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MX2008015448A - Inhibidores del transportador 1 de glicina. - Google Patents

Inhibidores del transportador 1 de glicina.

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Publication number
MX2008015448A
MX2008015448A MX2008015448A MX2008015448A MX2008015448A MX 2008015448 A MX2008015448 A MX 2008015448A MX 2008015448 A MX2008015448 A MX 2008015448A MX 2008015448 A MX2008015448 A MX 2008015448A MX 2008015448 A MX2008015448 A MX 2008015448A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
phenyl
acetic acid
alkyl
piperazin
Prior art date
Application number
MX2008015448A
Other languages
English (en)
Inventor
Wenyuan Qian
Stephen Hitchcock
Albert Amegadzie
Xiaoyang Xia
Scott S Harried
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38565553&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008015448(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of MX2008015448A publication Critical patent/MX2008015448A/es

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) que son inhibidores del transportador 1 de glicina (en lo sucesivo referidos como GlyT-1) y por consiguiente útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante la inhibición de GlyT-1 tales como trastornos cognitivos asociados con Esquizofrenia, ADHD (trastorno por déficit de atención e hiperactividad), MCI (daño cognitivo moderado), y similares. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y procedimientos para preparar los compuestos.

Description

INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR 1 DE GLICINA Campo de la Invención La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores del transportador 1 de glicina (en lo sucesivo referido como GlyT-1) y por consiguiente útiles para el tratamiento de enfermedades tratables a través de la inhibición de GlyTl tales como trastornos cognitivos asociados con Esquizofrenia, ADHD (trastorno por déficit de atención e hiperactividad) , MCI (daño cognitivo moderado) y similares. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y procedimientos para preparar los compuestos.
Antecedentes de la Invención La glicina es un neurotransmisor inhibidor principal en el SNC de mamíferos, pero también sirve como un co-agonista obligatorio endógeno con glutamato para activar los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) . Las acciones sinápticas glicina terminan a través de la actividad de transportadores de alta afinidad localizados en las membranas neuronal y glial. El transportador de glicina de tipo 1 (GlyTl) está involucrado en los procedimientos de reabsorción de glicina al nivel de la sinapsis excitadora, de esta manera potenciando la neurotransmisión de NMDA. Ya que Ref . : 198488 la esquizofrenia ha estado asociada con la hipofunción de los receptores NMDA en las regiones del cerebro como el córtice prefrontal y el hipocampo, un inhibidor de GlyTl restauraría la transmisión de NMDA normal y por lo tanto reduce los síntomas de la esquizofrenia. Además de la esquizofrenia, los inhibidores GlyTl pueden utilizarse en otras afecciones caracterizadas por la transmisión de NMDA dañado, tales como déficit cognitivos amplios (incluyendo MCI) y la enfermedad de Alzheimer. Los fármacos existentes para la esquizofrenia son eficaces solamente en el tratamiento de los síntomas positivos de la enfermedad. Los síntomas negativos, incluyendo la falta de emociones, el retiro de la interacción con la sociedad así como déficits cognitivos no se mitigan mediante las medicaciones actuales, que principalmente activan el sistema de dopamina mesolímbico. Por consiguiente, los nuevos tratamientos para esquizofrenia son necesarios para específicamente mejorar los síntomas negativos y los déficits cognitivos asociados con la enfermedad. La presente invención satisface esta necesidad y las necesidades relacionadas .
Breve Descripción de la Invención En un aspecto, esta invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) : (i) en donde n es un número entero de 1 a 3 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monosustituido, o amino disustituido; o R1 y R2 cuando se unen al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo oxo; o R1 y R2, cuando se unen al mismo átomo de carbono, pueden combinarse para formar cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con Rd, Re, o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2 , cuando se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, pueden combinarse para formar una cadena alquileno de Ci-C3 en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazada por un -NR-, -0-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, fluoro, o f luoroalquilo ; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, -C=C-R6 (en donde R6 es arilo o heteroarilo) , halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxi carbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo , aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, en donde el anillo aromático o alic clico en Rj , Rk o R1 está opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo , o acilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo siempre que: el compuesto de la Fórmula (I) no es ácido 2- (4-benzhidrilpiperazin-l-il) acético, ácido 2- (4- ((4-clorofenil) ( fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético, ácido 2- ( (2R, 5S) -4- (R) - (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) (3-hidroxifenil) metil) -2 , 5-dimetilpiperazin-l-il) acético, o ácido 2- ( (2R, 5S) -4- ( (R) - (4-cianofenil) (3-hidroxifenil) metil) ) -2 , 5-dimetilpiperazin-l-il) acético . En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura mostrada a continuación: en donde : R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi. arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2 cuando se unen al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo oxo; o R1 y R2, cuando se unen al mismo átomo de carbono, pueden combinarse para formar cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con Rd, Re, o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, pueden combinarse para formar una cadena alquileno de -C1-C3- en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazada por un -NR- , -O-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, fluoro, o fluoroalquilo; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1, en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo , o acilamino y Rh y Rj se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo siempre que: el compuesto de la Fórmula (I) no sea ácido 2-(4-benzhydrylpiperazinTl-il) acético, ácido 2- (4- ((4-clorofenil) (fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético, ácido 2-( (2R, 5S) -4- ( (R) - (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) (3-hidroxifenil) metil) ) -2 , 5-dimetil) piperazin-l-il) acético, ó ácido 2- ( (2R, 5S) -4- ( (R) - (4 -cianofenil) (3-hidroxifenil) metil) ) -2 , 5 -dimetil) piperazin-l-il) acético . En algunas modalidades, en el compuesto de la Fórmula (I) , R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen al mismo átomo de carbono, pueden combinarse para formar cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con Rd, Re, o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen a los tomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, pueden combinarse para formar una cadena alquileno de -Ci-C3- en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazada por un -NR- , -0-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, fluoro, o fluoroalquilo; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, -C=C- R6 (en donde R6 es arilo o heteroarilo) , halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, monosustituido amino, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo , aminoalquilo , hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y RJ se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo , hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino . En algunas modalidades, en el compuesto de la Fórmula (I) , R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R , cuando se unen al mismo átomo de carbono, pueden combinarse para formar cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con Rd, Re, o R£ independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2 , cuando se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, pueden combinarse para formar una cadena alquileno de Ci-C3 en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazada por un -NR-, -0-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, fluoro, o fluoroalquilo; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en Rg, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo,. alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino; siempre que cuando (i) R1 y R2 son metil) , R3 , R4 y R5 son hidrógeno, y Ar1 es 3-hidroxifenilo, entonces Ar2 no es 4-cianofenilo o 4-lH-tetrazol-5-ilfenilo y (ii) R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno y Ar1 es fenilo entonces Ar2 no es fenilo o 4 -clorofenilo . En un segundo aspecto, esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una mezcla de un compuesto de la Fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, n es 1. En un tercer aspecto, esta invención está dirigida a un método para tratar una enfermedad tratable a través de la inhibición del receptor GlyTl en un paciente cuyo método comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) : en donde : n es un número entero de uno a tres; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R cuando se unen al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un grupo oxo; o R y R2, cuando se unen al mismo átomo de carbono, pueden combinarse para formar cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con Rd, Re, o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, pueden combinarse para formar una cadena de alquileno de — Ci-C3- en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazada por un -NR-, -0-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, fluoro, o fluoroalquilo ; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo , en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, -C=C-R6 (en donde R6 es arilo o heteroarilo) , halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con RJ, Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de un compuesto de la Fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, en el método anterior, el compuesto de la Fórmula (I) es en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino sustituido', o amino disustituido; o R1 y R2 , cuando se unen al mismo átomo de carbono, pueden combinarse para formar un cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con Rd, Re, o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, pueden combinarse para formar una cadena alquileno de -Ci-C3- en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazada por un -NR-, -O-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, fluoro, o fluoroalquilo; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, R o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxi carbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi , alquiltio, ciano, alcoxi , arnmo, ammo sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilaraino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino. En algunas modalidades, en el método anterior, el compuesto de la Fórmula (I) es en donde n es 1. En una modalidad la enfermedad es ADHD (trastorno por déficit de atención e hiperactividad) , MCI (daño cognitivo medio) , o trastornos cognitivos asociados con esquizofrenia. En un cuarto aspecto, esta invención está dirigida a un (D en donde : n es un número entero de 1 a 3 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen al mismo átomo de carbono, pueden combinarse para formar cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con Rd, Re, o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, f luoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, pueden combinarse para formar una cadena alquileno -Ci-C3- en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazada por un -NR- , -O-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, fluoro, o fluoroalquilo ; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, -C=C-R6 (en donde R6 es arilo o heteroarilo) , halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo , aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se selecciona independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxi carbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilo amino; que comprende: (a) hidrolizar el grupo éster en un compuesto de la fórmula : en donde R es alquilo y los grupos R1, R2, R3, R4, R5, Ar1 y Ar2 son como se definieron anteriormente; bajo condiciones de reacción de hidrólisis ácidas o básicas; (b) opcionalmente modificar cualquiera de los grupos R1, R2, R3, R4 , R5, Ar1 y Ar2 para proporcionar un compuesto de la Fórmula (I) ; (c) opcionalmente formar una sal de adición de ácido del compuesto de la Fórmula (I) obtenido del paso (a) y/o (b) anterior; (d) opcionalmente separar los estereoisómeros del compuesto de la fórmula (I) obtenido del paso (a), (b) , y/o (c) anterior; siempre que cuando (i) R1 y R2 sean metilo), R3, R4 y R5 son hidrógeno, y Ar1 es 3-hidroxifenilo, entonces Ar2 no es 4-cianofenilo o 4-lH-tetrazol-5-ilfenilo y (ii) R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno y Ar1 es fenilo entonces Ar2 no es fenilo o -clorofenilo ; En algunas modalidades en el procedimiento anterior, el compuesto de la Fórmula (I) es en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo; R3, R4, y R5 son hidrógeno; y Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo, cada anillo opcionalmente sustituido con R9 o Rh en donde R9 y Rh son independientemente alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo, o alcoxicarbonilo . En algunas modalidades en el procedimiento anterior, el compuesto de la Fórmula (I) es en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo; R3, R4, y R5 son hidrógeno; y Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo, cada anillo opcionalmente sustituido con R9 o Rh en donde R9 y Rh son independientemente alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo, o alcoxicarbonilo y la estereoquímica en el carbono que lleva el grupo R3, Ar1 y Ar2 es (R) .
Descripción Detallada de la Invención Definiciones : A menos que se manifieste lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y en las reivindicaciones se definen para los propósitos de esta solicitud y tienen los siguientes significados: "Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2 -propilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas) , pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares. "Aliciclico" significa un anillo no aromático por ejemplo, un anillo cicloalquilo o heterociclilo . "Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono a menos que se manifieste lo contrario por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares . "Alquiltio" significa un radical -SR radical en donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, y similares. "Alquilsulfonilo" significa un radical -S02R en donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares. "Amino" significa un -NH2- . "Alquilamino" significa un radical -NHR en donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilaraino, o 2-propilamino, y similares. "Alcoxi" significa un radical -0R en donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, o 2-propoxi, n- , iso-, o ter-butoxi, y similares . "Alcoxicarbonilo" significa un radical -C(0)OR radical en donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares. "Alcoxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono sustituido con por lo menos un grupo alcoxi, preferiblemente uno o dos grupos alcoxi, como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-metoxietilo, 1-, 2-, o 3 -metoxipropilo, 2-etoxietilo, y similares. "Alcoxialquiloxi" o "alcoxialcoxi" significa un -OR radical en donde R es alcoxialquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxietoxi, 2 -etoxietoxi , y similares. "Aminoalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono sustituido con por lo menos uno, preferiblemente de uno a dos, -NRR1 en donde R es hidrógeno, alquilo, o -CORa en donde R es alquilo, cada como se definió anteriormente, y R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o haloalquilo, cada como se define en la presente, por ejemplo, aminometilo, metilaminoetilo, 2-etilamino-2 -metiletilo, 1 , 3 -diaminopropilo, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, acetilaminopropilo, y similares . "Aminoalcoxi" significa un radical -0R en donde R es aminoalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, 2 -aminoetoxi , 2 -dimetilaminopropoxi , y similares. "Aminocarbonilo" significa un radical —CONRR' en donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en la presente y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, -CONH2, metilaminocarbonilo, 2-dimetilaminocarbonilo, y similares. "Aminosulfonilo" significa un radical -S02NRR' en donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en la presente y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, -S02NH2, metilaminosulfonilo, 2-dimetilaminosulfonilo, y similares. "Acilo" significa un radical -COR en donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, piridinilcarbonilo, y similares. En donde R es alquilo, el radical es también referido en la presente como alquilcarbonilo . "Acilamino" significa un radical -NHCOR en donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, acetilamino, propionilamino, y similares. "Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos anulares, por ejemplo fenilo naftilo. "Aralquilo" significa un radical - (alquileno) -R en donde R es arilo como se definió anteriormente.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a diez átomos de carbono, en donde uno o dos átomos pueden estar reemplazados por un grupo oxo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un radical - (alquileno) -R en donde R es cicloalquilo como se definió anteriormente; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexilmetilo, y similares. "Carboxi" significa -COOH. "Anillo piperazinilo central" se refiere a un anillo en la Fórmula (I) y se enumera como se mostró anteriormente . "Amino disustituido" significa un radical -NRR' en donde R y R' son independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo . , heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno . como se define en la presente, por ejemplo, dimetilamino, fenilmetilamino, y similares.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente fluoro o cloro. "Haloalquilo" significa un radical alquilo como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente de uno a cinco átomos de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, incluyendo aquellos sustituidos con diferentes halógenos, por ejemplo, por ejemplo, -CH2C1, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, - CF2CF3, -CF(CH3)3, y similares. Cuando el alquilo está sustituido con solamente fluoro, se refiere en esta solicitud, fluoroalquilo . "Haloalcoxi" significa un radical —OR en donde R es haloalquilo como se definió anteriormente por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, y similares. Cuando R es haloalquilo en donde el alquilo está sustituido con solamente fluoro, se refiere en esta solicitud como fluoroalcoxi . "Hidroxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos hidroxi, siempre que dos de los grupos hidroxi estén presentes ellos no están ambos en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3 -hidroxibutilo, 4 -hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3 , 4-dihidroxibutilo, 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, y 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo. "Hidroxialcoxi" o "hidroxialquiloxi" significa un radical -0R en donde R es hidroxialquilo como se definió anteriormente . "Heterociclilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o insaturado de 5 a 8 átomos anulares en donde uno o dos átomos anulares son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(0)n, en donde n es un número entero de 0 a 2, los átomos anulares restantes son C. El anillo heterociclilo está opcionalmente fusionado a un "uno" anillo arilo o heteroarilo como se define en la presente siempre que los anillos arilo y heteroarilo sean monocíclico. El anillo heterociclilo fusionado al anillo arilo o heteroarilo monocíclico también es referido en esta solicitud como anillo "heterociclilo bicíclico" . Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono anulares en el anillo heterociclilo pueden opcionalmente estar reemplazados por un grupo -CO- . Más específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo , 2- oxopiperidinilo , morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino, y similares. Cuando el anillo heterociclilo está insaturado puede contener uno o dos enlaces dobles anulares siempre que el anillo no sea aromático. Cuando el grupo heterociclilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, también es referido en la presente como heterocicloamino y es un subgrupo del grupo heterociclilo. Cuando el grupo heterociclilo es un anillo saturado y no está fusionado al anillo arilo o heteroarilo como se manifestó anteriormente, también es referido en la presente como heterociclilo monocíclico saturado. "Heterociclilalquilo" significa un radical - (alquileno) -R en donde R es un anillo heterociclilo ring como se definió anteriormente por ejemplo, tetrahidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo , morfoliniletilo , y similares. "Heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos anulares en donde uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, átomos anulares son heteroátomos seleccionados de N, O, o S, los átomos anulares restantes son carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, ozoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, y similares. "Heteroaralquilo" significa un radical - (alquileno) -R en donde R es heteroarilo como se definió anteriormente . "Amino monosustituido" significa un radical -NHR en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, metilamino, 2-fenilamino, hidroxietilamino, y similares. Compuesto "espiro" es un compuesto biciclico con anillos conectados a través de solamente un átomo, el átomo de conexión también denominado espiroátomo, por lo general un carbono cuaternario (carbono "espiro") . Los ejemplos representativos incluye, pero no se limitan a, y similares. La presente invención también incluye los profármacos de los compuestos de la Fórmula (I). El término profármaco pretende representar portadores covalentemente enlazados, que son capaces de liberar el ingrediente activo de la Fórmula (I) cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. La liberación del ingrediente activo ocurre in vivo. Los profármacos se pueden preparar a través de técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Estas técnicas generalmente modifican los grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados sin embargo regeneran los grupos funcionales originales in vivo o a través de manipulación de rutina. Los profármacos de los compuestos de la Formula (I) incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino, carboxílico o similar está modificado. Los ejemplos de profármacos incluye, pero no se limitan a ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi o amino en compuestos de la Fórmula (I) , amidas (por ejemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino, y similares), y similares. Los profármacos de los compuestos de la Fórmula (I) también están dentro del alcance de esta invención. La presente invención también incluye derivados protegidos de los compuestos de la Formula (I) . Por ejemplo, cuando los compuestos de la Fórmula (I) contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contiene un (unos) átomo (s) de nitrógeno, estos grupos pueden estar protegidos con grupos protectores adecuados. Una lista comprensible de grupos protectores adecuados puede encontrarse en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, Inc. (1999), la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Los derivados protegidos de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar a través de métodos bien conocidos en la técnica . Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Los compuestoss sales incluyen: sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3 - (4 -hidroxibenzoilo) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2 -nafthalensulfónico , ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico , ácido glucoheptónico, ácido 4 , 4 ' -metilenbis- (3-hidroxi-2-en-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido raucónico, y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente del compuesto padre ya sea que está reemplazado por un ión metálico por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de tierra alcalina, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. La información adicional de las sales farmacéuticamente adecuadas se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a. ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora aquí por referencia. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas . Se conoce bien en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tal como a través de la resolución de los materiales. Todas formas quirales, diaestereoméricas , y racémicas están dentro del alcance de esta invención, a menos que la estequiometría específica o la forma isomérica esté específicamente indicada. Ciertos compuestos de la Fórmula (I) pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los tautómeros posibles y los isómeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de éstos están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente , como se utiliza en la presente el término alquilo incluye todas las formas isoméricas posibles del grupo alquilo aunque solamente se establecen unos cuantos ejemplos. Además, cuando los grupos cíclicos tales como arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos, incluyen todos los isómeros posicionales a pesar de que solamente se establecen unos cuantos ejemplos. Además, todas las formas polimórficas y los hidratos de un compuestos de la Fórmula (I) están dentro del alcance de esta invención. "Oxo" o "carbonilo" significa un grupo =(0) . "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede no necesariamente ocurrir, y que la descripción incluye instancias en donde el evento o circunstancia ocurre e instancias en donde no ocurre. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede pero no necesariamente estar presente, y la descripción incluye situaciones en donde el grupo heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en donde el grupo heterociclilo no está sustituido con alquilo. Un "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un portador o un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológica ni por el contrario indeseable, e incluye un portador o un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico en seres humanos. "Un portador/excipiente farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de los excipientes . "Sulfonilo" significa un radical -S02R en donde R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, piridinilsulfonilo, y similares. La frase en la definición de los grupos R1 y R2 en las reivindicaciones y en la especificación de esta solicitud "....en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de " y frases similares utilizadas para otros grupos [por ejemplo, los grupos Ar1 y Ar2] en las reivindicaciones y en la especificación con respecto al compuesto de la Fórmula (I) y (IA)-(IF), significa que los anillos pueden ser mono-, di-, o trisustituidos a menos que se indique lo contrario. "Tratando" o "tratamiento" de una enfermedad incluyen: (1) prevenir la enfermedad, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar dispuesto o predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta o despliega de los síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir detener, o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad, y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado. Los compuestos representativos de la invención se muestran en las Tablas 1-8 siguientes: La Tabla 1 muestra los compuestos representativos de la Fórmula (I) en donde R1, R2 , R3, R4 y R5 son hidrógeno, Ar1 y Ar2 son fenilo en donde Ar2 está sustituido con R9 y Rh como se muestra a continuación.
