-imidazol-4-¡l)-piperidina-1-¡l]-(3-metil-2,3-dih¡dro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-metanona (6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4)oxazin-4-il)-[4-(1H-imidazol-4- il)-piperidina-1-il]-metanona (3,4-dihidro-2H-quinolina-1-il)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [4,4']bipiridinail-1-il)-metanona (3,4-dihidro-2H-quinolina-1-il)-(3\4\5\6 etrah¡dro-2'H- [3, 4']bipiridinail-1'-il)- metanona [4-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)-piperidina-1-il]-(3,4-dihidro- 2H-quinolina-1 -il)-metanona (2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-il)-[4-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-piperidina-1 -il]-metanona (2-meti l-3,4-d i hid ro-2H-qu¡ nol i na- 1 -il)-(4-fenil-pi peridina-1- il)-metanona [4-(1 H-imidazol-4-il)-piperidina-1-il]-(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1 -il)-metanona 1 -(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1 -carbonil)-4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo (3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-[4-(2-meto i-fenil)-pi eridina-1 -il]-metanona (2-met¡l-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-il)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [4,4']bipir¡dinail-1-il)-metanona (3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolina-1 -il)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-piperidina- 1 -il]-metanona (3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-il)-(4-pirazin-2-il-piperidina-1-¡l)- metanona 1'-(3,4-dih¡droqu¡nolina-1(2H)-ilcarbon¡l)esp¡ro[¡ndeno-1,4'- piperidina] 1 ' -(3, 4-dih¡droquinolina-1(2H)-¡lcarbonil)-1,3-d¡hidro espiro [indeno- 2,4'-piperidina] 1-(3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-carbonil)-4-fen¡l-piperid¡na-4- carbonitrilo 1 ,-(3,4-d¡h¡droqu¡nolina-1(2H)-ilcarbon¡l)-3,4-dih¡dro-2H- esp¡ro[naftaleno-1 ,4'-p¡perid¡na] (3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-(3-piridina-3-il-p'irrolidina-1 - il)-metanona (3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-il)-(3-pir¡d¡na-4-¡l-p¡rrol¡dina-1- il)-metanona (6-fluoro-2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]oxaz¡n-4-¡l)-(3\4',5\6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinail-1 '-il)-metanona (3,4-dihidro-2H-quinolina-1-il)-[4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperidina-1 -i I]- meta no na (3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1-il)-(4-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il-p¡per¡d¡na-1-il)-metanona (3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1 -il)-(4-tiazol-2-¡l-p¡perid¡na-1 -il)-metanona {4-[3-(2,6-dicloro-fen¡l)-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-¡l]-p¡per¡dina-1 -il}- (3,4-d¡hidro-2H-quinol¡na-1-il)-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin^4-il)-(3-p¡ridina-3-il-p¡rrolidina- 1 -il )-metanona (3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-[3-(5-fluoro-pirid¡na-3-¡l)- pirrolidina-1-il]-metanona 4-c¡clohexil-1-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)- piperid¡na-4-carbonitrilo 1 -(3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil)-4-metil-p¡perid¡na-4- carbonitrilo 1-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-4-etil-piperidina-4- carbonitrilo (3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1-il)-[3-(2H-pirazol-3-¡l)-pirrol¡d¡na 1 -il]-metanona (3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolina-1-il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-pirrol¡dina 1 -il]-metanona (7-cloro-2,3-d¡h¡dro-benzo[1 ,4]oxaz¡n-4-il)-[4-(2H-p¡razol-3- il)-p¡per'id¡na-1-il]-metanona 1'-(3,4-dih'idroquinolina-1(2H)-ilcarbonil)-2-metilespiro[¡ndole-3,4'-piper¡dina] 1 '-(3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-ilcarbonil)espiro[¡ndeno-1 ,4'-piperidina]-3(2H)-ona 1 '-(3,4-d¡h'idroquinol¡na-1 (2H)-ilcarbonil)espiro[¡ndeno-1 ,4'-pipendina]-2(3H)-ona (6-fluoro-2.3-d¡hidro-benzo[1,4]oxaz¡n-4-il)-(3\4',5\6*- tetrahidro-2'H-[3,4']bipir¡d¡nil-1 '-¡l)-metanona (6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-(3-p¡r¡dina-3-il- pirrolidina-1-¡l)-metanona (7-cloro-2,3-d¡hidro-benzo[1 ,4]oxaz¡n-4-il )-(3' ,4' , 5' ,6'- tetrah¡dro-2'H-[3 ,4']bipir¡dinil-1 '-¡l)-metanona (2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]t¡azin-4-¡l)-(3-piridina-3-¡l-pirrol¡dina- 1 -il)-metanona (6-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxaz¡n-4-il)-(3-piridina-3-¡l- pirrolidina-1 -il)-metanona (7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-¡l)-(3-piridina-3-¡l- pirrolidina-1 -il)-metanona (3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1-¡l)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-p¡rrol¡d¡na- 1 -il]-metanona 1'-(3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-ilcarbonil )-2 ,3- dihidroespirolindeno-l ,4'-piperid¡na]-3-ol (2,3-dih¡dro-benzo[1 ^loxazin^-ilHe-hidroxi-S'^'.S'.e'- tetrahidro-2'H-[3,4']bip¡r¡d¡nail-1'-il)-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxaz¡n-4-il)-[4-(1 H-p¡razol-4-il)-piperidina-1 -il]-metanona (3,4-d¡hidro-2H-quinol¡na-1 -il)-[3-(6-fluoro-piridina-3-il)-pirrolidina-1 -il]-metanona (3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-[4-(2H-pirazol-3-il)-piperidina-1 -il]-metanona (3,4-dihidro-2H-quinolina-1-¡l)-[4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-piperidina-1 - il]-metanona (3,4-dihidro-2H-quinolina-1-il)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[3,3']b¡p¡ridinail-1-¡l)-metanona (3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡na-1 -il)-(3-piridina-2-¡l-pirrolidina-1 - ¡l)-metanona (3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡na-1-il)-(3-hidroxi-3-p¡ridina-3-il- pirrolidina-1-il)-metanona (3,4-dih¡dro-2H-quinol¡na-1 -il)-[3-(6-hidroxi-pir¡dina-3-il)- pirrolid¡na-1-il]-met anona 1 '-(3,4-d¡h¡droquinolina-1 (2H)-ilcarbonil)-2,3- dihidroesp¡ro[indeno-1 ,4'-piperid¡na]-3-ol (3,4-d¡hidro-2H-quinol¡na-1 -il)-[3-(6-metoxi-pirid¡na-3-il)- pirrol¡dina-1-il]-metanona (6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-¡l)-(3-pir¡dina-3-¡l- pirrol¡d¡na-1-¡l)-metanona (3,4-d¡h¡dro-2H-quinoxalina-1-il)-(3-pirid¡na-3-il-p¡rrol¡dina-1 il)-metanona [3-(2-cloro-fen¡l)-pirrolid¡na-1-¡l]-(3,4-dih¡dro-2H-qu¡nol¡na-1 il)-metanona (3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1 - il)-[3-(2-fluoro-fenil)-pirrolidina-1 -il]-metanona (6-metil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nol¡na-1 -il)-(3-pirid¡na-3-il-pirrolidina-1 -il)-metanona 1 '-(3,4-dihidroquinol¡na-1(2H)-¡lcarbonil)-3,4-d¡hidro-2H-esp¡ro[naf talen o-1, 3'-p¡rrolidina] [3-(4-cloro-fenil)-pirrolidina-1 -il]-(3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1 - il)-metanona (4-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡noxal¡n-1-il)-(3-pirid¡na-3-il- pirroüdina-1 -il)-metanona (6,7-difluoro-2,3-dih¡dro-benzo[1,4]oxazin-4-¡l)-(3-pir¡d¡na-3- il-pirrol¡dina-1-il)-metanona [3-(3-c!oro-fenil)-pirrolid¡na-1 - ¡l]-(3,4-d¡hidro-2H-qu¡nol¡na-1 - il)-metanona (3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1 -M)-[3-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina- 1 -M]-metanona (3-piridina-3-il-pirrolidina-1 -il)-(7-tr¡fluorometil-3,4-dihidro- 2H-quinolina-1-il)-metanona (6-bromo-3,4-d¡hidro-2H-qu¡nolina-1 -il)-(3-pir'idina-3-il- pirrolidina-1 -il)-metanona (2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]tiaz¡n-4-¡l)-(3,,4,,5',6'-tetrah¡dro-2,H- [3,4']bipirid¡nail-1 '-¡l)-metanona (3,4-dih¡dro-2H-qu¡nol¡na-1-il)-[3-(5-metil-p¡r¡d¡na-3-il)- pirrolidina-1 -il]-metanona (6-metox¡-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-(3-piridina-3-'il-p¡rrol¡dina-1-¡l)-met anona éster metílico de ácido 1-(3-piridina-3-il-pirrolidina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico (3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-(2-piridina-4-il-pirrolidina-1 -il)-metanona 1 -(3-piridina-3-il-pirrolidina-1 -carbonil)-2,3-dihidro-1 H-quinolina-4-ona metilamida del ácido 1 -(3-piridina-3-il-pirrolidina-1 -carbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-sulfónico éster metílico del ácido 4-(3-piridina-3-il-pirrolidina-1 - carbon¡l)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico (8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-il)-(3-piridina-3-il- pirrolidina-1 -il)-metanona (6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il )-[3-( 1 H-pirazol-4- il)-pirrolidina-1 -il]-metanona ácido 1 -(3-piridina-3-il-pirrolidina-1 -carbonil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolina-6-carboxílico (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)- pirrolidina-1 -il]-metanona (6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(1 H-pirazol-4- il)-pirrolidina-1 -il]-metanona (6-hidroximetil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-(3-piridina- 3-il-pirrolidina-1-il)-metanona 2-[1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carbonil)-pirrolidina-3- il]-benzam¡da (4-amino-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-(3-piridina-3-il-pirrolidina-1 -il)-metanona (3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1 -i I )-( 3-pi razi n-2 -i I -pi rrol i d i na- -il)-metanona [3-(5-cloro-pir¡dina-3-il)-pirrolidina-1 -il]-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-metanona (3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1 - il)-((S)-3-p¡r¡dina-4-il-pirrolid¡na- 1 -il)-metanona (3,4-dih¡dro-2H-quinolina-1 - il)-((R)-3-piridina-4-il-pirrolid¡na- 1 -il)-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-¡l)-[3-(2-fluoro-fenil)- pirrolidina-1-¡l]-met anona [3-(2-cloro-fenil)-pirrolid¡na-1 -il]-(2,3-dihidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-metanona [3-(3-cloro-fenil)-p¡rrol¡dina-1 -il]-(2,3-dihidro- benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-metanona 1 '-(2,3-d¡hidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-¡lcarbonil )-3,4-dihidro- 2H-espiro[naftaleno-1 ,3'-pirrolidina] [3-(4-cl oro-fe ni l)-pi rrol ¡din a- 1 -il]-(2,3-dihidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(4-metoxi-fenil)- pirrolidina-1 -il]-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(3-trifluorometil-fenil)- pirrolidina-1-il]-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-¡l)-[3-(2-metoxi-fenil)-pirrolidina-1 -il]-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxaz¡n-4-il)-[3-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina-1 -il]-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(4-fluoro-fenil)-p¡rrol'id¡na-1-il]-met anona Dimetilamida del ácido 1 -(3-piridina-3-il-pirrolidina-1 -carbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolina-6-sulfónico (4-etil-3,4-dihidro-2H-quinoxal¡n-1 -il)-(3-p¡ridina-3-il- pirrolidina-1 -il)-metanona (4-propil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinoxalin-1-¡l)-(3-pirid¡na-3-il- p¡ rrol¡dina-1 -il)-metanona 3-[1-(2,3-dih¡dro-benzo[1,4]oxazin-4-carbon¡l)-pirrol¡dina-3- il]-piridina-2-carbonitrilo (2,3-dihidro-benzo[1,4]oxaz¡n-4-il)-[3-(2-fluoro-pir¡dina-3-¡l)- pirrolidina-1 -il]-metanona [3-(2,3-d¡fluoro-fenil)-pirrol¡dina-1 -il]-(2 ,3-dihidro- benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-metanona (4,4-dimetil-3,4-d¡hidro-2H-quinol¡na-1-il)-(3-pir¡d¡na-3-il- pirrolidina-1 -il)-metanona (4,4-dimet¡l-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nol¡na-1 -il)-[3-(1 H-pirazol-4- il )-pirrolidina-1 -il]-metanona 1 -(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carbonil)-3-piridina-3-il- pirrolidina-3-carbon'itrilo 1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carbonil)-3-pir¡d¡na-3-il- pirrolidina-3-carbonitrilo 1 -(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-3-piridina-3-il-pirrolidina-3-carbonitrilo dimetilamida del ácido 4-(3-piridina-3-il-pirrolidina-1 -carbonil)-3,4-dih¡dro-2H-quinoxalina-1-carboxílico (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxaz¡n-4-il)-[3-(1 H-imidazol-4-??)-pirrolidina-1 -il]-metanona (3,4-d¡hidro-2H-qu¡nolina-1-il)-[3-(1H-¡m¡dazol-4-il)- p¡rrolid¡na-1-¡l]-metanona [3-(2-cloro-pirid¡na-3-il)-p i rrolidina-1 -i l]-(2 , 3-d i hid ro- benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-¡l)-[3-(2-metil-pir¡d¡na-3-il)- pi rrolidina-1 -il]-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il )-(3-p¡razin-2-il-p¡rrolid¡na- 1 -il)-metanona [3-(2,3-difluoro-fen¡l)-p¡rrolidina-1-il]-(2,3-dihidro- benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-metanona (4-hidroxi-3,4-dih¡dro-2H-quinol¡na-1-il)-(3-p¡ridina-3-il- p¡ rrol¡d¡na-1 -il)-metanona éster metílico del ácido 4-(3-piridina-3-il-pirrolidina-1 carbonil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1-carboxílico (4-butil-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1-il)-(3-piridina-3-il-pirrolidina 1 -il)-metanona 1 -[4-(3-piridina-3-il-pi rrolidina-1 -carbonil)-3,4-dihidro-2H- quinoxalin-1 -il]-metanona (4-bencil-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1-il)-(3-piridina-3-il-p¡rrolidina-1-il)-metanona (4-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡noxalina-1-il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -il]-metanona (4-metil-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1 -il)-(3-piridina-3-il-pirrolidina-1 -il)-metanona (6-cloro-2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]oxazin-4-¡l)-[3-(2-cloro-fenil)-p¡ rrolidina-1 -il]- meta no na (6-cloro-2,3-d¡h¡dro-benzo[1 ,4]oxaziri-4-il)-[3-(3-cloro-fenil)- pirrolidina-1 -il]-metanona (6-cloro-2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(2-fluoro-fenil)- p¡rrolid¡na-1-il]-metanona (6-cloro-2,3-d¡hidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-¡l)-[3-(3-fluoro-fenil)- pi rrolidina-1 -il]-met anona (6-cloro-2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(2- tr¡fluoromet¡l-fenil)-p¡rrol¡dina-1 -il]-metanona 1 '-[(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-¡l)carbonil]-3,4- d¡hidro-2H-espiro[naftaleno-1 ,3'-pirrol¡dina] (7-cloro-4,4-dimet¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-quinol¡na-1-il)-[3-(1H- pirazol-4-il)-pirrol¡dina-1-¡l]-metanona (6,7-difluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-[3- (1H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-il]-metanona (6,7-difluoro-4,4-dimetil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolina-1-il)-(3- pirid¡na-3-il-pirrolidina-1-¡l)-metanona 4. {4-[3-( 1 H-pirazol-4-il )-p¡ rrolidina-1 -carbonil]-3, 4 -di hidro- 2H-quinoxal¡na-1 -il}-benzonitr¡lo (6-metoxi-4,4-dimetil-3r4-dihidro-2H-quinolina-1 -i I )- [3-( 1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -il]- meta non a (6-metilamino-piridina-3-il)-amida del ácido 1-(3-fluoro-bencil)-5-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico [3-(2-cloro-fenil)-pirrolidina-1 -il]-(4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-qu inolina-1 -il)-metanona éster metílico del ácido 2-[1 -(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carbonil)-pirrolidina-3-il]-benzoico (3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-(3-metoxi-3-piridina-3-il- pirrolidina-1 -il)-metanona (2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-[3-(2-metóxi-piridina-3-il)- pi rrolidina-1 -il]-metanona 4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4-dihidro- 2H-quinoxalin-1-ilmetil}-benzonitrilo 1'-{[3-(1 H-pirazol-4-il)pirrolidina-1-il]carbonil}-2',3'-dihidro- 1 'H-espiro[ciclopentano-1 ,4'-quinolina] (6-cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-il)-[3-(1H- pirazol-4-il)-pirrolidina-1-il]-metanona [3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-il]-(6-trifluorometil-2,3- dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-metanona (6-trifluorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-¡l)-[3-(2- trifl uorometil-fenil)-pi rrolidina-1 - i l]-metanona 5-[1 -(3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil)-piperidina-4-il]- 2 ,4-dihidro-pirazol-3-ona (4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-(3-piridazina-4-il-pirrolidina-1 -il)-metanona (5-cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-[3-(1 H-pi razo I -4-i I )-pi rrolid in a- 1 -il]-meta nona (3,4-dihidro-2H-qu¡noxal¡na-1-il)-[3-(1 H-p i razol-4-i I )-pirro lidina-1-il]-met anona (2-aza-espiro[4.5]dec-2-il)-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxaz¡n-4-il)-metanona [4-(3-morfol¡n-4-¡l-prop¡l)-3,4-dih¡dro-2H-qu¡noxal¡na-1 -??]-[3- (1 H-pirazol-4-il)-p¡rrolidina-1 -il]-metanona (5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)- pirrol¡d¡na-1-il]-met anona [4-(2-morfolin-4-il-etil)-3,4-dihidro-2H-quinoxal¡n-1-¡l]-[3- (1H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-il]-metanona (4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-il)-[3-(2- tr¡fluorometil-fenil)-pirrolidina-1 -il]-metanona (3-metil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(1 H-pirazol-4- ¡I )-p¡rrolidina-1 -il]-metanona 5-[1 -(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carbonil)-pirrol'id'ma-3- ¡l]-2,4-dih¡dro-pirazol-3-ona [3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrol¡dina-1-il]-[4-(2,2,2-tr¡fluoro-et'il)- 3,4-dihidro-2H-quinoxal¡na-1-¡l]-metanóna ácido 4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-3,4- dihidro-2H-quinoxalina-1-il}-benzoico N -c i cío propi l-4-{4-[3-( 1 H-pirazol-4-il )-pi rrolid i na- 1 -carbonil]- 3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1 -il}-benzam'ida (2,3-d¡h¡dro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(4-fluoro-2-trifluoromet¡l-fenil)-p¡rrol¡dina-1 -il]-metanona 4-{4-[3-hidroxi -3-(2H-pi razot-3-il)-pirroli dina- 1 -carbón ¡l]-3, 4-dihidro-2H-quinoxalin-1 -ilmet¡l}-benzonitrilo [4-(4-metansulfonil-bencil)-3,4-dihidro-2H-qu¡noxalin-1 -il]-[3-(1 H-p¡razol-4-il)-pirrolidina-1 -il]-metanona 3-{4-[3-(1 H-pirazol-4-¡l)-p¡rrolidina-1 -carbon¡l]-3,4-dihidro- 2H-quinoxalin-1 -ilmet¡l}-benzonitrilo (4-difluorometilen-3,4-d¡h¡dro-2H-qu'inolina-1 -il)-(3-pir¡d¡na- 3- i l-pi rroli d i n a- 1 - il)- me t anona (4-bencil-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1-il)-[3-(1'H-pirazol-4- il)-pirrolidina-1-il]-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-hidrox¡-3-(2H-pirazol- 3- il)-pirrol¡dina-1-il]-metanona (3,4-dih¡dro-2H-quinoxal¡na-1 -i I )-[3-( 1 H-pirazol-4-??)