MX2008016346A - Procedimiento para convertir amidoalcoholes primarios a acidos amidocarboxilicos en un alto rendimiento utilizando agua como solvente. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento mejorado para oxidar un amidoalcohol primario al ácido amidocarboxílico correspondiente en un alto rendimiento.

Description

PROCEDIMIENTO PARA CONVERTIR AM IDO ALCOHOLES PRIMARIOS A ACIDOS AMIDOCARBOXILICOS EN UN ALTO RENDIMIENTO UTILIZANDO AGUA COMO SOLVENTE CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un proceso para convertir un compuesto o polímero comprendiendo un alcohol primario y un grupo amida a ácido amidocarboxílico. En particular, el amido alcohol primario es convertido a ácido carboxílico en rendimientos inesperadamente altos cuando se selecciona el solvente apropiado (por ejemplo, agua) . Además, cuando se usan cloro o moléculas cloradas como agentes oxidantes, los parámetros de procesamiento específicos usados en una modalidad de la invención aseguran que el amido nitrógeno clorado no es formado.

ANTECEDENTES Los ácidos amidocarboxílicos son surfactantes deseables ya que tienen buena solubilidad en agua, buena detergencia y propiedades de espumado y son suaves para la piel y cabello. Un método para la producción de tal surfactante es a través de la oxidación de un alcohol conteniendo un grupo amida (por ejemplo, coco mono-etanolamida o C EA). Sin embargo, el problema es que es muy difícil impulsar la oxidación de alcohol a ácido carboxílico de manera eficiente. La reacción frecuentemente se detendrá en la etapa de aldehido y los rendimientos de ácido carboxílico como productos finales son bastante bajos. La patente japonesa dejada abierta no. 05/194,334 (Sandoz) describe un proceso en el cual un compuesto conteniendo hidroxilo (el cual puede ser, por ejemplo, alquil amida polioxialcanol) es hecho para reaccionar con al menos una cantidad equimolar de agente oxidante conteniendo halógeno inorgánico u orgánico, por ejemplo, NaOCI, en la presencia de base débil y una cantidad catalítica de nitróxido obstruido como es ejemplificado por 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1 -oxilo, de aquí en adelante abreviado TEMPO y derivados químicos del mismo. En esta patente, no se da ninguna información de rendimiento o pureza. El proceso descrito es limitado a alcoholes, los cuales tienen substitución de polietilenglicol o polipropilenglicol, o a poliglucósidos, como reactivos de inicio. Tales compuestos son solubles en agua o dispersables en agua, lo cual hace posible el uso de agua como el solvente. La patente no muestra un proceso usando alcoholes primarios hidrofóbicos (es decir, amido alcoholes) de la invención como reactivo de inicio. La patente japonesa dejada abierta no. 04/283,537 (Shell) describe un proceso que usa un agente oxidante, tal como hipoclorito de sodio en la presencia de TEMPO. El proceso se refiere a la producción de un ácido alcoxialcanoico a partir del alcoxialcanol correspondiente, sin embargo, y no a la producción de un ácido amidocarboxílico de un alcohol teniendo un grupo amida. La patente japonesa dejada abierta no. 1 0/087,554 (Lion Corporation) describe un proceso para la producción de ácido amidocarboxílico a partir de alcohol teniendo un grupo amida usando un agente oxidante de tipo cloro (por ejemplo, NaOCI) en la presencia de un radical de nitróxido (por ejemplo, TEMPO) y además en la presencia de haluro de metal alcalino o haluro de metal alcalino-térreo (por ejemplo, cloruro de potasio) . En los Ejemplos 3 y 5, por ejemplo, un alcohol comprendiendo amida; un radical de nitróxido; y una solución al 1 0% de cloruro de metal alcalino (bromuro de potasio o sodio) en agua, agua adicional y acetonitrilo (solvente) son cargados en un vaso de laboratorio y agitados. Bajo estas condiciones, la mezcla de acetonitri lo y agua juntos forman una sola fase l íquida. En cada ejemplo, la pureza del ácido carboxílico es calculada a partir del valor de ácido, pero nada es declarado sobe el rendimiento. El valor de ácido no es selectivo para el ácido carboxílico deseado, si no incluiría todos los componentes de ácido presentes. De manera inesperada , los solicitantes han encontrado ahora que el tipo de solvente o solventes usados durante la reacción de oxidación es crítico para el rendimiento de producto (ácido carboxílico). Sin desear ligar a una teoría, los solicitantes creen que el amidoalcohol de inicio no debe estar en la misma fase que el agente oxidante. Los solicitantes han encontrado que esta separación de agente oxidante y alcohol puede lograrse en al menos dos maneras diferentes. De acuerdo con una solicitud separada, los solicitantes han presentado en la misma fecha que la presente solicitud , el producto final (por ejemplo, ácido amidocarboxílico) es dividido en un solvente orgánico (es decir, usando solvente que formará tanto una fase l íquida hidrofóbica como una fase líquida acuosa, en lugar de formar una fase substancialmente acuosa). En esta manera, el grupo amida expuesto en el amidoalcohol es protegido de corte (por ejemplo, el blanqueador el cual se ha dividido principalmente en la fase acuosa no atacará el amidoalcohol en la fase separada) y en consecuencia se produce un rendimiento mucho mayor de ácido amidocarboxílico. Es decir, es importante que, en la presencia del agente oxidante, tanto una capa rica en solvente (substancialmente libre de agente oxidante) y una capa acuosa (comprendiendo substancialmente el agente oxidante) se formen. En una segunda modalidad, la cual es reclamada en la presente solicitud, el agente oxidante y el alcohol también son mantenidos en fases separadas. Sin embargo, aquí las dos fases son una fase acuosa y una fase sólida y agua sola es usada como el solvente. Es decir, el amidoalcohol, el cual es hidrofóbico, no se disuelve o dispersa en la fase acuosa (en su lugar permanece en la fase sólida, no acuosa), mientras que el NaOCI permanece en la fase acuosa continua. En un aspecto preferido de esta modalidad (agua como solvente), cuando el cloro o molécula clorada (por ejemplo, NaOCI) es usado como agente oxidante, los pasos de proceso específicos (es decir, calentamiento) deben ser usados para asegurar que el amido nitrógeno del ácido carboxílico final no sea clorado ya que esto sería un sub-producto indeseable. Como se indica, la presente solicitud se refiere a procesos donde el agua es empleada como solvente y, sobre la adición de agente oxidante, el agente oxidante se divide en solvente mientras que el amidoalcohol y/o ácido amidocarboxílico permanecen en fase sólida.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un proceso para convertir alcohol primario teniendo un grupo amida a ácido amidocarboxílico en alto rendimiento (por ejemplo, =75, de preferencia =80%, más preferiblemente =85%, más preferiblemente =90% de rendimiento), dicho proceso comprende hacer reaccionar un alcohol primario teniendo grupo amida (amidoalcohol) con un agente oxidante, de preferencia un oxidante conteniendo cloro como NaOCI, en la presencia de un radical de nitróxido y opcionalmente en la presencia de un haluro de metal alcalino o haluro de metal alcalino-térreo. En este proceso, el solvente en el cual la reacción tiene lugar es seleccionado de manera que, en la presencia del agente oxidante, el amidoalcohol primario se divide o permanece (después de la adición de blanqueador u otro agente oxidante) en la fase orgánica sólida, mientras que el blanqueador o agente oxidante se divide substancialmente en la fase acuosa líquida. Tal división asegura los altos rendimientos notados antes (por ejemplo, el enlace de amida no está disponible para ser cortado por el agente oxidante debido a que el agente oxidante se ha dividido en la fase acuosa líquida). En otras palabras, el amidoalcohol permanece en una fase sólida y el agente oxidante se divide rápidamente lo suficiente en la fase acuosa para evitar la formación de sub-producto no deseado. Es completamente inesperado que usar agua como único solvente elegido podría hacer tal diferencia crítica. También es un