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MX2008015454A - Derivados de fenil-pirrol-aminoguanidina. - Google Patents

Derivados de fenil-pirrol-aminoguanidina.

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MX2008015454A
MX2008015454A MX2008015454A MX2008015454A MX2008015454A MX 2008015454 A MX2008015454 A MX 2008015454A MX 2008015454 A MX2008015454 A MX 2008015454A MX 2008015454 A MX2008015454 A MX 2008015454A MX 2008015454 A MX2008015454 A MX 2008015454A
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MX
Mexico
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carbon atoms
optionally substituted
alkyl
compound
amino
Prior art date
Application number
MX2008015454A
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Inventor
Arne Boman
Thomas Engelbrecht Norkild Jonassen
Torbjoern Lundstedt
Original Assignee
Action Pharma As
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de fenil-pirrol-aminoguanidina de la fórmula general (I): (I) incluyendo formas tautoméricas de los mismos, en donde n es 1, 2 o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención se refiere además al uso de estos derivados de fenil-pirrol-aminoguanidina para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores de melanocortina o sistemas relacionados, por ejemplo las hormonas estimuladoras de melanocitos.

Description

DERIVADOS DE FENIL-PIRROL-AMINOGUANIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de fenil-pirrol-aminoguanidina. La presente invención se refiere además al uso de estos derivados de fenil-pirrol-aminoguanidina para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores de melanocortina o sistemas relacionados, por ejemplo las hormonas estimuladoras de melanocitos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el campo se conoce una variedad de péptidos grandes, lineales y cíclicos los cuales muestran un alto enlace específico a los receptores de melanocortina (MC, por sus siglas en inglés) . Las propiedades agonistas y/o antagonistas de estos péptidos también se conocen. Véase, por ejemplo, el documento WO 99/21571. Además, se conoce una variedad de compuestos de bajo peso molecular, por ejemplo, isoquinolinas , espiropiridinas y bencimidazoles, los cuales muestran actividad sobre los receptores de MC. Véase, por ejemplo, los documentos WO 99/55679, WO 99/64002 y WO 01/05401. Para bibliografía adicional que da a conocer otros compuestos que también actúan sobre los receptores de MC, se hace referencia a los documentos WO 00/74679, WO 00/58361, WO 02/18327, WO 02/12166, WO 01/55106, WO 01/55107, WO 01/55109, WO 02/11715 y WO 02/12178. Sin embargo, aún existe una gran necesidad de proporcionar compuestos de bajo peso molecular que muestren propiedades agonistas o antagonistas para los receptores de MC. Los compuestos de la presente invención son estructuralmente diferentes de los compuestos mencionados anteriormente y, consecuentemente, constituyen una nueva clase de compuestos que muestran la actividad hacia los receptores de MC. Los compuestos de la técnica anterior, los cuales tienen alguna relación estructural con los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos descritos en el documento WO 98/23267: Este derivado de hidroxiguanidina ha probado tener actividad contra las enzimas xantina oxidasa/xantina deshidrogenasa .
Del mismo modo, los compuestos dados a conocer en el documento WO 03/013509 exhiben propiedades antiinflamatorias y una afinidad significativa hacia los receptores de MC. La estructura general de los compuestos dados a conocer en el documento WO 03/013509 es de la siguiente manera: donde X es (CH2)n y n es 0, 1 o 2. Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos dados a conocer en el documento WO 03/013509 en que el sustituyente de aminoguanidina del anillo de pirrol ha sido modificado en una estructura más rígida permitiendo solo una mínima libertad de rotación alrededor de los átomos de carbono presentes en el sustituyente de aminoguanidina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De esta manera, en un primer aspecto la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I) (I) inclusive formas tautoméricas del mismo, en donde n es 1, 2 o 3; cada uno de Ri, R2/ R3, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcadienilo de 4 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, formilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, arilcarbonilo sustituido opcionalmente, arilamino sustituido opcionalmente, arilsulfonilamino, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, heteroarilcarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilamino sustituido opcionalmente, heteroarilsulfonilamino, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterocicliloxicarbonilo sustituido opcionalmente, heterocicliloxi sustituido opcionalmente, heterociclilcarbonilo sustituido opcionalmente, heterociclilamino sustituido opcionalmente, heterociclilsulfonilamino, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino, carbamoilo, mono- y di (alquil-Ci- C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, mono-y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquil-Ci-C6-carbonilamino, mono- y di (alquil -Ci-C6) amino-alquil -Ci-C6-carbonilamino, ciano, guanidino, carbamido, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminosulfonilo, nitro, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente y halógeno, donde cualquiera de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono enlazado a nitrógeno es sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6)amino, carboxi, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono o guanidina; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcadienilo de 4 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, arilcarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilcarbonilo sustituido opcionalmente, aminocarbonilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo y mono-y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo; o R6 y R7 pueden formar juntos un anillo que contiene nitrógeno de cinco o seis miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto aún adicional, la presente invención se refiere a una forma de dosificación que comprende una composición farmacéutica de la invención. En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención para el uso como un medicamento . En un aspecto aún adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de condiciones inflamatorias, por ejemplo condiciones inflamatorias agudas o crónicas, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, disfunción sexual que incluye disfunción de la erección masculina, trastornos alimenticios que incluyen anorexia, obesidad, trastornos mentales, disfunción del sistema endocrino, trastornos inducidos por fármacos de la sangre y el sistema linfoide, trastornos de alergias, trastornos del sistema cardiovascular y dolor. De manera análoga, la presente invención también se refiere a un método para tratar a un mamífero que tiene una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste de condiciones inflamatorias, por ejemplo condiciones inflamatorias agudas o crónicas, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, disfunción sexual que incluye disfunción de la erección masculina, trastornos alimenticios que incluyen anorexia, obesidad, trastornos mentales, disfunción del sistema endocrino, trastornos inducidos por fármacos de la sangre y el sistema linfoide, trastornos de alergias, trastornos del sistema cardiovascular y dolor, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Otros aspectos de la presente invención serán aparentes a partir de las reivindicaciones anexas y la siguiente descripción.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra derivados específicos de fenil- pirrol-aminoguanidina . La figura 2 muestra la ruta sintética para el compuesto 2 de la invención, actato de [1- (2-nitrofenil) -lH-pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (véase la figura 1, estructura no. 19) . La figura 3 muestra la ruta sintética para el compuesto 3 de la invención, actato de [1- (2-bromofenil) -1H- pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (véase la figura 1, estructura no. 53) . La figura 4 muestra la curva de competencia obtenida para el compuesto 3 de la invención, acetato de [1- (2-bromofenil) -lH-pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (véase la figura 1, estructura no. 53) , en el ensayo de receptor de MCI, véase el Ejemplo 3 en este documento. El eje X muestra log [Compuesto] y el eje Y muestra el enlace específico en %. La figura 5 muestra la Concentración Promedio del compuesto 1 de la invención actato de [1- (4-clorofenil) -1H-pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (véase la figura 1, estructura no. 1) en el plasma después de una administración intravenosa individual a ratas macho. Nivel de dosis objetivo: 10 mg/kg. Los resultados se expresan como ng/mL . La figura 6 muestra la Concentración Promedio del compuesto 3 de la invención, acetato de [1- (2-bromofenil) -1H- pirrol-2-il-alilidenamino] guanidino (véase la figura 1, estructura no. 53) en el plasma después de una administración intravenosa individual a ratas macho. Nivel de dosis objetivo: 10 mg/kg. Los resultados se expresan como ng/mL. La figura 7 muestra la Concentración Promedio del compuesto 2 de la invención, actato de [1- (2-nitrofenil) -1H- pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (véase la figura 1, estructura no. 19) en el plasma después de una administración intravenosa individual a ratas macho. Nivel de dosis objetivo: 10 mg/kg. Los resultados se expresan como ng/mL. La figura 8 muestra la Concentración Promedio del compuesto 1 de la invención, actato de [1- (4 -clorofenil) -1H- pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (véase la figura 1, estructura no. 1) en el plasma después de una administración oral individual a ratas macho. Nivel de dosis objetivo: 10 mg/kg. Los resultados se expresan como ng/mL. La figura 9 muestra la Concentración Promedio del compuesto 3 de la invención, acetato de [1- (2-bromofenil) -1H- pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (véase la figura 1, estructura no. 53) en el plasma después de una administración oral individual a ratas macho. Nivel de dosis objetivo: 10 mg/kg. Los resultados se expresan como ng/mL . La figura 10 muestra la Concentración Promedio del compuesto 2 de la invención en el plasma, actato de [1-(2- nitrofenil) -lH-pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (véase la figura 1, estructura no. 19) después de una administración oral individual a ratas macho. Nivel de dosis objetivo: 10 mg/kg. Los resultados se expresan como ng/mL .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones En el presente contexto, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" tiene por objeto referirse a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo y n-hexilo y el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" tiene por objeto cubrir un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, rz-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tert-butilo . Siempre que el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se utiliza en este documento, se debe entender que una modalidad particularmente interesante del mismo es "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" . Cuando se utiliza en este documento, el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" tiene por objeto referirse a un grupo hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Similarmente, los términos "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" y "alcadienilo de 4 a 6 átomos de carbono" tienen por objeto cubrir grupos hidrocarburo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 y de 4 a 6 átomos de carbono, respectivamente, y que comprenden uno y dos enlaces insaturados, respectivamente. Los ejemplos de grupos alquenilo son vinilo, alilo, butenilo, pentenilo y hexenilo. Los ejemplos de grupos alcadienilo incluyen butadienilo, pentadienilo y hexadienilo. Los ejemplos preferidos de alquenilo son vinilo, alilo y butenilo, especialmente alilo. En el presente contexto, el término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" tiene por objeto referirse a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene uno o más enlaces triples . Los ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono incluyen acetileno, propinilo, butinilo, así como también formas ramificadas de éstos. La posición de insaturación (el enlace triple) puede ser en cualquiera posición a lo largo de la cadena de carbono. Más de un enlace puede estar insaturado de tal manera que el "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" es una di-ina o enedi-ina como es sabido por la persona experta en el campo . Cuando se utiliza en este documento el término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" tiene por objeto referirse a alquil-oxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, neo-pentoxi y n-hexoxi y el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" tiene por objeto referirse a alquil-oxi de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y tert-butoxi . Siempre que el término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" se utiliza en este documento, se debe entender que una modalidad particularmente interesante del mismo es "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" . Del mismo modo, el término "alquenil-oxi de 2 a 6 átomos de carbono" tiene por objeto referirse a alquenil-oxi de 2 a 6 átomos de carbono. En este documento, el término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. En particular, se prefieren fluoro, cloro y bromo. En el presente contexto, es decir en conexión con los términos "alquinilo" , "alquenilo" , "alcadienilo" y "alquinilo" , el término "sustituido opcionalmente" tiene por objeto referirse a que el grupo en cuestión puede ser sustituido una o varias veces, preferiblemente 1-3 veces, por grupo (s) seleccionado (s) de hidroxi (el cual cuando se enlaza a un átomo de carbono insaturado puede estar presente en la forma ceto tautomérica) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, carboxi, oxo (formando una funcionalidad ceto o aldehido) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, arilo, ariloxi-carbonilo, ariloxi, arilamino, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilamino, heteroariloxi-carbonilo, heteroariloxi , heteroarilcarbonilo, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino, carbamoilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-alquil-aminocarbonilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-alquil-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, guanidino, carbamido, alquil-sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, aril-sulfonil-amino, heteroaril-sulfonil-amino, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno, donde cualquiera de arilo o heteroarilo puede ser sustituido como se describe específicamente más adelante para "arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente" y cualquiera de alquilo, alcoxi y similares que representan sustituyentes pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6- ) amino, carboxi, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono o guanidina. Preferiblemente, los sustituyentes mencionados anteriormente se seleccionan de hidroxi (el cual cuando se enlaza a un átomo de carbono insaturado puede estar presente en la forma ceto tautomérica) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (es decir alquil-oxi de 1 a 6 átomos de carbono) , alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, carboxi, oxo (formando una funcionalidad ceto o aldehido) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, arilo, ariloxi, arilamino, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilamino, heteroariloxi, heteroarilcarbonilo, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino ; carbamoilo, mono- y di(alquil-Ci-C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, mono-y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-Ce-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, guanidino, carbamido, alquil-sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno, donde cualquiera de arilo y heteroarilo puede ser sustituido como se describe específicamente más adelante para "arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente" Los ejemplos específicamente preferidos de estos sustituyentes son hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di (alquil -Ci-C6) amino, carboxi, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono y guanidina, en particular halógeno. De esta manera, los grupos "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente" particularmente preferidos incluyen grupos alquilo sustituidos por halógeno, tal como trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como tribromometilo, triclorometilo o trifluorometilo . El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente" tiene por objeto referirse a los grupos alcoxi que pueden ser sustituidos una o varias veces, preferiblemente 1-3 veces, por grupo (s) seleccionado (s) de hidroxi (el cual cuando se enlaza a un átomo de carbono insaturado puede estar presente en la forma ceto tautomérica) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (es decir alquil-oxi de 1 a 6 átomos de carbono) , alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, carboxi, oxo (formando una funcionalidad ceto o aldehido) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, arilo, ariloxicarbonilo, ariloxi, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroariloxicarbonilo, heteroariloxi, heteroarilcarbonilo, carbamoilo, mono- y di (alquil-Cx-Ce) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, ciano, guanidino, carbamido, alquil-sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, aril-sulfonil-amino, heteroaril-sulfonil-amino, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno, donde cualquiera de arilo y heteroarilo puede ser sustituido como se describe específicamente más adelante por "arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente" . Los ejemplos especialmente preferidos de estos sustituyentes son y aquellos que llevan uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, carboxi, halógeno o alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono. En el presente contexto, el término "arilo" tiene por objeto referirse a un anillo o sistema de anillos carbocíclicos completa o parcialmente aromáticos, tal como fenilo, naftilo, 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftilo, antracilo, fenantracilo, pirenilo, benzopirenilo, fluorenilo y xantenilo, entre los cuales fenilo es un ejemplo preferido. El término "heteroarilo" tiene por objeto referirse a un anillo o sistema de anillos carbocíclicos completa o parcialmente aromáticos donde uno o más de los átomos de carbono han sido reemplazados por heteroátomos , por ejemplo átomos de nitrógeno (=N- o -NH-) , azufre y/u oxígeno. Los ejemplos de estos grupos heteroarilo son oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, cumarilo, furilo, tienilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodiazolilo, benzooxozolilo, ftalazinilo, ftalanilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, acridinilo, carbazolilo, dibenzazepinilo, indolilo, benzopirazolilo y fenoxazonilo . Los grupos heteroarilo particularmente interesantes son oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo, tienilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo e indolilo, en particular pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo, quinolilo, tetrazolilo e isoquinolilo . En el presente contexto, el término "heterocíclico" tiene por objeto referirse a un anillo o sistema de anillos carbocíclicos no aromáticos donde uno o más de los átomos de carbono han sido reemplazados por heteroátomos, por ejemplo átomos de nitrógeno (=N- o -NH-) , azufre y/u oxígeno. Los ejemplos de estos grupos heterociclilo son imidazolidina, piperazina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, diazepano, diazocano, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, aziridina, azirina, azetidina, pirolina, tropano, oxazinano (morfolina) , azepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, hexahidroazepina, oxazolano, oxazepano, oxazocano, tiazolano, tiazinano, tiazepano, tiazocano, oxazetano, diazetano, tiazetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, ditiano, ditiepano, dioxano, dioxepano, oxatiano y oxatiepano. Los ejemplos preferidos de grupos heterociclilo son imidazolidina, piperazina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, diazepano, diazocano, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, azetidina, tropano, oxazinano (morfolina) , oxazolano, oxazepano, tiazolano, tiazinano y tiazepano, en particular imidazolidina, piperazina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, diazepan, pirrolidina, piperidina, azepano, oxazinano (morfolina) y tiazinano.
En el presente contexto, es decir en relación con los términos "arilo", "heteroarilo" y "heterociclilo" , el término "sustituido opcionalmente" tiene por objeto referirse al grupo en cuestión que puede ser sustituido una o varias veces, preferiblemente 1-5 veces, en particular 1-3 veces, por grupo (s) seleccionado (s) de hidroxi (el cual cuando está presente en un sistema de enol puede ser representado en la forma ceto tautomérica) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, oxo (el cual puede ser representado en la forma enol tautomérica) , carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, arilo, ariloxi, arilamino, ariloxicarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilamino, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino; carbamoilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, guanidino, carbamido, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono, aril-sulfonil-amino, heteroaril-sulfonil-amino, alquil-sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, sulfanilo, amino, amino-sulfonilo, mono- y di (alquil-Ci- C6) amino- sulfonilo, dihalógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trihalógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno, donde arilo y heteroarilo que representan los sustituyentes pueden ser sustituidos 1-3 veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, amino o halógeno y cualquiera de alquilo, alcoxi y similares que representan los sustituyentes puede ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di (alquil -Ci-C6) amino, carboxi, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono o guanidina. Preferiblemente, los sustituyentes mencionados anteriormente se seleccionan de hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de l a 6 átomos de carbono, oxo (el cual puede estar representado en la forma enol tautomérica) , carboxi, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino; carbamoilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, guanidino, carbamido, alquil-sulfonil -amino de 1 a 6 átomos de carbono, aril-sulfonil-amino, heteroaril-sulfonil-amino, alquil-sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, sulfanilo, amino, amino-sulfonilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino-sulfonilo o halógeno, donde cualquiera de alquilo, alcoxi y similares que representan los sustituyentes pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino, carboxi, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono o guanidina. Los ejemplos especialmente preferidos de estos sustituyentes son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino, sulfanilo, carboxi o halógeno, donde cualquiera de alquilo, alcoxi y similares que representan los sustituyentes pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di (alquil -Ci-C6) amino, carboxi, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono o guanidina. El término "sal del mismo" tiene por objeto referirse a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable que se puede obtener al tratar la forma base de un grupo funcional, tal como una amina, con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos ; típicamente ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico o yodhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, propiónico, hidroacético, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z) -2-butenodioico, (E) -butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2 , 3-dihidroxibutanodioico, 2-hidroxi-1, 2, 3 -propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencensulfónico, ácido 4-metilbencensulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y otros ácidos conocidos para el profesional experto. El término "farmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza en relación con el término "sal del mismo" significa que la sal no causa ningún efecto desfavorable en los pacientes a quienes se les administra. Del mismo modo, el término "farmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza en relación con los términos "portador" y/o "excipiente" significa que el portador y/o el excipiente, a las dosis y con las concentraciones empleadas, no causa ningún efecto desfavorable en los pacientes a quienes se les administra. En la presente descripción y las reivindicaciones, cualquier referencia a "un" componente, por ejemplo en el contexto de un sustituyente, etcétera, tiene por objeto referirse a uno o más de estos componentes, a menos que se establezca de otra manera o a menos de que sea claro partiendo del contexto particular que este no es el caso. Por ejemplo, la expresión "un componente seleccionado del grupo que consiste de A, B y C" tiene por objeto incluir todas las combinaciones de A, B y C, es decir A; B; C; A+B; A+C; B+C O A+B+C . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una dosificación o cantidad suficiente para producir un resultado deseado. El resultado deseado puede comprender un mejoramiento objetivo o subjetivo en el receptor de la dosificación o cantidad. Un "tratamiento profiláctico" es un tratamiento administrado a un sujeto quien no presenta señales o síntomas de una enfermedad, patología o trastorno médico o presenta únicamente señales o síntomas precoces de una enfermedad, patología o trastorno, de tal manera que el tratamiento se administra con el propósito de aminorar, prevenir o disminuir el riesgo de desarrollar la enfermedad, patología o trastorno médico. Un tratamiento profiláctico funciona como un tratamiento preventivo contra una enfermedad o trastorno. Una "actividad profiláctica" es una actividad de un agente, tal como un compuesto dado a conocer en este documento, o una composición del mismo que, cuando se administra a un sujeto quien no presenta las señales o síntomas de patología, enfermedad o trastorno, o quien presenta únicamente señales o síntomas precoces de una patología, enfermedad o trastorno, aminora, previene o disminuye el riesgo del sujeto a desarrollar una patología, enfermedad o trastorno. En el presente contexto, el término "tratamiento terapéutico" o simplemente "tratamiento" significa un tratamiento administrado a un sujeto quien presenta síntomas o señales de una patología, enfermedad o trastorno, tratamiento el cual se administra al sujeto con el propósito de aminorar o eliminar aquellas señales o síntomas de una patología, enfermedad o trastorno. Una "actividad terapéutica" es una actividad de un agente, tal como un compuesto dado a conocer en este documento, o una composición del mismo, que elimina o disminuye las señales o síntomas de una patología, enfermedad o trastorno, cuando se administran a un sujeto que sufre de estas señales o síntomas . El término "sujeto" como se utiliza en este documento incluye, pero no está limitado a, un organismo; un mamífero, que incluye, por ejemplo, un ser humano, un primate no humano (por ejemplo, babuino, orangután, mono) , ratón, cerdo, vaca, cabra, gato, conejo, rata, cobayo, hámster, caballo, mono, oveja u otro mamífero no humano; un animal que no es mamífero que incluye, por ejemplo, un animal vertebrado que no es mamífero, tal como un ave (por ejemplo un pollo o un pato) o un pez y un animal invertebrado que no es mamífero. En una modalidad preferida de la invención, el sujeto es un ser. En el presente contexto, el término "formas tautoméricas del mismo" o "tautómero" se refiere a uno de los dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Las diferentes formas tautoméricas tienen la misma fórmula molecular y son formas intercambiables que involucran el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. De esta manera, se entenderá que cuando un compuesto de la invención se ilustra por su estructura química, todas las formas tautoméricas posibles de la molécula representada específicamente también están dentro del alcance de la presente invención.
