MX2008015291A

MX2008015291A - Nuevos compuestos heterociclicos.

Info

Publication number: MX2008015291A
Application number: MX2008015291A
Authority: MX
Inventors: Gonzalo Jesus Chicharro; Calderon Jose Maria Bueno; Garcia Milagros Lorenzo; Chinchon M Pilar Manzano
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-05-31
Filing date: 2007-05-29
Publication date: 2008-12-12
Also published as: MA30487B1; PE20080453A1; US20080021073A1; US7629365B2; EP2024332A1; WO2007138048A1; CR10492A; IL195158A0; US20070281977A1; KR20090012342A; NO20085087L; US7674808B2; CA2653872A1; BRPI0711783A2; AU2007267093A1; AR060974A1; JP2009538873A; EA200870545A1; TW200817331A

Abstract

Se proporciona derivados de 4-piridona (4-piridinona) de Fórmula I (ver fórmula (I)) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas de los mismos y su uso en quimioterapía de ciertas infecciones parasitarias tales como malaria.

Description

NUEVOS COMPUESTOS HETEROCICLICOS CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos heterocíclicos y a su uso en quimioterapia. Más específicamente, esta invención se refiere a ciertos derivados de 4-pírídona (4-piridinona), a procedimientos para su preparación, a formulaciones farmacéuticas de los mismos y a su uso en quimioterapia de ciertas infecciones parasitarias tales como malaria, y en particular infección por Plasmodium falciparum.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las infecciones parasitarias por protozoos son responsables de una gran diversidad de enfermedades de importancia médica y veterinaria, incluyendo malaria en seres humanos y diversas coccidiosis en pájaros, peces y mamíferos. Muchas de estas enfermedades son potencialmente letales para el hospedador y provocan pérdidas económicas considerables en la agricultura animal, tales como especies de Eimeria, Theileria, Babesia, Cryptosporidium, Toxoplasma (tal como Toxoplasma brucei, Enfermedad Africana del Sueño y Toxoplasma cruzi, Enfermedad de Chagas) y Plasmodium (tal como Plasmodium falciparum) y la Mastigofora tal como especies de Leishmania (tal como Leishmania donovani). Otro organismo parasitario de interés creciente es Pneumocytis carinii, que normalmente puede provocar neumonía fatal en hospedadores inmunodeficientes o inmunocomprometidos, incluyendo los que están infectados con VIH. La malaria es uno de los principales problemas de enfermedad del mundo en vías de desarrollo. El parásito que provoca la malaria más virulento en los seres humanos es el parásito Plasmodium falciparum, que es la causa de cientos de millones de casos de malaria al año, y se cree que provoca más de 1 millón de muertes al año, Breman, J. G., et al., (2001 ) Am. Trop. Med. Hyg. 64, 1 -1 1 . Un problema encontrado en el tratamiento de la malaria es el aumento de la resistencia del parásito a los fármacos disponibles. De esta manera, existe una necesidad de desarrollar nuevos fármacos antimalaria. En la patente de Estados Unidos N° 3.206.358 se describe un grupo de derivados de 3,5-dihalo-2,6-dialquil-4-piridinol (la forma tautomérica de 4-piridonas) que tiene actividad anticoccidiai. La Solicitud de Patente Europea N° 123239 describe combinaciones de los derivados de 4-piridinol mencionados anteriormente con naftoquinonas antiprotozoarias, por ejemplo naftoquinonas antimalaria, en una relación de potenciación. La Solicitud de Patente PCT N° WO 91/13873 A1 describe una clase de derivados de 4-piridona que muestran actividad contra protozoos, en particular contra el parásito de la malaria Plasmodium falciparum, y especies de Eimeria así como el organismo parasitario Pneumocytis carinii. Se ha descubierto que los compuestos de acuerdo con la presente invención, muestran propiedades mejoradas sobre los compuestos descritos específicamente en el documento WO 91/13873 A1 .

