MX2008015329A - Derivados 1-sulfonilindazolilamina y -amida como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
Derivados 1-sulfonilindazolilamina y -amida como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.Info
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Abstract
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I y el uso de este para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6. (ver fórmula (I)).
Description
DERIVADOS 1-SULFONILINDAZOLILA INA Y -AMIDA COMO LIGANDOS DE 5- HIDROXITRlPTAMINA-6
CAMPO DE LA INVENCION
Esta invención se relaciona con derivados de 1-sulfonilindazolilamina y -amida como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6, con procesos para prepararlos, métodos para utilizarlos y con composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los receptores de (5-hidroxitriptamina) (5-HT) serotonina juegan un papel crítico en muchas funciones fisiológicas y de comportamiento en humanos y animales. Estas funciones son mediadas a través de diversos receptores de 5-HT distribuidos por todo el cuerpo. Existen ahora aproximadamente quince diferentes tipos de receptores 5-HT humanos que han sido clonados, muchos con papeles bien definidos en los humanos. Uno de los subtipos de receptor de 5-HT más recientemente identificado es el receptor 5-HT6, clonado inicialmente de un tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P,; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y posteriormente de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, Kr; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). El receptor es un receptor acoplado a la proteína G (GPRC) acoplado positivamente a adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Díaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). Se ha encontrado que el receptor está casi exclusivamente en áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en las ratas como en humanos. Estudios de hibridación in situ del receptor 5-HT6 en el cerebro de rata utilizando mARN indican que la localización principal está en las áreas de la proyección 5-HT incluyendo el cuerpo estriado, el nucleus accumbens, el tubérculo olfatorio, y la formación hipocámpica (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
Existen diferentes usos terapéuticos potenciales para los ligandos de 5-HT6 en humanos con base en efectos directos y en las indicaciones de los estudios científicos disponibles. Estos estudios proporcionan información que incluye la localización del
receptor, la afinidad de los ligandos con actividad in vivo conocida, y los resultados obtenidos de diversos estudios en animales conducidos hasta ahora (Woolley, M. L; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Current Drug Targets: SNC & Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79).
Un uso terapéutico de los moduladores de la función receptora de 5-HT6 está en el mejoramiento de la cognición y la memoria en enfermedades humanas tales como Alzheimer. Los altos niveles del receptor encontrados en estructuras importantes del prosencéfalo, que incluyen el caudado/putamen, hipocampo, nucleus accumbens, y corteza indica un papel para el receptor en la memoria y el conocimiento ya que estas áreas se sabe que juegan un papel vital en la memoria (Gerard, C; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). La capacidad de los ligandos del receptor 5-HT6 conocidos por mejorar la transmisión colinérgica también soportan el uso del conocimiento (Bentley, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Estudios han demostrado que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido incrementa significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina, o 5-HT. Esta elevación selectiva de neuroquímicos que se conoce por estar involucrada en la memoria y el conocimiento indica el papel que juega en los ligandos 5-HT6 en el conocimiento (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Los estudios de memoria y aprendizaje en animales con un antagonista 5-HT6 selectivo conocido dieron efectos positivos (Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680). Estudios más recientes han soportado estos hallazgos en diversos modelos adicionales de cognición y memoria en animales que incluyen un modelo de discriminación objetiva novedoso (King, M. V.; Sleight, A. J.; Wooley, M. L.; Topham, I. A.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Neuropharmacology 2004, 47(2), 195-204 and Wooley, M. L; Marsden, C. A.; Sleight, A. J.; Fone, K. C. F. Psychopharmacology, 2003, 170(4), 358-367) y en un modelo de laberinto de agua (Rogers, D. C; Hagan, J. J. Psychopharmacology, 2001 , 158(2), 114-119 and Foley, A. G.; Murphy, K. J.; Hirst, W. D.; Gallagher, H. C; Hagan, J. J.; Upton, N.; Walsh, F. S.; Regan, C. M. Neuropsychopharmacology 2004, 29(1), 93-100).
Un uso terapéutico relacionado con los ligandos 5-HT6 es el tratamiento de los trastornos de déficit de atención (ADD, también conocidos comb trastornos de déficit de atención e hiperactividad o ADHD) en niños y en adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 mejoran la actividad de la ruta de la dopamina nigrostriatal y debido a que el ADHD ha sido vinculado a anormalidades en el caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.; atochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohén, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), los antagonistas 5-HT6 atenúan los trastornos de déficit de atención.
Estudios iniciales que examinan la afinidad de diversos ligandos del SNC con utilidad terapéutica conocida o una fuerte semejanza estructural a fármacos conocidos implica los ligandos 5-HT6 en el tratamiento de esquizofrenia y depresión. Por ejemplo, clozapina (un antipsicotico clínico efectivo) tiene una alta afinidad para el subtipo de receptor 5-HT6. También, diversos antidepresivos clínicos tienen alta afinidad para el receptor así como también actúan como antagonistas en este sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).
Adicionalmente, estudios recientes in vivo en ratas indican que los moduladores 5-HT6 son útiles en el tratamiento de los trastornos del movimiento que incluye la epilepsia (Stean, T.; Routledge, C; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P y Routledge, C; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).
Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos que sean útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6.
Es otro objetivo de esta invención proporcionar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6.