aspecto crítico de la invención que el catalizador usado en esta reacción sea un radical de nitróxido obstruido. Un co- catalizador de haluro de metal alcalino o haluro de metal alcalino-térreo opcional también puede ser usado, o el co-catalizador puede ser, por ejemplo, tetraborato de sodio. De manera específica, en una modalidad de la invención, suficiente base (por ejemplo, hidróxido de sodio) es adicionada a la reacción para asegurar que la reacción tiene lugar a un pH por arriba de 6, de preferencia 7 a 1 0, más preferiblemente 7.5 a 9, aún más preferiblemente 8 a 9. La adición de base se usa para hacer el consumo de agente oxidante (por ejemplo, hipoclorito de sodio) durante la formación de ácido amidocarboxílico. La base puede ser adicionada a la solución de agente oxidante antes de la adición del agente oxidante a la reacción o puede ser adicionada durante el curso de la reacción (por ejemplo, para mantener el pH constante). Estos y otros aspectos, características y ventajas se volverán evidentes para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica a partir de una lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones anexas. Para que no quede duda, cualquier característica de un aspecto de la presente invención puede ser utilizada en cualquier otro aspecto de la invención. Se nota que los ejemplos dados en la descripción a continuación pretenden clarificar la invención y no pretenden limitar la invención como aquéllos ejemplos per se. Diferentes a los ejemplos experimentales, o donde se indique de otra manera, todas las cifras que expresan cantidades de ingredientes o condiciones de reacción usadas en la presente serán entendidas como modificadas en todos los casos por el término "aproximadamente". De manera similar, todos los porcentajes son porcentajes peso/peso de la composición total a menos que se indique de otra manera. Los rangos numéricos expresados en el formato "de x a y" son entendidos como que incluyen x y y. Cuando para una característica específica se describen múltiples rangos preferidos en el formato "de x a y", se entiende que todos los rangos que combinan los diferentes puntos finales también son contemplados. Donde el término "comprende" es usado en la especificación o reivindicaciones, no se pretende excluir algún término, paso o característica no declarado específicamente. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C) a menos que se especifique de otra manera. Todas las mediciones están en unidades SI a menos que se especifique de otra manera. Todos los documentos citados son - en la parte relevante - incorporados en la presente por referencia.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La Figura 1 es un perfil de cromatograma líquido (HPLC-UV-Vis) de productos formados cuando la reacción fue realizada en solvente de CH3CN/agua y solo una fase líquida simple fue formada (figura inferior, correspondiente al ejemplo de referencia JP 10/087,554 para Lion), comparado a cuando el solvente fue THF/agua y formó dos fases líquidas (superior). En las Figuras 1 -4, AU se refiere a Unidades de absorbancia. Como se observa, un solvente el cual se divide en dos fases líquidas conduce a altos rendimientos de N-lauroilglicina (LG) a partir de material de inicio de N-lauroilmonoetanolamina (LMEA). En contraste, cuando el solvente orgánico formó una sola fase líquida con el agua, el rendimiento y pureza de LG (glicinato) fueron menores. De esta manera, por ejemplo, el producto de LG puro fue formado predominantemente a 1 3.54 minutos cuando dos fases líquidas se formaron, pero cuando solo una fase se formó, hubo cantidades enormes de impurezas a 1 5.80 segundos. La Figura 2 es una gráfica de un análisis de HPLC-UV-Vis de oxidación de cocoil monoetanolamida (CMEA) al ácido carboxílico usando 1 .6 a 2.5 equivalentes de NaOCI. El panel superior es reactivo de CMEA antes de la adición de NaOCI; el panel central B es análisis de producto usando proceso de agua dos horas después de la adición de NaOCI y antes del calentamiento; y el panel inferior C es análisis de producto usando el proceso de agua 24 horas después de la adición de NaOCI y con calentamiento adicional a 80°C durante 4 horas. Como se ve, cuando ningún paso de calentamiento es usado (Panel B) un intermediario de glicinato C 12 N-CI es formado (es decir, entre el minuto 22 y 23), mientras que tal intermediario clorado no es formado cuando se usa el paso de calentamiento. La Figura 3 es una gráfica similar a la Figura 2, pero usando 2.3 a 3.2 equivalentes de NaOCI para oxidar CMEA a cocoil glicinato. El panel A nuevamente muestra CMEA antes de la adición de NaOCI, el Panel B es la mezcla de reacción 1 hora después de la adición de NaOCI y el Panel C es la reacción 24 horas después de la adición de NaOCI y calentamiento adicional a 65° durante 6 horas. Nuevamente, se ve que, sin el paso de calentamiento, se forma intermediario de C 12 N-CI glicinato y tal intermediario no es formado cuando se usa el paso de calentamiento. La Figura 4 es un perfil de reacción de oxidación de CMEA a cocoil glicinato usando 3.2 a 4.0 eq. de NaOCI. El Panel A es CMEA antes de la adición de NaOCI, el Panel B es la reacción 24 horas después de la adición de NaOCI y el Panel C es la mezcla 24 horas después de la adición de NaOCI y calentamiento adicional a 60°C durante 8 horas. Nuevamente, en ausencia de paso de calentamiento, se formará Ci 2 N-CI glicinato. La Figura 5 es un espectro de cuenta de iones total representativo de una muestra de cocoil glicinato infusionada generada usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 10. Este espectro demuestra la ausencia de intermediario de cocoil N-CI glicinato. Para análisis de LC-MC, una muestra de 1 mg/ml de glicinato preparada en la fase móvil se separó mediante HPLC y analizó mediante UV y MS. Un cromatograma de HPLC representativo con perfil de detección de masa de cuenta de iones total de una alícuota de reacción a partir de oxidación de lauroil monoetanolamida (C12 MEA) en lauril glicinato (C12 glicinato) es mostrado.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un novedoso y mejorado proceso para convertir un alcohol primario comprendiendo un grupo amida (por ejemplo, C8-C22 alcoilmonoalcanolamida, tal como lauroil monoetanolamida) al ácido amidocarboxílico correspondiente (por ejemplo, mezcla de N-lauroil glicina y N-lauroil glicinato de metal alcalino), y dicho proceso proporciona rendimientos muy altos de producto (por ejemplo, = 75%, de preferencia = 80%, más preferiblemente = 85% de rendimiento). De manera más específica, el proceso comprende hacer reaccionar un alcohol primario comprendiendo tal grupo amida con un agente oxidante en la presencia de un radical de nitróxido y catalizador opcional (por ejemplo, haluro de metal alcalino), en donde el solvente en el cual la reacción tiene lugar es seleccionado en tal manera que dos fases que separan el amidoalcohol del agente oxidante se forman. En otras palabras, el amidoalcohol permanece o es dividido en una fase orgánica del sistema de dos fases por ello y el agente oxidante permanece predominantemente en la fase acuosa. Esto protege el grupo amida en el amidoalcohol de corte adicional y proporciona los altos rendimientos como se nota. En la modalidad específica de la invención reclamada, el amidoalcohol es separado del agente oxidante usando solo agua como solvente, ya que el agente oxidante se divide en la fase líquida de agua mientras que el amidoalcohol permanece en el estado sólido no disuelto (sistema sólido-líquido heterogéneo). En una modalidad preferida de este proceso de solvente de agua, después de la adición de agente oxidante (por ejemplo, NaOCI), se permite que la reacción corra a terminación. Esto generalmente toma 30 minutos a 24 horas, normalmente 1 a 10 horas. La reacción es calentada entonces a una temperatura de al menos 40 hasta 100°C durante entre 1 a 24 horas. El paso de calentamiento no es necesario si ninguna molécula conteniendo cloro es usada en el proceso de agua debido a que, en tal caso, no se forma amido nitrógeno clorado.