- p¡rrolid¡na-1-il]-metanona (6,7-difluoro-3,4-d¡h¡dro-2H-quinoxalina-1 - il)-[3-(1 H-pirazol- 4- il)-pirrol¡dina-1-il]-metanona 6-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrol¡d¡na-1 -carbon¡l]-3,4-dihidro- 2H-quinoxalin-1 - ilmetil}-n'icoti no nitrito 1'-(3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-ilcarbonil)-3,4-dihidro-2H- espiro[naftaleno-1,3'-pirrolidina] 4-[1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carbonil)-pirrolidina-3- il]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo N-c¡clopropil-3-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-p¡rrolidina-1-carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1 -ilmetil}-benzamida N-piperid¡na-1-il-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-p¡rrolidina-1 -carbonil]-3,4-dih¡dro-2H-quinoxal¡na-1-¡l}-benzamida (4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-¡l}-fenil)-pirrolidina-1 -i l-meta nona morfolin-4-il-(4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-3,4-dih¡dro-2H-quinoxalina-1-il}-fenil)-metanona (4-metil-piperazin-1 -il)-(4-{4-[3-(1 H-p'irazol-4-¡l)-pirrolidina- 1 -carbon¡l]-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1 -il}-fenil)-metanona N-ciclopropil-2-(4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrol¡dina-1 - carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxal¡n-1-¡l}-fenil)-acetamida éster 4-{4-[3-(1H-pirazol-4-¡l)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4 dih¡dro-2H-qu¡noxalin-1 -il}-fenílico del ácido trifluoro metansulfónico N-c¡clopropil-2-metoxi-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrol¡d¡na-1 - carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}-benzamida 4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-3,4-d¡h¡dro- 2H-quinoxal¡n-1-il}-2-trifluoromet¡l-benzonitr¡lo N-ciclopropil-2-(4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 - carbonil]-3,4-d¡hidro-2H-quinoxal¡n-1 -il}-fenoxi)-acetamida N-c¡clopropil-2-(3-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-p¡rrolidina-1 - carbon¡l]-3,4-d¡hidro-2H-quinoxalin-1 -il}-fenox¡)-acetamida [4-(5-bromo-piridina-2-¡l)-3,4-dihidro-2H-quinoxal¡na-1-il]-[3 ( 1 H-pirazol-4-il)-p¡rrolidina-1 -il]-metanona 2,2-difluoro-1'-{[3-(1 H-pirazol-4-il)pirrol¡dina-1 -il]carbonil}-2',3'-dih¡dro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-qu¡nolina] éster metílico del ácido 1-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico [3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-il]-(8-trifluorometil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-metanona 3- {4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-3,4-dihidro-2H-quino al¡na-1-il}-benzo nitrito 4- {4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrol¡dina-1 -carbón il]-3,4-d i hidro- 2H-quinoxalina-1 -il}-benzamida amida del ácido 5-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidlna-1 carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxa ma-1-il}-piridina-2-carboxílico éster metílico del ácido 4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina 1-carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-ilmetil}-benzoico 5- {4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4-dihidro- 2H-quinoxalina-1 - il}-nicotinonitrilo [3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-il]-(4-p¡ridina-2-ilmetil-3,4- dihidro-2H-quinoxalin-1-il)-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(2-trifluorometil- piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-metanona (2,3-díhidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(2-trifluorometil- piperidina-3-il)-pirrolidina-1-il]-metanona [3-( 1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -il]-[4-(5-trifluorometil- piridina-2-il)-3,4-dih¡dro-2H-quinoxalina-1 -il]-metanona 4-{4-[3-(2-trifluorometil-fenil)-pirrol¡dina-1 -carbonil]-3,4- dihidro-2H-qu¡noxalina-1 -il}-benzonitrilo [3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -il]-(4-piridina-3-¡lmetil-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1 -il)-metanona [3-(1 H-pirazol-4-il)-p¡rrolidina-1 -il]-[4-(4-trifluorometil-bencil)-3,4-dih¡dro-2H-quinoxalina-1 -il]-metanona (8-cloro-2,3-d¡h'idro-behzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-il]-metanona ácido 4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-3,4- dihidro-2H-quinoxalina-1 -ilmetil}-benzoico [3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-il]-[4-(4-[1 ,2,4]triazol-1 -il- bencil )-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1 - il]-metanona (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(3-trifluorometil-1 H- pirazol-4-il)-pirrolidina-1-il]-metanona 4-{4-[(S)-3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4- dihidro-2H-quinoxalina-1-il}-benzonitrilo 4-{4-[(R)-3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4- dihidro-2H-quirioxalina-1-il}-benzonitrilo 4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4-dihidro- 2H-quinoxalina-1-ilmetil}-benzamida éster etílico del ácido 5-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1- carbon i l]-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1-il}-n ico tínico N-ciclopropil-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -carbonil]- 3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1 -ilmetil}-benzamida N-( ,1 -dioxo-tetrahidro-1 lambda6-tiofen-3-il)-4-{4-[3-(1 H- pirazol-4-il)-pirrOlidina-1-carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1 - il}-benzamida N'-fenil-hidrazida del ácido 4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1 -il}-benzoico Los compuestos anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o varios grupos a continuación: los átomos de halógeno, los grupos alquilo (d-Cs), alcoxi (Ci-C5), halógenoalquilo (Cn-Cs), hidroxi, hidroxi-alquilo (CrC5), alcoxi (C!-CsJ-alquilo (CT-CS), ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido,- COOR5, -NR6R7, un grupo -COORs-alquilo {C -C5), un grupo-NR6R7-alquilo (C1-C5), un grupo-CONR6R7, un grupo-CONR6R7-alquilo (0,-05), un grupo- S02NR6R7. En lo que viene a continuación, se entiende por grupo protector (Pg) un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante la síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green y colaboradores, 3a edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York). Se entiende por grupo saliente (Lg), en lo que viene a continuación, un grupo que puede escindirse fácilmente de una molécula por rotura de un enlace heterolítico, con salida de un par de electrones. Este grupo puede así ser sustituido fácilmente por otro grupo en una reacción de sustitución, por ejemplo. De dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado como por ejemplo un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, paranitrofenilo, etc. Ejemplos de grupos salientes así como de métodos para su preparación se dan en « Advances in Organic Chemistry », J.; marzo, 3a edición, Wiley Interscience, págs. 310-316. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos siguientes. En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser sustituido con un grupo R2a,b.c.d (diferente de H) o por un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente. Esquema de reacción 1 (Método 1): En el esquema de reacción 1, los compuestos de la fórmula (IV) pueden prepararse por reacción entre los productos intermedios de la fórmula (II) y un carbonilo de la fórmula (III) que presenta dos grupos salientes Lg (por ejemplo un átomo de cloro, un grupo triclorometoxi, un grupo para-nitrofenilo, un grupo imidazol, o metil-imidazolio) en presencia de una base como la trietilamina o la diisopropilamina en un disolvente tal como el diclorometano, el tetrahidrofurano a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 80°C. Los compuestos de la fórmula (I) se obtienen por acoplamiento entre los derivados activados (IV) y las aminas (V) en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo o el agua, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C. Los heterociclos de la fórmula general (II) están disponibles comercialmente o pueden prepararse por los métodos descritos en la bibliografía («Comprehensive heterocyclic chemistry», Katritzky y colaboradores , 2a edición (Pergamon press); Kuwabe, S.; Torraca, K.E.; Buchwald, S. L. JACS. (2001) 123(49), 12202- 12206); Coudert, G.; Guillaumet, G.; Loubinoux, B. Synthesis 7, 541-543. Hoffman, W. W.; Kraska, A. R. Sol. Pat. Eur. (1985), EP 130795 A2. Los heterociclos de la fórmula general (V) están disponibles comercialmente o pueden prepararse por los métodos descritos en la bibliografía («Comprehensive heterocyclic chemistry», Katritzky y colaboradores, 2a edición (Pergamon press); Buffat, Máxime G. P. Tetrahedron (2004), 60(8), 1701-1729; Laschat, S.; Dickner, T. Synthesis (2000), (13), 1781-1813; Y. Terao, H. Kotaki, N. Imai, K. Achiwa Chem. Pharm. Bull. (1985) 33 (7), 2762-2766. K.Shankaran & coll. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004), (14), 3419-3424. El esquema de reacción 2 detalla una síntesis de compuestos de la fórmula (I) en los que R está situado en la posición 4 del ciclo carbonado y representa un grupo arrio o heteroarilo tal como el definido anteriormente, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (VI). Esquema de reacción 2: En el esquema de reacción 2, los heterociclos (VIII) cuya función amina está protegida por un grupo protector Pg (por ejemplo un grupo Boc o Fmoc) que presenta un grupo vinilo sulfonato-A (por ejemplo A puede ser un grupo trifluorometilo, un grupo nonafluorobutilo) pueden prepararse por transformación de las cetonas (VII) con un agente de sulfonación tal como el anhídrido trifluorosulfónico o la N-feniltrifluorometan-sulfonimida en presencia de una base como el diisopropil amiduro de litio o el hexametildisilazano de litio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano o el éter dimetílico de etilenglicol a una temperatura que varía entre -78°C y la temperatura ambiental. Los heterociclos (X) se obtienen por acoplamiento organometálico entre un compuesto (VIII) y un compuesto (IX) donde Y es un derivado del boro (por ejemplo un ácido bórico o un éster bórico), del estaño (por ejemplo, un grupo tri-n-butil estaño) o un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo o yodo) en presencia de un derivado metálico apropiado (por ejemplo, los derivados del paladio, del cinc o del cobre) en presencia de una base o no, tal como el carbonato de potasio, el fluoruro de potasio o el fosfato de sodio en un disolvente o mezcla de disolvente tal como el dioxano, el éter dimetílico de etilenglicol, el tolueno, el agua a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 120°C. El doble enlace de los heterociclos (X) se hidrogena a continuación con un catalizador metálico apropiado en metanol o etanol para conducir a los derivados (XI). En una última etapa, las aminas de la fórmula (VI) se obtienen por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (XI) por los métodos conocidos por el experto en la materia. Comprenden entre otros el uso del ácido trif luoroacético o del ácido clorhídrico en el diclorometano, el dioxano, el tetrahidrofurano o el éter dietilico en el caso de una protección mediante un grupo Boc, y piperidina para un grupo Fmoc, a temperaturas que varían de - 10°C a 100°C. El esquema de reacción 3 presenta una vía de preparación alternativa de los compuestos de la fórmula (I) en los que R4 está situado en la posición 4 del ciclo carbonado y representa un grupo arilo o heteroarilo tales como los definidos anteriormente, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XII). En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser sustituido con un grupo R2a.b,c.d (diferente de H) o por un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente. Esquema de reacción 3 (Método 2): En el esquema de reacción 3, las aminas (XII) se obtienen por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (VIII) por los métodos conocidos por el experto en la materia. Comprenden entre otros el uso del ácido trifluoroacético o del ácido clorhídrico en el diclorometano, el dioxano, el tetrahidrofurano o el éter dietílico en el caso de una protección mediante un grupo Boc, y piperidina para un grupo Fmoc, a temperaturas que varían de -10°C a 100°C. Los compuestos de la fórmula (XIV) se obtienen por acoplamiento entre los derivados activados (IV) y las aminas (XIII) en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo o el agua, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C. En la etapa siguiente, los heterociclos (XV) se obtienen por acoplamiento organometálico entre un compuesto (XIV) y un compuesto (IX) donde Y es un derivado del boro (por ejemplo, ácido bórico o un éster bórico), de estaño (por ejemplo un grupo tr¡-n-but¡ estaño) o un átomo de halógeno (por ejemplo bromo o yodo) en presencia de un derivado metálico apropiado (por ejemplo, derivados de paladio, de cinc o de cobre) y en presencia de una base o no, tal como el carbonato de potasio, el fluoruro de potasio o el fosfato de sodio en un disolvente o mezcla de disolvente tal como el dioxano, el éter dimetilico de etilenglicol , el tolueno, el agua a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 120°C. En una última etapa, el doble enlace de los heterociclos (XV) se hidrogena a continuación con un metal apropiado en metanol o etanol para conducir a los derivados (XII). El esquema de reacción 4 presenta una vía de síntesis de compuestos de la fórmula (I) en los que i representa 1 y R3a es un grupo CN situado en posición 4, R4 está situado en la posición 4 del ciclo carbonado y representa un grupo arilo o heteroarilo tal como el definido anteriormente, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XVI). En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser sustituido con un grupo R2a,b.c,d (diferente de H) o por un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente. Esquema de reacción 4 (Método 3): En el esquema de reacción 4, los compuestos de la fórmulas (XVIII) se obtienen por acoplamiento entre los derivados activados (IV) y las aminas (XVII) que presentan dos grupos salientes Lg (por ejemplo, átomos de cloro, grupos mesilo o tosilo), en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, o el acetonitrilo a una temperatura que varia entre la temperatura ambiental y 100°C. En la última etapa, los compuestos (XVI) se obtienen mediante la reacción de los nitritos (XIX) con los derivados (XVIII) en presencia de una base como el hi.dru.ro de sodio, el diisopropilamiduro de litio o el hexametildisilazano en un disolvente tal como el tetrahidrofurano a una temperatura que varía entre -5°C y 80°C. El esquema de reacción 5 presenta una vía de síntesis alternativa de compuestos de la fórmula (I) en los que i representa 1 y R3a es un grupo CN situado en posición 4, R está situado en la posición 4 del ciclo carbonado y representa ün grupo alquilo o cicloalquilo tal como el definido anteriormente, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XVI)'. En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser sustituido con un grupo (diferente de H) o por un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente.
Esquema de reacción 5 (Método 4): En el esquema de reacción 5, los compuestos de las fórmulas (XVI)' se obtienen por alquilación de los compuestos (XX) con los grupos (XXI) que presentan un grupo saliente Lg (por ejemplo un átomo de cloro, un grupo mesilo o tosilo), en presencia de una base como el hidruro de sodio, el diisopropilamiduro de litio, el hexametildisilazano de litio o el amiduro de litio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano a une temperatura que varía entre -78°C y la temperatura ambiental. El esquema de reacción 6 presenta una vía de preparación de los compuestos de la fórmula (I) en los que R4 es un grupo tiazol sustituido con un grupo R10 en el que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5) o arilo opcíonalmente sustituido, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XXII). En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser sustituido con un grupo R2a.b.c.cj (diferente de H) o por un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente. Esquema de reacción 6 (Método 5): En el esquema de reacción 6, los compuestos de las fórmulas (XXIV) se obtienen por acoplamiento entre los derivados activados (IV) y las aminas (XXIII) que presentan un grupo tioamida primario, en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, o el acetonitrilo, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C. En la última etapa, los compuestos (XXII) se obtienen por la reacción de las tioamidas (XXIV) con los derivados oxo (XXV) que presentan en alfa un grupo saliente Lg (por ejemplo, un átomo de cloro o de bromo) en el que Río representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido en presencia de una base como la trietilamina, la diisopropiletilamina en un disolvente tal como el tetrahidrofurano o el acetonitrilo a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 80°C. El esquema de reacción 7 presenta una vía de preparación de los compuestos de la fórmula (I) en los que R4 es un grupo 1 ,2,4-oxadiazol sustituido con un grupo R en el que Rn representa un grupo alquilo (C^-Cs) o arilo opcionalmente sustituido, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XXVI). En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser sustituido con un grupo R2a,b.c.d (diferente de H) o por un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente.