Es una característica de esta invención que los compuestos proporcionados también se puedan utilizar adicionalmente para estudiar y para elucidar el receptor 5-HT6.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un compuesto indazolilamina o amida de la fórmula I
en donde
R1 es H, halógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido;
R2 es un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8- a 13-miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S;
R3 es H, halógeno, NR9R 0 o un grupo alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido;
R4 es H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
n es 0 o 1 ;
R5 es -(CH2)mNR6R7 o -(CH2)mQ con la condición que cuando n es 0 luego R5 debe ser -(CH2)mQ y m debe ser 1 , 2 o 3;
m es 0, 1 , 2 o 3;
R6 y R7 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido, o R6 y R7 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 3- a 7-miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S;
R8 es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido;
R9 es un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; y
R10 es H o un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; o
un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
La presente invención también proporciona métodos y composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) ha sido identificado por clonación molecular. Su capacidad para unir un amplio rango de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, acoplado con su distribución misteriosa en el cerebro ha estimulado el interés significativo en nuevos compuestos que son capaces de interactuar con o afectar dicho receptor. Se están haciendo esfuerzos significativos para entender el papel del receptor 5-HT6 en psiquiatría, disfunción cognitiva, función y control motriz, memoria, humor y similares. Para ese fin, los compuestos que demuestran una afinidad de unión para el receptor 5-HT6 son seriamente buscados como un auxiliar en el estudio del
receptor 5-HT6 y como agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo ver C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinión in Investigational Drugs, 2001 , 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd and Woolley, M. L; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79.
De forma sorprendente, se ha encontrado ahora que los compuestos de 1-sulfonilindazolilamina y -amida de fórmula I demuestran afinidad con 5-HT6 junto, con selectividad significativa del subtipo. Ventajosamente, dichos compuestos de fórmula I son agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con o afectados por el receptor 5-HT6. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto 1-sulfonilindazolilamina y -amida de fórmula I
(I)
en donde R1 es H, halógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido;
R2 es un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8- a 13-miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S;
R3 es H, halógeno, NR9R10 o un grupo alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido;
R4 es H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
n es O o 1 ;
R5 es -(CH2)m R6R7 o -(CH2)mQ con la condición que cuando n es 0 luego R5 debe ser -(CH2)mQ y m debe ser 1 , 2 o 3;
m es 0, 1 , 2 o 3;
R6 y R7 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, clcloheteroalquilo, arllo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido, o R6 y R7 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 3- a 7-miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de
O, N o S;
R8 es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido;
R9 es un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; y
R-io es H o un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; o
un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
Compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de la fórmula I en donde R1 es H. Otro grupo de compuestos preferidos es aquellos compuestos de fórmula I en donde R2 es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. También se prefieren aquellos compuestos de fórmula en donde n es 1
Compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de la fórmula I en donde R2 es un grupo fénilo o naftilo opcionalmente sustituido y n es 1. Otro grupo de compuestos más preferidos es aquellos compuestos de la fórmula I en donde
n es 1 y Q es piperidinilo. Un grupo adicional de compuestos más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula I en donde m es 2, n es 1 y R6 y R7 son cada uno independientemente H o metilo.
Entre lo compuestos preferidos de la invención son:
N1-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-6-il]beta-alaninamida; N3-met¡l-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-6-il]beta-alaninamida; N3,N3-dimetil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-6-il]beta-alaninamida; N -[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-4-il]beta-alaninamida; N3-metil-N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-4-il]beta-alaninamida; N3,N3-dimetil-N-[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-4-il]beta-alaninamida; N1-[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-5-il]beta-alaninamida; N3-metil-N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-5-il]beta-alaninamida; N3, N3-dimetil-N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-5-il]beta-alaninamida; N1-[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-7-il]beta-alaninamida; N3-metil-N-[1-( -naftilsulfonil-1 -H-indazol-7-il]beta-alaninamida; N3,N3-dimetil-N-[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-7-il]beta-alaninamida; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-6-il]piperid¡na-4-carboxamida; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-4-il]piperidina-4-carboxamida; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-5-il]piperidina-4-carboxamida; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-7-il]piperidina-4-carboxamida; N3-etil-N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-6-il]beta-alaninamida; N3,N3-dietil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-6-il]beta-alaninamida; N3-etil-N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-4-il]beta-alaninamida; N3,N3-dietil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-4-il]beta-alaninamida; N3-etil-N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-5-il]beta-alaninamida; N3,N3-dietil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-5-il]beta-alaninamida; N3-etil-N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-7-il]beta-alaninamida; N3,N3-dietil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-7-il]beta-alaninamida; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-6-il]-3-piperidin-1-ilpropanamida; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-4-il]-3-piperidin-1 -ilpropanamida; N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-5-il]-3-piperidin-1-ilpropanamida; 1 -(1 -naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 -H-indazol-6-amina;
1-(1-naft¡lsulfonil)-N-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetil)-1-H-¡ndazol-4-am¡na; 1-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-1-H-indazol-5-arnina; 1 -(1 -naftilsulfonil)-N-(p¡per¡din-4-ilmet¡l)-1 -H-indazol-7-amina; un estereoisómero de esto; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Un grupo funcional opcionalmente sustituido se puede sustituir con uno o más sustituyentes. Los grupos sustituyentes, que están presentes opcionalmente, pueden ser uno o más de aquellos empleados de forma habitual en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o en la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otras propiedades benéficas. Ejemplos, específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo o grupos cicloalquilo, preferiblemente átomos halógenos o grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior o haloalquilo inferior. A menos que se especifique de otra forma, típicamente, 1-3 sustituyentes pueden estar presentes. Por ejemplo los sustituyentes pueden incluir halógeno, CN, OH, fenilo, carbamoilo, carbonilo, alcoxi y ariloxi.