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a ciertos derivados de 4-piridona, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y al uso de los compuestos en la quimioterapia de ciertas infecciones parasitarias tales como malaria, y en particular infección por Plasmodium falciparum.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: I en la que: R1 representa halo, CF3 u OCF3; R4 representa halo; Uno de R2 y R3 representa metilo y el otro representa -(CH2)n-OH o -HC=N-OR5; R5 representa H o -alquilo C-,-4; n representa 1 -4; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Términos y Definiciones Como se usa en este documento, el término "alquilo", como un grupo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, que contiene el número especificado de átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo y similares. Como se usa en este documento, el término "halo" se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo. Todos los aspectos y realizaciones de la invención descritos en este documento se refieren a compuestos de Fórmula I, a menos que se indique otra cosa. R1 representa un sustituyente en cualquier posición del anillo fenilo. En un aspecto de la invención, R1 representa un sustituyente en la posición meta o para del anillo fenilo. En otro aspecto de la invención, R1 representa un sustituyente en la posición para del anillo fenilo. En un aspecto de la invención, R1 representa Br, Cl, F, CF3 u OCF3. En otro aspecto de la invención, R1 representa Cl, F, CF3 u OCF3. En un aspecto más de la invención, R representa CF3 u OCF3. En otro aspecto más de la invención, R1 representa OCF3. En un aspecto de la invención, R4 representa Br o Cl. En otro aspecto de la invención, R4 representa Cl. En un aspecto de la invención, uno de R2 y R3 representa metilo y el otro representa -(CH2)nOH; en otro aspecto, uno de R2 y R3 representa metilo y el otro representa -HC=N-OR5. En un aspecto de la invención, R2 representa metilo y R3 representa -(CH2)nOH o -HC=N-OR5. En otro aspecto de la invención, R2 representa metilo y R3 representa -(CH2)nOH. En otro aspecto de la invención, R3 representa metilo y R2 representa -(CH2)nOH o -HC=N-OR5. En otro aspecto de la invención, R3 representa metilo y R2 representa -(CH2)nOH. En un aspecto de la invención, R5 representa H o metilo. En un aspecto de la invención, n representa 1 ó 3. En otro aspecto de la invención, n representa 1. El significado de cualquier grupo funcional o sustituyente del mismo en cualquier aparición en la Fórmula I, o cualquier subfórmula de la misma, es independiente de su significado, o del significado de cualquier otro grupo funcional o sustituyente, en cualquier otra aparición, a menos que se indique otra cosa. Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de los grupos de acuerdo con los diferentes aspectos de la invención que se han descrito anteriormente en este documento. En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 3-Cloro-6-(hidroximetil)-2-metil-5-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenil]-4(1 H)-pirimidinona; 3-Cloro-6-(hidroximetil)-2-metil-5-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenil]-4(1 H)-pirimidinona; 3-cloro-2-(hidroximetil)-6-metil-5-[4-({4-[(trifluorometil)ox¡]fenil}oxi)fenil]-4(1 /-/)-pirimidinona; 3-cloro-2-(hidroximetil)-y-metil-5-(4-{[3-(trifluorometil)fenil]oxi}fenil)-4(1 /-/)-piridinona; 5-Cloro-6-metil-4-oxo-3-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenil]-1 ,4-dihidro-2-piridinacarbaldehído oxima; 5-Cloro-6-metil-4-oxo-3-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}ox¡)fenil]-1 ,4-dihidro-2-piridinacarbaldehido-0-metiloxima; 3-cloro-6-metil-4-oxo-5-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenil]-1 ,4-dihidro-piridinacarbaldehído oxima; y 3-cloro-6-(3-hidroxipropil)-2-metil-5-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenil]-4(1 H)-p¡ridinona. Como se usa en este documento, la expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco, por ejemplo éster o carbamato, de un compuesto de Fórmula I, que después de la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de Fórmula I, o un metabolito o resto activo del mismo. Tales derivados pueden reconocerse por los especialistas en la técnica, sin experimentación excesiva. Sin embargo, se hace referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edición, Vol 1 : Principies and Practice, que se incorpora en este documento como referencia hasta el punto en el que se muestran tales derivados. En un aspecto de la invención, son derivados farmacéuticamente aceptables sales, solvatos, ésteres y carbamatos. En otro aspecto de la invención, son derivados farmacéuticamente aceptables sales, solvatos y ésteres. En un aspecto adicional, son derivados farmacéuticamente aceptables sales y solvatos. En otro aspecto adicional, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales. En un aspecto, los derivados farmacéuticamente aceptables en el nitrógeno del anillo piridinona incluyen -O-alquilo C1-6 y -0(CO)alquilo Ci_6- En otro aspecto, cuando R2 o R3 es -(CH2)nOH, los derivados farmacéuticamente aceptables del grupo OH de R2 o R3 incluyen -O(CO)alquilo C1-6 (por ejemplo, -O(CO)CH3) y -O(CO)N(alquil d. 4)-alquil C1-2-N+H2(alquilo C-i-6)). En un aspecto adicional, los derivados farmacéuticamente aceptables en el grupo hidroxi de la forma tautomérica 4-piridinol incluyen -O(CO)alquilo Ci-6 (por ejemplo, O(CO)CH3) y -O(CO)N(alquil C -4)-alquil C1-2-N+H2(alquilo C1-6)). Un éster de un compuesto de Fórmula I puede ser hidrolizable en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables incluyen los que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el ácido parental o la sal del mismo. Un éster puede formarse en un grupo hidroxi (OH) de un compuesto de Fórmula I usando métodos bien conocidos en la técnica que implican reacción con el ácido correspondiente. Por ejemplo, los ésteres pueden ser ésteres de alquilo C -6, donde el grupo alquilo es como se ha definido en este documento, por ejemplo ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Se apreciará que pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I, ya que los compuestos de la invención son poco anfóteros. De hecho, en ciertas realizaciones de la invención, pueden preferirse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I sobre la base libre o ácido libre respectivo debido a que tales sales otorgan una mayor estabilidad o solubilidad a la molécula, facilitando por tanto la formulación en una forma de dosificación. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, la invención se refiere adicionalmente a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I. Como se usa en este documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la actividad biológica deseada del presente compuesto y muestran efectos toxicológicos ¡ndeseados mínimos. Para una revisión sobre sales adecuadas véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 -19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables. Estas sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse ¡n situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre con una base o ácido adecuado, respectivamente. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. En ciertas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la Fórmula 1 pueden contener un grupo funcional ácido y por lo tanto pueden ser capaces de formar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables por tratamiento con una base adecuada. Una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable puede formarse por reacción de un compuesto de Fórmula I con una base inorgánica u orgánica adecuada, opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal de adición de bases que normalmente se aisla, por ejemplo por cristalización y filtración. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de metales alcalinos o alcalinotérreos farmacéuticamente aceptables tales como hidróxidos, sodio, potasio y litio. En ciertas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la Fórmula I pueden contener un grupo funcional básico y por lo tanto pueden ser capaces de formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables por tratamiento con un ácido adecuado. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable puede formarse por reacción de un compuesto de Fórmula I con un ácido inorgánico u orgánico fuerte (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, perclórico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, naftalenosulfónico (por ejemplo, 2-naftalenosulfónico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que normalmente se aisla, por ejemplo por cristalización y filtración. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen una sal hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, perclorato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato o naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato). En una realización, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I es una sal de un ácido fuerte, por ejemplo una sal hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico y metanosulfónico. La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los compuestos de Fórmula I. Como se usa en este documento, el término "compuestos de la invención" se refiere a los compuestos de acuerdo con la Fórmula I y a los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "un compuesto de la invención" se refiere a uno cualquiera de los compuestos de la invención como se ha definido anteriormente. Los compuestos de la invención pueden existir en forma de sólidos o líquidos, incluyéndose ambas en la invención. En el estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma de material amorfo o en forma cristalina, o como una mezcla de las mismas. Se apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención donde las moléculas de disolvente se incorporan en la estructura reticular cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido (DIVISO), ácido acético, etanolamina y acetato de etilo, o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora en la estructura reticular cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que se incorpora en la estructura reticular cristalina se denominan típicamente "hidratos". La invención incluye todos estos solvatos. Se apreciará que los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas tautomérícas. En particular, los compuestos de Fórmula I pueden existir en la forma tautomérica 4-piridínol como se indica a continuación: Todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos de Fórmula I se incluyen dentro del alcance de la presente invención. En un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de Fórmula I en la forma tautomérica 4-piridona. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de Fórmula I en la forma tautomérica 4-pirídinol. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una mezcla de compuesto de Fórmula I en las formas tautoméricas 4-piridona y 4-piridini!o. En otro aspecto adicional de la invención, la mezcla de formas tautoméricas 4-piridona y 4-piridinol de los compuestos de Fórmula I es una mezcla en equilibrio. Se apreciará además que los compuestos de la invención que contienen un doble enlace, por ejemplo un doble enlace oxima, pueden estar presentes como una mezcla de isómeros E y Z con respecto a la geometría alrededor del doble enlace. La mezcla puede contener isómeros E y Z en cantidades iguales, o la mezcla puede contener un exceso del isómero Z o E. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden estar presentes en sus respectivas formas puras isoméricas y geométricas E y Z alrededor de cada doble enlace. También se apreciará que los compuestos de la invención que existen como polimorfos, enantiómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la invención pueden tener un perfil farmacocinético mejorado (por ejemplo, pueden tener mayor biodisponibilidad oral, o pueden mostrar una exposición oral mejorada). De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica humana o veterinaria. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de ciertas infecciones parasitarias tales como infecciones parasitarias por protozoos por el parásito de la malaria Plasmodium falciparum, especies de Eimeria, Pneumocytis carnii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei y Leishmania donovani. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de infección por Plasmodium falciparum. Por consiguiente, la invención se refiere a métodos de tratamiento de tales afecciones. En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, por ejemplo el tratamiento de infecciones parasitarias por protozoos tales como malaria, por ejemplo infección por Plasmodium falciparum. En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones parasitarias por protozoos tales como malaria, por ejemplo una afección provocada por infección por Plasmodium falciparum. En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que padece una infección parasitaria por protozoos tal como malaria, por ejemplo infección por Plasmodium falciparum, que comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos de tratamiento de la invención comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable de mismo a un paciente que lo necesita. Como se usa en este documento, el término "tratamiento" se refiere a: (1 ) la mejora o prevención de la afección que se trata o de una o más de las manifestaciones biológicas de la afección que se trata, (2) la interferencia con (a) uno o más puntos de la cascada biológica que conduce a o que es responsable de la afección que se trata o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la afección que se trata, o (3) el alivio de uno o más de los síntomas o efectos asociados con la afección que se trata. El especialista apreciará que el término "prevención" no es un término absoluto. En medicina, se entiende que el término "prevención" se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para reducir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una afección o manifestación biológica de la misma, o para retrasar el comienzo de tal afección o manifestación biológica de la misma. Como se usa en este documento, la expresión "cantidad segura y eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en la afección a tratar pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (en una relación beneficio/riesgo razonable) dentro del alcance del juicio médico. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, dependiendo de la potencia, eficacia y vida media del compuesto); la vía de administración elegida; la naturaleza de la infección y/o afección que se trata; la gravedad de la infección y/o afección que se trata; la edad, tamaño, peso y condición física del paciente que se trata; la historia médica del paciente que se trata; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero, sin embargo, puede determinarse de forma rutinaria por el especialista. Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un ser humano u otro animal. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo administración sistémica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica, administración rectal y administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de enteral, transdérmica o por inhalación, y típicamente se realiza por inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La inhalación se refiere a administración en los pulmones del paciente inhalada a través de la boca o a través de los conductos nasales. La administración tópica incluye aplicación dérmica en la piel así como administración infraocular, bucal (por ejemplo, por vía sublingual), rectal, intravaginal e intranasal. Los compuestos de la invención pueden administrarse sólo una vez al día, o de acuerdo con un régimen de dosificación donde se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis pueden administrarse hasta que se consiga el efecto deseado o de forma indefinida para mantener el efecto terapéutico deseado. La dosificación también variará de acuerdo con la naturaleza del tratamiento deseado, donde "tratamiento" es como se define a continuación en este documento, por ejemplo, puede darse una dosis superior de compuesto para la mejora comparada con la prevención de una afección a tratar. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y vida media, que pueden determinarse por el especialista. Además, los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención, incluyendo la duración de la administración de tales regímenes, dependen de la vía de administración del compuesto, de la afección que se trata, de la gravedad de la afección que se trata, de la edad y de la condición física del paciente que se trata, de la historia médica del paciente que se trata, de la naturaleza de cualquier terapia concurrente, del efecto terapéutico deseado y de factores similares que están dentro del conocimiento y experiencia del especialista. Además, se apreciará por los especialistas en la técnica que regímenes de dosificación adecuados pueden requerir un ajuste dada una respuesta del paciente individual al régimen de dosificación o durante el tiempo a medida que el paciente necesita el cambio. También se apreciará que si los compuestos de la presente invención se administran junto con uno o más agentes terapéuticos activos adicionales que se analizan con detalle a continuación en este documento, el régimen de dosificación de los compuestos de la invención también puede variar de acuerdo con la naturaleza y cantidad de uno o más agentes terapéuticos activos adicionales cuando sea necesario. Las dosificaciones dianas típicas pueden variar dependiendo de la vía de administración particular elegida. Las dosificaciones diarias típicas para administración oral varían de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg, en una realización de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 14 mg/kg. Las dosificaciones diarias típicas para administración parenteral varían de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg/kg; en una realización de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 6 mg/kg. En una realización, el intervalo de dosificación diario de los compuestos es de 100-1000 mg al día. Los compuestos de Fórmula I también pueden usarse junto con otros agentes terapéuticos activos. Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente terapéutico activo adicional. Cuando un compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se usa junto con un segundo agente terapéutico activo que es activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los especialistas en la técnica. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para su uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la afección que se trata y la edad y afección del paciente y en último caso estará en el criterio del médico o veterinario. Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o junto con uno o más agentes terapéuticos activos adicionales, tales como otros fármacos antiparasitarios, por ejemplo fármacos antimalaria. Estos otros agentes terapéuticos activos incluyen fármacos antimalaria, tales como folatos (por ejemplo, cloroquina, mefloquina, primaquina, pirimetamina, quinina, artemisinina, halofantrina, doxiciclina, amodiquina, atovaquona, tafenoquina) y antifolatos (por ejemplo, dapsona, proguanilo, sulfadoxina, pirimetamina, clorcicloguanil, cicloguanil). Las combinaciones indicadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas mediante cualquier vía conveniente. Cuando la administración es secuencial, puede administrarse primero el compuesto de la presente invención o uno o más de los agentes terapéuticos adicionales. Cuando la administración es simultánea, la combinación puede administrarse en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que el compuesto de la presente invención y uno o más de los agentes terapéuticos adicionales deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, el compuesto de la presente invención y uno o más de los agentes terapéuticos activos adicionales pueden proporcionarse en cualquier formulación conveniente, adecuadamente de una manera conocida en la técnica para tales compuestos.