Tabla 1 No . de Rg Rh Estereoquímica Compues o en *C 1 3-CF3 H R 2 3-Br H RS 3 3-CF3 H RS 4 3-Cl 5-Cl RS 5 3-CF3 H S 6 4-Br H RS 7 H H - 8 4-Cl H RS 2 HC1 9 4-CF3 H RS 2 HC1 2-Br H RS 2 HC1 11 3-fenilo H RS 2 HC1 12 4-Br H S 2 HC1 13 4-Br H S 2 HC1 14 3-Br H S 2 HC1 3-Br H R 2 HC1 y se denominan como: ácido (R) -2- (4- (fenil (3- ( trifluorometil) ) fenil) metil) ) iperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- ( (3-bromofenil) (fenil) metil) ) piperazin-1 -il) acético; ácido 2- (4- (fenil (3- ( trifluorometil) ) fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido 2 - (4- ( (3 , 5-diclorofenil) (fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido (S) -2- (4- (fenil (3- ( trifluorometil) ) fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- ( (4-bromofenil) ( fenil) metil )) piperazin- 1 -il) acético; ácido 2- (4-benzhidrilpiperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- (4- ((4-clorofenil) (fenil)metil) )piperazin-l -il) ; sal de diclorhidrato de ácido 2- (4- (fenil (4-( trifluorometil) ) fenil) metil) ) iperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2-(4-((2-bromofenil) (fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2-(4-((3-bifenil) (fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido (S) -2- (4- ( (4-bromofenil) fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido (R) -2- (4- ( (4-bromofenil) ( fenil ) metil ) ) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido (S) -2- ( 4- ( ( 3-bromofenil) ( fenil ) metil )) piperazin-l-il ) acético; y sal de diclorhidrato de ácido (R) -2- (4- ( (3-bromofenil ) ( fenil ) metil) ) piperazin-l-il ) acético . La Tabla 2 muestra los compuestos representativos de la Fórmula (I) en donde R1 es (R) -metil), R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, Ar1 y Ar2 son fenilo en donde ftr2 está sustituido con Re y Rh como se muestra a continuación. Tabla 2 No. Rg Rh Estereoquímica Compuesto en *C 16 3-CF3 H RS 17 3-Br H RS 18 H H (no estéreo) 2 HC1 19 3-1 H R 2 HC1 3-Br H R 2 HC1 21 3-Br H S 2 HC1 22 3-fenilo H RS 2 HC1 No. R9 Rh Estereoquímica Compuesto en *C 23 3-CF3 H S 2 HC1 24 3-CF3 H R 2 HC1 4-Cl H RS 2 HC1 26 4-fenilo H RS 2 HC1 27 4-Br H RS 2 HC1 28 4-CN H RS 29 3-Cl H RS 2 HC1 3-fenilo H R 21 3-SCH3 H RS 32 2-Br H S 33 2-Br H R 34 3-CH3 H R 35 3-CH(CH3)2 H R 36 4-F H RS 37 3-F H RS 38 3 -tien-2ilo H R 39 3-SCH3 H R 40 3-SCH3 H S 41 4-SCH3 H R 42 2-F H S 43 2-F H R 44 3-OCF3 H S No. Rg Rh Estereoquímica Compuesto en *C 45 3-OCF3 H R 46 4-fenilo H R 47 4- (2-CH3fer.il) H R 48 4- (3-CH3fenilo) H R 49 4- (4-CH3fenilo) H R 50 2-F 4-F S 51 2-F 4-F R 52 4-F H S 53 4-F H R 54 3-F H S 55 3-F H R 55A 4- (2-fenietilo) H R 55B 4- (2-piridin-3- H R iletinilo) 55C 4- (2-piridin-4- H R iletinilo) y se denominan como : ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) )piperazin- 1 -il)acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (3-bromofenil) (fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido (R) -2- (4 -benzhidril-2 -metil) iperazin-1-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (3-yodofenil) (fenil)metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (3-bromofenil) (fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (3-bromofenil) (fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -2-metil) -4-(bifenil-3-il-fenil-metil) ) -piperazin-l-il) -acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (S) -fenil (3- ( trifluorometil ) ) fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (R) -fenil (3- (trifluorometil) ) fenil) metil) ) piperazin-1-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2 - ( (R) -4 - ( ( 4 -clorofenil) (fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2 - ( (R) -2-metil) -4 - (bifenil-4-il-fenil-metil) ) -piperazin-l-il) -acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -4- ( (4-bromofenil) (fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (4-cianofenil) ( fenil ) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2 - ( (R) -4 - ( ( 3 -clorofenil) ( fenil) metil) ) -2 -metil ) piperazin- 1-il) acético ; ácido ( (R) -4- ( (R) -bifenil-3-il-fenil-metil) ) -2-metil) -piperazin-l-il] -acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (3- (metil) tio) fenil) (fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (2-bromofenil) (fenil) metil) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (2-bromofenil) (fenil)metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (R) -fenil (m-tolil)metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (3-isopropilfenil) (fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (4-fluorofenil) ( fenil ) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (3-fluorofenil) ( fenil ) metil ) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (R) -fenil (3- (tiofen-2-il) fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (R) - (3- (metil) tio) fenil) (fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (R) - (3- (metil) tio) fenil) ( fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (R) - (4- (metil) tio) fenil) ( fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (2-fluorofenil) ( fenil) metil ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (2-fluorofenil) (fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (S) -fenil- (3- (trifluorometoxi) fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (R) -fenil (3- (trifluorometoxi ) fenil)metil) ) piperazin-l-il) acético; ácido ( (R) -4- ( (R) -bifenil-4-il-fenil-metil) ) -2-metil) -piperazin-l-il] -acético; ácido ( (R) -2-metil) -4- [ (R) - (2' -metil) -bifenil-4-il) -fenil-metil) ] -piperazin-l-il] -acético; ácido { (R) -2-metil) -4- [ (S) - (3 ' -metil) -bifenil-4-il) -fenil-metil) ] -piperazin-l-il] -acético; ácido { (R) -2-metil) -4- [ (S) - (4' -metil) -bifenil-4-il) - fenil-metil) ] -piperazin-l-il] -acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (2, -difluorofenil) (fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (2,4-difluorofenil) (fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (4-fluorofenil) ( fenil) metil ) ) - 2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (4-fluorofenil) ( fenil ) metil ) ) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S} - (3-fluorofenil) (fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - ( 3-fluorofenil ) (fenil) metil) ) - 2-metil ) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (S) -fenil (4- (2- feniletinil ) fenil ) metil ) ) piperazin-1-i1 ) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( (R) -fenil (3- ( 2-piridin-3- iletinil) fenil) metil) ) pipera zin-1-il ) acético; y ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- ( 2-piridin-4 - iletinil) fenil) metil) ) piperazin-1-il ) acético . La Tabla 3 muestra los compuestos representativos de la Fórmula (I) en donde R1 es (S) -metilo, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, Ar1 y Ar2 son fenilo en donde Ar2 está constituido con Rg y Rh como se muestra a continuación. Tabla 3 y se denominan como: sal de diclorhidrato de ácido ( S ) -2- ( -benzhidril 2-metil ) pipera zin-1-il ) acético; y sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (S) -2-metil) -4- (fenil ( 3- (trifluorometil) ) fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético . La Tabla 4 muestra los compuestos representativos de la Fórmula (I) en donde R3, R4 y R5 son hidrógeno, Ar1 y Ar2 son fenilo en donde Ar2 está constituido con R9 y Rh como se muestra a continuación y R1 y R2 son como se muestra a continuación. Tabla 4 y se denominan como: sal de diclorhidrato de ácido (S) -2- (4-benzhidril-3-metil) piperazin-1-il ) acético; sal de diclorhidrato de ácido (R) -2- ( 4 -benzhidril-3-metil ) piperazin- 1-il ) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (2, 5-trans) -4-benzhidril-2 , 5-dimetil ) pipera zin-1-il ) acético; 2-( (2, 5-cis) -4 -benzhidril-2 , 5-dimetil) piperazin-1-il) acético; y ácido 2- ( (R) -3-metil) -4- (fenil (4-difenil ) metil ) ) piperazin-1-i1 ) acético . La Tabla 5 muestra los compuestos representativos de la Fórmula (I) en donde R1 es como se muestra a continuación, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, Ar1 y Ar2 son fenilo en donde Ar1 está sustituido con R9 y Ar2 está sustituido con Rh como se muestra a continuación. Tabla 5 No . de R9 Rh R1 Estereoquímica Compuesto a *C 64 3-Cl 3-Cl 2R-CH3 (no estéreo) 65 3-F 3-F 2R-CH3 (no estéreo) No . de Rg Rh R1 Estereoquímica Compuesto a *C 66 4-CF3 3-CF3 H RS 67 4-F 2-fenilo 2R-CH3 RS 2 HC1 68 4-C1 4-C1 2R-CH3 (no estéreo) 2 HC1 69 4-F 3-Br 2R-CH3 RS 2 HC1 70 4-F 4-F 3R-CH3 (no estéreo) 2 HC1 71 4-F 4-F 2-R-CH3 (no estéreo) 72 3-CF3 3-CF3 2-R-CH3 (no estéreo) 73 3-CF3 3-CF3 H (no estéreo) y se denominan como: ácido (R) - 2- (4 - (bis (3-clorofenil) metil) ) - 2-metil) iperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4- (bis ( 3 -fluorofenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- ( (3- (trifluorometil) ) fenil) (4- ( trifluorometil) ) fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- (4- ((4-fluorofenil) (3- (difenil) metil) ) - (R) -2-metil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido (R) -2- (4- (bis (4-clorofenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -4- ( (3-bromofenil) (4 -fluorofenil) metil) ) -2-metil) piperazin-1- il ) acético; sal de diclorhidrato de ácido (R) -2- ( 4- (bis ( 4- fluorofenil)metil) ) -3-metil) piperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4- (bis ( 4-fluorofenil ) metil ) ) -2- metil) piperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4- (bis (3- (trifluorometil ) ) fenil) metil) ) -2-metil) piperazin-l-il) acético; y ácido 2-(4-(bis(3- ( trifluorometil ) ) fenil ) metil ) ) piperazin-l-il ) acético . La Tabla 6 muestra los compuestos representativos de la Fórmula (I) en donde R1 es (R) -metil), R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, Ar1 y Ar2 son como se muestran a continuación. y se denominan como: ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- (tiofen-2 (trifluorometil) ) fenil) metil) ) piperazin-1-il ) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- { (R) -tiofen-2-il ( 3- ( trifluorometil) ) fenil) metil) ) pipera zin-l-il ) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil) -4- ( ( S ) -tiofen-2-il ( 3-(trifluorometil) ) fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético; y sal de diclorhidrato de ácido 2-((R)-4-(ciclopropilo (3- (trifluorometil ) ) fenil ) metil ) ) -2-metil ) piperazin-l-il ) acético . La Tabla 7 muestra los compuestos representativos de la Fórmula (I), en donde R5 y R3 son hidrógeno, Ar1 y Ar2 son cada uno 4-Clfenilo y R1, R2, y R4 son como se muestran a continuación .