El término "halo" o "halógeno", como se utiliza aquí designa flúor, cloro, bromo, y yodo.
Como se utiliza aquí, el término "alquilo", si se utiliza solo o como parte de otro grupo, incluye grupo funcional hidrocarburo saturado monovalente de cadena recta (d-C 0) y cadena ramificada (C3-C 2). Un ejemplo de alquilo es alquilo inferior, es decir, alquilo de cadena recta C C6 o alquilo de cadena ramificada C3-C6 alquilo, por ejemplo alquilo de cadena recta C1-C4 o alquilo de cadena ramificada C3-C4. Ejemplos de grupos funcionales hidrocarburo alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos mayores tales como n-pentilo, n-hexilo, y similares. Específicamente incluidos dentro de la definición de "alquilo" están aquellos grupos alquilo que son opcionalmente sustituidos. Las sustituciones alquilo adecuadas incluyen, pero no se limitan a, halógeno, CN, OH, fenilo, carbamoilo, carbonilo, alcoxi o ariloxi.
El término "alcoxi" como se utiliza aquí, se refiere al grupo R-O- en donde R es un grupo alquilo como se define aquí.
Como se utiliza aquí, el término "haloalquilo" designa un grupo CnH2n+i que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, CH2CI, C2H3BrCI, C3H5F2, o similares.
El término "alquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional hidrocarburo monovalente de cadena recta (C2-C8) o de cadena ramificada (C3-C 0) que contiene por lo menos un enlace doble. Tales grupos funcionales hidrocarburo alquenilo puede ser mono o poliinsaturados, y puede existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención significan que incluyen todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de grupos funcionales de hidrocarburo alquenilo mono o poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2-isopentenilo, butadienilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), o similares.
De forma similar, el término "alquinilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional hidrocarburo monovalente de cadena recta (C2-C8) o de cadena ramificada (C3-C 0) que contiene por lo menos un enlace triple. Tales grupos funcionales hidrocarburo alquinilo pueden ser mono o poliinsaturados, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención significan que incluyen todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de grupos funcionales de hidrocarburo alquinilo mono o poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como 2-propinilo, 3-pentinilo o similares.
El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional hidrocarburo saturado monovalente monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, puenteado o espiro de 3-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos funcionales cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4.5]decanilo, o similares.
El término "arilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional carbocíclico aromático de hasta 20 átomos de carbono, que puede ser un anillo único (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados o ligados covalentemente. Ejemplos de grupos funcionales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y similares. Un grupo arilo preferido es fenilo. Otro grupo arilo preferido es naftilo.
El término "heteroarilo" como se utiliza aquí designa un sistema de anillo heterocíclico aromático, que puede ser un anillo único (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclico, hasta tres anillos) fusionado juntos o ligados covalentemente y tienen por ejemplo 5 a 20 miembros en el anillo. Preferiblemente, el heteroarilo es un anillo de 5- a 6-miembros. Los anillos pueden contener de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O, o S, en donde el átomo de nitrógeno o azufre opcionalmente se oxida o el átomo de nitrógeno opcionalmente se cuaterniza. Ejemplos de grupos funcionales heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, ¡soxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, bencimidazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzofurano, dibenzotiofeno, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, o similares.
Ejemplos de sistemas de anillo bicíclico o tricíclico, de 8 a 13 miembros que tienen un átomo N en la cabeza de puente y opcionalmente contienen 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S incluidos en el término como se designa aquí son los siguientes sistemas de anillo en donde W es NR', O o S; y R' es H o un sustituyente opcional como se describe aquí:
Mientras se muestra con respecto a la estereoquímica, los compuestos de la fórmula I incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos así como también las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden así surgir isómeros ópticos y diastereómeros. La presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros; así como también los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, resueltos y racémicos; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Cuando se prefiere un estereoisómero, este puede en algunas modalidades ser proporcionado sustancialmente libre del correspondiente enantiomero. Así, un enantiomero sustancialmente libre del enantiomero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o se separa por vía de técnicas de separación o se prepara libre del enantiomero correspondiente. "Sustancialmente libre" como se utiliza aquí, significa que el compuesto
se hace hasta de una proporción más grande significativamente de un estereoisómero, preferiblemente menos de aproximadamente 50%, más preferiblemente menos de aproximadamente 75% y aún más preferiblemente menos de 90%.
Las estructuras de fórmula I representadas aquí también significan que incluyen compuestos que solo difieren en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para los reemplazos de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 3C o 14C están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden convertir a sales, en particular sales farmacéuticamente acéptables que utilizando procedimientos reconocidos en la técnica. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metales, tales como sales de metal álcali o metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio potasio o magnesio o sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior por ejemplo etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o un mono-, di- o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. El término "inferior" como se utiliza aquí denota 1-6 átomos de carbono. Las sales internas se pueden formar adicionalmente. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, itálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canforsulfónico y ácidos aceptables similarmente conocidos cuando un compuesto de esta invención contiene un grupo funcional básico.