Composiciones Los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de la administración a un paciente. En un aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención.

En otro aspecto, la Invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. El vehículo y/o excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para su destinatario. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse a granel, pudiendo extraerse una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y después administrarse al paciente tal como con polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada unidad físicamente discreta una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen de aproximadamente 0.1 a 100 mg, y en otro aspecto de 0.1 mg a aproximadamente 50 mg de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen un compuesto de ia invención. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen dos compuestos de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención opcionalmente pueden comprender además uno o más compuestos terapéuticos activos adicionales. Las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen más de un excipiente farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen un excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, ia expresión "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para uso farmacéutico. El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables típicamente se formularán en una forma de dosificación adaptada para administración al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen las adaptadas para (1 ) administración oral tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos de forma ovalada (caplets), pildoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y obleas; (2) administración parenteral tal como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal tal como supositorios; (5) inhalación tal como aerosoles y soluciones; y (6) administración tópica tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados vanarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden elegirse para una función particular que pueden tener en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar el porte o transporte del compuesto o compuestos de la invención desde un órgano, o parte del cuerpo a otro órgano o parte del cuerpo, una vez administrado al paciente. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de mejorar el cumplimiento de la terapia por parte del paciente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes para enmascarar el sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes para aumentar la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El especialista apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden tener más de una función y, como alternativa, pueden tener funciones dependiendo de la cantidad de excipiente que esté presente en la formulación y de cuáles sean los otros ingredientes que están presentes en la formulación. Los especialistas en la técnica poseen el conocimiento y experiencia en la técnica para poder seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en las cantidades apropiadas para uso en la invención. Además, el especialista en la técnica dispone de varios recursos que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press). Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos para los especialistas en la técnica. Algunos de los métodos usados comúnmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida o líquida tal como un líquido, comprimido, gragea o una cápsula, que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y un vehículo. El vehículo puede estar en forma de un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen, en general, lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato calcico y fosfato cálcico dibásico. Una forma de dosificación líquida generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de oliva, glicerina, glucosa (jarabe) o agua (por ejemplo, con un agente aromatizante, de suspensión o colorante añadido). Cuando la composición está en forma de un comprimido o gragea, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de estos vehículos incluyen estearato de magnesio, térra alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación adecuada, por ejemplo usando os vehículos mencionados anteriormente o un semisólido, por ejemplo, mono o di-glicéridos de ácido cáprico, Gelucire™ y Labrasol™, o una cubierta de cápsula dura, por ejemplo, de gelatina. Cuando la composición está en forma de una cápsula de cubierta blanda, por ejemplo, gelatina, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas o aceites, y pueden incorporarse en una cubierta de cápsula blanda. Una forma de dosificación sólida oral puede comprender además un excipiente en forma de un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un excipiente en forma de un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, almidón glicolato sódico, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetil celulosa sódica. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un excipiente en forma de un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato cálcico y talco. La presente invención además proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo dicho proceso mezclar al menos un compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las preparaciones para administración oral pueden formularse convenientemente para proporcionar la liberación controlada/prolongada del compuesto activo.

