[go: up one dir, main page]

MX2008015979A - Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

Info

Publication number
MX2008015979A
MX2008015979A MX2008015979A MX2008015979A MX2008015979A MX 2008015979 A MX2008015979 A MX 2008015979A MX 2008015979 A MX2008015979 A MX 2008015979A MX 2008015979 A MX2008015979 A MX 2008015979A MX 2008015979 A MX2008015979 A MX 2008015979A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
formula
groups
Prior art date
Application number
MX2008015979A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Matter
Jozsef Zsolt Bocskei
Gary Mccort
Henning Steinhagen
Berangere Thiers
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2008015979A publication Critical patent/MX2008015979A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de formula (I) donde: ¿ A representa un grupo fenilo, heteroarilo o un grupo cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono ¿ Q representa un átomo de oxígeno o un enlace -CH2, ¿X, Y y Z representan átomos de carbono o nitrógeno ¿ R1 y R2, se seleccionan entre: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono -(CH2)m-SO2alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, pirazolilo, -CH2-triazolil opcionalmente sustituido y -L-R12, donde L representa un enlace -CH2- y/o -CO- y/o -SO2-, y R12 representa un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo de fórmula (a), (b), (c), (c'), (d) o (e): ¿ R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituido ¿ R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ¿ R5 y R6 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, juntos forman, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ¿ R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, juntos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ¿ R9 y R10 representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, juntos forman una cadena alquileno de 2 a 3 átomos de carbono ¿ R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo. Procedimientos para su preparación, su uso en preparaciones terapéuticas y farmacéuticas que los comprenden.

Description

DERIVADOS DE ARIL- Y HETEROARIL-ETIL-ACILGUANIDINA.
SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, a su método de preparación y su aplicación en terapéutica, en particular como inhibidores de renina. Antecedentes de la Invención El sistema renina-angiotensina (RAS por sus siglas en ingles) es un regulador clave de las funciones cardiovasculares, como también del equilibrio de electrólitos y el mantenimiento del volumen de los fluidos corporales, que actúa principalmente mediante los efectos de la angiotensina II, una hormona octapeptídica. La formación de angiotensina II implica dos etapas principales: renina (EC3.4.99.19), una aspartilproteinasa de 340 aminoácidos producida en las células yuxtaglomerulares del riñon, escinde el angiotensinógeno para formar el decapéptido biológicamente inactivo angiotensina I. La liberación de renina del riñon y la posterior activación de la RAS en seres humanos normotensos es estimulada por depleción de volumen o sodio, o por una reducción en la presión arterial. La angiotensina I es transformada luego en angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) por la proteasa dependiente de zinc enzima convertidora de la angiotensina (ECA).
La actividad de la RAS es la principal determinante de diversas patologías, ya que la angiotensina II, la principal molécula efectora de este sistema, aumenta la presión arterial tanto directamente por vasoconstricción arterial como indirectamente liberando la hormona alderosterona que retiene sodio de las glándulas suprarrenales, acompañada por un incremento en el volumen de fluido extracelular, y también tiene efectos que promueven el crecimiento sobre los tejidos vascular, cardíaco y renal que contribuyen a daño orgánico terminal. La respuesta terapéutica lograda con los bloqueantes de RAS actuales, inhibidores de ECA y bloqueantes de los receptores de angiotensina, aunque eficaz, es limitada. Esto puede en realidad ser posible debido al aumento de renina que estos agentes inducen como una función del incremento resultante en péptidos angiotensina. La renina controla la etapa inicial y limitante del índice en la RAS catalizando la escisión del enlace peptídico Leu10-Val11 del angiotensinógeno, resultando la RAS en la formación de angiotensina II. Por lo tanto la inhibición completa de la renina inhibe la RAS. Junto con su especificidad para un solo sustrato natural únicamente, la renina es un objeto terapéutico atractivo. Se ha desarrollado una gran cantidad de inhibidores peptídicos y peptidomiméticos de renina humana con diversos análogos en estado de transición estable del enlace peptídico escindible desde 1980. A pesar de su uso como validación de la renina como una diana terapéutica, el desarrollo posterior de un fármaco a menudo estuvo obstaculizado por cuestiones de biodisponibilidad, duración de la acción o altos costos de producción. En consecuencia, exjste una gran necesidad de nuevos inhibidores de renina no peptídicos. Desarrollo de la Invención Ahora, los inventores han provisto inhibidores de renina no peptídicos en la forma de derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina. Los compuestos de acuerdo con la presente invención responden a la fórmula general (I): en donde: A representa un anillo seleccionado entre un grupo fenilo, un grupo heteroarilo o un grupo cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, Q representa un átomo de oxígeno o un enlace -CH2, X, Y y Z representan átomos de carbono o nitrógeno, entendiéndose que bien X, Y, Z representan átomos de carbono, uno de X, Y y Z representa un átomo de nitrógeno (produciendo un anillo piridinilo), X y Z, o Y y Z, representan átomos de nitrógeno (produciendo anillos pirazinilo o piridazinilo, respectivamente) , R1 y R2, idénticos o diferentes, se seleccionan entre los siguientes átomos y grupos: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)m-S02alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con m igual a 0, 1 ó 2, bencilo, pirazolilo, -CH2-triazolil opcionalmente sustituido con uno o tres grupos (C1 -C6)alquil y -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2-y/o -CO- y/o -S02-, y R12 representa un (C3-C8)cicloalquil o un grupo de fórmula (a), (b), (c), (c'), (d) o (e): (b) (c) (C) en la que: n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de hidrógeno y halógeno y grupos hidroxilo, (C1 -C4)alquil, oxo y fenilo, - R14 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-alquilo-R20 y -R21, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, o R13 y R14 juntos forman, con el mismo átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que está por lo tanto presente en la posición espiro en el anillo de fórmula (c), - R14' representa un grupo -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R15 se selecciona entre los grupos -NR18R19, -alquilo, -R20, -alquilo-R20, -alquilo-R21 , -CO-alquilo, -CO-R20, -CO-R21, -alquilo-CO-NR18R19, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son como se define a continuación, - R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde alquilo es tal como se define a continuación, - R17 representa un grupo -alquilo, -alquilo-R20 o -alquilo-R21, donde alquilo, R20 y R21 son tal como se define a continuación, grupos -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-heterocicloalquilo, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo o heteroarilo (como un grupo piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo o bencimidazolilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno 0 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo que esta opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxilo, fenilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR18R19, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente, • R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionado entre átomos de halógeno y grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, • R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, • R5 y R6 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos forman, con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, • R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R7 y R8 juntos forman, con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, • R9 y R10 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9 y R10 juntos forman una cadena alquileno de 2 a 3 átomos de carbono lineal, formando así un anillo de 5 ó 6 miembros con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, estando la cadena de alquileno opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados entre: grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en la posición espiro, grupos oxo, hidroxilo y amino, • R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 o piridinilo, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente. Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en la forma de isómeros, especialmente antípodas ópticas tales como enantiómeros o diastereoisómeros. Estos isómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, que incluyen las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden proporcionarse en forma de una base libre o en forma de sales de adición con ácidos o con bases, que también forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, pero las sales con otros ácidos o bases, útiles por ejemplo para la purificación o para el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), también forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden también existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o combinaciones con una o más moléculas de agua o solvente. Tales hidratos y solvatos también son parte de la invención . De acuerdo con la presente invención, y a menos que se mencione lo contrario en el texto, los términos y expresiones abajo tienen los siguientes significados: átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; grupo alquilo: un grupo alifático saturado, lineal, ramificado o parcialmente ciclado. Por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono define un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Pueden citarse los siguientes ejemplos: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, neopentilo, pentilo, etilciclopropilo, etc; grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono define un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Pueden citarse los siguientes ejemplos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. etc; grupo heterocicloalquilo: un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. Pueden citarse los siguientes ejemplos: morfolinilo, piperidínilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, etc; grupo alcoxi: un grupo -O-alquilo, donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente; cadena de alquileno: un grupo alquilo según lo anteriormente definido que es divalente. Por ejemplo, un alquileno de 2 a 3 átomos de carbono corresponde a una cadena divalente -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; grupo heteroarilo: un grupo aromático, cíclico que comprende entre 5 y 11 átomos de anillo seleccionados entre átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo pueden ser monocíclicos o bicíclicos, en cuyo caso por lo menos uno de los dos restos cíclicos es aromático. Ejemplos de grupos heteroaromáticos monocíclicos pueden ser los grupos piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo o imidazolilo, como también sus isómeros. Ejemplos de grupos heteroaromáticos bicíclicos pueden ser los grupos benzotiofenilo, quinazolinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, hidrobenzofuranilo, benzodioxolilo, benzoxadiazolilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolina 3,4-dihidro-1 ,5-benzodioxepinilo y 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxepinilo, como también sus isómeros. Entre los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden citarse los siguientes compuestos, donde A representa un anillo seleccionado entre un grupo fenilo o un grupo heteroarilo. Entre los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden citarse los siguientes compuestos, donde: A representa un grupo fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, hidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-1 ,5-benzodioxepinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo, indazolilo, tiofenilo o tiazolilo, benzoxadiazolilo, tetrahidroisoquinolina, bencimidazolilo. y/o Q representa un átomo de oxígeno o un enlace -CH2-, y/o X, Y y Z representan átomos de carbono, y/o R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)m-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con m igual a 0, 1 ó 2, bencilo, pirazolilo o -CH2-triazolil opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- y/o -CO- y/o -S02-, y R12 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo de fórmula (a), (b), (c), (C), (d) o (e): (a) (b) (c) (C) (d) (e) - en la que: - n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de hidrógeno y halógeno, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo y fenilo, - R14 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-alquilo-R20 y -R21, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, o R13 y R14 juntos forman, con el mismo átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que está por lo tanto presente en la posición espiro en el anillo de fórmula (c), - R14' representa un grupo -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R15 se selecciona entre los grupos -alquilo, -R20, -alquilo-R20, -alquilo-R21 , -CO-alquilo, -CO-R20, -CO-R21, -alquilo-CO-NR18R19, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde alquilo es tal como se define a continuación, - R17 representa un grupo -alquilo, -alquilo-R20 o -alquilo-R21, donde alquilo, R20 y R21 son tal como se define a continuación, grupos -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-heterociclo, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo o heteroarilo (tal como un grupo piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo o bencimidazolilo) , que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxilo, fenilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR18R19, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente, y/o R3 representa un grupo alquilo de 2 a 8 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y/o R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y/o R5 y R6 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, y/o R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R7 y R8 juntos forman, con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y/o R9 y R10 representan átomos de hidrógeno o, cuando R11 = H, R9 y R10 forman juntos una cadena de alquileno de 2 a 3 átomos de carbono lineal opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados entre: grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en la posición espiro, grupos oxo, hidroxilo y amino, y/o R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 o piridinilo, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente. Entre estos compuestos de fórmula (I) pueden mencionarse aquellos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo según lo anteriormente definido. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo según se definió anteriormente. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2-, -CO- o -S02-, y R12 representa un grupo de fórmula (b): R13 — N O (b) donde R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de hidrógeno y halógeno, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y oxo. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un ligamiento -CO- o -S02-, y R12 representa un grupo de fórmula (b): R13 — N O \ / (b) en la que R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de hidrógeno y halógeno, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y oxo. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2-, -CO- o -S02-, y R12 representa un grupo de fórmula (b): (b) en la que R13 representa hidrógeno. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- y/o -CO- y/o -S02-, y R12 representa un grupo de fórmula (c): (c) en la que: n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de hidrógeno y halógeno, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo y fenilo, - R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, o se selecciona entre los grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-alquilo-R20 y -R21, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR18R19, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un ligamiento -CH2- o -CO-, y R12 representa un grupo de fórmula (c): (c) en donde: - n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de hidrógeno y halógeno, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo y fenilo, - R14 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -NR18R19, NR18 COOR19, NR18-alquilo-R20 y -R21, en los que R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR18R19, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- y/o -CO- y/o -S02-, y R12 representa un grupo de fórmula (c): (c) en donde: - n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidrógeno e hidroxilo, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, - R14 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-alquilo-R20 y -R21, en los que R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- o -CO- o -S02- o -CH2-S02-, y R12 representa un grupo de fórmula (c): (c) en donde: - n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidrógeno e hidroxilo, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, - R14 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-alquilo-R20 y -R21, en los que R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un ligamiento -CH2- o -CO-, y R12 representa un grupo de fórmula (d): — - en la que: - n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de hidrógeno y halógeno, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo y fenilo, - R15 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -alquilo, -R20, -alquilo-R20, -alquilo-R20-CO-alquilo, -alquilo-R21 , -CO-R20, -CO-R21, -alquilo-CO-NR18R19, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo o heteroarilo (como un grupo p i r id i n i I o , pirazolilo o pirimidinilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos morfolinilo, piperidinilo y tetrahidrofuranilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno 0 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR18R19, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un ligamiento -CH2- o -CO-, y R12 representa un grupo de fórmula (d): — - en la que: n = 00 1, - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de hidrógeno y halógeno, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo y fenilo, - R15 se selecciona entre los grupos -alquilo, -R20, -alquilo-R20, -CO-alquilo, -CO-R20, -CO-R21, -alquilo-CO-NR18R19, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y -CO-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en los que R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo o heteroarilo (como un grupo piridinilo, pirazolilo o pirimidinilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos morfolinilo, piperidinilo y tetrahidrofuranilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno 0 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR18R19, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un ligamiento -CH2- o -CO-, y R12 representa un grupo de fórmula (d): (d) - en la que: - n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo y fenilo, - R15 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -alquilo, -alquilo-R20, -alquilo-R20-CO-alquilo, -alquilo-R21 , -CO-R20, -CO-R21, -alquilo-CO-NR18R19, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo o heteroarilo (como un grupo piridinilo, pirazolilo o pirimidinilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos morfolinilo y piperidinilo, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos hidroxilo. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- o -CO-, y R12 representa un grupo de fórmula (e): R16 / R17 (e) - en la que: - R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde alquilo es tal como se define a continuación, - R17 representa un grupo -alquilo, -alquilo-R20 o -alquilo-R21 o -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-heterocicloalquilo, donde alquilo, R20 y R21 son tal como se define a continuación, - R20 representa un grupo fenilo o heteroarilo (como un grupo bencimidazolilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos piperidinilo y pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxilo, fenilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR18R19, donde R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un ligamiento -CH2- o -CO-, y R12 representa un grupo de fórmula (e): R16 / -? R17 (e) - en la que: - R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde alquilo es tal como se define a continuación, - R17 representa un grupo -alquilo, -alquilo-R20 o -alquilo-R21, donde alquilo, R20 y R21 son tal como se define a continuación, - R20 representa un grupo fenilo o heteroarilo (como un grupo bencimidazolilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos piperidinilo y pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxilo, fenilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR18R19, donde R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Pueden mencionarse también los compuestos en los que R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- o -CO-, y R12 representa un grupo de fórmula (e): R16 / R17 (e) - en la que: - R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde alquilo es tal como se define a continuación, - R17 representa un grupo -alquilo, -alquilo-R20 o -alquilo-R21 o -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-heterocicloalquilo, donde alquilo, R20 y R21 son tal como se define a continuación, - R20 representa un grupo heteroarilo (como un grupo bencimidazolilo), - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos piperidinilo y pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxilo, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los grupos fenilo y -NR18R19, donde R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que Q representa un átomo de oxígeno o un enlace -CH2-, y R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que R3-Q- representa un grupo CH3-0-(CH2)3-0- ó CF3-(CH2)2-0- ó CH3O-CH2-CF2-CH2-O- ó CH3O-(CH2)4-. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que R4 representa un átomo de hidrógeno. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que R7 y R8 representan átomos de hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que R7 y R8 juntos forman, con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que R9 y R10 representan átomos de hidrógeno o, cuando R11 = H, R9 y R10 juntos forman una cadena de alquileno de 2 a 3 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados entre: grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, hidroxilo y amino. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que R9 y R10 representan átomos de hidrógeno o, cuando R11 = H, R9 y R10 juntos forman una cadena de alquileno de 2 a 3 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados entre: grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o piridinilo, donde R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR18R19, -COOR18 o grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente. En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son tales que R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 o piridinilo, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente. Entre los compuestos de fórmula (I) pueden mencionarse los siguientes compuestos: N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-{[3-(dietilamino)propil]carbamimidoil}-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-[(2-piridin-2-iletil)carbamimidoil] propanamida 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-[(3-hidroxibutil)carbamimidoil] propanamida 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-[(3-metoxipropil)carbamimidoil] propanamida N-[(2-ciclopropiletil)carbamimidoil]-3-[4'-{[4-(dimetilamino) piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-[(3-metilbutil)carbamimidoil] propanamida N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(piperidin-ilmetil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(piperidin-1-ilmetil)bifenil-4-il]propanamida 3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-carbamimidoilpropanamida 3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1 - il)metil]-2-(3-metoxipropoxi) bifenil-4-il}-N-(butilcarbamimidoil)propanamida N-(ciclopro pilca rbamimidoil)-3-[4'-{[4-(dimetilamino) piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bifenil-4-il}propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil} 2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]butanamida N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]metil}-2-(3- metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-piridin-3-ilfenil]propanamida N-carbam¡m¡do¡l-3-[4'-{[4-(dimet¡lamino)piperidin-1-¡l]met¡l}- 2- (3-metoxipropoxi)bifen¡l-4-¡l]-3-met¡lbutanamida N-carbamim¡doil-3-[3-(3-metoxipropox¡)-4-p¡r¡m¡din-5-ilfenil]propanamida 3-{4·-[(4-30?1?????G3???-1-??)G?T??]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-[(2-hidrox¡but¡l)carbamimidoil]propanamida 3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]bifenil-4-il}-3-metil-N-(propilcarbamimidoil)butanamida 3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-(propilcarbamimidoil)propanamida 3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]- N-(propilcarbamimidoil)propanamida N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(piridin- 3- ilmetil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}metil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[4-(dipropilamino)piperidin-1 -il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4,-{[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({[2-(dimetilamino)etil] amino}metil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1 - il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(piperidin-1-ilcarbonil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-{4'-[(3,5-dimetilpiperazin-1 - il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-({4-[(1 -metil-1H-pirazol-4-il)metil]piperazin-1-il}metil)bifenil-4- il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({[2-(dietilamino)-1 -metiletil]amino}metil)-2-(3-metox¡propoxi)bifenil-4-il]propanam¡da trifluoroacetato 3-[4'-({4-[bencil(et¡l)amino]p¡peridin-1-il}metil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-(butilcarbamimidoil)propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4,-{[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-{4'-[(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}metil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(2-metilpropil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({[2-(dimetilamino)-2-feniletil]amino}rnetil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-{4'-[(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanamida trifluoroacetato 3-[4'-({bencil[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-(butilcarbamimidoil)propanamida trifluoroacetato 3-{4'-[(4-bencil-3-oxopiperazin-1 - il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-(butilcarbamimidoil)propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[4-(dietilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[4-(1-etilpropil)piperazin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({[2-(dimetilamino)etil](etil)amino}metil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)piperazin-1 - il]metil}bifenil-4- il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-M]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanam ¡da trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida trifluoroacetato 3-[4'-(1,4'-bipiperidin-1'-ilmetil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-(butilcarbamimidoil)propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[(1 -fenil-2-pirrolidin-1 -iletil)amino]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)metil]bifenil-4-il}propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[(2-piperidin-1-iletil)amino]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato 3-{4'-[(4-bencilpiperazin-1 -il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-(butilcarbamimidoil)propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({[2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)etil]amino}metil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato (sal) N-(butilcarbamimidoil)-3-{4'-[(4-butilpiperazin-1 - il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanamida trifluoroacetato 3-[4'-({[2-(1 H-bencimidazol-1-il)etil]amino}metil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-(butilcarbamimidoil)propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(3-fe nilpipe ra zin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato terc-butil [1-({4'-[3-(butilcarbamimidamido)-3-oxopropil]-2'-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}metil)piperidin-4-il]metilcarbamato trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato (sal) N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(1 metiletil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(2-feniletil)piperazin-1 - il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-{[4-(1-feniletil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida trifluoroacetato N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(piperidin-1 -ilcarbonil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(2-oxopiperidin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(1-metiletoxi)bifenil-4-il]propanamida 3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1 - il)carbonil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-carbamimidoilpropanamida N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(1-metiletoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(1 -metiletil)sulfonil]bifenil-4-il}propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-(etilsulfonil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-M]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(morfolin-4- ilcarbonil)bifenil-4-il]propanamida 3-{4'-[(4-terc-but¡lpiperid¡n-1-il)carbonil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-carbamimidoilpropanamida N-carbamimidoil-3-{4'-[(4-hidroxipiperidin-1 - il)carbonil]-2-(3-metoxipropox¡)b¡fenil-4-¡l}propanamida 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-[(2-metilpropil)carbamimidoil]propanamida 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)fenil]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-morfolin-4-ilbifenil-4-il]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(piperidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]- N-(metilcarbamimidoil)propanamida N-carbamimidoil-3-[2'-etoxi-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-(1H-pirazol-3-il)fenil]propanamida N-carbamimidoil-3-[4-(2,4-dimetoxip'irimidin-5-il)-3-(3-metoxipropoxi)fenil]propanamida N-carbamimidoil-3-{4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-3-(3-metoxipropoxi)fenil}propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(piperidin-1 -ilsulfonil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-(ciclopropilmetoxi)-2-(3- metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanam¡da N-carbamimidoil-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-2-metilpropanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(morfolin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-{4'-[(4,4-dimetilpiperidin-1 -il)carbonil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanamida 3-[4'-bromo-2'-fluoro-2-(3-metoxipropoxi)b¡fenil-4-¡l]-N-carbamimidoilpropanamida N-carbamim¡doil-3-[4'-etoxi-3'-fluoro-2-(3-metoxipropoxi)b¡fenil-4-¡l]propanamida N-carbamimido¡l-3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-(piperid¡n-1-ilcarbonil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimido¡l-3-[2-(3-metoxipropox¡)-3'-(morfolin-4-ilmet¡l)bifenil-4-il]propan amida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-(metilsulfonil)b¡fenil-4-il]propanam¡da 3-[4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-M)-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-N-carbamimidoilpropanamida 3-[4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metox¡propoxi)fenil]-N-carbamimidoilpropanamida N-carbamimidoil-3-[2'-fluoro-2-(3-metoxipropox¡)-3'-metilbifenil-4-il]propanamida N-carbamimido¡l-3-[4'-cloro-2-(3-metoxipropoxi)-3'-metilbifenil-4-il]propanam¡da N-carbamimidoil-3-[3',4'-dicloro-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-fluoro-2-(3-metoxipropoxi)-3'-metilbifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3',4'-difluoro-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)-3'-metilbifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoM-3-[3',5'-difluoro-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3'-fluoro-5'-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida 4'-(3-carbamimidamido-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropoxi)- N,N-dimetilbifenil-3-carboxamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-(trifluorometil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-(1-metiletil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3'-(metoximetil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-M]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-metilbifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3'-cloro-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2'-fluoro-3'-metoxi-2-(3- metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-(1H-pirazol-1-il)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-(1-metiletoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-propoxibifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3'-etoxi-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3' -(ciclopro pilme toxi)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-it]propanamida N-carbamimidoil-3-[3,-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida 4'-(3-carbamimidamido-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropoxi)- N,N-dimetilbifenil-4-carboxamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(1-metiletil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(2-metilpropil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-etil-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-(metoximetil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(1 -metiletoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-etoxi-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-piridin-4-ilfeniljpropanamida N-carbamimidoil-3-[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-(3-metoxipropoxi)fenil]propanamida N-carbamimidoil-3-[4-(3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-il)-3-(3-metoxipropoxi)fenil] propana mida N-carbamimidoil-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(3-metoxipropoxi)fenil]propanamida 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-N-carbamimidoilpropanamida N-carbamimidoil-3-[4-(1 H-indazol-6-il)-3-(3-metoxipropoxi)fenil]propanamida 3-[4-(1-benzotiofen-2-il)-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-N-carbamimidoilpropanamida N-carbamimidoil-3-[4'-cloro-2'-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimido¡l-3-[4'-fluoro-2-(3-metoxipropoxi)-2'-metilbifenM-4-M]propanamida N-carbamimidoil-3-[2' ,4'-difluoro-2-(3-metoxipropoxi)bifenil- 4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-fluoro-2-(3-metoxipropoxi)-2'-(1 -metiletoxi)bifenil-4-il]propanam¡da N-carbam¡midoil-3-[2'-cloro-4'-metox¡-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamim¡doil-3-[5'-fluoro-2-(3-metoxipropox¡)-2'-(1 -metiletoxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamim¡doil-3-[2-(3-metoxipropox¡)-3',4'-d¡met¡lbifenil-4 il]propanamida N-carbam¡m¡doil-3-[3'-fluoro-2-(3-metox¡propoxi)-4'-metilbifen¡l-4-¡l]propanamida N-carbamimido¡l-3-[3-(3-metoxipropox¡)-4-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil]propanamida N-(butilcarbamimido¡l)-3-[4'-fluoro-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida 4'-(3-carbam¡midamido-3-oxopropil)-N, N-dietil-2'-(3-metoxipropoxi)bifen¡l-4-carboxam¡da N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-¡lmetil)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-{2-(3-metox¡propox¡)-4'-[(3-met¡l-2-oxoimidazolidin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-piridazin-3-ilfenil]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropox'i)-4'-(2-oxopiperidin-1 il)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(2-oxopirrolidin-1-¡l)metil]b¡fenil-4-M}propanamida N-carbam¡midoil-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-meti 1-2,5-dioxopiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-pirimidin-2-ilfenil]propanamida N-carbamimidoil-3-{4'-[(ciclopropilmetil)sulfonil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-(ciclopentilsulfonil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida 3-{3'-[(terc-butilsulfonil)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanamida 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(2-oxopiperidin-1-il)metil]bifenil-4 il}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida 3-{4-[3-(acetilamino)-1 H-pirazol-1 -il]-3-(3-metoxipropoxi)fenil}-N-carbamimidoilpropanamida 3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(1.H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)bifenil-4 il]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-{3'-[2-(terc-butilsulfonil)etil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4- il}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)bifenil-4 il]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida N-carbamim¡doil-3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-(1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-ilmetil)bifenil-4-il]propanamida N-carbam¡midoil-3-{2-(3-metoxipropox¡)-3'-[(2-oxopiperidin-1 -il)metil]bifenil-4-il}propanamida 3-[4-(3,5-dimetil¡soxazol-4-il)-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)bifenil-4-il]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[(2-oxopiperidin-1-il)metil]bifenil-4 il}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-{3'-[(terc-butilsulfonil)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-carbamimidoilpropanamida 3-{4'-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-{4-[2-(terc-butilsulfonil)-1 , 2,3 ,4-tetrahid roisoqui noli ?-5-i I]-3-(3-metoxipropoxi)fenil}-N-(metilcarbamimidoM)propanamida N-{2,-(3-metoxipropoxi)-4'-[3-(metilcarbamimidamido)-3-oxopropil]bifenil-3-il}ciclopentanocarboxamida N-({2'-(3-metoxipropoxi)-4'-[3-(metilcarbamimidamido)-3-oxopropil]bifenil-3-il}metil)-2,2-dimetilpropanamida 3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-(2-oxopiperidin-1 -il)bifenil-4-il]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-(2-oxo-2-piperidin-1 -iletil)bifenil-4-¡l]-N-(metilcarbamim¡doil)propanamida 3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il)met¡l]bifenil-4-il}-N-[(3,3,3-trifluoropropil)carbamimidoil]propanamida N-carbamimidoM-3-{3'-[(3,4-dinrietilpirazolidin-1 - il)met¡l]-2-(3 metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanamida 3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[(morfolin-4-¡lsulfonil)met¡l]b¡fenil-4-¡l}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[(pirrolid¡n-1-¡lsulfon¡l)metil]b¡fenil 4-il}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-{3'-[(terc-butilsulfonil)metil]-4'-cloro-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida N-{2'-(3-metoxipropoxi)-4'-[3-(metilcarbamimidamido)-3-oxopropil]bifenil-3-il}-N-metilmorfolina-4-carboxamida N-[(2-hidroxietil)carbamimidoil]-3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-{4-[(3-metM-2-oxoimidazoMdin-1 -il)metil]-1 ,3-tiazol-2-il}fenil]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-[2-(3-metoxipropoxi)-3'-{[3-(1 -metiletil)-1 H-p¡ razo 1-1 -il]metil}bifenil-4-il]-N-(metilcarbarnimidoil)propanamida 3-[4-{4-[(terc-butilsulfonil)metil]-1 ,3-tiazol-2-il}-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-{4'-[(1-acetilpiperidin-4-il)sulfonil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-[3-(3-metoxipropox¡)-4-(1 - metí 1-1 H-bencim¡dazol-6-il)fenil] N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)fenil]- N-(metilcarbamim¡doil)propanamida 3-{4-[1-(2,2-dimet¡lpropil)-1 H-bencimidazol-5-il]-3-(3-metoxipropoxi)fenil}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida 3-{3'-[(terc-but¡lsulfonil)metil]-2-(3-metoxipropoxi)b¡fenil-4-il}-N-carbamimido¡l-2,2-dimetilpropanam¡da 3-[3'-{[dih¡drox¡(morfol¡n-4-il)-lambda~4~-sulfanil]metil}-2-(3 metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-[(4,4,4-trifluorobutil)carbamimido¡l]propanamida 3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[(morfolin-4-ilsulfonil)metil]bifenil-4-il}-N-[(1-metiletil)carbamimidoil]propanamida N-(5,5-dimet¡ 1-6-0X0-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-3-[2-(3-metox'ipropoxi)bifenil-4-il]propanam'ida N-carbamim¡doil-3-[3'-cloro-4'-fluoro-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanam¡da 3-[4'-(8-azaespiro[4.5]dec-8-ilcarbonil)-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-carbamim¡doilpropanamida N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropox¡)-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]propanamida 3-{3-(4-metoxibutil)-4-[3-(2-oxopiperidin-1 - il)fenoxi]fenil}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida 3-{4-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5 il]-3-(3-metoxipropoxi)fenil}-N-(met¡lcarbamimido¡l)propanamida.
