MX2008015900A

MX2008015900A - Polimorfos de n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)etil]amin o]metil]fenil]-2e-2-propenamida.

Info

Publication number: MX2008015900A
Application number: MX2008015900A
Authority: MX
Inventors: Joel Slade; Joginder S Bajwa; Dimitris Papoutsakis; Piotr Karpinski; Murat Acemoglu; Frank Stowasser
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-07
Publication date: 2009-03-06
Also published as: CR10440A; AR061297A1; BRPI0712993A2; JP2009540006A; TWI515179B; GEP20115175B; SMAP200900001A; JP2015164968A; TWI453196B; IL195015A0; EA200802383A1; AU2007257881A1; NO20090135L; TW201441190A; MA30511B1; SMP200900001B; CL2007001689A1; WO2007146716A2; EA017984B1; TNSN08495A1

Abstract

Se preparan por varios procedimientos formas polimórficas de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]-me til]fenil]-2E-2-propenamida y sales de la misma.

Description

POLIMORFOS DE ?-???????-3-G4-GGG2-(2- ????_-1 H-INDOL-3- IL)ETIL1AMIN01METILlFENILl-2E-2-PROPEN AMIDA Antecedentes de la invención Campo de la Invención Esta invención se refiere a formas cristalinas o polimorfos de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, así como a métodos para hacer los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y métodos de tratamiento usando los mismos.

Técnica Antecedente Relacionada El polimorfismo denota la existencia de más de una estructura de cristal de una sustancia. Esta capacidad de una sustancia química para cristalizar en más de una modificación de cristal puede tener un profundo efecto en las propiedades fisicoquímicas, vida de anaquel, solubilidad, propiedades de formulación y propiedades de procesamiento de un fármaco. Además, la acción de un fármaco puede afectarse por el polimorfismo de la molécula del fármaco. Los polimorfismos diferentes pueden tener diferentes causas de aceptación en el cuerpo, conduciendo a actividad biológica más baja o más alta que la deseada. En casos extremos, un polimorfo no deseado puede incluso mostrar toxicidad. La ocurrencia de una forma polimórfica desconocida durante la fabricación puede tener un impacto enorme. Entender y controlar el polimorfismo, entonces, da una ventaja decidida al llevar nuevos fármacos a mercados. Primero y más importante, predecir algunos polimorfos posibles para un producto de fármaco puede usarse para disminuir la posibilidad de contaminación durante la fabricación o almacenamiento de un fármaco por otras formas polimórficas. La falla para capturar contaminación puede tener consecuencias que amenazan la vida en algunos casos. Cristalizar un polimorfo inadvertido durante la fabricación puede significar semanas o incluso meses de inactividad de la producción mientras que los científicos encuentran y corrigen la causa de la nueva forma de cristal o pasan a través de otra ronda de pruebas para obtener la aprobación de la nueva forma. Segundo, entender cuáles estructuras de cristal son posibles en algunos casos permite a los investigadores maximizar las propiedades deseadas de un compuesto tales como solubilidad, propiedades de formulación, propiedades de procesamiento y vida de anaquel. Entender estos factores temprano en el desarrollo de un nuevo fármaco es significar un fármaco más activo, más estable, o más barato en su fabricación. El compuesto N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (alternativamente, N-hidroxi-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil}fenil)-acrilamida) tiene la fórmula (I): como se describe en WO 02/22577. Valiosas propiedades farmacológicas se atribuyen a este compuesto; así, puede usarse, por ejemplo, como un inhibidor de desacetilasa de histona útil en la terapia para las enfermedades que responden a la inhibición de la actividad de desacetilasa de histona. El conocimiento de las formas polimórficas potenciales de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida es útil en el desarrollo de una forma de dosificación apropiada, ya que la falla para utilizar una forma polimórfica sencilla durante los estudios clínicos o de estabilidad puede resultar en que la forma de dosis exacta que se usa o estudia no sea comparable de un lote a otro. Una vez elegida, es importante que una forma polimórfica pueda repararse reproduciblemente y permanezca sin cambio por períodos de tiempo prolongados en la forma de dosificación desarrollada. También es deseable tener un procedimiento para producir N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida en pureza alta ya que la presencia de impurezas puede producir efectos toxicológicos no deseados. WO 02/22577 no proporciona información del todo acerca de posibles modificaciones de cristal de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las modificaciones de cristal diferentes (formas polimórficas novedosas de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) caracterizadas en lo siguiente pueden prepararse al elegir condiciones de procedimiento seleccionadas especialmente, por ejemplo, elección de un sistema de solvente, duración de la cristalización, etc.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se dirige a formas cristalinas sustancialmente puras de la base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y formas cristalinas sustancialmente puras de sales de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. La invención además se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de base libre o sal de la misma de la presente invención; y (b) al menos un cargador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se dirige a un método de tratar una enfermedad la cual responde a una inhibición de la actividad desacetilasa de histona que comprende el paso de administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o una sal de la misma de la presente invención.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A, B, C, HA, y HB de N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 2 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A, B, y C para la sal maleato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 3 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A, B, y C para la sal hemi-tartarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 4 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A y B de la sal mesilato (metanosulfonato) de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 5 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A y SA de la sal acetato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 6 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A, SA y SB de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 7 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A, B y HA de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 8 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A y SA de la sal hemi-maleato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 9 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A, SA, SB y HA de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 10 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A y SA de la sal propionato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 11 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A y SA de la sal sulfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. La Figura 12 muestra los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A, B, SA, y HA de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. Las Figuras 13A, 13B y 13C muestran los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las formas A, HA y SA respectivamente, de la sal DL-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con la presente invención. Las Figuras 13D y 13E muestran los patrones de difracción de rayos X pulverizado para las sales L-lactato y D-lactato anhidros, respectivamente, de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)eti l]a m i no] me til ]fenil]-2E -2 -propenamida.

Descripción Detallada de la Invención La base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida puede obtenerse en las formas polimórficas novedosas A, B, C, HA y HB. Estas "modificaciones de cristal" (o "forma(s) polimórficas), "polimorfos" o "forma(s) cristalinas", como se usará en los términos de forma intercambiable en la presente) difieren con respecto a sus patrones de difracción de rayos X pulverizado, propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas, y estabilidad termodinámica. Para propósitos de esta invención, se incluyen varias formas hidrato y solvato en el alcance de "formas polimórficas". Las formas cristalinas de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida a las cuales se dirige la presente invención se caracterizan por los patrones de difracción de rayos X pulverizado (XRPD) mostrados en la Figura 1. Como se usa en la presente, los términos "aislado" y/o "sustancialmente puro" significa que más del 50% de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalino o una sal del mismo se presenta en una de las formas descritas en la presente y preferiblemente se presenta al menos 70%, más preferiblemente al menos 80%, y más preferiblemente al menos 90% de una de las formas cristalinas descritas en la presente.