El compuesto de la invención Como se indicara anteriormente, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) mostrado anteriormente . Como se puede observar a partir de la fórmula (I) , el sustituyente de aminoguanidina se puede unir al anillo de pirrol en su posición 2 o 3, es decir los compuestos de las fórmulas generales (la) y (Ib) difieren entre sí solamente por el sitio de unión al anillo de pirrol. Por consiguiente, en otro aspecto la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (la) o (Ib) (ib) inclusive formas tautoméricas del mismo, en donde n es 1, 2 o 3; cada uno de Ri, R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcadienilo de 4 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, formilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, arilcarbonilo sustituido opcionalmente, arilamino sustituido opcionalmente, arilsulfonilamino, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, heteroarilcarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilamino sustituido opcionalmente, heteroarilsulfonilamino, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterocicliloxicarbonilo sustituido opcionalmente, heterocicliloxi sustituido opcionalmente, heterociclilcarbonilo sustituido opcionalmente, heterociclilami.no sustituido opcionalmente, heterociclilsulfonilamino, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6)amino, carbamoilo, mono- y di (alquil-Ci- C6) aminocarbonilo, amino-alquil-C:L-C6-aminocarbonilo, mono-y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquil-Ci-C6-carbonilamino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-carbonilamino, ciano, guanidino, carbamido, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminosulfonilo, nitro, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente y halógeno, donde cualquiera de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono enlazado a nitrógeno es sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino, carboxi, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono o guanidina,-cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcadienilo de 4 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, arilcarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilcarbonilo sustituido opcionalmente, aminocarbonilo, mono- y di (alquil -Ci-C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo y mono-y di (alquil -C!-C6) amino-alquil -Ci-C6-aminocarbonilo; o R6 y R7 pueden formar juntos un anillo que contiene nitrógeno de cinco o seis miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se describiera anteriormente, en los compuestos de la fórmula general (la) el sustituyente de aminoguanidina se une al anillo de pirrol en la posición 2, mientras que en los compuestos de la fórmula general (Ib) el sustituyente de aminoguanidina se une al anillo de pirrol en la posición 3. En la siguiente descripción, solo los compuestos donde el sustituyente de aminoguanidina se une al anillo de pirrol en la posición 2 se describen con respecto a los sustituyentes preferidos, el método para la manufactura, etcétera. Sin embargo, se debe entender que todas las declaraciones hechas posteriormente con respecto a los compuestos de la invención donde el sustituyente de aminoguanidina se une al anillo de pirrol en la posición 2 también se aplican a los compuestos de la invención donde el sustituyente de aminoguanidina se une al anillo de pirrol en la posición 3. Además, todos los compuestos de la fórmula general (I) en este documento se muestran en sus formas isoméricas trans. Sin embargo, se debe entender que los compuestos de la fórmula general (I) también pueden estar en su forma isomérica cis. De esta manera, la configuración alrededor de un enlace doble en la molécula puede ser ya sea cis o trans, aunque se prefiere la configuración trans. Como será entendido por aquellas personas expertas, los compuestos de la fórmula general (I) pueden existir en las diversas formas tautoméricas ilustradas posteriormente (ilustradas para el compuesto (la) únicamente) . Evidentemente, todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos de la invención están contempladas y por lo tanto incluidas en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención tienen propiedades básicas y, consecuentemente, se pueden convertir a sus sales de adición de ácido activas por medio del tratamiento con ácidos apropiados farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de estos ácidos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hidroacético, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-oxopropanoico, ácido etanodióico, ácido propanodioico, ácido butanodioico, ácido (Z) -2-butenodioico, ácido (E) -butenodioico, ácido 2-hidroxibutanodioico, ácido 2,3-hidroxibutanodioico, ácido 2-hidroxi-l, 2, 3-propanotricarboxílico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido 2-hidroxibenzoico, ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico y otros ácidos conocidos para las personas expertas en el campo. Los sustituyentes R1# R2, R3, R4 y R5 se pueden seleccionar individualmente del grupo de sustituyentes indicados anteriormente. Sin embargo, en una modalidad preferida de la invención cada uno de Ri, R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, formilo, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino, carbamoilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, mono-y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquil-Ci-C6-carbonilamino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-carbonilamino, ciano, carbamido, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, mono- y di (alquil -C^- e) aminosulfonilo, nitro, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente y halógeno. En una modalidad más preferida de la invención, cada uno de Rx, R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, amino, ciano, nitro y halógeno, tal como bromo, cloro y fluoro. Los ejemplos específicos de grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sumamente preferidos (no sustituidos) incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, en particular metilo. Los ejemplos específicos de grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos sumamente preferidos incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, por ejemplo trihalo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular tribromometilo, triclorometilo y trifluorometilo entre los cuales triclorometilo y trifluorometilo son particularmente preferidos. Los ejemplos específicos de grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sumamente preferidos (no sustituidos) incluyen alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como vinilo, alilo y butenilo, en particular alilo. Los ejemplos específicos de grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sumamente preferidos (no sustituidos) incluyen alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi o etoxi, en particular metoxi. Con respecto a los sustituyentes R6 y R7, estos sustituyentes se pueden seleccionar cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcadienilo de 4 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, arilcarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilcarbonilo sustituido opcionalmente, aminocarbonilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo y mono-y di (alquil -Ci-C6) amino-alquil -Ci-C6-aminocarbonilo; o R6 y R7 pueden formar juntos un anillo que contiene nitrógeno de cinco o seis miembros. En una modalidad preferida de la invención, por lo menos uno de R6 y R7 es hidrógeno. En una modalidad preferida particular de la invención, R6 y R7 son ambos hidrógeno, es decir el compuesto de la invención tiene la estructura mostrada en la fórmula general (II) : (II) En una modalidad interesante de la invención, R4 es hidrógeno y R1# R2, R3 y R5 son como se definiera anteriormente. De esta manera, de acuerdo con esta modalidad de la invención, el compuesto de la invención tiene la estructura mostrada en la fórmula general (III) : (III) en donde cada uno de los sustituyentes son como se definiera anteriormente. En particular, se prefiere que tanto R6 como R7 sean hidrógeno. En una modalidad interesante adicional de la invención, Ri y R4 son hidrógeno y R2, R3 y R5 son como se definiera anteriormente. De esta manera, de acuerdo con esta modalidad de la invención, el compuesto de la invención tiene la estructura mostrada en la fórmula general (IV) : (IV) en donde cada uno de los sustituyentes son como se definiera anteriormente. En particular, se prefiere que tanto R6 como R7 sean hidrógeno. En una modalidad preferida de la invención, Ri, R y R5 son hidrógeno y R2 y R3 son como se definiera anteriormente. De esta manera, de acuerdo con esta modalidad de la invención, el compuesto de la invención tiene la estructura mostrada en la fórmula general (V) : en donde cada uno de los sustituyentes son como se definiera anteriormente. En particular, se prefiere que tanto R6 como R7 sean hidrógeno. Con respecto a los compuestos descritos anteriormente en relación con las fórmulas generales (I) , (II) , (III) , (IV) y (IV) se entenderá que los sustituyentes individuales se pueden unir a los sistemas de anillos en diferentes posiciones. Más particularmente, y con referencia a la fórmula general (V) anterior, la unión de R2 y R3 puede ser de la siguiente manera: En una modalidad de la invención R2 se localiza en la posición 2 y R3 se. localiza en la posición 3. En otra modalidad de la invención, R2 se localiza en la posición 2 y R3 se localiza en la posición 4. En todavía otra modalidad de la invención, R2 se localiza en la posición 2 y R3 se localiza en la posición 5. En una modalidad adicional de la invención, R2 se localiza en la posición 2 y R3 se localiza en la posición 6. En una modalidad aún adicional de la invención, R2 se localiza en la posición 3 y R3 se localiza en la posición 4. En una modalidad aún adicional de la invención, R2 se localiza en la posición 3 y R3 se localiza en la posición 5. En todavía otra modalidad de la invención, R2 se localiza en la posición 3 y R3 se localiza en la posición 6. En otra modalidad preferida de la invención, Ri, R2, R4 y R5 son hidrógeno y R3 es como se definiera anteriormente. De esta manera, de acuerdo con esta modalidad de la invención, el compuesto de la invención tiene la estructura mostrada en la fórmula general (VI) : (VI) en donde cada uno de los sustituyentes son como se definiera anteriormente. En particular, se prefiere que tanto R6 como R7 sean hidrógeno. En una modalidad de la invención, R3 se localiza en la posición 2. En otra modalidad de la invención, R3 se localiza en la posición 3. En todavía otra modalidad de la invención, R3 se localiza en la posición 4. En una modalidad interesante aún adicional de la invención, Ri, R2/ R3, R4 y R5 son todos hidrógeno. Se debe entender que todas las declaraciones anteriores hechas en relación con los compuestos de la invención se aplican igualmente de manera apropiada a los compuestos de la invención donde el sustituyente de aminoguanidina se une al anillo de pirrol en la posición 2 o 3 (aunque usualmente solo se ilustra y describe para los compuestos de la invención donde el sustituyente de aminoguanidino se une al anillo de pirrol en la posición 2) . No obstante, en una modalidad preferida de la invención se prefiere que el sustituyente de aminoguanidina se una al anillo de pirrol en la posición 2, es decir en una modalidad preferida los compuestos de la invención tienen la estereoquímica indicada en la fórmula general (la) y las fórmulas (II) - (VI) anteriores. Como se indicara anteriormente, n es un número entero de 1, 2 o 3. En una modalidad preferida de la invención, n es 1 o 2. En la modalidad mucho más preferida de la invención, n es 1. Los compuestos de acuerdo con la invención los cuales se cree actualmente que son de interés particular se muestran en la Figura 1.
Métodos para preparar los compuestos de la invención Los compuestos de la invención se pueden preparar por medio de métodos estándar que son conocidos para la persona experta. De esta manera, un compuesto de la fórmula general (la) o (Ib) anterior se puede preparar esencialmente como se describe en el documento WO 03/013509, es decir un compuesto de la fórmula general (lia) o (Ilb) (Ha) (iib) se hace reaccionar con un derivado de aminoguanidina de fórmula general (III) en un solvente orgánico adecuado: (III) en donde los sustituyentes individuales tienen el mismo significado que se describiera anteriormente. Preferiblemente, un compuesto de la fórmula general (lia) o (11b) se hace reaccionar con un derivado de aminoguanidina de la fórmula general (???) donde el derivado de aminoguanidina está en la forma de una sal de adición de ácido, tal como la sal de bicarbonato. El compuesto (lia) se puede preparar fácilmente a partir del compuesto de partida (IVa) por medio de la reacción de Wittig bien conocida: (Ha) La formación del compuesto intermedio (Va) se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado, típicamente un solvente prótico, tal como sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, hexametil-fosforotriamida, en presencia de una base fuerte, tal como un alcóxido, por ejemplo terc-butóxido de sodio o potasio. El producto intermedio (Va) se convierte subsecuentemente al compuesto deseado (lia) por medio de la hidrólisis ácida utilizando métodos estándar. Como se entenderá, el compuesto (Ilb) se puede obtener de una manera análoga por medio del uso del compuesto de partida (IVb) preferiblemente que el compuesto de partida (IVa) : (IVb) Composiciones farmacéuticas El compuesto de la invención se administra preferiblemente en una composición que incluye un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "farmacéuticamente aceptable" significa un portador o excipiente que no causa ningún efecto adverso en los pacientes a quienes se administra. Estos portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en el campo (Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, A. R. Gennaro, Ed. , Mack Publishing Company
[1990] ; Pharmaceutical Formulation Development of Peptides y Proteins, S. Frokjaer y L. Hovgaard, Eds . , Taylor & Francis
[2000] ; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a edición, A. Kibbe, Ed. , Pharmaceutical Press
[2000]). La dosis exacta que se . administra depende de las circunstancias. Normalmente, la dosis debe ser capaz de prevenir o disminuir la gravedad o propagación de la condición o indicación que es tratada. Será aparente para aquellas personas expertas en el campo que una cantidad efectiva del compuesto de la invención depende, inter alia, de la enfermedad, la dosis, el programa de administración, si el compuesto de la invención se administra solo o junto con otros agentes terapéuticos, la salud general del paciente y similares. En general, y en particular si se administra por vía de la ruta oral, el compuesto de la invención se debe administrar en una dosis de 0.1 a 100 mg de peso corporal por kilo por todo el período de tratamiento. La composición farmacéutica puede ser formulada en una variedad de formas, que incluyen líquida, gel, liofilizada, en polvo, sólido comprimido o cualquier otra forma adecuada. La forma preferida dependerá de la indicación particular que es tratada y será aparente para una persona experta en el campo. La composición farmacéutica se puede administrar por la vía oral, subcutánea, intravenosa, intracerebral , intranasal, transdérmica, intraperitoneal , intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, intraocular o de cualquier otra manera aceptable, por ejemplo utilizando la tecnología PowderJect o ProLease. La composición se puede administrar continuamente por medio de una infusión, aunque la inyección en bolo es aceptable, utilizando técnicas bien conocidas en el campo, tales como bombas o implantación. En algunos casos, la composición se puede aplicar directamente como una solución o pulverización. El modo preferido de administración dependerá de la indicación particular que es tratada y será aparente para una persona experta en el campo. Sin embargo, el modo de administración preferido actualmente es por vía de la ruta oral . La composición farmacéutica de la invención se puede administrar junto con otros agentes terapéuticos. Estos agentes se pueden incorporar como parte de la misma composición farmacéutica o se pueden administrar por separado de la composición de la invención, ya sea concurrentemente o de acuerdo con cualquier otro programa de tratamiento aceptable . Administración oral Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma sólida o líquida, por ejemplo en la forma de cápsula, tableta, suspensión, emulsión o solución. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad determinada del ingrediente activo. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero puede ser determinada por personas expertas en el campo utilizando métodos de rutina. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, supositorios, polvos y granulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales, por ejemplo agentes lubricantes tal como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos . El compuesto de la invención se puede mezclar con adyuvantes tales como lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de .ácidos alcanóicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, goma acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinil-pirrolidina y/o alcohol polivinílico y se le puede dar forma de tabletas o encapsular para la administración convencional. Alternativamente, el compuesto de la invención se puede disolver en solución salina, agua, polietilen-glicol , propilen-glicol , etanol, aceites (tales como aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón o aceite de ajonjolí) , goma de tragacanto y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en el campo farmacéutico. El portador o diluyente pueden incluir material de acción retardada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera u otros materiales bien conocidos en el campo . Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales tales como conservadores, estabilizadores, agentes humidificantes , emulsionantes, amortiguadores, materiales de relleno etcétera. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tal como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humidificantes , edulcorantes, agentes saborizantes y agentes perfumadores. La invención también se refiere a procesos para la manufactura de y preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención, así como también a sus usos para varias prácticas médicas y veterinarias relacionadas con los receptores de hormonas estimuladoras de melanocitos. Uso terapéutico Los compuestos de la presente invención se han sometido a prueba en el sistema de melanocortina y se ha mostrado sorprendentemente que son capaces de enlazarse a los receptores de MC así como también de mostrar actividad en ensayos funcionales. Los compuestos de la presente invención son ya sea agonistas o antagonistas de un receptor de MC específico o de una variedad de receptores de MC, por ejemplo receptores de MCI, MC3, MC4 y/o MC5. Los receptores de MC pertenecen a la clase de los receptores acoplados a la proteína G todos los cuales están construidos de un polipéptido individual que forma 7 dominios transmembrana. Se han descrito cinco de estos tipos de receptores, denominados MCI, MC2, MC3, MC4 y MC5. La señalización del receptor de MC es mediada principalmente por vía de cAMP, pero también se conocen otras rutas de transducción de señales. Están distribuidos distintamente en el cuerpo. Los receptores de MC están relacionados con una variedad de acciones fisiológicas que se cree que son mediadas por distintos subtipos de los receptores de MC. Sin embargo, en muchos casos no es totalmente claro cual de los subtipos es responsable del efecto ejemplificado por el descubrimiento que los agonistas selectivos del receptor de MCI tienen una acción anti- inflamatoria marcada, sino que parece que carecen del efecto protector de órganos descrito por los agonistas no específicos del receptor de MC como la a-MSH, donde se ha sugerido que la estimulación adicional del receptor de MC3 y/o MC5 es necesaria para obtener el efecto protector de órganos. Otro ejemplo son los efectos centrales de la estimulación de receptores de melanocortina donde no es claro si es necesaria la estimulación de los receptores tanto de MC3 como de MC4 o únicamente la estimulación de uno de los receptores. Se ha sabido durante mucho tiempo que los péptidos de MSH pueden afectar muchos procesos diferentes tales como motivación, aprendizaje, memoria, comportamiento (inclusive alimenticio y sexual) , inflamación (inclusive inmunoestimulante e inmunosupresiva) , temperatura corporal, percepción del dolor, presión sanguínea, frecuencia cardíaca, tono vascular, flujo sanguíneo cerebral, efectos tróficos en diferentes órganos, crecimiento nervioso, desarrollo placentario, funciones endocrinas y exocrinas, síntesis y liberación de aldosterona, liberación de tiroxina, espermatogénesis, peso ovárico, secreción de prolactina y FSH, efectos u otras hormonas, sangrado uterino en mujeres, secreción de sebo y feromonas, niveles de glucosa en la sangre, natriuresis, crecimiento fetal intrauterino, así como también otros eventos que rodean el parto, (véase, por ejemplo, Eberle: The melanotropins : Chemistry, physiology y mechanisms of action. Basel: Karger, Suiza. 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber y colaboradores, Am. J. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt y colaboradores, J. Cardiovascular Pharmacology . 1995, 25, 898-905) así como también inducción de natriuresis (Tin y colaboradores, Hypertension. 1987, 10, 619-627) . Además, también es bien sabido que la acción inmunomoduladora de la a-MSH incluye efectos tanto inmunoestimulantes como inmunosupresores . Varios estudios han mostrado que la a-MSH antagoniza los efectos de citocinas pro-inflamatorias tales como IL-la, IL-?ß, IL-6 y TNF e induce la producción de la citocina anti-inflamatoria, IL-10 (para una revisión, véase Catania & Lipton, Endocr Rev. Octubre de 1993; 14(5): 564-76). El comportamiento alimenticio es regulado por una red compleja de rutas reguladoras fisiológicas que implican tanto el sistema nervioso central como sitios periféricos. Se sabe que factores tales como leptina, insulina, NPY (neuropéptido Y) , orexinas, CRF (Factor de Liberación de Corticotropina, hormona de liberación) y péptidos melanocórticos (Schwartz, Nature Medicine 1998, 4, 385-386) controlan la cantidad de ingesta de alimento, la cual puede afectar el peso corporal, masa de grasa corporal y velocidad de crecimiento. Los estudios recientes han mostrado una función de los receptores de MC, especialmente el receptor de MC4 , para el control de ingesta de alimento y existe evidencia que indica que las melanocortinas y el receptor de MC4 son factores importantes corriente abajo de la leptina. Se ha mostrado que las inyecciones intracerebroventriculares de los péptidos melanocórticos a-MSH y ACTH(l-24) inhiben notablemente la alimentación (Poggioli y colaboradores, Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni y colaboradores, Neuropeptides, 1986, 7, 153-158) . Al receptor de MC5 se le ha atribuido recientemente una función en el control de la función de la glándula exocrina 5 (van der Kraan y colaboradores, Endocrinol. 1998, 139, 2348-2355; Chen y colaboradores, Cell. 1997, 91, 789-798). Además, los péptidos melanocórticos tienen distintos efectos sobre las funciones sexuales ya que causan la erección en los hombres (Donovan, Psychol . Med. , 1978, 8, 305-316), mediadas probablemente por un efecto agonista central del péptido sobre los receptores de MC, También se ha mostrado que un bloqueador del receptor de MC podría inhibir el efecto erectogénico de los péptidos melanocórticos (Vergoni y colaboradores, Eur. J. Pharmacol., 1998, 362; 95-101). Los compuestos de la presente invención tienen propiedades terapéuticas valiosas, que los hacen útiles para el tratamiento de condiciones inflamatorias, por ejemplo condiciones inflamatorias agudas o crónicas, tales como artritis, inclusive enfermedades asociadas con artritis, osteoartritis , artritis reumatoide, espondilartropatías (por ejemplo espondilitis anquilosante) , artritis reactiva (que incluye artritis después de la fiebre reumática) , púrpura de Henoch-Schonlein y enfermedad de Reiter, trastornos del tejido conjuntivo tales como lupus eritematoso sistémico, polimiositis/dermatomiositis, esclerosis sistémica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, sarcoidosis y síndrome de Sjogrens primario que incluye queratoconjuntivitis seca, polimialgia reumática y otros tipos de vasculitis, enfermedades de deposición de cristales (que incluyen gota) , artropatía por pirofosfato, periartritis calcífera aguda; enfermedad inflamatoria del intestino (que incluye enfermedad de Chron y colitis ulcerativa) , enfermedad diverticular del colon y síndrome del intestino irritable, pancreatitis, enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias superiores e inferiores tales como enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD, por sus siglas en inglés) , asma alérgico y no alérgico, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica y no alérgica, dermatitis alérgica y no alérgica, síndrome de estrés por trauma y pos-operativo, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, disfunción sexual que incluye disfunción de erección masculina, trastornos alimenticios que incluyen anorexia, obesidad, trastornos mentales, disfunción del sistema endocrino, trastornos inducidos por fármacos del sistema sanguíneo y linfoide, trastornos de alergias, trastornos del sistema cardiovascular y dolor. A continuación se describe en detalle las condiciones y enfermedades de las cuales los compuestos de la presente invención son útiles para tratamiento. Condiciones inflamatorias Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, que los hacen útiles para el tratamiento de la inflamación, una condición inflamatoria o una enfermedad inflamatoria tal como la inflación relacionada con la producción de óxido nítrico, inflamación relacionada con cantidades incrementadas (cantidades reguladas por incremento) de óxido nítrico sintasa inducible, inflamación relacionada con la activación de activadores transcripcionales , inflamación relacionada con el factor nuclear kappa beta, inflamación relacionada con macrófagos, neutrófilos, monocitos, queratinocitos , fibroblastos, melanocitos, células pigmentarias y células endoteliales , inflamación relacionada con la producción incrementada y/o liberación de citocinas inflamatorias, tales como por ejemplo interleucinas , en particular interleucina 1 (IL-1) , interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral a (TNF-a) . En la presente especificación, "producción incrementada" se refiere a la formación incrementada, liberación incrementada o cantidad incrementada de un compuesto endógeno local, regional o sistémicamente en un paciente en comparación con la cantidad del compuesto endógeno en un individuo sano. En la presente especificación, "regulada por incremento" se refiere a una actividad o cantidad incrementada del compuesto en comparación con aquella en un individuo sano. En la presente especificación "producción disminuida" se refiere a la formación disminuida, liberación disminuida o cantidad disminuida de un compuesto endógeno en un paciente en comparación con la cantidad del compuesto endógeno en un individuo sano. En la presente especificación "regulada por decremento" se refiere a una actividad o cantidad disminuida del compuesto en comparación con aquella en un individuo sano. En particular, los efectos positivos o efectos preventivos del tratamiento se pueden observar en condiciones donde la inflamación o una condición de tipo inflamatoria es causada por o está asociada con uno o más de los siguientes: alergia, hipersensibilidad, infección bacteriana, infección viral, inflamación causada por un agente tóxico, fiebre, enfermedad autoinmune, daño por radiación por alguna fuente que incluye radiación ultravioleta, radiación de rayos X, radiación-?, partículas a o ß, eritemas solares, temperatura elevada o lesión mecánica. Además, la inflamación debida a la hipoxia, la cual es seguida opcionalmente por la reoxigenación del área hipóxica, es seguida típicamente por una inflamación grave, condición la cual puede ser afectada positivamente por el tratamiento con un compuesto de la invención. En modalidades muy específicas de la invención, un compuesto de la invención se puede administrar para la prevención o tratamiento terapéutico de enfermedades inflamatorias de la piel (que incluyen la dermis y epidermis) de cualquier origen, incluyendo enfermedades de la piel que tienen un componente inflamatorio. Los ejemplos específicos de esta modalidad de la invención incluyen el tratamiento de dermatitis de contacto de la piel, eritemas solares de la piel, quemaduras de cualquier causa e inflamación de la piel causada por agentes químicos, psoriasis, vasculitis, pioderma gangrenosa, lupus eritematoso discoide, eczema, pustulosis palmar-plantar y pénfigo vulgar.