Entre los compuestos de fórmula (I), pueden mencionarse los siguientes compuestos: N-(metilcarbamimidoil)-3-[3'-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il]propanamida 3,3-dimetil-N-{4'-[3-(metilcarbamimidamido)-3-oxopropil]-2'-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-3-il}butanamida 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-N-(5,5-dimetil-4-oxo-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)propanamida. Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento, descrito a continuación en los esquemas 1-8 y en los ejemplos. Un grupo protector PG, como se menciona en lo sucesivo, corresponde a un grupo que permite, por un lado, la protección de una función reactiva tal como un hidroxilo o una amina durante una etapa de síntesis y, por el otro lado, recuperar la función reactiva intacta ai final de la etapa de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores, como también de métodos para proteger y desproteger diversos grupos funcionales, se describen en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green et al., 2a Edición (John Wiley & Sons, Inc., New York). Un grupo saliente, según se menciona en lo sucesivo, corresponde a un grupo que puede escindirse fácilmente a partir de una molécula, rompiendo un enlace heterolítico, con salida del par electrónico. Este grupo puede entonces reemplazarse fácilmente con otro grupo funcional durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes pueden consistir en átomos de halógeno o grupos hidroxilo activados, como grupos mesilato, tosilato, triflato o acetilo, etc. Los ejemplos de grupos salientes, como también de referencias relacionadas con su preparación, se describen en «Advances in Organic Chemistry», J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, p. 310-316. Esquema de reacción 1 El Esquema 1 describe un procedimiento para obtener los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, donde R5, R6, R7, R8, R9 y R10 representan átomos de hidrógeno y Q representa un átomo de oxígeno. Los derivados de la fórmula general (III) se pueden obtener por la alquilación de la función hidroxilo de un benzaldehído o aldehido heteroaromático adecuadamente protegido de la fórmula general de (II), donde PG representa un grupo protector y X, Y y Z son tal como se definió previamente. La alquilación se puede efectuar en solventes tales como éteres, tetrahidrofurano, o tales como acetonitrilo, acetona, metil-etil cetona, N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, con R3-X, donde R3 es tal como se describió previamente y X representa un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato, en presencia de una base como carbonato de sodio o potasio, hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio. La alquilación se lleva a cabo a temperaturas entre 0°C y 100°C. La alquilación también se puede llevar a cabo por una reacción Mitsunobu usando R3-OH, donde R3 es tal como se definió anteriormente, en presencia de trifenilfosfina o tri-octilfosfina y dietilo o diisopropilo, azodicarboxilato o 1 , 1 '(azodicarbonil)dipiperidina en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, diclorometano o tolueno, a una temperatura entre -20°C y 80°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La desprotección de los compuestos de fórmula general (III) así formados se efectúa luego por métodos convencionales, por ejemplo por iones de flúor o ácido prótico si PG es un grupo triisopropilsililo, por un ácido mineral acuoso tal como ácido clorhídrico, si PG es un grupo tetrahidropiranilo, por tiofenolato de sodio o tribromuro de sodio si PG es un grupo metilo, o por hidrogenación catalítica o tratamiento con tribromuro de boro si PG es un grupo bencilo. La desprotección se lleva a cabo en un solvente que es inerte bajo las condiciones de reacción. El aldehido de fórmula (IV) se obtiene después de la desprotección.
El aldehido de fórmula (IV) se hace reaccionar entonces con un fosforano o fosfonato (iluros de fósforo). Los fosfóranos se forman a partir de sales de fosfonio por tratamiento con una base tal como butil-litio, hidruro de sodio, amida de sodio o etóxido de sodio. Las reacciones Wittig o Wadsworth-Emmons-Horner se llevan a cabo en un solvente no prótico tal como tetrahidrofurano o tolueno a una temperatura de -20°C a 60°C, por ejemplo a temperatura ambiente. El resultante a, ß-éster insaturado de la fórmula general (V) se reduce luego por hidrogenación catalítica, como sobre paladio al 5-10% sobre carbono a una presión de 2-6 bars de hidrógeno en un solvente adecuado tal como etanol, hasta el final del consumo de hidrógeno. El hidroxiaril o heteroaril propionato resultante de la fórmula (VI) se transforma luego en trifluorometano sulfonato (triflato) por procedimientos convencionales tales como reacción con anhídrido sulfónico de trifluorometano o N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida), en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina en un solvente tal como diclorometano a una temperatura entre 5°C y 25°C. El triflato de fórmula (VII) así obtenido se hace luego reaccionar en un acoplamiento Suzuki con un éster bórico o ácido bórico de arilo o heteroarilo o cicloalquilo de fórmula (VIII) o (IX), donde R representa grupos OH o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde los dos grupos R pueden formar juntos una cadena de alquileno opcionalmente sustituida, incluyendo pinacolilo, R1 y R2 son tal como se definió previamente y FG representa un grupo funcional según se define a continuación. La reacción se lleva a cabo en presencia de un complejo de paladio típico, como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis(trifenilfosfina) paladio, y en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio o carbonato de sodio, potasio o cesio, hidróxido de bario, fosfato de potasio tribásico o fluoruro de cesio.
El éster o ácido bórico de arilo o heteroarilo de fórmula (VIII) puede transportar un grupo funcional FG, como un aldehido o éster carboxílico, que se puede transformar a derivados conocidos (aminas, amidas, etc) por reacciones convencionales conocidas per se (transformación de compuestos de la fórmula general (X) en derivados de fórmula (Xa)), después del acoplamiento Suzuki. De otro modo, el éster o ácido bórico puede ya transportar sus sustituyentes finales R1 y R2 (fórmula (IX)), formando directamente compuestos de la fórmula general (Xa). La reacción de acoplamiento Suzuki catalizada con paladio se lleva a cabo en un solvente tal como 1 ,2-dimetoxietano, etanol, tolueno, ?,?-dimetilformamida, NMP, THF, dioxano o N,N-dimetilacetamida o mezclas de dos de éstos, a temperaturas en el intervalo de 50°C a 100°C, preferiblemente a 65-85°C. Los ésteres bicíclicos de fórmula general (Xa) así obtenidos se transforman luego en las correspondientes acilguanidinas de fórmula (I), objeto de la presente invención, haciéndose reaccionar directamente con guanidina (R11 = H) o una guanidina sustituida (R11 como se definió previamente y diferente de H) de fórmula (XXXVIII) en presencia de una base en un solvente prótico polar, como etóxido de sodio/etanol o sodio/2-metoxietanol a una temperatura de 20-100°C, por ejemplo a temperatura ambiente. De otro modo, los ésteres de fórmula general (Xa) se pueden saponificar en su correspondiente derivado de ácido carboxílico de fórmula (XI) mediante hidróxido de litio, sodio o potasio en agua y un co-solvente tal como tetrahidrofurano o dioxano, o por hidrólisis catalizada con ácido. El ácido carboxílico de fórmula (XI) así formado se hace luego reaccionar con la guanidina apropiada o la guanidina sustituida (XXXVIII) en presencia de un agente de acoplamiento activador de carboxilo tal como carbonildiimidazol (CDI), DCC/HOBT, PyBOP, en presencia de una base tal como DMAP, DIEA o NMM, en un solvente tal como THF, DCM o DMF a temperatura ambiente. Se obtiene también una acilguanidina de la fórmula general (I). El mismo procedimiento según lo descrito en el esquema 1, usando como material de inicio un compuesto de fórmula (II) que lleva un grupo R4 en el anillo aromático según se define en los compuestos de fórmula (I), estando tal grupo R4 adecuadamente protegido por grupos protectores conocidos por el experto en la técnica, permite obtener los compuestos de acuerdo con la invención, donde R4 es diferente de un átomo de hidrógeno. La misma observación se aplica a los esquemas 2, 3 y 4 siguientes.
Se puede observar que las etapas del compuesto (VII) al compuesto (I) también se pueden utilizar para los compuestos en los que por lo menos uno de R5, R6, R7, R7 no es un átomo de hidrógeno. Esquema de reacción 2 El Esquema 2 describe un procedimiento alternativo para obtener los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, donde R5, R6, R7, R8, R9 y R10 representan átomos de hidrógeno y Q representa un átomo de oxígeno. De acuerdo con el esquema 2, se acopla un compuesto de aril o heteroarilo yodo con un ácido bórico o éster bórico (condiciones Suzuki), o con un compuesto de organoestaño bajo condiciones Stille. Un derivado de aldehido de la fórmula general (XII), donde PG representa un grupo protector y X, Y y Z son como se definió previamente, se somete a una reacción Wittig o Wadsworth-Emmons-Horner con un iluro de fósforo adecuado para obtener a, ß éster insaturado de la fórmula general (XIII), en condiciones como las descritas en el esquema 1. El doble enlace de estos derivados se reduce luego por hidrogenación catalítica y se elimina el grupo protector, como se describe en el esquema 1. Luego el aril o heteroaril-propionato de la fórmula general (XV) se yoda con agentes clásicos y condiciones conocidas en la técnica, como yodo en presencia de base (como amoníaco, KOH, AcONa o NaC03), o una fuente de yoduro en presencia de un agente de oxidación adecuado, como yoduro de sodio o potasio junto con cloroamina T o peroximonosulfato de potasio o H202 en metanol, o con monocloruro de yodo en CH2CI2, CCI4 o ácido acético, o N-yodosuccinimida en acetonitrilo, a temperaturas entre 20°C y 100°C. El derivado de yodo deseado de fórmula general (XVII) se obtiene después de la reacción con R3-X como se definió en el esquema de reacción 1.
De otro modo, el derivado de yodo (XVII) puede obtenerse haciendo reaccionar el derivado de amino de fórmula general (XVIII) con terc-butil nitrito y luego tratando con derivado de diazonio formado in situ con una fuente de yoduro, como diyodometano. El derivado de yodo de la fórmula general (XVII) se acopla luego a un derivado de ácido bórico o éster bórico de fórmula general (VIII) o (IX), como se definió en el esquema 1, en presencia de un complejo de paladio como se describió previamente. El derivado de yodo de la fórmula general (XVII) también puede acoplarse a compuestos de organoestaño de la fórmula general (XIX), donde típicamente alquilo es metilo, etilo o n-butilo y R1, R2 y FG son como se describe en las fórmulas (VIII) y (IX). Estos compuestos de organoestaño de fórmula (XIX) ya se han descrito en la bibliografía y se preparan fácilmente por métodos conocidos. Tales reacciones entre derivados de organoestaño y yodo se efectúan en presencia de un catalizador típico, tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd2dba3 o PdCI2[P(o-tolilo)3]2, con o sin adición de yoduro de cobre o cloruro de litio, en solventes tales como DMF, THF, dioxano, DME o NMP y a temperaturas entre 40 y 100°C. El éster propiónico bicíclico de fórmula general (X) así obtenido se transforma en la correspondiente acilguanidina de fórmula (I) por los métodos ya descritos en relación con el esquema 1. Aquí nuevamente, usando como material de inicio un compuesto de fórmula (XII) que comprende un grupo R4 en el anillo aromático según se define en los compuestos de fórmula (I), estando tal grupo R4 adecuadamente protegido por grupos protectores conocidos por el experto en la técnica, se pueden obtener los compuestos de acuerdo con la invención, donde R4 es diferente de un átomo de hidrógeno. Esquema de reacción 3 El Esquema 3 describe un procedimiento para obtener los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, donde Q representa un enlace -CH2-. La introducción del grupo R3-Q-, donde Q representa un enlace -CH2-, se lleva a cabo mediante cualquier técnica que forme un enlace carbono-carbono conocida per se. Los ejemplos útiles de éstas se muestran en el esquema 3 e incluyen, en una primera realización representada en el esquema 3 bajo el punto a), reacciones Wittig o Wadsworth-Emmons-Horner que usan intermedios (XX) o (XXI), donde PG y PG2 representan grupos protectores, alquilo representa grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y X, Y y Z son tal como se definió previamente. Se obtiene el compuesto (XXII), donde R3' representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido como se define en relación con el grupo R3 comprendido en los compuestos de la presente invención. El compuesto (XXII) se reduce entonces y se eliminan los grupos PG2, conduciendo al compuesto de fórmula (XXIII).