La primera modalidad de la presente invención se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. El patrón de difracción de rayos X pulverizado del mismo muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.9, 9.2, 12.5, 15.2, 18.4, 19.4, 19.7, 19.8, 27.7 y 28.7 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de de base libre N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 1. La forma A anhidra puede aislarse directamente de soluciones de etanol-agua con bajo contenido de agua (EtOH:H2O = 20:1). El contenido intermedio de agua (EtOH:H20 = 10: 1 y 7.5:1) produce mezclas de la forma A y de la forma HB (el monohidrato de la forma A). La forma A es soluble en etanol caliente, tiene una fusión amplia con el inicio aproximadamente de 110°C seguido de descomposición alrededor de 130°C. La perdida al secado (LOD) es de menos de 0.7% a 110°C. La segunda modalidad de la presente invención se dirige a una forma B polimórfica sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. El patrón de difracción de rayos X pulverizado del mismo muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 10.6, 12.1, 13.6, 14.1, 15.7, 16.9, 19.4, 20.3, 22.2, 23.4 24.4, 24.8, 25.5 y 27.7 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma B polimórfica sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 1. La forma B anhidra es insoluble en etanol caliente; al calentar, se descompone sin fundirse alrededor de 187°C. LOD es de menos de 0.15% a 160°C. La tercera modalidad de la presente invención se dirige a una forma C polimórfica sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi- 3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. El patrón de difracción de rayos X pulverizado de la misma muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 8.5, 9.7, 11.6, 12.8, 13.6, 15.1, 16.1, 17.1, 18.2, 19.4, 20.4, 21.5, 22.9, 23.4, 24.5, 25.5, 29.9 y 30.5 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma C polimórfica sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 1. La forma HA puede deshidratarse completamente para convertirse en la forma C anhidra, al cual puede rehidratarse de regreso a la forma HA al almacenarse en condiciones ambientales. La forma C anhidra es soluble en mezcla de etanol caliente-agua; al calentar, se funde con descomposición alrededor de 149°C. LOD es de menos de 0.9% a 140°C. La cuarta modalidad de la presente invención se dirige a una forma HA polimórfica sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fen¡l]-2E-2-propenamida. El patrón de difracción de rayos X pulverizado de la misma muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.7, 13.0, 13.4, 14.4, 16.7, 17.5, 17.8, 18.5, 19.8, 20.1, 21.7, 22.0, 22.3, 22.7, 23.3, 24.2, 24.4, 25.6, 27.0, 28.1 y 29.5 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma HA polimórfica sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 1. La forma HA es el monohidrato de la forma C. Una mayor relación de agua (EtOH:H20 = 5:1 ó 3:1) produce la forma HA. La forma HA se deshidrata completamente y se convierte a la forma C bajo vacío incluso a temperatura ambiente. La forma C se rehidratará espontáneamente para formar HA al almacenarse en condiciones ambientales. La forma HA tiene una temperatura de descomposición relativamente alta de 150°C, es ligeramente higroscópica, tiene solubilidad deficiente en agua, aproximadamente 0.004 mg/mL, y mejor solubilidad en solventes orgánicos comunes (aproximadamente 1.5 mg/mL en etanol, aproximadamente 2.3 mg/mL en metanol, aproximadamente 5.6 mg/mL en acetato de etilo). Una LOD DE 4.8% corresponde al monohidrato. La quinta modalidad de la presente invención se dirige a una forma HB polimórfica sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. El patrón de difracción de rayos X pulverizado de la misma muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 8.0, 9.5, 10.2, 14.3, 16.9, 17.7, 18.4, 18.7, 19.1, 19.4, 21.2, 21.4 y 27.4 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma HB polimórfica sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 1. La forma HB es el monohidrato de la forma A. Al calentar inicia descomposición a alrededor de 115°C. Una LOD de alrededor de 5.0% corresponde al monohidrato. Además, también se ha mostrado que varias formas de sal aisladas de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida exhiben polimorfismo. Por ejemplo, cada una de las sales de maleato, hemi-tartarato, mesilato, acetato, benzoato, hemi-fumarato, hemi-malato, fosfato, propionato, sulfato, hemi-succinato y lactato exhiben formas polimórficas. Como se usa en la presente, "sal" se refiere a un compuesto preparado por la reacción de un fármaco ácido orgánico o base con un mineral farmacéuticamente aceptable o ácido orgánico o base; minerales apropiados farmacéuticamente aceptables o ácidos orgánicos o bases son como se lista en los Cuadros 1-8 en Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl y C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurcí 2002, pp. 334-345. Las formas A y HA para la sal maleato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 2. Las formas A, y B y C para la sal hemi-tartarato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 3. Las formas A y B para la sal mesilato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 4. Las formas A y SA para la sal acetato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 5. Las formas A, SA y SB para la sal benzoato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 6. Las formas A, B y HA para la sal hemi-fumarato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 7. Las formas A y SA para la sal hemi-maleato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 8. Las formas A, SA, SB y HA para la sal fosfato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 9. Las formas A y SA para la sal propionato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 10. Las formas A y SA para la sal sulfato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 11. Las formas A, B, HA y SA para la sal hemi-succinato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en la Figura 12. Las formas A, HA y SA para la sal DL-lactato pueden verse en los patrones XRPD mostrados en las Figuras 13A-13C. En consecuencia, modalidades adicionales de la presente invención se dirigen a cada una de esas formas polimórficas sustancialmente puras de las sales notadas de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. La forma A de la sal maleato, la única sal 1:1 entre los agentes formadores de sales de ácido dicarboxílico, al calentar, se descompone sin fundirse a alrededor 177°C. Su LOD es de menos de 0.2% a 150°C, y no es higroscópica. La sal maleato tiene una buena solubilidad acuosa de 2.6 mg/mL y una buena disolución intrínseca. Muestra alta solubilidad en metanol y etanol y solubilidad considerable en otros solventes orgánicos comunes. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 6.9, 8.9, 9.3, 10.3, 13.7, 16.8, 17.8, 19.6, 20.7, 24.7, 254 y 27.7 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal maleato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenam¡da como se muestra en la Figura 2. La forma HA de la sal maleato, un hidrato de la forma A, al calentarse, se descompone sin fundirse a alrededor de 150°C. La LOD es de alrededor de 6.0% a 100°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.0, 8.5, 9.4, 11.0, 11.7, 12.4, 13.7, 23.1, 24.2, 24.9, 28.5 y 30.2 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma HA polimórfica sustancialmente pura de la sal maleato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 2. La forma A de la sal L-tartarato, un hemi-tartarato anhidro, al calentarse, se descompone sin fundirse a alrededor de 209°C. La LOD es de menos de 0.3% a 150°C y la forma A es ligeramente higroscópica (menos de 0.5% de humedad a 85% h.r.). La sal L-tartarato tiene una buena solubilidad acuosa de 3.5 mg/mL y una buena disolución intrínseca. Muestra buena solubilidad en acetona, acetato de etilo, y otros solventes orgánicos comunes y solubilidad limitada en alcoholes. Al equilibrio, la forma A se convierte a la forma C en metanol, a la sol cloruro en HCI 0.1 N, y a la base libre en un regulador de pH de fosfato (pH = 6.8). Su patrón de difracción de rayos X pulverizado muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 9.8, 11.9, 14.2, 15.8, 16.8, 20.2, 21.2, 21.7 y 25.0 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimorfica sustancialmente pura de la sal tartarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 3. La forma B de la sal tartarato, también un hemi-tartarato anhidro, al calentarse, se descompone sin fundirse arriba de 160°C. La LOD es de menos de 2.0% a 150°C, lo que indica su naturaleza higroscópica. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 9.7, 11.9, 13.7, 14.2, 15.8, 17.8, 18.8, 21.2, 21.7, 24.9, 25.9 y 27.9 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma B polimorfica sustancialmente pura de la sal tartarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 3. La forma C de la sal tartarato se obtiene de equilibrar la forma A en acetona a temperatura ambiente. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado muestra máximo a 10.2, 11.5, 13.3, 16.1, 16.9, 17.2, 19.8 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma C polimorfica sustancialmente pura de la sal tartarato de N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 3. La forma A de la sal mesilato al calentarse, se descompone sin fundirse a alrededor de 192°C. La LOD es de menos de 0.2% a 150°C, y la forma A es muy ligeramente higroscópica (menos de 0.35% de humedad a 85% h.r.). La sal mesilato tiene una solubilidad acuosa excelente de 12.9 mg/mL y una tasa alta de disolución intrínseca. Tiene alta solubilidad en metanol y etanol y solubilidad apreciable en los solventes orgánicos restantes. Al equilibrarse, la forma A se convierte a la forma B en agua, a la sal clorhidrato en HCI 0.1 N, y a la base libre en un regulador de pH de fosfato (pH = 6.8). Su patrón de difracción de rayos X pulverizado muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 4.1, 8.2, 14.5, 18.1, 18.4, 19.8, 23.5 y 24.6 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal mesilato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 4. La forma B de la sal mesilato puede obtenerse de la reacción en acetato de etilo a temperatura ambiente, con calentamiento subsecuente de la suspensión a 50°C o de la conversión de la forma A en agua. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.6, 11.5, 13.8, 15.1, 17.3, 18.9, 20.4, 21.7, 23.7 y 24.0 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma B polimórfica sustancialmente pura de la sal mesilato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 4. La forma A de la sal acetato, al calentarse, se descompone rápidamente sin fundirse arriba de 60°C. Tiene una solubilidad acuosa aproximadamente de 2 mg/mL. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.1, 8.2, 8.1, 12.6, 16.3, 21.8 y 23.2 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal acetato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 5. La forma SA de la sal acetato es un solvato de acetona con la LOD de 13.5% a alrededor de 140°C. Este solvato es estable debajo de 90°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado muestra al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.9, 8.4, 9.0, 16.5, 20.3, 22.6, 23.4 y 24.4 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SA polimórfica sustancialmente pura de la sal acetato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 5. La forma A de la sal benzoato aislada de la reacción en acetona tiene excelente cristalinidad y una temperatura de descomposición alta arriba de 160°C. Su LOD es de menos de 0.6% a 140°C. Tiene una solubilidad acuosa aproximadamente de 0.7 mg/ml.

Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 6.6, 7.9, 13.2, 16.4, 16.8, 19.1, 23.6 y 24.1 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 6. La forma SA de la sal benzoato es un solvato de etanol con la LOD de 5.2% antes de la descomposición que ocurre arriba de 110°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 9.2, 9.6, 11.5, 12.6, 18.5, 19.4, 23.1 y 23.4 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SA polimórfica sustancialmente pura de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenam¡da como se muestra en la Figura 6. La forma SB de la sal benzoato es un solvato de 2-propanol con la LOD de 6.3% antes de la descomposición que ocurre arriba de 100°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 9.3, 11.6, 12.2, 17.9, 21.0, 23.3, 24.1 y 24.6 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SB polimórfica sustancialmente pura de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- ¡l)et¡l]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 6. La forma A de la sal hemi-fumarato aislada de la reacción en etanol y agua (1:0.05) tiene excelente cristalinidad y una temperatura de descomposición alta de 217°C. Su LOD es de menos de 0.7% a 200°C. Tiene una solubilidad acuosa aproximadamente de 0.4 mg/mL. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 11.5, 12.5, 15.8, 17.2, 18.8, 22.9, 24.5 y 25.0 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 7. La forma B de la sal hemi-fumarato aislada de la reacción en etanol tiene buena cristalinidad y una temperatura de descomposición arriba de 160°C. Exhibe una LOD de dos pasos: alrededor de 1.1% hasta 150°C y un 1.7% subsecuente entre 150°C y 200°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 11.6, 11.9, 12.5, 14.1, 15.8, 22.9, 24.2 y 27.9 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma B polimórfica sustancialmente pura de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 7. Exhibe una LOD de dos pasos: alrededor de 2.5% hasta 75°C y un 6% subsecuente entre 75°C y 150°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más ¦ preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.0, 10.1, 11.2, 15.1, 22.1 y 22.8 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma HA polimórfica sustancialmente pura de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 7. La forma A de la sal hemi-malato aislada de la reacción en etanol y agua (1:0.05) o etanol puro y 2-propanol, tiene cristalinidad excelente y una temperatura de descomposición alta de 206°C. Exhibe una LOD de 2% hasta 175°C. Tiene una solubilidad acuosa aproximada de 1.4 mg/mL. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 9.7, 12.0, 14.2, 15.9, 16.9, 20.3, 21.4 y 21.9 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal hemi-malato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 8. La forma SA de la sal hemi-malato, se obtuvo de la reacción de formación de la sal en acetona. Tiene una cristalinidad excelente, pero se descompone gradualmente iniciando a alrededor de 80°C. Su LOD hasta 75°C equivale a 6.0%. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 6.6, 7.2, 9.4, 16.1, 18.4, 10.9, 21.9 y 22.4 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SA polimórfica sustancialmente pura de la sal hemi-malato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 8. La forma A de la sal fosfato, aislada de la reacción en acetona, tiene cristalinidad excelente y una temperatura de descomposición alta de 187°C. Exhibe una LOD de 1% hasta 165°C. Tiene una solubilidad acuosa aproximada de 6 mg/mL Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.3, 9.4, 16.7, 17.7, 18.4, 21.5, 24.5 y 26.9 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 9. La forma SA de la sal fosfato, aislada de la reacción en etanol, tiene buena cristalinidad y exhibe una perdida de peso gradual al calentarse. Exhibe una LOD de 6.6% hasta 150°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 8.4, 16.5, 20.2, 21.8, 23.6, 25.4 y 31.0 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SA polimórfica sustancialmente pura de la sal fosfato de N-h¡droxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 9. La forma SB de la sal fosfato, aislada de la reacción en 2-propanol, tiene cristalinidad excelente y exhibe una perdida de peso gradual al calentarse. Exhibe una LOD de alrededor de 7% hasta 150°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 6.2, 7.5, 8.2, 17.9, 22.1, 22.6, 23.7 y 25.5 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SB polimórfica sustancialmente pura de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 9. La forma HA de la sal fosfato, un hidrato, aislado de la reacción en etanol y agua (1:0.05), tiene cristalinidad excelente y una temperatura de descomposición alta de alrededor de 180°C. Exhibe una LOD de 7% hasta 150°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.4, 7.6 8.3, 16.2, 17.4, 18.1 y 24.4 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma HA polimórfica sustancialmente pura de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 9.