Los compuestos de la invención incluyen ésteres, carbamatos u otras formas de profármacos convencionales, que en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que son convertidos fácilmente al grupo funcional activo inventivo in vivo. De manera correspondiente, el método de la invención abarca el tratamiento de diversas afecciones descritas aquí anteriormente con un compuesto de
fórmula I o con un compuesto que no se ha descrito específicamente pero que, luego de la administración, se convierte a un compuesto de fórmula I in vivo.
Ventajosamente, la presente invención también proporciona un proceso efectivo y conveniente para la preparación de un compuesto de fórmula l en donde n es 1 y R7 y R8 son diferentes de H (la) que comprende hacer reaccionar al compuesto de la fórmula II con un aminoácido de la fórmula III en la presencia de un reactivo de acoplamiento, opcionalmente en la presencia de un disolvente, para dar el compuesto de la fórmula la. El proceso se muestra aquí adelante en el diagrama de flujo I en donde R7 y R8 son diferentes de H.
DIAGRAMA DE FLUJO 1
(II) - (? Los reactivos de acoplamiento adecuados para uso en el proceso de la invención incluyen carbodiimidas tales como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; carbonil didimidazol, benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluoro-fosfato (PyBOP) o cualquier reactivo de acoplamiento convencional conocido por ser útil para la formación de enlace amida, preferiblemente a carbodiimida.
Los disolventes adecuados para uso en el proceso de la invención incluyen disolventes tales como acetonitrilo, acetona, cloroformo, cloruro de metileno o similares, o una mezcla de estos, preferiblemente acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar utilizando métodos sintéticos convencionales y, si se requiere, técnicas de aislamiento y separación estándar. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II en donde R4 es H (lia) se pueden preparar al hacer reaccionar un nitroindazol de la fórmula IV con un cloruro de arilsulfonilo de la fórmula V en la presencia de una base tal como t-butóxido de potasio para dar el compuesto 1-sulfonilindazol de la fórmula VI y reducir dicho compuesto de fórmula VI con un agente de reducción adecuado tal como cloruro estañoso, para dar el compuesto deseado de la fórmula lia. La reacción se muestra en el diagrama dé flujo II.
DIAGRAMA DE FLUJO II
(IV) (VI) (Ha)
Los compuestos de la fórmula II en donde R4 es diferente de H (llb) se pueden preparar al hacer reaccionar la amina de fórmula lia con un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo o arilo, R4X, para dar el compuesto deseado de la fórmula llb. La reacción se muestra en diagrama de flujo III, en donde X es Cl, Br o I.
DIAGRAMA DE FLUJO III
Los compuestos de la fórmula I en donde n es 0 (Ib) se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de la fórmula la utilizando un agente de reducción adecuado tal como LÍAIH4, BH3, LÍBH4, o similares. Alternativamente, los compuestos de la fórmula Ib se pueden preparar por vía de la aminación reductiva de un compuesto de la fórmula llb, es decir hacer reaccionar dicho compuesto llb con un aldehido, R5CHO, en la presencia de un agente de reducción tal como NaBH(COCH3)3. Las reacciones se muestran en el diagrama de flujo IV.
DIAGRAMA DE FLUJO IV
<Ia) (Ib) (llb)
Ventajosamente, los compuestos de fórmula I de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos de SNC relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6 que incluyen trastornos motrices, de humor, de personalidad, de comportamiento, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos o similares, por ejemplo enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno compulsivo obsesivo, trastornos del sueño, trastornos neurodegenerativos (tales como traumas o apoplejías), trastornos de alimentación (tales como anorexia o bulimia), esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados con la abstinencia a las drogas o abuso de nicotina, o similares o ciertos trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6 en un paciente en necesidad de éste que comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió aquí anteriormente. Los compuestos se pueden proporcionar por administración oral o parenteral o en cualquier forma común conocida por ser una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente en necesidad de éste.
El término "proporcionar" como se utiliza aquí con respecto a proporcionar un compuesto o sustancia abarcada por la invención, designa administrar directamente tal un compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.
El método de la invención incluye: un método para el tratamiento de esquizofrenia; un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con un déficit en la memoria, cognición, y/o aprendizaje o un trastorno cognitivo tal como la enfermedad de Alzheimer o trastorno de déficit de atención; un método para el tratamiento de trastornos del desarrollo tal como la esquizofrenia; síndrome de Down, síndrome de cromosoma X Frágil, autismo o similares; un método para el tratamiento de trastornos de comportamiento, por ejemplo, ansiedad depresión o trastorno compulsivo obsesivo; un método para el tratamiento de trastornos de movimiento o motrices tales como la enfermad de Parkinson o la epilepsia; un método para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como una apoplejía o un trauma de cabeza o abstinencia a drogas adjetivas que incluye adicción a nicotina, alcohol, u otras sustancias de abuso, o cualquier otra enfermedad o trastorno del SNC asociada con o relacionada con el receptor 5-HT6.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar los trastornos de déficit de atención (ADD, también conocidos como Trastornos de Déficit de Atención e Hiperactividad o ADHD) en niños y en adultos. De acuerdo con lo anterior, en esta modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos de déficit de atención en un paciente pediátrico.
