MX2008015686A - Procedimiento para preparar formulaciones secadas por aspersion de etravirina. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a un procedimiento para producir polvo secado por aspersión que comprende celulosa microcristalina en una dispersión sólida en un compuesto anti-VIH etravirina (TMC125) en un polímero soluble en agua.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR FORMULACIONES SECADAS POR ASPERSION DE ETRAVIRINA MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere a un procedimiento para producir un polvo secado por aspersión que comprende celulosa microcristalina en una dispersión sólida del compuesto anti-VIH etravirina (TMC125) en un polímero soluble en agua. Es bien sabido que los agentes farmacéuticos que son pobremente solubles en agua sufren del problema de tener baja biodisponibilidad. Por "biodisponibilidad" se entiende el grado al cual y la velocidad a la cual se absorbe un agente farmacéutico o se vuelve disponible en el sitio de actividad fisiológica después de la administración. Una consecuencia de un agente farmacéutico que tiene baja biodisponibilidad es que la cantidad (o dosis) del agente administrado a un paciente necesita ser mayor. Sin embargo, el incremento de la dosis conduce a un incremento en el tamaño y/o el número de formas de dosificación requeridas (tal como pildoras, tabletas, cápsulas, etc.). El número o volumen de formas de dosificación que necesitan ser administradas se menciona comúnmente como "cantidad de pildoras". Una cantidad de pildoras elevada no es deseable por muchas razones, tal como que el paciente no sólo debe invertir más tiempo para tomar cada dosis sino también almacenar y/o transportar un gran número de volumen de pildoras. Una cantidad de pildoras elevada también incrementa el riesgo de que los pacientes no tomen su dosis completa, no cumpliendo así con el régimen de dosificación preescrito. Así como también reducir la efectividad del tratamiento, puede conducir a que un organismo provoque enfermedad o virus que se vuelva resistente al agente farmacéutico. Los problemas relacionados con una cantidad de pildoras elevado se multiplican cuando un paciente debe tomar una combinación de un número de diferentes tipos de agentes farmacéuticos. Un ejemplo de dicho grupo de paciente es el tratado para el virus de imunodeficiencia humana (VIH), que es el virus que provoca el síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA). Un tratamiento anti-VIH típicamente implica la administración de una combinación de un número de diferentes agentes farmacéuticos. Es sabido que la biodisponibilidad de agentes activos pobremente solubles puede mejorarse al convertirlos en una forma amorfa. Típicamente, mientras más cristalino sea el agente farmacéutico menor su biodisponibilidad o viceversa, y reducir el grado de cristalinidad tiene un efecto positivo en la biodisponibilidad. Una manera de convertir un ingrediente activo en una forma amorfa es presentarlo en forma de una dispersión sólida en un polímero soluble en agua. Existen diferentes tipos de dispersiones sólidas. Un tipo de dispersión sólida es en donde el agente farmacéutico se dispersa molecularmente, sustancialmente de manera homogénea, a través del polímero. Esto generalmente se describe como una "solución sólida". Otro tipo de dispersión sólida es en donde existen islas o grupos de agente farmacéutico cristalino o semicristalino disperso a través del polímero. Un tipo adicional de dispersión sólida es en donde existen islas o grupos del agente farmacéutico en forma amorfa dispersos a través del polímero. Puede haber dispersiones sólidas que comprendan mezclas de dos o más de los tipos anteriores, por ejemplo, una solución sólida con áreas en donde el agente farmacéutico es cristalino o semi-cristalino, o en donde hay islas o grupos del agente en forma amorfa. Todos estos tipos se designarán comúnmente de aquí en adelante como "dispersiones sólidas". Existe un número de métodos para producir dispersiones sólidas de un agente farmacéutico. Un método consiste en disolver el agente y el polímero soluble en agua en un solvente en donde ambos son solubles y permiten al solvente simplemente evaporarse. La dispersión resultante puede además procesarse, por ejemplo mediante trituración y convirtiendo el polvo resultante, opcionalmente después de la adición de excipientes adicionales, en las formas de dosificación farmacéuticas deseadas tal como comprimiendo en tabletas o rellenando en cápsulas. Un método adicional es extrusión por fusión que implica la incorporación del agente farmacéutico pobremente soluble en agua en un polímero soluble en agua al fundir o plastificar el agente y el polímero y enfriando subsecuentemente la fusión resultante. El enfriamiento rápido de la fusión típicamente da como resultado la producción de una solución sólida.