En una segunda realización representada en el esquema 3 bajo el punto b), se hacen reaccionar aril o heteroaril yoduros y bromuros de fórmula general (XXIV) con: alquinos de fórmula R3'-CfC-H u olefinas de fórmula R3'-CH = CH2, donde R3' representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido según se define en relación con el grupo R3 comprendido en los compuestos de la presente invención, estando la reacción de acoplamiento mediada por cobre, paladio o zinc y conduciendo al compuesto (XXV), que luego se reduce y se eliminan los grupos protectores PG2 para obtener el compuesto (XXIII), o derivados de éster o ácido alquil bórico, derivados de organoestaño de fórmula R3-Sn(Alk)3, donde alquilo representa un alquilo inferior, alquilyoduros de fórmula R3-I o derivados de organozinc de fórmula R3-ZnBr, estando las reacciones de acoplamiento mediadas por paladio, cobre o manganeso y conduciendo al compuesto (XXVI), que permite obtener el compuesto (XXVII) tras la desprotección de los grupos PG2. Los compuestos de las fórmulas generales (XXIII) y (XXVII) pueden posteriormente utilizarse en el procedimiento descrito en el esquema 3 como material de inicio del compuesto de fórmula (III). Esquema de reacción 4 El Esquema 4 describe un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, donde R5 y/o R6 no representan átomos de hidrógeno. Tales compuestos se pueden obtener comenzando por una cetona de la fórmula general (XXVIII), donde PG representa un grupo protector, R3 es como se definió en el esquema 1 y R5 es como se definió previamente en relación con los compuestos de fórmula (I), y haciendo reaccionar con un iluro de fósforo, como un fosfonato en presencia de una base para obtener el derivado de éster de acrilato trisustituido de fórmula general (XXIX). La adición del conjugado 1-4 de un reactivo organocuprato formado a partir de R6-Li y Cul u otras sales de cobre, en un solvente aprótico tal como THF, a una temperatura entre -78°C y 60°C, produce un compuesto disustituido de la fórmula general (XXX), que se desprotege para obtener los compuestos de fórmula (XXXI). El derivado de fórmula (XXXI) se transforma en su correspondiente triflato de la fórmula general (XXXII), luego se acopla a un ácido bórico o éster bórico apropiado y luego se transforma en derivados de acilguanidina, como se describió en el esquema 1, para obtener el compuesto de fórmula (I) donde R5 y/o R6 son distintos de átomos de hidrógeno. Esquema de reacciónS El Esquema 5 describe un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, donde R7 y/o R8 no representan átomos de hidrógeno. En una primera realización descrita en el esquema 4, correspondiente al caso en el que R7 = R8, se puede alquilar la posición deseada del compuesto de fórmula (XXXIII) obtenido como en el esquema 1 con R7-X, donde R7 es tal como se define en relación con los compuestos de fórmula (I) y X es un grupo saliente, en presencia de una base tal como etóxido de sodio en etanol, hidruro de sodio en DMF o LDA en un éter tal como THF, a temperaturas entre -30°C y 80°C. En casos en los que R7 y R8 son diferentes entre sí, o donde se desea solamente uno de R7 o R8 como sustituyente diferente de un átomo de hidrógeno, entonces se puede llevar a cabo una reacción Wittig en un aldehido de fórmula general (II) como se describió en el esquema 1, usando un fosforano apropiadamente sustituido con R7. La olefina sustituida resultante de fórmula (XXXV) se reduce por hidrogenación catalítica produciendo el compuesto monosustituido de fórmula general (XXXVI), que se puede alquilar en la posición alfa al éster por R8-X, donde R8 es como se define en relación con los compuestos de fórmula (I) y X es un grupo saliente, usando una de las bases anteriormente mencionadas. El derivado de éster disustituido de fórmula (XXXIV) o el derivado de éster monosustituido de fórmula (XXXVI) luego se desprotege, se transforma en un triflato, se acopla bajo condiciones Suzuki y se guanidinila, en condiciones tales como se describió en el esquema 1, formando un derivado de acilguanidina de fórmula general (I) donde R7 y/o R8 son distintos de átomos de hidrógeno. La obtención de los compuestos de fórmula (I) que comprende por lo menos uno de R5 y R6 y por lo menos uno de R7 y R8 diferentes de átomos de hidrógeno, se puede llevar a cabo usando en secuencias ambos procedimientos descritos en los esquemas 4 y 5, es decir, usando como material de inicio en el esquema 5 en lugar de un compuesto de fórmula (XXXIII), un compuesto de fórmula (XXXII) como se describe en el esquema 4. Esquema de reacción 5 bis Alternativamente, los ésteres orto-disustituidos de fórmula (XXXIV) se pueden obtener por una reacción Reformatsky entre un aldehido de fórmula (IV) y un reactivo de organozinc preparada por inserción de un zinc metal en un a-bromo éster de fórmula (A) donde R7 y R8 son alquilos inferiores. El ß-hidroxiéster resultante de fórmula (B) se desoxigena luego por métodos convencionales, como trietilsilano/ácido trifluoroacético para proveer un éster de fórmula general (XXXIV) que se transforma en un derivado de acilguanidina de fórmula general (I) donde R7 y R8 representan ambos alquilos inferiores usando las condiciones descritas en el esquema I. Esquema de reacción 5 tris Para obtener un compuesto de fórmula (I) donde R7 y R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un espiro ciclopropilo, un éster 2 ,6-di-terc-butil-4-metil- fenílico del ácido cicloalcanocarboxílico, preparado de acuerdo con J. Amer. Chem. Soc. (1985), 107 (19), 539-543, se desprotona con una base fuerte, especialmente tBuLi o LDA y el carbanión resultante se alquila de acuerdo con Seebach et al (Helv. Chim. Acta (1986), 69 (7), 1655-65) mediante un bencil bromuro de fórmula (C), proporcionando un éster de fórmula general (D) que se transforma por etapas sucesivas descritas en la presente memoria, excepto para la hidrólisis del éster, usando terc-butóxido de potasio en THF/H20, a un compuesto de fórmula (I) donde R7 y R8, tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Esquema de reacción 6 El Esquema 6 describe un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención donde R9 y/o R10 son diferentes de átomos de hidrógeno (es decir, derivados monoacilados, diacilados o derivados de monocarbamato y dicarbamato). Para obtener derivados monosustituidos, una acilguanidina de fórmula I, donde R9 y R10 representan átomos de hidrógeno, se hace reaccionar con un equivalente 1 molar del reaccionante R9-X adecuado, siendo X un grupo saliente y representando R9-X un acilhaluro, un anhídrido carboxílico o un cloroformiato, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, DIEA, DMAP, NMM o piridina, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, THF o piridina a una temperatura entre -10°C y temperatura ambiente. Se obtiene un compuesto de la fórmula general (I) donde R10 = H y R9 es diferente de H. Alternativamente, también se puede formar un derivado monoacilado de fórmula (I) acoplando un ácido carboxilico de la fórmula general (?G), como se describió en el esquema 1, a un derivado de guanidina previamente monoacilado de fórmula (XXXVIir). Si se desea un derivado diacilado donde R9 = R10, se lleva a cabo el mismo procedimiento ya descrito, usando un exceso (por lo menos 2 equivalentes molares) del reaccionante R9-X. Para obtener un compuesto diacilado de fórmula general (I) donde R9 y R10 son diferentes entre sí, siguiendo la primera acilación con un equivalente molar de R9-X, se lleva a cabo una segunda acilación, bien in situ o bien después de haber aislado el compuesto monoacilado (donde R10 = H) y sometiéndolo nuevamente a condiciones de reacción comparables usando un leve exceso de R10-X, donde R10-X representa un acilhaluro, un anhídrido de ácido carboxilico o un cloroformiato. Se obtiene entonces un derivado de la fórmula general (I) donde R9 ? R10 ? H. Alternativamente, para obtener un compuesto de fórmula (I) donde R9 = H y R10 ? H, la primera etapa del esquema 5 se puede reemplazar con introducción de un grupo protector en la posición deseada, permitiendo introducir luego selectivamente el sustituyente R10 en el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R11, eliminando tal grupo protector al final de la reacción por métodos conocidos por el experto en la técnica. Finalmente, las acilguanidinas terminalmente sustituidas pueden también obtenerse haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula (?G) o su sal de potasio o sodio, especialmente donde R7 y R8 representan un alquilo inferior o donde R7 y R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, con 1 H-pirazol-1 -carboxamida en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos tal como 1,1'-carbonildiimidazol, PyBOP, etc, en presencia de una base tal como DMAP/TEA en DCM o THF a temperatura ambiente. El intermedio resultante de fórmula (E) se trata luego con un gran exceso de una amina R11-NH2 en un tubo sellado a temperatura ordinaria en un solvente inerte tal como DCM o THF para suministrar un compuesto de fórmula general (I) donde R9 y R10 = H, y R7 y R8 = H, donde el alquilo inferior tomado junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, especialmente un espiro ciclopropilo. Esquema de reacción 7 El Esquema 7 describe un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, donde R9 y R10 se ciclan juntos. Un compuesto de fórmula (XXXIX), donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, K, X, Y y Z son como se definió previamente en la fórmula general (I), y donde alquilo representa una cadena de metileno o etileno y el grupo -CO-K representa una amida (por ejemplo con K = -NMe2) o un grupo éster (por ejemplo con K = -OMe o -OEt), se cicla bajo condiciones básicas para producir el compuesto de fórmula (I). Los sustituyentes pueden estar presentes en la cadena de metileno o alquileno del compuesto de partida (XXXIX) para producir los compuestos de fórmula (I) donde el resto guanidina ciclado se sustituye de manera acorde. Esquema de reacción 8 El Esquema 8 describe un procedimiento para preparar las guanidinas sustituidas de la fórmula general (XXXVIII), donde R11 es distinto de un átomo de hidrógeno, que se usa en el esquema 1. Las guanidinas sustituidas (XXXVIII) se obtienen por metodología conocida, donde se hace reaccionar hidrocloruro de 1 H-pirazol-1 -carboxamidina con un equivalente molar de R11-NH2 (base libre o hidrocloruro) en presencia de 1-2 equivalentes molares de una base orgánica tal como DIEA o Et3N en un solvente polar tal como ?,?-dimetilformamida a una concentración de 2 mol/L y a una temperatura entre 20°C y 60°C. Después de la evaporación de los solventes y la base, el hidrocloruro de guanidinio se aisla por filtración después del tratamiento con HCI 2N anhidro en éter dietílico y metanol. Asimismo, las N-alquilguanidinas se pueden obtener haciendo reaccionar una amina primaria RirNH2 con ácido aminoiminometano sulfónico en metanol, como lo describen H. Mosher et al., Tet. Lett. 29, N°26, 3183-3186 (1998). En los Esquemas 1-8, los reaccionantes y compuestos de partida, a menos que se indique de otra forma, están disponibles de forma comercial o están descritos en la bibliografía, o se pueden preparar según métodos descritos en la bibliografía o conocidos por alguien experto en la técnica.
Esquema de reacción 1 5 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 4 (XXVIII) (XXIX) (XXX) 1 i***') (xxxii) Esquema de reacción 5 10 (XXXV) (XXXVI) (XXXVII) Esquema de reacción 5 bis Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 15 Un objeto de la invención consiste también en los compuestos de fórmula (X), (Xa) y (XI). Estos compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (I). Los siguientes ejemplos describen la síntesis de algunos compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos no tienen como fin ser limitantes y sólo ilustran la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados se refieren a aquellos en las tablas descritas a continuación, que ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de un número de compuestos de acuerdo con la invención. Las abreviaturas usadas son: ACN acetonitrilo DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDCI N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida * HCI FA ácido fórmico h hora(s) HCI ácido clorhídrico HOBt 1 -hidroxi benzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta resolución LC-MS cromatografía liquida-espectrometría de masas t.a. temperatura ambiente Rt tiempo de retención THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Los espectros LC/MS se registraron de acuerdo con los siguientes métodos. Método A: Columna: YMC J'shere H8033 x 2,1 mm, 4 pm Solvente: ACN + TFA al 0,05%: H20 + TFA al 0,05% (caudal = 1,3 mL/min) Gradiente: de 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min) Ionización: ESI + Método B: Columna: YMC J'shere H8033 x 2,1 mm, 4 µ?? Solvente: ACN + FA al 0,08%: H20 + FA al 0,1% (caudal = 1,3 ml/min) Gradiente: 5:95 (Omin) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min) Ionización: ESI + Método C: Columna: YMC J'shere ODS H8020 x 2,1 mm, 4 µ?? Solvente: ACN: H20 + TFA al 0,05% (caudal = 1 ml/min) Gradiente: 4:96 (0 min) a 95:5 (2 min) a 95:5 (2,4 min) a 96:4 (2,45 min) Ionización: ESI + Método D: Columna: Xterra MS C18 4,6 x 50 mm, 3 µ?? (Waters) Solvente: ACN + HC02H al 0,001%: H20 + HC02H al 0,001% (caudal = 1 ml/min) Gradiente: 5:95 (0-1 min) a 100:0 (9 min) Ionización: ESI + La HPLC Prep. se realizó de acuerdo con el siguiente método: Columna: Waters Atlantis dC18 OBD 30 x 100 mm 5 pm Solvente: ACN: H20 + TFA al 0,1% (caudal 60 ml/min) Gradiente: 10:90 (0 min) a 90:10 (10 min) Ejemplo 1: Hidrocloruro de N-[amino(imino)metil]-3-[4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-iljpropanamida (compuesto n° 1) 1.1 4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzaldehído Se disolvió 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (15 g, 98,6 mmol) en acetonitrilo (200 mi). Se añadieron 1-metoxi-3-bromopropano (16,6 g, 108 mmol) y carbonato de potasio (34 g, 247 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo y se agitó durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para producir 22 g (rendimiento cuantitativo) del producto deseado como un aceite amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. 1.2 4-hidroxi-3-(3-metoxipropoxi)benzaldehído Se disolvió 4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzaldehído (22 g, 98 mmol) en DMF (490 mi) y se añadió propanotiolato sódico (12,5 g, 127 mmol). La mezcla se llevó hasta 100°C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (200 mi) y cloruro de amonio saturado acuoso (200 mi). Se añadió luego ácido clorhídrico 1N hasta pH ácido. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para proveer 20 g (rendimiento cuantitativo) del producto deseado como un aceite amarillo, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 1.3 Etil 3-[4-hidroxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]acrilato Se disolvió 4-hidroxi-3-(3-metoxipropoxi)benzaldehído (15 g, 71,3 mmol) en tetrahidrofurano (142 mi) y se añadió (etoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (24,8 g, 71,3 mmol) a temperatura ambiente en porciones. La mezcla se agitó luego durante la noche. Los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 8/2) para producir 16 g (80%) del producto deseado como un aceite amarillo de una mezcla de isómeros E y Z. 1.4 Etil 3-[4-hidroxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]propanoato Se disolvió etil 3-[4-hidroxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]acrilato (16 g, 57 mmol) en etanol (190 mi) en un aparato Parr. Se burbujeó nitrógeno durante 15 minutos y se añadió Pd/C al 10% (0,8 g). La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación bajo una atmósfera de H2 (3 bars) hasta el final del consumo de H2. El paladio entonces se filtró y el solvente se evaporó a presión reducida para proveer 12,3 g (76%) del producto deseado como un aceite incoloro. 1.5 Etil 3-[3-(3-metoxipropox¡)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil]propanoato Se disolvió etil 3-[4-hidroxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]propanoato (12,3 g, 43,5 mmol) en diclorometano (62 mi) bajo argón. La disolución se enfrió hasta 0°C y se añadieron trietilamina (18,3 mi, 130 mmol) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (18,7 g, 52 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se hidrolizó con cloruro de amonio saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo, 95/5) para producir 13,5 g (74%) del producto deseado como un aceite incoloro. 1.6 Etil 3-[4'-formil-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanoato Se disolvió etil 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil]propanoato (5 g, 12 mmol) en dimetoxietano (70 mi) y etanol (7 mi). Se añadió ácido 4-formilbencenobórico (2,0 g, 13 mmol) y se burbujeó argón en la mezcla durante 15 minutos. Se añadieron fluoruro de cesio (4 g, 26 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0,69 g, 0,6 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo/agua (100 ml/100 mi). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo, 9/1) para producir 3,42 g (76%) del producto deseado como un aceite amarillo. 1.7 Etil 3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]bifenil-4-il}propanoato Se disolvió etil 3-[4'-formil-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-iljpropanoato (1 g, 2,7 mmol) en dicloroetano (20 mi). A 0°C, se añadió ácido acético (0,02 mi, 0,4 mmol), seguido de N-metilpiperazina (0,3 g, 3 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,86 g, 4 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A 0°C, se añadió bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proveer 0,98 g (80%) del producto deseado como un aceite marrón, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 1.8 N-[(Amino)(imino)metil]-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazinil) metil] bifenil-4-il}propanamida Se disolvió sodio (0,35 g, 15,3 mmol) en etanol (8 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de guanidina (1,45 g, 15,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperaz¡n-1-il)metil]bifenil-4-iljpropanoato (1,18 g, 2,4 mmol) y DMF (8 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 9 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (H20, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0.51 g (42%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 190°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 12,09 (bs, 1H), 8,35 (bs, 4H), 7,43 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,71 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 1 ,82 (m, 2H).