Además, las enfermedades inflamatorias incluyen todas las clases de reumatismo de tejido blando que incluyen artritis remautoide, bursitis, tenosinovitis o peritendonitis , entesitis, compresión de nervios, periartritis o capsulitis, tensión muscular y disfunción muscular. Adicionalmente, las enfermedades inflamatorias incluyen todas las clases de artritis en niños tales como artritis Crónica Juvenil que incluye la enfermedad de Still, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante juvenil. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en el abdomen, que incluye una enfermedad abdominal que tiene un componente inflamatorio. Los ejemplos específicos del tratamiento de esta enfermedad con un compuesto de la invención son gastritis, que incluye una de origen desconocido, gastritis perniciosa (gastritis atrófica) , colitis ulcerosa (colitis ulcerosa) , morbus Crohn (enfermedad de Chron) , esclerosis sistémica, ulcus duodeni, enfermedad celíaca, esofagitis, ulcus ventriculi, gastritis aguda y crónica, infección por helicobacter pylori, enfermedad celíaca, enteropatía sensible al gluten, dermatitis herpitiforme, esprúe tropical, enfermedad de Whipple, enteritis rádica, amiloidosis sistémica, gastroenteritis eosinófila, linfangiectasia intestinal, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad diverticular del colon y síndrome del intestino irritable. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades sistémicas o generales y/o inmunológicas locales, que incluyen aquellas de un carácter autoinmune y otras enfermedades inflamatorias de un carácter general. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis sistémica, polimialgia reumática, granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, fasceitis eosinófila, artritis reactiva, enfermedad de Bechterew, lupus eritematoso sistémico, arteritis temporalis, enfermedad de Behcet, enfermedad de Burger, síndrome de Good Pastures, granuloma eosinófilo, fibromialgia, miositis y enfermedad de tejidos conjuntivos mixtos. También se incluyen en este documento artritis, que incluye artritis de origen desconocido. Además se incluye en la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso periférico y/o central relacionada con la inflamación. Se incluye en este aspecto de la invención el tratamiento de la vasculitis cerebral, esclerosis múltiple, oftalmitis autoinmune y polineuropatía. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la invención para el tratamiento de una inflamación del sistema nervioso central para prevenir la muerte celular apoptótica. Además, ya que algunos de los compuestos de la invención muestran una capacidad distinta para inducir la regeneración de nervios, se observan frecuentemente efectos positivos del tratamiento en enfermedades del sistema nervioso central que implican el daño de células en esta región. Este aspecto de la invención también incluye el tratamiento de lesiones traumáticas al sistema nervioso central, edema cerebral, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, infecciones bacterianas y virales en el sistema nervioso central, apoplejía y hemorragia en el sistema nervioso central . También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades de los ojos y glándulas lagrimales relacionadas con la inflamación. Los ejemplos específicos de estas enfermedades comprenden uveitis anterior y posterior, vasculitis retinal, neuritis óptica, neuromielitis óptica, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjógren, episcleritis, escleritis, sarcoidosis que afecta los ojos y policondritis que afecta los ojos. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades del oído relacionadas con la inflamación, los ejemplos específicos de las cuales incluyen policondritis que afectan el oído y otitis externa. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades de la nariz relacionadas con la inflamación, los ejemplos específicos de las cuales son sarcoidosis, policondritis y granuloma de la línea media de la nariz. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de la boca, faringe y glándulas salivales. Los ejemplos específicos incluyen granulomatosis de Wegener, granuloma de la línea media, síndrome de Sjógren y policondritis en estas áreas. También está incluida en la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación en os pulmones y/o vías respiratorias, tal como por ejemplo inflamación aguda o crónica o subcrónica en los pulmones y/o vías respiratorias. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de alveolitis idiopática, hipertensión pulmonar primaria, bronquitis, bronquitis crónica, sarcoidosis, alveolitis en la enfermedad sistémica inflamatoria, hipertensión pulmonar en la enfermedad sistémica inflamatoria, granulomatosis de Wegener, síndrome de Good Pasture, enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , exacerbaciones en la COPD, asma alérgico y no alérgico, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica y no alérgica, enfermedades respiratorias agudas y/o enfermedades de las vías respiratorias y pulmones crónicas y/o subcrónicas. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del corazón. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de pericarditis, pericarditis idiopática, miocarditis, arteritis de Takayasus, enfermedad de Kawasaki, vasculitis de arterias coronarias, pericarditis en la enfermedad sistémica inflamatoria, miocarditis en la enfermedad sistémica inflamatoria, endocarditis y endocarditis en la enfermedad sistémica inflamatoria. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del hígado. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de hepatitis, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar, daño hepático por agentes tóxicos, hepatitis inducida por interferón, hepatitis inducida por infección viral, daño del hígado inducido por anoxia y daño del hígado causado por trauma mecánico. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del páncreas. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento (y prevención) de pancreatitis aguda, pancreatitis crónica. Además, también está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con condiciones con niveles incrementados de LDL-Colesterol en ayuno, condiciones con niveles incrementados combinados de LDL-Colesterol y triglicéridos en ayuno, condiciones con niveles incrementados de triglicéridos en ayuno y condiciones con niveles incrementados de HDL-Colesterol en ayuno . También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de la tiroides. Los ejemplos específicos de estas modalidades de la invención incluyen el tratamiento de tireoiditis, tireoiditis autoinmune y tireoiditis de Hashimoto. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de los ríñones. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de glomerulonefritis, glomerulonefritis en lupus eritematoso sistémico, periarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, síndrome de GoodPasture, enfermedades asociadas con HLAb27 , nefritis por IgA (IgA = Inmunoglobulina A) , pielonefritis , pielonefritis crónica y nefritis intersticial . También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de las articulaciones. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de la enfermedad de Bechterew, artritis psoriática, artritis reumatoide, artritis en la colitis ulcerosa, artritis en el morbus Crohn, afección de articulaciones en el lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad de tejidos conjuntivos mixtos, artritis reactiva, síndrome de Reiter. Además, se incluye en esta modalidad de la invención el tratamiento de artrosis de cualquier articulación, en particular artrosis de articulaciones de los dedos, la rodilla y la cadera. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de vasos sanguíneos. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de arteritis temporalis, periarteritis nodosa, arteriosclerosis, arteritis de Takayasus y enfermedad de Kawasaki . Es particularmente ventajosa la capacidad de algunos compuestos de la invención para proporcionar protección contra y prevención de la arteriosclerosis. Esto se debe en parte a la capacidad de algunos compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos para prevenir la inducción de la síntesis de óxido nítrico inducible (iNOS, por sus siglas en inglés) causada por la acción de la Lipoproteína de Baja Densidad oxidada en las células endoteliales y paredes de vasos sanguíneos . Las enfermedades inflamatorias también incluyen toda clase de condiciones inflamatorias que causan dolor de espalda que incluyen infecciones, discitis séptica, tuberculosis, malignidades (tales como metástasis, mieloma y otras), tumores espinales, espondilitis anquilosante, prolapso discal agudo, enfermedad discal crónica/osteoartritis, osteoporosis y osteomalacia. También incluye la enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo, osteodistrofía renal, espondilolistesis , senosis espinal, anormalidades congénitas y fibromialgia . También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de una inflamación relacionada con infecciones de cualquier origen. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de la inflamación posterior a una infección causada por virus, bacterias, helmintos, protozoarios y hongos e incluyen condiciones tales como SIDA, septicemia bacteriana, infecciones fúngicas sistémicas, enfermedades de Rickettsial, síndrome de choque tóxico, mononucleosis infecciosa, chlamydia trachomatis, chlamydia psittaci, infección por citomegalovirus, campylobacter, salmonela, influenza, poliomielitis, toxoplasmosis, Fiebre Lassa, Fiebre Amarilla, billharziosis, bacterias coli, enterococos, préteus, klebsiella, pseudomonas, estafilococos áureos, estafilococos epidermidis, candida albicans, tuberculosis, paperas, mononucleosis infecciosa, hepatitis y virus Coxackie. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de inflamaciones relacionadas con un trauma y/o lesión de tejidos de cualquier origen, tal como por ejemplo un trauma químico que implica una o más sustancias tóxicas y/o fármacos. Estos fármacos incluyen antidepresivos tricíclicos, sales de litio, prenilamina, derivados de fenotiazina, fármacos quimiopreventivos que incluyen adriamicina. También los traumas físicos que incluyen t. radiación electromagnética pueden causar daños. Resistencia a la insulina y Diabetes mellitus También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de inflamaciones relacionadas con la resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes mellitus, que incluye diabetes mellitus Tipo II donde la inflamación de grado bajo en el tejido graso y músculos, desempeña una función significativa para el desarrollo del deterioro en la transducción de señales de insulina y en consecuencia el desarrollo de resistencia a la insulina y eventualmente diabetes mellitus. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de la resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes mellitus, que incluye diabetes mellitus Tipo II. Trastornos alimenticios También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de inflamaciones relacionadas con los trastornos alimenticios, tales como por ejemplo anorexia y bulimia. También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal f rmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de trastornos alimenticios, tales como por ejemplo anorexia y bulimia. Obesidad También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de inflamaciones relacionadas con la obesidad donde la inflamación de grado bajo en el tejido graso y músculos, desempeña una función significativa para el desarrollo de las complicaciones de la obesidad e incluye el desarrollo de resistencia a la insulina y eventualmente diabetes mellitus, por ejemplo diabetes mellitus tipo II, dislipidemia, hipertensión y aterosclerosis . También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de obesidad y/o síndrome metabólico. Insuficiencia cardíaca congestiva También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de inflamaciones relacionadas con la insuficiencia cardíaca congestiva donde la inflamación de grado bajo que incluye la producción de TNF-a dentro del corazón desempeña una función significativa para el desarrollo de fibrosis y remodelación del miocardio en el corazón débil . También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. Disfunción sexual Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, que los hacen útiles para el tratamiento de funciones/disfunciones sexuales tal como la inducción de la erección en los hombres, para inducir la erección en la reproducción animal, para estimular la copulación en animales los cuales son difíciles de aparearse, en particular especies raras o razas valiosas, mascotas, gatos, perros, caballos o para reducir el comportamiento sexual en los animales, por ejemplo para mascotas, gatos, etcétera, para tratar la impotencia y trastornos relacionados con el libido sexual, que incluye la falta de libido sexual o libido sexual anormal tanto en hombres como en mujeres. Trastornos mentales Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, que los hacen útiles para el tratamiento de trastornos mentales tales como psicosis, depresión, ansiedad, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, trastornos por abuso de fármacos y trastornos alimenticios tales como anorexia y bulimia. Disfunción del sistema endocrino Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicamente valiosas, que los hacen útiles para el tratamiento de disfunciones del sistema endocrino y otros sistemas hormonales tales como menstruaciones excesivas, endometriosis , eventos relacionados con el parto, disfunciones relacionadas con la prolactina, disfunciones relacionadas con la hormona de crecimiento, disfunciones relacionadas con la testosterona, disfunciones relacionadas con el estrógeno, disfunciones relacionadas con los glucocorticoides , disfunciones relacionadas con la hormona luteinizante y hormonas estimuladoras de folículo, que inducen el aborto, para prevención del aborto y/o para el tratamiento de eventos relacionados con el parto. Trastornos inducidos por fármacos del sistema sanguíneo y linfoide También está comprendida por la invención la administración de un compuesto de la invención para el tratamiento de trastornos inducidos por fármacos del sistema sanguíneo y linfoide, que incluyen el tratamiento de hipersensibilidad inducida por fármacos (que incluyen hipersensibilidad por fármacos) que afecta las células sanguíneas y órganos que forman células sanguíneas (por ejemplo médula ósea y tejido linfoide). Las modalidades específicas de este aspecto de la invención incluyen el tratamiento de anemia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune y granulocitopenia autoinmune.
Trastornos alérgicos Los compuestos de la invención también se pueden administrar para el tratamiento de trastornos alérgicos rápidos (alergia Tipo I) . En esta modalidad de la invención está incluido el tratamiento de reacciones anafilácticas, reacciones anafilactoides , asma, asma de tipo alérgico, asma de origen desconocido, rinitis, fiebre del heno y alergia al polen. Trastornos del sistema cardiovascular Los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas, que los hacen útiles para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular tales como trastornos relacionados con la presión sanguínea, frecuencia cardíaca, tono vascular, natriuresis, sangrado, choque, trastornos relacionados con la isquemia, infarto, lesiones de reperfusión, arritmias del corazón, en particular durante la isquemia o para el tratamiento de arritmias asociadas con la reoxigenación de un período previamente isquémico del corazón. Dolor Los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas, que los hacen útiles para el tratamiento del dolor tal como dolor de origen central, dolor observado después del daño al CNS, apoplejía, infarto, dolor de origen periférico, dolor crónico, neuropatías y trastornos donde se logra un efecto de tratamiento por medio de la estimulación de los receptores en el área gris periacueductal . Otros usos Bronceado de la piel Debido a la capacidad de los compuestos de la invención para estimular la formación de pigmento en las células epidérmicas, algunos de los compuestos de la invención también pueden ser útiles para inducir el bronceado de la piel por razones cosméticas, para el tratamiento de vitíligo o cualquier otra condición donde se desea el oscurecimiento del color de la piel. Además, debido a la capacidad de algunos compuestos de la invención para inhibir la formación de pigmento en las células de la piel, también pueden ser útiles para inducir un color más claro de la piel por razones cosméticas o durante cualquier condición donde se desea un color más claro de la piel. Los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas, que los hacen útiles para causar el bronceado de la piel, oscurecimiento del color de la piel, para inducir la síntesis de melanina en la piel, para reducir el bronceado de la piel, aclaramiento del color de la piel, para reducir o bloquear la síntesis de melanina en la piel, para causar acciones antiinflamatorias en la piel, para modular el crecimiento epidérmico, para mejorar la sanación de heridas, para tratar el acné, seborrea, acné rosácea, dermatitis atópica, psoriasis y condiciones relacionadas con funcionamientos defectuosos de las glándulas de la piel, por ejemplo glándulas sebáceas y producción excesiva o deficiente de sebo. Formación in vivo de elementos del segundo mensajero Los compuestos de la invención son útiles para inhibir o estimular la formación in vivo de elementos del segundo mensajero tal como cAMP. Esta inhibición/estimulación se puede utilizar en las células o sistemas celulares comprimidos in vitro, por ejemplo para propósitos analíticos o de diagnóstico. Etiquetas y marcas Para propósitos analíticos y de diagnóstico, los compuestos de la invención se pueden utilizar en forma radioactiva donde comprenden una o más etiquetas radioactivas o isótopos que emiten rayos gamma o positrones, que se utilizan en el enlace del radioligando para la cuantificación así como también la localización en el tejido de los receptores de MC, para análisis de constantes de disociación/asociación y para la formación de imágenes del enlace in vivo por medio del uso de centigrafía, tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT, por sus siglas en inglés) o para la diagnosis de enfermedad y tratamiento de cualquier malignidad donde las células malignas contienen receptores de MC. Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden etiquetar con cualquier otro tipo de etiqueta que permita la detección del compuesto respectivo, por ejemplo fluorescencia, biotina, RMN, MRI o etiquetas activadas por irradiación de rayos gamma, fotones de luz o procesos bioquímicos o por luz o luz ultravioleta (esta última a fin de obtener un compuesto útil para el etiquetado covalente de los receptores de MC por medio de una técnica de fotoafinidad) . Los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos también se pueden marcar con un agente tóxico (es decir doxorrubicina, ricina, toxina diftérica u otras) y se utilizan para el suministro fijado como objetivo a las células malignas que llevan los receptores de MC o marcadas con un compuesto capaz dé activar el sistema inmune endógeno para activar el sistema inmune (por ejemplo un compuesto, anticuerpo monoclonal u otro, capaz de enlazarse a un antígeno de células , por ejemplo CD3 u otro) para el tratamiento de malignidades y otras enfermedades que expresan el receptor de MC. El compuesto híbrido formado de esta manera dirigirá las células citotóxicas a las células de melanoma malignas o las células malignas que llevan el receptor de MCI e inhiben el crecimiento tumoral . Los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos se pueden adherir químicamente al anticuerpo por medio de enlace (s) covalente(s) o no covalente (s) . Los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento y diagnosis de enfermedades, trastornos y/o condiciones patológicas en un animal, en particular en el hombre . Los compuestos de la presente invención se pueden enlazar covalentemente o no covalentemente a una o varias de otra(s) molécula (s) de cualquier estructura (s) deseada (s); el compuesto o complejo modificado que se forma de esta manera se puede utilizar para los mismos propósitos descritos en esta especificación para los compuestos de la invención, así como también se dan a conocer en los Ejemplos proporcionados a continuación. En una modalidad particularmente importante de la invención, una molécula etiquetada radioactivamente se enlaza covalentemente a un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo ,para hacer un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo etiquetada radioactivamente. Algunos de los compuestos de la invención tienen un efecto sobre la xantina oxidasa en mamíferos, incluyendo humanos . La invención se ilustra además por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.