Los procedimientos típicos de extrusión por fusión se describen en WO 01 /22938 y WO 01 /23362. El procedimiento de revestimiento Würster implica arremolinar las perlas portadoras en una cámara utilizando un flujo de gas tibio o caliente introducido desde el fondo de una cámara de aspersión. El polímero y la solución del agente farmacéutico entonces se asperjan en la cámara, desde el fondo. De esta manera, las perlas en remolino se revisten con una capa de solución y, a medida que el solvente se evapora, se forma una dispersión sólida del agente farmacéutico en el polímero como una capa en las perlas portadoras. La naturaleza de esta técnica significa que opera como un procedimiento en lote, y de esta manera existe un tiempo muerto considerable durante la producción mientras las perlas revestidas se remueven y las perlas no revestidas se admiten en la cámara. El tamaño de las perlas portadoras y las condiciones de aspersión, tales como flujo y temperatura de gas, tiempo de evaporación, tipo de cámara, presión y humedad, velocidad de aspersión influyen en la formación de la dispersión sólida. Otro método implica un procedimiento de secado por aspersión en donde el polímero soluble en agua y el agente farmacéutico pobremente soluble en agua se disuelven en un solvente que es capaz de disolver ambos ingredientes. La solución resultante se asperja en gotas, o se atomiza en una cámara de secado por aspersión desde la parte superior, lateral o inferior (generalmente desde la parte superior) de la cámara en una corriente de gas caliente. El solvente se evapora de las gotas de solución y la dispersión sólida seca resultante en forma de polvo se recolecta, por ejemplo en un ciclón. La aspersión y el secado de la solución pueden llevarse a cabo en un número de formas, que determinan las propiedades de la dispersión sólida producida. Por ejemplo, las condiciones en la cámara pueden ser seleccionadas de manera que exista una velocidad de evaporación muy rápida del solvente, denominada "evaporación instantánea", que da como resultado que el agente farmacéutico en el polvo tenga un bajo grado de o ninguna cristalinidad, es decir, que sea altamente amorfo. El secado por aspersión es atractivo ya que es un procedimiento continuo (contrario al lote) aplicable a gran escala. Métodos típicos para elaborar las dispersiones sólidas secadas por aspersión de los agentes farmacéuticos se describen en WO 01/22938. Un compuesto que sufre de una pobre solubilidad en agua y una baja biodisponibilidad asociada es la NNRT1 conocida como "TMC125", que es el compuesto 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo, también denominado como Etravirina o R165335. La TMC125 puede representarse por la fórmula (I): (l) Este compuesto, sus propiedades, un número de enfoques sintéticos para su preparación como también las formulaciones farmacéuticas estándar se han descrito en WO 00/27825. La TMC125, actualmente en desarrollo clínico en la fase tardía, no sólo muestra actividad pronunciada contra VIH tipo silvestre, sino también contra muchas variantes mutadas. Convertir TMC125 en una dispersión sólida, tal como por secado por aspersión, mejora su biodisponibilidad. Sin embargo, el polvo que resulta de este procedimiento de secado por aspersión es "esponjoso" porque contiene una gran cantidad de gas. Como tal, el polvo esponjoso resultante tiene baja densidad, típicamente la región de alrededor de 0.1 g/ml. Esto significa que el polvo es difícil de compactar, lo cual es un problema durante su formulación subsecuente en formas de dosificación, tal como tabletas, pildoras o cápsulas. Por ejemplo, con el fin de formular el polvo producido mediante secado por aspersión en forma de tabletas, se requiere generalmente un paso de pre-compactado, por lo que el polvo se compacta por rodillos o se pega con el fin de incrementar su densidad. En consecuencia, existe la necesidad de un procedimiento para producir una forma mejorada de una dispersión sólida secada por aspersión de TMC125 con biodisponibilidad mejorada. Existe una necesidad adicional de proporcionar una dispersión sólida de TMC125 que pueda convertirse fácilmente en una formulación farmacéutica o una forma de dosificación farmacéutica, tal como una tableta, pildora o cápsula, con necesidad limitada de adición de excipientes adicionales. Se ha encontrado que el perfil de disolución de TMC125 puede mejorarse al agregar celulosa microcristalina, que también se menciona como "MCC", a la mezcla que se seca por aspersión. En particular, la velocidad de disolución en medio acuoso del ingrediente activo de TMC125 de una dispersión sólida se incrementa, dando como resultado concentraciones elevadas del fármaco. Esto puede dar como resultado niveles de plasma superiores y un inicio más rápido del ingrediente activo de TMC125. Figura 1 : Las cinéticas de liberación de disolución resultante de dos muestras fraccionadas por tamaño, principalmente TMC 125:HPMC (1 :3) fraccionada por tamaño de partícula (45<x<100 µ??) y TMC 125:HPMC:MCC (1 :3:0.5) fraccionada por tamaño de partícula (45<x<100 µ??) Las figuras 2-9: Perfiles de disolución obtenidos para las muestras de TMC125: HPMC (1 :3) y TMC125:HPMC:MCC (1 :3:0.5) (secas) después de almacenamiento en estabilidad a varias humedades relativas durante 2 semanas y durante 4 semanas. La presente invención proporciona un procedimiento para producir una dispersión sólida de TMC125 en forma de polvo, o alternativamente, la invención proporciona un procedimiento para producir un polvo farmacéutico sólido, que comprende los pasos de: (a) proporcionar una mezcla de alimentación de celulosa microcristalina y una solución de polímero soluble en agua y TMC125; (b) secar por aspersión la mezcla de alimentación del paso (a) para formar una dispersión sólida del agente farmacéutico y el polímero al introducir la mezcla de alimentación como gotas en una cámara de secado por medio de medios atomizadores. En una modalidad, las gotas que se introducen en la cámara de secado se exponen a un gas de secado en caliente. En un aspecto adicional, la invención proporciona una dispersión sólida de TMC125 en forma de polvo que se obtiene mediante un procedimiento especificado anteriormente o de aquí en adelante. En incluso otro aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una dispersión sólida de TMC125 en forma de polvo, preparada o que se obtiene mediante el procedimiento especificado anteriormente o de aquí en adelante, y excipientes adicionales. La formulación farmacéutica preferiblemente se convierte en una forma de dosificación unitaria tal como una tableta, cápsula, bolsa pequeña, pildora, paquete en polvo, supositorio y similar. En consecuencia, la invención además proporciona una forma de dosificación sólida que comprende una dispersión sólida de TMC125 en forma de polvo como se especificó anteriormente o de aquí en adelante. El procedimiento de esta invención produce un sólido que tiene una densidad relativamente elevada en comparación con los polvos secados por aspersión sin MCC. La densidad de la dispersión sólida de TMC125 que se produce mediante el procedimiento de la invención puede estar en la escala de alrededor de 0.05 g/ml a 1 g/ml, en particular de alrededor de 0.1 a 0.7 g/ml. Sin estar limitado por la teoría, se