Abreviaturas En la descripción de la invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos. Las abreviaturas y símbolos utilizados en este documento están de acuerdo con el uso común de tales abreviaturas y símbolos por los especialistas en las técnicas químicas. En este documento se usan las siguientes abreviaturas: AcOEt, EtOAc acetato de etilo aprox. aproximadamente bar 1 x 105 Pa (Pascal) salmuera cloruro sódico acuoso saturado n-BuLi n-butillitio t-BuOMe terc-butil-metil-éter ref. cat. referencia de catálogo CDCI3 cloroformo deuterado CD3OD metanol deuterado conc. concentrado cpm recuentos por minuto (unidad de radiactividad) DCM diclorometano DIBAH hidruro de diisobutilaluminio DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DMSO-D6 dimetilsulfóxido deuterado ES MS Espectroscopia de masas por electronebulización EtOH etanol h hora(s) suero humano AB Suero obtenido de sangre humana de tipo AB HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico HPLC Cromatografía Líquida de Alta Resolución HT Hipoxantína suplemento de HT hipoxantina 0,15 mM y timidina 24 µ?, (GIBCO™ ref. cat.: 41065) Donación de sangre incompleta un volumen de sangre inferior a 450 mi usado para la investigación I litro(s) LDA diisopropilamida de litio MeOH metanol min minuto(s) NaTaurocol. sodio Taurocólico NBS N-bromosuccinimída NCS N-clorosuccinimida NMP N-metil-pirrolidinona RMN Espectroscopia por Resonancia Magnética Nuclear Pa Pascal (unidad de presión del SI: m"1- kg s"2) PRBC glóbulos rojos parasitados pH -Log10 de la concentración de iones de hidrógeno RBC glóbulos rojos TBDMS terc-butildimetilsílilo TBDPS terc-butildifenilsililo TCCA ácido tricloroísocianúrico TMHD 2,2,6,6-tetrametil-heptano-3,5-diona RPMI medio del Roswell Park Memorial Institute* THF tetrahidrofurano v/v proporción en volumen p/p proporción en peso, por ejemplo, porcentaje en peso *(para detalles sobre este medio , véase Divo, A.A., et al., Nutritional requirements of Plasmodium falciparum in culture. I . Exogenously supplied dializable components necessary for continuous growth. J. Protozool, 1985, 32 (1 ): págs. 59-64).

Preparación de Compuestos Los procedimientos generales usados para sintetizar los compuestos de Fórmula I se describen en los Esquemas de reacción 1 -24 y se ilustran en los Ejemplos.

I A lo largo de la memoria descriptiva, las Fórmulas generales se designan por los números romanos I, II, III, IV, etc. Los subconjuntos de compuestos de Fórmula I se definen como la, Ib, le, Id y le; los subconjuntos de otras Fórmulas se expresan de manera análoga.

Los compuestos de Fórmula la, que son compuestos de Fórmula I en la que R1 representa halo, CF3 u OCF3; R4 representa halógeno; R2 representa -CH2OH; y R3 representa metilo, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula II, en la que R1 representa halo, CF3 u OCF3, de acuerdo con el Esquema 1 por reacción de II con un agente de halogenación apropiado tal como una halosuccinimida (NBS, NCS), ácido tricloroisocianúrico (TCCA) o bromo en un disolvente adecuado tal como una mezcla de diclorometano y metanol.

ESQUEMA 1 Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula III, en la que R1 representa flúor, cloro, CF3 u OCF3 y PG es un grupo protector de hidroxi estéricamente impedido, por ejemplo TBDMS o TBDPS, de acuerdo con el Esquema 2, por aminolisis, con desprotección concurrente del grupo protector PG, por ejemplo en presencia de amoniaco acuoso, adecuadamente a presión y a una temperatura elevada, por ejemplo entre 120°C y 160°C, en un disolvente adecuado, tal como EtOH o MeOH.

ESQUEMA 2 Los compuestos de Fórmula III pueden prepararse usando una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki entre compuestos de Fórmula IV, en la que PG es como se ha definido para la Fórmula III, y compuestos de ácido borónico de Fórmula V, en la que R1 representa flúor, cloro, CF3 u OCF3, de acuerdo con el Esquema 3. Los compuestos de Fórmula IV pueden calentarse, por ejemplo a una temperatura comprendida entre 50°C y 100°C, con V en un disolvente apropiado tal como tolueno, etanol, DMF o una mezcla de los mismos, en presencia de una base tal como carbonato sódico o carbonato potásico, y un catalizador de paladio adecuado. En un aspecto, el catalizador de paladio es cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).

ESQUEMA 3 Los compuestos de Fórmula IV pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula VI, en la que PG es como se ha definido para la Fórmula III, de acuerdo con el Esquema 4 por tratamiento de VI con un agente de trifluorometanosulfonilación moderado en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida en presencia de una base adecuada tal como carbonato sódico o potásico. En un aspecto, el agente de trifluorometanosulfonilación es N-fenil-trifluorometanosulfonimida.

ESQUEMA 4 Los compuestos de Fórmula VI pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula VII, en la que PG es como se ha definido para la Fórmula III, y PG1 es un grupo protector de hidroxi diferente de PG mediante una reacción de desprotección selectiva de VII para retirar PG1 , de acuerdo con el Esquema 5. Por ejemplo, cuando PG1 es bencilo, la desprotección puede realizarse usando hidrogenacion en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo paiadio sobre carbón, en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo.

ESQUEMA 5 Los compuestos de Fórmula VII pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula VIII, en la que PG1 es como se ha definido para la Fórmula VII, mediante una reacción para proteger el grupo hidroxi de Fórmula VIII con un grupo protector adecuado PG, de acuerdo con el Esquema 6. Por ejemplo, cuando el grupo protector PG es TBDMS, el compuesto de Fórmula VIII puede tratarse con TBDMSCI en presencia de una base, por ejemplo imidazol, en un disolvente adecuado tal como DMF.

ESQUEMA 6 Los compuestos de Fórmula VIII pueden prepararse a partir del compuesto de Fórmula IX, de acuerdo con el Esquema 7. El compuesto IX puede tratarse con formaldehído en presencia de una base adecuada tal como hidróxido sódico acuoso y después el producto intermedio resultante puede someterse a una reacción de protección para introducir PG-i. Por ejemplo, cuando PGi es bencilo, el producto intermedio puede tratarse con cloruro de bencilo o bromuro de bencilo en presencia de un catalizador adecuado, tal como bromuro de tetra-N-butilamonio.