No.de R4 R1 R2 Rx+R2 Compuesto 78 H H 2 (R) -CH3 79 (S)-CH3 H 3 (R) -CH3 80 H 3-=(0) 81 (S) -CH3 H 2 (R) -CH3 82 (R) -CH3 H 2 (R) -CH3 y se denominan como: ácido (R) -2- (4- (bis (4 -clorofenil ) metil) ) -2- metil) iperazin-l-il) acético; ácido (S)-2-((R)-4- (bis (4 -clorofenil) metil) -3- metilpiperazin- 1 - il ) propanoico ; ácido 2- (4- (bis (4 -clorofenil) metil) ) -3- oxopiperazin-l-il) acético; ácido (S) -2- ( (R) -4- (bis (4 -clorofenil) metil) ) -2- metil) piperazin-l-il) propanoico; ácido (R) -2- ( (R) -4- (bis (4 -clorofenil) metil) ) -2- metil) piperazin-l-il) propanoico; ácido 2- (4- (bis (4 -clorofenil) metil) ) -2- oxopiperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- ( (2R, 6S) -4- (bis (4- clorofenil) metil) ) -2 , 6-dimetil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- (4- (bis (4-clorofenil) metil) -2, 2-dimetil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido 2- (4- (bis (4-clorofenil ) metil ) ) piperazin-l-il ) propanoico; sal de diclorhidrato de ácido (R) -2- ( 4- (bis ( 4-clorofenil ) metil ) ) -2-isopropilpiperazin-l-il) acético; y sal de diclorhidrato de ácido 2- (4- (bis (4· clorofenil) metil ) ) piperazin-l-il ) acético . Tabla 8 Y se denomina como ácido 2- ( 4- (fenil (3-( trifluorometil ) ) fenil) metil) ) -1, 4-diazepan-l-il) -acético. Modalidades (A) En una modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura representada por la Fórmula (IA): (IA) en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino sustituido, o amino disustituido; Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, en donde cada anillo antes mencionado está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi , alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo , o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, R y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 en donde cada uno se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , arainoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilo; y otros grupos son como se definen en la Breve Descripción de la Invención. Dentro de este grupo (A) , un grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi, siempre que por lo menos uno de of R1 y R2 sea diferente de hidrógeno. Dentro de este grupo (A) , otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi. Dentro de este grupo (A) , otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etil, propil, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi , trifluorometoxi , difluorometoxi , o 2,2,2- trifluoroetoxi . Dentro de este grupo (A) , otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R son hidrógeno. Dentro de este grupo (A) , otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 es hidrógeno y R2 es alquilo. Dentro de este grupo (A) , otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 es hidrógeno y R2 es metilo. Dentro de este grupo (A) , aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 es hidrógeno y R2 es metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , o 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi y se localiza en el átomo de carbono que es orto al átomo de nitrógeno de piperazina que está sustituido con el grupo carboximetilo. Dentro de este grupo (A) , aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 es hidrógeno y R2 es metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , o 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi y se localiza en el átomo de carbono que es orto al átomo de piperazina que está sustituido con el grupo carboximetilo y la estereoquímica del átomo de carbono que lleva el grupo R2 es (R) . Dentro de este grupo (A) , aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 es hidrógeno y R2 es metilo y se localiza en el átomo de carbono que es orto al átomo de nitrógeno de piperazina que está sustituido con el grupo carboximetilo y la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo R2 es (R) . Dentro de este grupo (A) , aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 es hidrógeno y R2 es metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , o 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi y se localiza en el átomo de carbono que es orto al átomo de nitrógeno de piperazina que está sustituido con el grupo carboximetilo y la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo R2 es (S) . Dentro de este grupo (A) , otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, trifluorometilo) , 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , o 2 , 2 , 2- trifluoroetoxi . Dentro de este grupo (A) , otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, trifluorometil) , 2,2,2-trifluoroethyl , metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , o 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi , en donde R1 se localiza en el átomo de carbono que es orto al átomo de nitrógeno de piperazina que está sustituido con el grupo carboximetilo y R2 está localizado en el carbono que es para para el átomo de carbono que lleva el grupo R1. Dentro de este grupo (A) , otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, trifluorometil) , 2,2,2-trifluoroethyl , metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , o 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi , en donde R1 se localiza en el átomo de carbono que es orto al átomo de nitrógeno de piperazina que está sustituido con el grupo carboximetilo y R2 está localizado en el carbono que es para para al átomo de carbono que lleva el grupo R1 y la estereoquímica de los átomos de carbono que lleva los grupos R1 y R2 son (R,S), (R,R), (S,R) o (S,S). Dentro de este grupo (A) , aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 es hidrógeno y R2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, R , o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino sustituido, o amino disustituido. (B) En otra modalidad, el compuesto de -la Fórmula (I) tiene la estructura representada por la Fórmula (IB): (IB) en donde: R1 y R2 juntos forman un grupo oxo; Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con Rg, Rh o R1 en donde Rg es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arainoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilaraino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 en que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilo; y otros grupos como se definen en la Breve Descripción de la Invención. Dentro de este grupo (B) , un grupo de compuestos es aquel en donde el grupo oxo se localiza en el átomo de carbono que es orto al átomo de nitrógeno de piperazina que está sustituido con el grupo carboximetilo . (C) En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura representada por la Fórmula (IC) : (IC) en donde : R1 y R2 están unidos al mismo átomo de carbono y se combinan para formar cicloalquilo opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido; Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada anillo antes mencionado está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde Rg es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o aliciclico en Rg, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con R3, Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilo; y otros grupos como se definen en la Breve Descripción de la Invención. Dentro de este grupo (C) , un grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 se combinan para formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo opcionalmente sustituido con Rd o Re independientemente seleccionados de alquilo, hidroxi, o fluoro. (D) En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura representa por la Fórmula (ID): (ID) en donde : R1 y R2 están unidos al mismo átomo de carbono y se combinan para formar un heterociclilo saturado monociclico que está opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido; Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo , aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilo; y otros grupos como se definen en la Breve Descripción de la Invención. Dentro de este grupo (D), un grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 se combinan para formar tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, o pirrolidinilo en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con Rd o Re independientemente seleccionados de uno o dos alquilo, hidroxi, o fluoro. (E) En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura representa por la Fórmula (IE): en donde : R1 y R2 están unidos a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, y se combinan para formar una cadena de alquileno de -Ci-C2- en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo; Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo , o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o aliciclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj, Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilo; y otros grupos como se definen en la Breve Descripción de la Invención. (F) En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura representa por la Fórmula (IF): (IF) en donde : R1 y R2 están unidos a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina y se combinan para formar un cadena alquileno de —Ci-C3- en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está reemplazada por -NR- , -0-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo; Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con RJ, Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilo; y otros grupos como se definen en la Breve Descripción de la Invención. Dentro de este grupo (F) , un grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 están unidos a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, y se combinan para formar un alquileno de —Ci-C2- en donde uno del carbón está representado por -NR- (en donde R es hidrógeno o alquilo) . (a) Dentro de las modalidades (A) - (F) anteriores y los grupos contenidos en las mismas, un grupo de compuestos es aquel en donde R3 es hidrógeno. Dentro de este grupo, un grupo de compuestos es aquel en donde la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo R3 es (S) . Dentro de este grupo, un grupo de compuestos es aquel en donde la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo R3 es (R) . (b) Dentro de las modalidades (A) - (F) anteriores y los grupos contenidos en estas, otro grupo de compuestos es aquel en donde R3 es alquilo, preferiblemente metilo o etilo. Dentro de este grupo, un grupo de compuestos es aquel en donde la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo R3 es (S) . Dentro de este grupo, un grupo de compuestos es aquel en donde la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo R3 es (R) . (c) Dentro de las modalidades (A) - (F) anteriores y los grupos contenidos en estas, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R3 es fluoro. Dentro de este grupo, un grupo de compuestos es aquel en donde la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo R3 es (S) . Dentro de este grupo, un grupo de compuestos es aquel en donde la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo R3 es (R) . (d) Dentro de las modalidades (A) - (F) anteriores y los grupos contenidos en estas, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R3 es fluoroalquilo, preferiblemente difluorometilo o trifluorometilo . Dentro de este grupo, un grupo de compuestos es aquel en donde la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo R3 es (S) . Dentro de este grupo, un grupo de compuestos es aquel en donde la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo R3 es (R) . (i) Dentro de las modalidades (A) - (F) , (a) - (d) y los grupos contenidos en estas, y los grupos formados como resultado de la combinación de los (A) - (F) con (a) - (d) , un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 y Ar2 son fenilo, cada fenilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente . Dentro de esta modalidad (i) , un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 y Ar2 son fenilo. Dentro de esta modalidad, otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es fenilo sustituido con R9 seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metil) , fluoro, cloro, trifluorometilo) , trifluorometoxi o 2,2, 2-trifluoroetoxi . Dentro de esta modalidad (i) , otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es fenilo sustituido con R9 seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metil) , fluoro, cloro, trifluorometilo) , trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi y R9 está localizado en la posición 3 del anillo fenilo, el átomo de carbono unido al grupo —CR3Ar1 estando la posición 1. Dentro de esta modalidad (i) , otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo sustituido con R9 seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi o 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi , preferiblemente R9 está localizado en la posición 3 del anillo fenilo y Ar2 es fenilo sustituido con Rh seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi , preferiblemente Rh está localizado en la posición 3 del anillo fenilo. (ii) Dentro de las modalidades (A) - (F) , (a) - (d) y los grupos contenidos en las mismas, y los grupos formados como resultado de la combinación de los grupos (A) - (F) con (a) - (d) , otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es heteroarilo, cada anillo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Dentro de esta modalidad (ii) , un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es piridinilo, pirimidinilo , piridazinilo, pirazinilo, o tienilo, cada Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Dentro de esta modalidad (ii) , otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o tienilo opcionalmente sustituido con R9 o Rh independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metil) , fluoro, cloro, trifluorometilo) , trifluorometoxi o 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi . Dentro de esta modalidad (ii) , otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con R9 o Rh independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metil) , fluoro, cloro, trifluorometilo) , trifluorometoxi o 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi y Ar2 es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o tienilo, preferiblemente tienilo. (iii) Dentro de las modalidades (A) - (F) , (a) - (d) anteriores y los grupos contenidos en estas, y los grupos formados como resultado de la combinación de los grupos (A) -(F) con (a) - (d) , otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es heterociclilo, cada Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente, siempre que cuando Ar2 no sea pirimidin-4 (3H) -ona que se fusiona a un anillo heteroarilo de cinco miembros y está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Dentro de esta modalidad (iii) , un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es tetrahidropiranilo, piperidinilo, o tetrahidrofuranilo, cada Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente . Dentro de esta modalidad (iii) , un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es tetrahidropiranilo, piperidinilo, o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con R9 o Rh independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metil) , fluoro, cloro, trifluorometilo) , trifluorometoxi o 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi . Dentro de este grupo, otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con R9 o Rh independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi o 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi y Ar2 es tetrahidropiranilo, piperidinilo, o furanilo. (iv) Dentro de las modalidades (A) - (F) , (a) - (d) y los grupos contenidos en las mismas, y los grupos formados como resultado de la combinación de los grupos (A) - (F) con (a) - (d) , otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es cicloalquilo, cada Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Dentro de esta modalidad (iv) , un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es ciclopentilo o ciclohexilo, cada Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Dentro de esta modalidad (iv) , un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es ciclopentilo o ciclohexilo, cada Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituido con R9 o Rh independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metil) , fluoro, cloro, trifluorometilo) , trifluorometoxi o 2,2, 2- trifluoroetoxi . Dentro de esta modalidad (iv) , un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es ciclopropilo, Ar1 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente . Dentro de esta modalidad (iv) , un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es ciclopropilo, Ar1 opcionalmente sustituido con R9 o Rh independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo) , trifluorometoxi o 2,2,2 -trifluoroetoxi . (v) Dentro de las modalidades (A) - (F) , (a) - (d) y grupos contenidos en las mismas, y los grupos formados como resultado de la combinación de los grupos (A) - (F) con (a) - (d) , otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 y Ar2 son heteroarilo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Dentro de esta modalidad (v) , un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 y Ar2 son heteroarilo opcionalmente sustituido con R9 o Rh independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, preferiblemente metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi o 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi . (vi) Dentro de las modalidades (A) - (F) , (a) - (d) y los grupos contenidos en las mismas, y los grupos formados como resultado de la combinación de los grupos (A) - (F) con (a) - (d) , otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es heteroarilo y Ar2 es cicloalquilo cada Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. (vii) Dentro de las modalidades (A) - (F) , (a) - (d) y los grupos contenidos en las mismas, un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es heterociclilo y Ar2 es heteroarilo cada Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente . (viii) Dentro de las modalidades (A) - (F) , (a) - (d) y los grupos contenidos en las mismas, un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es cicloalquilo y Ar2 es heterociclilo cada Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente . (ix) Dentro de las modalidades (A) - (F) , (a) - (d) y los grupos contenidos en las mismas, un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 es cicloalquilo y Ar2 es cicloalquilo cada Ar1 y Ar2 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente . Las modalidades anteriores, incluyen todas las combinaciones de grupos individuales y subgrupos contenidas en las mismas por ejemplo, cada grupo y subgrupo contenido dentro de los grupos (A) a (F) , puede combinarse independientemente con cada grupo y subgrupo contenido dentro del grupo (a) - (d) y (i)-(ix) y cada grupo formado como un resultado de la combinación de los grupos (a) - (d) y (i) -(ix) .