asume que la celulosa microcristalina actúa como un pequeño portador interno, que se coloca en las gotas de la mezcla de alimentación, a partir de las cuales se forma la dispersión sólida del polímero y el agente farmacéutico. Una ventaja de este procedimiento es que la dispersión sólida de TMC125 producida puede formularse más fácilmente en una forma de dosificación, tal como una tableta o cápsula, lo que significa que menos o incluso ninguna pre-compactación es necesaria en un procedimiento de formulación subsecuente. La alta densidad de la dispersión sólida de TMC125 da lugar a una reducción en el tamaño de la forma de dosificación resultante, reduciendo así la cantidad de pildoras. El agente activo de TMC125 en la dispersión sólida producida por el procedimiento de la invención es preferiblemente altamente amorfo, es decir, tiene un nivel bajo o ninguna cristalinidad. "Amorfo" significa que el agente farmacéutico está en un estado no cristalino. Una ventaja de esto es que la biodisponibilidad del agente farmacéutico en la dispersión sólida resultante y las formas de dosificación derivadas del mismo se incrementan, lo cual tiene como efecto reducir la cantidad del agente activo que necesita ser administrado, también reduciendo así la cantidad de pildoras. Preferiblemente, el grado de cristalinidad del agente farmacéutico en la dispersión sólida de TMC125, como puede caracterizarse por la difracción en polvo de rayos X (XRPD), es de alrededor de 10% o menor, de alrededor de 9% o menor, de alrededor de 8% o menor, de alrededor de 7% o menor, de alrededor de 6% o menor, de alrededor de 5% o menor, de alrededor de 4% o menor, de alrededor de 3% o menor, de alrededor de 2% o menor, de alrededor de 1 % o menor, de alrededor de 0.5% o menor, o de alrededor de 0.1 % o menor. La dispersión sólida producida por el procedimiento de la invención comprende típicamente partículas que tienen un tamaño de partícula efectivo promedio en la escala de alrededor de 10 µ?? a aproximadamente 150 µ??, o de alrededor de 15 µ?t? a aproximadamente 100 µ?t?, particularmente de alrededor de 20 µ?t? a aproximadamente 80 µ?t», o de 30 µ?? a aproximadamente 50 µ??, preferiblemente de alrededor de 40 µ??. Como se utiliza en la presente, el término tamaño de partícula efectivo promedio tiene su significado convencional como es sabido por el experto en la técnica y puede medirse por medio de técnicas de medición de tamaños de partícula conocidas en la técnica tal como, por ejemplo, fraccionamiento campo flujo sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones, difracción láser o centrifugado por disco. Los tamaños de partícula efectivos promedio mencionados en la presente pueden relacionarse con distribuciones en peso de las partículas. En ese caso, por "un tamaño de partícula efectivo promedio de alrededor de 150 µ??' se entiende que al menos 50% en peso de las partículas consiste en partículas que tienen un tamaño de partícula de menos del promedio efectivo de 50 µ??, y lo mismo aplica a otros tamaños de partícula efectivos mencionados. En una manera similar, los tamaños de partícula efectivos promedio pueden relacionarse con las distribuciones de volumen de las partículas pero generalmente esto dará como resultado los mismos valores o aproximadamente los mismos valores para el tamaño de partícula efectivo promedio. La así denominada "distancia" de las partículas producidas por el procedimiento de la invención puede ser menor a aproximadamente 3, en particular menor de alrededor de 2.5, preferiblemente la distancia es de alrededor de 2. Generalmente la distancia no será menor a 1 . Como se utiliza en la presente el término "distancia" se define por la fórmula en donde D90 es el diámetro de partícula que corresponde al diámetro de partículas que conforman el 90% del peso total de todas las partículas de diámetro igual o menor y en donde D50 y D10 son los diámetros para 50 respectivamente 0% del peso total de todas las partículas. Como se utiliza en la presente, el término "TMC125" significa que comprende la forma base como también cualquier sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se menciona en la presente significa que comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxico terapéuticamente activas, cuyo compuesto de la fórmula (I) es capaz de formar. Lo último puede obtenerse de manera conveniente al tratar la forma base con dichos ácidos apropiados tal como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, y similares; ácido sulfúrico, ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, mélico, tartárico, 2-hidroxi-1 ,2,3-propantricarboxílico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, 4-metilbencensulfónico, ciclohexansulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Por el contrario la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con un álcali en forma de base libre. El término sal de adición también comprende los hidratos y formas de adición de solvente que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. La cantidad de TMC125 en el producto secado por aspersión puede estar en la escala de alrededor de 10% a aproximadamente 50%, en particular de alrededor de 15% a aproximadamente 40%, o de alrededor de 20% a aproximadamente 30% o de alrededor de 20% a aproximadamente 25%, en peso con relación al peso total del producto secado por aspersión que comprende TMC125, polímero soluble en agua, MCC y excipientes opcionales. La cantidad de TMC125 en la mezcla de alimentación puede calcularse con base en estos porcentajes y en la cantidad del solvente utilizado. La celulosa microcristalina (MCC) que puede utilizarse tiene un tamaño de partícula promedio, que se selecciona de manera que cuando se mezcla en la solución del agente farmacéutico y el polímero soluble en agua, la mezcla de alimentación resultante es capaz de pasar a través del medio atomizador en la cámara de secado por aspersión sin atascar u obstruir el atomizador. Como tal, el tamaño de la MCC se limita por el tamaño particular del medio atomizador proporcionado en la cámara de secado por aspersión. Por ejemplo, en donde el medio atomizador es una boquilla, el tamaño del orificio de la boquilla afectará la escala de tamaño de la MCC que puede utilizarse. El tamaño de partícula promedio de la MCC puede estar en la escala de 5 µ?? a 50 µ??, en particular de 10 µ?? a 30 µ?p, por ejemplo de alrededor de 20 µ? . La celulosa microcristalina que puede utilizarse comprende las series Avicel™ de productos disponibles de FMC BioPolymer, en particular Avicel PH 105™ (20 µ??), Avicel PH 101 ™ (50 µ?t?), Avicel PH 301 ™ (50 µ??); los productos de celulosa microcristalina disponibles de JRS Pharma, en particular Vivapur™ 105 (20 µ??), Vivapur™ 101 (50 µ?t?), Emcocel™ SP 15 (15 µ??), Emcocel™ 50M 105 (50 im), Proslov™ SMCC 50 (50 µ??); los productos de celulosa microcristalina disponibles de DMV, en particular Pharmacel™ 105 (20 µ?t?), Pharmacel™ 101 (50 µ?t?); los productos de celulosa microcristalina disponibles de Blanver, en particular Tabulóse (Microcel)™ 101 (50 µ??), Tabulóse (Microcel)™ 103 (50 m); los productos de celulosa microcristalina disponibles de Asahi Kasei Corporation, tal como Ceolus™ PH-F20JP (20 µ?t?), Ceolus™ PH-101 (50 µ??), Ceolus™ PH-301 (50 µ?t?), Ceolus™ KG-802 (50 µ?t?).