ESQUEMA 7 El compuesto de Fórmula IX puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula X de acuerdo con el Esquema 8 por reacción de IX con cinc en presencia de HCI conc. en un disolvente adecuado, tal como agua, a una temperatura elevada, por ejemplo entre 50°C y 90°C.

ESQUEMA 8 El compuesto de Fórmula X puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula XI con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo (SOCI2) o cloruro de fosforilo (POCI3) de acuerdo con el Esquema 9.

ESQUEMA 9 Los ácidos borónicos de Fórmula V pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XII, en la que R1 representa flúor, cloro, CF3 u OCF3, de acuerdo con el Esquema 10, por tratamiento de XII con una base adecuada tal como n-BuLi en presencia de borato de tri-isopropilo en un disolvente adecuado tal como THF, entre -60°C y -78°C, seguido de hidrólisis ácida, por ejemplo con HCI 6 N.

Los compuestos de Fórmula XI pueden prepararse mediante acoplamiento de Ullman entre el compuesto de 4-bromofenol de Fórmula XIII que está disponible en el mercado y compuestos de yodofenilo de Fórmula XIV que también están disponibles en el mercado, donde R representa flúor, cloro, CF3 u OCF3, de acuerdo con el Esquema 11. El compuesto XIII puede hacerse reaccionar con XIV en presencia de una sal de cobre (I) tal como cloruro de cobre (I) y una base, tal como carbonato de cesio y un aditivo tal como 2,2,6,6-tetrametil-heptano-3,5-diona (TMHD) en un disolvente adecuado tal como N-metil-pirrolidinona (NMP), a una temperatura elevada, tal como entre 80°C y 1 0°C, por ejemplo de acuerdo con el procedimiento descrito en Ley V. S. y Thomas A. W., (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42, 5400-5449.

ESQUEMA 11 XII! XIV X/l Los compuestos de Fórmula Ib, que son compuestos de Fórmula I en la que R1 representa flúor, cloro, CF3 u OCF3; R4 representa halo; R2 representa metilo; y R3 representa -CH2OH, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XV, en la que R1 representa flúor, cloro, CF3 u OCF3, de acuerdo con el Esquema 12 por reacción de XV con un agente de halogenación apropiado tal como una halosuccinimida (NBS, NCS), ácido tricloroisocianúrico (TCCA) o bromo en un disolvente adecuado tal como una mezcla de diclorometano y metanol.

ESQUEMA 12 Los compuestos de Fórmula XV pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XVI, en la que R1 representa flúor, cloro, CF3 u OCF3; de acuerdo con el Esquema 13 por tratamiento del compuesto XV con amoniaco acuoso en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol, adecuadamente con calentamiento a presión, opcionalmente en presencia de radiación con microondas. En un aspecto, la reacción se realiza en un reactor de acero a una temperatura elevada durante un periodo de entre 1 h y 8 h. En otro aspecto, la reacción se realiza a una temperatura elevada en un horno microondas, por ejemplo durante un periodo de 30 - 90 minutos.

ESQUEMA 13 Los compuestos de Fórmula XV pueden prepararse usando una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki entre los compuestos de Fórmula XVII y compuestos de ácido borónico de Fórmula V, en la que R1 representa flúor, cloro, CF3 u OCF3, de acuerdo con el Esquema 14. Los compuestos de Fórmula IV pueden calentarse, por ejemplo a una temperatura comprendida entre 50°C y 100°C, con V en un disolvente apropiado tal como tolueno, etanol, DMF o una mezcla de los mismos, en presencia de una base tal como carbonato sódico o carbonato potásico, y un catalizador de paladio adecuado. En un aspecto, el catalizador de paladio es cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II).

ESQUEMA 14 Los compuestos de Fórmula XVII pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XVIII, de acuerdo con el Esquema 15 por tratamiento de XVII con un agente de trifluorometanosulfonilación moderado en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida en presencia de una base adecuada tal como carbonato sódico o potásico. En un aspecto, el agente de trifluorometanosulfonilación es N-fenil-trifluorometanosulfonimida.

ESQUEMA 15 El compuesto de Fórmula XVIII puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula XIX de acuerdo con el Esquema 16 por reacción de XVIII con cinc en presencia de HCI conc. en un disolvente adecuado, tal como agua, a una temperatura elevada, por ejemplo entre 50°C y 90°C.

ESQUEMA 16 El compuesto de Fórmula XIX puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula X, de acuerdo con el Esquema 17. El compuesto XIX puede tratarse con formaldehído en presencia de una base adecuada tal como hidróxido sódico acuoso.

ESQUEMA 17 LOS compuesios ae rormuia ic, que son compuesras ae Fórmula I en la que R1 representa halo, CF3 u OCF3¡ R4 representa halo, R2 representa -HC=N-OR5; R3 representa metilo; y R5 representa H o alquilo C-^; pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XX, en la que R1 representa halo, CF3 u OCF3; y R4 representa halo; de acuerdo con el Esquema 18 por reacción de XX con NH2OR5- HCI, donde R5 representa H o alquilo C1-3; en presencia de una base adecuada tal como piridina, en un disolvente adecuado tal como EtOH y a una temperatura elevada, por ejemplo entre 50°C y la temperatura de reflujo.

ESQUEMA 18 enlace desconocida Los compuestos de Fórmula XX pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula la mediante una reacción de oxidación de acuerdo con el Esquema 19, por tratamiento de la con un agente oxidante adecuado tal como complejo de trióxido de azufre-piridina en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de DMSO y DCM.

ESQUEMA 19 Los compuestos de Fórmula Id, que son compuestos de Fórmula I en la que R representa halo, CF3 u OCF3; R4 representa halo; R2 representa metilo; R3 representa -HC=N-OR5; y R5 representa H o alquilo C1-3; pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XXI, en la que R representa halo, CF3 u OCF3; y R4 representa halo; de acuerdo con el Esquema 20 por reacción de XXI con NH2OR5- HCI, donde R5 representa H o alquilo Ci-3; en presencia de una base adecuada tal como piridina, en un disolvente adecuado tal como EtOH y a una temperatura elevada, por ejemplo entre 50°C y la temperatura de reflujo.

ESQUEMA 20 enlace desconocida Los compuestos de Fórmula XXI pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula Ib mediante una reacción de oxidación de acuerdo con el Esquema 21 , por tratamiento de la con un agente oxidante adecuado tal como complejo de trióxido de azufre-piridina en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de DMSO y DCM.

ESQUEMA 21 Los compuestos de Fórmula le, que son compuestos de Fórmula I en la que R1 representa flúor, cloro, CF3 u OCF3; R4 representa halo; R2 representa -(CH2)30H; donde n representa 3; R3 representa metilo; y R5 representa H o alquilo C1-3; pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XXII, en la que R representa flúor, cloro, CF3 u OCF3; y R4 representa halo; de acuerdo con el Esquema 22 por hidrogenación de XXII en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado, tal como EtOAc.