EXPERIMENTAL Ejemplo 1 - Síntesis El actato de [1- (2-nitrofenil) -lH-pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (véase la figura 1, estructura no. 19) se sintetizó como se describe a continuación y como se ilustra en la Figura 2. Síntesis de 1- (2-nitro-fenil) -lH-pirrol (la) 1.37 g (9.9 mmol) de 2-nitro-anilina y 1.3 mi (11 mmol) de 2 , 5-dimetoxi-tetrahidrofurano se calentaron a reflujo durante 1 hora en 20 mi de ácido acético. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó en EtOAc y se lavó con agua, NaHC03 (saturado) , agua y entonces se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó y se obtuvieron 1.8 g (96%) del compuesto la como un aceite. Síntesis de 1- (2-nitro-fenil) -lH-pirrol-2-carbaldehido (2a) El P0C13 se agregó a DMF a 0-10°C después de lo cual se agregaron 50 mi de CC14 a temperatura ambiente. Una solución de 4.5 g (24 mmol) del compuesto la en 50 mi de CC14 se agregó lentamente a la mezcla de reacción a aproximadamente 10°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos y se agregó una solución de 50 g de NaOAc, 3H20 en 50 mi de H20 y el calentamiento a reflujo continuó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió, se extrajo con éter y se secó sobre Na2S04. 8.0 g (65%) del compuesto 2a se aislaron por medio de la cromatografía en columna utilizando EtOAcréter de petróleo como eluyente . Síntesis de 1- (2-nitro-fenil) -2- (2- [1, 3] dioxolan-2-il-vinil) -lH-pirrol (3a) 2.98 g (13.8 mmol) del compuesto 2a, 1.2 equivalente de tributil- [1, 3] dioxolan-2-ilmetil- 5-fosfano y 1.5 equivalentes de KOtBu en DMSO se agitaron a 60°C durante 24 horas. La reacción se supervisó por medio de CCD (EtOAc:éter de petróleo 1:2). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter y el solvente se evaporó. El residuo semisólido se diluyó con éter y se filtró para retirar el Bu3PO residual y el producto se purificó por medio de la cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo 1:2) para generar 2.6 g (66%) del compuesto 3a.
Síntesis de 3- [1- (2-nitro-fenil) -lH-pirrol-2-il] ropenal (4a) Una solución de 2.6 g (9.1 mmol) de 3a en 50 mi de éter dietílico se agitó con HC1 acuoso al 10% durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 al 5%, se secó sobre NaHC03. Después de la evaporación del solvente, se obtuvieron 2 g (91%) del compuesto 4a. Síntesis de actato de [1- (2-nitrofenil) -lH-pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (5a) 2 g (8.3 mmol) del compuesto 4a y 1.1 equivalentes de bicarbonato de aminoguanidina se mezclaron en THF y se calentaron a reflujo durante 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con acetonitrilo y el producto se cristalizó. La purificación por medio de la recristalización del acetonitrilo generó 1.35 g (55%) del producto final 5a (p.f. 192-194°C) . Espectro de R N 1H (Varían 200 MHz) (DMSO-D6) d (ppm) : 1.79 (s, 3H) ; 6.17-6.37 (m, 2H) ; 6.2-7-2 (s amplio, 5H) ; 6.45 (dd, J=9.1 Hz y 15.8 Hz, 1H) ; 6.62-6.71 (m, 1H) ; 6.94-7.01 (ra, 1H) ; 7.60 (d, J=9.1 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J=1.3 Hz y 7.6 Hz, 1H) ; 7.77 (dt, J=1.3 Hz y 7.6 Hz, 1H) ; 7.89 (dt, J=1.3 Hz y 7.6 Hz, 1H) ; 8.13 (dd, J=l .3 Hz y 8.2 Hz , 1H) Análisis elemental Encontrado: C 53.7, H 5.1, N 23.3 Calculado: C 53.6, H 5.1, N 23.5 Ejemplo 2 - Síntesis El actato de [1- (2-bromofenil) -lH-pirrol-2-il-alilidenamino] -guanidinio (véase la figura 1, estructura no. 53) se sintetizó como se describe a continuación y como se ilustra en la Figura 3. Síntesis de 1- (2-bromo-fenil) -2- (2- [1, 3] dioxolan-2-il-vinil) -lH-pirrol (3b) 3.12 g (12.5 mmol) de 1- (2 -bromo- fenil) -1H-pirrol-2-carbaldehído y 1.2 equivalentes de tributil- [1, 3] dioxolan-2-ilmetil- 5-fosfano y 1.5 equivalentes de KOtBu en 20 mi de DMSO se agitaron durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a 47°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 200 mi de agua y se extrajo con éter dietílico, se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó. Se obtuvo un residuo oleoso el cual se cristalizó durante la noche. El producto precipitado se lavó con éter dietílico, se filtró y se secó. Se obtuvo una mezcla de isómeros E y Z. La purificación por medio de cromatografía en columna generó 2 g (50%) del isómero E 3b. Síntesis de 3- [1- (2-bromo-fenil) -lH-pirrol-2-il] -propenal (4b) 1.74 g (5.4 mmol) del compuesto 3b se disolvieron en 20 mi de éter dietílico y se agitaron con 20 mi de HC1 acuoso al 10% durante 40 minutos. La reacción se supervisó por medio de CCD (EtOAcréter de petróleo 1:2). La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 al 5%, se secó sobre NaHC03 y el solvente se evaporó. El producto se aisló por medio de cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo 1:5) para generar 0.9 g (60%) del compuesto 4b. Síntesis de acetato de [1- (2-bromofenil) -lH-pirrol-2-il-alilidenamino] guanidinio (5b) 0.9 g (3.26 mmol) del compuesto 4b y 1.2 equivalentes de bicarbonato de aminoguanidina se mezclaron en 10 mi de etanol y 2 mi de ácido acético y se calentaron a reflujo durante 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo oleoso se disolvió en acetonitrilo y se agregaron algunas gotas de éter dietílico. Después de tres días en el refrigerador se formó un producto precipitado que se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó. 340 mg (31%) del producto final 5b se obtuvieron como cristales color blanco (p.f. 166-168°C) . Espectro de RMN XH (Varían 200 MHz) (DMSO-D6) d (ppm) : 1.75 (s, 3H) ; 6.21 (d, J=16.0 Hz, 1H) ; 6.28-6.33 (m, 1H) ; 6.42 (dd, J=9.2Hz y 16.0 Hz, 1H) ; 6.5-8.0 (s amplio, 5H) ; 6,68 (dd, J=1.4 Hz y 3.8 Hz, 1H) ; 6.93 (dd, J=1.6 Hz y 2.6 Hz, 1H) ; 7.41-7.59 (m, 3H) ; 7.63 (d, J=9.2 Hz , 1H) ; 7.79-7.90 (m, 1H) Análisis elemental Encontrado: C 48.6, H 4.5, N 18.2 Calculado: C 49.0, H 4.6, N 17.9 Ejemplo 3 - Farmacología in vitro y ensayos de enlace Descripción y métodos aplicados La determinación de las afinidades de enlace hacia los receptores de MC se realizó por medio del enlace de radio-ligando [125I] - [Nle4 , D-Phe7] a-MSH ( [125I] -NDP-MSH) . Brevemente, las células de melanoma B16-F1 de murino que expresan el receptor de MCI, pero no otros receptores de MC, se utilizaron para estudios de afinidad de enlace contra el receptor de MCI de murino (Siegrist y colaboradores; 1988, J. Recept . Res., 8 (1-4) : 323-43) . Para las afinidades de receptores de MC3, MC4 y MC5 humanos se utilizaron células de CHO recombinantes humanas (Schioth y colaboradores 1997, Neuropeptides 31:565-71,1997). Las células se suspendieron en amortiguador de HEPES y por medio del uso de placas de micropocillos se agregaron radio-ligandos, así como también el compuesto de prueba, en el intervalo de concentración de 10"10 a 10"6. Después de la incubación a 37°C (22°C para el ensayo del receptor de MCI) la separación del enlace y el [125I] -NDP-MSH libre se hizo por medio de múltiples lavados con amortiguador. Los resultados se expresaron como un porcentaje del enlace específico de control obtenido en presencia de los compuestos de prueba. Los valores promedio para cada ensayo se presentan en la Tabla I posterior. Los valores IC50 (concentración que causa una inhibición semi-máxima del enlace específico de control) y los coeficientes Hill (nH) se determinaron por medio del análisis de regresión no lineal de las curvas de competencia utilizando el ajuste de curva de la ecuación de Hill. Las constantes de inhibición (Ki) se calcularon a partir de la ecuación de Cheng Prusoff (Ki = IC50/ (1+ (L/KD) ) , donde L = concentración del radióligando en el ensayo y KD = afinidad del radio-ligando hacia el receptor) .
Tabla I Ensayo Ligando Concentración No específico Incubación sometieron a prueba tres compuestos referencia, todos pertenecientes a la clase de compuestos dados a conocer en el documento WO 03/013509, así como también tres compuestos de acuerdo con la presente invención. Como se puede observar, los compuestos sometidos a ensayo de la invención difieren de los compuestos de referencia correspondientes únicamente la estructura del sustituyente de aminoguanidina del anillo de pirrol. Compuesto de referencia 1: Acetato de [1- [4-clorofenil) -lH-pirrol-2-il-metilenamino] -guanidinio Compuesto de referencia 2 : Acetato de [1- [2-nitrofenil) -lH-pirrol-2-il-metilenamino] -guanidinio Compuesto de referencia 3 : Acetato de [1- [2-bromofenil) -lH-pirrol-2-il-metilenamino] -guanidinio Compuesto 1 de la invención (véase la figura 1, estructura no . 1) : Acetato de [1- (4 -clorofenil) -lH-pirrol-2-il-alilidenamino] -guanidinio Compuesto 2 de la invención (véase la figura 1 estructura no. 19) : Acetato de [1- (2-nitrofenil) -lH-pirrol-2-il-alilidenamino] -guanidinio Compuesto 3 de la invención (véase la figura 1 estructura no. 53) : Acetato de [1- (2-bromofenil) -lH-pirrol-2-il-alilidenamino] - guanidinio Resultados Sorprendentemente, el Compuesto 1 de la invención mostró una afinidad de enlace incrementada marcada hacia tanto el receptor de MCI de murino como el receptor de MC4 humano cuando se comparó con el compuesto de referencia 1 (véase la Tabla II posterior) . Este resultado muestra que la presente modificación del sustituyente de aminoguanidina del anillo de pirrol da por resultado un compuesto de afinidad de enlace incrementada marcada hacia el receptor de MCI y de MC4 cuando se compara con los compuestos dados a conocer en el documento WO 03/013509.
Tabla II K¡(nM) MCi MC3 (h) MC4 (h) MC5 (h) El Compuesto 2 de la invención mostró una afinidad de enlace incrementada marcada hacia el receptor de MCI de murino cuando se comparó con el compuesto de referencia 2 (véase la Tabla III posterior) . Este resultado confirma el descubrimiento sorprendente observado con el Compuesto 1 de la invención que la modificación del sustituyente de aminoguanidina del anillo de pirrol da por resultado una afinidad de enlace incrementada hacia el receptor de MCI. Sorprendentemente, los resultados muestran además que la sustitución del átomo de cloro en la posición 4 del anillo de fenilo (Compuesto 1 de la invención) por un grupo nitro en la posición 2 (Compuesto 2 de la invención) indujo una afinidad de enlace específica hacia el receptor de MCI.
Tabla III Ki(nM) MC, MC3 (h) MC4 (h) MC5 El Compuesto 3 de la invención mostró una afinidad de enlace incrementada marcada hacia el receptor de MCI de murino, así como también hacia el receptor de MC3 y MC4 humano cuando se comparó con el compuesto de referencia 3 (véase la Tabla IV posterior) . Este resultado confirma el descubrimiento sorprendente observado con los Compuestos 1 y 2 de la invención que la modificación del sustituyente de aminoguanidina del anillo de pirrol da por resultado una afinidad de enlace incrementada hacia el receptor de MCI. Sorprendentemente, los resultados muestran además que la sustitución del átomo de cloro en la posición 4 del anillo de fenilo (Compuesto 1 de la invención) o el grupo nitro en la posición 2 del anillo de fenilo (Compuesto 2 de la invención) por un átomo de bromo en la posición 2 (Compuesto 3 de la invención) incrementó adicionalmente la afinidad de enlace hacia el receptor de MCI , MC3 y MC4.
Tabla IV K¡(nM) Md C3 (h) MC4 (h) MC5 (h) La curva de competencia obtenida para el Compuesto 3 de la invención en el ensayo del receptor de MCI se muestra en la Figura 4. En los siguientes ejemplos, se describen métodos para someter a prueba los efectos in vitro e in vivo de los compuestos de la invención. La finalidad de los métodos es someter a prueba los compuestos de la invención por los efectos anti-inflamatorios y la capacidad para inhibir o prevenir el deterioro o destrucción de la célula/tejido/órgano que ocurre como resultado de la isquemia, inflamación o efectos tóxicos de un fármaco. Una respuesta inflamatoria o una exacerbación en la inflamación crónica se caracteriza por la producción de mediadores derivados de células tales como factor de necrosis tumoral a (TNF-a) , interleucinas (IL-?ß, IL-8, IL10) , óxido nítrico (NO) y radicales libres de oxígeno, los cuales inducirán eventualmente el daño endotelial generalizado con una pérdida del tono arteriolar en los vasos sistémicos, permeabilidad capilar incrementada, hipotensión sostenida y disfunción de órganos, la cual en los pulmones está asociada con la acumulación de leucocitos que incluyen neutrófilos y eosinófilos dentro del espacio alveolar. El lipopolisacárido (LPS) , liberado de los agentes infecciosos, desempeña una función central en la respuesta inflamatoria a la infección al inducir una variedad de mediadores inflamatorios que incluyen el TNF-a. Por lo tanto, se cree que los tratamientos con la capacidad para inhibir la producción de TNF-a tienen efectos antiinflamatorios marcados. El inventor está utilizando la estimulación de LPS para producir una respuesta inflamatoria en una variedad de entornos experimentales y el marcador primario para un efecto anti- inflamatorio de los compuestos de acuerdo con la invención es la capacidad para inhibir la producción de TNF-a. Ejemplo 4 Efecto in vivo - Inhibición de la producción de TNF-a e IL10 inducida por LPS en ratas Animales Experimentales. Las ratas hembra istar (~250 g) se obtuvieron del Charles River, Sulzfeld, Alemania y se alojaron en un compartimiento con temperatura (22-24°C) y humedad (40-70%) controladas con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas (luz encendida de 6:00 a.m. a 6:00 p.m.). Las ratas se mantuvieron en una dieta de roedor estándar con 140 mmol/kg de sodio, 275 mmol/kg de potasio y 23% de proteína (Altromin International, Lage, Alemania) y tuvieron acceso libre al agua. Preparación de los animales. En la anestesia con isoflurano-óxido nitroso, a los animales se les implantó catéteres permanentes Tygon"11 de grado médico dentro de la aorta abdominal y la vena cava inferior, respectivamente, por vía de una arteria y vena femoral . Después de la instrumentación, los animales se alojaron individualmente durante 7-10 días hasta el día del experimento. Protocolo experimental. Antes de los experimentos, todas las ratas se adaptaron a la jaula de contención utilizada para los experimentos por medio del entrenamiento. En el día del experimento, el animal se transfirió a una jaula de contención y se inició una infusión intravenosa de solución de vehículo que contenía glucosa 150 mM. La velocidad de infusión fue 0.5 ml/h por todo el experimento. Después de un corto período de adaptación, se inició la infusión del lipopolisacárido (LPS). El LPS (serotipo de E coli 0127 B8 , L 3129, Sigma, St . Louis, EUA) se administró en una dosis de 4 mg/kg de peso corporal suministrado como una infusión intravenosa durante 1 hora. Las muestras de sangre arterial de 0.3 mi se tomaron 120 minutos después del inicio de la infusión de LPS. Grupos experimentales: Además de la infusión de LPS, todas las ratas se trataron con una inyección en bolo de: Vehículo (0.5 mL de PEG200 al 20%) o el compuesto de prueba en una de las siguientes dosis: 0.1; 1.0; 5.0 mg/kg administrada intravenosamente 5 minutos antes del inicio de la infusión de LPS. Compuestos de prueba: Compuesto 1 de la invención (figura 1, estructura no. 1), compuesto 2 de la invención (figura 1, estructura no. 19) y compuesto 3 de la invención (figura 1, estructura no. 53) . Medición del TNF-a e IL-10 en el plasma: Las muestras de sangre se recolectaron en un tubo de ensayo enfriado previamente con EDTA 0.5 mM, pH 7.4 y 20 x 106 IU/ml de aprotinina. Después de la centrifugación a 4°C, las muestras de plasma se transfirieron a tubos de ensayo enfriados previamente y se almacenaron a -20 °C para mediciones posteriores de TNF-a e IL-10. El TNF-a e IL-10 en el plasma se determinaron por medio de un ensayo ELISA (Biotrak, Amersham, Reino Unido) . Análisis estadísticos. Los resultados se presentan como promedios ± SE. Un análisis ANOVA de dos vías para mediciones repetidas se utilizó para someter a prueba las diferencias entre los grupos. En el caso de P<0.05, las diferencias entre los períodos correspondientes se evalúan por medio de pruebas t no pareadas con la corrección de Bonferroni del nivel de significación. Resultados El compuesto no. 1 y el compuesto no. 3 de la invención redujeron la liberación de TNF-a inducida por LPS evaluada por los niveles de TNF-a en el suero 120 minutos después del inicio de la infusión de LPS. Al nivel de dosis de 5.0 mg/kg, ambos compuestos redujeron el nivel en el suero de TNF-a por ~ 60% cuando se comparó con el tratamiento con vehículo (13950±486 pg/ml) (véase la Tabla V) . El efecto anti- inflamatorio máximo del compuesto no. 2 se obtuvo al nivel de dosis de 0.1 mg/kg (véase la Tabla V) .