Una celulosa microcristalina particularmente preferida es Avicel PH 105® (20 µ?t?). La cantidad de MCC en el producto secado por aspersión puede estar en la escala de alrededor de 55% a aproximadamente 25%, en particular de alrededor de 7.5% a aproximadamente 20%, o de alrededor de 10% a aproximadamente 15% o de alrededor de 10% a aproximadamente 12.5%, en peso con relación al peso total del producto secado por aspersión que comprende TMC125, polímero soluble en agua, MCC y excipientes opcionales. La relación en peso de las cantidades de MCC a TMC125 en el producto secado por aspersión puede calcularse con base en estos porcentajes y en particular puede estar en la escala de alrededor de 12:1 a aproximadamente 1 :5, en particular de alrededor de 1 :1 a 1 :7, preferiblemente alrededor de 1 :2. La cantidad de MCC en la mezcla de alimentación puede calcularse con base en estos porcentajes y la cantidad de solvente utilizado. En vista de la conveniencia por mantener la concentración del agente farmacéutico en la composición farmacéutica sólida resultante tan elevada como sea posible, la concentración de MCC se mantiene preferiblemente tan baja como sea posible. Una ventaja de utilizar celulosa microcristalina es que además de incrementar la densidad de la composición farmacéutica sólida resultante, también puede funcionar para incrementar las propiedades de capacidad de flujo, capacidad de compresión, desintegración y disolución de la dispersión sólida secada por aspersión de TMC125 y de las composiciones farmacéuticas derivadas de la misma. Los polímeros solubles en agua adecuados para utilizarse en el procedimiento de esta invención son farmacéuticamente aceptables y no reactivos sustancialmente hacia el agente farmacéutico. Los polímeros adecuados incluyen polímeros celulósicos, tal como metilcelulosa, etílcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (o HPMC, por ejemplo HPMC 2910 15 mPa.s; HPMC 2910 5 mPa.s), por ejemplo, HPMC 2910, carboximetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), por ejemplo HP 50, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa (CAT), ftalato acetato de hidroxipropilcelulosa (HPCAP), ftalato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP), ftalato acetato de metilcelulosa (MCAP) y mezclas de los mismos tal como una mezcla de hidroxipropilcelulosa y etílcelulosa. Los polímeros adecuados también incluyen polivinilpirrolidona, copolividona (PVPCoVA, algunas veces mencionada como PVP-VA), que es polivinilpirrolidona copolimerizada con acetato de vinilo, y copolímeros de aminoalquil metacrilato, tal como Eudragit E® 100 (Rohm GmbH, Alemania). Los polímeros solubles en agua de interés incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona o copolividona. Una hidroxipropilmetilcelulosa particularmente preferida es HPMC 2910 5 mPa.s. Una polivinilpirrolidona particularmente preferida es PVP K 2, PVP K29-32 tal como PVP K30, PVP K90 y una copolividona particularmente preferida es PVP-co-VA64 (PVPCoVA, algunas veces mencionada como PVP-VA). En una modalidad, el polímero tiene un peso molecular en la escala de 500 D a 2 MD. El polímero puede tener una viscosidad aparente de 1 a 15,000 mPa.s cuando está en una solución acuosa al 2% a 20°C. Los polímeros solubles en agua en las partículas de dispersiones sólidas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20°C en una solución acuosa a 2% (p/v) de 1 a 5000 mPa.s, en particular de 1 a 700 mPa.s, más particularmente de 1 a 100 mPa.s. Dicha HPMC contiene suficientes grupos hidroxipropilo y metoxi para hacerla soluble en agua. HPMC que tiene un grado metoxi de sustitución de alrededor de 0.8 a aproximadamente 2.5 y una sustitución molar de hidroxipropilo de alrededor de 0.05 a aproximadamente 3.0 son generalmente solubles en agua. El grado metoxi de sustitución se refiere al número promedio de grupos metil éter presentes por unidad anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que ha reaccionado con cada unidad anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Una HPMC preferida es hipromelosa 2910 15 mPa.s o hípromelosa 2910 5 mPa.s, especialmente hipromelosa 2910 15 mPa.s. La hidroxipropilmetilcelulosa es el nombre adoptado en Estados Unidos para hipromelosa (véase Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th edition, página 1435). En el cuarto número digital "2910", los primeros dos dígitos representan el porcentaje aproximado de grupos metoxi y el tercer y cuarto dígitos la composición porcentual aproximada de los grupos hidroxipropilo; 15 mPa.s o 5 mPa.s es un valor que indica la viscosidad aparente de una solución acuosa al 2% a 20°C. Los copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo que pueden utilizare incluyen aquellos copolímeros en donde la relación molecular de los monómeros vinilpirrolidona a acetato de vinilo es de alrededor de 1 .2 o en donde la relación de masa de los monómeros vinilpirrolidona a acetato de vinilo es de alrededor de 3:2. Dichos copolímeros están comercialmente disponibles y son conocidos como copovidona o copolividona, vendidos bajo las marcas comerciales Kolima™ o Kollidon VA 64™. El peso molecular