La presente invención proporciona por lo tanto un método para el tratamiento de cada una de las afecciones listadas anteriormente en un paciente, preferiblemente en un humano, dicho método comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente. Los compuestos se pueden proporcionar por administración oral o parenteral o en cualquier forma común conocida por ser una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente en necesidad de estos.
La cantidad terapéuticamente efectiva proporcionada en el tratamiento de un trastorno del SNC específico puede variar de acuerdo con las condiciones específicas a ser tratadas, el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente, la severidad del trastorno, el juicio del médico y similares. En general, las cantidades efectivas para una administración oral diaria pueden ser de aproximadamente 0.1 a 1.000 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0.5 a 500 mg/kg y cantidades efectivas para la administración parenteral pueden ser de aproximadamente de 0.1 a 100 mg/kg preferiblemente aproximadamente de 0.5 a 50 mg/kg.
En la práctica actual, los compuestos de la invención se proporcionan para administración del compuesto o de un precursor de éste en una forma sólida o líquida, sea pura o en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente convencionales. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente.
En una modalidad, la invención se relaciona con composiciones que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones incluyen composiciones farmacéuticas para tratar o controlar
estados o condiciones de enfermedad del sistema nervioso central. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden mezclas de uno o más compuestos de fórmula I.
En ciertas modalidades, la invención se relaciona con composiciones que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones son preparadas de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar oral o parenteralmente, puros, o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, llenadores, deslizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o materiales de encapsulación. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que se mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen hasta un 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de baja fusión y resinas de intercambio de ión.
En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula I se proporciona en una formulación de comprimido desintegrante adecuado para administración pediátrica.
Los portadores líquidos se pueden utilizar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, y elíxires. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o un aceite o grasa farmacéuticamente
aceptable. El portador liquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como, por ejemplo, solubilizantes, emulsificadores, amortiguadores, conservantes, endulzantes, agentes de saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Ejemplos de portadores líquidos adecuados para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, por ejemplo derivados de celulosa preferiblemente una solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos por ejemplo glicoles), y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado o aceite de araquis). Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para de administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica líquida se proporciona en donde dicha composición es adecuada para administración pediátrica. En otras modalidades, la composición líquida es un jarabe o suspensión.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden administrar por, por ejemplo, vía de inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden ser administradas intravenosamente. Las composiciones para administración oral pueden estar en forma líquida o sólida.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar rectal o vaginalmente en la forma de supositorios convencionales. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de fórmula I se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual luego se puede utilizar en la forma de un aerosol. Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, que no es tóxico a la piel, y que permite el suministro del agente por absorción sistémica dentro del torrente sanguíneo a través de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y
ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones viscosas líquidas o semisólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas que comprenden polvos dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo que contienen el ingrediente activo pueden también . ser adecuados. Una variedad de dispositivos oclusivos pueden ser utilizados para liberar el ingrediente activo dentro del torrente sanguíneo tal como una membrana semipermeable que cubre un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura.
Preferiblemente la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En tal forma la composición se subdivide en unidad de dosis que contienen cantidades apropiadas que contienen el ingrediente activo, las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo, polvos empaquetados, frascos, ampollas, jeanilloas precargadas o bolsas que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido en sí mismo, o éste puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de paquete.
La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I proporcionada a un paciente variará dependiendo de lo que se administra, el propósito de la administración, tal como profilaxis, el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de fórmula I se proporcionan a un paciente que sufre de una afección en una cantidad suficiente para tratar o por lo menos tratar parcialmente los síntomas de la afección y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto es una "cantidad terapéuticamente efectiva" como se describió previamente aquí. La dosificación a ser usada en el tratamiento de un caso específico debe ser determinada subjetivamente por el médico que tratante. Las variables destinadas incluyen la afección específica y el tamaño, edad, y patrón de respuesta del paciente. El tratamiento de abuso de sustancias sigue el mismo método de administración subjetiva de fármaco bajo la guía del médico tratante. Generalmente, una dosis de partida es de aproximadamente 5 mg por día con incremento gradual en la dosis diaria de aproximadamente 150 mg por día, para proporcionar el nivel de dosificación deseada en el paciente.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como se describe aquí en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6 receptor que incluye trastornos motrices, de humor, de personalidad, de comportamiento, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos o similares, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno compulsivo obsesivo, trastornos del sueño, trastornos neurodegenerativos (tales como traumas o apoplejías), trastornos de alimentación (tales como anorexia o bulimia), esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados con la abstinencia a las drogas o abuso de nicotina, o similares o ciertos trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable.