(G) En otra modalidad, esta invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) , en donde Ar1 y Ar2 son fenilo opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, o cicloalquilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino. (H) En otra modalidad, esta invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) , en donde Ar1 y Ar2 son fenilo opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , arainoalcoxi , aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo , aminocarbonilo, o acilamino siempre que Rh y R1 no sean tetrazol sustituido o sin sustituir . (I) En otra modalidad, esta invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) , en donde Ar1 es fenilo y Ar2 es heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino siempre que ni Rh ni R1 sean tetrazol sustituido o sin sustituir. (J) En otra modalidad, esta invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) , Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , arainoalcoxi , aminosulfonilo, aminocarbonilo , o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alic clico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con RJ, Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino; siempre que: (i) cuando Ar es fenilo sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi, entonces Ar2 no es fenilo o heteroarilo bicíclico que está unido a través de la porción fenilo al anillo bicíclico en donde el anillo fenilo o heteroarilo bicíclico está sustituido con tetrazolilo sustituido o sin sustituir; (ii) cuando Ar1 es fenilo sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi, entonces Ar2 no es fenilo sustituido con un anillo heterocíclico o heteroarilo en donde el anillo heterocíclico o heteroarilo está es sustituido con carboxi, alcoxicarbonilo, o un anillo tetrazol sustituido o sin sustituir; (iii) cuando Ar1 es un anillo heteroarilo de cinco miembros sustituido con alquilo, heteroarilo o heterociclo sustituido o sin sustituir, entonces Ar2 no es un anillo heteroarilo o heterociclilo sustituido o sin sustituir de cinco o seis miembros en donde el anillo heteroarilo o heterociclilo contiene por lo menos un átomo anular de nitrógeno; y (iv) cuando Ar1 es fenilo sustituido o sin sustituir y Ar2 es pirimidin-4 ( 3H) -ona sustituido o sin sustituir en el nitrógeno N-3 con Rh y está unido al carbono -CR3- a través del carbono anular de C-2 entonces no se fusiona a un anillo heteroarilo de cinco miembros. Dentro de las modalidades anteriores (G) - (J) , otros grupos de compuestos de la Fórmula (I) son aquellos en donde R1, R2, R3, Ar1 y Ar2 son como se definen en los grupos y subgrupos contenidos dentro de (A) a (F) , (a) - (d) , y (i)-(ix) y combinaciones de éstos. (J) En otra modalidad, esta invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) : en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo; Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo, cada anillo opcionalmente sustituido con R9 o Rh en donde Rg y Rh son independientemente alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo, o alcoxicarbonilo. En una modalidad dentro de este grupo, R1 y R2 son hidrógeno. En otra modalidad dentro de este grupo, por lo menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno. En una modalidad dentro de este grupo, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una de las siguientes estructuras: en donde R1 es hidrógeno o metilo y Rg y Rh son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi siempre que en el compuesto (a) Re no sea hidrógeno. En otra modalidad dentro de este grupo, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una de las estructuras (a)-(e) , en donde el grupo Rg está unido en la posición 3 del anillo fenilo y R9 y Rh son independientemente metilo, cloro, trifluorometilo) , o trifluorometoxi . En otra modalidad dentro de este grupo, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una de las estructuras (a) -(e), en donde el grupo Rg está unido a la posición 3 del anillo fenilo y R9 y Rh son independientemente metilo, cloro, trifluorometilo, o trifluorometoxi y la estereoquímica en *C es (R) . En aún otra modalidad dentro de este grupo, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una de las estructuras (a) -(e) en donde el grupo Rg se une a la posición 3 del anillo fenilo. En otra modalidad dentro de este grupo, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una de las estructuras (a) -(e) en donde el grupo Rg está unido a la posición 3 del anillo fenilo y la estereoquímica a *C es (R) . (K) En otra modalidad, esta invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) : en donde : R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, fluoro, o fluoroalquilo; y Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo, cada anillo opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo , o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino siempre que cuando R1, R2, R3 y R4 sean hidrógeno, R9, Rh o R1 no se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi, alquilcarbonilo, o alcoxicarbonilo . En una modalidad dentro de este grupo, R3 y R1 son hidrógeno, R9 es hidrógeno o halo, y Rh es ciano, heteroarilo (excepto tetrazolilo) o cada anillo fenilo opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1. En otra modalidad dentro de este grupo, R3 y R1 son hidrógeno, R9 es hidrógeno o halo, y Rh es ciano, heteroarilo (excepto tetrazolilo) o cada anillo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo. En otra modalidad dentro de este grupo, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una de las siguientes estructuras : en donde R1 es hidrógeno o metilo, R9 es ciano, heteroarilo o fenilo, cada ring está opcionalmente sustituido con alquilo y Rh es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi . En otra modalidad dentro de este grupo, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una de las estructuras (a) - (e) , en donde el grupo R9 está unido a la posición 3 del anillo fenilo y Rh es metilo, cloro, trifluorometilo, o trifluorometoxi . En otra modalidad dentro de este grupo, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una de las estructuras (a) - (e) , en donde el grupo R9 está unido a la posición 3 del anillo fenilo y la estereoquímica en *C es (R) . (L) En otra modalidad, de esta invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) en donde: n es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos anteriores están opcionalmente sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen al mismo átomo de carbono, pueden combinarse para formar cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con Rd, Re, o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, f luoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, pueden combinarse para formar una cadena de alquileno de — Ci-C3- en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazada por -NR-, -O-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en Rg, R y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino sustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino siempre que: el compuesto de la Fórmula (I) no se ácido 2- (4-benzhidrilpiperazin-l-il) acético, ácido 2-(4-((4-clorofenil) ( fenil) metil) ) piperazin-l-il) acético, ácido 2- ( (2R, 5S) -4- ( (R) - (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) (3-hidroxifenil) metil) ) -2 , 5-dimetil) piperazin-l-il) acético, o ácido 2- ( (2R, 5S) -4- ( (R) - (4 -cianofenil) (3-hidroxifenil) metil) ) -2, 5-dimetilpiperazin-l-il) acético. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con R , Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi , ciano, amino sustituido, o amino disustituido. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 y Ar2 son fenilo, la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo Ar1 y Ar2 (es decir -Cí^A^Ar2) es (R) . Dentro de esta modalidad, otro grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo o cicloalquilo siempre que por lo menos un grupo de Ar1 y Ar2 sea cicloalquilo, la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva el grupo Ar1 y Ar2 (es decir -CR3Ar1Ar2) es (R) . Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo o heteroarilo, siempre que por lo menos un grupo de Ar1 y Ar2 sea fenilo, la estereoquímica en el átomo de carbono lleva el grupo Ar1 y Ar2 (es decir -CR3Ar1Ar2) es (S) . Dentro de esta modalidad, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 are hidrógeno. Dentro de esta modalidad, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi siempre que por lo menos uno de R1 y R2 sea diferente de hidrógeno. Dentro de esta modalidad, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 es hidrógeno y R2 es alquilo. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R2 es metilo. Dentro de esta modalidad, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 están unidos al mismo átomo de carbono y se combinan para formar cicloalquilo, opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido . Dentro de esta modalidad, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 están unidos al mismo átomo de carbono y se combinan para formar un heterociclilo saturado monocíclico que está opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino sustituido, o amino disustituido. Dentro de esta modalidad, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 y R2 están unidos a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 ó 3 y 6 del anillo piperazina, y se combinan para formar una cadena alquileno de —C1-C2- en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno pueden opcionalmente sustituirse con uno o dos alquilo . Dentro de esta modalidad, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R3 y R5 son hidrógeno, R1, R2, y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo, y Ar1 y Ar2 son fenilo opcionalmente sustituido con R3, Rh o R1 siempre que por lo menos uno de R1, R2, y R4 sea diferente de hidrógeno . Dentro de esta modalidad, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R3 y R5 son hidrógeno, R1, R2, y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 y Ar2 es cicloalquilo siempre que por lo menos uno de R1, R2, y R4 sea diferente de hidrógeno. Dentro de esta modalidad, aún otro grupo de compuestos es aquel en donde R3 y R5 son hidrógeno, R1, R2 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo, Ar1 es fenilo y Ar2 es heteroarilo, cada anillo opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 siempre que por lo menos uno de R1, R2, y R4 sea diferente de hidrógeno. Esquema de Reacción General Los compuestos de esta invención se pueden hacer a través de los métodos descritos en los Esquemas de Reacción mostrados a continuación. Los materiales de partida y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos están ya sea disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis . ) , Bachem (Torrance, Calif.), o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan a través de métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias tales como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley y Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbón Compounds , Volúmenes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley y Sons, 1991), March's Advanced. Organic Chemistry, (John Wiley y Sons, 4a. Edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos Esquemas de Reacción son meramente ilustrativos de algunos métodos a través de los cuales los compuestos de esta invención se pueden sintetizar, y varias modificaciones a estos Esquemas de Reacción pueden hacerse y serán sugeridos por los expertos en la técnica haciendo referencia a esta descripción. Los materiales de partida y los intermediarios, y los productos finales de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Los materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos de espectro. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente toman lugar a presión atmosférica sobre un rango de temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125 °C y más preferiblemente a temperatura ambiente (o ambiental) , por ejemplo, a aproximadamente 20 °C. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención se pueden preparar como se ilustra y se describe en el Esquema de Reacción A siguiente. Esquema de Reacción A tratamiento de un compuesto de la fórmula 1 en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como halo, tosilato, mesilato, triflato y similar, y Ar1, Ar2, y R3 son como definen en la Breve Descripción de la Invención con una piperazina de la fórmula 2 en donde R1 y R2 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención, proporciona un compuesto de la fórmula 3. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tolueno y similares, (con o sin una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina) y toma lugar después del calentamiento a una temperatura adecuada entre 70 y 50 °C. Los compuestos de la fórmula 1 están ya sea comercialmente disponibles o pueden fácilmente prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula 1 en donde LG es halo se pueden preparar a través de la reacción de un compuesto cetona de la fórmula Ar1COAr2 con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, y similares. En un solvente de alcohol orgánico adecuado tal como metanol, etanol, y similares para proporcionar el alcohol correspondiente de la fórmula Ar1C(OH)Ar2 después del tratamiento con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tetrabromuro de trifenilfosfina/carbono, y similares proporciona el compuesto de la fórmula 1 en donde LG es halo. Alternativamente, Ar1C(OH)Ar2 se puede tratar con cloruro de mesilo, cloruro de tosilo, anhídrido tríflico bajo condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar un compuesto de la fórmula 1 en donde LG es mesilato, tosilato, o triflato, respectivamente. Los compuestos de la fórmula Ar1COAr2 están comercialmente disponibles o se pueden preparar por medio de métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la acilación de Ar1 en donde Ar1 es un anillo arilo o heteroarilo con un Ar2COCl bajo condiciones de reacción de acilación de Fridel -Crafts . Los compuestos de la fórmula Ar1C(OH)Ar2 están ya sea comercialmente disponibles o se pueden también preparar tratando un aldehido de la fórmula Ar^HO con un reactivo Grignard de la fórmula Ar2MgX en donde X es halo bajo condiciones bien conocidas en la técnica. Los compuestos de la fórmula Ar1COAr2 y Ar1C(OH)Ar2 tales como (2-bromofenil) ( fenil) metanona , 4- bromobenzofenona, 2-fluorobenzofenona, 2 , 4 -difluorobenzofenona , (4 - fluorofenil) - (fenil) metanona, 2- (trifluororaetil) ) enzofenona, 3- ( trifluorometil) ) -benzofenona, 4- ( trifluorometil) ) -benzofenona, 3 , 4 -diclorobenzofenona, 4-cloro-benzofenona, 2-hidroxibenzofenona, 2 , 4-dihidroxibenzofenona, 3-hidroxibenzofenona, 5-cloro-2-hidroxi-4-metil) benzofenona, 4-hidroxibenzofenona, 2-hidroxi-5-raetil) - benzofenona, ácido 3-benzoilbenzoico, ácido 4 -benzoilbenzoic , 4 -benzoilobifenilo, 4 -morfolin-benzofenona, 4 -amino-3 -nitrobenzofenona, 3-nitro-benzofenona, 2-cloro-5-nitro-benzofenona, 4-nitro-benzofenona, 2-amino-5-nitro-benzofenona, 2-amino-benzofenona, 3 , 4 -diamino-benzofenona, 2-amino-5-cloro-benzofenona, 4 -aminobenzofenona, 4 - (dimetil) amino) -benzofenona, 2 -hidroxi-4 -metoxi-benzofenona, 4-metoxi-benzofenona, 2-metilbenzofenona, 3-raetil-benzofenona, (2,4-dimetil) -fenil) ( fenil ) metanona, 4 -metilbenzofenona, 3-cloro-benzofenona, 3 , 4 -difluorobenzofenona, 4 -cianobenzofenona, (3-aminofenil) - (fenil) metanona, 3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-il (fenil) metanona, 3 , 4 -dihidroxibenzofenona, 4-fluorobenzofenona, ácido 2 -benzoilobenzoic , 2-benzoil-naftaleno, 4 -cloro-3 -nitro-benzofenona, 3,4-dimetilbenzofenona, 2 , 5-difluoro-benzofenona, 1,4-dibenzoilobenceno, 4-etilbenzofenona, 3,5-bis (trifluorometil) ) -benzofenona, 3 -amino-benzofenona, 2-metoxibenzofenona, 1-naftil fenil cetona, 2 , 3 -difluoro-benzofenona, 3 , 5-difluorobenzofenona, 2-fluoro-5- (trifluorometil) ) benzofenona, 4-fluoro-3- (trifluorometil)) benzofenona, 4 -benzoil-41 -bromobifenilo, 6-benzoilo-2-naftol, 2-amino-4-metil) benzofenona, 5-cloro-2- (metilamino) enzofenona, 2 , 5-dimetil-benzofenona, metil-2-benzoilobenzoate, 4 -benciloxibenzofenona, 5-cloro-2-hidroxibenzofenona, 2- (3-benzoilofenil) propionitrilo, 2-fluoro-3- (trifluorometil) -benzofenona, 4- (dietilamino) -benzofenona, 3 -bromobenzofenona, 2-ciano-benzofenona, 4-etoxi-2-hidroxibenzofenona, 2-clorobenzofenona, (4-clorofenil) - ( fenil) metanol , (3-clorofenil) ( fenil ) metanol , (4-bromofenil) (fenil) metanol, (3-trifluorometilfenil) ( fenil) metanol , (4 -trifluorometil) fenil (fenil) metanol, 4 , 4 ' -difluorobenzhidrol , 4,4'-diclorobenzhidrol , 2-metilbenzhidrol, 4 -clorobenzhidrol , 4-metilbenzhidrol , 4 , 4 ' -bis (dimetil ) aminobenzhidrol , 4,4'-dimetoxi-benzhidrol , 4 , 4 ' -dimetoxibenzhidrol , 2- (trifluorometil) benzhidrol, 3- (trifluorometil) -benzhidrol, 4-metoxibenzhidrol , 4 -( trifluorometil ) enzhidrol , 4,4'-dimetilbenzhidrol , y di [3 , 5-di (trifluorometil) fenil] -metanol , bis (4 -dietilaminofenil) -metanol están comercialmente disponibles de Lancaster Synthesis Ltd. ; Fluka Chemie GmbH; Aldrich Chemical Company, Inc.; Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company; Acros Organics USA; May bridge; o VWR International. El tratamiento del compuesto 3 con bromoacetato en donde R es alquilo, preferiblemente metilo, etilo, ter-butilo y similares proporciona un compuesto de la fórmula 4. La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como trietilamina, DIEA, y similares, y un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno y similares. La hidrólisis ácida o básica del grupo éster en 4 entonces proporciona el compuesto de la Fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula 4 además pueden modificarse antes de la conversión a un compuesto de la Fórmula (I) . Por ejemplo, un compuesto de la fórmula 4 en donde Ar1 o Ar2 están sustituidos con un grupo halo, pueden hacerse reaccionar con alquinilo, arilo o ácidos heteroaril borónicos bajo condiciones de reacción de acoplamiento Suzuki para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula 4 en donde AR1 o Ar2 está sustituido con anillo alquinilo, arilo o heteroarilo respectivamente. La reacción usualmente se lleva a cabo en la presencia de catalizadores de paladio comunes tales como Pd(PPh3)4, Pd (PPh3) 2C12 , Pd2dba3, Pd (dppf ) Cl2. CH2C12 y similares, y una base débil tal como Na2C03 y similares, en una mezcla de solvente entre agua y un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, p-dioxano, DMF, THF y similares. La reacción usualmente se calienta hasta un rango de temperatura de 70-130°C (baño de aceite o irradiación de microondas) . La hidrólisis ácida del grupo éster en 4 entonces proporciona el compuesto de la Fórmula (I) . Alternativamente, la transformación anterior se puede llevar a cabo bajo condiciones de reacción de acoplamiento Stille. Bajo las condiciones de reacción de Stille, el compuesto 4 en donde Ar1 o Ar2 está sustituido con un grupo halo se trata con derivados de alquinilo, arilo, heteroariltributilestaño (o trimetilestaño) para proporcionar un compuesto de la fórmula 4 en donde Ar1 y AR2 está sustituido con un anillo alquinilo, arilo o heteroarilo respectivamente. La reacción se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de paladio común tal como Pd(PPh3)4, Pd(PPh3) 2C12, Pd2dba3( Pd(dppf ) Cl2. CH2C12 y similares, y con o sin ligandos adicionales tales como tBu3P, Ph3P, pH3As, y similares, en un solvente orgánico adecuado tal como tolueno, acetonitrilo, p-dioxano, DMF, THF, y similares. Los rangos de temperatura de reacción de 20 a 150°C (temperatura ambiente, baño de aceite o irradiación de microondas) . La hidrólisis ácida del grupo éster en 4 entonces proporciona el compuesto de la Fórmula (I) . Alternativamente, la transformación anterior se puede llevar a cabo bajo condiciones de reacción de acoplamiento de Negishi o Sonogashira (en donde Ar1 o Ar2 está sustituido con un alquileno terminal) . Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de la Fórmula I. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) en donde Ar1 o Ar2 está sustituido con amino monosustituido o disustituido como se define en la breve descripción de la invención se pueden preparar del compuesto correspondiente de la Fórmula (I) en donde Ar1 o Ar2 está sustituido con el grupo nitro primero reduciendo el grupo nitro a un grupo amino y después alquilando, arilando, sulfonilando o acilando el grupo amino bajo condiciones bien conocidas en la técnica. El amino mono sustituido se puede convertir en el amino disustituido, si se desea, a través de alquilación, arilación, sulfonilación, o acilación del amino monosustituido. La reacción típicamente se lleva a cabo en la presencia de una base tal como ter-butóxido de potasio, y similares, y un catalizador tal como 18 -corona- 6 en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano y similares. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde Ar1 o Ar2 están sustituido con alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi , o aminoalcoxi se pueden preparar mediante el tratamiento de un compuesto correspondiente de la Fórmula (I) en donde Ar1 o Ar2 está sustituido con hidroxi con haluro de alquilo, haluro de alcoxi, haluro de aminoalquilo o haloalquilo en la presencia de una base. Se reconocerá por un experto en la técnica que las transformaciones anteriores también podrían llevarse a cabo en etapas más tempranas en el procedimiento sintético con base en la viabilidad de las transformaciones. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) en donde Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 y R5 son como definen en Breve Descripción de la Invención se pueden preparar como ilustra y se describe en el Esquema de Reacción B siguiente Esquema de Reacción B 1 Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) en donde Ar1, Ar2 , R1, R2 y R3 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención se pueden preparar a través de la reacción de un compuesto de la fórmula 1 con un compuesto de la fórmula 5 que proporciona un compuesto de la fórmula 4 que después se convierte en un compuesto de la Fórmula (I) como se describió anteriormente. La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y similares en un solvente orgánico adecuado. Los compuestos de la fórmula 5 se pueden preparar de piperazinas comercialmente disponibles como se describió anteriormente . Utilidad El receptor NMDA es central a un amplio rango de procedimientos del SNC y juega un papel en una variedad de estados de enfermedad en seres humanos u otras especies. La acción de los transportadores GlyTl afecta la concentración local de glicina alrededor de los receptores NMDA. Los inhibidores GlyTl selectivos desaceleran la remoción de glicina de la sinapsis, causando que el nivel de la glicina sináptico se eleve. Esto a su vez incrementa la ocupación del sitio de enlace de la glicina en el receptor NMDA, que incrementa la activación del receptor NMDA después de la liberación de glutamato de la terminal presináptica . Debido a que es necesaria una cierta cantidad de glicina para el eficiente funcionamiento de los receptores NMDA, cualquier cambio en esa concentración local puede afectar a la neurotransmisión mediada por NMDA. Los cambios en la neurotransmisión mediada por NMDA ha estado implicada en ciertos trastornos neuropsiquiátricos tales como demencia, depresión y sicosis, por ejemplo esquizofrenia, y trastornos del aprendizaje y la memoria, por ejemplo trastornos del difícil de la atención y autismo. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y siquiátricos asociados con la disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica, incluyendo una o más de las siguientes afecciones o enfermedades; esquizofrenia o sicosis incluyendo esquizofrenia (paranoia, desorganizada, catatónica o no diferenciada) , trastorno esquizofreniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno ilusorio, trastorno sicótico breve, trastorno sicótico compartido, trastorno sicótico debido a una afección médica general e inducido por sustancia o inducido por fármaco (fenilciclidina, cetamina y otros anestésicos disociadores , anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína) trastornos psicosicóticos , sicosis asociada con trastornos afectivos, sicosis reactiva breve, sicosis psicoafectiva, trastornos "de esquizofrenia-espectro" tales como trastornos de personalidad esquizoides o esquizotípicos , o enfermada asociada con sicosis (tal como depresión mayor, trastornos de la depresión maníaca (bipolar) , enfermedad de Alzheimer y síndrome de tensión post-traumática) , incluyendo tanto los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia y otras sicosis. Trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociado con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multi-infarto, trauma, problemas vasculares o choque, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancia) delirio, trastornos amnésicos o declinación cognitiva relacionada con la edad; trastornos de la ansiedad incluyendo trastorno de tensión aguda, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno del pánico, trastorno de tensión post-traumática, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, ansiedad inducida por sustancias, trastorno y ansiedad debido a una afección médica general; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (incluyendo delirio inducido por sustancia, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia, o abstinencia de sustancias incluyendo alcohol, anfetaminas, marihuana, cocaína, alucinógenos , inhalantes, nicotina, opioides, fenilciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos) ; trastornos bipolares, trastornos del humor incluyendo trastornos depresivos; depresión unipolar incluyendo depresión, depresión de temporada y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PMS) y dispórico premenstrual, trastorno (PDD) , trastornos del humor debido a una afección médica general, y trastorno del humor inducido por sustancias; trastornos del aprendizaje, trastorno del desarrollo dominante, incluyendo trastorno autístico, trastornos de la tensión incluyendo trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) y trastornos de la conducta; trastornos relacionados con el receptor MDA tales como autismo, depresión, falta de memoria benigna, trastornos del aprendizaje en la infancia y daño de la cabeza cerrado; trastornos del movimiento, incluyendo acinesia y síndromes rígidos asimétricos (incluyendo la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármaco, parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva I, atrofia del sistema múltiple, degeneración cortico basal, complejo de parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios básales) , parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido neuroléptico, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida neuroléptica, akatisia aguda inducida neuroléptica, discinesia tardía inducida neuroléptica y temblor postural inducido por medicación) , síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad incluyendo temblores; discinesias [incluyendo temblores (tal como temblor en descanso, temblor postural y; temblor intencional) , corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis , corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo) , mioclonia (incluyendo mioclonia generalizada y mioclonia focal) , tics (incluyendo tics simples, tics complejos y tics sintomáticos) , y distonia (incluyendo . distonia generalizada tal como distonia idiopática, distonia inducida por fármacos, distonia sintomática y distonia paroximal, y distonia focal tal como deformación de la ceja, distonia oromandibular, distonia espasmódica, tortícolis espasmódica, distonia axial, calambre de escritor distónico, y distonia hemipléjica); incontinencia urinaria; daño neuronal incluyendo daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, zumbido, daño y pérdida del oído, edema cerebral, vómito; y trastornos del sueño incluyendo insomnio y narcolepsia. De los trastornos anteriores, el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión incluyendo depresión unipolar, depresión de temporada y depresión postparto, síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual (PDD) , trastornos de lenguaje, trastorno del desarrollo dominante incluyendo trastorno autístico, trastornos de la tensión incluyendo el trastorno del déficit de la tensión/hiperactividad, trastorno autístico incluyendo el trastorno de Tourette, trastornos de la ansiedad incluyendo fobia y trastorno de tensión post-traumática, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, espasticidad, miclonia, espasmo muscular, vómito y daño y pérdida del oído son de particular importancia. En una modalidad específica, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos cognitivos, que comprenden: administrar a un paciente en la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirio, trastornos amnésicos, y declinación cognitiva relacionada con la edad. Por el momento, la revisión del texto de la cuarta edición del Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye trastornos cognitivos incluyendo demencia, delirio, trastornos amnésicos y declinación cognitiva relaciona con la edad. Como se utiliza en la presente, el término "trastornos cognitivos" incluye tratamientos de esos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-TR. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación para trastornos mentales y que estos sistemas evolucionan con el avance médico y científico. De esta forma, el término "trastornos cognitivos" pretende incluir trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico. En otra modalidad específica, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos de la ansiedad que comprende: administrar a un paciente en la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Los trastornos de la ansiedad particulares son trastornos de la ansiedad generalizados, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico. Por el momento, la revisión del texto de la cuarta edición del Manual de Diagnóstico y Estadística de Trastornos Mentales (DSM-IV-RT) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnósticos que incluye trastornos de la ansiedad que son trastornos de la ansiedad generalizados, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico. Como se utiliza en la presente, el término "trastorno de la ansiedad" incluye tratamiento de esos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-RT. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación para trastornos mentales, y que esos sistemas evolucionan con el avance médico y científico. De está forma, el término "trastorno de la ansiedad" pretende incluir trastornos similares a los que se describen en otras fuentes de diagnóstico. En otra modalidad específica, la presente invención proporciona un método para tratar esquizofrenia o sicosis que comprende: administrar a un paciente en la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Las morfologías de esquizofrenia o sicosis particulares son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada y el trastorno sicótico inducido por sustancia. Por el momento, la revisión del texto de la cuarta edición del Manual de Diagnóstico y Estadísticas de Trastornos Mentales (DSM-IV-RT) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnósticos que incluye esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica y no diferenciada y trastorno sicótico inducido por sustancia. Como se utiliza en la presente, el término "esquizofrenia o sicosis" incluye el tratamiento de esos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-RT. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para trastornos mentales, y que esos sistemas evolucionan con el avance médico y científico. De esta forma, el término "esquizofrenia o sicosis" pretende incluir trastornos similares a los que se describen en otras fuentes de diagnóstico. En otra modalidad específica, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos, que comprenden: administrar a un paciente en la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Los trastornos relacionados con las sustancias y los comportamientos adictivos particulares son demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno sicótico o trastorno de la ansiedad inducido por abuso de sustancia, y la tolerancia de, dependencia en o abstinencia, del consumo de sustancias. Por el momento, el texto de la revisión de la cuarta edición del Manual de Diagnóstico y Estadísticas de Trastornos Mentales (DSM-IV-RT) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) , proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno sicótico o trastorno de la ansiedad inducido por abuso de sustancias; y la tolerancia de, dependencia de, o abstinencia de sustancias. Como se utiliza en la presente, en término "trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos" incluye el tratamiento de esos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-RT. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para trastornos mentales, y que esos sistemas evolucionan con el avance médico y científico. De esta forma el término "trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos" pretenden incluir trastornos similares a los descritos en otras fuentes de diagnóstico . Ensayos La actividad inhibidora de GlyTl de los compuestos de la presente invención se puede probar utilizando ensayos ín vitro e in vivo descritos en el Ejemplo Operativo 1 siguiente . Administración y Composición Farmacéutica En general, los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva a través de cualquier modo de administración aceptado por agentes que sirven utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la Fórmula (I) pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que se pueden administrar en dosis individuales o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg/kg por día, o de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg por día, Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 , de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 o de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones preferiblemente son provistas en la forma de tabletas que contienen de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente de aproximadamente 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 59, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, y 1000 miligramos del ingrediente activo. La cantidad actual del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo dependerá de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administración, y otros factores. En general, los compuestos de esta invención se administrarán como composiciones farmacéuticas a través de cualquiera de las siguientes rutas; administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, o a través de supositorios) , o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La forma de administración preferida es oral utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente, que puede ajustarse de acuerdo con el grado de la aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles, o cualquiera otra composición apropiada. La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de la administración del fármaco (por ejemplo, para administración oral, formulaciones en la forma de tabletas, pildoras o cápsulas son preferidas) y la biodisponibilidad de la sustancia del fármaco. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas han sido desarrolladas especialmente para fármacos que muestran una pobre disponibilidad con base en el principio de que la biodisponibilidad puede incrementarse incrementando el área de superficie, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente de E. U. A. No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el rango de tamaño de 10 a 1,000 nm en donde el material activo está soportado en una matriz entrelazada de macromoléculas . La Patente de E. U. A. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en donde la sustancia de fármaco se pulveriza en nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en la presencia de un modificador de superficie y después se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad altamente marcada. Las composiciones están comprendidas en general de un compuesto de la Fórmula (I) en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de la Fórmula (I) . El excipiente puede ser cualquier composición sólida, líquida, semisólida o, en el caso de un aerosol, un excipiente gaseoso que es generalmente disponible para un experto en la técnica. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada seca y similar. Los excipientes líquidos y semisólidos se pueden seleccionar de glicerol, propilenglicol , agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de frijol de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, salina, dextrosa acuosa, y glicoles. Los gases comprimidos pueden utilizarse para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticamente adecuados y sus . formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a. ed. 1990) . El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro de un amplio rango utilizado por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en bases de porcentaje en peso (% p) de aproximadamente 0.01-99.99% en peso de un compuesto de la Fórmula (I) sobre la formulación total, con el balance siendo uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados. Preferiblemente, el compuesto está presente a nivel de aproximadamente 1-80% en peso . Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para lo cual los compuestos de la presente invención o los otros fármacos pueden tener utilidad, en donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más efectiva que los fármacos solos, los otros fármacos pueden administrarse, a través de una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada con consiguiente, de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria que contiene los otros fármacos y el compuesto de la presente invención es preferida. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en el compuesto de la presente invención y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes programas traslapados. También se contempla que cuando se utiliza en combinación uno o más de otros ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden utilizarse en dosis inferiores que cuando se utilizan individualmente. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solamente con otro compuesto activo, sino también con dos o más de otros compuestos activos. Igualmente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con otros fármacos que se utilizan en la prevención, tratamiento, control, mitigación o reducción del riesgo de la enfermedad o afecciones para lo cual los compuestos de la presente invención son útiles. Los otros fármacos pueden administrarse a través de una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada por consiguiente, de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, una composición farmacéutica que contiene los otros fármacos además del compuesto de la presente invención es preferida. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además del compuesto de la presente invención. La proporción en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, una dosis efectiva de cada uno de éstos se utilizar . En una modalidad, el compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de beta-secretasa, inhibidores gama-secretasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, NSAID, incluyendo ibuprofeno, vitamina E, y anticuerpos anti-amiloides. En otra modalidad, el compuesto de la presente invención se puede administrar en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos , antipsicóticos , agentes antiansiedad, ciclopirrolonas , imidazopiridinas , pirazolopirimidinas , tranquilizadores menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos , benzodiazepinas , barbituratos , antagonistas 5HT-2, antagonistas PDE10, y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital , butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaina, cloral hidrato, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepoxida, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazopam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonin, mefobarbital , meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazopara, nortriptilina, olanzapina, oxazepara, paraldehido, paroxetina, pentobarbital , perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital , prazepam, prometazina, propofol, protriptiiina, quazepara, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital , sertralina, suproclona, temazopam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, canilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, Zolpidem, y sales de estos y combinaciones de estos. El compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor de descarboxilas extracerebral selectiva tal como carbidopa o benserazida) , anticolinérgicos tales como biperiden (opcionalmente como su clorhidrato o sal de lactato) y triclorhidrato de trihexilfenidil (benzhexol) , inhibidores de COMT tales como entacapona, inhibidores MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos , antagonistas del receptor NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y antagonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopan, lisurita, naxagolida, pergolida y pramipexol . Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida, y mesilato de pergolida. Lisurida y pramipexol se utilizan comúnmente en la forma no de sal . En otra modalidad, el compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con un compuesto de fenotiazina, tioxantano, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina, y las clases de indolona del agente neuroléptico . Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen cloropromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina . Los ejemplos adecuados de tioxantanos incluyen cloroprotexeno y tiotixeno. Un ejemplo de dibenzapina es clozapina. Un ejemplo de butirofenona es haloperidol . Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se utilizan en combinación con el compuesto principal pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona se utilizan comúnmente en una forma no de sal. De esta forma el compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con acetofenazina, alentemol, aripiprazolo, amisulprida, benzhexol, bromocriptina, biperiden, clorpromazina, clorprotixena, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidil , tioridazina, tiotixena, trifluoperazina o ziprasidona. En otra modalidad, el compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con un agente anti -depresivo o anti-ansiedad, incluyendo inhibidores de reabsorción de norepinefriña (incluyendo tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria) , inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva (SSRI) , inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI) , inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA) , inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNR) , antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) , antagonistas del adreno-receptor, antagonistas del receptor de neuroquinina- 1 , anti-depresivos atípicos, benzodiazopinas , agonistas o antagonistas de 5-HTA, especialmente agonistas parciales 5-HTA, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) . Los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida, venlafaxina; duloxetina,- aprepitant; bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepoxida, clonazopam, clorazepato, diazopam, halazepam, lorazepam, oxazopam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona y ipsapirona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos Las siguientes preparaciones de compuestos de la Formula (I) e intermediarios (Referencias) se dan para permitir a los expertos en la técnica entender más claramente y practicar la presente invención. No deberán considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino meramente como siendo ilustrativos y representativos de la misma. Ejemplos Sintéticos Referencia A Síntesis de 1- (cloro (fenil) metil) -3- (trifluorometil) benceno A una solución de 3 - (trifluorometil) benzhidrol (5 mi, 20 mmoles) en CH2C12 (10 mi) se agregó por goteo cloruro de tionilo (3 mi, 41 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 50°C por 18 h, se concentró bajo vacío, se azeotropó con tolueno y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (4.9 g, 89% de rendimiento) como aceite, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI, pos. ion) m/z: 235.0 (M-HC1) . Utilizando la metodología descrita anteriormente, se preparó 1- (cloro ( fenil) metil) -4 - (trifluorometil) -benceno . Referencia B Síntesis de (3-bromo enil) (fenil) metanol A una solución de 3 -bromobenzofenona (1.00 g, 4 mmoles) en MeOH (15 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.3 mi, 8 mmoles) en porciones a temperatura ambiente y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 1-24 h. La reacción se diluyó lentamente con agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar el compuesto del título como aceite (0.8 g, 79%), que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ESI, pos. ion) m/z:. 247.1 (M-OH) . Utilizando la metodología descrita anteriormente, se prepararon (2-bromofenil) (fenil) metanol , (4-bromofenil) (fenil) metanol, y fenil(3-(trifluorometil) fenil) metanol . Síntesis Alternativa A una solución de 3 -benzaldehído (15.6 g, 84 mmoles) en THF (60 mi) se agregó 3.0 M de solución de bromuro de fenilmagnesio en éter dietílico (18 mi, 101 mmoles) por goteo a -78°C de un embudo de goteo y la reacción se agitó a -78°C o temperatura ambiente. Después de agitar por 4 h a -78 °C o temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con solución de NH4C1 saturada y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de NaCl saturada, después se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó por ISC Referencia C Síntesis de 1- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazina A una solución de fenil(3- (trifluorometil) fenil) metanol (10.0 g, 39.6 mmoles) en CH2C12 (20 mi) se agregó cloruro de tionilo (5.78 mi, 79.3 mmoles) por goteo a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se calentó a 40°C por 18 h. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se secó bajo una bomba de vacío por 1 h. El residuo se disolvió en CH3CN y se agregó una solución de piperazina (13.7 g, 159 mmoles) en CH3CN y se calentó a 100°C por 12 h. El solvente se removió al vacío, el residuo se disolvió en CH2C12 (150 mi) y se lavó con 1N NaOH (150 mi) . La capa orgánica se secó con K2C03 o Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo l-(fenil(3- ( trifluorometil) fenil) -metil) piperazina (10.8 g, 85.0% de rendimiento) un aceite, se utilizó sin purificación adicional o puede purificarse por Cromatografía de vaporización instantánea ISCO utilizando 0-15% de 2N NH3 de solución de metanol en CH2C12. MS (ESI , pos. ion) m/z: 321.1 (M+l) . Utilizando un método similar al de la Síntesis de 1- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) - ( metil) -piperazina, se prepararon 1- (( 2 -bromofenil )( fenil ) metil) piperazina y 1- ( (3-bromofenil) (fenil) -metil) piperazina . Referencia D Síntesis de (3R) -3-metil-l- (fenil (3- ( rifluorome il) fenil) metil) pipera A una solución de (R) - ( - ) -2-metilpiperazina (2.2 g, 22 mmoles) en CH3CN (20 mi) se agregó 1- (cloro (fenil) metil) - 3- (trifluorometil) enceno (2.0 g, 7.4 mmoles) y se calentó a 100°C por 12 h y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en CH2C12 (150 mi) y se lavó con 1N NaOH (150 mi) . La capa orgánica se secó con K2C03 o Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por ISCO utilizando 0-20% 2N NH3/solución de MeOH en CH2C12 para dar el compuesto del título (2.00 g, 81% de rendimiento) como aceite. MS (ESI, pos. ion) m/z: 335.1 (M+l) . Utilizando un método similar al de la Síntesis de (3R) -3-metil-l- (fenil (3- ( trifluoro-metil ) fenil)metil) piperazina, se prepararon (3R)-l-((3-bromofenil) (fenil) metil) -3 -metil-piperazina y l-(fenil(4-(trifluorometil) fenil) metil) piperazina . Referencia E Síntesis de 2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil)metil)piperazin-l-il) acetato de ter- butilo A una solución de 1- (fenil (3- ( trifluorometil) fenil) raetil) iperazina (10.0 g, 31 mmoles) en acetonitrilo (60 mi) se agregó 2-bromoacetato de metilo (6.1 mi, 31 mmoles) por goteo de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos y se agregó trietilamina (11 mi, 78 mmoles) . Se agregó después de 18 h seguido por CH2C12. Las capas se separaron, La capa acuosa se extrajo con CH2C12 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó por ISCO utilizando 0-80% EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título (9.1 g, 67% de rendimiento) como un aceite de color café que se solidificó en reposo. MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.2 (M+l) . Síntesis Alternativa: A una solución de 1- (fenil (3- ( trifluorometil) fenil) metil) piperazina (1.70 g, 5.3 mmoles) en acetonitrilo (20 mi) se agregó 2-bromoacetato de metilo (0.49 mi, 5.3 mmoles) por goteo a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 30 minutos y se agregó trietilamina (2.2 mi, 16 mmoles) . Después de agitar por 18 horas a temperatura ambiente la reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución de NaCl saturada, después se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó por ISCO utilizando 0-40% de acetato de etilo o 0-2% de acetato de etilo en CH2C12 para dar el compuesto del título (1.0 g, 48% de rendimiento). MS (ESI , pos. ion) m/z: 393.2 (M+l) . Utilizando un método similar al de la Síntesis de 2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) -fenil) metil) piperazin-1-il) acetato de ter-butilo, se prepararon los siguientes compuestos . 2- (4- ( (3 , 5-diclorofenil) ( fenil ) metil ) piperazin- 1-il) cetato de ter-butilo; 2- (4- ( (4-clorofenil) (fenil) metil) piperazin-1-il) acetato de ter-butilo; 2- (4- ( (2-bromofenil) (fenil)metil)piperazin-l-il) cetato de ter-butilo ; 2- ( (R) -2-metil-4- (fenil (3- ( trifluorometil ) fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de ter-butilo; 2- ( (R) -4- ( (3-bromofenil) ( fenil) metil ) -2-metilpiperazin-l-il) acetato de ter-butilo; 2- (4- (fenil (4 -trifluorometil) fenil) metil) piperazin-1-il) acetato de ter-butilo; y 2- (4-benzhidrilpiperazin-l-il) acetato de butilo . Referencia F Síntesis de 2- (4- ( (3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin- il) acetato de ter-butilo Método 1 A una solución de (3 -bromofenil) ( fenil) metanol (0.64 g, 2 mmoles) en dicloroetano (5 mi) se agregó cloruro de tionilo (0.4 mi, 5 mmoles) y la reacción se agitó por 18 h, se concentró y se agregó a diclorhidrato de piperazin-1-il-acetato de ter-butilo (0.7 g, 2 mmoles) y DIEA (2 mi, 12 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) . Después de agitar por 18 horas a 100 °C, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de NaCl saturada, después se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó por ISCO utilizando 0-50% EtOAc en hexanos para dar el producto del título (0.3 g, 28% de rendimiento) . MS (ESI, pos. ion) m/z: 447.2.2 (M+2) . Procediendo como se describió anteriormente, se preparó 2- (4- ( (4 -bromofenil) (fenil) metil) -piperazin-1-il) acetato de ter-butilo se preparó. Método 2 Utilizando the método descrito para 2- (4- (fenil (3- ( trifluorometil) fenil) -metil) -piperazin-l-il) acetato de ter-butilo, el compuesto del título se sintetizó con l-((3-bromofenil) ( fenil) -metil) piperazina (6.8 g, 21 mmoles) y bromoacetato de ter-butilo (3.3 mi, 21 mmoles). Referencia G Síntesis de (R) y (5) -metil 2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) iperazin-1- il) -acetato A una solución de 1- (fenil (3- ( trifluorometil) fenil) metil) piperazina (2.0 g, 6 mmoles) en acetonitrilo (20 mi) se agregó bromoacetato de metilo (0.59 mi, 6 mmoles) por goteo a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 30 minutos y se agregó trietilamina (3.6 mi, 26 mmoles) . Después de agitar por 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de NaCl saturada, después se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó por ISCO utilizando 0-40% acetato de etilo o 0-2% acetato de etilo en CH2C12 para dar una mezcla de enantiómeros (2.0 g, 80%) . Los enantiómeros se separaron por cromatografía quiral como se describe a continuación y se recolectaron dos picos con -100% ee. Instrumentación y Condiciones para SFC Analítico: El SFC Analítico fue una unidad SFC Berger con un módulo de control de flujo FCM 1200, un módulo de control de bomba doble, y un módulo de columna térmica TCM 2100, una válvula de selección de columna y una válvula de control de solvente. El SFC se equipó con un detector de arreglo de fotodiodo Agilent 1100 con una celda de flujo de alta presión. La unidad auto-muestrario fue HTC PAL (Leap Technologies) . Se acopló un espectrómetro de masa de cuatro polos individual superior de reserva Waters ZQ con fuente de ionización química de presión atmosférica (APCI) a sistema SFC analítico. El software utilizado en el análisis fue Berger Mass Ware v 4.01 y MassLynx v 4.0 SPl. La columna empacada analítica utilizada fue Chiralcel OJ-H (Chrial Technologies, 4.6 mm x 150 mm5 5µp?) . La fase móvil consistió de 95% de dióxido de carbono, y 5% de metanol . La velocidad de flujo total fue de 4.0 ml/minutos, la temperatura del horno fue de 40°C. Preparación de la Muestra para SFC Preparativo Se absorbieron 600 mg de una mezcla de 2- (4-(fenil (3- ( trifluorometil) fenil) -metil) iperazin-l-il) -acetato de (R) y (S) -metilo obtenido anteriormente, en 5 mi de metanol y 5 mi de dimetoxietilenglicol (DME) y después se agregaron 40 mi de metanol, se filtró a través de filtro de jeringa PTFE de 0.45 um antes de la inyección. Instrumentación y Condiciones para SFC Preparativa: El SFC preparativo fue un Berger MultiGram II. Los componentes fueron el Módulo de Control Separador (SCM)-2500, el Módulo de control de Electrónicos (ECM)-2500, el Módulo de Suministro de Solvente de dióxido de carbono, Enfriador de sonda de Expansión Directa, el Detector de Longitud de Onda Variable UV, y la Bomba Digital Modular Cavro XL 3000 (inyector) . El equipo fue de Mettler-Toledo Autochem (Newark, DE) . El software en la purificación fue Berger SFC PronTo vi.5.305.15. La columna empacada preparativa utilizada fueron dos Chiralcel OJH (Chiral Technologies, 21 mm x 250 mm, 5 µp?) acopladas linealmente. La fase móvil consistió de dióxido de carbono líquido (A) y metanol (B) . El método fue isocrático con una proporción de 92:8 de A : B . La velocidad del flujo total fue de 60 ml/minutos. Las temperaturas del horno y la columna fueron de aproximadamente 40°C. La muestra anterior se inyectó cada 224 segundos durante la corrida isocrática.. El primer pico 0.8 g es el isómero (S) y el segundo pico 0.9 g es el isómero (R) . MS (ESI, pos. ion) m/z: 393.1 (M+l) . Ejemplo 1 Síntesis de Diclorhidrato de ácido (S) -2- (4-benzhidril-2- metilpiperazin-l-il) acético Paso 1 Una mezcla de clorodifenilmetano (404 mg, 1.993 mmoles) y (S) - (+) -2-metil- piperazina (599 mg, 5980 pmoles) en 2.5 mi de MeCN se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas por 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo sólido se evaporó a cromatografía de columna (Si02, EtOAc a EtOAc/2M NH3 en MeOH = 100:20) para dar una mezcla de dos regioisómeros (S) -l-benzhidril-3-metilpiperazina y (S) -l-benzhidril-2-metilpiperazina como un sólido blanco. La mezcla de los dos productos se utilizó directamente en el siguiente paso. Paso 2 A una solución de una mezcla de (S) -l-benzhidril-2-metilpiperazina y (S) -l-benzhidril-3-metilpiperazina (490 mg, 1.839 mmoles) en 25 mi de MeCN se agregó bromoacetato de ter-butilo (356 µ?, 2.207 mmoles), seguido por la lenta adición de trietilamina (384 µ?, 2759 moles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó a sequedad y el residual se sometió a cromatografía de vaporización instantánea (Si02, DCM a DCM/EtOAc = 100:3 to 100:5 to 100:10) para dar 2- (4-benzhidril-3- metilpiperazin-l-il) acetato de (S) -ter-butilo como un aceite incoloro y 2- (4-benzhidril-2- metilpiperazin-l-il) acetato de (S) -ter-butilo como un aceite incoloro . Paso 3 Una solución de 2- (4-benzhidril-2-metilpiperazin-l-il) acetato de (S) -ter-butilo (340 mg, 894 moles) en 3 mi de 1,4-dioxano y 1 mi de solución de HCl concentrada (37%) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo se trituró de éter para dar diclorhidrato de ácido (S) -2- (4-benzhidril-2-metilpiperazin-l-il) acético como un sólido blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 325 (M+ 1) . Se prepararon los siguientes compuestos mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior. Diclorhidrato de ácido (S) -2- (4-benzhydry 1-3 metilpiperazin- 1-il) acético; MS (ESI5 pos. ion) m/z: 325 (M+l) ; Diclorhidrato de ácido (R) -2- (4-benzhidril-l-3-metilpiperazin-l-il) acético; MS (ESI, pos. ion) m/z: 325 (M+l); Diclorhidrato de ácido (R) -2- (4 -benzhidril-2-metilpiperazin-l-il) acético; MS (ESI, pos. ion) m/z: 325 (M+l) ; Ácido (S) -2- ( (R) -4- (bis (4-clorofenil)metil) -3-metilpiperazin-l-il) propanoico; Ácido (R) -2- ( (R) -4- (bis (4 -clorofenil) metil ) -2-metilpiperazin-1- il) propanoico; Ácido (S) -2- ( (R) -4- (bis (4-clorofenil)metil) -2-metilpiperazin-l-il) propanoico; Ácido 2- ( (2R, 6S) -4- (bis (4 -clorofenil) metil) -2, 6-dimetilpiperazin-l-il) acético; Ácido 2- (4- (bis (4-clorofenil)metil) -2,2-dimetilpiperazin-1 -il) acético; y Diclorhidrato de ácido una mezcla de 2- ( (2R, 5S) -4-benzhidril-2 , 5-dimetilpiperazin-l-il) acético y diclorhidrato de ácido 2- ( (2S, 5R) -4-benzhidril-2, 5-dimetilpiperazin-l-iDacético MS (ESI, pos. ion) m/z: 339 (M+l). Ejemplo 2 Síntesis de ácido 2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético Método A Una solución de 2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) iperazin-l-il) acetato de ter-butilo (9.3 g, 21 mmoles) en TFA (25 mi, 337 mmoles) se agitó a 60 °C por 6 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó mediante columna SCX eluyendo con MeOH después 2N NH3 en solución de MeOH para dar el compuesto del título como un racemato (4.8 g, 59%) . MS (ESI, pos. ion) m/z : 379.1 (M+l) . Método B Una solución de 2- (4 - (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de metilo (0.86 g, 2 mmoles) y 5N hidróxido de sodio (0.1 mi, 4 mmoles) en MeOH (20 mi) se calentó a 70°C por 1 h. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua, se acidificó a un pH de 4 con 1N HC1 , y después se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó por ISCO eluyendo con 0-15% de MeOH en diclorometano para dar el compuesto del título (0.7 g, 84% de rendimiento) . MS (ESI, pos. ion) m/z: 379.1 (M+l). Utilizando una síntesis similar al de la Síntesis de ácido 2- (4- (fenil (3 (trifluorometil) fenil) -metil) piperazin-l-il) acético en el Método A, se prepararon ácido 2- (4- ( (3-bromofenil) ( fenil) metil ) piperazin- 1- il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 389.1 (M+) ; ácido 2- (4- ( (4-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-1- il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 389.1 (M+) ; ácido 2- (4- ( (3 , 5-diclorofenil) ( fenil) metil) piperazin-l-il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 379.0 (M+l) ; y ácido 2- (4-benzhidrilpiperazin-l-il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 311.1 (M+l). Utilizando una síntesis similar al de la Síntesis ácido de 2- (4- (fenil (3 (trifluorometil) fenil) - metil) piperazin-l-il) acético en Método B, se prepararon ácido (R) -2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) - fenil) metil) piperazin-1 - il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 379.1 (M+l y ácido (S) -2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-1- il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 379.1 (M+l). Ejemplo 3 Síntesis de ácido 2- (4- ( (3-bromofenil) (fenil) metil) iperazin- A una solución de 2- (4- ((3- bromofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de ter-butilo (2.0 g, 4 mmoles) en dioxano (10 mi) se agregó 4N de solución de HC1 en 1,4-dioxano (30 mi, 823 mmoles) seguido por HC1 concentrado (2.0 mi, 55 mmoles) . La reacción se agitó a 50°C por 6 h y se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por columna SCX eluyendo con metanol después 2N NH3 en solución de MeOH para dar el compuesto del título como un racemato (1.62 g, 93%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 389.1 (M+) . Ejemplo 4 Síntesis de diclorhidrato de ácido 2- (4- ( (4- clorofenil) (fenil)metil)piperazin-l-il) acético A una solución de 2- (4- ((4- clorofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de ter-butilo (1.0 g, 2 mmoles) en dioxano (10 mi) se agregó 4N de solución de HC1 en 1,4-dioxano (20 mi, 549 mmoles) seguido por HC1 concentrado (1.0 mi, 27 mmoles). La reacción se agitó a 50°C por 6 h y se concentró bajo vacío. El producto crudo se trituró con EtOAc o éter dietílico, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.8 g, 77% de rendimiento) . MS (ESI pos. ion) m/z: 345.1 (M+1-2HC1) . Utilizando un método similar al de la Síntesis de diclorhidrato de ácido 2- (4- ( (4-clorofenil) (fenil)metil) -piperazin-1-il) acético se prepararon los siguientes compuestos: Diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -4- ( (3-bromofenil) (fenil)metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 403.1 (M+) -2HC1; Diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -2-metil-4- (fenil (3-(trifluorometil) fenil)metil)piperazin-l-il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 393.1 (M+D-2HC1; Diclorhidrato de ácido 2- (4- ((2-bromofenil) (fenil)metil)piperazin-l-il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.1 (M-H) -2HC1; y Diclorhidrato de ácido 2- (4- (fenil (4- (trifluorometil) fenil)metil)piperazin-l-il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 379.1 (M+D-2HC1. Ejemplo 5 Síntesis de diclorhidrato de ácido 2- (4- (bis (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-1- il) acético Paso 1 A una solución de 3,3'-bis (trifluorometil) enzofenona (11.4 g, 36 mmoles) en eOH (50 mi) se agregó borohidruro de sodio (1.9 mi, 53 mmoles) en porciones a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 24 h. La reacción se diluyó lentamente con agua y se extrajo con CH2C12. El orgánico se lavó sucesivamente con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar bis (3- (trifluorometil) fenil) metanol (10.8 g, 94% de rendimiento). El aceite crudo se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Paso 2 A una solución de bis (3- (trifluorometil) fenil) metanol (1.1 g, 3.4 mmoles) en CH2C12 (10 mi) se agregó por goteo cloruro de tionilo (0.50 mi, 6.9 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 50 °C por 4 h, se concentró bajo vacío, se azeotropó con tolueno, y se secó bajo vacío para dar clorobis(3- ( trifluorometil) fenil) metano crudo. El clorobis(3- (trifluorometil) -fenil) metano crudo se agregó a una solución de piperazina (0.81 mi, 10 mmoles) en acetonitrilo (10 mi), se calentó a 100°C por 18 h y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en CH2C12 (150 mi) y se lavó con 1N NaOH (150 mi) . La capa orgánica se secó con K2C03, se filtró, y se concentró para dar 1- (bis (3- (trifluorometil) -fenil) metil) iperazina. La 1- (bis (3- (trifluorometil) fenil) -metil) piperazina cruda se disolvió en acetonitrilo (10 mi) y bromoacetato de ter-butilo (0.55 mi, 3.4 mmoles) y se agregó trietilamina (0.96 mi, 6.9 mmoles). La solución se agitó por 4 h, se diluyó con agua, y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con solución de NaCl saturada, después se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El producto crudo se purificó por ISCO utilizando 0-50% EtOAc en hexanos para dar 2- (4- (bis (3- (trifluorometil) -fenil) metil) piperazin-1-il)acetato de ter-butilo (0.86 g, 50% de rendimiento). MS (ESI, pos. ion) m/z: 503.1 ( +l) , que después se convirtió en el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 anterior. Ejemplo 6 Síntesis de diclorhidrato de ácido 2- (4- ( (3-biphenyl) (fenil) metil) piperazin-l-il) acético Una mezcla de 2-(4-((3-bromofenil) ( fenil ) metil) iperazin- 1- il ) acetato de ter-butilo (0.31 g, 0.70 ramoles) , ácido fenilborónico (0.085 g, 0.70 mmoles) , carbonato de sodio monohidratado (0.077 mi, 1.4 mmoles) , y tetraquis ( trifenilfosfina) aladio (0) (0.80 g, 0.70 mmoles) en dioxano (4 mi) y agua (2 mi) se calentó a 120 °C bajo irradiación de microondas por 20 minutos La reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con solución de NaCl saturada, después se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por ISCO utilizando 0-50% EtOAc en hexanos para dar 2- (4- ((3-biphenyl) (fenil) metil) -piperazin-l-il) acetato de ter-butilo (0.28 g, 91% de rendimiento). MS (ESI, pos. ion) m/z: 443.2 (M+l) , que después se convirtió al compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 anterior. Procediendo como se describe en el Ejemplo 6 anterior, pero sustituyendo 2- (4- ((3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de ter-butilo con 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) - (3-bromofenil) (fenil)metiDpiperazin-l-il) acetato de ter-butilo y ácido fenilborónico con ácido tien-2-ilborónicc se proporcionó ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- (tiofen-2-il) fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de 2-ter-butilo que se convirtió a ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- (tiofen-2-il) fenil) metil) -piperazin-l-il) acético como se describe en el Ejemplo 4 anterior. Procediendo como se describe en el Ejemplo 6 anterior, pero sustituyendo 2-(4-((3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin- l-il)acetato de ter-butilo con 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) - (4-broraofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acetato de ter-butilo y tratándolo con ácido fenilborónico, ácido 2 -metilfenilborónico, ácido 3 -metilfenilborónico y ácido 4-metilfenilborónico proporcionaron ( (R) -2 -metil-4- ( (R) - (4-bifenil) (fenil) metil) -piperazin-l-il) acetato de ter-butilo, ( (R) -2-metil-4- ( (R) - (4- (2-metilfenil) fenil) (fenil) metil) -piperazin-l-il) acetato de ter-butilo, ( (R) -2-metil-4- ( (R) - (4-(3-metilfenil) fenil) - (fenil) metil) - piperazin-l-il) acetato de ter-butilo, y ( (R) -2-metil-4- ( (R) - (4- (4 -metilfenil ) fenil) - ( fenil) metil) -piperazin-l-il) acetato de ter-butilo respectivamente, que se convirtieron en ácido [(R)-4-((R)-bifenil-4-il-fenil-metil) -2-metil-piperazin-l-il] -acético; ácido { (R) -2-metiñ-4- [R) - (2' -metil-bifenil-4-il) -fenil-metil] -piperazin-l-il] -acético; ácido { (R) -2-metil-4- [ (R) - (3 ' -metil-bifenil-4-il) -fenil-metil] -piperazin-l-il] -acético; y ácido { (R) -2-metil-4- [ (R) - (4 ' -metil-bifenil-4-il) -fenil-metil] -piperazin-l-il] -acético, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 4 anterior.
Ejemplo 7 Síntesis de 2- ( (J?) -4- (cyclopropyl (3- ( rifluorometil) fenil) metil) -2-metilpiperazin-l- il) acético ácido Paso 1 A 3- (trifluorometil) enzaldehído (3.48 g, 20 mmoles) (se azeotropó con benceno) a 0°C se agregó bromuro de ciclopropilmagnesio (0.5 M en THF, 24 mmoles) por goteo y la solución resultante se agitó a 0°C por 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH4C1 acuoso, se extrajo con éter, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad. La cromatografía de columna (Si02, hexano aDCM/hexano = 1:1 a DCM puro) dio (3-bromofenil) (ciclopropil) metanol como un aceite amarillo. Paso 2 A ciclopropil (3- (trifluorometil) fenil) metanol puro (3.00 g, 13.9 mmoles) a temperatura ambiente se agregó lentamente cloruro de tionilo (1.52 mi, 20.8 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h.
El reactivo en exceso se removió azeotropeando con tolueno y 1- (cloro- (ciclopropil) metil) -3- (trifluorometil) enceno crudo además se secó bajo alto vacío y se utilizó directamente en el siguiente paso. Paso 3 Una mezcla de 1- (cloro (ciclopropil) metil) -3-( trifluorometil) benceno (2.5 g, 11 mmoles) y (R)-2-metilpiperazina (3.2 g, 32 mmoles) en 30 mi de MeCN se calentó a 90 °C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo sólido se evaporó a cromatografía de columna (Si02, EtOAc to EtOAc/2M NH3 en MeOH = 100:20) para dar (2R) -1- (ciclopropil (3- (trifluorometil) fenil) metil) -2-metilpiperazina cruda (3.15 g) que se utilizó directamente en el siguiente paso . Paso 4 A una solución de (2R) -1- (ciclopropil (3- ( trifluorometil) fenil) metil) -2- metilpiperazina cruda (3.15 g, 105.6 mmoles) en 25 mi de MeCN se agregó bromoacetato de ter-butilo (2.046 mi, 12.67 mmoles), seguido por la lenta adición de trietilamina (2.203 mi, 15.837 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano a hexano/EtOAc = 100:5 a 100:10 a 100:30) para dar 2-((R)-4- (ciclopropil (3- (trifluorometil) fenil)metil) -2-metilpiperazin-1-il) acetato de ter-butilo como un aceite incoloro. Paso 5 A 2- ( (R) -4- (ciclopropil (3- ( trifluorometil) fenil)metil) -2 -metilpiperazin-l-il) acetato de ter-butilo (350 mg, 0.849 mmoles) en un matraz de 150 mi se agregó 3 mi de 37% de HC1 y la solución resultante se agitó a 50 °C por 3 h. Después de que la HPLC-MS mostró la conversión completa, el solvente se evaporó a sequedad bajo alto vacío para dar diclorhidrato de ácido 2- ( (R) -4 - (ciclopropil (3 -(trifluorometil) fenil) metil) -2 -metilpiperazin-l-il) acético (290 mg, 79.6% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI, pos. ion) m/z: 357 (M+l) . Procediendo como se describe en el Ejemplo 7 anterior, pero sustituyendo bromuro de ciclopropilmagnesio con bromuro de tiofen-2-ilmagnesium se proveyó ácido 2- ( (R) - 2 -metil-4- (tiofen-2-il (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético MS (ESI, pos. ion) m/z: 399 (M+l). Después se separó ácido 2- ( (R) -2-Metil-4- (tiofen-2-il ( 3 - ( trifluorometil ) fenil ) metil ) piperazin-l-il) acético en los diaestereómeros de ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -tiofen-2-il-(3- (trifluorometil) fenil) -metil) piperazin-l-il) acético y ácido 2 - ( (R) -2 -metil-4- ( (S) -tiofen-2-il (3- ( trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético .
Ejemplo 8 Síntesis de ácido 2- (4- (bis (4-clorofenil)metil) -2- oxopiperazin-l-il) acético Paso 1 A una solución de clorobis (4-clorofenil) metano (407 mg, 1.5 mmoles) en MeCN se agregó piperazin-2-ona (601 mg, 6.0 mmoles) seguido por trietilamina (626 µ?, 4.5 mmoles) y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía de columna (Si02, DCM a DCM/MeOH = 100:5) para dar 4- (bis (4- clorofenil) metil) piperazin-2-ona (420 mg) como un sólido blanco . Paso 2 A una solución de 4- (bis (4- clorofenil) metil) piperazin-2-ona (180 mg, 537 moles) en 10 mi de THF seco se agregó 2-bromoacetato de metilo (60 µ?, 644 moles) , seguido por hidruro de sodio, 60% de dispersión en aceite mineral (16 µ?, 644 moles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se evaporó a sequedad y se sometió directamente a cromatografía de columna (Si02, hexano a hexano/EtOAc = 100:5 a 100: 10 a 100:20 a 100:30) para dar 2 - (4 - (bis (4 -clorofenil ) metil ) -2 -oxopiperazin-l-il) acetato de metil (160 mg) como un sólido blanco. Paso 3 A una solución de 2- (4- (bis (4-clorofenil)metil) -2-oxopiperazin-l-il) acetato de metilo (160 mg, 393 |Jmoles) en THF/MeOH/H20 = 5:5:1 (5.5 mi) se agregó hidróxido de litio monohidratado (49.5 mg, 1.179 mmoles) y la solución resultante se agitó durante la noche. El solvente se evaporó, se diluyó con agua, se ajustó a un pH = 5 con 10% de HC1, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad bajo alto vacío. El residuo se cargó en una columna de vaporización instantánea (Si(¾, DCM a DCM/MeOH = 100:5 a 100:10 a 100:15 a 100:20) para dar ácido 2- (4- (bis (4-clorofenil)metil) -2-oxopiperazin-l-il) cético (136 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 9 Síntesis de ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (4- (2- feniletinil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético Paso 1 Una mezcla de 2- ( (R) -4- ( (S) - (4-bromofenil) ( fenil ) metil) -2-metil- piperazin-l-il) acetato de ter-butilo (459 mg, 0.1 mmoles, su preparación sigue los procedimientos generales de la Referencia G) 5 1-feniletin (0.137 mi, 1.249 mmoles), fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (946 mg, 2.997 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (ii) (21.0 mg, 0.030 mmoles) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de N2 por 1 h. El residuo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano a hexano/EtOAc = 100:10 a 100:15 a 100:20) para dar 2- ( (R) -2-metil-4- ( (S) -fenil (4- (2-feniletinil) fenil) metil) -piperazin-l-il) acetato de ter-butilo (460 mg) como un aceite amarillo. Paso 2 A una solución de 2- ( (R) -2-metil-4- ( (S) -fenil (4- (2-feniletinil) fenil) -metil) piperazin-l-il) acetato de ter-butilo (320 mg, 0.666 mmoles) en THF/MeOH/H20 = 5:5:1 (5.5 mi) se agregó hidróxido de litio monohidratado (279 mg, 6.658 mmoles) y la solución resultante se agitó durante la noche. El solvente se evaporó a sequedad bajo alto vacío y el residuo se diluyó con agua, se ajustó a un pH = 5 , se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó a sequedad. El residuo se cargó en una columna de vaporización instantánea (Si02, DCM a DCMZ a MeOH = 100:5 a 100:10 a 100:15 a 100:20) para dar ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (S) -fenil (4- (2-feniletinil) fenil) metil) piperazin-l-il) cético (240 mg) como un sólido blanco. Procediendo como se describió anteriormente se sintetizaron los siguientes compuestos: ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- (2-piridin-3 -iletinil) fenil) metil) piperazin-l-il)acético ácido; y 2- ( (R) -2-metil-4- ( (S) -fenil (3- (2-piridin-4 -iletinil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético . Ejemplos Biológicos Ejemplo 1 Ensayo de Absorción del Transportador 1 de Glicina (GlyTl) In vitro: Este ensayo con base en la célula mide la habilidad de los compuestos de prueba para inhibir la absorción de glicina a través del transportador de glicina de tipo 1. Las células de coriocarcinonma (JAR) de placenta humana que expresan endógenamente el transportador de tipo 1 de glicina humano (Gly-Tl= se utilizaron para este ensayo. Para los ensayos de absorción, las células JAR se cultivaron en microplacas de centelleo cytostar T de 96 cavidades (Amersham Biosciences) en medio RPMI 1640 conteniendo 10% de suero de bovino fetal en la presencia de penicilina (100 [mu]g/ml) y estreptomicina (100 g/ml) . Las células se colocaron en placas a una densidad de 4 X 104 células/cavidad y se cultivaron a 37°C en una atmósfera humidificada de 5% de C02 por 24 h. El medio de cultivo se removió de la placa Cytostar y las células JAR se incubaron con 30 µ? de regulador de pH de absorción (120 mM de NaCl, 2 mM de KC1, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de Hepes, 5 mM de alanina, pH 7.5) con o sin el compuesto por 5 minutos. Después se agregaron 30 µ? de [14C] de glicina (101 mCi/mmoles, obtenidos de Perkin Elmer) diluidos en regulador de pH de absorción a cada cavidad para dar una concentración final de 5 µ?. Después de la incubación a temperatura ambiente por el tiempo deseado usualmente de 1-2 horas, las placas Cytostar de 96 cavidades selladas se contaron en un TopCount (Packard) . La absorción no específica de [14C] glicina se determinó en la presencia de 10 µ? de ALX-5407 frío (Sigma) . Se generaron las curvas IC50 de los datos brutos recolectados del TopCount y se adaptaron con una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando una herramienta de análisis de datos interna, Base Actividad. Los compuestos específicos de esta invención tuvieron un valor IC50 de menos de aproximadamente 10 micromolares . Un valor IC50 aproximado de un número de compuestos representativos de la Fórmula (I) en este ensayo se proporciona en la siguiente tabla.