Ejemplo 2: Hidrocloruro de N-[amino(imino)metil]-3-[4'-{[4-dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-¡l]propanamida(Compuesto n° 2) 2.1 Etil 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi) bifenil-4-il]propanoato Se disolvió etil 3-[4'-formil-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanoato (1 g, 2,7 mmol) en dicloroetano (20 mi). A 0°C, se añadió ácido acético (0,02 mi, 0,4 mmol), seguido de N-dimetilpiperidina (0,4 g, 3 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,86 g, 4 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A 0°C, se añadió bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proveer 1,18 g (90%) del producto deseado como un aceite marrón, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 2.2 Hidrocloruro de N-[amino(imino)metil]-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxi propoxi)bifenil-4-il]propanamida Se disolvió sodio (0,35 g, 15,3 mmol) en etanol (8 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de guanidina (1,45 g, 15,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]metil}-2-(3-metoxi-propoxi)bifenil-4-il]propanoato (1,18 g, 2,4 mmol) y DMF (8 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 9 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (H20, HCI N/ 000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,51 g (42%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 220°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 8,38 (bs, 4H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,21 (m, 4H), 1,80 (m, 2H). Ejemplo 3: Hidrocloruro de N-[(butilamino)(imino)metil]-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bifen¡l-4-il}propanamida (Compuesto n° 3) 3.1 Hidrocloruro de 1 -butilguanidina Se disolvió hidrocloruro de pirazol-1 -carboxamidina (25 g, 170 mmol) en DMF (85 mi) a temperatura ambiente. A éste se añadió butilamina (30 mi, 170 mmol) seguida de diisopropiletilamina (30 mi, 170 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (85 mi) y se añadió HCI en éter dietílico (2N, 84 mi) para formar la sal de hidrocloruro. Se añadió éter dietílico y el precipitado se filtró para producir 25 g de hidrocloruro de 1 -butilguanidina como un sólido blanco. 3.2 Hidrocloruro de N-[(butilamino)(imino)metil]-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]bifenil-4-il}propanamida Se disolvió sodio (0,31 g, 13,5 mmol) en etanol (7 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de 1 -butilguanidina (2,05 g, 13,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]bifenil-4-il}propanoato (0,98 g, 2,2 mmol) y DMF (7 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 8 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (H20, HCI N/ 000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,60 g (53%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 125°C; 1H RMN (400 MHZ, aVDMSO) S 9,05 (bs, 1H), 8,70 (bs, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,36 (m, 10H), 3,21 (t, 2H), 3,19(s, 3H), 2,86 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,85 (t, 3H). Ejemplo 4: Hidrocloruro de N-{[(2-ciclopropiletil)amino] (imino)metil}-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il] propanamida (Compuesto n° 9) Se disolvió sodio (0,15 g, 6,5 mmol) en etanol (3,5 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de 1 -(2-ciclopropiletil)guanidina (0,87 g, 6,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]metil}-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanoato (0,50 g, 1,0 mmol) y DMF (3,5 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 4 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (H20, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,20 g (35%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 248°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 12,28 (bs, 1H), 11,11 (bs, 1H), 9,10 (t, 1H), 8,79 (bs, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,39 (m, 9H), 3,21 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,21 (m, 4H), 1,89 (m, 2H) 1,41 (q, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,40 (m 2H), 0,14 (m, 2H). Ejemplo 5: Hidrocloruro de N-[amino(imino)metil]-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(piperidin-1 -ilmetil)bifenil-4-il]propanamida (Compuesto n° 13) 5.1 Etil 3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(piperidin-1-ilmetil)bifenil-4-iljpropanoato Se disolvió etil 3-[4'-formil-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-iljpropanoato (1 g, 2,7 mmol) en dicloroetano (20 mi). A 0°C, se añadió ácido acético (0,02 mi, 0,4 mmol), seguido de piperidina (0,25 g, 3 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,86 g, 4 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A 0°C, se añadió disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para producir 0,95 g (80%) del producto deseado como un aceite marrón. 5.2 Hidrocloruro de N-[amino(imino)metil]-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(piperidin-1-ilmetil) bifenil-4-il]propanamida Se disolvió sodio (0,15 g, 6,4 mmol) en etanol (3,5 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de guanidina (0,61 g, 6,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(piperidin-1-ilmetil)bifenil-4-il]propanoato (0,45 g, 1,0 mmol) y DMF (3,5 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 2 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (H20, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,23 g (43%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 70°C¡ 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 12,04 (bs, 1H), 10,12 (bs, 1H), 8,31 (bs, 2H), 7,56 (s, 4H), 7,22 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,21 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,76 (m, 6H). Ejemplo 6: Hidrocloruro de 3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1 -¡l)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}-N-[amino(imino)metil] propanamida (Compuesto n° 14) 6.1 Etil 3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanoato Se disolvió etil 3-[4'-formil-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanoato (1 g, 2,7 mmol) en dicloroetano (20 mi). A 0°C, se añadió ácido acético (0,02 mi, 0,4 mmol), seguido de N-acetilpiperazina (0,38 g, 3 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,86 g, 4 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A 0°C, se añadió bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para producir 1,02 g (78%) del producto deseado como un aceite marrón. 6.2 Hidrocloruro de 3-{4'-[(4-acetilplperazin-1 -il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-¡l}-N-[amino(imino)metil]propanamida Se disolvió sodio (0,14 g, 6,0 mmol) en etanol (3,5 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de guanidina (0,57 g, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1 - il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanoato (0,46 g, 0,9 mmol) y DMF (3,5 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 2 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (H20, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,17 g (32%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 138°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) S 12,10 (bs, 1H), 11,27 (bs, 1H), 8,31 (bs, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,41 (m, 8H), 3,38 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,87 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,88 (m, 2H). Ejemplo 7: Hidrocloruro de N-[amino(imino)metil]-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bifenil-4-il}propanamida (Compuesto n° 17) 7.1 Ácido 4'-(3-etoxi-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-carboxílico Se disolvió 3-[4'-formil-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]propanoato (0,5 g, 1,3 mmol) en acetona (22 mi) y se añadió una disolución de permanganato de potasio (0,75 g, 4,7 mmol) y agua (11 mi) a temperatura ambiente; la mezcla se agitó vigorosamente durante 18 horas y luego se filtró. Se añadió diclorometano y la mezcla luego se acidificó a 0°C con HCI 1N. La capa acuosa se extrajo tres veces con dicloromentano y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para producir 0,48 g (92%) del producto deseado como un sólido marrón: pf = 86°C; 7.2 Etil 3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1 - il)carbonil] bifenil-4-il}propanoato En un matraz de fondo redondo, bajo una atmósfera de argón, se disolvió ácido 4'-(3-etoxi-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-carboxílico (0,48 g, 1,2 mmol) en diclorometano (20 mi). Se añadieron EDCI (0,29 g, 1,5 mmol), HOBT (0,20 g, 1,5 mmol) y diisopropiletilamina (1,08 mi, 6,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de que se consumió todo el ácido, se añadió N-metilpiperazina (0,11 mi, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h. La capa orgánica se lavó dos veces con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (diclorometano/etanol, 90/10) para producir 0,36 g (62%) del producto deseado como un aceite amarillo. 7.3 Hidrocloruro de N-[amino(imino)metil]-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bifenil-4-il}propanamida Se disolvió sodio (0,11 g, 4,8 mmol) en etanol (2,5 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de guanidina (0,46 g, 4,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]bifenil-4-il}propanoato (0,36 g, 0,8 mmol) y DMF (2,5 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 4 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (Cía) (H20, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,19 g (45%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 122°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 12,13 (bs, 1H), 11,15 (bs, 1H), 8,29 (bs, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,89 (m, 8H) 2,72 (s, 3H), 1,84 (m, 2H). Ejemplo 8: Hidrocloruro de N-[imino(propilamino)metil]-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] bifenil-4-il}-3-metilbutanamida (Compuesto n° 25) 8.1 3-(3-metoxipropoxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]benzaldehído En un matraz de fondo redondo, se introdujo 4-hidroxi-3-(3-metoxipropoxi)benzaldehído (10 g, 47,6 mmol). Se añadió DMF (69 mi). La disolución se enfrió hasta 0°C y se añadió imidazol (8,09 g, 118,9 mmol), seguido de cloruro de triisopropilsililo (10,7 mi, 49,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y el solvente se evaporó. Se añadió cloruro de amonio saturado acuoso y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo, 9/1) para producir 12 g (69%) del producto deseado como un aceite amarillo. 8.2 1 -{3-(3-metoxipropoxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}etanol Se disolvió 3-(3-metoxipropoxi)-4- [(triisopropilsilil)oxi]benzaldehído (12 g, 32,7 mmol) en tetrahidrofurano (300 mi) y la disolución se enfrió hasta 0°C. Se añadió gradualmente cloruro de magnesio (109 mi, 327 mmol). Se dejó subir la temperatura hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una hora. A 0°C, se añadió cloruro de amonio saturado acuoso para hidrolizar la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para producir 12,5 g (rendimiento cuantitativo) del producto deseado como un aceite amarillo. 8.3 1 -{3-(3-metoxipropoxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}etanona Se añadió 1 -{3-(3-metoxipropox¡)-4- [(triisopropilsilil)oxi]fenil}etanol (12,5 g, 32,7 mmol) en tolueno (1200 mi) y dióxido de manganeso (74,7 g, 860 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 7 h. La mezcla se filtró luego y el solvente se evaporó para producir 9,8 g (rendimiento cuantitativo) del producto deseado como un aceite. 8.4 Etil 3-{3-(3-metoxipropoxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}but-2-enoato En un matraz de fondo redondo de tres cuellos, se suspendió hidruro de sodio al 60% (1,04 g, 26,0 mmol) en dimetoxietano (15 ml) a 0°C. Se añadió etil [bis(2,2,2-trifluoroetoxi)fosfinil] acetato (8,63 g, 26,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 1-{3-(3-metoxipropoxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil} etanona (6,60 g, 17,3 mmol) y dimetoxietano (20 ml) y la mezcla se llevó a reflujo y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se hidrolizó con cloruro de amonio saturado acuoso (80 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 8/2) para producir 7,5 g (81%) del producto deseado como un aceite incoloro de una mezcla de isómeros E y Z. 8.5 Etil 3-{3-(3-metoxipropoxi)-4-[(tri¡sopropils¡lil)oxi]fenil}-3-metilbutanoato A 0°C, se disolvió yoduro de cobre (I) (4,11 g, 21,6 mmol) en éter dietílico (10 ml). Se añadió metil-litio (1,6N, 27 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El solvente se eliminó a presión reducida y se añadió diclorometano frío (10 ml). El solvente se eliminó a presión reducida. Se añadió dicloroetano frío (83 ml) y la mezcla se enfrió hasta -78°C. Se añadió cloruro de trimetilsililo (2,73 ml, 21,6 mmol), seguido de una disolución de etil 3-{3-(3-metoxipropoxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}but-2- enoato (2,43 g, 5,4 mmol) y dicloroetano (10 mi). La temperatura se mantuvo a 0°C durante 3 horas y la mezcla luego se hidrolizó con cloruro de amonio saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 95/5) para producir 2,6 g (84%) del producto deseado como un aceite. 8.6 Etil 3-[4-hidroxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-3-metilbutanoato En un matraz de fondo redondo, se introdujo etil 3-{3-(3-metoxipropoxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-3-metilbutanoato (2,60 g, 5,6 mmol) y tetrahidrofurano (18 mi). La imezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1N en THF, 8,4 mi). La disolución se agitó durante 2 horas y se hidrolizó con cloruro de amonio saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 8/2) para producir 1,7 g (99%) del producto deseado como un aceite amarillo. 8.7 Etil 3-[3-(3-metox¡propoxi)-4-{[(trifluoromet¡l)sulfon¡l]oxi} fenil]-3-metilbutanoato Se disolvió etil 3-[4-hidroxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-3- metilbutanoato (1,7 g, 5,5 mmol) en diclorometano (8 mi) bajo argón. La disolución se enfrió hasta 0°C y se añadieron trietilamina (2,3 mi, 16,6 mmol) y N-feniltrifluorometansulfonimida (2,4 g, 6,6 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se hidrolizó con cloruro de amonio saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 95/5) para producir 2,4 g (100%) del producto deseado como un aceite incoloro. 8.8 Etil 3-[4'-formil-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-3-metilbutanoato Se disolvió etil 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil]-3-metilbutanoato (2,18 g, 4,9 mmol) en dimetoxietano (28 mi) y etanol (2,8 mi). Se añadió ácido 4-formilbencenobórico (0,81 g, 5,4 mmol) y se burbujeó argón en la mezcla durante 15 minutos. Se añadieron fluoruro de cesio (1,6 g, 10,8 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0,28 g, 0,2 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo/agua (50 ml/50 mi). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 9/1) para producir 1,66 g (78%) del producto deseado como un aceite amarillo. 8.9 Ácido 4'-(3-etoxi-1 , 1 -dimetil-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-carboxílico Se disolvió etil 3-[4'-formil-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il]-3-metilbutanoato (1,0 g, 2,5 mmol) en acetona (40 mi) y se añadió una disolución de permanganato de potasio (1,4 g, 8,8 mmol) y agua (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó vigorosamente durante 18 horas y luego se filtró. Se añadió diclorometano y la mezcla luego se acidificó a 0°C con HCI 1N. La capa acuosa se extrajo tres veces con dicloromentano y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 1,0 g (96%) del producto deseado como un sólido marrón. 