De manera más específica, el reactivo de inicio de la presente invención es un alcohol teniendo un grupo amida, el cual puede ser definido como sigue: R1-CONR2 (CH)m OH en donde R1 es un grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado teniendo 7 a 22 átomos de carbono; R2 es H, un grupo alquilo o hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono; y m es un entero de 1 a 6. Ejemplos de compuestos que pueden ser abarcados por la estructura son N-alcanoilmonoetanolaminas, tal como N-lauroilmonoetanolamida (LMEA) o N-cocoilmonoetanolamida (CMEA). El producto de inicio puede ser una mezcla de monoalcanolamidas (por ejemplo, monoetanolamina) incluyendo aquéllos derivados de mezclas de ácidos grasos encontradas en la naturaleza. N-cocoil monoetanolamina, por ejemplo, puede comprender una mezcla de ácidos grasos de C8, C10 y C 1 2 como componente principal mezclados con ácidos grasos de C1 , C16 y Cí e- El agente oxidante usado para oxidar el alcohol de inicio puede ser cualquier agente oxidante, el cual permitirá que el grupo de alcohol sea oxidado a ácido carboxílico. Normalmente, tales agentes oxidantes incluyen aquéllos del tipo cloro. Estos pueden incluir cloro, un hipoclorito (por ejemplo, hipoclorito de metal alcalino), ácido tricloroisocianúrico y ácido dicloroisocionónico. Los agentes oxidantes preferidos incluyen hipoclorito de sodio (por ejemplo, el blanqueador de grado industrial comprende 5% hasta 1 3% de hipoclorito de sodio), hipoclorito de calcio, cloro por sí mismos y compuestos conteniendo cloro orgánico, por ejemplo, ácido tricloroisocianúrico. Los oxidantes no conteniendo cloro pueden ser usados, por ejemplo, oxona (2KHS05» KH S04» K2S04) , NaOBr, N-bromosuccinimida o ácido tribromoisocianúrico. Los antioxidantes no conteniendo halógeno también pueden ser usados, como ejemplificados por H202, opcionalmente en la presencia de catalizador de dihidrato de tungstato de sodio. La cantidad de agente oxidante puede variar, pero normalmente se usan equimolar a 8 molar, de preferencia 1 a 7 equivalentes, más preferiblemente 2 a 6 molar. El alcohol de inicio de la invención es oxidado con un agente oxidante (como se nota antes) en la presencia de un catalizador de radical de piperidiniloxi obstruido (nitróxido) y opcionalmente en la presencia de co-catalizador son como se describen más adelante. El radical de catalizador de nitróxido usado en la invención (por ejemplo, nitróxido obstruido) es producido mediante oxidación de una amina secundaria cíclica o acíclica no conteniendo a-hidrógenos (es decir, no existen hidrógenos en el carbono adyacente a N) con peróxido, o mediante oxidación de la hidroxilamina correspondiente. Ejemplos de radicales de nitróxido estables adecuados para usarse en esta invención son mencionados en los siguientes documentos. Estos incluyen compuestos lineales, cíclicos, dicíclicos o macromoleculares a los cuales uno o más radicales nitroxilo están conectados. Chem. Review, 78, 37 (1979): G. Rozantsver, "Free Nitroxyl Radicáis" (Radicales de nitroxilo libre), Penum Publsihign Corporation, Nueva York, 1970; y E.G. Rozantsev, V. D. , Scolle, Synthesis, 1971 , 1 90. Ejemplos preferidos del radical de nitróxido son como sigue 2,2,6,6-tetrametil-piperidin 1 -oxilo (TEMPO); 2.2.5.5- tetrametil-pirrolidin 1 -oxilo; y 1 -aza-2,2,7,7-tetrametil-cicloheptan 1 -oxilo. TEMPO y derivados químicos del mismo son preferidos, ejemplos de los cuales siguen: 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin 1 -oxilo; 4-metoxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin 1 -oxilo; 4-etoxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin 1 -oxilo; 4-acetilamido-2,2,6,6-tetrametil-piperidin 1 -oxilo; 4-carbamoil-2,2,6,6-tetrametil-piperidin 1 -oxilo; 4-benzoilamino-2,2,6,6-tetrametil-piperidin 1 -oxilo; 4-oxo-2,2,6,6-tetrametil-piperidin 1 -oxilo; 4-sulfato de 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1 -oxilo; 4-fosfato de 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1 -oxilo; 3-carbamoil-2,2,6,6-tetrametil-pirrolidin 1 -oxilo. Los estabilizantes de luz UV conteniendo la funcionalidad de 2.2.6.6- tetrametilpiperidina (Estabilizantes de luz de amina obstruida, abreviados HALS) tanto monoméricos como oligoméricos, pueden servir como precursores para radicales nitroxilo estables mediante oxidación también. También es posible que una amina o una hidroxilamina, la cual sea un precursor de la misma sea usada y, en el caso real, sea oxidada y entonces usada. La cantidad del radical de nitróxido usado para 1 equivalente del material de alcohol de inicio es normalmente desde 0.01 hasta 1 0% mol o, de preferencia, desde 0.1 hasta 5% mol con base en el amidoalcohol. Un co-catalizador opcional es usado frecuentemente con el catalizador primario de radical de nitróxido. El co-catalizador, si se usa, puede ser por ejemplo, un haluro de metal alcalino o haluro de metal alcalino-térreo. Estos pueden incluir bromuro de metal alcalino, por ejemplo, bromuro de sodio y cloruro de metal alcalino, por ejemplo, cloruro de sodio y cloruro de potasio, bromuro de metal alcalino-térreo, por ejemplo, bromuro de calcio y bromuro de magnesio, cloruro de metal alcalino-térreo, por ejemplo, cloruro de calcio y cloruro de magnesio. Normalmente, el co-catalizador es usado desde 0.01 hasta 10% mol, de preferencia 0.1 hasta 5% mol de equivalente con base en amidoalcohol. El tetraborato de sodio puede ser usado en lugar del bromuro o cloruro.