ESQUEMA 22 Los compuestos de Fórmula XXII pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XXIII, en la que R1 representa flúor, CF3 u OCF3; R4 representa halo; y RY representa alquilo, por ejemplo metilo, etilo o tere-butilo, de acuerdo con el Esquema 23, por reacción de XXIII con DIBAH en un disolvente adecuado tal como THF con refrigeración, por ejemplo entre 20°C y -20°C. Esta reacción puede producir una mezcla de compuestos de Fórmula XXII y le, que no requiere separación o purificación antes de la conversión en compuestos de Fórmula le.

ESQUEMA 23 Los compuestos de Fórmula XXIII pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XX como se ha definido anteriormente, de acuerdo con el Esquema 24, mediante una reacción de Wittig de XX por reacción con (carbalcoximetileno)-trifenilfosforano donde RY representa alquilo, por ejemplo metilo, etilo o tere-butilo, en un disolvente adecuado tal como DCM.

ESQUEMA 24 Los compuestos de Fórmula I en la que R1 representa flúor, cloro, CF3 u OCF3; R4 representa halo; R2 representa -(CH2)nOH, donde n representa 2 ó 4; R3 representa metilo; y R5 representa H o alquilo Ci-3, pueden prepararse usando un procedimiento análogo al descrito en los Esquemas 22-24 para la Fórmula le, es decir, por medio de una reacción de Wittig de compuestos XX, seguido de reducción del alqueno formado de esta manera, por ejemplo por hidrogenación. Como alternativa, los compuestos de Fórmula II también pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XXIV, en la que R1 representa halo, CF3 u OCF3, de acuerdo con el Esquema 25 mediante la apertura reductora de XXIV y posterior delación de la enamina intermedia promovida, por ejemplo, por i) hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón activado, o ii) usando hexacarbonilmolibdeno en un disolvente adecuado tal como EtOH.

ESQUEMA 25 Los compuestos de Fórmula XXIV pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula XXV, en la que R1 representa halo, CF3 u OCF3, mediante una reacción de acilación de acuerdo con el Esquema 26. Los compuestos XXV pueden tratarse con una base adecuada tal como n-BuLi o LDA, o una mezcla de n-BuLi y LDA opcionalmente en presencia de N,N- diisopropilamina y una sal de litio adecuada tal como cloruro de litio, seguido de tratamiento con un agente de acilación, tal como N-metoxi-N-metil-acetamida o acetato de etilo, a una temperatura reducida, tal como de -60°C a -78°C, en un disolvente adecuado tal como THF.

ESQUEMA 26 Los compuestos de Fórmula II pueden obtenerse a partir, de compuestos de Fórmula XXV, sin aislamiento y purificación de los compuestos intermedios de Fórmula XXIV. Los compuestos de Fórmula XXV pueden prepararse por medio de una reacción de acoplamiento entre un compuesto de Fórmula XXVI y de Fórmula V, donde R representa halo, CF3 u OCF3, de acuerdo con el Esquema 27. Los compuestos XXVI y V pueden hacerse reaccionar juntos en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón activado o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en presencia de una base adecuada tal como hidrogenocarbonato sódico o carbonato sódico, en un disolvente adecuado tal como EtOH o una mezcla de EtOH y tolueno, a una temperatura elevada, tal como de 70°C a 90°C.

ESQUEMA 27 El compuesto de Fórmula XXVI puede prepararse mediante una reacción de yodación de un compuesto de Fórmula XXVII de acuerdo con el Esquema 28. El compuesto XXVII puede tratarse con yodo en presencia de un catalizador adecuado tal como trifluoroacetato de plata, en un disolvente adecuado tal como DCM, a una temperatura elevada, por ejemplo de 30°C a 60°C, o como alternativa con monocloruro de yodo en un disolvente adecuado tal como agua en presencia de un ácido orgánico fuerte tal como ácido trifluoroacético a una temperatura elevada, por ejemplo 60-70°C.

ESQUEMA 28 XXVII El compuesto XXVII puede prepararse por reducción del compuesto XXVIII, que está disponible en el mercado, de acuerdo con ei Esquema 29. El compuesto XXVIII puede tratarse con un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como EtOH.