Tabla V TNF-a en el suero medido 120 minutos después del inicio de la infusión de LPS. N=6 en todos los grupos. 0.1 mg/kg 1.0 mg/kg 5.0 mg/kg Los tres compuestos redujeron la liberación de IL10 inducida por LPS evaluada por los niveles de TNF-a en el suero 120 minutos después de la iniciación de la infusión de LPS. Para el compuesto no. 2 y el compuesto no. 1, el efecto máximo se obtuvo al nivel de dosis de 5.0 mg/kg, donde los compuestos redujeron el nivel en el suero de IL10 por ~ 46 y 25% cuando se compararon con el tratamiento con vehículo (7402±1739 pg/ml) (véase la Tabla VI) . El efecto anti-inflamatorio máximo del compuesto no. 3 se obtuvo al nivel de dosis de 1.0 mg/kg donde el compuesto redujo la respuesta de IL10 con ~ 55% en comparación con el tratamiento con vehículo (véase la Tabla VI) .
Tabla VI IL10 en el suero medido 120 minutos después del inicio de la infusión de LPS. N=6 en todos los grupos. 0.1 mg/kg 1.0mg/kg 5.0 mg/kg Ejemplo 5 Inhibición de la producción de TNF-a inducida por LPS por leucocitos humanos in vitro 20 mL de sangre humana se recolectan en tubos vacutainer que contienen EDTA. Las PBMC se aislan utilizando un dispositivo Ficoll-Paque Plus"11 de acuerdo con las instrucciones de Amersham 71-7167-00 AD, 2002-06. Las PBMC se cuentan utilizando la Solución de Azul Trifano (Sigma) y se incuban en un dispositivo RPMI 1640, (Applichem) , complementado con Hepes 10 mM (Sigma) , L- glutamina 2 mM (Sigma), BSA al 0.1% (Sigma) y 50U/50µg/mL de Penicilina/Estreptomicina (Sigma) en la concentración de 5 x 105 células/mL. Las PBMC aisladas se incuban en una atmósfera humidificada de aire al 95%, C02 al 5% a 37°C, en placas de fondo plano de 24 pocilios (Corning Incorporated) con medio, 10 ng de LPS/mL (Sigma) y el compuesto de prueba. Después de 18 horas las muestras se centrifugan y el TNF-a en los sobrenadantes se mide utilizando el Factor Alfa de Necrosis Tumoral [ (h) TNF-a] de Human Biotrak ELISA System. Las muestras se incuban de la siguiente manera por donador: PBMC's en RPMI (Control de Tiempo) PBMC's con 10 ng de LPS/mL (Vehículo) PBMC's, 10 ng de LPS/mL, compuesto de referencia o compuesto de prueba 10"17M PBMC's, 10 ng de LPS/mL, compuesto de referencia o compuesto de prueba 10"15M PBMC's, 10 ng de LPS/mL, compuesto de referencia o compuesto de prueba 10"13M PBMC's, 10 ng de LPS/mL, compuesto de referencia o compuesto de prueba 10'1M PBMC's, 10 ng de LPS/mL, compuesto de referencia o compuesto de prueba 10"9M PBMC's, 10 ng de LPS/mL, compuesto de referencia o compuesto de prueba 10"7M Todas las muestras se diluyen a partir de una solución madre inicial entre 1.4xl0"4M y 1.8xlO"3M. Todas las soluciones se manejan en frasquitos de vidrio recubiertos con BSA a fin de protegerlos contra el enlace del compuesto a la superficie de los frasquitos de vidrio. Los datos se presentan como promedio ± SE. El efecto de los compuestos de prueba sobre la liberación del TNF-a inducida por LPS se expresa como porcentaje de la acumulación de TNF-a en el grupo de LPS-vehículo . Todas las comparaciones se analizan con la prueba t no pareada de Student. Las diferencias se consideran significativas a los niveles de probabilidad (p) de 0.05. Ejemplo 6 Inhibición de la infiltración de neutrófilos y eosinófilos después de la inhalación de LPS en ratas. Se utilizan ratas macho Sprague-Dawley (peso ~200 g) de M&B A/S, DK-8680 Ry, Dinamarca. La ratas se colocan en jaulas estándar de tipo 3 y se alojan en un compartimiento de temperatura (22-24°C) y humedad (40-70%) controladas con un ciclo de luz -oscuridad de 12 horas (luz encendida de 6:00 a.m. a 6:00 p.m.) . La dieta es una formulación especial Altromin 1324 calentada en autoclave, Producida por Altromin Denmark, Chr. Pedersen A/S, 4100 Ringsted, Dinamarca. La dieta y el agua se administran ad libitum. Después de la aclimatación, las ratas se distribuyen aleatoriamente para los grupos experimentales y se dosifican por vía intravenosa con el compuesto de prueba al inicio de la inducción de LPS y una vez más 8 horas después de la inducción de LPS. Las ratas en grupos de 3 se anestesian con 0.1 mi de hypnorm"/dormícumMR pr. 100 g y se dosifican por vía intravenosa con el compuesto de prueba. Inmediatamente después de la dosificación, se colocan en la cámara de inhalación donde se sujetan a una solución de LPS nebulizada. La concentración de LPS es 1 mg/ml . El tiempo de dosificación es de 15 minutos. Las ratas se someten a la eutanasia 24 horas después de la dosificación con la sustancia de prueba. En la consumación, las ratas se someten a la eutanasia con C02/02. Entonces se realiza un lavado broncoalveolar al instalar y retirar 6 x 2.5 mi de PBS al pulmón derecho. El lavado se hace manteniendo los pulmones en el tórax después de la remoción del esternón y las costillas. La conexión al pulmón izquierdo se amarra durante este procedimiento. El fluido broncoalveolar (BALF, por sus siglas en inglés) se centrifuga a 1000 rpm a 4°C durante 10 minutos. Después de la remoción del sobrenadante, el sedimento compacto de células se suspende de nuevo en 0.5 mi de PBS y se hace el conteo de células total. Se hacen dos frotis de BALF teñido con una sustancia colorante de May-Grüwald Giemsa de cada rata. El BALF de cada rata se sujeta al conteo de células total y al conteo diferencial de leucocitos.
Grupos. experimentales: Además de la infusión de LPS, todas las ratas se tratan con inyecciones en bolo de ya sea: Vehículo (0.5 mL de solución salina isotónica); Compuesto de Referencia: por ejemplo compuesto de referencia no. 1 (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg/kg/p.c.) y/o compuesto de referencia no. 2 (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg/kg/p.c.) y/o compuesto de referencia no. 3 (0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg/kg/p.c.) y/o a-MSH (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg/kg/p.c). Finalmente, un grupo de control de tiempo sin la inhalación de LPS se trata con el Vehículo. Estadísticas Los datos se presentan como promedio + S.E. Las comparaciones entre los grupos se realizan por medio del análisis de variación seguido por la prueba de Menor Diferencia Significativa de Fisher. Las diferencias se consideran significativas al nivel de 0.05. Ejemplo 7 Inhibición de la liberación de citocina inducida por PLS e hipertensión pulmonar en cerdos in vivo Los cerdos hembra Landrace (~30 kg) se dejan en ayuno durante toda la noche pero se les permite libre acceso al agua. Entonces los cerdos son medicados previamente con ketamina intramuscular (10 mg/kg) y midazolam (0.25 mg/kg) . La anestesia se induce con ketamina intravenosa (5 mg/kg) . Los cerdos se entuban oralmente y la anestesia se mantiene con una infusión intravenosa continua de fentanilo (60 µg/kg/h) y midazolam (6 mg/kg/h) . Los animales se ventilan con un ventilador de volumen controlado (ventilador Servo 900™; Siemens Elema, Solna, Suiza) con una presión espiratoria final positiva de 5 cm de H20. El volumen de ventilación pulmonar se mantiene a 10-15 ml/kg y la velocidad respiratoria se ajusta (20-25 respiraciones/minuto) para mantener la normocapnia (tensión de dióxido de carbono arterial [PaC02] en el intervalo de 34-45 mmHg) . La ventilación se realiza con oxígeno en aire con la intención de alcanzar una tensión de oxígeno arterial (Pa02) más alta que 105 mmHg. Una funda arterial y dos venosas se colocan en la arteria carótida y las venas correspondientes para la infusión, las mediciones de presión sanguínea a través del catéter rellenado de fluido, la toma de muestras de sangre y para la introducción de catéteres . Un catéter Swan-Ganz" (Edwards Lifescience Corp., Irvine, CA) se inserta en la arteria pulmonar por vía de la vena cava superior derecha. La localización del catéter de punta de globo se determina al observar el rastro de presión característico en el monitor conforme avanza a través del lado derecho del corazón dentro de la arteria pulmonar así como también por medio de rayos x. Otro catéter (5 Frenen; St. Jude Medical Company, St. Paul, MN) se inserta en la arteria carótida izquierda para la supervisión continua de la presión sanguínea y la toma de muestras de sangre. Un catéter de orina se insertó para la recolección de orina. Un catéter de paso temporal se inserta a través de la funda venosa al atrio derecho (guiado por rayos x) para normalizar la frecuencia cardíaca, al valorar el desempeño cardíaco. Supervisión Hemodinámica. Se realizan observaciones continuas de la presión sanguínea arterial, frecuencia cardíaca (del electrocardiograma) y la presión arterial pulmonar (PAP, por sus siglas en inglés) . Infusión de Lipopolisacáridos . La endotoxina de lipopolisacáridos de Escherichia coli, {E. coli 026 :_6, Bacto Lipopolysaccharides ; Difco Laboratories, Detroit, MI) se disuelve en solución salina 120 minutos antes de cada experimento para disolver cualquier producto precipitado. Después de un período de estabilización, la infusión de lipopolisacáridos se inicia en la línea de referencia a una velocidad de 2.5 µg/kg/h y se incrementa gradualmente a 15 l^g/kg/min durante 30 minutos. Después de esto, la fusión se mantuvo a una velocidad de 2.5 µg/h kg/h durante 150 minutos y después se descontinuó. Grupos intervencionistas: Al grupo de control se le suministra un vehículo en un volumen igual que al grupo de intervención inmediatamente antes de que se inicie la infusión de LPS. Al grupo intervencionista se le proporciona una dosis del compuesto de referencia (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg/kg) o compuesto de prueba (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg/kg) como una inyección en bolo intravenosa individual . Citocinas: Las muestras de plasma congeladas recientes (-80°C) obtenidas de sangre estabilizada con EDTA se utilizan para las mediciones de TNFa por medio del uso de ensayos inmunoabsorbentes enlazados a enzima comercialmente disponibles de acuerdo con las instrucciones del fabricante . Estadísticas. Los datos se presentan como promedio ± S.E. Las comparaciones entre los grupos se realizan por medio del análisis de variación de una vía seguido por la prueba de Menor Diferencia Significativa de Fisher. Las diferencias se consideran significativas al nivel de 0.05. A continuación se describen dos ejemplos de modelos de isquemia temporal. La isquemia inducida por medio de la detención reducida/completa en el suministro de sangre arterial induce múltiples reacciones de tejidos que incluyen la acumulación de neutrófilos, otras respuestas inflamatorias y muerte celular. La identificación de los compuestos que podrían inhibir o prevenir (ya sea completa o parcialmente) muchos de los deterioros o destrucciones de células/tejidos/órganos que ocurren como resultado de la isquemia/inflamación es de gran beneficio. El inventor está utilizando dos modelos de isquemia temporal: 1) el modelo de reperfusión de isquemia del miocardio en ratas, el cual imita el desarrollo del infarto de miocardio agudo seguido por la restauración del suministro de sangre como se logra por medio de ya sea la terapia fibrinolítica o la angioplastía coronaria (ejemplo 8) ; y 2) oclusión bilateral de la arteria renal, la cual induce la insuficiencia renal aguda (ARF) comparable con la AFR inducida por la reducción temporal en el suministro de sangre renal como se observa en pacientes que se someten a intervenciones quirúrgicas mayores (un ejemplo podría ser la intervención quirúrgica debido a una aneurisma de la aorta abdominal) (ejemplo 9) . Ejemplo 8 Inhibición de la dimensión del infarto de miocardio, inducido por 6 minutos de oclusión de la arteria coronaria descendente, anterior, izquierda en ratas Las ratas hembra Wistar criadas con barreras y libres de agentes patógenos específicos (250 g) se obtienen de Charles River, Hannover, Alemania. Los animales se alojan en un compartimiento a temperatura (22-24°C) y humedad (40-70%) controladas con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas (luz encendida de 6:00 a.m. a 6:00 p.m.). A todos los animales se les proporciona libre acceso al agua potable y una dieta para ratas en granulos que contiene aproximadamente 140 mmol/kg de sodio, 275 mmol/kg de potasio y 23% de proteína (catálogo Altromin no. 1310, Altromin International, Lage, Alemania) . Las ratas se equipan con catéteres permanentes Tygon" de grado médico en la vena cava inferior y la aorta abdominal por vía de la vena y arteria femoral. Una semana después, las Ratas se anestesian en una cámara de inhalación con isoflurano al 45% en 02. Después de la inserción de un tubo endotraqueal, el animal se ventila artificialmente con isoflurano al 1.0% en 02 utilizando un ventilador para roedores de Hugo Basile. El volumen de ventilación pulmonar fue 8-10 ml/kg de p.c. y la velocidad respiratoria 75 min"1, la cual mantiene el pH arterial entre 7.35 y 7.45. Durante la cirugía, el animal se coloca sobre una mesa calentada que mantiene la temperatura rectal a 37-38°C. El ECG estándar (segunda derivación) se mide utilizando un Acoplador de ECG de Hugo Sachs y se recolecta en línea a 4,000 Hz en PowerLab. Después de la toracotomía parasternal y la abertura del pericardio, la arteria coronaria descendente, anterior, izquierda (LAD) se localiza visualmente. Una sutura de seda de 6-0 atraumática con un oclusor que permite la reapertura de la ligadura se coloca alrededor de la LAD entre el torso pulmonar y el extremo derecho inferior de la aurícula izquierda. Después de 10 minutos se ocluye la arteria coronaria descendente, anterior, izquierda (LAD) . La oclusión exitosa se confirma por las alteraciones en el ECG (elevación del segmento ST e incremento en la amplitud de onda R) y por la caída en la MAP. La reperfusión se hace después de 60 minutos al abrir el oclusor. Las ratas de control se operan de manera simulada . Las ratas se sujetan a uno de los siguientes tratamientos intravenosos: Vehículo: 0.5 mi de NaCl 150 mM. Compuesto de referencia: por ejemplo compuesto de referencia no. 1, compuesto de referencia no. 2 o compuesto de referencia no. 3 (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg/kg de p.c.) o por ejemplo a-MSH (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg de a-hormona estimuladora de melanocitos/kg de p.c.) en 0.5 mi de NaCl 150 mM. Compuesto de prueba: por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5 mg del compuesto de prueba/kg de p.c. en 0.5 mi de NaCl 150 mM. El tratamiento se proporciona 5 minutos antes de la reperfusión. Determinación en el tamaño del miocardio isquémico y necrótico Las ratas se mantienen anestesiadas después de la isquemia/reperfusión y la oclusión de nuevo de la LAD se realiza después de tres horas de reperfusión. Durante este período, el ECG y la MAP se miden continuamente. Entonces el tinte Azul de Evans (1 mi; 2% en p/v) se administra por vía intravenosa para determinar el tamaño del área isquémica. El corazón se retira y se corta en rebanadas horizontales para determinar el tamaño del área isquémica y para separar el miocardio isquémico del miocardio no isquémico. El área isquémica se aisla y se incuba en una solución de cloruro de trifeniltetrazolio al 0.5% durante 10 minutos a 37°C. El tamaño del tejido necrótico entonces se mide por medio del uso de un programa de formación de imágenes computarizadas . Un conjunto adicional de animales se trata con buprenorfina después de la cirugía y se regresan a las jaulas para la medición de la presión diastólica final del ventrículo izquierdo (LVEDP, por sus siglas en inglés) dos semanas después a fin de evaluar el efecto del tratamiento farmacológico sobre el desarrollo de la insuficiencia cardíaca congestiva. La LVEDP se mide utilizando catéteres de punta muy pequeña de 2F insertados en el ventrículo izquierdo por vía de la arteria carótida derecha. La concentración de isoflurano se ajusta para estabilizar la presión arterial promedio (MAP, por sus siglas en inglés) a 85-90 mmHg. Estadísticas Los datos se presentan como promedio ± S.E. Las comparaciones dentro de los grupos se analizan con la prueba t no pareada de Student . Las comparaciones entre los grupos se realizan por medio del análisis de variación de una vía seguido por la prueba de Menor Diferencia Significativa de Fisher. Las diferencias se consideran significativas al nivel de 0.05. Ejemplo 9 Inhibición de la deficiencia renal inducida por 40 minutos de oclusión bilateral de las arterias renales en ratas Las ratas hembra Wistar criadas con barreras y libres de agentes patógenos específicos (250 g) se obtienen de Charles River, Hannover, Alemania. Los animales se alojan en un compartimiento a temperatura (22-24°C) y humedad (40-70%) controladas con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas (luz encendida de 6:00 a.m. a 6:00 p.m.). A todos los animales se les proporciona libre acceso al agua potable y a una dieta para ratas en gránulos que contiene aproximadamente 140 mmol/kg de sodio, 275 mmol/kg de potasio y 23% de proteína (catálogo de Altromin no. 1310, Altromin International, Lage, Alemania) . Las ratas, las cuales habían sido equipadas previamente con un catéter venoso crónico, se colocan en jaulas metabólicas y después de un período de dos días de aclimatación a las jaulas metabólicas, la ARF experimental se induce por medio de la oclusión de ambas arterias renales durante 60 minutos. Durante la cirugía, las ratas se anestesian con isofurano-óxido nitroso y se colocan sobre una mesa calentada para mantener la temperatura rectal a 37°C. Ambos ríñones se exponen a través de incisiones en los flancos, se movilizan al ser diseccionados libres de la grasa perirrenal, entonces una pequeña porción de la arteria renal se disecciona suavemente de la vena. Las arterias renales se ocluyen con un sujetador vascular de superficie lisa (60 g de presión; World Precisión Instruments, Reino Unido) Durante 40 minutos. La isquemia total se confirma al observar el blanqueamiento de la superficie completa del riñon. Durante el período de isquemia, las heridas se cierran temporalmente para mantener la temperatura corporal . Después los sujetadores se retiran, los ríñones se observan durante 2-5 minutos adicionales para asegurar el cambio de color, que indica el reflujo de sangre. Entonces la herida se cierra con ligaduras de seda de 3-0. Las ratas se regresan a las jaulas metabólicas y la producción de orina y la ingesta de agua de 24 horas al día se miden durante cinco días. Como un grupo de control, las ratas se sujetan a operaciones en forma simulada idénticas a aquellas utilizadas para las ratas con ARF sin la oclusión de las arterias renales. Las ratas operadas de manera simulada se supervisan en paralelo con las ratas con ARF.
Las ratas se sujetan a uno de los siguientes tratamientos intravenosos : Vehículo: 0.5 mi de NaCl 150 mM. Compuesto de referencia: por ejemplo compuesto de referencia no. 1, compuesto de referencia no. 2 o compuesto de referencia no. 3 (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg/kg de p.c.) o por ejemplo a-MSH (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg a-hormona estimuladora de melanocitos/kg de p.c.) en 0.5 mi de NaCl 150 mM. Compuesto de prueba: por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5 mg del compuesto de prueba/kg de p.c. en 0.5 mi de NaCl 150 mM. El tratamiento se proporciona 5 minutos antes de la reperfusión del riñon y subsecuentemente 6 y 24 horas después . Estadísticas Los datos se presentan como promedio ± S . E . Las comparaciones dentro de los grupos se analizan con la prueba t no pareada de Student. Las comparaciones entre los grupos se realizan por medio del análisis de variación de una vía seguido por la prueba de Menor Diferencia Significativa de Fisher. Las diferencias se consideran significativas en el nivel de 0.05. Adicionalmente, se proporciona un ejemplo (ejemplo 10) en un modelo de disfunción renal inducida por cisplatina. La nefrotoxicidad es un efecto colateral bien conocido para el tratamiento con cisplatina. Aunque no necesariamente, la toxicidad renal limitante de la dosis aún afecta a la mayoría de los pacientes y una disminución significativa en la velocidad de filtración glomerular se observa durante el tratamiento. La toxicidad renal de la cisplatina se observa como un daño citotóxico directo sobre los nefrones en la médula exterior especialmente en el segmento S3 de los túbulos próximos y en la extremidad ascendente gruesa del asa de Henle . Por consiguiente, el tratamiento con cisplatina da por resultado frecuentemente defectos de reabsorción tubular que incluyen una capacidad deteriorada para diluir la orina. La hipomagnesemia es observada en aproximadamente 50% de pacientes tratados con cisplatina y es probablemente debido a un defecto en la reabsorción renal del magnesio (Mg) . Un estudio reciente ha sugerido que la complementación de Mg es un factor crucial en la protección contra las acciones nefrotóxicas de la Ciclosporina A y se ha sugerido recientemente una relación posible entre la pérdida de Mg y la nefrotoxicidad inducida por cisplatina. Por lo tanto, el tratamiento dirigido a prevenir la hipomagnesemia tendría efectos benéficos a fin de no únicamente reducir la necesidad de la complementación de Mg, sino también a fin de reducir la toxicidad renal de la cisplatina.