Esquema de reacción 7 (Método 6): En el esquema de reacción "7, los compuestos de las fórmulas (XXVIII) se obtienen por acoplamiento entre los derivados activados (IV) y las aminas (XXVII) que presentan un grupo éster, en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, o el acetonitrilo, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C. La etapa siguiente consiste en la saponificación de la función éster de los compuestos (XXVIII) en un grupo ácido mediante la sosa, la potasa o del hidróxido de litio en un disolvente tal como un alcohol o el agua a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C para conducir a los ácidos (XXIX). En la última etapa, los compuestos (XXVI) se obtienen mediante la reacción de los ácidos (XXVI) con derivados hidroxiamidinas (XXX) en los que Rn representa un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido en presencia de un agente de acoplamiento tal como tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il-?,?,?',?'-tetrametiluronio, en presencia o no de 1-hidroxibenzotriazol, de una base como la trietilamina, la diisopropiletilamina en un disolvente tal como la dimetilformamida, le tetrahidrofurano o el acetonitrilo a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C. El esquema de reacción 8 presenta una vía de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) en los que R es un grupo 1,2,4-oxadiazol, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XXXI). En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser sustituido con un grupo R2a .b,c.d (diferente de H) o por un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente. Esquema de reacción 8 (Método 7) En el esquema de reacción 8, las hidroxiamidinas (XXXIII) se obtienen mediante reacción de los nitrilos (XXXII) con la hidroxilamina en presencia o no de una base como la trietilamina en un disolvente tal como el metanol o el etanol, a una. temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C. Los oxadiazoles (XXX i") se obtienen por condensación de hidroxiamidinas (XXXIII) con un derivado del ácido fórmico tal como el ortoformiato de trietilo en presencia o no de un disolvente tal como el etanol a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiental y 100°C. El esquema de reacción 9 presenta una vía de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) en los que R4 es un grupo imídazol sustituido con un grupo Rn en el que Rn representa un grupo alquilo (C1-C5) o bencilo opcionalmente sustituido, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmulas (XXXIV) y (XXXV). En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser sustituido con un grupo R2a.b,c.d (diferente de H) o por un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente. Esquema de reacción 9 (Método 8): En el esquema de reacción 9, la mezcla de imidazoles sustituidos (XXXIV) y (XXXV) se obtiene por alquilación de los imidazoles (XXXVI) con los agentes alquilantes (XXXVII) que presentan un grupo saliente Lg (por ejemplo, un átomo de yodo, un átomo de bromo, un grupo mesilo o tosilo) en el que R representa un grupo alquilo (Ci-C5) o bencilo opcionalmente sustituido, en presencia de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como la dimetilformamida o el tetrahidrofurano, a una temperatura que varía entre 0°C y 80°C. El esquema de reacción 10 presenta una vía de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) en los que p representa 1, X es un átomo de nitrógeno sustituido con el grupo R2a, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XXXVIII). Esquema de reacción 10 (Método 9): En el esquema de reacción 10, las quinoxalinas (XXXX) se obtienen por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (XXXIX) por los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la materia. Estos métodos comprenden entre otros el uso del ácido trifluoroacético o del ácido clorhídrico en el diclorometano, el dioxano, el tetrahidrofurano o el éter dietílico en caso de una protección por un grupo Boc, y de piperidina para un grupo Fmoc, a temperaturas que varían entre -10 y 100°C. Los compuestos de la fórmula (XIV) se obtienen por acoplamiento entre los derivados activados (IV) y las aminas (XIII) en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo o el agua, a una temperatura que varia entre la temperatura ambiental y 100°C. En una última etapa, las quinoxalinas sustituidas de la fórmula (XXXVIII) se obtienen por aminación reductora, realizada colocando los compuestos de la fórmula (XXXX) en presencia de un derivado del grupo R2a de tipo aldehido o cetona, utilizando un reductor tal como borohidruro de sodio, el triacetoxiborohidruro de sodio o el cianoborohidruro de sodio, en presencia o no de un ácido de Bronsted (tal como el ácido clorhídrico) o de Lewis (tal como el tetraisopropóxido de titanio) en un disolvente tal como el dicloroetano, el diclorometano, el ácido acético o el metanol, a temperaturas comprendidas entre 10°C y 30°C. El esquema de reacción 11 presenta una vía de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) en los que X es un átomo de nitrógeno, p representa 1 y R2a es un grupo CO-N(Ri2,Ri3) que sustituye X, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XXXXII). Esquema de reacción 11(Método 10): En el esquema de reacción 11, para llegar a las ureas (XXXXII), las quinoxalinas (XXXX) reaccionan, en primer lugar, con un carbonilo de la fórmula (III) que presenta dos grupos salientes Lg (por ejemplo, un átomo de cloro, un grupo triclorometoxi, un grupo para-nitrofenilo, un grupo imidazol, o metil-imidazolio) en presencia de una base como la trietilamina o la diisopropilamina en un disolvente tal como el diclorometano, el tetrahidrofurano a una temperatura que varia entre la temperatura ambiental y 80°C. Después, en segundo lugar, se obtienen las ureas (XXXXII) haciéndolas reaccionar con las aminas (XXXXII I) en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo o el agua, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C.
El esquema de reacción 12 presenta una vía de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) en los que X es un átomo de nitrógeno, p representa 1 y R2a es un grupo CO-OR14 que sustituye X, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XXXXIV). Esquema de reacción 12 (Método 11): En el esquema de reacción 12, para llegar a los carbamatos (XXXXIV) , las quinoxalinas (XXXX) reaccionan, en primer lugar, con un carbonilo de la fórmula (III) que presenta dos grupos salientes Lg (por ejemplo, un átomo de cloro, un grupo triclorometoxi, un grupo para-nitrofenilo, un grupo imidazol, o metil-imidazolio) en presencia de una base como la trietilamina o la diisopropilamina en un disolvente tal como el diclorometano, el tetrahidrofurano a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 80°C. Después, en segundo lugar, con los alcoholes (XXXXV) en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo o el agua, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C, para llegar a los carbamatos (XXXXIV).
El esquema de reacción 13 presenta una vía de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) en los que X es un átomo de nitrógeno, p representa 1 y R2a es un grupo COR15 que sustituye a X, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XXXXVI). Esquema de reacción 13 (Método 12): En el esquema de reacción 13, para llegar a las amidas (XXXXVI), las quinoxalinas (XXXX) reaccionan con un derivado de ácido de la fórmula (XXXXVIl) que presenta un grupo saliente Lg (por ejemplo, un átomo de cloro, un grupo triclorometoxi, un grupo para-nitrofenilo, un grupo imidazol o metil-imidazolio) en presencia de una base como la trietilamina o la diisopropilamina en un disolvente tal como el diclorometano, el tetrahidrofurano a una temperatura que varia entre la temperatura ambiental y 80°C.
El esquema de reacción 14 presenta una vía de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) en los que uno de los grupos Ri es un grupo -COOH (por ejemplo, colo"cado a continuación, en posición Ric) así como de los compuestos de la fórmula (IC) en los que uno de los grupos R, es un grupo -CH2OH, estos compuestos se denominan a continuación compuestos de la fórmula (XXXXVIll). Esquema de reacción 14 (Método 13): (IC) Los compuestos de la fórmula (XXXXVIll) pueden sintetizarse por saponificación de los ésteres de la fórmula (XXXXVI), por ejemplo en presencia de hidróxido de sodio o de hidróxido de litio en un disolvente tal como el metanol, el tetrahidrofurano o el agua, o una mezcla de estos disolventes. Los compuestos de la fórmula (IC) se obtienen por reducción de los ácidos (XXXXVIll) o de los ésteres de la fórmula (XXXXXVI) utilizando reductores tales como el hidruro de litio y aluminio o, después de la formación de un anhídrido mixto en presencia de cioroformiato de isobutilo y de trietilamina en tetrahidrofurano o dioxano, borohidruro de sodio en metanol o etanol a temperaturas que varían entre -40°C y 10°C. El esquema de reacción 15 presenta dos vías de acceso a los productos intermedios de las síntesis de la fórmula (C) en los que R 7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi (C1-C5) o halógenoalquilo (CrC5) y L un grupo enlazador alcoxi (enlace sencillo, grupo (C1-C5) alquilo (C^Cs) ) y R16 se define como anteriormente. Esquema de reacción 15 : (CV) (CVI) (C) En el esquema de reacción 15, los compuestos de la fórmula ( 0111 ) pueden prepararse por acoplamiento entre una tetrahidro- quinoxalina monoprotegida de la fórmula (Cl) y un derivado (Cll) que presenta un grupo X (por ejemplo halógeno, un grupo tosilato, triflato o nanoflato) en presencia de una especie organometálica tal como un derivado de paladio, en presencia o no de una fosfina tal como la tritertbutilfosfina o la trifenilfosf ina, en presencia de una base como el carbonato de potasio, el fluoruro de potasio, el tertbutilato de potasio o el fosfato de potasio en un disolvente o una mezcla de disolventes tales como dioxano, éter dimetílico de etilenglicol, tolueno, tetrahidrofurano, agua a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C. Las aminas (C) se obtienen por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (Clll) por los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la materia. Comprenden entre otros el uso del ácido trifluoroacético o del ácido clorhídrico en diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano o el éter dietílico en él caso de una protécción mediante un grupo Boc, y piperidina para un grupo Fmoc, a temperaturas que varían de - 10°C a 100°C. Un método alternativo a la síntesis de productos intermedios (C) consiste en realizar una reacción de sustitución aromática nucleófila entre la tetrahidroquinoxalina monoprotegida (Cl) o el grupo protector es un grupo "boc" y un derivado ciano aromático (CIV) en los que Y es un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor) en presencia de una base como el terc-butilato de potasio o el hexametildisilazano de sodio en un disolvente tal como la /V-metil- pirrolidinaona o la dimetilformamida, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C. La función ciano de los compuestos (CV) se hidroliza a continuación en medio ácido mediante por ejemplo una solución de ácido clorhídrico concentrado en un disolvente tal como el agua a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C para conducir a los ácidos (CVI) en los que se ha retirado simultáneamente el grupo protector "boc". Por último, se obtiene el éster (C) por esterificacion del derivado ácido (CVI) con un alcohol HOR16 en condiciones clásicas de acoplamiento peptídico, utilizando como agente de acoplamiento por ejemplo la diciclocarbodiimida, el clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o el bromo-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato, en presencia o no de hidroxibenzo-triazol, y utilizando como base orgánica la trietilamina o la diisopropiletilamina en un disolvente tal como el dioxano, el diclorometano o el acetonitrilo. El esquema de reacción 16 presenta una vía de síntesis del compuesto de la fórmula (CVII), que corresponde a compuestos de la fórmula (I) en los que R2(j = L2 es un enlazador alquilo (enlace sencillo o grupo (CrC5) ), L y R17 se definen como anteriormente. Esquema de reacción 16 (Método 14) En el esquema de reacción 16, los compuestos de la fórmula (CVIII) pueden prepararse por reacción entre los productos intermedios de la fórmula (C) y un carbonilo de la fórmula (III) que presenta dos grupos salientes Lg (por ejemplo un átomo de cloro, un grupo triclorometoxi, un grupo para-nitrofenilo, un grupo imidazol, o metil-imidazolio) en presencia de una base como la trietilamina o la diisopropilamina en un disolvente tal como el diclorometano, el tetrahidrofurano a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 80°C. Los compuestos de la fórmula (CIX) se obtienen por acoplamiento entre los derivados activados (CVIII) y las aminas (V) en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo o el agua, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental a 100°C. La función éster de los compuestos (CIX) se saponifica a continuación en función ácido o mediante sosa, potasa o hidróxido de litio en un disolvente o mezcla de disolventes tal como un alcohol o el agua o tetrahidrofurano a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C para conducir a los ácidos (CX). En la última etapa, los compuestos ( C VI I ) pueden prepararse por condensación entre los productos intermedios ácido de la fórmula (CX) y una amina (CXI) en condiciones de acoplamiento peptídico clásicos, utilizando por ejemplo como agentes de acoplamiento la diciclocarbodiimida, el clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o el hexafluórofosfato de bromo-tris-pirrolidinao-fosfonio, en presencia o no de hidroxibenzo-triazol, y utilizando como base orgánica trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente o mezcla de disolventes tal como dioxano, diclorometano o acetonitrilo. El esquema de reacción 17 presenta una vía de síntesis alternativa de los productos intermedios de la fórmula (XV) tal como se definió anteriormente. Esquema de reacción 17: (XIV) (CXI) (XV) En el esquema de reacción 17, los compuestos de la fórmula (CXI) pueden prepararse por transformación de la función éster sulfónica de los compuestos (XIV) en un derivado del éster bórico (CXI) por una reacción con el bispinacolatodiborano en presencia de un complejo de paladio tal como el 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocedicloropaladio (II) en presencia de una base como el acetato de potasio, de cloruro de litio en un disolvente o mezcla de disolvente tal como el diclorometano, el dioxano, el sulfóxido de dimetilo a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C. En una segunda etapa, los derivados (XV) pueden obtenerse por una reacción de acoplamiento entre el derivado (CXI) y un compuesto (CXII) que presenta un grupo V (por ejemplo halógeno, un triflato, un nanoflato) en presencia de una especie de organometálica tal como un derivado de paladio, en presencia o no de una fosfina tal como la tritertbutilfosfina o la trifenilfosfina, en presencia de una base como el carbonato de sodio o de potasio, el fluoruro de potasio, en un disolvente o una mezcla de disolventes tales como dioxano, dimetilformamida, éter dimetílico de etilenglicol, tetrahidrofurano, agua a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 100°C. El esquema de reacción 18 presenta una vía de síntesis alternativa de los compuestos de lá fórmula (XXXVIII) en los que R2o es un grupo alquilo (C!