8.10 Etil 3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]bifenil-4-il}-3-metilbutanoato En un matraz de fondo redondo, bajo una atmósfera de argón, se disolvió ácido 4'-(3-etoxi-1 , 1 -dimetil-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-carboxílico (1,0 g, 2,4 mmol) en diclorometano (40 mi). Se añadieron EDCI (0,55 g, 2,9 mmol), HOBT (0,39 g, 2,9 mmol) y diisopropiletilamina (2,10 mi, 12,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de que se consumió todo el ácido, se añadió N-metilpiperazina (0,27 mi, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h. La capa orgánica se lavó dos veces con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (diclorometano/etanol, 95/5) para producir 0,51 g (43%) del producto deseado como un aceite amarillo. 8.11 Hidrocloruro de N-[imino(propilamino)metil]-3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperaz¡n-1-il)carbonil]bifenil-4-il}-3-metilbutanamida Se disolvió sodio (0,15 g, 6,5 mmol) en etanol (3,5 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de propilguanidina (0,65 g, 6,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-{2-(3-metoxipropoxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]bifenil-4-il}-3-metilbutanoato (0,51 g, 1,0 mmol) y DMF (3,5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50°C hasta completar la reacción. La mezcla se vertió luego en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 4 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (H20, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,20 g (35%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 99°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 12,22 (bs, 1H), 11,15 (bs, 1H), 9,02 (t, 1H), 8,69 (bs, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,30(d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,38 (t, 2H),3,21 (m, 10H), 3,18 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 0,87 (t, 3H). Ejemplo 9: Hidrocloruro de 3-{4'-[(4-acet¡lpiperazin-1 -il)metil]-2-(3-metoxipropoxi) bifenil-4-il}-N-{[(2-hidroxibutil)amino](imino)metil}propanamida (Compuesto n° 24) Se disolvió sodio (0,15 g, 6,5 mmol) en etanol (3,5 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de 2-tris(trimetilsilil)sililhidroxibutilguanidina (2,45 g, 6,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanoato (0,50 g, 1,0 mmol) y DMF (3,5 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 4 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (Ci8) (H20, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,11 g (15%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 95°C; 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 13,20 (bs, 1H), 12,53 (bs, 1H), 9,53 (t, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,53 (m, 6H), 3,41 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,00 (t, 3H). Ejemplo IjO: Hidrocloruro de 3-[4'-{[4- (dimetilamino)piper¡din-1 -il]metil}-2-(3-metoxipropox¡) bifenil-4-il]-N-(5,5-dimetil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)propanamida (Compuesto n° 102) Se disolvió sodio (0,15 g, 6,5 mmol) en etanol (3,5 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de 3-{[amino(imino)metil]amino}-2,2-dimetilpropanamida (1,26 g, 6,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -M]metil}-2-(3-metoxi-propoxi)bifenil-4-il]propanoato (0,50 g, 1,0 mmol) y DMF (3,5 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 6 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (H20, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,12 g (19%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 132°C; H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 7,50 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,05 (m, 5H), 1,82 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,05 (s, 6H). Ejemplo 11 : Hidrocloruro de N-[amino(imino)metil]-3-[3-(2-metoxietoxi)-4-piridin-3-ilfenil]propanamida Compuesto N° 21) 11.1 Etil 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-piridin-3-ilfenil]propanoato Se disolvió etil 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil]propanoato (1,0 g, 2,4 mmol) en dimetoxietano (15 mi) y etanol (1,5 mi). Se añadió ácido piridin-3-ilbórico (0,33 g, 2,65 mmol) y se burbujeó argón en la mezcla durante 15 minutos. Se añadieron fluoruro de cesio (0,8 g, 5,3 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0,14 g, 0,1 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo/agua (15 ml/15 mi). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 9/1) para producir 0,45 g (55%) del producto deseado como un aceite amarillo. 11.2 Hidrocloruro de N-[amino(imino)metil]-3-[3-(2-metoxietoxi)-4-piridin-3-ilfenil]propanamida Se disolvió sodio (0,19 g, 8,3 mmol) en etanol (4,5 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de guanidina (0,79 g, 8,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-piridin-3-ilfenil]propanoato (0,45 g, 1,3 mmol) y DMF (4,5 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 4 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (H20, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,19 g (34%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 91°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,42 (bs, 3H), 7,92 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 1,90 (t, 3H). Ejemplo 12: Hidrocloruro de N-[imino(propilamino)metil]-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]-propanamida (Compuesto n° 27) 12.1 Etil 3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]propanoato Se disolvió etil 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil]propanoato (0,8 g, 1,9 mmol) en dimetoxietano (12 mi) y etanol (1,2 mi). Se añadió ácido 4-morfolina-4-carbonilfenilbórico (0,50 g, 2,1 mmol) y se burbujeó argón en la mezcla durante 15 minutos. Se añadieron fluoruro de cesio (0,6 g, 4,2 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0,11 g, 0,1 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo/agua (15 ml/15 mi). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 7/3) para producir 0,57 g (65%) del producto deseado como un aceite amarillo. 12.2 Hidrocloruro de N-[imino(propilamino)metil]-3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(morfolin-4-ilcarbonil) bifenil-4-il]-propanamida Se disolvió sodio (0,09 g, 3,9 mmol) en etanol (2 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de propilguanidina (0,54 g, 3,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 1h. Se formó un precipitado blanco y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-[2-(3-metoxipropoxi)-4'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-iljpropanoato (0,28 g, 0,6 mmol) y DMF (2 mi) a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió luego en etanol y se añadió HCI en éter dietílico (1N, 2 mi). La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (H20, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,08 g (25%) del producto deseado como un sólido blanco: pf = 79°C; H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 12,02 (bs, 1H), 9,03 (bs, 1H), 8,69 (bs, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,57 (m, 6H), 3,50 (m, 4H), 3,26 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,51 (q, 2H), 0,90 (t, 3H). Ejemplo 13: N-butil-N,-{3-[4,-[4-(2,2-dimetil-propion¡l)-piperazin-1 -il-metil]-2-(3-metoxi-propoxi)-bifenil-4-il]-propionil}-guanidina, sal del ácido trifluoro-acético (Compuesto n° 42) 13.1 Etil-3-[4'-[4-(2,2-Dimetil-propionil)-piperazin-1 -M-metil]-2-(3-metoxi-propox¡)-bifenil-4-il] pro piona to A una disolución de 2,2-dimetil-1 -piperazin-1 -il-propan-1 -ona (37,45 mg, 0,22 mmol) en THF (2 mi) se le añadieron ácido acético concentrado (63 µ?_, 1,1 mmol), Etil-3-[4'-Formil-2-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-il]-propionato (74 mg, 0,2 mmol) disuelto en THF (1 mi) y resina de cianoborohidruro (123 mg, 0,3 mmol). La reacción se agitó en un recipiente cerrado bajo argón a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró y se secó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi) y se lavó con una disolución acuosa de carbonato de hidrógeno sódico (20 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó a presión reducida para producir 80,6 mg del compuesto del título. 13.2 N-butil-N'-{3-[4'-[4-(2,2-dimetil-propionil)-piperaz¡n-1-il-metil]-2-(3-metoxi-propoxi)-bifenil-4-il]-propionil}-guanidina, sal del ácido trifluoro-acético El producto bruto derivado de la etapa 1 se disolvió en DMF (1 mi) y se trató con una disolución de hidrocloruro de N-butil-guanidina (182 mg, 1,2 mmol) y terc-butilato de potasio (134 mg, I, 2 mmol) en DMF (2 mi). La reacción se agitó en un recipiente cerrado a 80°C durante 36 h. La mezcla enfriada se filtró y se secó a presión reducida. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (20 mi) y se lavó con disolución acuosa de cloruro de sodio (20 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se redisolvió en DMF y se separó por HPLC prep. Las fracciones relevantes se liofilizaron toda la noche para producir 27,3 mg (23% de rendimiento en dos etapas) del compuesto puro. LC/MS (método A) pico principal (M + ): 593,39 (Rt=1,25 min). H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0,89 (t, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,28-1,34 (m, 2H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,79-2,85 (m, 2H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,00-3,09 (m amplio, 2H), 3,09-3,19 (m amplio, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,37-3,41 (m, 4H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,35-4,48 (m amplio, 4H), 6,92 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,48-7,55 (br.,d, 2H), 7,55-7,63 (br.d, 2H), 8,73 (s amplio, 1-2H), 9,15 (s amplio, 1H), 9,95 (s amplio, 1H), I I , 75 (s amplio, 1H) Ejemplo 14: N-butil-N'-{3-[4'-[(2-dimetilamino-2-fenil-etilamino)-metil]-2-(3-metoxi-propoxi)-bifenil-4-il]-propionil}-guanidina, sal del ácido trif luoro-acético (Compuesto n° 48) 14.1 Etil-3-[4'-[(2-dimetilamino-2-fenil-etilamino)-metil]-2-(3-metoxi-propoxi)-bifenil-4-il] pro piona to En analogía a la preparación del ejemplo 13.1, se transformó N1 ,N1-dimetil-1-fenil-etano-1 ,2-diamina (36,1 mg, 0,22 mmol) produciendo 74,8 mg del compuesto del título. LC/MS (método C) (M + H) + : 519 14.2 N-butil-N'-{3-[4,-[(2-dimetilamino-2-fenil-etilamino)-metil]-2-(3-metoxi-propoxi)-bifenil-4-il]-propionil}-guanidina, sal del ácido trifluoro-acético En analogía a la preparación del ejemplo 13.2, el producto obtenido en 14.1 se transformó produciendo 19,1 mg (16% de rendimiento en dos etapas) del producto sólido. LC/MS (método A) pico principal (M + ): 587,38 (Rt=1,13 min). 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0,89 (t, 3H), 1,27-1,35 (m, 2H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,08-2,34 (m amplio, 6H), 4,45-2,55 (pico solvente DMSO), 2,78-2,83 (m, 2H), 2,88-2,93 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,24-3,28 (q, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,4-3,8 (pico solvente H20), 4,02 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,30-7,58 (m amplio, 9H), 8,70 (s amplio, 1-2H), 9,09 (s amplio, 1H), 11,66 (s amplio, 1H); Algunas señales no se observan posiblemente debido a una superposición con los picos del solvente. Ejemplo 15: N-{3-[4'-(4-benzoil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(3-metoxi-propoxi)-bifenil-4-il]-propionil}-N'-butil-guanidina, sal del ácido trifluoro-acético (Compuesto n° 28) 15. 1 Etil-3-[4'-(4-benzoil-piperazin-1 -Mmetil)-2-(3-metoxi-propoxi)-bifenil-4-il] propionato En analogía a la preparación del ejemplo 13.1, se transformó fenil-piperazin-1 -il-metanona (41,8 mg, 0,22 mmol) produciendo 81,0 mg del compuesto del título. LC/MS (método C) (M + H) + : 545 15.2 N-{3-[4'-(4-benzoil-piperazin-1-ilmetil)-2-(3-metoxi-propoxi)-bifenil-4-il]-propionil}-N'-butil-guanidina, sal del ácido trifluoro-acético En analogía a la preparación del ejemplo 13.2, el producto obtenido en 15,1 se transformó produciendo 19,7 mg (16% de rendimiento en dos etapas) del producto sólido. LC/MS (método A) pico principal (M + ): 613,36 (Rt=1,25 min). 1 H-RM N (500 MHz, DMSO-de) d (ppm): 0,89 (t, 3H), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 247-2,56 (pico solvente DMSO), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,29-3,55 (pico solvente H20), 4,01-4,04 (m, 2H), 4,38 (s amplio, 1-2H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,46-7,51 (m amplio, 7H), 7,59 (s amplio, 2H), 8,69 (s amplio, 1-2H), 9,07 (s amplio, 1H), 9,98 (s amplio, 1H), 11,64 (s amplio, 1H); algunas señales no se observan posiblemente debido a una superposición con los picos del solvente. Ejemplo 1_6: Hidrocloruro de 3-{3'-[(terc-butilsulfonil)metil]-4'-cloro-2-(3-metoxipropoxi) bifenil-4-il}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida (Compuesto n° 194) 16.1 5-Bromo-2-cloro-3-[[ , 1 -dimetiletil]tio]metil]-benceno A una disolución de tiolato de tere-butilo sódico (1,08 g, 9,64 mmol) en 42 mi de etanol, se le añadió bromuro de 5-bromo-2-clorobencilbromuro (2,74 g, 9,64 mmol) disuelto en 19 mi de etanol y la mezcla se llevó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 15 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida, proporcionando 2,34 g (84%) del producto deseado. 16.2 5-Bromo-2-clorobencil terc-butil sulfona Se disolvieron 5-bromo-2-cloro-3-[[1 , 1 -dimetiletil]tio]metil]-benceno (2,38 g, 8,1 mmol) y permanganato de potasio (8,07 g, 51,06 mmol) en 217 mi de acetonitrilo y se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas. La mezcla se filtró en tierra diatomácea y el filtrado se trató con una disolución acuosa de NaHS03 al 10% y se extrajo varias veces con éter. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo, 9/1) para producir 0,932 g (35%) de la sulfona esperada. 16.3 2-{3-[(terc-Butilsulfonil)metil]-4-clorofenil}-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano A una disolución agitada de 5-bromo-2-clorobencil terc-butil sulfona (0,93 g, 2,86 mmol) y bis(pinacolato)diborano (0,872 g, 3,43 mmol) en 11,6 mi de dioxano se le añadieron acetato de potasio (1,12 g, 11,45 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,14 g, 0,17 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 2,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida, proporcionando 1,04 g (99%) del producto deseado. 16.4 Etil 3-{3'-[(terc-butilsulfonil)metil]-4,-cloro-2-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il}propanoato Se disolvió etil 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil] propanoato (1,1 g, 2,65 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (15,7 mi) y etanol (1,5 mi). Se añadió 2-{3-[(terc-butilsulfonil)metil]-4-clorofenil}-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1,09 g, 2,92 mmol) y se burbujeó argón en la disolución durante 10 minutos. Se añadieron fluoruro de cesio (0,89 g, 5,84 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0,153 g, 0,13 mmol) durante 2,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 9/1) para obtener 0,53 g (39%) del producto deseado. 16.5 3-{3'-[(terc-but¡lsulfonil)metil]-4'-cloro-2-(3- metoxipropoxi) bifenil-4-il}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida, hidro cloruro Se disolvió sodio (0,15 g, 6,48 mmol) en etanol (3,4 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de metilguanidina (0,71 g, 6,47 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 h. El precipitado blanco formado se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-{3'-[(terc-butilsulfonil)metil]-4'-cloro-2-(3-metoxipropoxi) bifenil-4-il}propanoato (0,53 g, 1,04 mmol) en DMF (3,4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 horas, luego se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, proporcionando 0,59 g de la base deseada. Este residuo se disolvió luego en acetonitrilo (4 mi) y HCI 4N en dioxano (0,63 mi) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de evaporarse. El residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (HCI acuoso N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para producir 0,14 g del producto deseado como un sólido blanco : pf = 44-45°C; 1H (400 MHz), d6-DMSO) d 8,97 (bs, 1H), 8,56 (bs, 2H), 7,66 (S, 1H), 7,56 (S, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,08 (S, 1H), 4,61 (S, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,21 (S, 3H), 3,0-2,8 (m, 7H), 1,92 (m, 2H), 4,40 (S, 9H). Ejemplo 17: Hidrocloruro de N-{2'-(3-metoxipropoxi)-4'-[3-(metilcarbamimidamido)-3-oxopropil]bifenil-3-il}-N-metilmorfolina-4-carboxamida (Compuesto n° 195) 17.1 N-(3-Bromofenil)-4-morfolinacarboxamida Se disolvió morfolina (1,1 g, 12,62 mmol) en diclorometano y se añadió m-bromofenil isocianato (2,5 g, 12,62 mmol) a temperatura ambiente, y la disolución se agitó durante 75 minutos. El precipitado formado se filtró y trituró con una cantidad pequeña de éter dietílico, luego se secó a 40°C a presión reducida para obtener 2,90 g (81%) del producto esperado. 