Ejemplo 10 Inhibición de la disfunción renal inducida por Cisplatina Las ratas, las cuales han sido equipadas previamente con un catéter venoso crónico, se colocan en jaulas metabólicas y después de un período de aclimatación a las jaulas metabólicas las ratas se tratan con una inyección de cisplatina interperitoneal de 5.0 mg/kg de p.c. en 0.5 mi de NaCl 150 mM o vehículo (0.5 mi de NaCl 150 mM) . Cinco días después, las ratas se regresan entonces a las jaulas metabólicas y la producción de orina y la ingesta de agua 24 horas al día se miden y se recolectan durante los siguientes cinco días. Entonces todas las ratas se anestesian en halothano/N20 y se recolecta una muestra de sangre arterial en frasquitos de vidrio recubiertos con EDTA enfriados previamente . Las muestras de sangre se recolectan en un tubo de ensayo enfriado previamente con EDTA 0.5 mM, pH 7.4 y 20 x 106 Iü/ml de aprotinina. Después de la centrifugación a 4°C, las muestras de plasma se transfieren a los tubos de ensayo enfriados previamente y se almacenan a -20 °C para las mediciones posteriores de creatinina y Magnesio (Mg) . Además de esto, la creatinina también se mide en la orina recolectada en el período de las últimas 24 horas antes de la recolección de sangre. La eliminación de Creatinina (Ccr) , utilizada como un índice de velocidad de filtración glomerular (GFR, por sus siglas en inglés) , entonces se puede calcular como Ccr= Vu x Ucr/Pcr, donde Vu es la producción de orina en 24 horas; Ucr es la concentración de creatinina en la orina y Pcr es la concentración de creatinina en el plasma. La medición de la creatinina en la orina y el plasma se realiza por medio del uso de sistemas químicos clínicos VITROS 950 (Ortho-Clinical Diagnostics Inc., Johnson & Johnson, NJ) y Roche Hitachi Modular (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania) . Las ratas se sujetan a uno de los siguientes tratamientos intravenosos: Vehículo: 0.5 mi de NaCl 150 mM Compuesto de referencia: por ejemplo compuesto de referencia no. 1, compuesto de referencia no. 2 o compuesto de referencia no. 3 (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg/kg de p.c.) o por ejemplo a-MSH (por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5.0 mg de a-hormona estimuladora de melanocitos/kg de p.c.) en 0.5 mi de NaCl 150 mM. Compuesto de prueba: por ejemplo 0.1, 0.2, 1.0 o 5 mg del compuesto de prueba/kg de p.c. en 0.5 mi de NaCl 150 mM. El tratamiento se proporciona 5 minutos antes de la reperfusión del riñon y subsecuentemente 6 y 24 horas después . Estadísticas Los datos se presentan como promedio ± S . E . Las comparaciones dentro de los grupos se analizan con la prueba t no pareada de Student. Las comparaciones entre los grupos se realizan por medio del análisis de variación de una vía seguido por la prueba de Menor Diferencia Significativa de Fisher. Las diferencias se consideran significativas al nivel de 0.05. A continuación se describe un modelo para someter a prueba los compuestos de la invención para un efecto curativo sobre la artritis. Ejemplo 11 Se utilizan Ratas Lewis de ~ 150 g (n = 10 / grupo) . En el Día 0 se realiza la sensibilización por medio de una inyección intradérmica de colágeno en la base de la cola (colágeno tipo II / IFA) . En los Días 11, 14, 16, 18 y 21 se realiza la evaluación de las patas. PUNTOS FINALES: - EDEMA DE LA PATA - REGISTRO CLÍNICO DE LA ARTICULACIÓN - PESO CORPORAL Dosificación del compuesto una vez al día profilácticamente (grupo b) o terapéuticamente (grupo c) por medio de lavado gástrico Los grupos para la evaluación son: a) Vehículo tratamiento a partir del Día 0 b) Profilácticamente tratamiento a partir del Día 0 c) Terapéuticamente tratamiento a partir del Día 0 PEG200 al 20%, Cremophor RH40MR al 40%, LabrasolMR al 25% o Hidroxipropil-p-ciclodextrina al 30% se utilizaron como vehículo, en base a estudios previos que muestran que la formulación fue muy bien tolerada y asociada con la exposición significativa al plasma en las ratas. Recolección de sangre y preparación del plasma Día 4, 24 horas después de la 0.25 mi de muestra de sangre, dosificación en el Día 3 : Día 21, 24 horas después de la 0.25 mi de muestra de sangre, dosificación en el Día 20: Día 21, 5 horas después de la 0.25 mi de muestra de sangre, dosificación en el Día 21: Las muestras se almacenan en -80°C hasta la medición de las citocinas. Medición del TNF- en el plasma: Por medio de un ensayo ELISA (Biotrak, Amersham, Reino Unido) . Análisis estadístico Los resultados se presentan como promedio ± SE.
Un análisis ANOVA de dos vías para mediciones repetidas se utiliza para someter a prueba las diferencias entre los grupos. En el caso de P<0.05, las diferencias entre los períodos correspondientes se evalúan por medio de pruebas t no pareadas con la corrección de Bonferroni del nivel de significación.
Ejemplo 12 Finalidades del estudio Objetivos: - Determinar los efectos de hasta 32 días de tratamiento con los compuestos de la invención sobre la ingesta de alimento, ingesta de agua y peso corporal en ratas macho Sprague-Dawley criadas selectivamente que presentan una probabilidad aumentada de desarrollar obesidad inducida por la dieta (DIO, por sus siglas en inglés) y/o o en ratas Zucker homocigóticas . - Determinar si el tratamiento repetido con los compuestos de la invención alteran el manejo de glucosa y la resistencia a la insulina examinadas por medio de la prueba de glucosa oral estándar - Determinar si el tratamiento repetido con los compuestos de la invención altera la composición corporal en las ratas con DIO y/o ratas Zucker homocigóticas. - Determinar si el tratamiento repetido con los compuestos de la invención afecta la inflamación del tejido adiposo evaluado por medio del número de macrófagos infiltrantes. Además de esto, el objetivo del estudio es tomar muestras de sangre de línea de referencia y al final del estudio para el análisis de insulina y otros marcadores bioquímicos relevantes.
Protocolo experimental Animales Las ratas con DIO y/o ratas Zucker homocigóticas se utilizan en los experimentos. En las ratas con DIO, el experimento comienza cuando los animales han alcanzado una edad de 22 semanas y se han colocado en una dieta con alto contenido de grasa desde la semana 3 hasta la semana 22 (dieta HF: Dieta con alto contenido de grasa (4.41 kcal/g -% de Energía: Carbohidratos 51.4 kcal %, Grasa 31.8 kcal %, Proteína 16.8 kcal %; dieta #12266B; Research Diets, Nueva Jersey, EUA) . En las ratas Zucker homocigóticas , los experimentos se inician cuando las ratas han alcanzado una edad de 8 semanas . Las ratas se alojan individualmente bajo un ciclo de luz normal en condiciones de temperatura controlada. Aleatorización y Dosificación Todos los animales se aleatorizan de acuerdo con el peso corporal para participar en uno de los siguientes grupos de tratamiento con fármacos (n = 10) . Grupo de vehículo: Las ratas reciben una dosificación una o dos veces al día de Vehículo proporcionado por la ruta ya sea oral, intravenosa o subcutánea donde el vehículo en la mayoría de los casos es uno de los siguientes: PEG200 al 20%, ' Cremophor RH40MK al 40%, Labrasol" al 25% o Hidroxipropil-ß- ciclodextrina al 30%. Grupo de tratamiento: Las ratas reciben la dosificación una o dos veces al día de un compuesto de la invención proporcionada por la ruta ya sea oral, intravenosa o subcutánea a niveles de dosis de hasta 50 mg/kg por dosis. Todos los compuestos se administran 3 horas antes de apagar la luz por hasta 32 días. Para todos los grupos, el experimento es precedido inmediatamente por un período de entrenamiento de 3 días con alimentación por sonda oral, simulada, diaria para acostumbrar a los animales al procedimiento. Los animales se aleatorizaran dentro de 6 grupos de tratamiento en el día -3 en base al peso corporal. Compuestos y dosificación Los compuestos de la invención (por ejemplo compuesto no. 1 y compuesto no. 2) se disolverán en una base semanal en un vehículo (PEG200 al 20%, Cremophor RH40MR al 40%, Labrasol" al 25% o Hidroxipropil-p-ciclodextrina al 30%) y se administrarán por vía de alimentación por sonda oral, inyección intravenosa o inyección subcutánea (volumen de hasta 5 ml/kg) una o dos veces al día. El vehículo (PEG200 al 20%, Cremophor RH40R al 40%, Labrasol" al 25% o Hidroxipropil-p-ciclodextrina al 30%) se preparará en una base semanal y se administrará por vía de la alimentación por sonda oral, inyección intravenosa o inyección subcutánea (volumen de hasta 5 ml/kg) una o dos veces al día. Protocolo Experimental Desde el día -3 de dosificación hasta el final del experimento, el peso corporal y la ingesta de alimento y agua en 24 horas se registra diariamente o cada dos semanas . Las muestras de sangre de línea de referencia y terminales se recolectan para la medición de glucosa, colesterol, insulina, triglicéridos y ácido graso libre. La prueba de tolerancia a la glucosa oral se conducirá ya sea en una base pareada antes del tratamiento y después de dos semanas de tratamiento o alternativamente solo después de hasta cuatro semanas de tratamiento. La composición de peso corporal en la terminación y subsecuentemente la evaluación de histología/cuantitativa de macrófagos infiltrantes se conducirá al final del período de estudio (véase el procedimiento a continuación) . Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (OGTT) Las ratas permanecen sin comer 50% de ingesta normal, es decir que 50% del suministro de alimento normal se ofrece a las 12:00 p.m. el día previo en caso de que el ciclo de oscuridad comience a las 5 p.m.
Los animales se dosifican PO con el compuesto en el punto de tiempo regular en el día antes de la OGTT. La mañana siguiente a las 8 a.m. , los animales reciben la carga de glucosa oral de 2 g/kg de glucosa (Glucosa 500 mg/ml) . Las muestras de sangre venosa se toman en tubos con heparina en los puntos de tiempo - 15, 0, 15, 30, 60, 120, 180 y 240 minutos después de la administración oral de glucosa para la medición de glucosa e insulina. La carga de glucosa oral se proporciona como alimentación por sonda por vía de un tubo gástrico conectado a una jeringa que asegura la dosificación precisa. Después de la OGTT, los animales se alimentan de nuevo y se dosifican sus compuestos respectivos . Toma de muestras de sangre y mediciones de plasma Las muestras de sangre de línea de referencia y terminales (aproximadamente 0.4 mi de plasma procesado) se recolectan en el día -3 antes del inicio de la dosificación y nuevamente al final del estudio. Los animales permanecen sin comer 50% de la ingesta normal antes de la toma de muestras. Se ofrece 50% de alimento a las 12:00 p.m. del día previo. La sangre se recolecta en tubos de muestra con heparina Vacutainer para glucosa, colesterol, insulina, triglicéridos y tubos vacutainers con EDTA que contienen NaF al 1% para los ácidos grasos libres. Las muestras para el análisis de glucosa, triglicéridos y colesterol en el plasma se recolectan durante la OGTT y en la línea de referencia/terminación se miden utilizando los equipos de ensayo de enzimas estándar. La insulina en el plasma se mide por duplicado para cada punto de datos utilizando el ensayo basado en ELISA sensible. El plasma para la medición de FFA se analiza utilizando un equipo Vako NEFA C. Terminación Después del sacrificio al final del estudio, los compartimientos de tejido adiposo blanco corporales se retiran y se pesan. El análisis de depósito de grasa incluye grasa blanca mesenterial, retroperitoneal, epididimal, inguinal subcutánea. Los compartimientos de grasa se fijan finalmente en paraformaldehído amortiguado con formalina al 4% (PFA) para análisis subsecuentes de la inflamación del tejido (macrófagos infiltrantes) por medio del uso de la estereología. Datos, reporte y Evaluación Estadística La evaluación estadística de los datos se lleva a cabo utilizando el análisis de variación de una vía (ANOVA) con análisis pos-hoc apropiado entre el vehículo y los grupos de tratamiento en los casos donde se establece la significación estadística (p<0.05; Fishers) . Ejemplo 13 Cinética del plasma en la rata después de la administración intravenosa y oral de los compuestos de la invención Este estudio determinó la farmacocinética intravenosa y la biodisponibilidad oral del compuesto 1 de la invención (véase la figura 1, estructura no. 1) , compuesto 2 de la invención (véase la figura 1, estructura no. 19) y el compuesto 3 de la invención (véase la figura 1, estructura no. 53) después de la administración a las ratas Sprague Dawley a un nivel de dosis de 10 mg/kg. Seis grupos de 3 ratas macho recibieron ya sea una administración intravenosa individual u oral individual de los compuestos 1, 2 o 3 de la invención a un nivel de dosis de 10 mg/kg. Las muestras de sangre se obtuvieron en varios tiempos después de la dosificación. Las muestras de plasma se analizaron para el artículo de prueba sin cambios utilizando un método CL-EM/EM adecuado. Los parámetros farmacocinéticos se valoraron a partir de las concentraciones en el plasma individuales. No se observaron efectos adversos después de la administración ya sea intravenosa u oral de los compuestos 1, 2 o 3 de la invención. Después de la administración intravenosa del compuesto 1 de la invención, las concentraciones promedio en el plasma descendieron lentamente con una vida media terminal aparente promedio de 5.70 horas. Se moderó la eliminación sistémica del compuesto 1 de la invención y el volumen de la distribución excedió el agua total del cuerpo lo que sugiere una distribución extensiva a los tejidos. Después de la administración oral del compuesto 1 de la invención, la concentración máxima en el plasma se observó 8 horas después de la dosis. Después, las concentraciones promedio en el plasma descendieron lentamente con una vida media terminal aparente de 4.61 horas. La biodisponibilidad oral absoluta promedio del compuesto no. 1 fue 34.8%. Después de la administración intravenosa del compuesto 3 de la invención, las concentraciones promedio en el plasma descendieron rápidamente con una vida media terminal aparente promedio de 3.14 horas. La eliminación sistémica del compuesto 3 fue alta y el volumen de distribución excedió el agua total del cuerpo lo que sugiere una distribución extensiva a los tejidos. Después de la administración oral del compuesto 3 de la invención, se observó la concentración máxima en el plasma 4 horas después de la dosis. Después, las concentraciones promedio en el plasma descendieron rápidamente con una vida media terminal aparente de 3.30 horas. La biodisponibilidad oral absoluta promedio del compuesto 3 de la invención fue 20.6%. Después de la administración intravenosa del compuesto 2 de la invención, las concentraciones promedio en el plasma descendieron rápidamente con una vida media terminal aparente promedio de 3.25 horas. La eliminación sistémica del compuesto 2 de la invención fue alta y el volumen de distribución excedió el agua total del cuerpo lo que sugiere una distribución extensiva a los tejidos. Después de la administración oral del compuesto 2 de la invención, se observó la concentración máxima en el plasma 2.5 horas después de la dosis. Después, la concentración promedio en el plasma descendió rápidamente con una vida media terminal aparente de 2.25 horas. La biodisponibilidad oral absoluta promedio del compuesto 2 de la invención fue 3.20%. Método analítico Las muestras de plasma se analizaron por los compuestos 1, 2 o 3 de las concentraciones de la invención utilizando un método de CL-EM/EM adecuado. Animales y cría Dieciocho ratas macho Sprague Dawley, 8-9 semanas de edad en la dosificación, se obtuvieron de Charles River (Reino Unido) Limited. Los animales se alojaron por lo menos 5 días en la unidad experimental antes del uso en el estudio. Durante el período de retención antes de la prueba, los animales se alojaron en multitud en jaulas de polipropileno y acero inoxidable siguiendo las normas de la Oficina Central. Durante los períodos en el estudio, los animales se alojaron individualmente en jaulas de polipropileno y acero inoxidable con pisos elevados de malla de alambre. La dieta de laboratorio estándar (SDS Rat y Mouse aintenance Diet No. 1, Special Diet Services, Witham, Reino Unido) y agua potable estuvieron disponibles ad libitum para los animales y la temperatura y humedad ambiente se supervisaron en una base diaria. La apariencia y comportamiento de los animales se supervisó por lo menos diariamente a fin de evaluar cualquier reacción al tratamiento. Preparación y administración de dosis Fase 1 y 4 : Formulación del compuesto 1 para la administración intravenosa y oral. El compuesto 1 (27.15 mg) se disolvió en un volumen apropiado de polietilenglicol 200 (2.7 mL) . Un volumen apropiado de agua estéril (10.8 mL) entonces se agregó para lograr una concentración objetivo de 2 mg/mL (peso final de la formulación: 13.4931 g) . Fase 2 y 5 : Formulación del compuesto 3 para la administración intravenosa y oral El compuesto 3 (27.83 mg) se disolvió en un volumen apropiado de polietilenglicol 200 (2.8 mL) . Un volumen apropiado de agua estéril (11.2 mL) entonces se agregó para lograr una concentración objetivo de 2 mg/mL (peso final de la formulación: 13.81604 g) . Fase 3 y 6 : Formulación del compuesto 2 para la administración intravenosa y oral El compuesto 2 (27.69 mg) se disolvió en un volumen apropiado de polietilenglicol 200 (2.8 mL) . Un volumen apropiado de agua estéril (11.2 mL) entonces se agregó para lograr una concentración objetivo de 2 mg/mL (peso final de la formulación: 13.72737 g) . Cada formulación de dosis se filtró utilizando una unidad de filtro de 0.22 µt? (Millipore) . Cada una de las dieciocho ratas macho recibieron una administración ya sea intravenosa individual u oral individual de cualquiera de los compuestos 1, 2 o 3 a un nivel de dosis de 10 mg/kg. La formulación se administró oralmente a cada animal por medio de la alimentación por sonda gástrica y se administró por la vía intravenosa a cada animal por vía de una vena de la cola. La dosis se administró a un volumen de dosis de 5 mL/kg. Las formulaciones se administraron a cada animal de acuerdo con los detalles en la siguiente tabla: Fase Número de Artículo de Ruta de Nivel de Volumen Concentración Animal Prueba Dosis Dosis de Dosis de Dosis 1 001 M-003M Compuesto 1 10 mg/kg 5 mL/kg 2 mg/mL 2 004M-006M Compuesto 3 Intravenosa 3 007M-009M Compuesto 2 4 010 -012M Compuesto 1 5 013M-015M Compuesto 3 Oral 6 016M-018M Compuesto 2 El volumen de dosis administrado se calculó de acuerdo con el peso corporal de cada animal en el día de la administración de la dosis. El peso de la dosis administrada se registró. La dosis real recibida por cada animal se presenta en el Apéndice 2. Procedimiento quirúrgico Los animales se prepararon quirúrgicamente con una cánula femoral, interna, individual. La cánula se recortó subcutáneamente y se exteriorizó a través de la superficie ventral de la cola. La cánula se protegió por medio de un brazalete metálico para la cola, que estaba por encima del sitio de salida, y un ensamble de muelle. Los animales se regresaron a jaulas de retención por separado y el extremo libre de cada cánula se unió a una articulación oscilante fijada alrededor de la jaula.