La forma A de la sal propionato aislada de la reacción en acetona tiene cristalinidad excelente; su tempera de descomposición es de alrededor de 99°C. Exhibe una LOD de alrededor de 7% hasta 140°C. Tiene una solubilidad acuosa aproximadamente de 4 mg/mL. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.0, 8.2, 9.5, 12.6, 14.1, 14.5, 18.4, 22.0, 23.9 y 25.5 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal propionato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 10. La forma SA de la sal propionato, aislada de la reacción en 2-propanol, es un solvato de 2-propanol con cristalinidad excelente. Exhibe una perdida de peso gradual al calentarse con una LOD de alrededor de 15% hasta 140°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.0, 8.1, 8.7, 11.2, 12.0, 12.5, 16.1, 19.8 y 22.3 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SA polimórfica sustancialmente pura de la sal propionato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 10. La forma A de la sal sulfato aislada de la reacción en acetato de etilo como un polvo microscópico amarillo tiene deficiente cristalinidad, una temperatura de descomposición alta alrededor de 160°C, y exhibe una LOD de alrededor de 7% hasta 150°C. Es visiblemente higroscópico en condiciones ambientales. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 8.9, 10.2, 13.4, 16.1, 18.5, 22.0, 22.7 y 23.4 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimorfica sustancialmente pura de la sal sulfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 11. La forma SA de la sal sulfato aislada de la reacción en 2-propanol, es un solvato de 2-propanol con cristalinidad excelente y una temperatura de descomposición alta de alrededor de 162°C. Exhibe una LOD de alrededor de 9-12% hasta 150°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 4.6, 9.1, 13.7, 15.2, 18.4, 20.2, 22.5 y 2.9 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SA polimórfica sustancialmente pura de la sal sulfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 11. La forma A de la sal hemi-succinato aislada reproduciblemente de la reacción en etanol y agua (1:0.05) o etanol puro tiene cristalinidad excelente y una temperatura de descomposición muy alta de alrededor de 204°C. Exhibe una LOD de alrededor de 1.1% hasta 200°C. Tiene una solubilidad acuosa aproximada de 0.4 mg/mL. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 11.6, 12.5, 15.6, 17.3, 18.8, 23.1 y 24.7 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 12. La forma B de la sal hemi-succinato, aislada de la reacción en acetona o acetato de etilo, tiene buena cristalinidad y una temperatura de descomposición alta arriba de 150°C. Exhibe una LOD de dos pasos: alrededor de 1.5% hasta 125°C y otro 1.3-2.9% hasta 150°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.2, 7.7, 9.7, 11.5, 13.1, 15.1, 16.1 y 19.1 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma B polimórfica sustancialmente pura de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 12. La forma SA de la sal hemi-succionato, aislada de la reacción en 2-propanol, es un solvato de 2-propanol con buena cristalinidad y una temperatura de descomposición alta alrededor de 155°C. Exhibe una LOD de dos pasos: alrededor del 3% hasta 70°C y otro 4.6% hasta 140°C. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.0, 10.2, 10.6, 11.1, 18.1 y 19.9 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SA polimórfica sustancialmente pura de la sal hemi-succionato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 12. La forma HA, un monohidrato de la sal hemi-succinato, aislada de la reacción en 2-propanol y agua (1:0.05), tiene cristalinidad excelente y una temperatura de descomposición alta de alrededor de 180°C. Exhibe una LOD de alrededor de 4.6% hasta 160°C, que corresponde al monohidrato. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 7.5, 11.6, 12.5, 14.1, 17.4, 23.0, 24.3 y 28.4 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma HA polimórfica sustancialmente pura de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 12. La forma A de la sal DL-lactato (sal DL-lactato anhidra) se funde y se descompone a alrededor de 183-186°C y es ligeramente higroscópica con una LOD de 0.2% hasta 120°C. En agua y en la mayoría de los solventes orgánicos, la forma A es más estable que las otras formas de la sal DL lactato. Bajo la mayoría de las circunstancias, la forma A no se convierte en alguna otra forma, aunque al equilibrarse a pH 1 y 2, la sol cloruro se forma y a 0°C y 10°C y en mezcla de acetona/agua, la forma A se observó junto con la forma HA. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 9.9, 11.4, 13.8, 15.7, 18.2, 19.7, 20.3, 21.5, 25.3, 27.4 y 30.0 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal DL-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 13A. La forma HA de la sal DL-lactato (monohidrato de la sal DL-lactato) se funde y descompone a aproximadamente 120°C y es ligeramente higroscópica con una LOD de 0.4% hasta 110°C, 3.0% hasta 30°C y 4.4% hasta 155°C (con degradación). Bajo la mayoría de las circunstancias, la forma HA lentamente se convierte a la forma A, aunque después de equilibrio a un pH de 1 y 2, se forma la sal de cloruro. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe por lo menos 2, de preferencia por lo menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 5.8, 8.5, 9.0 11.7, 13.7, 14.5, 15.1, 17.1, 17.4, 17.7, 18.5, 20.5 y 21.2 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma A polimórfica sustancialmente pura de la sal DL-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 13B. Al equilibrarse el metanol, la forma HA de la sal DL-lactato se convierte a la forma SA la cual es un solvato de monometanol de la sal DL-lactato. La forma SA se funde y descompone a alrededor de 123°C con una LOD de 5.9% hasta 140°C (con degradación). Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 9.9, 17.2, 18.1, 19.5, 20.5, 21.4, 21.7, 22.5, 23.6, 24.6 y 26.1 (2T grados). Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SA polimórfica sustancialmente pura de la sal DL-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como se muestra en la Figura 13C. Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SA polimórfica sustancialmente pura de la sal L-( + )-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; más preferiblemente, la sal lactato es la sal L-( + )-lactato anhidra de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-i l)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. El patrón XRPD para la sal L-( + )- lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida se muestra en la Figura 13D. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2 y 29.9 (2T grados). La fusión y descomposición toman lugar a alrededor de 184.7°C para la sal L-( + )-lactato de la forma anhidrato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E- 2-propenamida. Una modalidad particularmente preferida se dirige a una forma SA polimórfica sustancialmente pura de la sal D-(-)-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; más preferiblemente, la sal lactato es la sal D-(-)-lactato anhidra de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H - i n d o t - 3- i I ) et i I ] -amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. El patrón XRPD para la sal D-(-)-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida se muestra en la Figura 13E. Su patrón de difracción de rayos X pulverizado exhibe al menos dos, más preferiblemente al menos cuatro, y más preferiblemente todo, máximo seleccionado de 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6 y 25.2 (2T grados). La fusión y descomposición toman lugar a alrededor de 184.1°C para la sal D-(-)-lactato de la forma anhidrato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Se pueden usar varios métodos para alcanzar las formas polimórficas de cada una de las bases libres y las sales notas en lo anterior de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida. Tales métodos son como se establece en lo anterior y como se establece en los ejemplos presentados en lo siguiente. Otra modalidad de la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o una sal de la misma de acuerdo con una de las primeras modalidades de la presente invención; y (b) al menos un cargador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, más de 50%, más preferiblemente al menos 70%, aún más preferiblemente al menos 80%, y de más preferible al menos 90%, de la forma cristalina presente en la composición es de una de las formas inventivas. Se pretende que una "cantidad terapéuticamente efectiva" signifique la cantidad del polimorfo inventivo que, cuando se administra a un sujeto en necesidad del mismo, es suficiente para efectuar tratamiento para las condiciones de enfermedad aliviadas por la inhibición de la actividad de desacetilasa de histona. La cantidad de un compuesto dado de la invención que será efectiva terapéuticamente variará dependiendo de factores tales como la condición de enfermedad y la severidad de la misma, la identidad del sujeto en necesidad del mismo, etc., cuya cantidad puede determinarse rutinariamente por expertos ordinarios en la técnica. El portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse rápidamente por un experto ordinario en la técnica y se determinará por el modo de administración deseado. Ejemplos ilustrativos de modos apropiados de administración incluyen oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden tomar cualquier forma farmacéutica reconocible como apropiada por el experto. Las formas farmacéuticas apropiadas incluyen sólido, semisólido, líquido o formulaciones liofilizadas, tales como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y aerosoles.

Aún otra modalidad de la presente invención se dirige a un método para tratar una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad desacetilasa de histona que comprende el paso de administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida de acuerdo con una de las primeras modalidades de la presente invención. Preferiblemente, más que el 50%, más preferiblemente al menos 70%, aún más preferiblemente al menos 80% y más preferiblemente al menos 90%, de la forma cristalina administrada es una de las formas inventivas. Como se notó en lo anterior, los modos ilustrativos de la administración incluyen oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. La administración de la forma cristalina puede lograrse por la administración de una composición farmacéutica de esta invención o vía algún otro medio efectivo. Modalidades específicas de la invención se demostrarán ahora por referencia a los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos se describen solamente a manera de ilustrar la invención y no deben tomarse de ninguna forma para limitar el alcance de la presente invención. En los ejemplos siguientes, con respecto a la cristalinidad, "excelente" se refiere a un material que tiene picos principales de XRPD los cuales son agudos y tienen intensidades arriba de 70 conteos; "bueno" se refiere a un material que tiene picos principales de XRPD los cuales son agudos y tienen intensidad dentro de 30-70 conteos; y "deficiente" se refiere a un material que tiene picos principales de XRPD los cuales son amplios y tienen intensidades debajo de 30 conteos. Además, LOD se refiere a la pérdida de peso determinada entre temperaturas ambiente y de descomposición. La última se aproxima al inicio de la primera derivativa de la curva termogravimétrica vs. temperatura. Este no es el inicio verdadero, ya que la pérdida de peso no ocurre con la misma tasa para todas las sales. Por consiguiente, la temperatura de descomposición real puede ser menor que la indicada. La formación de sal, estioquiometría y la presencia o ausencia de solventes se confirma al observar los cambios químicos de 1H-NMR de los agentes formadores de tal correspondientes y los solventes de reacción (los cuadros contienen un cambio químico característico para los agentes formadores de sal o solventes). El contenido de agua no debe extraerse de los datos de NMR, ya que los picos de agua fueron amplios. El grado de protonación de la base de libre se comprueba por la variación en el cambio químico de los protones bencílicos (Hbz). Además, las sales de la presente invención precipitaron como polvos libres de fluido (FFP), materiales amorfos pegajosos (SA ) (los cuales tienen una consistencia de goma que tiende a aglomerarse, formando una masa esférica sencilla o adhiriéndose a las paredes del vaso de reacción), o geles amorfos (AG). Finalmente, "— " indica una medición no tomada.

EJEMPLO 1 Preparación de Sal Acetato Alrededor de 40-50 mg monohidrato de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se suspendieron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 1. Una cantidad estoiquiométrica de ácido acético se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó ya sea a 60°C o temperatura ambiente (donde se formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1H-NMR.

Cuadro 1 reacción de formación de sal en acetona produjo una altamente cristalina, con la proporción de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida a acetato de 1:1, identificada como un solvato SA de acetona estequiométrico. La reacción de formación de sal en alcohol isopropílico y acetato de etilo a 60°C produjo la misma sal de acetato (forma A) cristalina no solvatada. La perdida de peso que la acompaña arriba de 105°C se debe ya sea la perdida de agua, a la perdida de ácido acético o ambas.

EJEMPLO 2 Preparación de la Sal Benzoato Alrededor de 40-50 mg de monohidrato de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se suspendieron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 2 Una cantidad estoiquiométrica de ácido benzoico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (donde se formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1H-NMR.

Cuadro 2 * Isotérmico mantenido a 120°C durante 10 minutos. La reacción de formación de sal en etanol solo y con agua produjo el mismo solvato de SA de etanol. La estequiometría de la base protonada;benzotato:etanol es 1:1:0.5 por NMR. La perdida de solvente y descomposición son eventos estrechamente separados en la tasa de calentamiento de 10°C/min, y el contenido de etanol no pudo determinarse inicialmente. Eventualmente, se determinó al mantener a 120°C durante 10 minutos. La LOD de 5.2% corresponde a 0.5 moles de etanol por unidad de fórmula. El alcohol isopropílico solo y con agua produjo el mismo solvato SB de isopropanol (IPA). La estoiquimetría de la base protonada:benzoato es 1:1 por NMR. La perdida de solvente y descomposición están estrechamente separadas en la tasa de calentamiento de 10°C/min., y el contenido de isopropanol no pudo determinarse inicialmente. Eventualmente, se determinó al calentar a 120°C durante 10 minutos. La LOD de 6.3% corresponde a 0.5 moles de IPA por unidad de fórmula. Con base en el contenido de solvente y patrones XRPD, los dos solvatos SA y SB parecieron isoestructurales. La reacción de formación de sal en acetona produjo la sal benzoato que no contenía solvente o agua alguno, una sal estoiquiométrica 1:1 de cristalinidad excelente y alta temperatura de descomposición (forma A).