de estos polímeros puede estar en la escala de alrededor de 45 a aproximadamente 70 kD. El valor K, obtenido de las mediciones de viscosidad puede estar en la escala de alrededor de 25 a aproximadamente 35, en particular el valor K puede ser de alrededor de 28. Los polímeros de polivinilpirrolidona que pueden ser utilizados son conocidos como povidona (PVP) y están comercialmente disponibles. Estos pueden tener un peso molecular que está en la escala de alrededor de 30 kD a aproximadamente 360 kD. Ejemplos de productos de PVP vendidos por BASF bajo el nombre comercial Kolidon™, por ejemplo PVP K25 La cantidad de polímero soluble en agua en el producto secado por aspersión puede estar en la escala de alrededor de 30% a aproximadamente 75%, en particular de alrededor de 40% a aproximadamente 75%, o de alrededor de 50% a aproximadamente 75% o de alrededor de 60% a aproximadamente 70%, en peso con relación al peso total del producto secado por aspersión que comprende TMC 25, polímero soluble en agua, MCC y excipientes opcionales. La cantidad de polímero soluble en agua en la mezcla de alimentación puede calcularse con base en estos porcentajes y en la cantidad de solvente utilizado. Típicamente, la relación peso: peso del polímero soluble en agua a TMC125 está en la escala de alrededor de 10:1 a aproximadamente 1 :10, en particular de alrededor de 10:1 a aproximadamente 1 :1 , más particularmente de alrededor de 5:1 a aproximadamente 1 :1 , preferiblemente de alrededor de 3:1 a aproximadamente 1 : 1 , por ejemplo una relación de alrededor de 3: 1 . La relación de polímero soluble en agua al agente farmacéutico se cree que afecta el grado de cristalinidad del agente farmacéutico en la composición farmacéutica sólida resultante. Sin embargo, también es deseable reducir la cantidad de polímero en relación con el agente farmacéutico con el fin de aumentar al máximo la cantidad de agente farmacéutico en la composición farmacéutica resultante. El solvente utilizado en el procedimiento de la invención puede ser cualquier solvente, que sea inerte con respecto a TMC125 y que sea capaz de disolver TMC125 y el polímero soluble en agua, pero que no disuelva la MCC. Los solventes adecuados incluyen acetona, tetrahidrofurano (THF), diclorometano, etanol (anhidro o acuoso), metanol y combinaciones de los mismos. En donde el polímero es HPMC, el solvente preferiblemente es una mezcla de diclorometano y etanol, más preferiblemente una mezcla de diclorometano y etanol, el último en particular siendo etanol anhidro, en una relación en peso de 9: 1 . En donde el polímero es polivinilpirrolidona o copolividona, el solvente es preferiblemente acetona. La cantidad de solvente presente en la mezcla de alimentación será tal que TMC125 y el polímero soluble en agua se disolverán y la mezcla de alimentación tendrá suficiente viscosidad baja para asperjarse. En una modalidad, la cantidad de solvente en la mezcla de alimentación será de al menos 80%, en particular al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, los porcentajes expresando la cantidad en peso del solvente al peso total de la mezcla de alimentación. Ejemplos de mezclas de alimentación que pueden utilizarse en el procedimiento de la invención son aquellos que comprenden: (i) 200 mg TMC125, 200 mg HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®) en 14.57 g de diclorometano extra puro y 1 .619 g de etanol al 96% (v/v); (ii) 200 mg TMC125, 400 mg HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®) en 4.57 g de diclorometano extra puro y 96% de 1 .619 g de etanol al 96% (v/v); (Ni) 200 mg TMC125, 600 mg HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®) en 14.57 g de diclorometano extra puro 1 .619 g de etanol al 96% (v/v); (¡v) 222 mg TMC125, 667 mg HPMC 2910 5 mPa.s, 1 1 1 mg de celulosa microcristalina (Avicel PH 105®) en 16.19 g de diclorometano extra puro y 1 .8 g de etanol absoluto. Las mezclas de alimentación anteriores pueden aumentarse progresivamente al multiplicar las cantidades mencionadas por un factor que se encuentra en la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 1 05. En producción a escala de lab las cantidades pueden multiplicarse por un factor en la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 1000. Para producción a gran escala o escala media este factor puede estar en la escala de alrededor de 500 a aproximadamente 105, por ejemplo aproximadamente 103, aproximadamente 2.103, aproximadamente 5.103 o aproximadamente 104. El solvente se remueve de las gotas de la mezcla de alimentación mediante el paso de secado por aspersión. Preferiblemente el solvente es volátil, con un punto de ebullición de 150°C o menor, preferiblemente 100°C o menor. El solvente debe removerse sustancialmente por completo de las gotas de la mezcla de alimentación durante el paso de secado por aspersión. El gas de secado puede ser cualquier gas. Preferiblemente, el gas es aire o un gas inerte tal como nitrógeno, aire o argón enriquecido con nitrógeno. La temperatura del gas de secado en la entrada del gas de la cámara de secado por aspersión típicamente es de alrededor de 60°C a aproximadamente 300°C.