ESQUEMA 29 XXVIII XXVI! Será evidente para los especialistas en la técnica que pueden prepararse otros compuestos de Fórmula I usando métodos análogos a los indicados anteriormente, o por referencia a los procedimientos experimentales detallados en los Ejemplos que se proporcionan en este documento, o usando métodos análogos a los informados previamente en la Solicitud de Patente PCT N° WO 91/13873 A1 . Los especialistas en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles de la molécula o del intermedio apropiado para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención se conocen bien por los especialistas en la técnica y pueden usarse de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T.W. Greene y P.G. . Wuts (John Wiley & sons 1991 ) o "Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo o aralquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir por ejemplo grupos de alquilsililo, tales como trimetilsililo o ferc-butildimetilsililo; alquiléteres tales como tetrahidropiranilo o íerc-butilo; o ésteres tales como acetato.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención, sino proporcionar directrices al especialista para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. Aunque se describen realizaciones particulares de la invención, el especialista apreciará que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Sección experimental Intermedio 1 (Bioorganic & Medicinal Chemistry 9, 2001 , 563- 573) 2-(clorometil)-5-hidroxi-4/-/-piran-4-ona A ácido Kojic (FLUKA, 1 g) se le añadió cloruro de tionilo (ALDRICH, 1.027 mi). La mezcla amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtró, después se lavó con hexano y se secó al vacío para producir 1 .08 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 9.28 (d a, 1 H); 8.12 (s, 1 H); 6.56 (s, 1 H); 4.65 (s, 2H) Intermedio 2 (Bioorganic & Medicinal Chemistry 9, 2001 , 563- 5-hidroxi-2-metil-4/-/-piran-4-ona A una suspensión del Intermedio 1 (1.07 g) en agua (30 mi) a 50°C se le añadió polvo de cinc (PANREAC, 871 mg). La mezcla se calentó a 70°C durante 1 h. Después, se añadió gota a gota HCI conc. (5 mi) y la mezcla se calentó a 70-80°C durante 5 h. El exceso de cinc se retiró por filtración caliente y el filtrado amarillo pálido se vertió sobre una mezcla de hielo/agua. La capa de agua se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. La eliminación del disolvente al vacío dio 0.53 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (d, ppm, CDCI3): 7.76 (s, 1 H); 6.24 (s, 1 H); 2.28 (s, 3H) Intermedio 3 (Bioorganic & Medicinal Chemistry 9, 2001 , 563- 573; documento US 6.426.418 B1 ) 2-(hidroximetil)-6-metil-3-f(fenilmetil)oxn-4/-/-piran-4-ona Un matraz de fondo redondo, de 3 bocas y de 1 I se equipó con un agitador mecánico y un embudo de goteo. Al matraz se le añadió NaOH 1 N (498 mi) seguido de la adición en porciones del Intermedio 2 (57.15 g). La mezcla rojiza se enfrió en un baño de hielo (aprox. 30 min), se añadió gota a gota (aprox. 30 min) una solución acuosa al 37% de formaldehído (ALDRICH, 37.36 mi) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió bromuro de tetra-N-butilamonio (ALDRICH, 365 mg), seguido de bromuro de bencilo (ALDRICH, 59.2 mi). La solución se calentó a 60°C durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y se extrajo con diclorometano (3 x 500 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI acuoso saturado (1 x 500 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 117 g de un sólido amarillo pálido. Este sólido se trituró con 80:20 de EtOAc/hexano (250 ml) y después se filtró. Este procedimiento se repitió con 70:30 de EtOAc/hexano (250 ml) para producir 84.15 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco después del secado al vacío. H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 7.38 (m, 5H); 6.25 (s, 1 H); 5.43 (t, 1 H); 5.00 (s, 2H); 4.25 (d, 2H); 2.25 (s, 3H) Intermedio 4 2-((r(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silinoxi|metil)-6-metil-3- f(fenilmetil)oxfl-4H-piran-4-ona En un reactor de 2 I se introdujeron el Intermedio 3 (66.65 g) y ?,?-dimetilformamida seca (500 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno para obtener una solución y después se añadieron imidazol (55.28 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (48.94 g) seguido de la adición de N,N- dimetilformamida seca (50 mi). Después de agitar durante 3 h, se añadieron acetato de etilo (900 mi) y NH4CI 1 N (700 mi). Las dos capas se repartieron y la capa orgánica se lavó con NH4CI 1 N (2 x 900 mi) y salmuera (900 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad al vacío para dar 03.68 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (d, ppm, CDCI3): 7.35 (m, 5H); 6.20 (s, 1 H); 5.16 (s, 2H); 4.39 (s, 2H); 2.26 (s, 3H); 0.87 (s, 9H); 0.04 (s, 6H) Intermedio 5 2-({r(1 ,1-dimetilet¡l)(d¡metinsililloxi)metil)-3-hidroxi-6-metil-4H-piran-4-ona A una solución del Intermedio 4 (23.71 g) en acetato de etilo (600 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió paladio al 10% p/p sobre carbón activado (FLUKA, 700.9 mg). La mezcla se hidrogenó a 1 .8 x 105 Pa (1 .8 bares) durante 3 horas. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a sequedad al vacío para producir 16.72 g del compuesto del título. 1H RMN (5, ppm, CDCI3): 6.43 (d a, 1 H); 6.23 (s, 1 H); 4.70 (s, 2H); 2.32 (s, 3H); 0.91 (s, 9H); 0.12 (s, 6H) Intermedio 6 trifluorometanosulfonato de 2-({f(1 ,1-dimetilet¡l)(dimetil)silinox¡)metil)-6-metil-4-oxo-4H-piran-3-ilo En un matraz de fondo redondo y de 500 mi se introdujo el Intermedio 5 (16.72 g) en ?,?-dimetilformamida seca (170 mi.) y la solución se agitó en una atmósfera de N2 durante 10 min. Después, se añadieron en porciones N-feniltrifluorometanosulfonimida (FLUKA, 23.85 g) y carbonato potásico en polvo (ALDRICH, 10.68 g). Después de agitar durante 1 .5 h, el carbonato potásico se retiró por filtración y se lavó con terc-butil-metil-éter (300 mi). El filtrado se diluyó con 100 mi de terc-butil-metil-éter y se lavó con NH4CI 1 N (2 x 400 mi). La capa acuosa se extrajo con terc-butil-metil-éter (200 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2C03 (3 x 400 mi) y salmuera (400 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 24.7 g del compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido. 1H RMN (5, ppm, CDCI3): 6.29 (s, 1 H); 4.6624 (s, 2H); 2.34 (s, 3H); 0.92 (s, 9H); 0.13 (s, 6H) Intermedio 7a 2-((r(1 ,1 -dimetiletil)(dimetil)silinoxi)metil)-6-metil-3-r4-({4-[(trifluorometil)oxnfenil}oxi)fenin-4/-/-piran-4-ona En un matraz de fondo redondo y de 1 I se pusieron el Intermedio 6 (1 1 .8 g) y tolueno seco (90 mi) y la solución resultante se desoxigenó burbujeando argón a su través durante 15 min. Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (ALDRICH, 1 .03 g) y la mezcla se desoxigenó de nuevo burbujeando argón a su través durante 30 min. Después, se añadió una solución del Intermedio 19 (10.5 g) en etanol seco (200 mi). Finalmente, se añadió carbonato sódico (12.45 g). Después de calentar durante 2 h y 45 minutos a 80°C en una atmósfera de argón, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El producto bruto se disolvió en terc-butilmetiléter (700 mi), se lavó con NaOH 1 N (2 x 500 mi), H20 (500 mi) y salmuera (450 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para producir una solución oscura que se filtró a través de una capa de celite. La solución resultante se concentró a sequedad para producir un residuo oleoso oscuro que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano (0-50%). Se obtuvieron 10.3 g del compuesto del título en forma de un sólido pardo. 1H RMN (8, ppm, CDCI3): 7.28 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.07-7.02 (m, 4H); 6.25 (s, 1 H); 4.39 (s, 2H); 2.33 (s, 3H); 0.89 (s, 9H); 0.05 (s, 6H) 2-((r(1 ,1-dimetiietil)dimetinsilii1oxi>metiiV6-metil-3-(4-{[3- (trifluorometil)fenillox¡)fenil)-4H-piran-4-ona En un matraz de fondo redondo, de 2 bocas y de 25 mi se pusieron el Intermedio 6 (500 mg) y tolueno seco (4 mi) y la solución resultante se desoxigenó burbujeando argón a su través durante 15 min. Se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (ALDRICH, 43.5 mg) y una solución del Intermedio 20 (420 mg) en etanol seco (9 mi), la mezcla resultante se desoxigenó de nuevo burbujeando argón durante 15 min y después se añadió carbonato sódico (525 mg). Después de 3 h y 15 minutos de calentamiento a 80°C en una atmósfera de argón, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con tolueno/metanol y se concentró a sequedad. El producto bruto se disolvió en terc-butil-metil éter y se lavó con NaOH 1 N (2 x), H20 y NaOH, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo oleoso de color caramelo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano (0-70%). Se obtuvieron 460 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color caramelo. 1H RMN (d, ppm, CDCI3): 7.46 (m, 1 H); 7.36 (m, 1 H); 7.32-7.29 (m, 3H); 7.24-7.20 (m, H); 7.05 (d, 2H); 6.25 (s, 1 H); 4.39 (s, 2H); 2.33 (s, 3H); 0.89 (s, 9H); 0.04 (s, 6H) Intermedio 8a 2-(Hidroximetil)-6-metil-3-r4-({4-F(trifluorometil)oxnfenil)oxi)fenil]-4(1 /-7)-p¡ridinona Método A A una solución del Intermedio 7a (10.1 g) en etanol (60 mi) se le añadió amoniaco acuoso al 30% (200 mi). La suspensión obtenida se puso en un reactor de acero, se calentó a 140°C y a una presión de 20 bares (2068.43 kPa (300 psi)) durante 8.5 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se filtró, se lavó con H20 (700 mi) y acetato de etilo (20 mi) y se secó al vacío para producir 5.39 g del compuesto del título en forma de un polvo gris después del secado al vacío. H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 10.84 (d a, 1 H); 7.39 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 5.98 (s, H); 5.49 (d a, 1 H); 4.22 (s, 2H); 2.24 (s, 3H).