Los animales se trataron con Carprofen (Zenecarp" , C-Vet VP, 50 mg/mL) a una dosificación de 5 mg/kg por medio de la ruta subcutánea como una premedicación antes de la cirugía y aproximadamente 24 horas después de la cirugía. Los animales se aprobaron para la entrada en el estudio en base a un perfil satisfactorio de examen clínico y aumento de peso corporal, después de un período de recuperación de por lo menos 5 días. Toma de muestras de sangre Las muestras de sangre (aproximadamente 0.3 mL) se retiraron de la vena femoral de cada animal en tubos que contenían heparina de litio como anticoagulante. Administración intravenosa Las muestras de sangre se recolectaron de 3 ratas en tiempos subsiguientes después de la administración de la dosis : 3, 6, 15, 45 minutos y 1.5, 2.5, 4, 6, 8, 24 horas después de la dosis. Administración oral Las muestras de sangre se recolectaron de 3 ratas en los tiempos subsiguientes después de la administración de la dosis: 5, 15, 45 minutos y 1.5, 2.5, 4, 6, 8, 24 horas después de la dosis.
Procesamiento de las muestras de sangre Tan pronto como fue prácticamente posible, las muestras de sangre se centrifugaron a aproximadamente 1200 g a aproximadamente 4°C durante 10 minutos. Las muestras de plasma se almacenaron congeladas a aproximadamente -20 °C antes del análisis de la concentración del artículo de prueba . Análisis de Muestras de Plasma Preparación de estándares de calibración Los compuestos 1, 2 y 3 se diluyeron en acetato de amonio 5 mM. Las alícuotas de estas soluciones cuando se agregaron al plasma de control proporcionaron un intervalo de concentraciones en el plasma de aproximadamente 1-5000 ng/mL . Estándares internos El actato de [1- (4-clorofenil) -lH-pirrol-2-il-metilenamino] guanidinio se utilizó como el estándar interno (IS, por sus siglas en inglés) para los compuestos 1, 2 y 3. El estándar interno se diluyó en acetato de amonio 5 mM y se agregó a una concentración en el plasma de aproximadamente 100 ng/mL. Preparación y análisis de muestras Para cada lote, las muestras de control de calidad de calibración y duplicación se prepararon sobre el intervalo de 1-15000 ng/mL para los compuestos 1, 2 y 3.
Las soluciones de dosis se diluyeron utilizando acetato de amonio 5 mM para proporcionar una concentración en el plasma objetivo de aproximadamente 100 ng/mL. Una vez diluidas, las soluciones de dosis se prepararon como muestras de control de calidad. Los estándares, las muestras de control de calidad y de prueba se prepararon, se extrajeron y se analizaron en lotes junto con la muestra vacía preparada recientemente . Las muestras de prueba que daban por resultado una concentración determinada abajo del estándar de calibración más bajo se reportaron como <LLOQ. Equipo analítico clave Espectrómetro de masas (API4000) , Applied Biosystems. Micro-Desgasificador de bomba y Vacío para CLAR (Serie 200) , Perkin Elmer. Tomamuestras automático (HTS Pal), CTC Analytics. Sistema de manejo de datos (Analyst Versión 1.4), Applied Biosystems . Sistema de manejo de información de laboratorio, Watson 7.0, Thermo Electron. Columna analítica: Synergi Fusión, 20 x 2.0 mm I D. 2um. (Phenomenex) . Precolumna: KrudKatcher, 0.5 µp?, Phenomenex. Parámetros clave del espectrómetro de masas Modo de ionización: TurbolonSpray Resolución Ql: Unidad Resolución Q3 : Unidad Iones supervisados : Parámetros cromatográficos clave Fase móvil A: Acetonitrilo al 100% Fase móvil B: acetato de amonio 10 mM + ácido fórmico Tiempo (min.) % de A 0.0 15 0.6 15 1.2 95 1.9 95 2.0 15 2.5 15 Criterios de aceptación Los criterios de aceptación para el establecimiento del método fueron: 75% de las muestras de calibración asociadas deben calcularse nuevamente dentro de 30% de su concentración real y la exactitud y precisión del ensayo de las muestras QC deben estar dentro de 100 + 30% y <30%, respectivamente. Los criterios de aceptación para el análisis de muestras fueron: 75% de las muestras de calibración asociadas deben calcularse nuevamente dentro de 30% de su concentración real y por lo menos 66% de las muestras QC deben estar dentro de 30% de su concentración real. Análisis farmacocinético Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos 1, 2 y 3 se dedujeron por medio del análisis no compartimental utilizando WinNonLin Pro versión 5.0.1 (Pharsight 2005) . Los siguientes parámetros se dedujeron, donde fue apropiado, a partir de los perfiles individuales de concentración en el plasma contra tiempo: C0 La concentración teórica calculada por medio de la extrapolación inversa de las 2 concentraciones iniciales para el tiempo cero Cmax La concentración máxima observada. Tmax El tiempo de ocurrencia de Cmax. AUCo-t El área bajo la curva de concentración contra tiempo a partir del tiempo cero (calculado por medio de la regla trapezoidal lineal) hasta el tiempo de la toma de muestras a la última concentración mesurable. AUCo El área bajo la curva de concentración contra tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito, calculado a partir de AUCO-t + Clast/??. ?? La constante de velocidad terminal aparente. T½ Vida media terminal aparente, calculada a partir de ln 2/??. CL La eliminación sistémica, calculada como Dosis/AUC.
Vss El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio, calculado como (AUMC/AUC) x CL donde AUMC es el área bajo la curva del primer momento.
MRT El tiempo de residencia promedio calculado como AUMC/AUCo-8 MAT Tiempo de absorción promedio calculado como MRT (oral) -MRT (intravenoso) F% La biodisponibilidad oral absoluta calculada como [AUCo-t (oral) *Dosis (iv) /AUC0-t (iv) *Dosis (oral) ] *100 en base a los valores promedio deducidos después de la administración oral e intravenosa. Se presta atención al cálculo de ?? y valores t½ correspondientes . Se requieren tres o más puntos dentro de la fase terminal para que ?? y t½ sean calculados . Las siguientes variables adicionales se tabularon para ayudar en la identificación de cálculos potencialmente poco confiables de t½ y AUC: #pts El número de puntos de datos utilizados en el cálculo de ? ?? inferior El límite inferior en el tiempo para valores incluidos en el cálculo de ?? ?? superior El límite superior en el tiempo para valores incluidos en el cálculo de ?? Período de ?? Calculado como (?? superior - ?? inferior) /t½ . Los valores < 2 indicarán que ?? y los cálculos de t½ correspondientes son potencialmente poco confiables (Purves 1992) %AUCextrap El porcentaje de AUC0-8 que es debido a la extrapolación de Clast hasta el infinito Los parámetros farmacocinéticos se reportaron como un promedio geométrico excepto Tmax el cual se reportó como el promedio. El coeficiente geométrico de la variación se calculó como: jexp(SDia2)-l *100 , donde SDln es la desviación estándar de los datos naturales transformados logarítmicamente) . Los tiempos de toma de muestras reales se utilizaron para todos los cálculos de los parámetros farmacocinéticos . La desviación del tiempo de toma de muestras de sangre se resume en la Tabla 7. Las concentraciones en el plasma que estuvieron debajo del límite de cuantificación se tomaron como cero para el análisis farmacocinético . Se exhiben valores de datos para tres dígitos significativos para números menores que o iguales a 1000 y para el número entero más cercano para números mayores que 1000. Resultados Dosis administrada Las administraciones de dosis se realizaron sin incidentes y no hubo efectos adversos observados para algún animal . Los pesos corporales de los animales y la información de la administración de dosis se proporcionan en el Apéndice 2. Bioanálisis Las muestras de plasma de estudio se extrajeron y se analizaron en lotes junto con las muestras vacías preparadas recientemente, estándares de calibración y muestras de control de calidad. Los datos de calibración y las muestras de control de calidad para los compuestos 1, 2 y 3 satisfacen los criterios de aceptación y los resultados se presentan en el Apéndice 1. El lote para el establecimiento de control de calidad para el compuesto 1 falló debido al traslado, pero esto se trató antes del análisis de las muestras. La exactitud y desviación totales de los controles de calidad altos estuvieron fuera de los criterios de aceptación pero cada lote cumplió con sus criterios de aceptación individuales . Las muestras de estudio que dieron por resultado una concentración determinada abajo del estándar de calibración más bajo se reportaron como <LLOQ. Farmacocinética después de la administración intravenosa del compuesto 1 de la invención Las concentraciones del compuesto 1 de la invención en el plasma después de una administración intravenosa individual a un nivel de dosis de 10 mg/kg se muestran en la Tabla VII y se presentan en la Figura 5. Los cálculos de parámetros farmacocinéticos se presentan en la Tabla XIII. Después de la administración intravenosa, la concentración promedio más alta del compuesto 1 de la invención en el plasma se observó en 3 minutos después de la dosis con un valor promedio de 2247 ng/mL. Después de eso, la concentración promedio en el plasma del compuesto 1 de la invención descendió con una vida media, terminal, aparente, promedio de 5.70 horas. En promedio, la eliminación sistémica del plasma (CL) del compuesto 1 de la invención en el plasma de ratas macho fue 2709 mL/h/kg, la cual es aproximadamente 82% del flujo sanguíneo hepático en ratas (3312 mL/h/kg, Davies 1993) . El volumen aparente promedio de distribución del compuesto 1 de la invención en ratas macho fue 17521 mL/kg, el cual es marcadamente mayor que aquel del agua total del cuerpo en las ratas (668 mL/kg, Davies 2003) . El volumen de distribución grande sugiere que el compuesto 1 de la invención se distribuya ampliamente a los tejidos. La variabilidad entre animales en la exposición sistémica de ratas macho al compuesto 1 de la invención fue baja (el coeficiente de variación (CV, por sus siglas en inglés) de AUC0-t fue menor de 20%) . Farmacocinética después de la administración intravenosa del compuesto 3 de la invención Las concentraciones del compuesto 3 de la invención en el plasma después de una administración intravenosa individual a un nivel de dosis de 10 mg/kg se muestran en la Tabla VIII y se presentan en la Figura 6. Los cálculos de parámetros farmácocinéticos se presentan en la Tabla XIV. Después de la administración intravenosa, la concentración en el plasma más alta del compuesto 3 de la invención se observó en 3 minutos después de la dosis con un valor promedio de 3170 ng/mL. Después de eso, la concentración promedio en el plasma del compuesto 3 de la invención descendió con una vida media, terminal, aparente, promedio de 3.14 horas . En promedio, la eliminación sistémica del plasma (CL) del compuesto 3 de la invención en el plasma de ratas macho fue 4194 mL/h/kg, la cual es mayor que el flujo hepático de sangre en ratas (3312 mL/h/kg, Davies 1993) . El volumen aparente promedio de distribución del compuesto 3 de la invención en ratas macho fue 13361 mL/kg, el cual es marcadamente mayor que aquel del agua total del cuerpo en ratas (668 mL/kg, Davies 2003) . El volumen de distribución grande sugiere que el compuesto 3 de la invención se distribuya ampliamente a los tejidos. La variabilidad entre animales en la exposición sistémica de ratas macho al compuesto 3 de la invención fue baja (el coeficiente de variación (CV) de AUC0-t fue menor de 30%) . Farmacocinética después de la administración intravenosa del compuesto 2 de la invención Las concentraciones del compuesto 2 de la invención en el plasma después de una administración intravenosa individual a un nivel de dosis de 10 mg/kg se muestran en la Tabla IX y se presentan en la Figura 7. Los cálculos de parámetros farmacocinéticos se presentan en la Tabla XV. Después de la administración intravenosa, la concentración promedio más alta del compuesto 2 de la invención en el plasma se observa en 3 minutos después de la dosis con un valor promedio de 2353 ng/mL. Después de eso, la concentración promedio en el plasma del compuesto 2 de la invención descendió con una vida media, terminal, aparente, promedio de 3.25 horas. En promedio, la eliminación sistémica del plasma (CL) del compuesto 2 de la invención en el plasma de ratas macho fue 5075 mL/h/kg, la cual es mayor que el flujo hepático de sangre en ratas (3312 mL/h/kg, Davies 1993) . El volumen aparente promedio de distribución del compuesto 2 de la invención en ratas macho fue 18504 mL/kg, el cual es marcadamente mayor que aquel del agua total del cuerpo en ratas (668 mL/kg, Davies 2003) . El volumen de distribución grande sugiere que el compuesto 2 de la invención se distribuya ampliamente a los tejidos. La variabilidad entre animales en la exposición sistémica de ratas macho al compuesto 2 de la invención fue baja (el coeficiente de variación (CV) de AUC0-t fue menor de 30%) . Farmacocinética después de la administración oral del compuesto 1 de la invención Las concentraciones del compuesto 1 de la invención en el plasma después de una administración oral individual a un nivel de dosis de 10 mg/kg se muestran en la Tabla X y se presentan en la Figura 8. Los cálculos de parámetros farmacocinéticos se presentan en la Tabla XVI. Después de la administración oral, del compuesto 1 de la invención a una dosis objetivo de 10 mg/kg, la concentración observada, máxima en el plasma del compuesto 1 de la invención se logró en 8 horas (tmax) después de la dosis con un valor promedio de 92.9 ng/ml . Después de eso, las concentraciones promedio en el plasma del compuesto 1 de la invención descendieron con una vida media, terminal, aparente de 4.61 horas. El tiempo de absorción promedio (MAT) fue 2.10 horas, lo que sugiere que la absorción del compuesto 1 de la invención se completó en gran parte en aquel momento. La biodisponibilidad oral, absoluta, promedio del compuesto 1 de la invención en ratas macho fue 34.8%. Farmacocinética Después de la Administración Oral del compuesto 3 de la invención Las concentraciones en el plasma del compuesto 3 de la invención después de una administración oral individual a un nivel de dosis de 10 mg/kg se muestran en la Tabla XI y se presentan en la Figura 9. Los cálculos de parámetros farmacocinéticos se presentan en la Tabla XVII. Después de la administración oral del compuesto 3 de la invención a una dosis objetivo de 10 mg/kg, las concentraciones máximas en el plasma del compuesto 3 de la invención se logran en 4 horas (tmax) después de la dosis con un valor promedio de 92.5 ng/mL. Después de eso, la concentración promedio en el plasma del compuesto 3 de la invención descendió con una vida media, terminal, aparente de 3.30 horas. El tiempo de absorción promedio (MAT) en ratas macho fue 3.52 horas, lo que sugiere que la absorción del compuesto 3 de la invención estaba completa en gran parte en aquel momento. La biodisponibilidad oral absoluta, promedio del compuesto 3 de la invención en ratas macho fue 20.6%. Farmacocinética después de la administración oral del compuesto 2 de la invención Las concentraciones del compuesto 2 de la invención en el plasma después de una administración oral individual a un nivel de dosis de 10 mg/kg se muestran en la Tabla XII y se presentan en la Figura 10. Los cálculos de parámetros farmacocinéticos se presentan en la Tabla XVIII . Después de la administración oral del compuesto 2 de la invención a una dosis objetivo de 10 mg/kg, las concentraciones máximas en el plasma del compuesto 2 de la invención se logran en 2.5 horas (tmax) después de la dosis con un valor promedio de 17.1 ng/mL. Después de eso, la concentración promedio en el plasma del compuesto 2 de la invención descendió con una vida media, terminal, aparente de 2.25 horas. La biodisponibilidad oral, absoluta, promedio del compuesto 2 de la invención en ratas macho fue 3.20%. Conclusiones La finalidad de este estudio fue determinar la farmacocinética intravenosa y la biodisponibilidad oral de los compuestos 1, 2 y 3 de la invención después de la administración a ratas Srague Dawley a un nivel de dosis de 10 mg/kg. No se observaron efectos adversos después de la administración ya sea intravenosa u oral de los compuestos 1, 2 y 3 de la invención. Después de la administración intravenosa a 10 mg/kg, las concentraciones promedio en el plasma del compuesto 1 de la invención descendieron lentamente con una vida media, terminal, aparente, promedio de 5.70 horas. La eliminación sistémica del compuesto 1 de la invención fue moderada y el volumen de distribución excedió el agua total del cuerpo lo que sugiere una distribución extensiva a los tejidos. Después de la administración oral a una dosis objetivo de 10 mg/kg, la concentración máxima en el plasma del compuesto 1 de la invención se observó en 8 horas después de la dosis. Después de eso, las concentraciones promedio en el plasma descendieron lentamente con una vida media, terminal, aparente de 4.61 horas. La biodisponibilidad oral, absoluta, promedio del compuesto 1 de la invención fue 34.8% Después de la administración intravenosa a 10 mg/kg, las concentraciones promedio en el plasma del compuesto 3 de la invención descendieron rápidamente con una vida media, terminal, aparente, promedio de 3.14 horas. La eliminación sistémica del compuesto 3 de la invención fue alta y el volumen de distribución excedió el agua total del cuerpo lo que sugiere una distribución extensiva a los tej idos . Después de la administración oral a una dosis objetivo de 10 mg/kg, la concentración máxima en el plasma del compuesto 3 de la invención se observó en 4 horas después de la dosis. Después de eso, las concentraciones promedio en el plasma descendieron rápidamente con una vida media, terminal, aparente de 3.30 horas. La biodisponibilidad oral, absoluta, promedio del compuesto 3 de la invención fue 20.6%. Después de la administración oral intravenosa a 10 mg/kg, las concentración promedio en el plasma del compuesto 2 de la invención descendieron rápidamente con una vida media, terminal, aparente, promedio de 3.25 horas. La eliminación sistémica del compuesto 2 de la invención fue alta y el volumen de distribución excedió el agua total del cuerpo lo que sugiere una distribución extensiva a los tej idos . Después de la administración oral a una dosis objetivo de 10 mg/kg, la concentración máxima en el plasma del compuesto 2 de la invención se observó en 2.5 horas después de la dosis. Después de eso, la concentración promedio en el plasma descendió rápidamente con una vida media, terminal, aparente de 2.25 horas. La biodisponibilidad oral, absoluta, promedio del compuesto 2 de la invención fue 3.20%.