Los secadores por aspersión adecuados incluyen modelos de secadores por aspersión Niro pharmaceutical tal como Mobile Minor, PSD-1 , PSD-2, PSD-3, PSD-4 y SD-12.5-N (Niro A/S, Soeburg, Dinamarca) o un Büchi P290 o P190. Un aparato de secado por aspersión típico para utilizarse en el procedimiento de la invención comprende una cámara de secado por aspersión, medios atomizadores para introducir la mezcla de alimentación en la cámara de secado por aspersión en forma de gotas, una fuente de gas secado por calor que fluye en la cámara de secado por aspersión a través de una entrada, y una salida para el gas de secado caliente. El aparato de secado por aspersión también comprende un medio para recolectar el polvo farmacéutico salido que se produce. El aparato de secado por aspersión puede tener una configuración de ciclo cerrado o abierto, en donde el gas de secado caliente que deja la salida se retroalimenta, respectivamente no se retroalimenta en la cámara. Alternativamente, el aparato de secado por aspersión puede tener también una configuración de ciclo cerrado, en donde se recircula el solvente orgánico. La configuración de ciclo cerrado preferiblemente es económica pero en particular por razones ambientales. Los medios atomizadores preferiblemente comprenden un atomizador giratorio, una boquilla neumática o una boquilla de alta presión, que es capaz de atomizar la mezcla de alimentación en la cámara de secado por aspersión de manera que las gotas de la mezcla de alimentación se produzcan teniendo una escala de tamaño de gota particular. El medio atomizador es preferiblemente una boquilla de alta presión. Los atomizadores giratorios adecuados incluyen aquellos que tienen un accionamiento de turbina de aire que opera a partir de una fuente de aire comprimido de alta presión, por ejemplo una fuente de aire comprimido de 6 bar, que suministra energía a una rueda de atomización para atomizar la mezcla de alimentación. La rueda de atomización puede proveerse de veletas. Preferiblemente, el atomizador giratorio se ubica en la parte superior de la cámara de secado por aspersión, por ejemplo en el techo de la cámara, de manera que las gotas producidas se sequen y caigan a la parte inferior de la cámara. Típicamente, los atomizadores giratorios producen gotas que tienen un tamaño en la escala de alrededor de 20 a 225 µ?t?, en particular de alrededor de 40 a aproximadamente 120 µ??, el tamaño de partícula dependiendo de la velocidad periférica de la rueda. Las boquillas neumáticas adecuadas (que incluyen dos boquillas de fluido) comprenden aquellas ubicadas en la parte superior de la cámara de secado por aspersión, por ejemplo en el techo de la cámara, y operan en un "modo de co-corriente" así denominado. La atomización se lleva a cabo utilizado aire comprimido de manera que la relación de aire-líquido esté en la escala de alrededor de 0.5-1 .0:1 a aproximadamente 5:1 , en particular de alrededor de 1 : 1 a aproximadamente 3:1 . La mezcla de alimentación y el gas de atomización pasan por separado al cabezal de boquilla, en donde se lleva a cabo la atomización. El tamaño de las gotas producidas por las boquillas neumáticas depende de los parámetros de operación y puede estar en la escala de alrededor de 5 a 125 µ??, en particular de alrededor de 20 a 50 µ??. Dos boquillas de fluido que operan en un "modo de contracorriente" asi denominado también pueden utilizarse en el procedimiento de la presente invención. Estas boquillas operan en una manera similar a las dos boquillas de fluido en modos co-corrientes excepto porque se ubican en una parte inferior de la cámara de secado y las gotas de aspersión hacia arriba. Típicamente, las dos boquillas de fluido contra-corriente generan gotas que, cuando se secan, producen partículas que tienen un tamaño en la escala de alrededor de 15 a aproximadamente 80 µ?t?. Dos boquillas de fluido en un modo de contra-corriente son particularmente útiles en donde los componentes del polvo farmacéutico sólido no son sensibles al calor, ya que el tiempo de residencia de las gotas/polvo en la cámara de secado por aspersión generalmente es mayor que en un modo de co-corriente. U tipo de atomizador preferido para utilizarse en la invención es la boquilla de presión elevada en donde la alimentación del líquido se bombea a la boquilla bajo presión. La energía de presión se convierte en energía cinética, y la alimentación sale desde el orificio de boquilla como una película a alta velocidad que se desintegra fácilmente en una aspersión ya que la película es inestable. La alimentación se hace girar dentro de la boquilla utilizando un inserto en remolino o cámara en remolino que da como resultado patrones de aspersión en forma de cono que emergen del orificio de la boquilla. El inserto en remolino, cámara en remolino y dimensiones de orificio junto con la variación de presión da un control sobre la velocidad de alimentación y características de aspersión. El tamaño de las gotas producidas por boquillas de alta presión depende de los parámetros de operación y puede estar en la escala de alrededor de 5 a 125 µ??, en particular de 20 a 50 µ?t?. Los medios atomizadores adecuados para uso en el procedimiento a la invención pueden seleccionarse dependiendo del tamaño de gota deseado. Lo último depende de un número de factores, tal como viscosidad y temperatura de la mezcla de alimentación, la velocidad de flujo deseada y la presión máxima aceptable para bombear la mezcla de alimentación. Como tal, los medios atomizadores se seleccionan de manera que el tamaño de gota promedio deseado pueda obtenerse para una mezcla de alimentación que tiene una viscosidad particular y que se admite a la cámara de secado por aspersión a una velocidad de flujo particular. Generalmente, si la boquilla es demasiado grande suministrará un tamaño de partícula muy grande cuando se opera a la velocidad de flujo deseada, y este efecto se amplifica mientras mayor es la viscosidad de la mezcla de alimentación. Un problema con gotas muy grandes es que la velocidad de la evaporación del solvente tiende a ser lenta, lo cual puede conducir a la formación del producto que tiene un agente farmacéutico altamente cristalino. Por otro lado, el uso de una boquilla que es demasiado pequeña puede requerir una presión inaceptable elevada para bombear la mezcla de alimentación en la cámara de secado por aspersión a una velocidad de flujo aceptable. Varios parámetros de