Solvente La clave para la invención reside en la selección de solvente apropiado, es decir, el solvente el cual se dividirá en la fase orgánica y la fase acuosa sobre la combinación de agente oxidante y amidoalcohol en el solvente. Aunque los solventes ideales son al menos parcialmente miscibles en agua (por ejemplo, tetrahidrofurano), la clave es que, en la presencia de agente oxidante (por ejemplo, hipoclorito de sodio acuoso), al menos dos capas inmiscibles (por ejemplo, una capa rica en solvente, normalmente la capa superior; y una capa rica en agua, normalmente la capa inferior) se formarán. Sin desear ligar a una teoría, los solicitantes creen que es importante que el amidoalcohol no esté en la misma fase que el agente oxidante cuando se combinan. Los solicitantes han encontrado que esto puede lograrse en dos manera diferentes. De acuerdo con las reivindicaciones a solicitud co-pendiente, esto puede hacerse al dividir el producto final (ácido amidocarboxílcio) en un solvente orgánico líquido (es decir, usando solvente que formará dos fases, en lugar de formar una fase substancialmente acuosa). El grupo de amida expuesto en el alcohol comprendiendo amida es protegido de esta manera del corte (por ejemplo, a través del ataque mediante el blanqueador el cual se ha dividido principalmente en fase acuosa líquida separada) y en consecuencia se produce un rendimiento mucho mayor de carboxílico. Esto es, es importante que, en la presencia del agente oxidante, tanto una capa rica en solvente (substancialmente libre de agente oxidante) y una capa acuosa (comprendiendo substancialmente el agente oxidante) se formen. Debería notarse que qué tan rápido ocurra la separación de dos fases es dependiente generalmente de la escala de la reacción. Normalmente, la separación de fases ocurrirá en una hora o menos, y puede ocurrir relativamente de manera instantánea. U na segunda manera (como se reclama en la presente invención) de mantener el agente oxidante y el alcohol en fases separadas, en este caso en una fase acuosa líquida y en una fase sólida , es usar agua sola como el solvente. El amidoalcohol es hidrofóbico y no se disuelve o dispersa en la fase acuosa (permanece en fase sólida) , mientras que el NaOCI permanece en la fase acuosa líquida continua. Una reacción en la cual el solvente formará solamente una fase l íquida (por ejemplo, solvente de CH3CN/agua usado en J P 1 0/087, 554), de esta manera no es adecuada y formará producto en menor rendimiento y pureza . De manera sorprendente, los solventes en extremos opuestos de la escala de polaridad pueden ser adecuados para la reacción . Los solventes polares adecuados pueden incluir hidrocarburos oxigenados, más específicamente éteres y poliéteres cíclicos y acíclicos. Los solventes no polares adecuados pueden inclui r solventes alifáticos cíclicos y acíclicos y solventes aromáticos. Ejemplos específicos de solventes oxigenados cíclicos (por ejemplo, solventes polares) , los cuales pueden ser usados incluyen tetrahidrofureno (TH F) y dioxolano. Ejemplos de solventes oxigenados acíclicos incluyen 1 ,2-dimetoxietano, dimetoximetano, dietoximetano y 2-metoxietil éter. Se prefiere que los solventes no contengan anti-oxidantes (por ejemplo, hidroxil tolueno butilado, abreviado como BHT) ya que estos anti-oxidantes pueden interferir con la reacción de oxidación . Tales anti-oxidantes son encontrados frecuentemente en éteres y poliéteres cíclicos y acíclicos. De esta manera, de preferencia, los solventes de la invención están substancialmente libres de anti-oxidantes. Ejemplos específicos de solventes alifáticos cíclicos (por ejemplo, solventes no polares) incluyen ciclohexano; ejemplos de solventes alifáticos acíclicos incluyen heptanos y hexanos; y ejemplos de solventes aromáticos incluyen tolueno, o, m o p-xileno y xilenos mezclados. En reacción preferida, debido al consumo de agente oxidante (por ejemplo, hipoclorito de sodio) y formación de ácido carboxílico como consecuencia de la reacción, suficiente base debería usarse en la reacción para mantener el pH por arriba de 6, más preferido por arriba de 7, de preferencia 8-9. Un ejemplo de base, el cual puede ser usado es hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH). La base puede ser adicionada al agente oxidante antes de que el agente oxidante sea adicionado a la reacción, o de manera alternativa, la base puede ser adicionada, por ejemplo, en forma de gotas durante el curso de la reacción según sea necesario para mantener el pH constante. La reacción por sí misma normalmente tiene lugar a temperatura ambiente, pero es exotérmica. Los aumentos de temperatura de hasta aproximadamente 35°C ocurren sin enfriamiento. Un baño de enfriamiento puede ser usado para reducir la exoterma. Un ejemplo normal de una oxidación de una monoetanolamida (N-lauroilmonoetanolamida, o MEA) a N-lauroilglicina (LG), así como condiciones de reacción, metodología de aislamiento y velocidad de conversión a LG se exponen a continuación : C CON HCHzCHzOH ? C CONHCHzCOaH oxidación Condiciones de reacción: Solvente: tetrahidrofurano (THF)/agua Agente oxidante: NaOCI (blanqueador, 1 1 .5%, 3 eq .) + NaOH (base para mantener el pH) Catal izador: KBr (co-catalizador) , 4-acetamido-TEMPO (abreviado AA-TEMPO) Temp. de reacción: 25-30°C Rango de pH: 12 (inicial) a 6 (final) Tiempo de reacción : 1 -4 h Aislamiento: Extracción de TH F seguida por evaporación de solvente Velocidad de conversión normal : 95-99% Se debería notar que una mezcla de N-lauroilglicina y N-I auri Igl ici nato de sodio (por ejemplo, forma de sal) puede obtenerse dependiendo del pH de aislamiento y por lo tanto, los rendimientos pueden ser calculados por separado para cada uno. En el caso donde el cloro o molécula conteniendo cloro es usada en el proceso de solvente de agua , normalmente, después de que se adicionan catalizador y agente oxidante, a la reacción se le dan 30 minutos a 24 horas para correr y la solución es calentada entonces durante 1 a 24 horas a una temperatura de al menos 40°C hasta aproximadamente 100°C. Después del calentamiento, el pH es acidificado y el producto sólido es filtrado de la solución.