El uso de la invención incluye: el uso de un compuesto de la fórmula I como se describe aquí en la fabricación de un medicamento para tratar esquizofrenia; enfermedad asociada con déficit en la memoria, cognición, y/o aprendizaje o trastorno cognitivo tal como la enfermedad de Alzheimer o trastorno de déficit de atención; u trastorno del desarrollo tal como la esquizofrenia; síndrome de Down, síndrome de cromosoma X Frágil, autismo o similares; trastorno de comportamiento, por ejemplo, ansiedad depresión o trastorno compulsivo obsesivo; trastorno de movimiento o motrices tales como la enfermad de Parkinson o la epilepsia; trastorno neurodegenerativo tal como apoplejía o trauma de cabeza o abstinencia a drogas adictivas que incluye adicción a nicotina, alcohol, u otras sustancias de abuso, o cualquier otra enfermedad o trastorno del SNC asociada con o relacionada con el receptor 5-HT6.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como se describe aquí en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos de déficit de atención (ADD, también conocidos como Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad o ADHD) en niños y adultos. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a profármacos de los compuestos de fórmula I. El término "profármaco", como se utiliza aquí, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis) en un compuesto de fórmula I. Se conocen diversas formas de profármacos en la técnica tales como aquellos discutidos en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al.
(ed.), Methods ¡n Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38( 992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
Para un entendimiento más claro, y con el fin de ilustrar la invención más claramente, se establecen aquí adelante ejemplos específicos de ésta. Los siguientes ejemplos son solamente ilustrativos y no se deben entender como limitantes del alcance y de los principios subyacentes de la invención de ninguna forma. El término HRMN designa resonancia magnética nuclear de protón. El término MS designa espectro de masa. El término THF designa tetrahidrofurano. Toda la cromatografía se desarrolla utilizando Si02 como soporte. A menos que se anote de otra forma, todas las partes son partes en peso. En las fórmulas químicas boc representa t-butoxicarbonilo.
Ejemplo 1 Preparación de 1-(1-Naftilsulfonil)-6-nitro-1H-indazol
Una solución agitada de 6-nitro-1 H-indazol (10.6 g, 64.8 mmol) en THF se trata secuencialmente con una solución 1 M de KOtBu en THF (77.8 mL) y una solución de cloruro de 1-naftalenosulfonilo (14.69g, 64.8 mmol) en THF. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se vierte en agua y se filtra. La torta de filtro se lava con agua se seca en vacío para proporcionar el compuesto del título, 19.0 g (83% de rendimiento), caracterizado por RMN y análisis espectral de masa.
Ejemplo 2 Preparación de 1-(1-naftilsulfonil)-1H-indazol-6-ilamina
Una mezcla de 1-(naftilsulfon¡l)-6-nitro-1H-indazol (4.11 g, 11.6 mmol), SnCI2 (13.1 g, 58.2 mmol) y HCI concentrado (1.45 mL) en etanol se calienta a 70° C durante la noche, se neutraliza con NaOH 2 N y se extrae con CH2CI2. los extractos se combinan y se filtran a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentra hasta secado para proporcionar el compuesto del título, 3.14 g (83% de rendimiento), caracterizado por RMN y análisis espectral de masa.
Ejemplo 3 Preparación de éster de t-butilo de ácido {2-H-(1-Naftilsulfonil)-1H-¡ndazol-6-ilcarbamoilletilj-carbárnico
Una mezcla de 1-(naftilsulfonil)-1 H-indazol-6-ilamina (0.77 g, 2.38 mmol), N-Boc-ß-alanina (0.586 g, 3.10 mmol), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC) (0.594 g, 3.10 mmol) en CH3CN se agita a temperatura ambiente durante la noche y se concentra, el residuo resultante se purifica por cromatografía con 1-15% de metanol en CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título, 0.81 g (69% de rendimiento), caracterizado por RMN y análisis espectral de masa.
Ejemplo 4 Preparación de clorhidrato de N1-n-(1-naft¡lsulfon¡t-1-H-indazot-6-ínbeta- alaninamida
Una mezcla de éster de tere-butilo de ácido {2-[1-(naft¡lsulfonil)-1 H-indazol-6- ilcarbamo¡l]etil}-carbámico (0.15 g, 0.304 mmol) en HCI 4 M en dioxano (8 ml_) se agita a temperatura ambiente durante 1 h, se diluye con éter y se filtra. La torta de filtro se seca en vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, 0.101 g (78% de rendimiento), caracterizado por RMN y análisis espectral de masa. MS (ES+) m/e 395 (MH+).
Ejemplos 5-12 Preparación de compuestos de clorhidrato de r1-(1-Naft»lsulfonil)-1-H- indazolillcarboxamida
Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 3 y 4 y empleando la 1-(1-naftilsulfonil)indazolilamina deseada y aminoácido protegido Boc en la etapa 1 , los compuestos mostrados en la Tabla I se obtienen y se identifican mediante RMN y análisis espectral de masa.
Tabla I
Ej. [ +H]+ No. Anillo R5 m/e
5 4 CH2CH2NH2 395 6 5 CH2CH2NH2 395 7 6 CH2CH2NHCH3 409 8 6 4-piperidinilo 435 9 6 3-piperidinilo 435
*Posición de Anillo
Tabla I, cont.
[M+H]+ Anillo* R5 m/e
CH2CH2N(C2H5)C2H5 451 1-piperidiniletilo 463
"Posición de Anillo
Ejemplo 13 Preparación de éster de tere-butilo de ácido 4-(r1-(Naftaleno-1-sulfonil)-1H-indazol- 6-ilaminol-metil)-piperidina-1-carboxíHco
Una mezcla de 1-(1-naftilsulfonil)-1H-indazol-6-ilamina (300 mg, 0.93 mmol), N- Boc-4-formilpiperidina (297 mg, 1.40 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (393 mg, 1.86 mmol) y ácido acético (111 mg, 1.86 mmol) en 1 ,2-dicloroetano se agita a temperatura ambiente durante 12h y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifican por cromatografía para proporcionar el compuesto del título, 187 mg (39% de rendimiento), caracterizado por RMN y análisis espectral de masa.