-Cs), arilalquilo o heteroarilo (d-C5) alquilo (C1-C5), (pudiendo estar los grupos a r i I o , heteroarilo opcionalmente sustituidos). Esquema de reacción 18 (método 15): (Cl) (CXIII) (CXV) Las tetrahidro-quinoxalinas sustituidas de la fórmula (CXIII) se obtienen por aminación reductora, realizada colocando los compuestos de la fórmula (Cl) en presencia de un derivado del grupo R2a de tipo aldehido o cetona (CXIV), utilizando un reductor tal como borohidruro de sodio, el triacetoxiborohidruro de sodio o el cianoborohidruro de sodio, en presencia o no de un ácido de Brónsted (tal como el ácido clorhídrico) o de Lewis (tal como el tetraisopropóxido de titanio) en un disolvente tal como el dicloroetano, el diclorometano , el ácido acético o el metanol, a temperaturas comprendidas entre 10°C y 30°C. Las aminas (CXV) se obtienen por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (CXIII) por los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la materia. Comprenden entre otros el uso del ácido trifluoroacético o del ácido clorhídrico en diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano o éter dietílico en el caso de una protección por un grupo Boc, y de piperidina para un grupo Fmoc, a temperaturas que varían de -10 a 100°C. En una etapa siguiente, los compuestos de la fórmula (CXVI) pueden prepararse por reacción entre los productos intermedios de la fórmula (CXV) y un carbonilo de la fórmula (III) que presenta dos grupos salientes Lg (por ejemplo un átomo de cloro, un grupo triclorometoxi , un grupo para-nitrofenilo, un grupo imidazol, o metil-imidazolio) en presencia de una base como la trietilamina o la diisopropilamina en un disolvente tal como el diclorometano, el tetrahidrofurano a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 80°C. Los compuestos de la fórmula (XXXVIII) se obtienen por acoplamiento entre los derivados activados (CXVI) y las aminas (V) en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como tetranidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo o el agua, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental a 100°C. El esquema de reacción 19 presenta una vía de síntesis de productos intermedios de la fórmula (CXVII), o el átomo de carbono que transporta el grupo espiro ciclopropilo no está adyacente al átomo de nitrógeno de la tetrahidroquinolina. Esquema de reacción 19: (CXVIll) (CXIX) (CXXI) (CXXI) (CXVII) Los compuestos (CXIX) pueden obtenerse por transformación de la función cetona del producto intermedio (CXVIll) en derivado etilénico, mediante, por ejemplo, una reacción de Wittig con bromuro de metiltrifenilfosfonio, en presencia de una base tal como el terc-butilato de potasio, en un disolvente como el éter. Los derivados espirociclopropanoicos (CXXI) pueden obtenerse a continuación mediante la uso del fluorosulfonildifluoro-acetato de metilo (CXX), en presencia de una fuente de flúor tal como el fluoruro de sodio, en un disolvente como el tolueno, a una temperatura que varía entre la ambiental y 100°C. Las aminas (CXVII) se obtienen por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (CXXI) por los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la materia. Comprenden entre otros el uso del ácido trifluoroacético o del ácido clorhídrico en diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano o éter dietílico en el caso de una protección mediante un grupo Boc, y piperidina para un grupo Fmoc, a temperaturas que varían de -10°C a 100°C. El esquema de reacción 20 presenta una vía de síntesis de productos intermedios de la fórmula (CXXIII) en la que el grupo difluorovinilo no está adyacente al átomo de nitrógeno de la tetrahidroquinolina. Esquema de reacción 20: (CXVIII) (CXXIII) Los compuestos (CXXIII) pueden obtenerse por transformación de la función cetona del producto intermedio (CXVIII) en un derivado difluoroetilénico, mediante, por ejemplo, una reacción de Wittig con tri-n-butilfosfina y clorodifluoroacetato de sodio, en un disolvente como la A/-metilpirrolidinaona a una temperatura que varía entre la del ambiental y 160°C. Las aminas (CXVII) se obtienen por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (CXXI) por los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la materia. Comprenden entre otros el uso del ácido trifluoroacético o del ácido clorhídrico en diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano o el éter dietílico en el caso de una protección mediante un grupo Boc, y piperidina para un grupo Fmoc, a temperaturas que varían de -10°C a 100°C. El esquema de reacción 21 detalla una síntesis racémica de pirrolidina de la fórmula (CXXXI) en la que R3 no puede ser transportado por el mismo carbono que Ar, así como la separación de dos enantiómeros (CXXIV) y (CXXV). Siendo Ar un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y siendo R3 tal como el definido anteriormente. Esquema de reacción 21: En el esquema de reacción 21, los heterociclos (CXXVII) cuya función amina está protegida por un grupo protector Pg (por ejemplo un grupo Boc o Fmoc) que presenta un grupo vinilsulfonato-W (por ejemplo W puede ser un grupo trifluorometilo, un grupo nonafluorobutilo) y pueden prepararse por transformación de las cetonas (CXXVI) con un agente de sulfonación tal como el anhídrido trifluorosulfónico o la N-feniltrifluoro-metansulfonimida én presencia de una base como el diisopropilamiduro de litio o el hexametil-disilazano de litio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano o el éter dimetílico de etilenglicol a una temperatura que varía entre -78°C y la temperatura ambiental. Los heterociclos (CXXIX) se obtienen por acoplamiento organometálico entre un derivado (VIII) y un compuesto (CXXVIII) o D es un derivado del boro (por ejemplo un ácido bórico o un éster bórico) del estaño (por ejemplo, un grupo tri-n-butil estaño) o un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo o yodo) en presencia de un derivado metálico apropiado (por ejemplo, los derivados del paladio, del cinc o del cobre) en presencia de una base o no tal como el carbonato de potasio, el fluoruro de potasio o el fosfato de sodio en un disolvente o mezcla de disolventes tal como el dioxano, el éter dimetílico de etilenglicol, el tolueno, el agua a una temperatura que varía entre la temperatura ambiental y 120°C. En el caso de que el grupo Ar3 es un pirazol, si la función NH libre del heterociclo está presente, puede estar opcionalmente protegida por un grupo protector (por ejemplo un grupo Boc), antes de realizar la reacción dé acoplamiento del catalizador por una especie organometálico. En general, en el curso de la reacción de acoplamiento, el grupo protector (especialmente si este es un grupo Boc) se levanta parcial o totalmente del núcleo de pirazol. El doblé enlace de los heterociclos (CXXIX) se hidrogena a continuación con un catalizador metálico apropiado en metanol o etanol para conducir a los derivados (CXXX). En una última etapa de síntesis, las aminas de la fórmula (CXXXI) se obtienen por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (CXXX) por los métodos conocidos por el experto en la materia. Comprenden entre otros el uso del ácido trifluoroacético o del ácido clorhídrico en el diclorometano, el dioxano, el tetrahidrofurano o el éter dietílico en el caso de una protección mediante un grupo Boc, y piperidina para un grupo Fmoc, a temperaturas que varían de -10°C a 100°C. La mezcla de dos enantiómeros (CXXIV) y (CXXV) puede separarse mediante los métodos conocidos por el experto en la materia. En particular por una cromatografía a alta o supercrítica presión en fase estacionaria quiral tal como un derivado la amilosa tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) depositada sobre un soporte de sílice esférica, o por recristalización en presencia de un ácido ópticamente activo tal como el ácido tartárico o el ácido alcanforsulfónico. En los esquemas de reacción 1 a 21, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles en el comercio o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la presente invención o que son conocidos por el experto en la materia. De manera general, los derivados con un grupo ácido pueden también obtenerse clásicamente por hidrólisis de los grupos ciano correspondientes. La invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, tiene por objeto igualmente los compuestos de las fórmulas (XIV), (XV), (XVIII), (XXIV), (XXIX), (XXVIII), (XXXIII), (C), (CIX), (CX), (CXVII) y (CXXII). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de la fórmula (I). Los ejemplos que siguen describen la preparación de determinados compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a estos datos en la tabla a continuación, que ilustra las estructures químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención. Ejemplo 1 1 '-(3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-ilcarbonil) espiro[indeno-1 ,4'-piperidina] (compuesto No. 15) 1.1 3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de 4- nitrofenilo En un matraz esférico de 1 I se introducen 10 g de 1,2,3,4- tetrahidroquinolina, 10.46 mi de trietilamina , 270 mi de tetrahidrofurano, después 15.13 g de cloroformiato de paranitrofenilo. El medio de reacción se agita durante dos horas a temperatura ambiental, después se filtra. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se recoge en diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N, después dos veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida para proporcionar 21.5 g de 4-nitrofenil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato. M + H* = 299.5 1.2 1'-(3,4-d¡hidroqu¡nolina-1(2H)-ilcarbonil) espiro[indeno-1 ,4'-piperidina] En un tubo de vidrio de 10 mi se introducen 0.4 g de 3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo, 0.357 g de clorhidrato de 4-espiroindeno-piperidina, 0.28 mi de trietilamina y 2 mi de agua. Se sella el tubo, después se calienta a 150°C bajo irradiación de microondas durante 50 minutos. Se añade diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante un gradiente de heptano/acetato de etilo 9/1 a 0/1. Se obtienen 0,393 g de 1'- (3,4-dihidroquinolina-1(2H)-ilcarbonil)espiro[indeno-1,4'- piperidina]. Punto de fusión = 130-133°C; M + H + = 345,3 RMN 1H (CDCI3, 200 Hz), d (ppm): 1.34 (m, 2H); 1.95-2.15 (m, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.15 (dt, 2H); 3.7 (t, 2H); 4,0 (m, 2H); 6.8 (d, 1H); 6.9 (d, 1H); 6.91-7 (m, 1H); 7.1-7.4 (m, 7H). Ejemplo 2 : 1 '-(3,4-dihidroquinolina-l (2H)-¡lcarbonil) esp¡roindeno-4-4'-piperidina (compuesto No. 17) 2.1 : Cloruro del ácido 3,4-dihidroquinol¡na-1(2H)-carbámico A una solución de 5,5 g de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina y de 6.4 mi de trietilamina en 213 mi de diclorometano a 0°C, se añaden 4.9 g de trifosgeno. La mezcla de reacción se agita durante 3 h, después se vierte sobre una mezcla de agua y hielo. Se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y de diclorometano. Sé extrae la fase acuosa con diclorometano. Se juntan las fases orgánicas, se lavan con agua y con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan en sulfato de sodio, después se evapora el disolvente a presión reducida para dar 7.8 g de cloruro de 3,4-dihidroqu¡nolina-1 (2H)-carbonilo. M + H + = 196.4 2.2 : N,N-bis(2-cloroet¡l)-3,4-d¡h¡droquinolina-1(2H)- carboxamida En un matraz esférico de 500 mi se introduce una solución de 7 g de cloruro del ácido 3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carbámico en 180 mi de acetonitrilo. Se añaden a continuación, 9.6 g de clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina y 14.83 g de carbonato de potasio y la reacción se agita durante 18 h. Se evapora el acetonitrilo a presión reducida y se añaden a continuación el agua y el acetato de etilo. La fase orgánica se extrae con acetato de etilo, después se juntan las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, después se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice mediante un gradiente de diclorometano/metanol de 1/0 a 95/5. Se obtienen 2.91 g de /v\A-bis(2-cloroetil)-3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-carboxamida. M + H + = 301.3; 303.4 2.3 : 1-(3,4-dihidroquinolina-1(2H)-ilcarbon¡l)-4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo En un matraz de tres bocas de 25 mi se introducen 0.29 mi de fenilacetonitrilo en 6 mi de tetrahidrofurano. Se añaden a continuación 0°C, 0.38 g de hidruro de sodio. El medio de reacción se agita durante 30 min a temperatura ambiental, después a 0°C se añaden 0.5 g de A/,A/-bis(2-cloroetil)-3,4- dihidroquinolina- 1 (2/-/)-carboxamida. Le mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 3 h, después se añaden hielo, agua y acetato de etilo. La fase orgánica se extrae con acetato de etilo, después se juntan las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, después se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice mediante un gradiente de heptano/metanol de 1/0 a 95/5. Se obtienen 2.91 g de 1 -(3,4-dihidroquinolina-1 (2/-/)-ilcarbonil)-4- fenilpiperidina-4-carbonitrilo.
Punto de fusión = 53-59°C, M + H+ = 346.3 RMN 1H (CDCI3. 200 MHz), ó(ppm): 1.7-1.92 (m, 6H); 2.6 (t, 2H); 3.05 (dt, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.8 (m, 2H); 6.78 (t, 1H); 6.84-7 (m, 3H); 7.11-7.31 (m, 5H).
Ejemplo 3 : Clorhidrato de 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina- -il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina (compuesto n° 26) 3.1 : 2,3-dihidro-4H-1 ,4-benzoxaz¡na-4-carboxilato de 4- nitrofenilo En un matraz esférico de 100 mi se introduce 1 g de 3,4-' dih¡dro-2/-/-1 ,4-benzoxazina, 1.03 mi de trietilamina, 27 mi de tetrahidrofurano, después 1.5 g de cloroformiato de paranitrofenilo. El medio de reacción se agita durante tres horas a temperatura ambiental después se filtra. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se recoge en diclorometano, se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N, después dos veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida para proporcionar 2.1 g de 2,3-dihidro-4H-1 ,4- benzoxazina-4-carboxilato de 4-nitrofenilo. M+H+=301 3.2 : 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazina En un tubo de vidrio de 10 mi se introducen 0.2 g de 2,3- dihidro-4H-1 ,4-benzoxazina-4-carboxilato de 4-nitrofenilo, 0.1 g de 3-pirrolin-3-ilpiridina y 1,5 mi de agua. Se sella el tubo, después se calienta a 100°C bajo irradiación de microondas durante 35 minutos. Se añade diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice mediante un gradiente de diclorometano/metanol de 1/0 a 95/5. Se obtienen 0.19 g de 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-3, 4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina. M + H + = 310 3J5 : Clorhidrato 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina En un matraz esférico de 25 mi que contiene 0.18 g de 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina se añaden 5.82 mi de una solución 0.2 N de ácido clorhídrico en éter. Se mantiene la agitación durante 10 min. Después de la evaporación, se recoge el residuo en éter. Se filtra el precipitado y se seca al vacio. Se obtienen 0.12 g de clorhidrato de 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbon¡l]-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazina. Punto de fusión = 60-90°C, + H* = 310,4 R N 1H (DMSO, 200 Hz), d (ppm): 1.9-2.18 (m, 1H); 2.2- 2.4 (m, 1H); 3.3-3.9 (m, 7H); 4.08-4.4 (m, 2H); 6.7-6.9 (m, 3H); 7- 7.12 (m, 1H); 7.9 (dd, 1H); 8.4 (d,1H); 8.7(d, 1H); 8.8(d,1H). Ejemplo 4: 1 -({4-[3-(2,6-diclorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5- il]piperidina-1-il}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (compuesto No.25) 4.1 : 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1, 2,3,4- tetrahidroquinolina En un matraz esférico de 500 mi se introducen 15.4 g de 1 ,1 '-carbonil-dimidazol, 125 mi de tetrahidrof urano y 9.43 mi de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina. El medio de reacción se pone a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se recoge con acetato de etilo, después se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida para proporcionar 16,04 g de 1 -(1 H-imidazol-1 -ilcarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina. M+H*=228 4.2 : Yoduro de 1 -(3,4-dih i droq uinoli n a- 1 (2H)- ilcarbon¡l)-3-metil-1H-imidazol-3-ilo. En un matraz esférico de 500 mi se introducen 13.3 g de 1- (1 H-imidazol-1 -ilcarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 133 mi de acetonitrilo y 14.6 mi de yodometano. La reacción se agita durante 20 h, después el disolvente se evapora a presión reducida para dar 23 g de yoduro de 1 -(3,4-dihidroquinolina- 1 (2H)-ilcarbonil)-3-metil-1 H-imidazol-3-ilo. M + hT = 242 4.3 : 1 -(3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-ilcarbonil)piperidina- 4-carboxilatode etilo En un matraz esférico de 500 mi se introducen 16.5 g de yoduro de 1 -(3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-ilcarbonil)-3-metil-1 H- imidazol-3-ilo, 224 mi de diclorometano y 8.45 g de isonipecotato de etilo, después 31.22 mi de trietilamina. Se mantiene el medio de reacción en agitación a temperatura ambiental durante 20 horas. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se recoge con acetato de etilo, después se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida para proporcionar 15.2 g de 1-(3,4-dihidroquinolina-1(2/-/)-ilcarbonil)piperidina-4-carboxilato de etilo. M + H + = 317 4.4 : ácido 1 -(3,4-dihidroquinol¡na-1 (2H)-ilcarbonil)piperidina-4-carbo ílico En un matraz esférico de 1 I, se introducen 11.2 g de 1- (3,4-dihidroquinolina-1 (2H)-ilcarbonil)piper¡dina-4-carbox¡lato de etilo, 443 mi de etanol y 163 mi de una disolución acuosa 1 N de sosa. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 4 h 30 min. Se evapora el etanol a presión reducida y se añade a continuación una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca a presión reducida. Se obtienen 9.5 g de 1 -(3,4-dihidroquinolina-1 (2H)- ilcarbonil)-piperidina-4-carboxílico. + H4 = 289 4.5 1-({4-[3-(2,6-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]piperidina-1 -il}carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina En un matraz esférico de 100 mi, se introducen 0.3 g de ácido 1-(3,4-dihidroquinolina-1(2H)-ilcarbonil)piperidina-4- carboxílico, 11 mi de dimetilformamida , 0.67 g de tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il-N ,?,?',?'- tetrametiluronio, 0.028 g de 1 -hidroxibenzotriazol , 0.91 mi de diisopropiletilamina, después 0.32 g de 2,6-dicloro-N'- hidroxibencenocarboximida. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiental durante 1h 30 min y se calienta a 95°C durante 20 horas. Se añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava tres veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante un gradiente de heptano/acetato de etilo 0/1 a 1/1. Se obtienen 0.18 g de 1 -({4-[3-(2,6-diclorofenil)-1 ,2 ,4-oxadi azol-5- il]piperidina-1-il}carbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina. Punto de fusión = 63-68°C, + H + = 457 RMN 1H (DMSO, 200 MHz), d (ppm): 1.6-1.92 (m, 4H); 1.98- 2.14 (m, 2H); 2.72 (t, 2H); 3.1 (dt, 2H); 3.32-3.56 (m, 3H); 3.7 (dt, 2H); 6.75-7.1 (m, 4H); 7.58-7.3 (m, 3H). Ejemplo 5 : Clorhidrato de 1 -[(4-pi ri d i na-4-i I p iperidina- 1-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (compuesto No. 4) 5.1 : 4-{[(tr¡fluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridina- 1 (2H)-carboxilato deterc-butilo En un matraz de tres bocas de 250 mi en nitrógeno, se añaden gota a gota 5.52 mi de una solución 2.5 N de n-butil-litio en hexano a una disolución de 2.11 mi de diisopropilamina en 20 mi de tetrahidrofurano enfriado a -78°C. Después de hora de agitación, se añaden 2.5 g de 1 (N )-boc-4-piperidona en tetrahidrofurano (10 mi) a 0°C. Por último, siempre a 0°C, se añaden 4.71 g de N-feniltrifluorometansulfonimida . Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiental, se evapora el tetrahidrofurano y se purifica el producto por filtración rápida sobre alúmina utilizando como eluyente una mezcla de heptano/acetato de etilo 9/1. Se obtienen 3.35 g de 4-{[(trifluorometil)sulfonil]-oxi}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tere-butilo. RMN 1H (CDCI3, 200 MHz), d (ppm): 1.44 (s, 9H); 2.41 (m, 2H); 3.6 (t, 2H,J = 5.7 Hz); 4.0 (m, 2H); 5.74 (s, 1H). 