EJEMPLO 3 Formación de la Sal Hemi-Fumarato Alrededor de 40-50 mg de monohidrato de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se suspendieron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 3 Una cantidad estoiquiométrica de ácido fumárico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó ya sea a 60°C o temperatura ambiente (donde se formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1H-NMR. Cuadro 3 La reacciones de formación de sal en alcohol isopropílico y acetona a temperatura ambiente produjeron la sal de fumarato de estoiquimetría 2:1 (base protonada:fumarato), es decir, sales hemi-fumarato. Aunque de ninguno de ellos era un solvato, tenían cristalinidad deficiente y una baja temperatura de descomposición. La LOD para el alcohol isopropílico a temperatura ambiente se asocio probablemente en mayor parte con la perdida de agua (la mayoría probablemente la forma HA). La reacción de formación de sal en etanol, etanol y agua y alcohol isopropílico y agua, todas a temperatura ambiente o 60°C, produjeron una sal fumarato de estoiquiometría 2:1 (base protonada:fumarato), es decir sal hemi-fumarato. La reacción de formación de formación de sal en etanol y agua y alcohol isopropílico y agua (1:0.05), ambiente o 60°C, produjeron espectros idénticos XRPD (forma A anhidra). El espectro de la sal formada por etanol a temperatura ambiente, aunque similar, desplegó algunas diferencias pequeñas y puede representar un polimorfo hemi-fumarato (forma B) único de estructura similar.

EJEMPLO 4 Formación de Sal Maleato Alrededor de 40-50 mg de monohidrato de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se suspendieron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 4 Una cantidad estoiquiométrica de ácido maléico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó ya sea a 60°C o temperatura ambiente (donde se formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1H-NMR.

Cuadro 4 La reacción de formación de sal en alcohol isopropílico y acetona a 60°C produjo sólidos anhidros altamente cristalinos que se descompusieron arriba de ~180°C. El ácido maléico fue el único ácido dicarboxílico que produjo una sal 1:1 con N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Su espectro en 1H-NMR desplegó una resonancia a 6.01 ppm, correspondiente a los dos protones olefínicos, y una resonancia a 10.79 ppm debida a un ácido carboxílico no protonado. El ácido maléico también formó una sal con alto contenido de agua que se pierde bajo condiciones de calentamiento ligero. Es probable que la reacción de formación de sal en etanol (RT a 4°C) produjo un hidrato (forma HA).

EJEMPLO 5 Formación de Sal Hemi-Malato Alrededor de 40-50 mg de monohidrato de base libre de N- hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]rnetil]fenil]-2E-2- propenamida se suspendiron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 5 Una cantidad estoiquiométrica de ácido mélico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó ya sea a 60°C o temperatura ambiente (donde se formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1 H-NMR.

Cuadro 5 La reacción de formación de sal en etanol y agua, etanol y alcohol isopropílico produjo la misma sal hemi-malato cristalina y anhidra. La diferencia en la LOD entre etanol y agua (1:0.05) y etanol puede reflejar varias cantidades de material amorfo en las dos muestras. La reacción de formación de sal en acetona ofreció una sal hemi-malato diferente que perdió continuamente peso arriba de ~95°C. Esta sal es un solvato de acetona (forma SA). La perdida de solvente y descomposición son eventos térmicos estrechamente separados.

EJEMPLO 6 Formación de Sal Mesilato Alrededor de 40-50 mg de monohidrato de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se suspendieron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 6 Una cantidad estoiquiométrica de ácido metansulfónico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó ya sea a 60°C a temperatura ambiente (donde se formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1H-NMR.

Cuadro 6 Apariencia Cristalinidad LOD, % Solvente T, °C Física y Forma ^descomposición H-NMR Acetona 60 SAM a FFP Excelente 1.6 4.22(Hbz) A + B? 172.8 2.33 (~5H, metansulfonato) Acetona Ambiente FFP Excelente A 1.3 + 1.3 4.22(Hbz) (2-paso) 2.36 (~5H, 170.9 metansulfonato) La reacción de formación de sal en acetato de etilo ofreció una sal amarilla, al agitar a temperatura ambiente. La sal (forma A) es cristalina, despliega una pérdida de peso en 2 pasos y, por NMR, no contiene solvente alguno pero parece tener más de una molécula de metansulfonato (mesilato). La reacción de formación de sal en acetona ofreció el aislamiento de un polvo blanco después de calentar a 60°C. Desplegó excelente cristalinidad pero puede ser un compuesto de más de una forma polimórfica (formas A y B). Por NMR, no contenía solvente alguno pero parecía contener más de una molécula de metansulfonato. Otra reacción de formación de sal en acetato de etilo, en el cual la reacción se inicia a temperatura ambiente y entonces la suspensión en polvo amarillento obtenida se calienta a 50°C, ofreciendo el aislamiento de una nueva forma B, como se muestra en la Figura 4.

EJEMPLO 7 Formación de Sal Fosfato Alrededor de 40-50 mg de monohidrato de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se suspendieron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 7 Una cantidad estoiquiométrica de ácido fosfórico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó ya sea a 60°C o temperatura ambiente (donde se formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1H- N R.

Cuadro 7 La reacción de formación de sal en etanol y alcohol isopropílico dio etanol y hemi-solvatos de isopropanol (formas SA y SB, respectivamente). En etanol y agua, solo se detectaron trazas de etanol por NMR, a pesar de la LOD grande. El material es higroscópico o un hidrato (forma HA) que pierde agua al calentar ligeramente y en condiciones de vacío (la perdida de agua medida por TGA se completa en cerca de ~60°C a 10°C/min.). La reacción de formación de sal en acetona y acetato de etilo produjo la misma sal fosfato cristalina y anhidra (forma A). La estoiquiometría es más probablemente 1:1. La sal muestra una temperatura de descomposición alta.

EJEMPLO 8 Formación de Sal Propionato Alrededor de 40-50 mg de monohidrato de base libre de N- hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida se suspendieron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 8. Una cantidad estoiquiométrica de ácido propiónico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó ya sea a 60°C o temperatura ambiente (donde se formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1H- NMR.

Cuadro 8 Una reacción de formación de sal en etanol ofreció la base libre sin reaccionar (más probablemente la forma HB). El alcohol isopropílico produjo un solvato de IPA de la sal propionato (forma SA). Con base en NMR, el contenido de IPA es -0.5. La sal muestra una perdida de peso de 15%, la cual corresponde a la perdida de IPA más un componente no identificado. La reacción de sal en acetona y acetato de etilo produjo la misma sal (forma A) cristalina y no solvatada. Una perdida de peso de 6.3-7%, que inicia a ~100°C, se debe a agua, ácido propiónico o un producto de descomposición. Al completar la perdida de peso (~140°C), la sal se descompone. Se debe apuntar que cuando el material se disuelve en DMSO para NMR, se detectó ácido propiónico libre y sólo trazas de propionato.

EJEMPLO 9 Formación de Sal Sulfato Alrededor de 40-50 mg de monohidrato de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se suspendieron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 9 Una cantidad estoiquiométrica de ácido sulfúrico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó ya sea a 60°C o temperatura ambiente (donde se formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1H-NMR.

Cuadro 9 La reacción de formación de sal en alcohol isopropílico ofreció el aislamiento de una sal cristalina blanca. Se identificó como un solvato de isopropanol (forma SA), que contiene 1.5 mol de IPA por unidad de fórmula. En DMSO, 0.5 mol de IPA está protonada. La reacción de formación de sal en acetato de etilo ofreció el aislamiento de un polvo higroscópico amarillo (forma A). Durante la filtración, la muestra visiblemente absorbió humedad, y su deficiente cristalinidad se atribuye a este efecto.

EJEMPLO 10 Formación de Sal Hemi-Succionato Alrededor de 40-50 mg de monohidrato de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se suspendieron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 10. Una cantidad estoiquiométrica de ácido succínico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó ya sea a 60°C o temperatura ambiente (donde formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1 H-NMR.