Ejemplo 14 Preparación de diclorhidrato de ri-(Naftaleno-1-sulfonil)-1H-índazo[-6-M1-piperidin-4-ilmetil-amina
Una mezcla de éster de tere-butilo de ácido 4-{[1-(naftaleno-1-sulfonil)-1 H-indazol-6-ilamino]-metil}-p¡peridina-1-carboxílico (187 mg, 0.36 mmol) yHCI 4 en dioxano se agita a temperatura ambiente durante 2h, se diluye con éter de dietilo y se filtra. La torta de filtro se lava con éter de dietilo y se seca en vacío para proporcionar el compuesto del título, 82 mg (54% de rendimiento), caracterizado por RMN y análisis espectral de masa. MS (ES+) m/e 421 (MH+)
Ejemplo 15 Evaluación de Afinidad de Unión 5-HTR de los Compuestos de Prueba
La afinidad de los compuestos de prueba del receptor 5-HT6 de serotonina se evalúa de la siguiente forma. Células Hela cultivadas que expresan receptores 5-HT clonados humanos se cosechan y se centrifugan a baja velocidad (1,000 x g) durante 0.0 minutos para remover el medio de cultivo. Las células cosechadas se suspenden en la mitad del volumen de la solución salina amortiguada de fosfato fisiológica fresca y se recentrifugan a la misma velocidad. Esta operación se repite. Las células recolectadas luego se homogenizan en diez volúmenes de 50 m Tris. HCl (pH 7.4) y 0.5 mM de EDTA. El homogenato se centrifuga a 40,000 x g durante 30.0 min el precipitado se recolecta. El glóbulo obtenido se resuspende en 10 volúmenes de amortiguador Tris.HCI y se recentrifuga a la misma velocidad. El glóbulo final se suspende en un volumen pequeño de amortiguador Tris.HCI y el contenido de proteína de tejido se determina en alícuotas de 10-25 µ? volúmenes. Se utiliza Sero Albúmina Bovina como el estándar en la determinación de proteína de acuerdo con el método descrito en Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). El volumen de las membranas de células suspendidas se ajusta
para dar una concentración de tejido de 1.0 mg/ml de suspensión. La suspensión de la membrana preparada (10 veces concentrada) se coloca en alícuotas de 1.0 mi volúmenes y se almacena a -70° C hasta que se utiliza en experimentos de unión posteriores.
Los experimentos de unión se desarrollan en un formato de placa de microtítulo de 96 pozos, en un volumen total de 200 µ?. A cada pozo se agrega la siguiente mezcla: 80.0 µ? de amortiguador de incubación hecho en 50 mM de amortiguador Tris.HCI (pH 7.4) que contiene 10.0 mM de MgCI2 y 0.5 mM de EDTA y 20 µ? de [3H]-LSD (S.A., 86.0 Ci/mmol, disponible de Amersham Life Science), 3.0 nM. La constante de disociación, KD del [3H]LSD en el receptor 5-HT6 de serotonina humana: es 2.9 nM, como se determina mediante unión de saturación con concentraciones de incremento de [3H]LSD. La reacción se inicia mediante la adición final de 100.0 µ? de suspensión de tejido. La unión no específica se mide en la presencia de 10.0 µ? de metiotepina. Los compuestos de prueba se agregan en 20.0 µ? volumen.
La reacción se le permite proceder en la oscuridad durante 120 minutos de temperatura ambiente, en cuyo momento, el complejo ligando-receptor unido se filtra sobre un unifiltro de 96 pozos con un Cosechador Packard Filtermate® 196. El complejo de unión tomado sobre el disco de filtro se le permite secar con aire y la radioactiviad se mide en un Packard TopCount® equipado con detectores fotomulticapa después de la adición de 40.0 µ? Microscint®-20 centelleante en cada pozo poco profundo. La placa unifiltro se sella por calor y se cuenta en un PackardTopCount® con eficiencia de tritio de 31.0%.
La unión específica del receptor 5-HT6 receptor se define como la radioactividad total unida menos de la cantidad unida en la presencia de 10.0 µ? de metionina no marcada. La unión en la presencia de concentraciones variantes del compuesto de prueba se expresa como porcentaje de la unión específica en la ausencia del compuesto de prueba. Los resultados se grafican como % de log unido versus la concentración log del compuesto de prueba. El análisis de regresión lineal de los puntos de datos con un programa Prism® asistido por computador produce los valores IC50 y K¡ de los compuestos de prueba con 95% de límites de confianza. Una línea de regresión lineal de
puntos de datos se gráfica, de la cual el valor IC50 se determina en el valor K¡ se determina con base en la siguiente ecuación:
en donde L es la concentración del ligando radioactivo utilizado y KD es la constante de disociación del ligando para el receptor, ambos se expresan en nM.
Utilizando este ensayo se determinan los siguientes valores Ki. Los datos son mostrados en la TABLA II, adelante.