Tabla VII Concentraciones en el Plasma del Compuesto 1 de la Invención Después de una Administración Intravenosa Individual a Ratas Macho Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número de Punto de Concentración de Concentración SD Animal Tiempo (h) Muestra (ng/mL) Promedio (ng/mL) 001 M 1460 002M 0.05 1650 2247 1202 003M 3630 001 M 941 002M 0.1 1220 1 120 156 003M 1200 001 M 589 002M 0.25 830 705 121 003M 696 001 M 441 002M 0.75 332 392 55.2 003M 402 001 M 347 002M 1.5 236 308 62.2 003M 340 001 M 239 002M 2.5 202 233 28.9 003M 259 001 M 317 002M 4 208 254 56.3 003M 238 001 M 140 002M 6 172 160 17.4 003 168 001 M 151 002M 8 135 97.0 80.1 003M 5.04 001 M 13.2 002M 24 16.8 20.2 9.24 003M 30.7 Tabla VIII Concentraciones en el Plasma del Compuesto 3 de la Invención Después de una Administración Intravenosa Individual a Ratas Macho Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número de Punto de Concentración de Concentración SD Animal Tiempo (h) Muestra (ng/mL) Promedio (ng/mL) 004M 4040 005 0.05 2530 3170 781 006M 2940 004M 978 005M 0.1 1300 1 103 173 006M 1030 004M 481 005M 0.25 904 780 260 006M 954 004M 404 005 0.75 445 465 72.5 006M 545 004M 274 005M 1.5 327 335 64.8 006M 403 004M 240 005M 2.5 274 251 19.6 006 240 004M 179 005M 4 225 192 29.1 006M 171 004M 103 005M 6 129 119 13.8 006M 124 004M <LLOQ 005M 8 62.3 81.2 26.7 006M 100 004M 3.08 005M 24 <LLOQ 2.82 0.375 006M 2.55 <LLOQ=<LLOQ<2 . 50 Tabla IX Concentraciones en el Plasma del Compuesto 3 de la Invención Después de una Administración Intravenosa Individual a Ratas Macho Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número de Punto de Concentración de Concentración SD Animal Tiempo (h) Muestra (ng/mL) Promedio (ng/mL) 007M 3150 008M 0.05 1640 2353 758 009M 2270 007M 1590 008M 0.1 1020 1340 291 009M 1410 007M 847 008M 0.25 612 724 118 009M 712 007M 264 008M 0.75 237 278 50.1 009M 334 007M 250 008M 1.5 232 217 43.1 009M 168 007M 195 008M 2.5 183 191 6.66 009M 194 007M 122 008M 4 158 132 23.1 009M 115 007M 83.9 008M 6 116 86.0 29.0 009M 58.1 007M 42.7 008M 8 98.4 65.1 29.4 009M 54.1 007M <LLOQ 008M 24 3.95 3.95 N/A 009M <LLOQ <LLOQ=<LLOQ<2.50 Tabla X Concentraciones en el Plasma del Compuesto 1 de la Invención Después de una Administración Oral Individual a Ratas Macho Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número de Punto de Concentración de Concentración SD Animal Tiempo (h) Muestra (ng/mL) Promedio (ng/mL) 010M **<LLOQ 011 M 0.08 *<LLOQ 2.66 N/A 012M 2.66 010M 6.53 011 M 0.25 5.92 7.29 1.88 012M 9.43 010M 11.8 011M 0.75 15.9 17.3 6.26 012M 24.1 010M 20.5 011 M 1.5 52.1 39.1 16.5 012M 44.6 010M 65.9 011M 2.5 57.1 60.1 5.05 012M 57.2 010M 102 011 M 4 79.4 90.3 11.3 012M 89.4 010M 72.3 011 M 6 98.4 86.5 13.2 012M 88.8 010M 68.8 011 M 8 104 92.9 20.9 012M 106 010M 5.35 011 M 24 7.50 7.68 2.43 012M 10.2 *<LL0Q=<LL0Q<5. O (muestra diluida 2 veces) **<LLOQ=<LLOQ<25 (muestra diluida 10 veces) Tabla XI Concentraciones en el Plasma del Compuesto 3 de la Invención Después de una Administración Oral Individual a Ratas Macho Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número de Punto de Concentración de Concentración SD Animal Tiempo (h) Muestra (ng/mL) Promedio (ng/mL) 013M <LLOQ 014M 0.08 <LLOQ 2.53 N/A 015M 2.53 013M 14.7 014M 0.25 14.1 20.5 10.6 015M 32.8 013M 29.1 014M 0.75 26.6 30.8 5.20 015M 36.6 013M 61.4 014M 1.5 19.2 39.2 21.2 015M 37.0 013M 82.5 014M 2.5 37.2 62.7 23.2 015M 68.4 013M 112 014M 4 *33.4 92.5 52.1 015M 132 013M 70.4 014M 6 85.5 80.1 8.44 015M 84.5 013M 50.1 014M 8 76.1 60.8 13.6 015M 56.2 013M <LLOQ 014M 24 <LLOQ <LLOQ N/A 015M <LLOQ <LLOQ=<LLOQ< 2 . 50 * = Resultado incongruente. El resultado se confirmó al someter a ensayo de nuevo Tabla XII Concentraciones en el Plasma del Compuesto 2 de la Invención Después de una Administración Oral Individual a Ratas Macho Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número de Punto de Concentración de Concentración SD Animal Tiempo (h) Muestra (ng/mL) Promedio (ng/mL) 016M <LLOQ 017M 0.05 <LLOQ 4.68 N/A 018M 4.68 016 9.11 017M 0.25 9.01 25.5 28.5 018M 58.4* 016M 9.02 017M 0.75 10.4 13.9 7.36 018M 22.4 016M 9.56 017M 1 .5 9.84 12.3 4.45 018M 17.4 6M 16.5 7M 2.5 18.8 17.1 1 .46 8M 16.1 6M 12.6 7M 4 4.79 7.91 4.13 8M 6.35 6M 2.76 7M 6 3.74 3.81 1.09 8M 4.94 6M <LLOQ 7M 8 <LLOQ <LLOQ N/A 8M <LLOQ 6M <LLOQ 7M 24 <LLOQ <LLOQ N/A 8M <LLOQ <LLOQ=<LLOQ<2 . 50 * = La muestra se sometió a ensayo de nuevo debido al resultado incongruente. El nuevo ensayo estuvo dentro de 20 % del valor original, valor promedio reportado .
Tabla XIII Cálculos de Parámetros Farmacocineticos de Concentraciones en el Plasma del Compuesto 1 de Invención Después de una Administración Intravenosa Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número Co AUCo AUCo^ T CL Vss MRT de Animal (ng/mL) (ng.h/mL) (ng.h/mL) (h) (mL/h/kg) (mL/kg) (h) 001 M 4069 3662 3755 4.87 2709 15606 5.76 002M 2729 3262 3394 5.44 2991 19225 6.43 003M 5834 3867 4177 7.00 2454 17928 7.31 Promedio Geométrico 4016 3588 3762 5.70 2709 17521 6.47 CV de Promedio Geométrico (%) 39.4 8.70 10.4 18.8 9.91 10.6 11.9 Promedio Aritmético 4210 3597 3775 5.77 2718 17586 6.50 SD de Promedio Aritmético 1557 308 392 1.10 268 1834 0.774 CV (%) 37.0 8.55 10.4 19.1 9.87 10.4 11.9 Media 4069 3662 3755 5.44 2709 17928 6.43 Una concentración anormal de 5.04 ng/mL en 8 horas después de la dosis para el animal 003M se excluyó del análisis Tabla XIV Cálculos de Parámetros Farmacocineticos de Concentraciones en el Plasma del Compuesto 3 Invención Después de una Administración Intravenosa Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número Co AUCo-t AUCo Ti/2 CL Vss MRT de Animal (ng/mL) (ng.h/mL) (ng.h/mL) (h) (mL/h/kg) (mL/kg) ( ) 004M 9463 1896 1911 3.46 5418 13694 2.53 005M 4924 2258 2504 2.74 4095 13225 3.23 006M 5516 3082 3094 3.26 3325 13169 3.96 Promedio Geométrico 6358 2363 2456 3.14 4194 13361 3.19 CV de Promedio Geométrico (%) 36.0 25.0 24.5 12.0 24.9 2.14 22.8 Promedio Aritmético 6634 2412 2503 3.15 4279 13363 3.24 SD de Promedio Aritmético 2467 608 592 0.368 1059 288 0.717 CV (%) 37.2 25.2 23.6 11.7 24.7 2.15 22.1 Media 5516 2258 2504 3.26 4095 13225 3.23 Tabla XV Cálculos de Parámetros Farmacocinéticos de Concentraciones en el Plasma del Compuesto 2 de Invención Después de una Administración Intravenosa Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número Co AUCo-t AUCo^ Ti/2 CL Vss MRT de Animal (ng/mL) (ng.h/mL) (ng.h/mL) (h) (mL/h/kg) (mL/kg) (h) 007M 4747 1701 1868 2.718 5427 15408 2.84 005M 2637 2445 2468 3.8896 4133 20008 4.84 006M 3021 1497 1751 3.2509 5827 20551 3.53 Promedio Geométrico 3356 1840 2006 3.25 5075 18504 3.65 CV de Promedio Geométrico (%) 31.5 25.9 18.4 18.1 18.3 16.0 27.3 Promedio Aritmético 3468 1881 2029 3.29 5129 18656 3.74 SD de Promedio Aritmético 1124 499 385 0.59 886 2826 1.02 CV (%) 32.4 26.5 19.0 17.9 17.3 15.1 27.2 Media 3021 1701 1868 3.25 5427 20008 3.53 Tabla XVI Cálculos de Parámetros ^ Farmacocinéticos de las Concentraciones en el Plasma del Compuesto 1 de la Invención Después de una Administración Oral Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número Cmax tmax AUCo AUCo^ t½ MRT MAT de Animal (ng/mL) ( ) (ng.h/mL) (ng.h/mL) (h) (h) (h) 010M 102 4.00 1094 1129 4.61 7.86 2.10 011 M 104 7.98 1460 NC NC NC NC 012M 106 7.97 1497 NC NC NC NC Promedio Geométrico 104 6.34 1337 NC NC NC NC CV de Promedio Geométrico (%) 1.92 NC 17.6 NC NC NC NC Promedio Aritmético 104 6.65 1350 NC NC NC NC SD de Promedio Aritmético 2.00 2.29 223 NC NC NC NC CV (%) 1.92 34.5 16.5 NC NC NC NC Media 104 7.97 1460 NC NC NC NC NC = no calculado; una fase monoexponencial terminal no se podría identificar sin ambigüedades Tabla XVII Cálculos de Parámetros Farmacocinéticos Concentraciones en el Plasma del Compuesto Invención Después de una Administración Oral Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número Cmax tmax AUCo AUCo t½ MRT MAT de Animal (ng/mL) (h) (ng.h/mL) (ng.h/mL) (h) (h) (h) 013M 112 4.00 565 812 3.42 6.84 4.32 014M 85.5 6.00 386 NC NC NC NC 015M 132 4.02 605 863 3.19 6.82 2.86 Promedio Geométrico 108 4.59 509 837 3.30 6.83 3.52 CV de Promedio Geométrico (%) 22.2 NC 24.6 4.31 4.91 0.195 29.6 Promedio Aritmético 1 10 4.67 518 838 3.30 6.83 3.59 SD de Promedio Aritmético 23.3 1.15 117 36.1 0.162 0.0133 1.03 CV (%) 21.2 24.6 22.5 4.31 4.91 0.195 28.6 Media 112 4.02 565 838 3.30 6.83 3.59 NC = no calculado; una fase monoexponencial terminal no se podría identificar sin ambigüedades Tabla XVIII Cálculos de Parámetros Farmacocinétlcos Concentraciones en el Plasma del Compuesto Invención Después de una Administración Oral Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Número Cmax tmax AUCo AUCo^, t¼ MRT MAT de Animal (ng/mL) (h) (ng.h/mL) (ng.h/mL) (h) (h) (h) 016M 16.5 2.50 62.6 NC NC NC NC 017M 18.8 2.50 54.0 NC NC NC NC 018M 58.4 0.250 85.6 102 2.25 3.06 0.465 Promedio Geométrico 26.3 1.16 66.1 NC 2.25 3.06 NC CV de Promedio Geométrico (%) 78.8 NC 23.9 NC NC NC NC Promedio Aritmético 31.2 1.75 67.4 NC NC NC NC SD de Promedio Aritmético 23.6 1.30 16.3 NC NC NC NC CV (%) 75.4 74.2 24.2 NC NC NC NC Mediana 18.8 2.50 62.6 NC NC NC NC NC = no calculado; una fase monoexponencial terminal no se podría identificar sin ambigüedades Apéndice 1 Resultados de Calibración y Control de Calidad para el Método Analítico para la Determinación de las Concentraciones de los Compuestos 1, 2 y 3 de la Invención Resultados de Muestra de Calibración para el Compuesto 1 de la Invención * = Criterios de aceptación exteriores (100 + 20%) , Incluidos en los cálculos estadísticos Apéndice 1 Resultados de Calibración y Control de Calidad para el Método Analítico para la Determinación de las Concentraciones de los Compuestos 1, 2 y 3 de la Invención (continuación) Resultados de Muestra de Calibración para el Compuesto 3 de la Invención Lote BAJO INTERMEDIO ALTO 2.5 ng/mL 100 ng/mL 4000 ng/mL 2.62 99.4 4080 2.39 109 3940 2.26 99.9 4020 1 2.18 102 3800 2.22 103 3860 2.05 97.0 4030 *3.95 120 4200 2 *3.57 111 4710 2.68 98.9 4280 2.85 111 4100 3 2.04 110 4510 2.57 103 4560 Promedio 2.62 105 4170 S.D. 0.598 6.82 288 CV (%) 22.8 6.5 6.9 Exactitud (%) 104.8 105.0 104.3 Desviación (%) 4.8 5.0 4.3 N 12 12 12 * = Criterios de aceptación exteriores (100 ± 20%) , Incluidos en los cálculos estadísticos Apéndice 1 Resultados de Calibración y Control de Calidad para el Método Analítico para la Determinación de las Concentraciones de los Compuestos 1, 2 y 3 de la Invención (continuación) Resultados de Muestra de Calibración para el Compuesto 2 de la Invención Lote BAJO INTERMEDIO ALTO 2.5 ng/mL 100 ng/mL 4000 ng/mL 2.30 98.6 3550 2.09 99.0 3710 2.22 108 3580 1 2.34 105 3670 2.12 109 3440 2.25 99.6 3560 3.02 129 3490 2 *3.51 116 3840 1.90 101 3600 2.85 108 3350 3 2.62 1.14 3850 2.11 110 3550 Promedio 2.44 108 3600 S.D. 0.469 8.76 149 CV (%) 19.2 8.1 4.1 Exactitud (%) 97.6 108.0 90.0 Desviación (%) -2.4 8.0 -10.0 N 12 12 12 * = Criterios de aceptación exteriores (100 ± 20%) , Incluidos en los cálculos estadísticos Apéndice 1 Resultados de Calibración y Control de Calidad para el Método Analítico para la Determinación de las Concentraciones de los Compuestos 1 , 2 y 3 de la Invención (continuación) Resultados de Control de Calidad para el Compuesto 1 de la Invención Duplicado Previo a la Filtración Posterior a la Filtración Posterior a la Dosis 100 ng/mL 100 ng/mL 100 ng/mL 1 98.2 88.2 88.2 2 85.9 96.1 86.2 2 95.8 94.9 89.9 Promedio 93.3 93.1 88.1 S.D. 6.52 4.26 1.85 CV (%) 7.0 4.6 2.1 Desviación (%) -6.7 -6.9 -11.9 N 3 3 3 Resultados de Control de Calidad para el Compuesto 3 de la Invención Resultados de Control de Calidad para el Compuesto 2 de la Invención Duplicado Previo a la Filtración Posterior a la Filtración Posterior a la Dosis 100 ng/mL 100 ng/mL 100 ng/mL 1 83.7 77.1 81.9 2 89.9 68.3 82.8 2 133 72.4 84.4 Promedio 102 72.6 83.0 S.D. 26.9 4.40 1.27 CV (%) 26.3 6.1 1.5 Desviación (%) 2.2 -27.4 -17.0 N 3 3 3 Apéndice 2 Resumen de Dosificación de Animales Individuales Administración Intravenosa del Compuesto 1 de la Invención Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Administración Intravenosa del Compuesto la Invención Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Peso Peso de la Dosis Concentración No. de Corporal del Administrada (g) de la Dosis mg mg/kg Animal Animal (g) (mg/g) 004M 292 1.5012 3.023 10.354 005M 301 1.5325 2.014 3.086 10.254 006M 305 1.5580 3.138 10.288 Administración Intravenosa del Compuesto 2 de la Invención Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Apéndice 2 Resumen de Dosificación de Animales Individual (continuación) Administración Oral del Compuesto 1 de Invención Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Peso Peso de la Dosis Concentración No. de Corporal del Administrada (g) de la Dosis mg mg/kg Animal Animal (g) (mg/g) 010M 297 1.5314 3.081 10.374 01 1 M 287 1.4933 2.012 3.004 10.469 012M 305 1.5801 3.179 10.423 Administración Oral del Compuesto 3 de la Invención Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Administración Oral del Compuesto 2 de la Invención Nivel de Dosis Objetivo: 10 mg/kg Ejemplo 14 Las ratas macho Sprague-Da ley (ManiFeedWin) de aproximadamente 7 semanas de edad (~180 g) se mantendrán bajo un ciclo de 12/12 Luz/Oscuridad y en habitaciones con temperatura y humedad controladas . Se les permite a los animales una semana de aclimatación en jaulas individuales montadas con comederos que contenían alimento en polvo y agua de la llave. Durante el período de aclimatación, las ratas son manipuladas diariamente para acostumbrarlas al procedimiento de alimentación por sonda po. Los animales se aleatorizan en grupos de pesos iguales antes de la dosificación. Cada animal puede ser dosificado hasta 4 veces con un período de lavado de fármaco de 7 días . Después de cada dosificación, la captación de alimento, agua y actividad locomotora se supervisarán en una base repetida de 1, 2, 4, 8, 12, 18 y 24 horas después de la dosificación. Compuestos y dosificación Los compuestos de la invención (por ejemplo el compuesto 1, el compuesto 2 y el compuesto 3) se disolverán en una base semanal en un vehículo (PEG200 al 20%, Cremophor RH40R al 40%, Labrasol"* al 25% o Hidroxipropil-ß-ciclodextrina al 30%) y se administrarán por vía de la alimentación por sonda oral, inyección intravenosa o inyección subcutánea (volumen de hasta 5 ml/kg) una o dos veces al día. El vehículo (PEG200 al 20%, Cremophor RH40MR al 40%, LabrasolMR al 25% o Hidroxipropil-p-ciclodextrina al 30%) se preparará en una base semanal y se administrará por vía de la alimentación por sonda oral, inyección intravenosa o inyección subcutánea (volumen de hasta 5 ml/kg) una o dos veces al día.
REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula general (I) inclusive formas tautoméricas del mismo, caracterizado porque n es 1 , 2 o 3 ; cada uno de Ri, R2, R3 , R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcadienilo de 4 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilcarbonilo de 1 a 6

Claims (30)

  1. átomos de carbono sustituido opcionalmente, formilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, arilcarbonilo sustituido opcionalmente, arilamino sustituido opcionalmente, arilsulfonilamino, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, heteroarilcarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilamino sustituido opcionalmente, heteroarilsulfonilamino, heterociclilo sustituido opcionalmente, heterocicliloxicarbonilo sustituido opcionalmente, heterocicliloxi sustituido opcionalmente, heterociclilcarbonilo sustituido opcionalmente, heterociclilamino sustituido opcionalmente, heterociclilsulfonilamino, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6)amino, carbamoilo, mono- y di (alquil-Ci- C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, mono-y di (alquil-Cx-Ce) amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquil-Ci-C6-carbonilamino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-carbonilamino, ciano, guanidino, carbamido, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminosulfonilo, nitro, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente y halógeno, donde cualquiera de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono enlazado a nitrógeno es sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di (alquil-Ci-C6)amino, carboxi, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquil -sulfonil-amino de 1 a 6 átomos de carbono o guanidina; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcadienilo de 4 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, arilcarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroariloxicarbonilo sustituido opcionalmente, heteroarilcarbonilo sustituido opcionalmente, aminocarbonilo, mono- y di (alquil-Ci-
  2. C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo y mono-y di (alquil -Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo; o R6 y R7 pueden formar juntos un anillo que contiene nitrógeno de cinco o seis miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de Ri, R2, R3, R y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, formilo, amino, mono-y di (alquil-Ci-C6) mino, carbamoilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminocarbonilo, amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, mono-y di (alquil-C!-C6) amino-alquil-Ci-C6-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquil-Ci-C6-carbonilamino, mono- y di (alquil-Ci-C6) amino-alquil-Ci-C6-carbonilamino, ciano, carbamido, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, mono- y di (alquil-Ci-C6) aminosulfonilo, nitro, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente y halógeno.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque cada uno de Ri, R2/ R3, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, amino, ciano, nitro y halógeno.
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R6 y R7 son ambos hidrógeno.
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R4 es hidrógeno y Ri, R2, R3 y R5 son como se definiera en cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Rx y R4 son hidrógeno y R2, R3 y R5 son como se definiera en cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Rx, R4 y R5 son hidrógeno y R2 y R3 son como se definiera en cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R2 se localiza en la posición 2 y R3 se localiza en la posición 3.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R2 se localiza en la posición 2 y R3 se localiza en la posición 4.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R2 se localiza en la posición 2 y R3 se localiza en la posición 5.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R2 se localiza en la posición 2 y R3 se localiza en la posición 6.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R2 se localiza en la posición 3 y R3 se localiza en la posición 4.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R2 se localiza en la posición 3 y R3 se localiza en la posición 5.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R2 se localiza en la posición 3 y R3 se localiza en la posición 6.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ri, R2, R4 y R5 son hidrógeno y R3 es como se definiera en cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 se localiza en la posición 2.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 se localiza en la posición 3.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 se localiza en la posición 4.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la totalidad de Ri, R2 , R3 , R4 y R5 son hidrógeno .
  20. 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura mostrada en la fórmula general (la) (la) y en donde n, Rl7 R2/ R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definiera en cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
  21. 21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura mostrada en la fórmula general (Ib) (Ib) y en donde n, Rlf R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definiera en cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
  22. 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque n es 1.
  23. 23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable .
  24. 24. Una forma de dosificación, caracterizada porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23.
  25. 25. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida.
  26. 26. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la forma de dosificación sólida está en la forma de una tableta o cápsula.
  27. 27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para el uso como un medicamento.
  28. 28. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
  29. 29. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
  30. 30. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus .
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