secado por aspersión, tal como la temperatura del gas de secado caliente, la velocidad de flujo del gas de secado, la humedad relativa del gas de secado, la presión de atomización, el tamaño del diámetro del orificio de la boquilla y la velocidad de introducción de la mezcla de alimentación a la cámara de secado por aspersión, puede incluir en las propiedades tal como el rendimiento del polvo farmacéutico, la cantidad de solvente residual, como también el tamaño de la gota. Estos parámetros pueden ser optimizados dependiendo de la cámara de secado por aspersión particular que se utiliza con el fin de obtener polvos secados por aspersión con las propiedades deseadas. Opcionalmente, excipientes adicionales pueden ser incluidos en la mezcla de alimentación. Dichos excipientes pueden ser incluidos con el fin de mejorar las propiedades de la mezcla de alimentación o la composición farmacéutica sólida resultante, tal como manejo o propiedades de procesamiento. A pesar de si o no los excipientes se agregan a la mezcla de alimentación, lo cual obviamente da como resultado que se incorporen en la dispersión sólida secada por aspersión, los excipientes también pueden ser mezclados con la dispersión secada por aspersión sólida resultante durante la formulación en una forma de dosificación deseada. La dispersión sólida secada por aspersión puede someterse a pasos de procesamiento adicionales dependiendo de la naturaleza de la forma de dosificación final. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser sometida a un procedimiento de secado posterior, o puede compactarse por rodillo o pegarse antes de la formación en tabletas o encapsulado. La dispersión sólida secada por aspersión producida utilizando el procedimiento de la invención puede formularse en una formulación farmacéutica. Lo último comprende la dispersión sólida secada por aspersión producida mediante el procedimiento de la invención y un portador, que puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Lo último incluye, agentes tensoactivos solubilizantes, desintegrantes, pigmentos, saborizantes, llenadores, lubricantes, deslizantes, conservadores, agentes espesantes, agentes reguladores de pH y modificadores de pH. Los agentes tensoactivos típicos incluyen lauril sulfato de sodio, Cremophor RH 40, vitamina E TPGS y polisorbatos, tales como Tween 20™. Los modificadores de pH típicos son ácidos, tal como ácido cítrico o ácido succínico, bases y reguladores de pH. Las formulaciones farmacéuticas a su vez pueden convertirse en una forma de dosificación apropiada. Las formas de dosificación típicas incluyen formas de dosificación para administración oral, tal como tabletas, cápsulas, suspensiones y pastillas, y formas de dosificación para administración rectal o vaginal, tal como geles, supositorios o pastas. Dependiendo de si la forma de dosificación se destina para liberación inmediata o liberación controlada, pueden requerirse pasos de procesamiento adicionales, tal como la incorporación de un desintegrante para productos de liberación intermedia o el revestimiento de la forma de dosificación con una capa entérica para productos de liberación controlada. Los desintegrantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, y carboximetil celulosa de sodio entrelazada, PVP. La invención también se refiere a un polvo farmacéutico sólido, o, a un polvo secado por aspersión, que comprende celulosa microcristalina en una dispersión sólida del compuesto anti-VIH etravirina (TMC125) en un polímero soluble en agua. La invención además proporciona una formulación farmacéutica o una forma de dosificación farmacéutica que contiene un polvo farmacéutico sólido, o, un polvo secado por aspersión, que comprende celulosa microcristalina en una dispersión sólida del compuesto anti-VIH etravirina (TMC125) en un polímero soluble en agua. Como se utiliza en la presente, la palabra "sustancialmente" no excluye "completamente" por ejemplo, una composición que se encuentra "sustancialmente libre" de Y puede estar completamente libre de Y. En donde sea necesario, la palabra "sustancialmente" puede omitirse de la definición de la invención. El término "aproximadamente" en conexión con un valor numérico significa que tiene su significado usual en el contexto del valor numérico. En donde sea necesario la palabra "aproximadamente" puede reemplazarse por el valor numérico ± 10%, o ± 5%, o ± 2%, o ± 1 %. Todos los documentos citados en la presente se incorporan por referencia en su totalidad.

EJEMPLO 1 ) Fabricación de polvos secados por aspersión con y sin MCC • TMC 125:HPMC ( 1 :3) La mezcla de alimentación de la formulación sin MCC contenía 8.64 kg TMC125, 25.0 kg HPMC 2910 5 mPa.s, en 540 kg de diclorometano y 60 kg de etanol absoluto (99.9%). La mezcla de alimentación entonces se admitió a una cámara de secado por aspersión de ciclo cerrado, SD-12.5-N, con una boquilla de alta presión en un modo co-corriente bajo las condiciones mostradas en el cuadro que se presenta a continuación.

La composición farmacéutica sólida resultante se recolectó del secado posterior de ciclón bajo vacío a temperatura elevada para disminuir el nivel de solvente residual. El polvo seco se tamizó y la fracción de polvo con un tamaño de partícula entre 45 y 100 µ?? se mantuvo y se sometió subsecuentemente a pruebas de disolución. • TMC 125:HPMC:MCC (1 :3:0.5) Parámetros de secado por aspersión Gas de secado Nitrógeno Diámetro de la boquilla (mm) 1 .5 Presión de atomización (bar) 40 Velocidad de alimentación (Kg/h) 190-210 Velocidad de flujo del gas de secado (Kg/h) 1250 Temperatura de entrada del gas de secado 1 13 °C Temperatura de salida del gas de secado °C 50 Temperatura del condensador -1 1 °C Las mezclas de alimentación para las formulaciones secadas por aspersión se prepararon al disolver TMC 25 y el polímero en el solvente y agregando celulosa microcristalina. El solvente, tipo polímero y las cantidades de los componentes utilizados se nombran bajo la cuarta alimentación preferida mencionada en la presente más arriba. La mezcla de alimentación entonces admitió a una cámara de secado por aspersión de ciclo cerrado, SD- 12.5-N, por medio de una boquilla de alta presión en un modo de co-corriente bajo las condiciones mostradas en el cuadro anterior. La composición farmacéutica sólida resultante se recolectó del secado posterior de ciclón bajo vacío a una temperatura elevada para disminuir el nivel de solvente residual.