# Comp. IC50(nM) # Comp. IC50 (nM) # Comp. IC50(nM) 1 79.1 30 0.934 49 7.2 18 37.6 34 17.8 55a 1.5 1.51 38 0.98 75 4.32 21 217 39 2.7 77 41.1 24 3.94 48 2.14 78 4.8 79 1190 82 . 2200 88 134 Se trataron ratas Sprague-Dawley macho (250-300 gramos) con el inhibidor GlyTl en la Tabla 1, el compuesto 3, en 2% hidroxipropil-metilcelulosa y 1% de Tween 80 en agua a dosis en la escala de 1 y 100 mg/kg por cebadura oral. Dos horas después de la administración intensiva del compuesto, el CSF de recolectó y subsiguientemente se analizó el contenido de glicina utilizando HPLC acoplada a un detector fluorescente (ESA Inc, Chelmsford MA) . Los nivele b sales de glicina en el CSF de las ratas fueron de 0.5 ng/microlitros de CSF o inferior. Ejemplos de Formulación Los siguiente son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la Formula (I) . Formulación de Tableta Se mezclaron los siguientes ingredientes íntimamente y se comprimieron en tabletas troqueladas individuales . Ingrediente Cantidad por tableta mg Compuesto de esta invención 400 Almidón de maíz 50 Croscaramelosa de sodio 25 Lactosa 120 Estearato de magnesio 5 Formulación de Cápsula Se mezclaron los siguientes ingredientes y se cargaron en una cápsula de gelatina de cubierta dura. Ingrediente Cantidad por cápsula Mg Compuesto de esta invención 200 Lactosa secada por aspersión 148 Estearato de magnesio 2 Formulación Inyectable Compuestos de la invención (por, ejemplo el compuesto 1) en 2% de HPMC, 1% de Tween 80 en agua desionizada, pH 2.2 con MSA, cantidad suficiente de al menos 20 mg/ml . La invención anterior ha sido descrita con algo de detalle por medio de ilustración y ejemplo, con el propósito de claridad y entendimiento. Será obvio para un experto en la técnica que pueden practicarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por consiguiente, se entiende que la descripción anterior solo pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no deberá, por consiguiente, determinarse con referencia a la descripción anterior, sino más bien determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con el completo alcance de los equivalentes a los cuales las reivindicaciones se intitulan. Todas las patentes, solicitudes y publicaciones de patentes citadas en esta solicitud se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propósitos al mismo grado como si cada patente individual, solicitud o publicación de patente estuviera individualmente denotada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la Formula (I) : caracterizado porque: n es un número entero de 1 a 3 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monosustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen al mismo átomo de carbono, se pueden combinar para formar cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico puede estar opcionalmente sustituido con Rd, Rc, o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino monosustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 o 3 y 6 del anillo piperazina, se pueden combinar para formar una cadena alquileno de C1-C3 en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazado por un -NR- , -0-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, fluoro, o fluoroalquilo ; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, -C=C-R6 (en donde R6 es arilo o heteroarilo) , halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi , aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino; o su sal farmacéuticamente aceptable siempre que: el compuesto de la Formula (I) no sea ácido 2- (4-benzhidrilpiperazin-l-il) acético, ácido 2- (4- ((4-clorofenil) ( fenil) metil) piperazin- 1- il ) acético, ácido 2- ( (2R, 5S) -4- ( (R) - (4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) (3-hidroxifenil) metil) -2 , 5-dimetilpiperazin-l-il) acético, o ácido 2- ( (2R, 5S) -4- ( (R) - (4 -cianofenil) ( 3 -hidroxifenil ) metil ) -2 , 5-dimetilpiperazin-l-il) acético . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: n es 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monosustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen al mismo átomo de carbono, se pueden combinar para formar cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monocíclico puede estar opcionalmente sustituido con Rd, Re, o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino monosustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 o 3 y 6 del anillo piperazina, se pueden combinar para formar una cadena alquileno de C1-C3 en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazado por un -NR- , -O-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo, cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R es alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monosustituido, o amino disustituido .
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 son hidrógeno.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi siempre que al menos uno de R1 y R2 sea diferente de hidrógeno.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno y R2 es alquilo .
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 están unidos al mismo átomo de carbono y se combinan para formar cicloalquilo opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino monosustituido, o amino disustituido .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 están unidos al mismo átomo de carbono y se combinan para formar un heterociclilo saturado monocíclico que está opcionalmente sustituido con Rd, Re o Rf independientemente seleccionados de alquilo; alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino monosustituido, o amino disustituido.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 están unidos a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 o 3 y 6 del anillo piperazina, y se combinan para formar una cadena alquileno de C1-C2 en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno y Ar1 y Ar2 son fenilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh o R1.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 y R5 son hidrógeno, R1 , R2, y R4 son hidrógeno o alquilo, y Ar1 y Ar2 son fenilo opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 siempre que por lo menos uno de R1, R2, y R2 sea diferente de hidrógeno.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1, R3, R4, y R5 son hidrógeno, R2 es alquilo, y Ar1 y Ar2 son fenil opcionalmente sustituido con R9, R9 o R1.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1, R2, R3 , R4 y R5 son hidrógeno, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con Rg, Rh o R1 y Ar2 es cicloalquilo .
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 y R5 son hidrógeno, R1, R2, y R4 son hidrógeno o alquilo, AR1 es fenilo opcionalmente sustituido con R9, Rh o Ri y AR2 es cicloalquilo siempre que al menos uno de R1, R2, y R4 sea diferente de hidrógeno.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1, R3, R4, y R5 son hidrógeno, R2 es alquilo, AR1 es fenilo opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 y AR2 es cicloalquilo
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1, R2, R3 , R4 y R5 son hidrógeno, AR1 es fenilo y AR2 es heteroarilo, cada anillo opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 y R5 son hidrógeno, R1, R2, y R4 son hidrógeno o alquilo, AR1 es fenilo y AR2 es heteroarilo, cada anillo opcionalmente sustituido con R9, Rh o Ri siempre que al menos uno de R1, R2, y R4 sea diferente de hidrógeno .
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1, R3, R4, y R5 son hidrógeno, R2 es alquilo, AR1 es fenilo y AR2 es heteroarilo, cada anillo opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la estructura: en donde : R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo; y Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo, cada anill opcionalmente sustituido con R9, Rh o Ri en donde R9 e alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alcoxi alquilocarbonilo, o alcoxicarbonilo . 20. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 2, caracterizado porque tiene la estructura:
  20. R9 y Rh son independientemente alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi es está unido en la posición 3 al anillo fenilo y la estereoquímica a *C es (R) .
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la estructura: en donde R9 y Rh son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi .
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque de la Formula (I) tiene una de las siguientes estructuras: en donde R1 es hidrógeno o metilo y R9 es ciano, heteroarilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo y Rh es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi .
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R9 se localiza en la posición 3 del anillo fenilo y la estereoquímica en *C es (R) .
  24. 24. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido (R) -2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- ( (3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin- 1 -il) cético; ácido 2- (4- (fenil (3- ( trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- ( (3 , 5-diclorofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido (S) -2- (4- (fenil (3- ( trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- ( (4-bromofenil) ( fenil) metil) iperazin- 1 -il) cético; ácido 2- (4-benzhidrilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- ( (4-clorofenil) (fenil) metil) piperazin- 1 -il) acético; ácido 2- (4- (fenil (4- (trifluorometil) fenil ) metil ) piperazin- 1- il ) acético; ácido 2- (4- ( ( 2 -bromofenil ) (fenil) metil) piperazin-1 -il) acético; ácido 2- (4- ( (3-bifenil) ( fenil ) metil ) piperazin- 1-il) acético; ácido (S)-2-(4-((4-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4- ( (4-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido (S) -2- (4- ( (3-bromofenil) ( fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4- ( (3-bromofenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (3 -bromofenil) ( fenil) metil ) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4-benzhidril-2-methyIpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (3-iodofenil) ( fenil ) metil ) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (3 -bromofenil) ( fenil) metil ) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (3 -bromofenil) ( fenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- (bifenil-3-il-fenil-metil) -piperazin-l-il) -acético; ácido 2- ( (R) -2 -metil--4- ( (S) -fenil (3- ( trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) iperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -4- ( (4 -clorofenil) ( fenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- (bifenil-4-il-fenil-metil) -piperazin-l-il) -acético; ácido 2- (R) -4- ( (4-bromofenil) ( fenil ) metil ) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -4- ( (4-cianofenil) ( fenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -4- ( (3-clorofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin- 1-il) acético; ácido ( (R) -4- (®-bifenil-3-il-fenil-metil) -2-metil-piperazin-l-il] -acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (3- (metiltio) fenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -4- ( (S) - (2-bromofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -4- ( (R) - (2-bromofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -2-metil-4- (R) -fenil (m-tolil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -4- ( (R- (3 - isopropilfenil ) ( fenil) metil ) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -4- ( (4-fluoropfenil) ( fenil) metil ) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (3-fluorofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- (tiofen-2-il) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -2-metil-4- ( (R) - (3- (metiltio) fenil) (fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -2-metil-4- ( (S) - (3- (metiltio) fenil) ( fenil ) metil ) piperazin-1- il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) - (4- (metiltio) fenil) (fenil) metil) iperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (2-fluorofenil) ( fenil ) metil ) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (2-fluorofenil) ( fenil) metil ) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (S) -fenil (3- ( trifluorometoxi) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- ( trifluorometoxi) fenil ) metil ) piperazin-l-il ) acético ; ácido [ (R) -4- (R) -bifenil-4-il-fenil-metil) -2-metilpiperazin-l-il] -acético; ácido { (R) -2-metil-4- [ (R) - (2 ' -metil-bifenil-4-il) -fenil-metil] -piperazin-l-il] -acético; ácido { (R) -2-metil-4- [R) - (3 ' -metil-bifenil-4-il) -fenil-metil] -piperazin-l-il] -acético; ácido { (R) -2-raetil-4- [ (R) - (4 ' -metil-bifenil-4-il) -fenil-metil] -piperazin-l-il] -acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (2,4-difluorofenil) (fenil)metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (2, 4-difluorofenil) (fenil)metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (S) - (4-fluorofenil) (fenil)metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (R) -4- ( (R) - (4-fluorofenil) .(fenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (-S) - (3-fluorofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (R) - (3-fluorofenil) (fenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (4- (2-feniletinil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2 -metil-4- ( (R) -fenil (3- (2-piridin-3-iletinil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (3- (2-piridin-4-iletinil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido (S) -2- (4-benzhidril-2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (S) -2-metil-4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) iperazin-l-il) acético; ácido (S) -2- (4-benzhidril-3-metilpiperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4 -benzhidril] -3-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (2 , 5-trans) -4 -benzhidril-2 , 5-dimetilpiperazin-l-il) acético; ácido 2-((2,5-cis) -4 -benzhidril-2 , 5-dimetilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -3-metil-4- (fenil (4-difenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4- (bis (3 -clorofenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4- (bis ( 3 - fluorofenil ) metil ) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- ( (3- (trifluorometil) fenil) (4- ( trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- ( (4-fluorofenil) (3- (difenil) metil) ) - (R) -2-metilpiperazin-l-il) acético ácido (R) -2- (4- (bis (4-clorofenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- ( (3-bromofenil) (4-fluorofenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4- (bis (4-fluorofenil) metil) -3 metilpiperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4- (bis (4 - fluorofenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido (R)-2-(4-(bis(3- (trifluorometil) fenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2-(4-(bis(3- ( trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- (tiofen-2-il (3- ( trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2 -metil-4- ( (R) -tiofen-2-il (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2 -metil-4- ( (S) -tiofen-2-il (3 (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -4- (ciclopropil (3- ( trifluorometil) fenil)metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido (R) -2- (4- (bis (4 -clorofenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido (S) -2- ( (R) -4- (bis (4-clorofenil)metil) -3-inetilpiperazin-l-il) propanoico; ácido 2- (4- (bis (4-clorofenil) metil) -3 -oxopiperazin-1-il) acético; ácido (S)-2-((R)-4- (bis (4-clorofenil) metil) -2-metilpiperazin-l-il) propanoico; ácido (R) -2- ( (R) -4- (bis (4 -clorofenil) metil ) -2-metilpiperazin- 1- il) propanoico ; ácido 2- (4- (bis (4-clorofenil) metil) -2-oxopiperazin-1-il) acético; ácido 2- ( (2R, 6S) -4- (bis (4 -clorofenil) metil) -2,6-dimetilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- (bis (4 -clorofenil) metil) -2,2-dimetilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- (bis (4-clorofenil) metil) piperazin-l-il) propanoico; ácido (R) -2- (4- (bis (4-clorofenil)metil) -2-isopropilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- (4- (bis (4 -clorofenil) metil ) piperazin- 1-il) acético; y ácido 2 - (4 - ( fenil (3 - ( trifluorometil) fenil ) metil) -1 , 4 -diazepan- 1- il) -acético ; o su sal farmacéuticamente aceptable.
  25. 25. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: ácido (R) -2- (4- (fenil (3- (trifluorometil) fenil) metil) piperazin-l-il) acético; sal de diclorhidrato de ácido (R) -2- (4 -benzhidril-2-metilpiperazin-l-il) acético; ácido 2- ( (R) -2-metil-4- ( (R) -fenil (m-tolil) metil) piperazin-l-il) acético; y sal de diclorhidrato de ácido 2-((R)-4- (ciclopropil (3- (trifluorometil) fenil) metil) -2 -metilpiperazin-1-il) acético .
  26. 26. Un compuesto, caracterizado porque se seleccionad de: Sal de diclorhidrato de ácido 2-(R)-4- (ciclopropil (3- (trifluorometil) fenil) metil) -2-metilpiperazin- 1-il) acético.
  27. 27. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una mezcla de un compuesto de la Fórmula (I) y su sal farmacéuticamente aceptable; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  28. 28. Uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Formula (I) : en donde : n es un número entero de 1 a 3 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde los anillos antes mencionados están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, amino monosustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen al mismo átomo de carbono, se pueden combinar para formar cicloalquilo o heterociclilo saturado monociclico para dar un anillo espiro en donde el cicloalquilo o heterociclilo saturado monociclico puede estar opcionalmente sustituido con Rd, Re, o Rf independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, fluoro, fluoroalquilo, fluoroalcoxi , hidroxi, amino monosustituido, o amino disustituido; o R1 y R2, cuando se unen a los átomos de carbono en las posiciones 2 y 5 o 3 y 6 del anillo piperazina, se pueden combinar para formar una cadena alquileno de C1-C3 en donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno está opcionalmente reemplazado por un -NR- , -O-, -S(0)n- (en donde R es hidrógeno o alquilo y n es 0-2) y además en donde uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, fluoro, o fluoroalquilo ; y Ar1 y Ar2 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo cada uno de los anillos antes mencionados está opcionalmente sustituido con R9, Rh o R1 en donde R9 es alquilo, -C=C-R6 (en donde R6 es arilo o heteroarilo) , halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino y Rh y R1 se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, acilamino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde el anillo aromático o alicíclico en R9, Rh y R1 está opcionalmente sustituido con Rj , Rk o R1 que se seleccionan independientemente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, ciano, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, o acilamino; o su sal farmacéuticamente aceptable o una mezcla de un compuesto de la Formula (I) y su sal farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; para elaborar un medicamento para tratar una enfermedad tratable mediante la inhibición del receptor GlyTl en un paciente.
  29. 29. Uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-26 o una mezcla de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-26 y su sal farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para elaborar un medicament para tratar una enfermedad tratable mediante la inhibición del receptor GlyTl en un paciente.
  30. 30. El uso de conformidad con la reivindicación 28 o 29, en donde la enfermedad es Esquizofrenia.
  31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde la enfermedad es trastorno cognitivo asociado con Esquizofrenia .
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