Cuadro 10 Se aislaron cuatro sales hemi-sucinato distintivamente diferentes: un monohidrato (forma A) (etanol a ambiente), un hemi- solvato de isopropanol (forma SA) (alcohol isopropílico), y dos formas no solvatadas A y B. La forma A desplegó mayor cristalinidad, perdida de peso mínima hasta 200°C, y mayor temperatura de descomposición. Además, pudo sintetizarse reproduciblemente, como se demostró en etanol y etanol y agua a 60°C.

EJEMPLO 11 Formación de Sal Hemi-L-Tartarato Alrededor de 40-50 mg de monohidrato de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se suspendieron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 11. Una cantidad estoiquiométrica de ácido tartárico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó ya sea a 60°C o temperatura ambiente (donde se formó una solución clara, la agitación continuó a 4°C). Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y en algunas instancias 1H-NMR.

Cuadro 11 La reacción de formación de sal de la base libre con ácido tartárico requirió calentar a temperaturas elevadas. Una sal anhidra altamente cristalina que se descompuso arriba de 200°C se aisló como un hemi-tartarato y se etiquetó como forma A. La forma B se aisló una vez en alcohol isopropílico y agua a 60°C y, aunque muy similar en estructura con la forma A, se vieron diferentes significativas en su patrón de XRPD.

EJEMPLO 12 Formación de Sal L-Tartarato Se cargaron 3.67 g (10 mmoles) del monohidrato de base libre de (N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) y 50 mL de etanol absoluto en un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnético y un embudo de adición. La mezcla se calentó a 60°C, y a la suspensión caliente se agregaron por goteo 0.63 g (5.5 mmoles, exceso de 10%) de ácido L-tartárico disuelto en 15 mL etanol absoluto. Inicialmente, se formaron grandes aglomerados amarillos que impidieron la agitación adecuada, pero con tiempo adicional se convirtieron en un polvo amarillo de fluido libre y agitable. La agitación continuó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se enfrío subsecuentemente a temperatura ambiente y se colocó en un baño de hielo durante aproximadamente 30 minutos. El polvo amarillo se recuperó por filtración y se lavó una vez con etanol absoluto frío (10 mL). Se secó durante toda la noche bajo vacío para producir 4.1 g de la sal L-tartarato (hemi-tartarato) de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (96.6%).

EJEMPLO 13 Formación de Sal Mesilato Se cargaron 3.67 g (10 mmoles) del monohidrato de base libre de (N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) y 75 mL de acetato de etilo en un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición. A la suspensión agitada se agregaron por goteo 0.65 mL (10 mmoles) de ácido metan sulfónico disuelto en 20 mL de acetato de etilo, ofreciendo una suspensión agitable de un polvo amarillo de libre fluido. La mezcla se calentó a 50°C y se mantuvo así durante toda la noche, y durante ese tiempo el polvo amarillo se convirtió a un sólido blanco. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y el sólido blanco se recuperó por filtración. Se lavó una vez con acetato de etilo frío (15 mL) y se secó durante toda la noche bajo vacío para producir 4.38 g de la sal mesilato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 - indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (98.3%).

Se nota que el polvo amarillo inicialmente formado se una forma de la sal mesilato que contiene más que la cantidad equimolar de ácido metan sulfónico. Como un resultado, este sólido es altamente higroscópico. Al calentar ligeramente a 40°C o 50°C y dentro de 2-4 horas, el polvo amarillo se convierte a un sólido cristalino blanco que contiene la cantidad equimolar del ácido metan sulfónico. Esta sal es no higroscópica. Se aconseja también que la adición del ácido metan sulfónico sea hecha a temperatura ambiente y se incremente después la temperatura. Se observó que la adición a alta temperatura ofreció la precipitación inmediata de la sal como un material suave y gomoso.

EJEMPLO 14 Formación de Sal Maleato Se cargaron 3.67 g (10 mmoles) del monohidrato de base libre de (N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) y 75 mL de acetona en un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición. La mezcla se calentó a 45°C, y a la suspensión caliente se agregaron por goteo 1.16 g (10 mmoles) de ácido maléico disuelto en 25 mL de acetona. Aunque la adición fue lenta, la sal precipitó como un sólido gomoso suave impidiendo la agitación. La agitación continuó durante toda la noche a 45°C y durante ese tiempo el sólido se convirtió en un polvo blanco de libre fluido. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente y se colocó en un baño de hielo durante aproximadamente 30 minutos. El sólido blanco se recuperó por filtración, se lavó una vez con acetona fría (15 mL), y se secó durante toda la noche bajo vacío para producir 4.21 g de la sal maleato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 -indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida (90.5%). Se nota que un solvente más preferible para la síntesis es 2-propanol. Durante la optimización, sin embargo, se observó que, además de la forma deseada, otro polimorfo con una temperatura de descomposición baja (118.9°C) se pudo aislar de 2-propanol como un polvo amarillo.

EJEMPLO 15 Formación de Sal DL-Lactato Anhidra El ácido DL-láctico (4.0g, 85% de solución en agua, correspondiente a 3.4 g de ácido DL-láctico puro) se diluyó con agua (27.2 g), y la solución se calentó a 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. Se permitió que la solución se enfriara a temperatura ambiente y se usó como solución de ácido láctico para el paso siguiente de formación de sal. La forma HA (10.0 g) de base libre de N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se colocó en un matraz de reacción de cuatro cuellos con agitador mecánico. Se agregó agua desmineralizada (110.5 g), y la suspensión se calentó a 65°C (temperatura interna) durante 30 minutos. La solución de ácido DL-láctico se agregó a esta suspensión durante 30 minutos a 65°C. Durante la adición de la solución de sal de lactato, la suspensión se convirtió en una solución. El embudo de adición se enjugó con agua desmineralizada (9.1 g), y la solución se agitó a 65°C o 30 minutos adicionales. La solución se enfrió a 45°C (temperatura interna) y se agregaron cristales de semilla (10 mg de DL-lactato de monohidrato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 -indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) a esta temperatura. La suspensión se enfrió a 33°C y se agitó durante 20 horas adicionales a esta temperatura. La suspensión se recalentó a 65°C, se agitó durante 1 hora a esta temperatura y se enfrió a 33°C dentro de 1 hora. Después de agitación adicional durante 3 horas a 33°C, el producto se aisló por filtración, y la torta filtrada se lavó con agua desmineralizada (2x 20 g). La torta filtrada húmeda se secó al vacío a 50°C para obtener la sal DL-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 -indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida anhidra como un producto cristalino. El producto es idéntico a la sal monohidrato (forma HA) en HPLC y en H-NMR, con la excepción de las integrales de las señales de agua en el espectro de 1H-NMR. El XRPD indicó la presencia de la forma anhidrato. En experimentos de formación de sal adicionales llevadas a cabo de acuerdo al procedimiento descrito en lo anterior, la solución de producto se filtró a 65°C antes de enfriar a 45°C, agregar semillas y cristalización. En todos los casos, la forma A (forma anhidrato) se obtuvo como producto.

EJEMPLO 16 Formación de Sal DL-Lactato Anhidra El ácido DL-láctico (2.0g, 85% de solución en agua, correspondiente a 1.7 g de ácido DL-láctico puro) se diluyó con agua (13.6 g), y la solución se calentó a 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. Se permitió que la solución se enfriara a temperatura ambiente y se usó como solución de ácido láctico para el paso siguiente de formación de sal. La forma HA (5.0 g) de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenam ida se colocó en un matraz de reacción de cuatro cuellos con agitador mecánico. Se agregó agua desmineralizada (54.85 g), y la suspensión se calentó a 48°C (temperatura interna) durante 30 minutos. La solución de ácido DL-láctico se agregó a esta suspensión durante 30 minutos a 48°C. Se agregaron cristales de semilla (como una suspensión de 5 mg de sal DL-lactato de monohidrato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 -indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, forma A anhidrato, en 0.25 g de agua) y se continuó la agitación durante 2 horas adicionales a 48°C. La temperatura se elevó a 65°C (temperatura interna) dentro de 30 minutos, y la suspensión se agitó durante 2.5 horas adicionales a esta temperatura. Entonces la temperatura se bajó a 48°C dentro de 2 horas, y la agitación se continuó a esta temperatura durante 22 horas adicionales. El producto se aisló por filtración y la torta húmeda se lavó con agua desmineralizada (2x 20 g). La torta filtrada húmeda se secó al vacío a 50°C para obtener la sal DL-lactato (forma A) anhidra de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como un producto cristalino. El punto de fusión y descomposición toman lugar juntos a 183.3°C.