5.2 : 3,6-dihidro-4,4'-b¡pirid¡na-1 (2H)-carbox¡lato de tere-butilo En un matraz de tres bocas de 100 mi en nitrógeno, se introducen 1 g de 4-{[(trifluorometil)sulfonil]ox¡}-3,6- dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo, 0,256 g de cloruro de litio, 1,418 g de carbonato de potasio, 1,05 g de 4-(4, ,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y 0,209 g de tetrakistrifenilfosfina paladio en 15 mi de 1 ,2-dimetoxietano; se lleva a reflujo durante 1 h 30 min. Se deja el medio volver a temperatura ambiental, se añaden 100 mi de agua y se extrae la fase acuosa 3 veces con 80 mi de acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice mediante un gradiente de eluyente diclorometano a diclorometano/metanol/ amoniaco 90/10/1. Se obtienen 0,821 g de 3,6-dihidro-4,4'-bipiridina-1 (2H)-carbox¡lato de tere-butilo. RMN 1H (CDCI3, 200 MHz), ó(ppm): 1,44 (s, 9H); 2,4 (m, 2H); 3,6 (t, 2H,J = 5,7 Hz); 4,0 (m, 2H); 5,95 (sei, 1H.); 8,45 (m,1H); 7,4-7,7 (m,3H). 5.3 : 4-piridina-4-ilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo En un reactor de alta presión, en nitrógeno, se añaden 0,336 g de Pd/C 5% a 0,821 g de 3,6-dihidro-4,4'-bipiridina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo disuelto en 65 mi de metanol. La mezcla de reacción se coloca bajo una presión de 3 atmósferas de hidrógeno, a 25°C, y se agita mecánicamente durante 1 hora. Se filtra el paladio sobre papel Whatman (marca registrada) y se lava con metanol. Se evapora el disolvente, después se cromatografía el residuo en gel de sílice, gradiente de eluyente heptano/acetato de etilo (8/2) a heptano/acetato de etilo (1/1). Se obtienen 0,552 g de 4-piridina-4-ilpiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo. M + H + = 263 5.4: 4-píperidina-4-ilpirid¡na En un matraz esférico de 25 mi que contiene 0.552 g de 4- piridina-4-ilpiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo, se añade gota a gota 1.54 mi de una disolución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano con ayuda de un frasco de adición. Se mantiene la agitación durante 1 hora. Se concentra el producto a continuación al vacio y se trata con una solución acuosa 1N de sosa. La fase acuosa se extrae 3 veces con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 0,341 g de 4-piperidina-4-ilpiridina. RMN 1H (CDCI3, 200 MHz), d (ppm): 1.9-2.2 (m, 8H); 3 (m, 1 H); 3.3 (m, 1H); 7.1 (d, 2H), 8.45 (d, 2H). 5.5: 1-[(4-piridina-4-¡lpiper¡dina-1-¡l)carbon¡l]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina En un matraz esférico 50 mi en atmósfera de nitrógeno se colocan 0.12 g de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 9 mi de diclorometano y 0.16 mi de trietilamina. Se añaden a 0°C, 0.09 g de trifosgeno, después la reacción se deja en agitación a temperatura ambiental durante 18 h. Se vuelven a añadir a continuación 0.147 g de 4-piperidina-4-ilpiridina y la mezcla de reacción se pone en agitación durante 60 h, después se pone a reflujo durante 12 h. Se añaden 20 mi de una solución acuosa saturado de bicarbonato de sodio, después se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, y se evapora el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se obtienen 0. 11 g de 1 -[(4-piridina-4-ilpiperidina-1 -il)carbonil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina. + H + = 322.2 5.6 : Clorhidrato de 1 -[(4-piridina-4-ilpiperidina-1- il)carbonil]-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinol¡na En un matraz esférico de 25 mi se introducen 0.11g de 1- [(4-piridina-4-ilpiperidina-1-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina disueltos en 3 mi de diclorometano. Se añaden a continuación 3.5 mi de una disolución 0,2 N de ácido clorhídrico en éter. Se mantiene la agitación durante 10 min. Tras la evaporación, se recoge el residuo en acetato de etilo. Se filtra el precipitado y se seca al vacío. Se obtienen 0.09 g de clorhidrato de 1 -[(4-piridina-4-ilpiperidina-1-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina. Punto de fusión = 198°C, M + H+=322,2 RMN 1H (DMSO, 200 MHz), d (ppm): 1.5-2 (m, 6H); 2.6-3.2 (m, 5H); 3.5 (t, 2H); 3.8-4 (m, 2H); 6.75-7.2 (m, 4H); 7.9 (d, 2H); 8.8 (d, 2H). Ejemplo 6 : Clorhidrato 1-butil-4-[(3-piridina-3- ilpirrolidina-1-il)cárbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina (compuesto No. 119) 6.1 : 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 - il)carbonil]-3,4- dihidroquinoxalina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo En un matraz esférico de 500 mi en atmósfera de nitrógeno se colocan 2.75 g del éster tertbutílico del ácido 3,4-dihidro- 1 (2/-/)-quinoxalin-carbámico, 117 mi de diclorometano y 5.8 mi de diisopropiletilamina. Se añaden a 0°C, 1.74 g de trifosgeno, después la reacción se deja en agitación a temperatura ambiental durante tres horas. Se vuelven a añadir a continuación 2 mi de diisopropiletilamina y 1.83 g de 3-pirrolidina-3-ilpiridina y la mezcla de reacción se pone en agitación durante dieciocho horas. Se añaden 200 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, y se evapora el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se obtienen 3.72 g de 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-3,4-dihidroquinoxalina-1 (2/-/)-carboxilato de tere-butilo. M + H+ = 409.3 6.2: 1-[(3-pir¡dina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina En un matraz esférico de 250 mi se introducen 3.72 g de 4- [(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-3,4-dihidroquinoxalina- 1 (2H)-carboxilato de tere-butilo disuelto en 18.2 mi de dioxano. Se añaden a continuación 34.1 mi de una disolución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano. Se mantiene la agitación durante tres horas. Tras la evaporación, se recoge el residuo en diclorometano y la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después la fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 2.6 g de 1- [(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-1,2,3,4- tetrahidroquinoxalina. M + H* = 309.3 6.3: 1-butil-4-[(3-piridina-3-ilp¡rrolidina-1-il)carbonil]- 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina En un matraz esférico de 100 mi se introducen 0,2 g de 1- [(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina disueltos en 22 mi de diclorometano. Se añaden a continuación 0,29 mi de N-butiraldehído, después 0,27 g de triacetoxi- borohidruro de sodio y la mezcla de reacción se pone en agitación durante dieciocho horas. Se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se obtienen 0.032 g de 1 -butil-4-[(3-p¡r¡dina-3-ilp¡rrolidina-1 -i I ) ca r bo n i I ]- 1 ,2,3,4- tetrahidro-quinoxalina. M + H + = 365.3 6.4: Clorhidrato 1 -b util-4-[(3-pirid¡ n a-3-il pi rrol ¡din a-1 - ¡l)carbonil]-1,2,3,4-tetra-h¡droquinoxal¡na En un matraz esférico de 10 mi se introducen 0,032 g de 1- butil-4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-1,2,3,4- tetrahidroquinolina disueltos en 0,9 mi de diclorometano. Se añaden a continuación 0,45 mi de una disolución 0,2 N de ácido clorhídrico en éter. Se mantiene la agitación durante diez minutos. Tras la evaporación, se obtienen 0,030 g de clorhidrato de 1-butil-4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-1,2,3,4- tetrah'idro-quinoxalina. Punto de fusión = 191°C, M + H + = 365.3 RMN 1H (DMSO, 200 MHz), d (ppm): 0.86 (t, 3H); 1.17-1.39 (m, 1H); 1.39-1.6 (m, 1H); 1.9-2.35 (m, 1H); 3.1-3.9 (m, 14H); 6.43-6.54 (m, 1H); 6.6-6.69 (m, 1H); 6.75-6.88 (m, 1H); 7.97 (dd. 1H); 8.45 (dd,1H); 8.77 (dd, 1H); 8.82 (dd, 1H). Ejemplo 7: Clorhidrato de N,A/-dimetil-4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-3,4-dihidroquinoxalina-1(2H)-carboxamida (compuesto No. 110) 7.1 : N,/V-dimetil-4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il) carbón il]-3,4-dihidro-quinoxalina-1(2H)-carboxam¡ da En un matraz esférico de 50 mi en atmósfera de nitrógeno se colocan 0.25 g de 1 -[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 8.1 mi de dicloro-metano y 0.5 mi de diisopropiletilamina. Se añaden a 0°C, 0.12 g de trifosgeno, después la reacción se deja en agitación a temperatura ambiental durante una hora y media. Se vuelven a añadir a continuación 0.5 mi de diisopropiletilamina y 2.03 mi de une solución 2N de dimetilamina en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se pone en agitación durante dieciocho horas. Se añade agua, después se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice medíante una mezcla de diclorometano/metanol 90/10. Se obtienen 0.22 g de N,A-dimetil-4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1- il)carboníl]-3,4-dihidroquinoxalina-1(2/-/)-carboxam¡da. M + H + = 380.3 7.2: Clorhidrato de W,N-dimetil-4-[(3-pirid'ina-3- ilpirrolidina-1-il)carbonil]-3,4-dihidroquinoxalina-1(2H)- carboxamida En un matraz esférico de 10 mi se introducen 0.157 g de A,A/-dimetil-4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-3,4-dihidroquinoxalina-1(2H)-carboxamida disuelta en 8.1 mi de diclorometano. Se añaden a continuación 4.08 mi de una disolución 0.1 N de ácido clorhídrico en éter. Se mantiene la agitación durante diez minutos. Tras la evaporación, se obtienen 0.156 g de clorhidrato de /V,/V-dimetil-4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina- 1 - il)carbonil]-3,4-dihidroquinoxalina-1 (2H)-carboxamida . Punto de fusión = 181°C, M + H + = 380.3 RMN 1H (DMSO, 200 MHz), d (ppm): 1.87-2.15 (m, 1H); 2.15-2.33 (m, 1H); 2.75 (s, 6H) 3.2-3.9 (m, 9H); 6.8-6.98 (m, 3H); 7-7.1 (m, 1H); 7.85 (dd, 1H); 8.35 (dd,1H); 8.7 (dd,1H); 8.75 (dd, 1H). Ejemplo 8: 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-3,4- dihidroquinoxalina-1 (2AY)-carboxilato de metilo (compuesto No. 118) En un matraz esférico de 50 mi en atmósfera de nitrógeno se colocan 0.25 g de .1 -[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina, 8.1 mi de dicloro-metano y 0.3 mi de diisopropiletilamina. Se añaden a 0°C, 0.12 g de trifosgeno, después la reacción se deja en agitación a temperatura ambiental durante tres horas. Se vuelven a añadir a continuación 0,5 mi de diisopropiletilamina y 0.33 mi de metanol y la mezcla de reacción se pone en agitación durante veinticuatro horas. Se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y de diclorometano. La fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con agua y con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, después se evapora el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se obtienen 0.112 g de 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-3,4- dihidroquinoxalina-1 (2H)-carboxilato de metilo. Punto de fusión = 83°C; R N 1H (D SO, 200 MHz), d (ppm): 1.8-2.1 (m, 1H); 2.1-2.3 (m, 1H); 3.1-3.5 (m, 5H); 3.6-3.9 (m, 4H); 3.7 (s, 3H); 6.85-7.1 (m, 2H); 7.35 (dd, 1H); 7.63-7.8 (m,1H); 8.38- 8.54 (m, 3H). Ejemplo 9 : Clorhidrato de 1 -acetil-4-[(3-piridina-3- ilpirrolidina-1-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina (compuesto No. 120) 9. : 1-acetil-4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]- 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina En un matraz esférico de 10 mi se colocan 0.25 g de 1-[(3- piridina-3-ilpirrolidina-1 - il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina disueltos en 1,05 mi de anhídrido acético. El medio de reacción se lleva a reflujo durante dos horas, después se añade a 0°C una solución de amoniaco en agua. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, y se evapora el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se obtienen 0.284 g de 1 -acetil-4-[(3-pirid¡ na-3-? pirrolidina- 1 -il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetra idroquinoxalina. M + H + = 351.3 9.2: Clorhidrato 1-acetil-4-[(3-piridina-3-¡lpirrol¡dina-1-¡l)carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina En un matraz esférico de 25 mi se introducen 0.284 g de 1-acetil-4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroquinoxalina disueltos en 4.05 mi de una disolución 0.2 N de ácido clorhídrico en éter. Se mantiene la agitación durante diez minutos. Tras la evaporación, se obtienen 0.126 g de clorhidrato de 1 -acetil-4-[(3-p¡ ridina-3-il pirrolidina- 1 - i l)carbonil]- 1 , 2 ,3 ,4-tetrahidroquinoxalina . Punto de fusión = 201°C, M + H* = 351.3 RMN 'H(DMSO, 200 MHz), d (ppm): 1.9-3.9 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 3-4.1 (m, 9H); 6.9-7.2 (m, 4H); 7.93 (dd, 1H); 8.3 (dd, 1H); 8.7 (dd , 1 H ); 8.75 (dd, 1 H). Ejemplo 10: Clorhidrato de {4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina- 1-il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il}metanol (compuesto No. 82) 10.1: 3-amino-4-hidroxibenzoato demetilo En un matraz de tres bocas 500 mi se introducen 100 mi de metanol, después a 0°C, se añaden gota a gota 9.75 mi de cloruro de acetilo. Se añaden a continuación a 0°C, 5 g de ácido 3-amino- 4-hidroxibenzoico y el medio de reacción se agita durante dieciocho horas a temperatura ambiental. Una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua se añade a continuación a 0°C, y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan, después se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida para dar 5.16 g de 3- am'mo-4-hidroxibenzoato de metilo. M + H + = 168.2 10.2: 3,4-d¡hidro-2H-1 ,4-benzoxaz¡na-6-carboxilato de metilo En un matraz esférico 500 mi se disuelve 5.16 g de 3-amino- 4- hidroxibenzoato de metilo en 100 mi de dimetilformamida. Se añaden a continuación 17.06 g de carbonato de potasio después 7.98 mi de di bromoetano . El medio de reacción se calienta a 110°C en agitación durante cinco horas. Después de la evaporación del disolvente, se añade agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan, después se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice mediante una mezcla de heptano/acetato de etilo 6/4. Se obtienen 3.61 g de 3,4-dihídro- 2H-1 ,4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo. M + H* = 194.3 10.3: 4-[(3-piridina-3-ilpirrol¡d¡na-1 - il)carbonil]-3,4- d¡hidro-2H-1 ,4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo En un matraz esférico de 250 mi en atmósfera de nitrógeno se colocan 1.8 g de 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo, 93.2 mi de diclorometano y 4.62 mi de diisopropiletilamina. Se añaden a 0°C, 1.38 g de trifosgeno, después la reacción se deja en agitación a temperatura ambiental durante tres horas. Se vuelven a añadir a continuación 1.62 mi de diisopropiletilamina y 1.45 g de 3-pirrolidina-3-ilpiridina y la mezcla de reacción se pone en agitación durante dieciocho horas. Se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y de diclorometano. La fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con agua y con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, después se evapora el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se obtienen 2.39 g de 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-3,4-dihidro- 2 H- 1 , 4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo. Punto de fusión = 61°C, M + H + = 368.3 10.4: {4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 - i I) carbón ¡l]-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il}metanol En un matraz esférico de 100 mi en atmósfera de nitrógeno se colocan 0.4 g de 4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-3,4- dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo y 10 mi de diclorometano. La temperatura del medio de reacción se reduce a -78°C y se añaden 5.44 mi de una solución molar de hidruro de diisopropilo de aluminio en hexano. La reacción se deja en agitación a -78°C durante dieciocho horas. Se hidroliza la mezcla de reacción con metanol, después una solución acuosa de sosa y a continuación con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con agua y con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, después se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol 90/10. Se obtienen 0.21 g de {4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1 ,4- benzoxazin-6-il}metanol. M + H* = 340.3 10.5: Clorhidrato de {4-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1- il)carbonil]-3,4-díhidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il}metanol En un matraz esférico de 50 mi se introducen 0.21 g de {4- [(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il}metanol disueltos en 6.19 mi de una disolución 0.1 N de ácido clorhídrico en éter. Se mantiene la agitación durante diez minutos. Tras la evaporación, se disgrega el residuo en éter etílico, después se filtra el sólido para obtener tras secado al vacío, 0.108 g de clorhidrato de {4-[(3-piridina-3- ilpirrolidina-1 - il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-6- il}metanol. Punto de fusión = 273°C, + H+ = 351.3 RMN H (DMSO, 200 Hz), d (ppm): 1.9-2.2 (m, 1H); 2.2- 2.45 (m, 1H); 3.3-4.4 (m, 9H); 4.32 (s, 3H); 6.68-6.88 (m, 2H); 7.01 (s, 1H); 7.83 (dd, 1H); 8.32 (dd, 1H); 8.7 (dd, 1H); 8.79 (dd, 1H). Ejemplo 11: Sal sódica del ácido 1-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carboxílico (compuesto No. 79) 11.1: Clorhidrato 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-6- carboxilato de metilo En un matraz esférico de 500 mi en atmósfera de nitrógeno se colocan 0.93 g de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carboxílico, y 100 mi de metanol. Se añaden a 0°C, 0.46 g de cloruro de tionilo, después se deja en agitación la reacción a temperatura ambiental durante tres horas. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se tritura en éter etílico y el sólido obtenido se filtra y se seca al vacío. Se obtienen 1.13 g de clorhidrato de 1,2,3,4- tetrahidroquinolina-6-carboxilato de metilo. M + H + = 192.3 11.2: 1-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1-il)carbonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolina-6-carboxilato de metilo En un matraz esférico de 100 mi en atmósfera de nitrógeno se colocan 0.6 g de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carboxilato de metilo, 13.2 mi de diclorometano y 2.54 mi de diisopropiletilamina. Se añaden a 0°C, 0.31 g de trifosgeno, después la reacción se deja en agitación a temperatura ambiental durante tres horas. Se vuelven a añadir a continuación 0.39 g de 3-pirrolidina-3-ilpiridina y la mezcla de reacción se pone en agitación durante dieciocho horas. Se añade agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con agua y con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, después se evapora el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se obtienen 0.675 g de 1 -[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-1 ,2,3,4- dihidroquinolina-6-carboxilato de metilo. + H + = 366.4 11-3: Sal sódica del ácido 1-[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1- il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carboxílico En un matraz esférico de 50 mi se colocan 0.2 g de 1-[(3- p¡r¡dina-3-ilpirrolidina-1-¡l)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6- carboxilato de metilo y 5.5 mi de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (v/v/v = 1/1 /1 ). Se añade, 0.046 g de hidróxido de litio, después la reacción se deja en agitación a temperatura ambiental durante dieciocho horas y se calienta a 40°C durante dos horas. La mezcla de reacción se vierte a continuación sobre 8 g de resina DOWEX 50WX8 y la mezcla heterogénea se pone en agitación hasta la desaparición del producto de la fase líquida (seguido por CC ). La resina se filtra, después se lava sucesivamente con agua, tetrahidrofurano y acetonitrilo. Se desacopla el compuesto por medio de una solución de amoniaco 2 N en metano!, y se evapora el disolvente a presión reducida. Se recoge el residuo con metanol y se añaden 0.95 mi de una solución 0.5 M de metilato de sodio en metanol. Se evapora el disolvente a presión reducida y se obtienen 0,176 g de sal sódica del ácido 1 -[(3-piridina-3-ilpirrolidina-1 -il)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carboxílico. Punto de fusión =197-202°C, M + H + = 352.3 RMN 1H (CDCI3, 200 MHz), d (ppm): 1.5-2 (m, 1H); 2.1-2.4 (m, 3H); 3.1-3.7 (m, 5H); 6.5-6.67 (m, 1H); 7-7.18 (m, 1H); 7.5-7.72 (m, 2H); 8.23-8.4 (dd, 1H). Ejemplo 12: [4-(4-metansulfonil-bencil)-3,4-dihidro-2H- quinoxalin-1-il]-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-il]-metanona (compuesto No. 161) Se disuelven 0.3 g de 4-(4-metansulfonil-bencil)-3,4-dihidro- 2H-quinoxalina en 10 mi de diclorometano y 0.1 mi de N- metilmorfolina. Se añaden a 0°C, 0.118 g de trifosgeno, después la reacción se deja en agitación a temperatura ambiental durante cuatro horas. Se vuelven a añadir a continuación 0.208 mi de diclorhidrato de 4-pirrolidina-3-il-1 H-pirazol y la mezcla de reacción se pone en agitación durante dieciocho horas. Se añade una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con agua y con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, después se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice la primera vez con un gradiente de mezcla de diclorometano/metanol 1/0 a 85/5 y la segunda vez con un gradiente de mezcla de diclorometano/acetato de etilo/metanol 1/0/0 a 70/25/5. Se obtienen 0.064 g de [4-(4-metansulfonil-bencil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1 -il]-[3-(1 H-pirazol-4-il)-p¡rrolidina-1-tl]-metanona. Punto de fusión = 239°C, M + H + = 466.3 RMN 1H(CDCI3, 200 MHz), d (ppm): 1.79-1.91 (m, 1H); 2.09- 2.21 (m, 1H); 3.11-3.44 (m, 4H); 3.21 (s, 3H); 3.44-3.68 (m, 4H), 3.74-3.85 (m, 1H); 4.68 (s, 2H); 6.48-6.6 (m,2H); 6.7-6.79 (m, 1H); 6.81-6.89 (m, 1H); 7.32-7.65 (si, 1H); 7.51 (d, 2H), 7.89 (d, 2H). Ejemplo 13: N-piperidina-1-il-4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)- pirrolidina-1-carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il>- benzamida (ejemplo 172) 13.1: 4-(4-cianofenil)-3,4-dihidroquinoxalina-1(2W)- carboxilato de tere-butilo En un tubo de vidrio de 20 mi se introducen 1 g de éster terc-butílico del ácido 3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1 -carboxílico, 10 mi de N-metilpirrolidinaona , 0.57 g de 4-fluorobenzonitrilo y 0.96 g de terc-butilato de potasio. El medio de reacción se agita durante 5 min, se añade agua y se extrae 3 veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con agua y con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de acetato de etilo 3.5% a 35% en heptano. Se obtienen 0.9 g de 4-(4-cianofenil)-3,4-dihidroquinoxalina-1 (2H)-carboxilato de tere- butilo. + H+ = 336 13.2: Ácido 4-(3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-¡l)benzoico En un tubo de vidrio se introducen 3.2 g de 4-(4-cianofenil)-3,4-dihidroquinoxalina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo y 30 mi de ácido clorhídrico concentrado. Se sella el tubo, después se calienta a 100°C bajo irradiación de microondas durante 2 veces 1 hora. Tras el enfriamiento, el precipitado se filtra, se enjuaga con agua y se seca al vacío a 40°C. Se obtienen 3.0 g de ácido 4- (3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)benzoico. El filtrado se añade a 4°C de sosa 1 N hasta pH básico y se extrae con diclorometano. Se añade ácido cítrico a la fase acuosa hasta pH = 3-4 y se extrae 3 veces, con diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluído con un gradiente de metanol de 1% a 2% en diclorometano. Se obtiene así una cantidad adicional de 0.8 g de ácido 4-(3,4- dihidroquinoxalin-1(2/-/)-il)benzoico. M + H + = 255 13.3: 4-(3,4-d¡hidroquinoxalin-1 (2H)-il)benzoato de metilo En un matraz esférico de 250 mi provisto de un agitador magnético, se introducen 3.8 g de ácido 4-(3,4-dihidroquinoxalin- 1 (2H)-il)benzoico y 70 mi de metanol. Se añaden gota a gota 4.4 mi de ácido sulfúrico al 97% y el medio de reacción se agita 18 h a temperatura ambiental. Se evapora parcialmente el metanol. La solución restante se vierte en una mezcla de agua más hielo, se neutraliza mediante adición lenta de bicarbonato de sodio y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con agua y con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de acetato de etilo 10% a 20% en heptano. Se obtienen 2.8 g de 4-(3,4-dihidroquinoxalin-1 {2H)- il)benzoato de metilo. M + l-T = 269 13.4: 4-[4-{[3-(1H-pirazol-4-il)pirrolidina-1-il]carbonU>- 3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-il]benzoato de metilo. En un matraz de tres bocas provisto de un agitador magnético y colocado en una atmósfera inerte, se introducen 2.7 g de 4-(3,4-dihidroquinoxalin-1 (2H)-il)benzoato de metilo y 50 mi de diclorometano. Tras el enfriamiento a 4°C se añaden sucesivamente 4,2 mi de trietilamina y 1.19 g de trifosgeno. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiental durante 4 h. 2.11 g de diclorhidrato de 4-pirrolidina-3-il-1 H-pirazol y 1.4 mi de trietilamina se introducen entonces y la mezcla se agita a temperatura ambiental durante 18 h. El medio de reacción se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice eluído mediante un gradiente de metanol de 1.5% a 3% en diclorometano. Se obtienen 4.2 g de 4-[4-{[3-(1 H-pirazol-4-i I ) p i rrot i d i na-1 -il]carbonil}-3,4-dihidroquinoxalin-1 (2 benzoato de metilo. M+H+=432 3.5: Ácido 4-[4-{[3-(1 H-pirazol-4-il)pirrolidina-1- il]carbonil}-3,4-dihidro-quinoxalin-1(2H)-il]benzoico En un matraz esférico de 250 mi provisto de un agitador magnético y colocado en un baño de hielo, se introducen 4,2 g de 4-[4-{[3-(1 H-pirazol-4-il)pirrolidina-1 -il]carbonil}-3,4- dihidroquinoxalin-1 (2H)-il]benzoato de metilo y 50 mi de una mezcla de tetrahidrofurano-metanol-agua 2/1/1. Se añaden 1.63 g de hidróxido de litio monohidratado y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiental durante 18 h. Tras la evaporación de los disolventes orgánicos, se añade ácido cítrico hasta pH 5. Se filtra el precipitado y se seca al vacío. Se obtienen 3.87 g de ácido 4-[4-{[3-(1H-pirazol-4-il)pirrolidina-1-il]carbonil}-3,4- dihidroquinoxalin-1(2/-/)-il]benzoico. M + l-f = 418 13.6: N-piperidina-1-il-4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-p¡rrolidina- 1-carbonil]-3,4-dihidro-2H-qu¡noxalin-1-il}-benzamida En un matraz esférico de 100 mi provisto de un agitador magnético se introducen 0.4 g de ácido 4-[4-{[3-(1 H-pirazol-4- il)pirrolidina-1-il]carbonil}-3,4-dihidroquinoxalin-1(2/-/)-it]benzoico, 0,19 g de 1 -aminopiperidina, 0.26 g de hidroxibenzotriazol, 0.37 g de EDC HCI y 7 mi de una mezcla de dioxano-dimetilformamida 5/2. La mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiental y se concentra al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluído por una mezcla de diclorometano/acetona/metanol/ NH4OH 88/10/2/0,2 después * 82/15/3/03. Tras la disgregación en éter etílico, se obtienen 0.28 g de N-piperidina-1 -il-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 - carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}-benzamida. Punto de fusión = 251°C; M + H + = 500 RMN 1H(D SO, 200 MHz), d (ppm): 1.38 (m, 2H); 1.60 (m, 4H); 1.87 (m, 1H); 2.22 (m,1H); 2.81 (m, 4H); 3.15 - 3.5 (m, 4H); 3.5 - 3.65 (m, 2H); 3.7- 3.9 (m, 3H); 6.83 (m, 2H); 7.04 (m, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.4 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.75 (d, 2H); 9.16 (s, 1H); 12.62 (s, 1 H). Ejemplo 14: N-ciclopropil-2-metoxi-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4- il)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-¡l>- benzamida (ejemplo No. 78) 14.1: éster terc-butílico del ácido4-(3-metoxi-4- metoxicarbonil-fenil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalina-1 - carboxílico En un matraz de tres bocas de 50 mi se introducen 0.64 g de éster terc-butílico del ácido 3,4-dihidro-2/-/-quinoxalina-1 - carboxílico, 1.44 g de fosfato de potasio y 0.15 g de catalizador Solvías (paladio, [bís(bicíclo[2.2.1 ]hept-2-il)fosfina]cloro[2'- (dimetilamino-kN)[1 ,1'-bífenil]-2-¡l-kC]-(9CI). La mezcla se desgasifica y se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade 1 g de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo y 14 mi de dimetoxietano. El medio de reacción se desgasifica de nuevo después se coloca en atmósfera de nitrógeno y se agita a 100°C durante 18 h. Se vierte sobre agua helada, se neutraliza mediante adición de cloruro de amonio sólido y se extrae mediante acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluído mediante un gradiente de heptano/acetato de etilo 96/4 a 60/40. Se obtienen 1.1 g de éster terc-butílico del ácido 4-(3-metoxi-4-metoxicarbonil-fenil)-3,4- d¡hidro-2H-quinoxal¡na-1 -carboxílico en forma de aceite incoloro. M + H* = 399 14.2: Éster metílico del ácido 4-(3,4-dihidro-2H- quinoxalina-1-il)-2-metoxi-benzoico. En un matraz esférico provisto de un agitador magnético se introducen 1.0 g de éster terc-butílico del ácido 4-(3-metoxi-4- meto xicarbonil-fenil)- 3, 4-dihidro-2H-quinoxalina-1 -carbo ílico en 10 mi de dioxano. Se añaden 10 mi de una disolución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 18 h de agitación a temperatura ambiental el medio de reacción se concentra al vacío. Se obtiene 1 g de éster metílico del ácido 4-(3,4-dihidro- 2H-quinoxalin-1-il)-2-metoxi-benzoico.
M + H + = 299 14.3: Ester metílico del ácido 2-metoxi-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1 -il)-benzoico. En un matraz de tres bocas provisto de un agitador magnético y colocado en una atmósfera inerte, se introducen 0.92 g de éster metílico del ácido 4-(3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1 -il)-2-metoxi-benzoico y 15 mi de diclorometano. Tras el enfriamiento a + 4°C se añaden sucesivamente 1.92 mi de trietilamina y 0.33 g de trifosgeno. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiental durante 3 h.0.64 g de diclorhidrato de 4-pi rrolidina-3-il- 1 H-pirazol se introducen entonces y la mezcla se agita a temperatura ambiental durante 18 h. El medio de reacción se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice eluído mediante un gradiente de metanol del 2% al 4% en diclorometano. El residuo se cromatografía en gel de sílice eluído mediante un gradiente de diclorometano/metanol de 99/1 a 92/8. Se obtienen 1.06 g del éster metílico del ácido 2-metox¡-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4- il)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4-d¡hidro-2H-quinoxalin-1-il}-benzoico. M + H + = 462 14.4: Ácido 2-metoxi-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrol¡dina- 1 -carbonil]-3,4-dihidro-2H-qu¡noxalin-1-il}-benzoico. En un matraz esférico de 50 mi provisto de un agitador magnético y colocado en un baño de hielo, se introducen 1.06 g de éster metílico del ácido 2-metoxi-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolid¡na-1-carbonil]-3,4-d¡hidro-2H-quinoxalina1 -il}-benzoico en 12 mi de una mezcla de tetrahidrofurano-agua 1/1. Se añaden 0.39 g de hidróxido de litio y la mezcla de reacción se agita durante 18 h. Se diluye el medio con agua y se acidifica por adición de ácido cítrico. Se filtra el precipitado formado y se lava con agua. Tras el secado al vacío, se obtienen 0.82 g de ácido 2- metoxi-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1 -carbon¡l]-3,4-dihidro- 2H-quinoxalin-1-il}-benzoico. + H + = 448 14.5: N-ciclopropil-2-metoxi-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)- pirrolidina-1-carbonil]-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il>- benzamida En un matraz esférico de 100 mi provisto de un agitador magnético y colocado en atmósfera de azote, se introducen 0.22 g de ácido 2-metoxi-4-{4-[3-(1H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-carbonil]- 3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1 -il}-benzoico, 0.06 g de ciclopropil- amina, 0.13 g de hidroxibenzotriazol, 0.19 g de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 3.5 mi de una mezcla de dioxano-dimetilformamida 5/2. La mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiental y se concentra parcialmente al vacío. Se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava varias veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice mediante un gradiente de diclorometano/metanol de 99/1 a 90/10. Tras la disgregación en éter etílico, se obtienen 0.15 g de N-c¡clopropil-2-metoxi-4-{4-[3-(1 H-pirazol-4-il)-pirrolidina-1-carbonil]-3,4-dihidro-2H-quino alin-1-il}-benzamida. Punto de fusión = 100°C; M + H + = 487 RMN H (DMSO, 200 MHz), d (ppm): 0.54 (m, 2H); 0.71 (m, 2H); 1.83 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 3.12 - 3.45 (m, 4H); 3.5 - 3.65 (m, 2H); 3.7- 3.9 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 6.82 (m, 4H); 7.04 (m, 2H); 7.38 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 12.62 (s, 1H). Ejemplo 15: (4-difluorometilen-3,4-dihidro-2H-quinolina- 1-il)-(3-piridina-3-il-pirrolidina-1-il)-metanona (ejemplo 163) 15.1: Carbamato de 4-difluorometilen-3,4-dihidro-2H- q uinol i na- 1 -tere-butilo En un matraz esférico de 25 mi provisto de un agitador magnético y colocado en atmósfera de nitrógeno se introducen 0.17 g de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolina-1 -carboxílico, 0.2 mi de tributilfosfina y 1 mi de N- metilpirrolidinaona. La mezcla se lleva a 155°C y se le añaden pequeñas fracciones de 0.21 g de clorodifluoroacetato de sodio y 1 mi de N-metilpirrolidinaona. A continuación se calienta a 155°C durante 1h y se concentra a presión reducida. Se añade agua y diclorometano al residuo. La fase orgánica se concentra al vacio. El residuo se purifica por cromatografía en sílice eluída con diclorometano. Se obtienen 0.11 g de carbamato de 4-difluoro-m etilen-3,4-dihidro-2H-qu i no Un a- 1 -tere-butilo 15.2: 4-difluorometilen-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina En un matraz esférico provisto de un agitador magnético se introducen 0.11 g de carbamato de 4-difluorometilen-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -tere-butilo en 10 mi de diclorometano. Se añaden 6 mi de una disolución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 6 h de agitación a temperatura ambiental, el medio de reacción se concentra al vacío. Se obtienen 0.07 g de 4- difluorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina. 15.3: (4-difluorometilen-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-il)-(3- piridina-3-il-pirrolidina-1-il)-metanona (fuma rato) En un matraz de tres bocas provisto de un agitador magnético y colocado en atmósfera inerte, se introducen 0.07 g de 4-difluorometilen-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina y 5 mi de diclorometano. Tras el enfriamiento a +4°C se añaden sucesivamente 0,11ml de trietilamina y 0.39 mi de una solución de fosgeno al 20% en tolueno. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiental durante 2 h. El medio de reacción se enfría en un baño de hielo y se introducen entonces 0.08 g de 3- pirrolidina-3-il-piridina en 2 mi de diclorometano. Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante 18 h. Se lava el medio de reacción con una solución 1 N de sosa; La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de diclorometano/metanol 98/2. Se obtienen 0.05 g de (4-difluorometilen-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -il)-(3-piridina-3-il-pirrolidina-1 -il)-metanona que se tratan con ácido fumárico en una mezcla de etanol - éter diisopropílico para dar el fumarato. +H+=356 RMN 1H (D SO, 200 Hz), d (ppm): 1.9-2.05 (m, 1H); 2.15- 2.3 (m,1H); 3.2 - 3.45 (m, 6H); 3.55 - 3.85 (m, 3H); 6.62 (m, 7.6H); 6.98-7.10 (m, 2H); 7.22 (t, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.71 (m, 1 H); 8.4-8.52 (m, 2H). Ejemplo 16: (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-M)-[3-(4- fluoro-2-tr¡fluorometil-fenil)-pirrolidina-1 -i I]- meta no na (compuesto No. 159) 16.1: carbamato de 3-trifluorometansulfoniloxi-2,5- dihidro-pirrol-1-terc-butilo En un matraz de tres bocas de 500 mi en nitrógeno, se añaden gota a gota 27 mi de una solución 2.5 N de n-butil-litio en hexano a una disolución de 9.86 mi de diisopropilamina en 40 mi de tetrahidrofurano enfriado a -78°C. Tras 1/4 de hora de agitación, se agita gota a gota una disolución de 10 g de carbamato de 3-oxo-pirrolidina-1 -tere-butilo en 40 mi de tetrahidrofurano a -78°C. Por último, siempre a -78°C, se añaden 21.22 g de N-feniltrifluorometansulfonimida. Después de 14 horas de agitación a temperatura ambiental, se evapora el tetrahidrofurano y se purifica el producto sobre gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de ciclohexano/éter 9/1. Se obtienen 10.2 g de carbamato de 3-trifluorometansulfon¡lox¡-2,5-dihidro-pirrol-1 -tere-butilo en mezcla 1/1 con C,C,C-trifluoro-/V-fenil-metansulfonamida. (M-tbu)+H + = 262 16.2: Ester 2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-3-ílico del ác i dotrifluoro-metansul fónico En un matraz esférico de 500 mi se colocan 10.2 g de carbamato de 3-trifl uoro - m eta n su Ifonilox i- 2 , 5-dih id r o -pirrol-1 -tere- butilo en mezcla 1/1 con C,C,C-trifluoro-A/-fenil-metansulfonamida en 50 mi de dioxano. Se añaden a continuación poco a poco, 120.5 mi de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La mezcla de reacción se pone en agitación durante 3 h. Se evapora el dioxano y se purifica el producto en gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol 95/5. Se obtienen 5 g del éster 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico. + H + = 218 16.3: Éster 1-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carbonil)- 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico En un matraz de tres bocas de 250 mi provisto de un agitador magnético y colocado en una atmósfera inerte, se introducen 2.7 g de 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina y 50 mi de diclorometano. Tras el enfriamiento a +4°C se añaden sucesivamente 9.92 mi de diisopropiletilamina y 2.97 g de trifosgeno. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiental durante 3 h. Se introducen entonces 4.52 g de diisopropiletilamina y 3.04 de éster 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico y la mezcla se agita a temperatura ambiental durante 18 h. El medio de reacción se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice eluido con un gradiente de acetato de etilo de 0% a 10% en diclorometano. Se obtienen 4,4 g de éster 1 -(2,3-dihidro- benzo[1 ,4]oxazina-4-carbonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico. M + H + = 379,1 16.4: (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-¡l)-2,5-d¡hidro-pirrol-1-il]- metanona En un matraz de tres bocas de 100 mi provisto de un agitador magnético y colocado bajo atmósfera inerte, se introducen 2.2 g de éster 1 -(2,3-dihidro-benzo[ ,4]oxazin-4- carbonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ílico del ácido trifluorometan- sulfónico, 1.92 g de bispinacolatodiborano, 0.28 g de bis (difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladío (II), 1.7 g de acetato de potasio y 0.06 g de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno. El medio de reacción se lleva a reflujo durante 14 h y se concentra a presión reducida. Se añade agua y acetato de etilo, y la mezcla heterogénea se filtra sobre Celite. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de acetato de etilo 30% a 50% en heptano. Se obtienen 1.22 g de (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(4,4,5,5-te trame ti ,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,5-dih¡dro-pirrol-1 -il]-metanona. M + H + = 357.2 16.5: (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(4-f luoro-2- trifluorometil-fenil)-2,5-dih¡dro-pirrol-1-il]-metanona. En un matraz de tres bocas de 100 mi provisto de un agitador magnético y colocado bajo atmósfera inerte, se colocan 0.4 g de (2,3-dihidro-benzo[ ,4]oxazin-4-il)-[3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-metanona, 0.4 g de 1 -bromo-4-fluoro-2-trifluorometíl-benceno de 1.4 mi de una solución 2 N de carbonato de sodio en agua y 15 mi de éter dimetílico de etilenglicol . La mezcla de reacción se desgasifica con nitrógeno durante 30 minutos, después la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 14 h. Tras la filtración y concentración en seco, el medio de reacción en bruto obtenido se cromatografía en gel de sílice eluyendo con gradiente de acetato de etilo en diclorometano que varía de 0% a 10%. Se obtienen 0.31 g de (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(4-fluoro-2- trifluorometil-fenil)-2,5-dihidro-pirrol-1 -il]-metanona. M + H + = 393,1 Ejemplo 16: (2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-pirrol¡dina-1-il]-metanona. 0,07g de (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(4-fluoro-2-trif I uorometil-fen il)-2, 5-di hid ro-p¡rrol-1 -il]-metanona en 3.57 mi de metanol se hidrogenan en un aparato H al cubo a presión atmosférica de hidrógeno con un cartucho de 100 mg de paladio sobre carbón al 10%. Tras la concentración a sequedad, el medio de reacción en bruto obtenido se cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 5% en diclorometano. Se obtienen 0.15 g de (2 ,3-dihidro- benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-[3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)- pirrolidina-1-il]-metanona. + H + = 395.2. MN 1 H (DMSO, 400 MHz), d (ppm): 2.08-2.2 (m, 1H); 2.22-2.34 (m, 1H); 3.42-3.88 (m, 7H); 4.2-4.3 (m,1H); 4.31-4.4 (m, 1H); 6.81- 6.96 (m, 3H); 7.15-7.21 (m, 1H); 7.6-7.7 (m, 2H); 7.78-7.84 (m, 1H); Ejemplo T7: 2,2-dif luoro-1 '-{[3-(1 H-pirazol-4-il) pirrolidina-1-il]carbonil}-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano- 1 ,4'-quinolina] (ejemplo 183) 17.1: Carbamato de 4-metilen-3,4-dihidro-2H-quinol¡na-1- terc-butilo En un matraz de tres bocas de 150 mi provisto de un agitador magnético y colocado bajo atmósfera inerte, se colocan 3.96 mi de una disolución 1 N de terc-butilato de potasio en tetrahidrofurano, 1.45 g de metil trifenilfosfonio, y 30 mi de éter d'imetilico. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h. Tras el retorno a la temperatura ambiental se añaden 0.7 g de carbamato de 4-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -tere-butilo y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1.5 h y se concentra a presión reducida. Se añade agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se cromatografía en gel de sílice eluído con diclorometano. Se obtienen 0,556 g de carbamato de.4-metileno-3,4-dihidro-2H- quinolina-1-terc-butilo MN 1H(CDCI3, 200 MHz), d (ppm): 1.4 (s, 9H); 2.53-2.68 (m, 2H); 3.62-3.74 (m, 2H); 4.85 (s, 1H); 5.49 (s, 1H); 6.89-7.18 (m, 2H); 7.42-7.6 (m, 2H) 17.2: Carbamato de 2,2-dif I u oro-2\ 3'-d i h id ro-1 ?- espiro[ciclopropano-1,4'-quinolin a] -1 ' -tere-butilo En un matraz esférico de 10 mi provisto de un agitador magnético y colocado bajo atmósfera inerte, se colocan 0,275 g de carbamato de 4-metilen-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -tere-butilo, 0,0028 g de fluoruro de sodio y 1,5 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h. Se añaden a continuación, 0,449 g de fluorosulfonidifluoroacetato de metilo y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h, se filtra sobre Celite, después se concentra a presión reducida. El residuo se cromatografía dos veces en gel de sílice eluído con diclorometano. Se obtienen 0,23 g de carbamato de. 2,2-difluoro- ',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-quinolina]-1 '- terc-butilo M + hf = 296.2 17.3: 2,2-difluoro-2\3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-quinolina] Se disuelven 0.105 g de carbamato de 2,2-difluoro-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-quinolina]-1 'terc-butilo en 5 mi de diclorometano, después se añaden 7.78 mi de una disolución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano. Se mantiene la agitación durante 14 horas. Tras la evaporación, el residuo se recoge con diclorometano, después se hidroliza con una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua. La mezcla se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio en agua, después se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 0.588 g de 2,2-difluoro-2',3'-dihidro-1 ?- espiro[ciclopropano-1,4'-quinolina]. M + H + = 196.3 Ejemplo 17.: 2,2-difluoro-1 '-{[3-(1 H-pirazol-4-il) pirrolidina-1-il]carbonil}-2',3,-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano- 1 ,4'-qu¡nolina] En un matraz esférico de 50 mi en atmósfera de nitrógeno se colocan 0.071 g de 2,2-difluoro-2\3'-d¡h¡dro-1'H- espiro[ciclopropano-1 ,4'-quinolina], 0.03 mi de dicloro-metano y 8.4 mi de diisopropiletilamina. Se añaden a 0°C, 0.17 mi de una disolución al 20% de fosgeno en tolueno, y la reacción se deja en agitación a 0°C durante Vi hora y a temperatura ambiental durante una hora. Se vuelven a añadir a continuación a 0°C, 0,05 mi de trietilamina y 0,044 g de diclorhidrato de 4-pirrolidina-3-il-1 H-pirazol y la mezcla de reacción se pone en agitación durante dieciocho horas y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de 5% de metanol en diclorometano. Se obtienen 0,038 g de 2,2- difluoro-1 '-{[3-(1 H-pirazol-4-il)pirrolidina-1-il]carbonil}-2',3'- dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-quinolina]. M + H + = 359.3 RMN 1H (DMSO, 300 Hz), d (ppm): 1.2-1.3(sl, 1H); 1.45- 1.6 (m, 1H); 1.5-2.6 (m, 6H); 3-3.8 (m, 5H); 6.81-7.2 (m, 4H); 7.2- 7.7 (m, 2H) La tabla siguiente ilustra las estructures químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención. En esta tabla: - en la columna « sal », « - » representa un compuesto en forma de base libre, mientras que « HCI » representa un compuesto en forma de clorhidrato, Ox, un compuesto en forma de oxalato, Fum, un compuesto en forma de fumarato, Na+ una sal sódica y la relación entre paréntesis es la relación (ácido: base) si no es igual a 1 , - Me, Et representan respectivamente grupos metilo y etilo; Bn representa el grupo bencilo.
Tabla en los ejemplos 1 a 205 a continuación: o=q- j-0, i- p 15 I5 PF M+H+ Síntesis N° X n Ría Rlb Rlc Rld R2a R?b 3a R, Sal (°C) o 1 33 C 1 H H H H H H - 126 - Métod 5 34 C 1 H H H H H H - 152 — Método 1 10 35 c 1 H H H H H H - 90 - Método 1 36 o 1 H F H H H H H 15 '-O HCI 205 - Método 1 PF N° X n R1a Rlb R,c Rid R?a R?b R3a R4 Sal M+H+ Síntesis (°C) 37 0 0 H F H H H H H - 85 — Método 1 38 o 1 H H Cl H H H H HCI 205 Método 1 39 s 0 H H H H H H H -- 326,2 Método 1 90- 40 0 0 H OMe H H H H H HCI - Método 1 92 107- 41 o 0 H H F H H H H HCI — Método 1 1 10 PF N° X n Ría Rib ic Rld R2a R?b 3a R4 Sal M+H+ Síntesis (°C) 123- 42 C 0 H H H H H H H 4~ NH - - Método 2 130 43 C 1 H H H H H H 80 Método 1 202- 44 O 1 H H H H H H H N - Método 2 208 153- 45 o 1 H H H H H H H -- - Método 1 158 46 c 1 H H H H H H H - 106 - Método 1 PF l M+H* Síntesis N° X n Ría R-ib íe Rld R2a R?b 3a R4 Sa (°C) 53 c 1 H H H H H H 80 - Método 1 124- Método 2 54 c 0 H H H H H H H - 130 55 0 0 H Cl H H H H H - 150 - Método 1 10 125- — Método 1 56 N 0 H H H H H H H HCI 128 Cl 105- 57 C 0 H H H H H H H 15 ¦-ó - Método 1 109 PF +H* Síntesis N° X n ía Rlb Rlc Rld R2a R?b R3a R4 Sal (°C) 63 O 0 H F F H H H H HCI 212 - Método 1 Cl 1 5 64 C 0 H H H H H H H - — 341 ,3 Método Método 1 65 c 0 H H H H H H H - 325,3 10 66 c 0 H CF3 H H H H H HCI 1 16 - Método 1 67 c 0 H CF3 H H H H H HCI 1 16 — Método 1 68 H Br H H H H HCI 87 — Método 1 15 c 0 H N 1 15 1 15 15 PF N° X n ía Rlb R-ic R d R2a R2b R3a 4 Sal M+H+ Síntesis (°C) 4'- 118 N 0 H H H H COOM H H 83 Método 1 e 4'-n- 119 N 0 H H H H H H HCI 191 - Método 9 butilo 4'- 120 N 0 H H H H H H HCI 201 — Método 1 1 COMe 121 N 0 H H H H 4'-Bn H H HCI 180 — Método 9 122 N 0 H H H H 4'-Me H H HCI 145 — Método 1 — N H 123 N 0 H H H H 4"-Me H H HCI 170 — Método 1 15 10 15 15 15 15 15 1 15 15 15 5 15 I5 15 15 1 15 Los compuestos de acuerdo con la invención han sido el objetivo de los ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima 11beta-HSD1 que es una enzima que interviene en el metabolismo de los lípidos o en el metabolismo de la glucosa. Estos ensayos han consistido en medir la actividad inhibidora in vitro de los compuestos de la invención gracias a una prueba SPA (Ensayo por centelleo en proximidad, en inglés: Scintillation Proximity Assay) en formato de 384 pocilios. La proteína 11beta-HSD1 recombinante se ha producido en la levadura S. cerevisiae . La reacción se ha realizado incubando la enzima en presencia de 3H-cortisona y de NADPH, en ausencia o en presencia de concentración creciente de inhibidor. Perlas SPA acopladas a un anticuerpo anti-ratones, preincubadas con un anticuerpo anti-cortisol, han permitido medir la cantidad de cortisol formado en el curso de la reacción. La actividad inhibidora frente a la enzima 11 beta-HSD1 está dada por la concentración que inhibe el 50% de la actividad de la 11beta-HSD1(CI50). Las Cl50 de los compuestos de acuerdo con la invención son inferiores a 1µ?. Por ejemplo, las Cl50 de los compuestos No. 4, 7, 18, 78, 101, 162 y 188 son respectivamente de 0,115µ?, 0,230 µ?, 0,043µ?, 0,039µ , 0,09µ , 0,057µ? y 0,130µ?. Parece que los compuestos de acuerdo con la invención presentan una actividad inhibidora de la enzima 11beta-HSD1.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser utilizados para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de la enzima 11beta-HSD1. Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I). Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en el tratamiento de la obesidad, de la diabetes, de la resistencia a la insulina, del síndrome metabólico, del síndrome de Cushing, de la hipertensión, de la aterosclerosis, del conocimiento y de la demencia, de los glaucomas, de la osteoporosis y de determinadas enfermedades infecciosas aumentando la eficacia del sistema immunitario. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo con la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de la fórmula (1) anteriormente, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a otros seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral, tales como los comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo con la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. Como ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en la forma de comprimido puede constar los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo con la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg La presente invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento o de prevención de patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos que responden a la fórmula (I): en la que: X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno o el grupo Ria.b.c.d y R2a.b.c.d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (d-C5), alcoxi (d-C5), halógenoalquilo (d-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-C5), ciano, un grupo-COOR5, un grupo- NR6R7, un grupo COOR5-alquilo (d-C5), un grupo NR6R7- alquilo(Ci-C5), un grupo-CON R6R7, un grupo CONR6R7- alquilo (d-Cs), un grupo-S02NR6R7, un grupo-COR5,un grupo arilo o heteroarilo, arilo (C1-C5) alquilo, heteroarilo (C1-C5) alquilo, heterocicloalquil-ÍCT-Cs) alquilo, todos los grupos arilo, heteroarilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos ciano, COOR5, CONR6R7, S02R5, (d-Cs) alcoxi, OCH2CONR6R7l un átomo de halógeno, (d- C5) halógenoalquilo y solo un grupo arilo (d-C5) alquilo puede opcionalmente estar sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C = 0, C = CF2, o (R.2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y ser opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, o (Rid) y (R2a) pueden formar igualmente con los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C7); los grupos R33. representan cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (d-Cs), alcoxi (C-¡-C5), alcoxi-alquilo (d-Cs), hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C5), halógenoalquilo (d-C5), ciano, un grupo-COOR5) un grupo-NR6R7, un grupo COOR5- alquilo (C1-C5), un grupo NR6R7-alquilo (d-d), un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7- alquilo ( d-d), R4 representa: o un grupo alquilo (d-d)i o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo heterocicloalquilo, o un grupo arilo mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono; cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C^-Cs), alcoxi (C1-C5), halógenoalquilo (C!-Cs), hidroxi, hídroxi-alquilo (C1-C5), alcoxi (Cn-C5)-alquilo (d-Cs), ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -COOR5, - NR6R7, un grupo -COOR5-alquilo (? ?5), un grupo-NR6R7- alquilo (C1-C5), un grupo-CON R6R7, un grupo S02NR6R7, donde R3a.b y R son transportados por átomos de carbono diferentes o transportados por un mismo átomo de carbono y, cuando son transportados por el mismo átomo de carbono, pueden formar juntos un ciclo de fórmulas a), b), c) o d): a) b) c) d) en las que: - el enlace de puntos es un enlace simple o un enlace doble; - s es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3; - t es un número entero igual a 0, 1 , 2 ó 3, no pudiendo ser s y t iguales a la vez a 0; - R8 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (d-C5), alcoxi (Ci-C5), trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, ciano, un grupo-COOR5, un grupo-NR6R7; - R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C5), hidroxi; - Y representa un enlace o un átomo de carbono o de nitrógeno; n es un nombre número entero igual a 0 ó 1; o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0, 1 ó 2; i y j son números enteros iguales a 0, 1, 2, 3 ó 4; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C,- C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), halógenoalquilo (C^-Cs). R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), alquilcarbonilo (C,-C5), hidroximetilalquilo (C1-C5), alcoximetilo (Ci-C5) alquilo (C,- C5), un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo-SC^Rs o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, entendiéndose que cuando X = CH2, n = 0, Ria.b.c.d H, R3a.b = H entonces el grupo R4 debe ser diferente de fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (d-C5), trifluorometilo, alcoxi (d-C5), en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno o el grupo Ria.b.c.d y R2a.b.c.d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (d- C5), alcoxi (C1-C5), halógenoalquilo (d-d). hidroxi, hidroxi- alquilo (C1-C5), ciano, un grupo-COOR5, un grupo-NR6R7, un grupo COOR5 - alquilo (d-d), un grupo NR6R7- alquilo (d-d). un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7-alquilo (C1-C5), un grupo- S02NR6R7, un grupo-COR5,un grupo arilo o heteroarilo, arilalquilo (d-d). heteroarilalquilo (d-d). heterocicloalquil-alquilo (Ci-C5), pudiendo estar todos los grupos arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos ciano, COOR5. CONR6R7, S02R5, alcoxi (d-Cs), OCH2CONR6R7, un átomo de halógeno, halógenoalquilo (d-C5) y solo un grupo arilalquilo (d-Cs) puede opcionalmente estar sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C=0, C=CF2, o (R2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y ser opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, 0 ( id) y (R2a) pueden formar igualmente con los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C7); los grupos R3a b representan cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo {C,-C5), alcoxi (C1-C5), alcoxi-alquilo (d-Cs), hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C5), halógenoalquilo (C^-Cs), ciano, un grupo-COOR5, un grupo-NR6R7, un grupo COOR5- alquilo (C^-C5), un grupo NR6R7-alquilo (C1-C5), un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7- alquilo( d-Cs), - R representa: o un grupo alquilo (C1-C5); o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo heterocicloalquilo, o un grupo arilo mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono; cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C^Cs), alcoxi (Ci-C5), halógenoalquilo (Ci-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C5), alcoxi (Ci-C5)-alquilo (C1-C5), ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -COOR5, -NR6R7, un grupo -COOR5-alquilo (C1-C5), un grupo NR6R7- alquilo (C -C5), un grupo-CONR6R7, un grupo S02NR6R7, 3a,b y R son transportados por átomos de carbono diferentes; n es un nombre número entero igual a 0 ó 1 ; o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0, 1 ó 2; i y j son números enteros iguales a 0, 1 , 2, 3 ó 4; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), halógenoalquilo (C1- C5), fenilo opcionalmente sustituido;. R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), alquilcarbonilo (Ci-C5), hidroximetilalquilo (C,-Cs), alcoximetilo (C^-C5) alquilo (C,- C5), un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo-S02R5 o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, entendiéndose que cuando H, entonces el grupo R4 debe ser diferente de fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C5), trifluorometilo, alcoxi (C1-C5). con la exclusión de 1 -[4-fenil-1 -piperidinil]carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno o el grupo Ria.b.c.d y R2a,b.c.d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C -C5), alcoxi (C1-C5), halógenoalquilo (C,-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C5), ciano, un grupo-COOR5, un grupo- NR6R7, un grupo COOR5 - alquilo (d-Cs), un grupo NR6R7- alquilo (d-Cs), un grupo-CONR6R7, un grupo CONR6R7- alquilo (d-C5), un grupo-S02NR6R7, un grupo-COR5,un grupo arilo o heteroarilo, arilalquilo (C1-C5), heteroarilalquilo (Ci-C5), heterocicloalquil-alquilo (d-Cs), pudiendo estar todos los grupos arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos ciano, COOR5. CONR6R7, S02Rs, alcoxi (C1-C5), OCH2CONR6R7, un átomo de halógeno, halógenoalquilo (d-C5) y solo un grupo arilalquilo (d-C5) puede opcionalmente estar sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C = 0, C = CF2, o ( 2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y ser opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, o (Rid) y (R2a) pueden formar asimismo con los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C7); los grupos R3a.b representan cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (d-C5), alcoxi (d-C5), alcoxi-alquilo (d-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-C5), halógenoalquilo (d-C5), ciano, un grupo-COOR5, un grupo-NR6R7, un grupo COOR5-alquilo (d-C5), un grupo NR6R7-alquilo (d-C5), un grupo-CONReR?, un grupo CONR6R7-alquilo( d-Cs), - R4 representa: o un grupo alquilo (C1-C5); o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo heterocicloalquilo, 19! o un grupo arilo mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono; cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (d-Cs), halógenoalquilo (Ci-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-C5), alcoxi (C1-C5)-alquilo (d-C5), ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -COOR5, - NR6R7, un grupo -COOR5-alquilo (Ci-C5), un grupo NR6R7- (Ci-C5)alquilo, un grupo-CONR6R7, un grupo S02NR6R7, R3a.b y R4 son transportados por el mismo átomo de carbono, pero no forman un grupo espiro; - n es un nombre número entero igual a 0 ó 1; - o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0, 1 ó 2; - i y j son números enteros iguales a 0, 1, 2, 3 ó 4; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1- C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), halógenoalquilo (C,-C5), fenilo opcionalmente sustituido;. - R6 y R7. idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), alquilcarbonilo (d-C5), hidroximetilalquilo (d-C5), alcoximetilo (d-C5) alquilo (C,- C5), un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo-S02R5 o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo, entendiéndose que cuando X = CH2, n = 0, Ria,b,c.d = H , H, entonces el grupo R4 debe ser diferente de fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C5), trifluorometilo, alcoxi (Ci-C5). con la exclusión de 1 -[4-fenil-1 -piperidinil]carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina. 4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: - X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno R-ia.b.c.d y R2a,b.c,d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (d-C5), alcoxi (d-C5), halógenoalquilo (d-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (d-C5) un grupo-COOR5, un grupo-CONR6R7, un grupo-S02NR6R7, un grupo-COR5 un grupo arilo o heteroarilo, arilo (d-C5)alquilo, heteroarilalquilo (C1-C5), heterocicloalquil- alquilo (C1-C5), pudiendo estar todos los grupos arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos ciano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, alcoxi (d-C5), OCH2CONR6R7, un átomo de halógeno, halógenoalquilo (C Cs) y solo un grupo arilo alquilo (d-Cs) puede estar opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C=0, C = CF2, o (R2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y ser opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, - los grupos R3a,b representan cada uno, un átomo de h id rógeno, R4 representa: o un grupo alquilo (C1-C5); o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo heterocicloalquilo, o un grupo arilo monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo monocíclico que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (Ci-C5), alcoxi (C1-C5), halógenoalquilo (Ci-Cs), hidroxi, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, un grupo-CONR6R7, - n es un nombre número entero igual a 0 ó 1; - o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0 ó 1 ; - i y j son números enteros iguales a 0 ó 1; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci- C5), fenilo opcionalmente sustituido; - R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (? -05), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo heterocicloalquilo o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, entendiéndose que cuando X = CH2, n = 0, Ria.b.c.d = H, 2a.b c.d- H, R3a.b = H entonces el grupo R4 debe ser diferente de fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C^Cs), trifluorometilo, alcoxi (d-Cs), con la exclusión de 1 -[4-f enil-1 -piperidinil]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. 5. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 3, en donde: - X representa un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno - Ria.b.c.d y R2a.b.c.d idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), halógenoalquilo (C-C5), hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C5) un grupo-COOR5, un grupo-CONR6R7. un grupo-S02NR6R7, un grupo-COR5 un grupo arilo o heteroarilo, arilalquilo (Ci-C5), heteroarilalquilo (d-Cs), heterocicloalquil-alquiio {C -Cs), pudiendo estar todos los grupos arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos ciano, COOR5, CONR6R7, S02R5, alcoxi (C,-C5), OCH2CONR6R7, un átomo de halógeno, halógenoalquilo (Ci-C5) y solo un grupo arilo alquilo (C^-Cs) puede estar opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo, o (R2a) o (R2b) pueden asimismo formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo C = 0, C = CF2, o (R2a) y/o (R2b) pueden asimismo formar con el o los átomos a los que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C6), pudiendo ser estos ciclos espiro cuando son transportados por el mismo átomo de carbono y ser opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógenos, los grupos 3a,b representan cada uno, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, R4 representa: o un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo (C3-C6); o un grupo heterocicloalquilo, o un grupo arilo monocíclico que tiene de 5 a 6 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo monocíclico que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, cuando R4 es un grupo arilo o heteroarilo o heterocicloalquilo, puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C -C5), alcoxi (C^-C5), halógenoalquilo (C1-C5), hidroxi, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, un grupo-CONR6R7, - n es un nombre número entero igual a 0 ó 1; - o, p, q y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 0 ó 1 ; - i y j son números enteros iguales a 0 ó 1; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (d- C5), fenilo opcionalmente sustituido; - R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo heterocicloalquilo o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, entendiéndose que cuando X = CH2, n = 0, Ria.b.c.d H, R3a,b = H entonces el grupo R debe ser diferente de fenilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C,-C5), trifluorometilo, alcoxi (d-Cs). con la exclusión de 1 -[4-fenil-1 -piperidinil]carbonil]-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolina. 6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, para los que X es carbono, oxígeno o nitrógeno, siendo R1aib,c d, R2a.b.c.d, R3a.b a R9. Y, i, j, n , o, p, q, r, s, t tales como se definieron en una de las reivindicaciones 1 a 3. 7. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: p y r representan 1 ; 0 y q representan 0; 1 y j representan 1 ó 2 n representa 0 ó 1 ; Ria.b.c.d representan hidrógeno, o uno de los grupos Rl8ibiCid es un halógeno y los demás son hidrógeno; R2a.b representan el hidrógeno o uno de los grupos R2a.b es un grupo alquilo (d-Cs), con preferencia el metilo y el otro grupo R2a.b e el hidrógeno; R3a,b representan el hidrógeno; R4 en posición 4 se selecciona entre los heteroarilos siguientes: - piridina - piracina - pirazol - oxadiazol - tiazol - imidazol. 8. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X representa el átomo de carbono o de oxígeno, n representa 1 y R4 en la posición 4 es un imidazol, un pirazol o una piridina, siendo Ria,b.c,d, R2a,b.cd, R3a.b, R5 a R7, i, j, o, p, q y r tales como se definieron en una de las reivindicaciones 1a 3. 9. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X representa el átomo de carbono o de oxígeno, n representa 0 y R4 en la posición 4 es un imidazol, un pirazol o una piridina, siendo Ria.b.c.d, R2a,b.cd, 3a.b, 5 a R7, i, j, o, p, q y r tales como se definieron en una de las reivindicaciones 1a 3. 10. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X representa el átomo de nitrógeno, n representa 0 y R4 en la posición 4 es un pirazol o una piridina, siendo Ria.b.c.d. R2a,b,c.d, 3a.b, R5 a R7. ·, j , o , p , q y r tales como se definieron en una de las reivindicaciones 1a 3. 11. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X representa el átomo de carbono o el átomo de oxígeno, n representa 0, p representa 1, r representa 1, formando los dos grupos R2a y ?b transportados por el mismo átomo de carbono un grupo espiro y R en posición 4 es un pirazol o una piridina, siendo R1a,biCid, R2a.c.d, R3a.b, Rs a R7, i, j, o y q tales como se definieron en una de las reivindicaciones 1 a 3. 12. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X representa el átomo de carbono, de oxígeno o de nitrógeno, n representa 0 ó 1, i representa 1, R3a y R4 están unidos al mismo átomo de carbono en posición 4 y R3a es un grupo ciano o alcoxi (Ct-Cs), siendo Ria.b,c.d. R2a.b.cd- 3b. R5 a R7, j, o, p, q y r tales como se definieron en. una de las reivindicaciones 1 a 3. 13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: - X es un átomo de carbono, de oxígeno, de nitrógeno, - Ria.b.c.d. R2a,b,c.d son el hidrógeno; - i representa 1 ; - R3a y F junto con el átomo de carbono al que están fijados forman uno de los grupos siguientes en posición espiro opcionalmente sustituidos: R3b, R5 a R7, j, n, o, p, q y r estando definidos como en la fórmula (I) de la reivindicación 1. 14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: - X es el carbono; - Ria.b.c.d, R2a.b,c.d son hidrógeno; - i representa 1 ; - F*3a y R junto con el átomo de carbono al que están fijados forman uno de los grupos siguientes en posición espiro opcionalmente sustituidos: R3b, R5 a R7l j, n, o, p, q y r estando definidos como en la fórmula (I) de la reivindicación 1. 15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: - X es el oxígeno; - R-ia.b.c.d- R2a.b,c.d hidrógeno; - i representa 1 ; R33 y R4 junto con el átomo de carbono al que están fijados forman estando definidos R3b, R5 a R7, j, n, o, p, q y r como en la fórmula (I) de la reivindicación 1. 16. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X representa el átomo de nitrógeno, n representa 0, p representa 1, r, q, o representan 0, R2a transportado por X es un grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo CONR6R7 o un grupo OCH2CONR6R7, en posición 4 es un pirazol o una piridina, siendo Ria.b.c,d. R2a.c.d, R3a,t>, 5 a R71 3, i y j tales como se definen en las reivindicaciones 1 a 3. 17. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV): en la que Ria,b.c.d. R2a.b.c.d y o, p, q, r son tales como se define en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I) y Lg es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (V) en la que i, j, n, R3a,b y R son tales como se define en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I) opcionalmente en presencia de una base a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y 100°C; y opcionalmente transformar el compuesto obtenido en una de sus sales. 18. Procedimiento de preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se efectúa una reacción de hidrogenación de un compuesto de fórmula (XV): en la que i, j, n, o, p, q, r, Ria,b.c.d, R2a.b.cd, R3a,b y R son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I). 19. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII): en la que i, j, n, o, p, q, r, Ria.b.c.d1, 2a.b.c.d y R3b son tales como se define en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I) y Lg es un grupo saliente con un compuesto de fórmula (XIX) en la que 4 es tal como se define en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I). 20. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XX): en la que i, j, n, o, p, q, r, R,a,biCid, R2a.b.c.d y 3a.b son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I). con un compuesto de fórmula (XXI) Lg-R4 en la que R4 es tal como se define en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I ). 21. Procedimiento de preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV): en la que i, j, n, o, p, q, r, Ria,b.cd, R2a.b.c.d y Raa.b son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (l) con un compuesto de fórmula (XXV): en la que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido y Lg es un grupo saliente. 22. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX): en la que i, j, n, o, p, q, r, R,a.b c,d, R2a,b,c.d y R-3a.b son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I). con un compuesto de fórmula (XXX): HO-N HO (XXX) en la que R representa un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido. 23. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo com una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar, con un derivado del ácido fórmico, un compuesto de fórmula (XXXIII): en la que i, j, n, o, p, q, r, Ri a,b.c.d. R2a.b,c,d y R3a.b son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I). 24. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXXX): (XXXX) en la que i, j, n, o, p, q, r, Ria,b.c.d. 2a.b.c.d, 3a.b y son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula (XXXXI) 0 = R2a- 25. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXXX): en la que i, j , n, o, q, r, R1 a.biCi(l, R2a.b.c.d . Raa.b y R4 son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula ( I ), con un compuesto de fórmula (III): en la que Lg es un grupo saliente, después con un compuesto de fórmula (XXXX I I I ): /R12 H-N R13 (XXXXIII) en la que R12 y 13 representan R6 y 7 tales como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, 26. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXXX): en la que i, j, n, o, q, r, Ria.b,c.d, R2a,b.c.d. Raa.b y 4 son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III): la que Lg es un grupo saliente, después con un compuesto de fórmula (XXXXV): R H-O en la que R1 representa R5 tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, 27. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXXX): en la que i, j, n, o, q, r, R1 a.b,c.d, R2a.b.c.d. Raa.b y R4 son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula (XXXXVII): en la que R15 representa R5 tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 y Lg es un grupo saliente. 28. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (CX): en la que i, j, n, o, q, r, Ria.b.c.d. 2b.cd. R3a.b y 4 son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I), L y l_2 son enlazadores y R17 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi (d-Cs) o halógenoalquilo (C1-C5), con un compuesto de fórmula (CXI) HNR6R7 en la que R6 y R7 son tales como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I). 29. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). 30. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 31. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cualquier enfermedad en la que la enzima 11beta-HSD1 esté implicada. 32. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad, de la diabetes, de la resistencia a la insulina, del síndrome metabólico, del síndrome de Cushing, de la hipertensión, de la aterosclerosis, de los trastornos del conocimiento y de la demencia, de los glaucomas, de la osteoporosis y de determinados estados patológicos que necesitan la activación del sistema inmunitario.
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