17.2 N-Metil, N-(3-bromofenil)-4-morfolinacarboxamida Se disolvió N-(3-Bromofenil)-4-morfolinacarboxamida (2,90 g, 10,18 mmol) en DMF (41 mi) y la disolución se enfrió hasta 0°C. Se añadió hidruro de sodio (0,268 g, 11,18 mmol) en pequeñas cantidades y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió yodometano (0,79 mi, 12,73 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se volvió a enfriar hasta 0°C, se añadieron 50 mi de acetato de etilo seguidos de 100 mi H20/disolución saturada acuosa de cloruro de amonio 1:1, en pequeñas cantidades. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 95/5) para obtener 1,42 g (47%) del producto deseado como un aceite. 17.3 N-metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]morfolina-4-carboxamida A una disolución agitada de N-metil, N-(3-bromofenil)-4-morfolinacarboxamida (1,42 g, 4,75 mmol) y bis(pinacolato)diborano (1,45 g, 5,70 mmol) en 25 mi de dioxano, se le añadieron acetato de potasio (1,86 g, 19,0 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), complejo de diclorometano (0,233 g, 0,285 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 1,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 8/2, luego 7/3) para producir 1,06 g (65%) del producto deseado. 1 .4 Etil 3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[metil(morfolin-4-ilcarbonil) amino]bifenil-4-il} propanoato Se disolvió etil 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil] propanoato (1,0 g, 2,40 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (14,4 mi) y etanol (1,6 mi). Se añadió remetí l-N -[3- (4,4,5, 5-tet ra met i 1-1 ,3,2 -di oxa boro la n-2-il)fenil]morfolina-4-carboxamida (0,914 g, 2,64 mmol) y se burbujeó argón en la disolución durante 10 minutos. Se añadieron fluoruro de cesio (0,80 g, 5,28 mmol) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0,139 g, 0,12 mmol), y la mezcla se calentó hasta reflujo bajo una atmósfera de argón durante 14 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo, 7/3) para producir 0,232 g (20%) del producto deseado. 17.5 Hidrocloruro de N-{2'-(3-metoxipropoxi)-4'-[3- (metilcarbamimidamido)-3-oxopropil]bifenil-3-il}-N-metilmorfolina-4-carboxamida Se disolvió sodio (0,069 g, 3,00 mmol) en etanol (2 mi) a temperatura ambiente. Una vez disuelto todo el sodio, se añadió hidrocloruro de metilguanidina (0,328 g, 2,99 mmol) y la mezcla se agitó durante- 1,5 h. El precipitado blanco formado se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida y se añadió una disolución de etil 3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[metil(morfolin-4-ilcarbonil) amino]bifenil-4-il}propanoato (0,232 g, 0,48 mmol) en DMF (1,5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 horas, luego se vertió en diclorometano/salmuera (50/50). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, proporcionando 0,59 g de la base deseada. Este residuo se disolvió luego en acetonitrilo (2 mi) y HCI 4N en dioxano (2 mi) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de evaporarse. El residuo se purificó por cromatografía rápida de fase inversa (C18) (HCI acuoso N/1000, acetonitrilo, 80/20) para producir 0,155 g (59%) del producto deseado como un sólido blanco : pf = 54,5°C; 1H (400 MHz), d6-DMSO) d 8,90 (bs, 1H), 8,52 (bs, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,02 (S, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,45-3,37 (m, 7H), 3,22 (S, 3H), 3,12 (m, 8H), 3,98-3,78 (m, 7H), 2,90 (m, 2H). Ejemplo 18: Hidrocloruro de 3-{2-(3-metox¡propoxi)-3'-[(morfolin-4-ilsulfonil)metil]bifenil-4-il}-N-[(1 -metiletil)carbamimidoil]propanamida (Compuesto n° 206) 18.1 N-[imino(1 H-pirazol-1 -i metill-S-^-íS-metoxipro ox -S'-fímorfolin^-ilsulfoniOmetillbifenil^-illpropanamida Se disolvió etil 3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[(morfolin-4-ilsulfonil)metil]bifenil-4-il} propanoato (1,00 g, 1,98 mmol), sintetizado de acuerdo con los ejemplos precedentes, acoplando 4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]sulfonil}morfolina, y se disolvió etil 3-[3-(3-metoxipropoxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil]propanoato en etanol (18 mi). Se añadieron hidróxido de potasio (0,333 g, 5,93 mmol) y 0,54 g de agua, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, luego se evaporó hasta secarse a presión reducida para proveer 1,46 g de la sal de potasio. 1,00 g de este intermedio se absorbió en diclorometano (14 mi) y se añadieron hidrocloruro de 1 H-pirazol-1 -carboximidamida (2,21 g, 10,47 mmol), 1,1'- carbonildiimidazol (1,7 g, 10,47 mmol), DMAP (0,512 g, 13,62 mmol) y trietilamina (2,92 ml, 20,94 mmol), y la disolución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en diclorometano y agua, y la capa acuosa se separó y se re-extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 92:8) para producir 0,68 g (50%) del producto deseado. 18.2 Hidrocloruro de 3-{2-(3-metoxipropoxi)-3'-[(morfolin-4-ilsulfonil)metil]bifenil-4-il}-N-[(1-metiletil)carbamimidoil]propanamida (Compuesto n° 206) El intermedio obtenido a partir de 18.1 (0,25 g, 0,44 mmol) se disolvió en una disolución de DCM (2 ml) que contenía isopropilamina (0,15 ml, 1,76 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en un tubo sellado durante 24 horas. La disolución se evaporó hasta secarse y la sal de hidrocloruro se produjo en el modo usual previamente descrito. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco: pf = 206°C; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 8,82 (d, 1H), 8,60 (bs, 2H), 7,54 (S, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,02 (S, 1H), 4,48 (S, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,22 (S, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,93 (d, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,18 (d, 6H). Las siguientes tablas ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de los compuestos de acuerdo con la presente invención. La Tabla 1 describe compuestos de fórmula (I bis), es decir, compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención donde X, Y y Z representan átomos de carbono, R4, R9 y R10 son átomos de hidrógeno y -Q-R3 representa un grupo O (CH2)3-OCH3. La Tabla 2 describe compuestos de fórmula (I ter), es decir, compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención donde X, Y y Z representan átomos de carbono, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son átomos de hidrógeno. La Tabla 3 describe compuestos de fórmula (I quater), es decir, compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención donde X, Y y Z representan átomos de carbono, R2, R4, R7 y R8 son átomos de hidrógeno y -Q-R3 representa un grupo O (CH2)3-OCH3. En estas tablas: - en la columna « sal », « HCI » representa un compuesto en la forma de un hidrocloruro y « F3C-C02H » representa un compuesto en la forma de un trifluoroacetato, - Me, Et, n-Pr, n-Bu y tBu respectivamente representan grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y tercbutilo, y - LC representa el tiempo de retención de los compuestos, en minutos.
? La actividad inhibidora de renina de los compuestos de la presente invención se demostró experimentalmente, usando ensayos in vitro como la reducción de la formación de angiotensina I a partir del sustrato natural de angiotensinogeno o a través de la inhibición de la escisión catalizada por renina de un sustrato no endógeno, ambos medidos en un sistema purificado o en presencia de plasma humano. El protocolo para la determinación en un sistema purificado de los CI50 in vitro de los compuestos de la invención se describe a continuación. Se incuba renina humana recombinante (expresada como prorenina en Ovario de Hámster Chino y purificada en agua después de la activación en renina activa usando métodos convencionales) a una concentración 10 nM con los compuestos de ensayo a distintas concentraciones y el sustrato sintético Dabcil-gaba-IHPFHLVIHT-EDANS (Bachem) a 10 µ? durante 2h a temperatura ambiente, en tampón Tris 0.05 M, pH 8 que contiene NaCI 0.1 M, EDTA 2.5 mM y 1.25 mg/ml de albúmina de suero bovino. El incremento en la fluorescencia (debido a la Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia) se registra a una longitud de onda de excitación de 330 nm y a una longitud de onda de emisión de 485 nm en un espectrofluorómetro de microplacas. Los valores CI50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de ensayo. Los compuestos de la invención muestran valores CI50 inferiores a 10 µ? y comprendidos entre 0,001 y 10 µ? para la mayoría de los compuestos. Por ejemplo, los compuestos n° 2, 6, 11, 13, 21, 22, 25, 30, 48, 78, 157, 173, 179, 193, 194 y 205 exhiben CI50 de 19, 100, 23, 79, 98, 10, 228, 70, 143, 42, 126, 53, 19, 16, 48, 40 nM, respectivamente. La actividad inhibidora de renina de los compuestos de la presente invención también se midió indirectamente usando un ensayo in vitro tal como un radioinmunoensayo para la determinación cuantitativa de angiotensina I en presencia de plasma. En la primera etapa, la generación de angiotensina I en muestras de plasma es posible por incubación a pH 5,5-6,0 a 37°C durante 1,5 horas en presencia de inhibidores enzimáticos. Luego, el radioinmunoensayo se lleva cabo en base a la competencia entre la angiotensina I radiomarcada y la angiotensina I contenida en las muestras que se han de ensayar. Después de la incubación, la cantidad de angiotensina I marcada unida al anticuerpo se relaciona inversamente con la cantidad de angiotensina I no marcada presente en la muestra. Anticuerpos policlonales anti-angiotensina I recubiertos a tubos, 125l-angiotensina I (<_ 4pCi) en albúmina bovina, tampón y azida de sodio. La angiotensina I sintética humana, el tampón, los calibradores y PMSF se obtienen todos de Cisbiolnternational, In vitro Diagnostics, Francia. Los ensayos se realizan en muestras de plasma que contienen EDTA como anti-coagulante a 2-8°C. Las muestras se centrifugan primero a 2000 g en una centrifugadora refrigerada para recuperar la fracción de plasma. La generación de angiotensina se lleva a cabo en 500 µ? de muestra, a los que se añaden 10 µ? de PMSF y 50 µ? de tampón y se agitan en vórtex. 200 µ? de estas muestras blanco se incuban luego a 37°C durante 90 minutos, luego se disponen en un baño de hielo. 50 µ? de calibradores, controles, muestras y muestras blanco se introducen con pipeta a tubos recubiertos con los anticuerpos marcados. Se añaden 500 µ? de 125l-angiotensina a cada tubo. Los tubos se agitan en vórtex, luego se incuban a 20°C durante 90 minutos bajo agitación horizontal orbital. El líquido se aspira luego y el resto de la radiactividad unida a los tubos se mide con un contador de centelleos gamma. Los recuentos de fondo se sustraen y se generan las curvas de calibración trazando B/B0 del calibrador en oposición a su correspondiente concentración de angiotensina I, usando coordenadas semi-logarítmicas. Los valores de las muestras se leen de las curvas de calibración. El valor relacionado con las correspondientes muestras blanco se sustrae y el resultado se multiplica por un factor de 1.12 (dilución de muestra inicial). La concentración resultante se divide por el tiempo de producción de angiotensina I (1.5 horas) y la actividad de la renina en plasma (PRA) se expresa como ng angiotensina I liberada por mi por hora según lo calculado de la siguiente manera: PRA (ng/ml/h) = [ { ng (Generada) - ng (Blanco) } / 1,5 ] x 1,12 Los valores Cl50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de PRA como una función de la concentración del compuesto de ensayo. Los compuestos de la invención exhiben valores Cl50 entre 0,001 y 10 µ?. Los compuestos de acuerdo con la invención, que exhiben actividad inhibidora de renina, pueden ser útiles para la preparación de medicamentos, específicamente medicamentos que inhiben la renina. En consecuencia, otro objeto de la invención es un medicamento, que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal de adición con una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de un compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos son útiles en terapéutica, en particular en el tratamiento de la hipertensión, fallo cardíaco, infarto cardíaco, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca y vascular, disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio, restenosis, glaucoma, distintas afecciones renales como fibrosis e insuficiencia renal, complicaciones diabéticas tales como nefropatía y retinopatía, como también daño orgánico terminal, como insuficiencia renal. Otro objeto de la presente invención es, por lo tanto, el uso de un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o la prevención de las patologías anteriormente mencionadas.
Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención. Esta composición farmacéutica comprende una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, o una de sus sales de adición con una sal farmacéuticamente aceptable, o su hidrato o solvato, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y la vía de administración deseada, entre excipientes usuales conocidos por un experto en la materia. En las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior o su sal, solvato o hidrato, puede administrarse como una forma farmacéutica unitaria, mezclada con excipientes farmacéuticos, a animales y seres humanos para la prevención o para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. Las formas farmacéuticas unitarias apropiadas comprenden las formas orales, tales como comprimidos, cápsulas de gelatina duras o blandas, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, las formas adaptadas para inhalación, tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas rectales y los implantes. Para aplicación tópica, pueden utilizarse los compuestos de la invención como cremas, geles, pomadas o lociones. Como ejemplo, una forma farmacéutica unitaria para un compuesto según la invención, en forma de un comprimido, puede comprender los siguientes ingredientes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg En casos específicos, pueden ser apropiadas dosis mayores o menores; estas dosis están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Según una práctica habitual, la dosis adecuada a cada paciente es determinada por el médico de acuerdo con la vía de administración, el peso y la respuesta del paciente. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, y uno o más compuestos activos contra restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, hipertensión arterial y daño orgánico terminal, p. ej., insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal. Los ejemplos de estos compuestos adicionales son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina, diuréticos, antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina o inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas del calcio, nitratos, isosorbid-dinitratos, betabloqueantes o antagonistas del adrenorreceptor alfa-1. La presente invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, también se refiere a un método para el tratamiento de las patologías anteriormente mencionadas, que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal con su sal farmacéuticamente aceptable, o su hidrato o solvato.