El polvo secado se tamizó y la fracción de polvo con un tamaño de partícula entre 45 y 100 µ?t? se retuvo y se sometió subsecuentemente a prueba de disolución. 2) Descripción de la prueba de disolución + análisis de HPLC 2.1 ) Prueba de disolución • Peso de la muestra tomado: 200 mg · Medio de disolución: 750 mi FeSSIF + 250 mi 0.01 M HCI » Método de disolución: 100 RPM, muestra recolectada cada 5 minutos, tiempo de corrida 180 min • Temperatura: 37°C Preparación del fluido intestinal simulado en estado en ayuno (FaSSIF) Fassif, que contiene 3 mmoles/l de taurocolato de sodio (NaTC) y 0.75 mmoles/l de lecitina, con un pH de 6.50 y una osmolalidad de 270 mosmol/kg se preparó de la siguiente manera; Preparación de la preforma FaSSIF: Disolver 1 .74 g de NaOH (pellas), 19.77 g de NaH2PO .H20 (o 17.19 g de NaH2P04 anhidro) y 30.93 g de NaCI en 5 I de agua deionizada. Ajustar el pH exactamente a 6.5 utilizando 1 N NaOH o 1 N HCI.

Preparación de FaSSIF: 1 . Disolver 3.3 g* de taurocolato de sodio (NaTC) en una preforma de FaSSIF de 500 mi. 2. Disolver 1 .18 g* de lecitina en aproximadamente 12 mi* de cloruro de metileno. 3. La solución de lecitina se agregó a la solución de taurocolato de sodio, formando una emulsión. 4. Se removió el cloruro de metileno bajo vacío a 40° C (por ejemplo, utilizando un rotavapor). Debe tenerse cuidado de evitar la salida de la espuma del matraz de rotavapor al conformar gradualmente el vacío. Esto da como resultado una solución micelar casi transparente, que no tiene olor perceptible de cloruro de metileno. 5. Después de enfriar a temperatura ambiente, el volumen se ajustó a 2 I con la preforma FaSSIF. * Para preparación de grandes volúmenes de FaSSIF (hasta 6 I), es posible multiplicar la cantidad de NaTC e incluso disolver ésta en 50O mi de preforma FaSSIF. Por lo tanto, se ajustan las cantidades de lecitina y cloruro de metileno. 2.2) Análisis de HPLC Columna: 50*3 mm id, Xterra MS-C18, tamaño de partícula 5Mm Modo de elusión: Isocrática Velocidad de flujo: 0.5 ml/min Fase Móvil: 35% A y 65% B A: ácido fosfórico al 0.5% B: Acetonitrilo Detección: UV a 260 nm Volumen de inyección: 100 µ? Tiempo de corrida: 3 min Temperatura de columna: 35°C 0.1 mi de la muestra filtrada se recolectaron del medio de disolución y se diluyeron en 0.9 mi de ácido fosfórico 35/65 (0.5%)/acetonitrilo. La muestra entonces se inyectó directamente y se analizó. Todas las muestras se analizaron por duplicado para verificar la capacidad de reproducción. Para cada análisis, se hicieron dos estándares en la concentración entre 20 µ? a 25µ? y se analizaron por duplicado. Los datos de AUC de HPLC se recolectaron y calcularon y se graficaron en Microsoft Excel. 3 Resultados de disolución Los resultados de la disolución en la figura 1 se obtuvieron a partir de una prueba de disolución con un polvo secado por aspersión inmediatamente después de la preparación (sin almacenamiento). "TMC" en la figura 1 se refiere a TMC125. De los perfiles de disolución mostrados en las figura 1 , puede observarse que toda la velocidad de disolución es significativamente más rápida con la formulación que contiene MCC, en comparación con la formación que no contiene MCC. Esto también se acompaña por un incremento en el % de liberaciónmáx - 4) Estabilidad de los polvos secados por aspersión con o sin MCC Aproximadamente 300 mg de cada formulación (TMC 125:HPMC (1 :3) y TMC 125:HPMC:MCC (1 :3:0.5) se cargaron en una ampolla de 10 mi y se cargaron en un deshidratador que contiene solución de sal saturada a 25°C con el fin de proporcionar las siguientes atmósferas de humedad relativa: • 22% HR • 43% HR • 59% HR » 91 % HR Antes de cargar, los deshidratantes se dejaron durante 48 horas para permitir el equilibrio. En los puntos respectivos en el tiempo, las muestras individuales se removieron de los deshidratantes y se examinaron utilizando difracción de rayos X en polvo (para determinar la naturaleza cristalina) como también las pruebas de disolución para examinar la cinética de liberación del activo de la matriz polimérica. Aunque para ambas muestras formuladas almacenadas a HR elevada, se observó una disminución importante en el % de liberaciónmáx después de dos semanas en almacenamiento, el perfil de disolución de la formulación que contiene MCC siempre fue superior al perfil de la formulación que no contenía MCC. Esto indica que el efecto positivo de MCC incluso estuvo durante las condiciones de estabilidad de tensión.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un procedimiento para producir un polvo farmacéutico sólido, que comprende los pasos: (a) proporcionar una mezcla de alimentación de celulosa microcristalina y una solución de un polímero soluble en agua y TMC125; (b) secar por aspersión la mezcla de alimentación del paso (a) para formar una dispersión sólida del agente farmacéutico y el polímero al introducir la mezcla de alimentación como gotas en una cámara de secado por medio de un medio atomizador.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la celulosa microcristalina tiene un tamaño de partícula efectivo promedio de 5-50 µ?t?, en particular 10-30 µ?t?.

3.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el polímero soluble en agua se selecciona de hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, y copolividona.

4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el polímero es hidroxipropilmetil celulosa.

5. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la relación del polímero al agente farmacéutico está en la escala de 10:1 a 1 :1 , en particular en la escala de alrededor de 5:1 a 1 :1 .

6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la relación de MCC a TMC125 está en la escala de 1 :1 a 1 :3, en particular de alrededor de 1 :2.

7. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el solvente se selecciona de acetona, diclorometano, etanol, metanol y combinaciones de los mismos.

8.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el medio atomizador comprende una boquilla de alta presión.

9.- Una dispersión sólida de TMC125 en forma de polvo que se obtiene mediante el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10.- Una formulación farmacéutica que comprende un polvo de conformidad con la reivindicación 9 y excipientes adicionales. 1 1 .- Una forma de dosificación sólida que comprende un polvo de conformidad con la reivindicación 9 y excipientes adicionales.