EJEMPLOS Protocolo Técnica de extracción para aislar ácido carboxílico (por ejemplo, N-laurilglicina) A la terminación de reacción de oxidación, la mezcla de reacción es acidificada a pH alrededor de 3.0 (por ejemplo, mediante adición de HCI) y las capas son separadas. La capa acuosa inferior es extraída con THF y las capas de THF combinadas son concentradas en un evaporador rotatorio y secadas a vacío para dar ácido carboxílico (por ejemplo, N-lauroilglicina) como un sólido blanco.

Técnica de extracción para aislar metal alcalino o sal de metal alcalino de ácido carboxílico (por ejemplo, N-lauroilglicinato de sodio) La reacción aquí es la misma que la anterior, excepto que la capa de THF es separada sin acidificación. La capa acuosa debe estar en el rango de 6-10, de preferencia 6-8. La capa acuosa es extraída (de preferencia dos veces) con THF. Las capas de THF combinadas son concentradas en un evaporador rotatorio y secadas a vacío para producir la sal (por ejemplo, N-lauroilglicinato).

Técnica de extracción alternativa para el ácido carboxílico Además de la extracción de THF, el ácido carboxílico puede ser aislado mediante un procedimiento de anegado y filtración. En este procedimiento, la mezcla de reacción es acidificada a pH de aproximadamente 2-3 y adicionada a exceso de agua (aproximadamente 3-4 volúmenes comparada con el volumen de mezcla de reacción) con agitación vigorosa usando una paleta de agitación. El precipitado es recolectado mediante filtración, lavado con agua y secado a vacío para dar ácido carboxílico (por ejemplo, N-alcanoil-glicina).