TABLA II
Compuesto de prueba Kí de Unión 5-HT( (Ejemplo No.) (nM) 4 0.5 5 7.9 6 49.5 7 1.2 8 2.3 9 3.4 10 1.8 11 2.1 12 15 14 18.4 Ejemplos Ki de Unión 5-HT( Comparativos (nM) Clozapina 6.0 Loxapina 41.4 Bromocriptina 23.0 Metiotepin 8.3 Mianserin 44.2 Olanzepina 19.5
Como se puede ver a partir de los datos mostrados en la Tabla II, los compuestos.de la presente invención demuestran afinidad significativa para el receptor 5-HT6.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I (I) en donde R es H, halógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, aicoxi, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R2 es un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8- a 13-miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R3 es H, halógeno, NR9R10 o un grupo alquilo, aicoxi, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; R4 es H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o 1 ; R5 es -(CH2)m R6R7 o -(CH2)mQ con la condición que cuando n es 0 luego R5 debe ser -(CH2)mQ y m debe ser 1 , 2 o 3; m es 0, 1 , 2 o 3; Q es R6 y R7 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido, o R6 y R7 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 3- a 7-miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R8 es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R9 es un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; y R-io es H o un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; o un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 1 en donde R1 es H. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde R2 es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido Un compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde n es 1. Un compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde n es 1 y Q es piperidinilo. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 5 en donde m es 2 y R6 y R7 son cada uno independientemente H o metilo. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 5 en donde el grupo funcional N(R4)COR5 se adhiere en la posición 6 del anillo indazol. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 1 seleccionado del que consiste esencialmente de: N1-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-6-il]beta-alaninamida; N3-metil-N-[1 -(1 -naftilsulfbnil-1 -H-indazol-6-il]beta-alaninamida; N3,N3-dimetil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-6-il]beta-alaninamida; N -[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-4-il]beta-alaninamida; N3-metil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-4-il]beta-alaninamida; N3,N3-dimetil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-4-il]beta-alaninamida; N1-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-5-il]beta-alaninamida; N3-metil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-5-il]beta-alaniriamida¡ N3, N3-dimetil-N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-5-il]beta-alaninamida; N -[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-7-il]beta-alaninamida; N3-metil-N-[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-7-il]beta-alaninamida; N3,N3-dimetil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-7-il]beta-alaninamida; N-[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-6-il]piperidina-4-carboxamida; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-4-il]piperidina-4-carboxam¡da; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-5-il]piperidina-4-carboxamida; N-[1-( -naftilsulfonil-1 -H-indazol-7-il]piperidina-4-carboxamida; N3-etil-N-[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-6-il]beta-alaninamida; N3,N3-dietil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-6-il]beta-alaninamida; N3-etil-N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-4-il]beta-alaninamida; N3,N3-dietil-N-[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-4-il]beta-alaninamida; N3-etil-N-[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-5-il]beta-alaninamida; N3,N3-dietil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-5-il]beta-alaninamida; N3-etil-N-[1-(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-7-il]beta-alaninamida; N3,N3-dietil-N-[1-(1-naftilsulfonil-1-H-indazol-7-il]beta-alaninamida; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-6-il]-3-piperidin-1 -ilpropanamida; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazoI-4-il]-3-piperidin-1 -ilpropanamida; N-[1 -(1 -naftilsulfonil-1 -H-indazol-5-il]-3-piperidin-1 -ilpropanamida; 1-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-1-H-indazol-6-amina; 1-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-1-H-indazol-4-amina; 1-(1-naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-1-H-indazol-5-amina; 1 -(1 -naftilsulfonil)-N-(piperidin-4-ilmetil)-1 -H-indazol-7-amina; un estereoisómero de estos; y una sal farmacéuticamente aceptable de estos 9. Un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6 en un paciente en necesidad de este que comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8. 10. Un método como se reivindicó en la reivindicación 9 en donde dicho trastorno es un trastorno cognitivo, un trastorno de desarrollo o un trastorno neurodegenerativo. 11. Un método como se reivindicó en la reivindicación 10 en donde dicho trastorno es un trastorno cognitivo. 12. Un método como se reivindicó en la reivindicación 10 en donde en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste de: un trastorno de aprendizaje; trastorno de déficit de atención; síndrome de Down, síndrome de cromosoma X Frágil o autismo. 13. Un método como se reivindicó en la reivindicación 10 en donde dicho trastorno es apoplejía o trauma de cabeza. 14. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8. 15. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula la (la) en donde R1 es H, halógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R2 es un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8- a 13-miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R3 es H, halógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, cada grupo opcionalmente sustituido; R4 es H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R5 es -(CH2)mNR6R7 o -(CH2)mQ; m es 0, 1 , 2 o 3; R6 es H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido, o R6 y R7 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 3- a 7- miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R7 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido, o R6 y R7 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se adhieren para formar un anillo de 3- a 7- miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R8 es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R9 es un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; y R 0 es H o un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R^ R2, R3 y R son como se describe para fórmula la con un aminoácido de la fórmula III o s^OH (III) en donde R5 es como se describe para fórmula la en la presencia de un reactivo de acoplamiento opcionalmente en la presencia de un disolvente. El uso de un compuesto de la fórmula I según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6.
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