Claims (35)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto correspondiente a la fórmula general (I): en la que: A representa un anillo seleccionado entre un grupo fenilo, un grupo heteroarilo, Q representa un átomo de oxígeno o un enlace -CH2-, X, Y y Z representan átomos de carbono o nitrógeno, entendiéndose que bien X, Y, Z representan átomos de carbono, uno de X, Y y Z representa un átomo de nitrógeno (produciendo un anillo piridinilo), X y Z, o Y y Z, representan átomos de nitrógeno (produciendo anillos pirazinilo o piridazinilo, respectivamente), R1 y R2, idénticos o diferentes, se seleccionan entre los siguientes átomos y grupos: hidrógeno, halógeno hidroxilo, ciano, oxo, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)m-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con m igual a 0, 1 ó 2, bencilo, pirazolilo, -CH2-triazolilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- y/o -CO- y/o -S02-, y R12 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo de fórmula (a), (b), (c), (C), (d) o (e): en la que: - n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de hidrógeno y halógeno e hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos oxo y fenilo, - R14 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -NR18R19, NR18 COOR19, NR18-alquilo-R20 y -R21, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, o R13 y R14 juntos forman, con el mismo átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que está por lo tanto presente en la posición espiro en el anillo de fórmula (c), - R14' representa un grupo -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- R15 se selecciona entre los grupos -NR18R19, -alquilo, -R20, -alquilo-R20, -alquilo-R21 , -CO-alquilo, -CO-R20, -CO-R21, -alquilo-CO-NR18R19, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son como se define a continuación,
- R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde alquilo es tal como se define a continuación, - R17 representa un grupo -alquilo, -alquilo-R20 o -alquilo-R21, donde alquilo, R20 y R21 son tal como se define a continuación, grupos -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-heterocicloalquilo, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo o heteroarilo (como un grupo piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo o bencimidazolilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno 0 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxilo, fenilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR18R19, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente, • R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionado entre átomos de halógeno y grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, • R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, • R5 y R6 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos forman, con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, • R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R7 y R8 juntos forman, con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, • R9 y R10 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9 y R10 juntos forman una cadena alquileno de 2 a 3 átomos de carbono lineal, formando así un anillo de 5 ó 6 miembros con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, estando la cadena de alquileno opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados entre: grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en la posición espiro, grupos oxo, hidroxilo y amino, • R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 o piridinilo, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato. 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde A representa un grupo fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, hidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-1,5-benzodioxepinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo, indazolilo, tiofenilo, tiazolilo, benzoxadiazol, tetrahidroquinolina o bencimidazolilo; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato. 3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde Q representa un átomo de oxígeno; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
4. Un compuesto de fórmula (I) 1, ó 2, donde Q representa un enlace -CH2- en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde X, Y y Z representan un átomo de carbono en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)m-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con m igual a 0, 1 ó 2, bencilo, pirazolilo o -CH2-triazolilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- y/o -CO- y/o -S02-, y R12 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo de fórmula (a), (b), (c), (C), (d) o (e): - en la que: - n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de hidrógeno y halógeno, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo y fenilo, - R14 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -NR18R19, -NR18 COOR19, -NR18-alquilo-R20 y -R21, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, o R13 y R14 juntos forman, con el mismo átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que está por lo tanto presente en la posición espiro en el anillo de fórmula (c), - R14' representa un grupo -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R15 se selecciona entre los grupos -alquilo, -R20, -alquilo- R20, -alquilo-R21 , -CO-alquilo, -CO-R20, -CO-R21, -alquilo-CO-NR18R19, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde alquilo es tal como se define a continuación, - R17 representa un grupo -alquilo, -alquilo-R20 o -alquilo-R21, donde alquilo, R20 y R21 son tal como se define a continuación, grupos -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-heterociclo, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo o heteroarilo (como un grupo piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo o bencimidazolilo) , que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno 0 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxilo, fenilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y -NR18R19, donde R18 y R19 son tal como se definió anteriormente, en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R3 representa un grupo alquilo de 2 a 8 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R5 y R6 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 1 a 5 átomos de carbono, o R7 y R8 juntos forman, con el carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R9 y R10 representan átomos de hidrógeno o, cuando R11 = H, R9 y R10 juntos forman una cadena de alquilen 2 a 3 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados entre: grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en la posición espiro, grupos oxo, hidroxilo y amino; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 o piridinilo, donde R18 y R19 son como se definió en las reivindicaciones 1 a 12; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R1 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2-, -CO- o -S02-, y R12 representa un grupo de fórmula (b): — (b) donde R13 representa un átomo de hidrógeno; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- y/o -CO- y/o -S02-, y R12 representa un grupo (c) en la que: - n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidrógeno e hidroxilo, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, - R14 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-alquilo-R20 y -R21, en los que R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
16. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- o -CO- o -S02- o -S02-CH2-, y R12 representa un grupo de fórmula (c): donde: - n = 0 ó 1 , - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidrógeno e hidroxilo, y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, R14 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-alquilo-R20 y -R21, en los que R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un ligamiento -CH2- o -CO-, y R12 representa un grupo de fórmula (d): — en la que: - R13 representa uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre hidrógeno y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo y fenilo, - R15 representa un átomo de hidrógeno o se selecciona entre los grupos -alquilo, -alquilo-R20, -alquilo-R20-CO-alquilo, -alquilo-R21, -CO-R20, -CO-R21, -alquilo-CO-NR18R19, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde R18, R19, R20, R21 y alquilo son tal como se define a continuación, - R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R20 representa un grupo fenilo o heteroarilo (como un grupo piridinilo, pirazolilo o pirimidinilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos morfolinilo y piperidinilo, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos hidroxilo; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
18. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R1 representa un grupo de fórmula -L-R12, donde L representa un enlace o un ligamiento -CH2- o -CO-, y R12 representa un grupo de fórmula (e): R16 / R17 (e) en la que: - R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, donde alquilo es tal como se define a continuación, - R17 representa un grupo -alquilo, -alquilo-R20 o -alquilo-R21 o -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-heterocicloalquilo, donde alquilo, R20 y R21 son tal como se define a continuación, - R20 representa un grupo heteroarilo (como un grupo bencimidazolilo), - R21 representa un grupo heterocicloalquilo seleccionado entre los grupos piperidinilo y pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxilo, y - alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es lineal o ramificado y que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los grupos fenilo y -NR18R19, donde R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
19. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
20. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde Q representa un átomo de oxígeno o un enlace -CH2-, y R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono .
21. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde R3-Q- representa un grupo CH3-0-(CH2)3-0- o CF3-(CH2)2-0- o CH30-CH2-CF2-CH2-O- o CH30-(CH2)4-; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
22. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde R4 representa un átomo de hidrógeno; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
23. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde R7 y R8 representan átomos de hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
24. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, donde R7 y R8 juntos forman, con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
25. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, donde R9 y R10 representan átomos de hidrógeno o, cuando R11 = H, R9 y R10 juntos forman una cadena de alquileno de 2 a 3 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados entre: grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
26. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, donde R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR18R19 o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, donde R18 y R19, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en la forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido o base, como también en la forma de un hidrato o de un solvato.
27. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde un éster bicíclico de fórmula general: reacciona con una guanidina de fórmula (XXXVIII) en presencia de una base en un solvente prótico polar, y donde R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R11, X, Y y Z son como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26
28. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde un éster bicíclico de fórmula general (Xa): reacciona con una guanidina de fórmula (XXXVIII) en presencia de una base en un solvente prótico polar, y donde R1, R2, R3, R11, X, Y y Z son como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.
29. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde el ácido carboxílico bicíclico de fórmula general (?G): reacciona con una guanidina de fórmula (XXXVIII') (XXXVIII·) en presencia de un agente de acoplamiento activador de carboxilo y una base, y donde R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R11, X, Y y Z son como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.
30. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde el ácido carboxílico bicíclico de fórmula general (XI): reacciona con una guanidina de fórmula (XXXVIII) en presencia de un agente de acoplamiento activador de carboxilo y una base, y donde R1, R2, R3, R11, X, Y y Z son como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.
31. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde el ácido carboxílico bicíclico de fórmula general (XI·): reacciona con un compuesto de fórmula: en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos y una base tal como DMAP/TEA en DCM o THF a temperatura ambiente y el intermedio resultante se trata luego con una amina R11-NH2, y donde R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R11, X, Y y Z son tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.
32. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde R9 y R10 forman juntos una cadena de alquileno de 2 a 3 átomos de carbono lineal, donde un compuesto bicíclico de fórmula general (XXXIX): se cicla bajo condiciones básicas, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, A, X, Y y Z son tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y donde alquilo representa una cadena de alquileno de 2 a 3 átomos de carbono sustituido y el grupo -CO-K representa una amida o un grupo éster.
33. Medicamento, que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal de adición de tal compuesto a un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de tal compuesto.
34. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal de adición de tal compuesto a un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de tal compuesto, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
35. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y la prevención de la hipertensión, fallo cardíaco, infarto cardíaco, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca y vascular, disfunción ventricular izquierda, restenosis, glaucoma, afecciones renales, complicaciones diabéticas y daño orgánico terminal. RESUMEN Un compuesto de formula (I) donde: A representa un grupo fenilo, heteroarilo o un grupo cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono Q representa un átomo de oxígeno o un enlace -CH2, X, Y y Z representan átomos de carbono o nitrógeno R1 y R2, se seleccionan entre: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, -CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)m-S02alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, pirazolilo, -CH2-triazolil opcionalmente sustituido y -L-R12, donde L representa un enlace -CH2- y/o -CO- y/o -S02-, y R12 representa un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un grupo de fórmula (a), (b), (c), (c'), (d) o (e): • R3 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineal que está opcionalmente sustituido • R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbonoo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, • R5 y R6 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, juntos forman, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, • R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, juntos forman un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, • R9 y R10 representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, -CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, juntos forman una cadena alquileno de 2 a 3 átomos de carbono • R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo. Procedimientos para su preparación, su uso en preparaciones terapéuticas y farmacéuticas que los comprenden.
MX2008015979A 2006-06-15 2007-06-13 Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. MX2008015979A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06290979 2006-06-15
PCT/IB2007/002591 WO2007144769A2 (en) 2006-06-15 2007-06-13 Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008015979A true MX2008015979A (es) 2009-01-12

Family

ID=37311961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008015979A MX2008015979A (es) 2006-06-15 2007-06-13 Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8153647B2 (es)
EP (1) EP2035401B1 (es)
JP (1) JP5306189B2 (es)
KR (1) KR20090026763A (es)
CN (1) CN101466694B (es)
AR (1) AR061458A1 (es)
AT (1) ATE499351T1 (es)
AU (1) AU2007258871B2 (es)
BR (1) BRPI0713697A2 (es)
CA (1) CA2653039C (es)
CL (1) CL2007001747A1 (es)
DE (1) DE602007012699D1 (es)
IL (1) IL195207A (es)
MX (1) MX2008015979A (es)
PE (1) PE20080206A1 (es)
RU (1) RU2446165C2 (es)
TW (1) TW200808705A (es)
UY (1) UY30417A1 (es)
WO (1) WO2007144769A2 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007146981A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US10550327B2 (en) * 2012-11-21 2020-02-04 Merck Patent Gmbh Polymerisable compounds and the use thereof in liquid-crystal displays
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN110746325A (zh) * 2018-07-24 2020-02-04 上海和辉光电有限公司 一种基于胍骨架的n型掺杂化合物及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
JPH10175939A (ja) * 1996-12-16 1998-06-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ３−アリールアクリロイルグアニジン誘導体
FR2788275B1 (fr) * 1999-01-11 2002-06-14 Lipha ((aminoiminomethyl)amino) alcane carboxamides et leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
JP5306189B2 (ja) 2013-10-02
RU2446165C2 (ru) 2012-03-27
US20090203696A1 (en) 2009-08-13
IL195207A (en) 2014-01-30
AU2007258871A1 (en) 2007-12-21
IL195207A0 (en) 2009-08-03
UY30417A1 (es) 2008-01-31
RU2009101050A (ru) 2010-07-20
AU2007258871B2 (en) 2012-08-16
CA2653039C (en) 2014-08-26
EP2035401B1 (en) 2011-02-23
JP2010504906A (ja) 2010-02-18
PE20080206A1 (es) 2008-04-16
WO2007144769A3 (en) 2008-03-20
HK1134286A1 (en) 2010-04-23
CA2653039A1 (en) 2007-12-21
ATE499351T1 (de) 2011-03-15
WO2007144769A2 (en) 2007-12-21
WO2007144769A8 (en) 2008-12-11
EP2035401A2 (en) 2009-03-18
TW200808705A (en) 2008-02-16
DE602007012699D1 (de) 2011-04-07
CN101466694B (zh) 2012-03-21
AR061458A1 (es) 2008-08-27
KR20090026763A (ko) 2009-03-13
CL2007001747A1 (es) 2008-01-25
BRPI0713697A2 (pt) 2012-11-06
CN101466694A (zh) 2009-06-24
US8153647B2 (en) 2012-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
ES2212373T3 (es) Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de metaloproteasa de matriz (mmp).
KR100660309B1 (ko) 시아노페닐 유도체
JP4944286B1 (ja) シクロプロパン化合物
CA2493660A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
CZ20003672A3 (cs) Heterocyklické glycyl-beta-alaninové deriváty jako agonisté vitronektinu
HUT73526A (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
JPH0673038A (ja) ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
MX2008015979A (es) Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
EA021015B1 (ru) Индазолы и пиразолопиридины в качестве антагонистов рецептора ccr1
JPWO2003091216A1 (ja) 新規ピペリジン誘導体
US5457118A (en) Pyridine derived agents for cardiovascular diseases
US6812237B2 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
US6833366B1 (en) Dihydrostilbene alkanoic acid derivatives
HK1134286B (en) Aryl-and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JP3750143B2 (ja) チアゾリン誘導体
JP2013213009A (ja) ヘテロ環含有インダニル化合物
WO2010087471A1 (ja) ヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体
JP2004175737A (ja) 医薬組成物
JPH0441143B2 (es)

Legal Events

Date Code Title Description
HH Correction or change in general
FG Grant or registration