Monitoreo de reacción de oxidación de cocoil monoetilamida (CMEA) a cocoil glicinato (CG) mediante HPLC Instrumento: Módulo Waters 2695 Separations equipado con un detector de arreglo de fotodiodo Waters 2996 Programa de cómputo: Empower Pro (versión 5.00, Waters Corp.) Columna: Restek Pinnacle DB C18 5um, 4.6 x 150 mm mantenida a 30°C Velocidad de flujo: 1 ml/min Muestra: 1 -2 mg/ml en 1 : 1 agua:acetonitrilo (W:ACN) conteniendo 0.04% de ácido acético (AcOH) Vol. de inyección: 15 ul Fase móvil: A = acetato de amonio 2mM, 0.04% AcOH B = acetato de amonio 2mM, 0.04% AcOH 90% ACN acuoso Gradiente: 95:5 A: B a 100% B (gradiente, 35 min) seguido por 100% B (¡socrático, 5 min) Detección: 205 nm Análisis de cocoil glicinato de sodio usando espectrometría de masa de cromatografía líquida (LC-MS) Instrumento: Finnigan Mat LCQ; Programa de cómputo: Empower Pro (versión 5.00, Waters Corp.) Columna: Restek Pinnacle DB C1 8 5um, 4.6 x 150 mm mantenida a 30°C Velocidad de fluj 1 ml/min Muestra: 1 -2 mg/ml para LC-mS y solución de 50 ppm para infusión en 1 : 1 Agua: acetonitrilo (W:Acn) conteniendo 0.04% de ácido acético (AcOH) y acetato de amonio 2 mM (AA); Fase móvil: A = acetato de amonio 2mM, 0.04% AcOH B = acetato de amonio 2mM, 0.04% AcOH ACN:W (90: 10) Gradiente: 95:5 A: B a 100% B (gradiente, 35 min) seguido por 100% B (¡socrático, 5 min) Detección: UV - 205 nm: Modo de ionización de electroatomización (-) Análisis: para el análisis de cuenta de iones total, se usó la infusión como el método de inyección de muestra. Una muestra de cocoil glicinato (forma de ácido, 1 mg) es disuelta en THF (1 mi) y diluida al tomar una alícuota de 50 ul y diluir con 95 ul de THF. La solución diluida es infusionada directamente en el espectrómetro de masa y la cuenta de iones total registrada. Un espectro de cuenta de iones total representativo de una muestra de cocoil glicinato infusionada generada usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 es mostrado en la Figura 5 más adelante. Para análisis de LC_MS, una muestra de 1 mg/ml de glicinato preparada en fase móvil fue separada por HPLC y analizada por UV y MS. Un espectro de cuenta de iones total representativo de una alícuota de reacción de oxidación de lauroil monoetanolamida (C12 MEA) en lauroil glicinato (C12 glicinato) es mostrada en la Figura 6 más adelante.

Ejemplo 1 . Oxidación de N-lauroiletanolamida (LMEA) en THF con 6.5 eq. de NaOCI y elaboración de ácido. 33 mg (4.5% mol) de KBr (co-catalizador) se disolvió en 6 mi de agua. El solvente de tetrahidrofurano THF (31 mi), catalizador de AA-TEMPO (25 mg, 2.5% mol) y 1 .5 g de N-laouroiletanolamida (LMEA) fueron adicionados con agitación para dar una solución homogénea similar al agua. El agente oxidante de hipocloruro de sodio (22 mi de 1 1 .5% solución acuosa, 6.5 equivalente) y 2.3 mi de 2 NaOH (para manera el pH por arriba de 7) se mezclaron. La solución combinada se adicionó en forma de gotas a la solución de LMEA y el catalizador sobre un período de 1 .5 h. Una capa acuosa separada se formó inmediatamente sobre la adición de la solución de hipoclorito de sodio. El pH de la capa acuosa fue 1 2.7 después de la adición de los primeros 3.5 mi. La temperatura fue mantenida por debajo de 32°C con un baño de agua helada. La reacción se agitó durante 0.5 h más hasta que se completó la conversión de LMEA a LG como es determinado mediante cromatografía líquida de alta presión de fase inversa, abreviada HPLC. El pH al final de la reacción fue 7.6. A la terminación de la reacción, la mezcla fue acidificada a pH 3.0 (para obtener el ácido carboxílico purificado) mediante adición de 8.5 mi de HCI 1 N y las capas fueron separadas. La capa acuosa inferior fue extraída con 30 mi de THF y las capas de THF combinadas fueron concentradas en un evaporador rotatorio y secadas a vacío para dar N-lauroilglicina en 1 16% de rendimiento (agua residual presente).

Ejemplo 2. Oxidación de LMEA con 3.25 eq. de NaOCI y elaboración de ácido. El procedimiento en el Ejemplo 1 fue seguido, excepto que la cantidad de hipoclorito de sodio fue disminuida a 3.25 equivalentes. El rendimiento aislado fue 103% (incluye agua residual) , mostrando que la oxidación trabaja con la cantidad de hipoclorito de sodio menor.

Ejemplo 3. Oxidación de LMEA con 3.25 eq. de NaOCI , Aislamiento de sal de sodio. En este ejemplo, el N-lauroilglicinato de sodio es obtenido mediante una pequeña modificación del procedimiento de aislamiento. El procedimiento en el Ejemplo 2 fue seguido. El pH fue 7.8 sobre la terminación de la reacción. En este caso, la capa de THF fue separada sin acidificación. La capa acuosa fue extraída dos veces con 30 mi de THF. Después de la extracción, el pH de la capa acuosa fue 8.3. Las capas de THF combinadas fueron concentradas en un evaporador rotatorio y secadas a vacío para dar N-lauroilglicinato de sodio en 99% de rendimiento. A diferencia de N-lauroilglicina, el N-lauroilglicinato de sodio se disuelve en agua da una espuma sobre agitación.

Ejemplo 4. Oxidación de LMEA en THF con 6.5 eq. de NaOCI, procedimiento de anegado a pH = 2.6. El procedimiento del Ejemplo 1 fue seguido excepto por el paso de aislamiento. Después de la terminación de la reacción, la mezcla fue acidificada a pH = 2.6 con 9.25 mi de HCI 1 N. La mezcla de reacción completa (tanto fases de THF como agua) fueron vaciadas en 240 mi de agua con agitación vigorosa. El producto precipitado fue aislado mediante filtración por gravedad, y lavado con 200 mi de agua. Después del secado con aire, y secado adicional a vacío, el producto fue obtenido en 77% de rendimiento. El rendimiento puede ser mejorado mediante mejores técnicas de filtración, por ejemplo, mediante filtración de presión a través de un filtro de 0.45 pm o menor.

Ejemplo 5. Oxidación de LMEA en THF con 3.25 eq. de NaOCI, Procedimiento de anegado, Efecto de pH sobre rendimiento. El procedimiento del Ejemplo 2 fue seguido, excepto por el paso de aislamiento. Después de la terminación de la reacción, la mezcla fue solo parcialmente acidificada (a pH = 5.2 con 3.6 mi de HCI 1 N). La mezcla de reacción completa (ambas fases de THF y agua) fue vaciada en 240 mi de agua con agitación vigorosa. El producto precipitado fue aislado mediante filtración por gravedad, y se lavó con 240 mi de agua. Después de secar a vacío durante la noche, el producto fue obtenido en 59% de rendimiento (con base en el ácido carboxílico libre), y 55% (con base en el carboxilato de sodio). El rendimiento menor que el Ejemplo 4 es atribuido a la mayor proporción del carboxilato de sodio soluble en agua al pH mayor.