EJEMPLO 17 Conversión de Sal DL-Lactato Monohidrato a Sal DL-Lactato Anhidrato El ácido DL-láctico (0.59 g, 85% de solución en agua, correspondiente a 0.5 g de ácido DL-láctico puro) se diluyó con agua (4.1 g), y la solución se calienta a 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. Se permitió que la solución se enfriara a temperatura ambiente y se usó como solución de ácido láctico para el paso siguiente de formación de sal. Se colocaron 10 g de la forma HA de la sal DL-lactato mono hidrato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida en un matraz de reacción de cuatro cuellos. Se agregó agua (110.9 g), seguida por la adición de la solución de ácido láctico. El embudo de adición del ácido láctico se enjuagó con agua (15.65 g). La suspensiones se calentó a 82°C (temperatura interna) para obtener una solución. La solución se agitó durante 15 minutos a 82°C y se filtró en caliente en otro matraz de reacción para obtener una solución clara. La temperatura se bajó a 50°C, y se agregaron cristales de semilla (como una suspensión de 10 mg de sal DL-lactato de monohidrato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, forma anhidrato, en 0.5 g de agua). La temperatura se bajó a 33°C y se continuó la agitación durante 19 horas adicionales a esta temperatura. La suspensión formada se calentó otra vez a 65°C (temperatura interna) durante 45 minutos, se agitó a 65°C durante 1 hora y se enfrió a 33°C durante 1 hora. Después de agitación adicional durante 3 horas a 33°C, el producto se aisló por filtración, y la torta filtrada húmeda se lavó con agua (50 g). El producto se secó al vacío a 50°C para obtener la sal DL-lactato (forma A) cristalina anhidra de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 -indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (forma A).

EJEMPLO 18 Formación de Sal DL-Lactato Anhidra El ácido DL-láctico (8.0g, 85% de solución en agua, correspondiente a 6.8 g de ácido DL-láctico puro) se diluyó con agua (54.4 g), y la solución se calentó a 90°C (temperatura interna) durante 15 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se usó como solución de ácido láctico para el paso siguiente de formación de sal. La forma HA (20 g) de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se colocó en un reactor de vidrio de 1 L, y se agregó etanol/agua (209.4 g de una mezcla 1:1 p/p). La suspensión amarilla clara se calentó a 60°C (temperatura interna) durante 30 minutos, y la solución de ácido láctico se agregó durante 30 minutos a esta temperatura. El embudo de adición se enjuagó con agua (10 g). La solución se enfrió a 28°C dentro de 2 horas, y se agregan cristales d<e semilla (20 mg de sal DL-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 -indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida, forma anhidrato) a 38°C. Después de agitar a 38°C durante 2 horas adicionales, la mezcla se enfrió a 25°C dentro de 6 horas. El enfriamiento se continuó de 25°C a 10°C dentro de 5 horas, de 10°C a 5°C dentro de 4 horas y de 5°C a 2°C dentro de 1 hora. La suspensión se agitó durante 2 horas adicionales a 2°C, y el producto se aisló por filtración. La torta filtrada húmeda se lavó con agua (2 x 30g), y el producto se secó al vacío a 45°C para obtener la sal DL-lactato (forma A) cristalina anhidra de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 - indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

EJEMPLO 19 Formación de Sal Monohidrato de DL-Lactato Se cargaron 3.67 g (10 mmoles) de la forma HA de base libre (N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida) y 75 mL de acetona en un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnético y un embudo de adición. A la suspensión agitada se agregaron por goteo 10 mL de ácido láctico 1 M en agua (10 mmoles) disuelto en 20 MI de acetona, ofreciendo una solución clara. La agitación continuó a ambiente y un sólido blanco precipitó después de aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 1 hora adicional. El sólido blanco se recuperó por filtración y se lavó una vez con acetona fría (15 mL). Se secó subsecuentemente bajo vacío para producir 3.94 g de la sal monohidrato de DL-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (86.2%).

EJEMPLO 20 Formación de Sal DL-Lactato Monohidrato Alrededor de 40-50 mg de HA de monohidrato de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se suspendiron en 1 mL de un solvente como se lista en el Cuadro 12. Una cantidad estoiquiométrica de ácido láctico se agregó subsecuentemente a la suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y cuando se formó una solución clara, la agitación se continuó a 4°C. Los sólidos se colectaron por filtración y se analizaron por XRPD, TGA y 1 H-NMR.

Cuadro 12 La reacción de formación de sal en alcohol isopropílico y acetona a 4°C produjo una sal DL-lactato estequiométrica (1:1), un monohidrato. La sal es cristalina, comienza a deshidratarse arriba de 77°C, y se descompone arriba de 150°C.

EJEMPLO 21 Formación de Sal L-( + )-Anidra La de base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (20.0 g) se trató con ácido L-( + )-láctico (6.8 g) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 19 para obtener la sal L-( + )-lactato cristalina de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, forma anhidrato. El punto de fusión y descomposición tienen lugar juntos a 184.7°C. El patrón XRPD es como se muestra en la Figura 13D (2T = 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2, 29.9).

EJEMPLO 22 Formación de Sal D-(-)-Lactato Anidra La base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H - i n d o I - 3- i I ) et i I ] -amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (20.0 g) se trató con ácido D-( + )-láctico (6.8 g) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 19 para obtener la sal D-(-)-lactato cristalina de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, forma anhidrato. El punto de fusión y descomposición tienen lugar juntos a 184.1°C. El patrón XRPD es como se muestra en la Figura 13E (20 = 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2).

Propiedades Mórficas Las isotermas de absorción-desorción se registraron por un balance de humedad VTI. Las sales de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se sujetaron primero a un paso de secado (25°C, h.r. debajo de 2%, 2 horas) y entonces a una secuencia de absorción-desorción-absorción, con cada paso RH% retenido durante 3 horas. La base libre se mantuvo debajo de 2% de h.r. durante varias horas, y así se deshidrato completamente después del paso de secado. Sólo los datos del primer ciclo de absorción se dan en el cuadro, ya que, en todos los casos, los dos ciclos de absorción fueron muy similares. Mientras que la invención se ha descrito en lo anterior con referencia a modalidades especificas de la misma, es aparente que muchos cambios, modificaciones y variaciones puedan hacerse sin apartarse del concepto inventivo descrito en la misma. Consecuentemente, se intenta abarcar todos los cambios, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y alcance amplio de las reivindicaciones anexas. Todas las solicitudes de patente, patentes y otras publicaciones citadas en la misma se incorporan para referencia en su totalidad.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma A cristalina sustancialmente pura de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

2. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximo seleccionados de 7.9, 9.2, 12.5, 15.2, 18.4, 19.4, 19.7, 19.8, 27.7 y 28.7 (2T grados).

3. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 1.

4. Una forma B cristalina sustancialmente pura de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

5. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 10.6, 12.1, 13.6, 14.1, 15.7, 16.9, 19.4, 20.3, 22.2, 23.4, 24.4, 24.8, 25.5 y 27.7 (2T grados).

6. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 1.

7. Una forma C cristalina sustancialmente pura de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

8. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 8.5, 9.7, 11.6, 12.8, 13.6, 15.1, 16.1, 17.1, 18.2, 19.4, 20.4, 21.5, 22.9, 23.4, 24.5, 25.5, 29.9 y 30.5 (2T grados).

9. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 1.

10. Una forma HA cristalina sustancialmente pura de N-hidroxi- 3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

11. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.7, 13.0, 13.4, 14.4, 16.7, 17.5, 17.8, 18.5, 19.8, 20.1, 21.7, 22.0, 22.3, 22.7, 23.3, 24.2, 25.6, 27.0, 28.1 y 29.5 (2T grados).

12. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 1.

13. Una forma HB cristalina sustancialmente pura de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

14. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 8.0, 9.5, 10.2, 14.3, 16.9, 17.7, 18.4, 18.7, 19.1, 19.4, 21.2, 21.4 y 27.4 (2T grados).

15. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 1.

16. Una forma A cristalina sustancialmente pura de la sal maleato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida.

17. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 6.9, 8.9, 9.3, 10.3, 13.7, 16.8, 17.8, 19.6, 20.7, 24.7, 25.4 y 27.7 (2T grados).

18. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 2.

19. Una forma HA cristalina sustancialmente pura de la sal maleato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida.

20. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.0, 8.5, 9.4, 11.0, 11.7, 12.4, 13.7, 23.1, 24.2, 24.9, 28.5 y 30.2 (2T grados).

21. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 2.

22. Una forma A cristalina sustancialmente pura de la sal hemi-tartarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida.

23. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 9.8, 11.9, 14.2, 15.8, 16.8, 20.2, 21.2, 21.7 y 25.0 (2T grados).

24. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 3.

25. Una forma B cristalina sustancialmente pura de la sal hemi-tartarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida.

26. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 9.7, 11.9, 13.7, 14.2, 15.8, 17.8, 18.8, 21.2, 21.7, 24.9, 25.9 y 27.9 (2T grados).

27. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 3.

28. Una forma C cristalina sustancialmente pura de la sal hemi-tartarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida.

29. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 10.2, 11.5, 13.3, 16.1, 16.9, 17.2 y 19.8 (2T grados).

30. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 3.

31. Una forma A cristalina sustancialmente pura de la sal mesilato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida.

32. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 4.1, 8.2, 14.5, 18.1, 18.4, 19.8, 23.5 y 24.6 (2T grados).

33. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 4.

34. Una forma B cristalina sustancialmente pura déla sal mesilato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida.

35. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.6, 11.5, 13.8, 15.1, 17.3, 18.9, 20.4, 21.7, 23.7 y 24.0 (2T grados).

36. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 4.

37. Una forma cristalina sustancialmente pura de una sal de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida seleccionada del grupo que consiste de: (a) forma A de la sal acetato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (b) forma SA de la sal acetato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (c) forma A de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (d) forma SA de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (e) forma SB de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (f) forma A de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (g) forma B de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenam¡da; (h) forma HA de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]am¡no]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (i) forma A de la sal hemi-malato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1 H-indol-3-M)et¡l]am¡no]metil]fen¡l]-2E-2-propenam¡da; (j) forma SA de la sal hemi-malato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (k) forma A de la sal fosfato de N-h¡droxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (I) forma SA de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (m) forma SB de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (n) forma HA de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)et¡l]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (o) forma A de la sal propionato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]am¡no]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (p) forma SA de la sal propionato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-,2E-2-propenamida; (r) forma A de la sal sulfato de N- idroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propen amida; (s) forma SA de la sal sulfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (t) forma A de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2 metil-1H-indol-3-il)etil]arnino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (u) forma B de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; (v) forma SA de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida¡ (w) forma HA de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida;

38. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se selecciona del grupo que consiste de: (a) forma A de la sal acetato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.1, 8.2, 8.1, 12.6, 16.3, 21.8 y 23.2 (2T grados); (b) forma SA de la sal acetato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.9, 8.4, 9.0, 16.5, 20.3, 22.6, 23.4 y 24.4 (2T grados); (c) forma A de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 6.6, 7.9, 13.2, 16.4, 16.8, 19.1 , 23.6 y 24.1 (2T grados); (d) forma SA de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)et¡l]amino]metil]fenil]-2E-2-propenam¡da caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 9.2, 9.6, 11.5, 12.6, 18.5, 19.4, 23.1 y 23.4 (2T grados); (e) forma SB de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 9.3, 11.6, 12.2, 17.9, 21.0, 23.3, 24.1 y 24.6 (2T grados); (f) forma A de la sal hemi-f umarato de N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 11.5, 12.5, 15.8, 17.2, 18.8, 22.9, 24.5 y 25.0 (2T grados); (g) forma B de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 11.6, 11.9, 12.5, 14.1, 15.8, 22.9, 24.2 y 27.9 (2T grados); (h) forma HA de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.0, 10.1, 11.2, 15.1, 22.1 y 22.8 (2T grados); (i) forma A de la sal hemi-malato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-met¡l-1 H-¡ndol-3-M)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 9.7, 12.0, 14.2, 15.9, 16.9, 20.3, 21.4 y 21.9 (2T grados); (j) forma SA de la sal hemi-malato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 6.6, 7.2, 9.4, 16.1, 18.4, 19.0, 21.9 y 22.4 (2T grados); (k) forma A de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.3, 9.4, 16.7, 17.7, 18.4, 21.5, 24.3 y 26.9 (2T grados); (I) forma SA de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 8.4, 16.5, 20.2, 21.8, 23.6, 25.4 y 31.0 (2T grados); (m) forma SB de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 6.2, 7.5, 8.2, 17.9, 22.1, 22.6, 23.7 y 25.5 (2T grados); (n) forma HA de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-¡ndol-3-¡l)et¡l]amino]metil]fenil]-2E-2-propenam¡da caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.4, 7.6, 8.3, 16.2, 17.4, 18.1 y 24.4 (2T grados); (o) forma A de la sal propionato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.0, 8.2, 9.5, 12.6, 14.1, 14.5, 18.4, 22.0, 23.9 y 25.5 (2T grados); (p) forma SA de la sal propionato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.0, 8.1, 8.7, 11.2, 12.0, 12.5, 16.1 , 19.8 y 22.3 (2T grados); (r) forma A de la sal sulfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 8.9, 10.2, 13.4, 16.1, 18.5, 22.0, 22.7 y 23.4 (2T grados); (s) forma SA de la sal sulfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 4.6, 9.1, 13.7, 15.2, 18.4, 20.2, 22.5 y 22.9 (2T grados); (t) forma A de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-M)etM]am¡no]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 11.6, 12.5, 15.6, 17.3, 18.8, 23.1 y 24.7 (2T grados); (u) forma B de la sal hemi-succinato de N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.2, 7.7, 9.7, 11.5, 13.1, 15.1, 16.1 y 19.1 (2T grados); (v) forma SA de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.0, 10.2, 10. ,6, 11.1, 18.1 y 19.9 (2T grados); (w) forma HA de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 7.5, 11.6, 12.5, 14.1, 17.4, 23.0, 24.3 y 28.4 (2T grados);

39. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 38, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se selecciona del grupo que consiste de: (a) forma A de la sal acetato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 5; (b) forma SA de la sal acetato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metii-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 5; (c) forma A de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 6; (d) forma SA de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 6; (e) forma SB de la sal benzoato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 6; (f) forma A de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 7; (g) forma B de la sal hemi-fumarato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 7; (h) forma HA de la sal hemi-fumarato de N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 7; (i) forma A de la sal hemi-malato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 8; (j) forma SA de la sal hemi-malato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 8; (k) forma A de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 9; (I) forma SA de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 9; (m) forma SB de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 9; (n) forma HA de la sal fosfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-¡l)etil]amino]metil]fen¡l]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 9; (o) forma A de la sal propionato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 10; (p) forma SA de la sal propionato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamída, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 10; (r) forma A de la sal sulfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 11 ; (s) forma SA de la sal sulfato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 11 ; (t) forma A de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 12; (u) forma B de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenarnida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 12; (v) forma SA de la sal hemi-succinato de N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 12; y (w) forma HA de la sal hemi-succinato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en la Figura 12.

40. Una forma A cristalina sustancialmente pura de la sal DL-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida.

41. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 9.9, 11.4, 13.8, 15.7, 18.2, 19.7, 20.3, 21.5, 25.3, 27.4 y 30.0 (2T grados).

42. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 41, caracterizada porque el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en 13A.

43. Una forma HA cristalina sustancialmente pura de la sal DL-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida.

44. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 43, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 8, 8.5, 9.0, 11.7, 13.7, 14.5, 15.1, 17.1, 17.4, 17.7, 18.5, 20.5 y 21.2 (2T grados).

45. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en 13B.

46. Una forma SA cristalina sustancialmente pura de la sal DL-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida.

47. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 9.9, 17.2, 17.7, 18.1, 19.5, 20.5, 21.4, 21.7, 22.5, 23.6, 24.6 y 26.1 (2T grados).

48. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en 13C.

49. Una forma A cristalina sustancialmente pura de la sal L-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida.

50. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 49, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2 y 29.9 (2T grados).

51. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en 13D.

52. Una forma A cristalina sustancialmente pura de la sal D-lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida.

53. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X pulverizado que tiene al menos dos máximos seleccionados de 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6 y 25.2 (2T grados).

54. La forma cristalina sustancialmente pura de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el patrón de difracción de rayos X pulverizado es como se muestra en 13E.

55. Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de cualquiera de las reivindicaciones 1-54; y (b) al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

56. Un método para tratar una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad de proteina cinasa que comprende el paso de administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de cualquiera de las reivindicaciones 1-54.