Ejemplo 6. Oxidación de LMEA con 3.25 eq. de NaOCI en agua, elaboración de ácido. KBr (33 mg, 4.5% mol) y AA-TEMPO (25 mg, 2% mol) se disolvieron en 50 mi de agua. 1 .50 g de LMEA se adicionaron y la mezcla se agitó 1 .5 h para formar una suspensión homogénea. El hipoclorito de sodio diluido (5%) fue adicionado en incrementos de 2.0 mi sobre 1 .3 h. Después de cada adición, se agregó HCI 0.1 N, si fue necesario para mantener un pH de 8-9. Los detalles de la adición están dados en la Tabla a continuación: 5% NaOCI (mi) HCI 0.1 N PH 0.0 - 6.5 2.0 3.4 8.6 4.0 1 .8 8.5 6.0 1 .1 8.5 8.0 0.6 8.5 10.0 1 .0 8.5 12.0 0.4 8.5 14.0 - 8.5 16.0 - 8.2 1 8.0 - 8.1 20.0 - 8.0 22.0 - 8.0 25.0 - 8.0 Después de agitar durante 20.5 h, el pH cayó a 5.9. La mezcla fue una emulsión blanca translúcida. Se llevó a pH = 3.0 mediante la adición de 3.5 mi de HCI 1 N , y se extrajo dos veces con 75 mi de THF. Las capas de THF combinadas fueron concentradas en un evaporador rotatorio y se secaron adicionalmente a vacío para dar 1 .81 g de N-lauroilglicina en 1 14% de rendimiento (incluye agua residual) Ejemplo 7. Oxidación de N-cocoilmonoetanolamida (CMEA) con 3.25 eq. de NaOCI usando tolueno como solvente, elaboración de ácido. La reacción de oxidación trabaja en mezclas de monoetanolamidas también, incluyendo aquéllas derivadas a partir de mezclas de ácidos grasos que ocurren en la naturaleza. En este ejemplo, la N-cocoilmonoetanolamina (una mezcla de componentes de C-8, C-10, C-12 (componente principal), C-14, C-16 y C-1 8) se oxidó bajo condiciones similares para dar una mezcla de las correspondientes N-cocoilglicinas. KBr (33 mg, 4.5% mol) y AA-TEMPO (25 mg, 2% mol) se disolvieron en 6 mi de agua. CMEA (1 .50 g, 6.16 mmol asumiendo 100% LG) se disolvió en 60 mi de tolueno a 32°C y la solución se adicionó al KBr y AA-TEMPO. La mezcla agitada fue mantenida a 31 -37°C durante el curso de la adición y período de mantenimiento. Una solución de hipoclorito de sodio (1 1 mi de 1 1 .5% solución acuosa, 3.25" eq.) y 1 .15 mi de NaOH 2 N se adicionó en incrementos de 2.0 mi sobre un período de 50 min. El pH fue 6.9 al final de la adición. Después de 40 min a 33°C, el pH se ajustó a 8.6 con 0.5 mi de NaOH 1 N. La agitación fue continuada durante 3.5 h adicionales y entonces se permitió que la solución se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción gelatinosa fue diluida con 70 mi de THF y llevada a pH = 2.2 con 5.5 mi de HCI 1 N. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con unos 20 mi de THF adicionales. Las capas de THF combinadas fueron concentradas en un evaporador rotatorio y fueron secadas a vacío para dar N-cocoilglicina en 84% de rendimiento.

Ejemplo 8. Oxidación de N-cocoilmonoetanolamida (CMEA) con 3.25 eq. de NaOCI usando ciclohexano como solvente, elaboración de ácido. El procedimiento del Ejemplo 4 fue seguido, excepto que la CMEA fue disuelta en 120 mi de ciclohexano a 43°C en lugar de tolueno. Después de la reacción se obtuvo una emulsión translúcida (pH = 6.2). La emulsión se llevó a pH 3.1 con 3.0 mi de HCI 1 N y se extrajo dos veces con 100 mi de THF. Las capas de THF combinadas fueron concentradas en un rotoevaporador y se secaron a vacío para dar N-cocoilglicina en 73% de rendimiento.

Ejemplo comparativo Para mostrar que se requiere ei solvente correcto, los solicitantes condujeron un experimento comparando la reacción para producción de N-lauroilmonoetanolamina como se expone en el Ejemplo 5 en la solicitud de patente japonés 1 0/087, 554 (asignada a Lion Corp.) a la reacción de nuestra invención. Los resultados se exponen a continuación .

Parámetro de proceso J P 10/087, 554 N uestra invención Conc. de oxidante 5% (0.8 M) NaOCI 1 1 .5% (1 .85 M) NaOCI Cantidad de oxidante 2.8 eq. NaOCI 3.25 eq. NaOCI Solvente Acetonitrilo TH F Fases Se disolvió acetonitrilo Sistema de 2 fases: en agua y solo una capas acuosa y TH F fase líquida se formó separadas. Dos fases líquidas estuvieron presentes Ubicación de LMEA LMEA no disuelto en LMEA disuelta en capa CH3CN/agua - se de TH F obtuvo pasta espesa Base adicionada Sin NaOH adicionado NaOH 2 N adicionado a NaOCI a NaOCI Rango de pH pH 5.5 - 6.6 durante pH 1 3.2 - 7.4 durante la reacción la reacción Temperatura de 33-35°C 24-26°C reacción Tiempo de reacción 6 h incluyendo tiempo 2 h incluyendo tiempo de adición de NaOCI de adición de NaOCI Rendimiento aislado 81 % >100% (agua presente) Pureza (% de área de 30.6% 68.5% HPLC) Breve descripción de los ejemplos de oxidación Un resumen de los Ejemplos para oxidación de LMEA a LG es expuesto en la Tabla a continuación.

O a) El tiempo de reacción real puede ser menor.

O Un resumen de los Ejemplos de la oxidación de N-cocoilmetanolamida a N-cocoilglicina es expuesto en la Tabla a continuación . a) El tiempo de reacción real puede ser menor. b) Asumir CMEA y CG son cada u no los compuestos de C-12 al 100% correspondientes.

Ejemplo 9. Oxidación de CMEA con 1 .6 - 2.5 eq. de NaOCI en agua La CMEA (6 g) se suspendió en agua (1 50 mi) y se agitó durante 30 min a altas velocidades usando un agitador mecánico. AA-TEMPO (0.101 g, 0.02 eq.) y KBr (0.1 13 g, 0.04 eq.) se adicionaron a la mezcla de reacción, seguido por adición en forma de gotas de NaOCI (10 hasta 14%, 1 .6~2.5 eq.) bajo agitación vigorosa manteniendo la temperatura entre 22 a 33°C. Entre adiciones, el pH fue mantenido alrededor de 8-9 al adicionar 1 N NaOH . El progreso de reacción fue monitoreado estrechamente mediante HPLC y se continuó durante 24 horas hasta que cesó el consumo de CMEA. En este punto, la mezcla de reacción se calentó durante 6 horas a 65°C para asegurar la conversión completa en producto de cocoil glicinato. La mezcla fue acidificada a pH 3 con HCI 1 N y el producto sólido blanco se filtró y se secó bajo alto vacío 5.45 g. Un perfil de reacción de HPLC representativo demostrando la conversión de CMEA a cocoil glicinato es mostrado en la Figura 2 a continuación.

Ejemplo 10. Oxidación de CMEA con 2.3 - 3.2 eq. de NaOCI en agua Se suspendió CMEA (6 g) en agua (150 mi) y se agitó durante 30 min a altas velocidades usando un agitador mecánico. AA-TEMPO (0.101 g, 0.02 eq.) y KBr (0.1 1 3 g, 0.04 eq.) se adicionaron a la mezcla de reacción, seguido por adición en forma de gotas de NaOCI (1 0 a 14%, 2.3~3.2 eq.) bajo agitación vigorosa manteniendo la temperatura entre 22 a 33°C. Entre adiciones, el pH fue mantenido alrededor de 8-9 al adicionar NaOH 1 N . El progreso de reacción fue monitoreado estrechamente mediante HPLC y se continuó durante 24 horas hasta que cesó el consumo de CMEA. En este punto, la mezcla de reacción se calentó durante 8 horas a 60°C para asegurar la conversión completa en producto de cocoil glicinato. La mezcla fue acidificada a pH 3 con HCI 1 N y el producto sólido blanco se filtró y secó bajo alto vacío 5.75 g. Un perfil de reacción de HPLC representativo demostrando la conversión de CMEA a cocoil glicinato es mostrada en la Figura 3 más adelante.

Ejemplo 11. Oxidación de CMEA con 3.2 - 4.0 eq. de NaOCI en agua Se suspendió CMEA (6 g) en agua (1 50 mi) y se agitó durante 30 min a altas velocidades usando un agitador mecánico. AA-TEMPO (0.101 g, 0.02 eq.) y KBr (0.1 1 3 g, 0.04 eq.) se adicionaron a la mezcla de reacción, seguido por adición en forma de gotas de NaOCI (1 0 a 14%, 3.2~4 eq.) bajo agitación vigorosa manteniendo la temperatura entre 22 a 26°C. Entre adiciones, el pH se mantuvo alrededor de 8 - 9 al adicionar NaOH 1 N. El progreso de reacción fue monitoreado estrechamente mediante HPLC y se continuó durante 24 horas hasta que cesó el consumo de CMEA. En este punto, la mezcla de reacción se calentó durante 8 horas a 60°C para asegurar la completa conversión en producto de cocoil glicinato. La mezcla fue acidificada a pH 3 con HCI 1 N y el producto sólido blanco se filtró y secó bajo alto vacío 5.50 g. Un perfil de reacción de HPLC representativo demostrando la conversión de CMEA a cocoil glicinato, es mostrado en la Figura 4 más adelante.

Claims (10)

REIVI N DICACION ES

1 . Un proceso para convertir un alcohol comprendiendo grupo amida a ácido carboxílico correspondiente en rendimiento =75%, dicho proceso comprende hacer reaccionar:

R1 - CONR2 (CH2)mOH en donde R1 es grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado teniendo 7 a 22 átomos de carbón ; R2 es H , un grupo alqui lo o hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono; y m es un entero de 1 a 6, con un agente oxidante en la presencia de un radical de nitróxido obstruido y co-catalizador opcional , en donde el solvente es únicamente agua y, en la presencia del agente oxidante, el agente oxidante se separa en agua , y el amidoalcohol permanece o se divide en una capa orgánica sólida para permitir por ello que se noten los altos rendimientos. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el alcohol comprendiendo grupo amida es una alcanoilmonoalcanolamina.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la alcanoilmonoalcanolamina es lauroil monoalcanolamida o cocomonoetanolamida .

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente oxidante es seleccionado del grupo que consiste de cloro, un hipoclorito, ácido cloroisocianúrico y mezclas de los mismos.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente oxidante es seleccionado del grupo que consiste de NaOBr, bromosuccinimida, ácido bromoisocianúrico, perácidos, oxona, H202 y mezcla de los mismos.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente oxidante está presente en cantidad de equimolar a 8 molar.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el catalizador de nitróxido es 4-acetamido-TEMPO.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , donde, además se usa co-catalizador de radical de nitróxido obstruido.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el co-catalizador es haluro de metal alcalino o haluro de metal alcalino-térreo.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde los solventes no contienen substancialmente anti-oxidantes. 1 1 . Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , donde la base es agregada adicionalmente a la reacción. 12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde suficiente base es adicionada para mantener el pH por arriba de 6. 1 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente oxidante es cloro o molécula conteniendo cloro, en donde el agente oxidante es adicionado y a la reacción se dan 30 minutos a 24 horas para alcanzar la terminación y en donde la solución resultante es calentada durante 1 a 24 horas a una temperatura de al menos 40°C hasta 1 00°C.