Método B Una solución del Intermedio 23 (0.365 g) en THF seco (10 mi) se enfrió a -75°C en una atmósfera de argón. Se añadió una solución de n-BuLi (1 .4 mi, 1 .78 M en hexanos), la mezcla se agitó en una atmósfera de Ar durante 40 minutos y después se añadieron 0.16 mi de N-metoxi-N-metil-acetamida. La mezcla se agitó a -75°C durante 3 h. El análisis por HPLC mostró que aún quedaba material de partida. Se añadieron consecutivamente cantidades adicionales de n-BuL¡ (0.14 mi, 1.78 M en hexanos) y N-metoxi-N-metil-acetamida (0.050 mi) y la mezcla se dejó en agitación en una atmósfera de Ar a -75°C durante 1 h. Se añadió HCI 2 N (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadieron agua (50 mi) y t-BuOMe (50 mi) y la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), NaHCO3 al 10% (50 mi) y salmuera (50 mi). Se secó sobre Na2S04 y después se concentró a sequedad para producir 0.425 g de un aceite naranja. Éste se disolvió en t-BuOMe (20 mi) y se añadió carbón activado (0.3 g). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a sequedad. De esta manera, se obtuvieron 0.38 g de material bruto, que se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto bruto obtenido como se ha descrito anteriormente (0.38 g) se disolvió en EtOH (20 mi) y sobre la solución se añadió paladio al 0% sobre carbón activado (50 mg). La mezcla obtenida de esta manera se hidrogenó durante 6 h (presión de 2 bares de hidrógeno). Se añadió más Pd(C) (50 mg) y la mezcla se hidrogenó en las mismas condiciones durante 18 h. La filtración del catalizador y la evaporación del disolvente a sequedad dieron 0.375 g del producto bruto, que se disolvió en EtOAc (3 mi) y se dejó cristalizar a temperatura ambiente durante una noche y después en el frigorífico durante 6 h. El producto se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío. Se obtuvieron 0.17 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (5, ppm, DMSO-d6): 10.84 (d a, 1 H); 7.39 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 5.98 (s, 1 H); 5.49 (d a, 1 H); 4.22 (s, 2H); 2.24 (s, 3H).

Método C A una mezcla del Intermedio 23 (0.548 g) y cloruro de litio anhidro (0.572 g) en tetrahidrofurano seco (15 mi) en una atmósfera de argón se le añadió diisopropilamina redestilada (0.63 mi) y la mezcla se enfrió a -75°C. Se añadió en porciones una solución de n-BuLi (2 mi, 1.7 M en hexanos), la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a -75°C durante 1 hora, después se añadió gota a gota N-metoxi-N-metilacetamida (0.225 mi) y la mezcla se agitó a -75°C durante 4 h. Se añadió HCI 2 N (10 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h, después se añadieron HCI 1 N (75 mi) y t-BuOMe (75 mi) y la mezcla se repartió. La capa orgánica se lavó con HCI 1 N (2 x 75 mi), NaHC03 al 10% (75 mi), agua (75 mi) y salmuera (75 mi). Se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad para producir 0.62 g de un aceite pardo pálido como un producto bruto que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto bruto (0.62 g) se disolvió en EtOH (25 mi) y a la solución se le añadió paladio al 10% sobre carbón activado (60 mg) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla obtenida de esta manera se hidrogenó durante 8 h (presión de 2 bar de H2) en un aparato Parr. Se añadió más paladio al 10% sobre carbón activado (60 mg) y la mezcla se hidrogenó en las mismas condiciones durante 14 h. La mezcla se filtró a través de una membrana de Nylon de 0.45 µ?? y se lavó con 2:1 de CH2CI2/MeOH (3 x 5 mi). La eliminación de los disolventes a sequedad dio 0.61 g de producto bruto que se disolvió en EtOAc (5 mi). A esta solución se le añadió 1 mi de hexano, después se dejó cristalizar a temperatura ambiente y después se puso en el frigorífico durante una noche. El sólido obtenido se retiró por filtración, se lavó con una mezcla 3:2 de hexano/acetato de etilo (2 x 4 mi) y se secó al vacío para dar 0.42 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 10.84 (d a, 1 H); 7.39 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 5.98 (s, 1 H); 5.49 (d a, 1 H); 4.22 (s, 2H); 2.24 (s, 3H).

Método D Una solución del Intermedio 23 (160 mg) en tetrahidrofurano seco (2 mi) se enfrió a -78°C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de n-BuL¡ (0.44 mi, 2.5 M en hexanos), la mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante 30 minutos a -78°C, después se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (0.056 mi) y la mezcla se agitó. Después de aprox. 30 min, la mezcla se convirtió en un gel denso y la reacción se calentó a -50°C durante 2 h para permitir que la reacción se volviera más fluida. La mezcla de reacción se calentó a -5°C y se añadió HCI 6 N (10 mi). La mezcla se agitó durante 2 h, después se neutralizó (hasta un valor de pH de aprox. 7-8) con NaHC03 al 10% y se extrajo tres veces con t-BuOMe. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10:90 a 50:50 de EtOAc-Hexano para producir 45 mg (28%) del Intermedio de partida 23 y 121 mg (67%) de 1 -{3-(hidroximetil)-4-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenil]-5-¡soxazolil}-2-propanona en forma de un aceite amarillo. H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 7.34 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.06 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 4.72 (d, 2H); 3.88 (s, 2H); 2.45 (s a, 2H); 2.26 (s, 3H). El producto descrito anteriormente (0.1 14 g) se disolvió en EtOH (20 mi) y a la solución se le añadió paladio al 10% sobre carbón activado (15 mg). La mezcla obtenida de esta manera se hidrogenó durante 6 h (presión de 2 bar de H2) en un aparato Parr. Se añadió más paladio al 10% sobre carbón activado (15 mg) y la mezcla se hidrogenó en las mismas condiciones durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de nylon de 0.45 µ?. La eliminación de los disolventes a sequedad dio 0.1 g del producto bruto que se trituró con EtOAc (1 mi). El sólido obtenido se retiró por filtración y se secó al vacío para dar 0.061 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillento (Intermedio 8a). H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 10.97 (d a, 1 H); 7.39 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 5.98 (s, 1 H); 5.49 (d a, 1 H); 4.22 (s, 2H); 2.24 (s, 3H).

Intermedio 8b 2-(Hidrox¡metil)-6-metil-3-{4-f3-(tr¡fluorometil)fenil)oxi)fenin-4(1 H)-piridinona A una solución del Intermedio 7b (455 mg) en etanol (13 mi) se le añadió amoniaco acuoso al 30% (60 mi). La suspensión obtenida se puso en un reactor de acero y se calentó a 140°C. Después de 8.5 h de calentamiento, el reactor se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente orgánico se retiró al vacío y la solución acuosa resultante se liofilizó para producir 316 mg de un sólido pardo. Este sólido se lavó con acetato de etilo (12 mi), se filtró y se secó al vacío para dar 161 mg del compuesto puro en forma de un sólido blanco. 1H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 10.97 (d a, 1 H); 7.63 (t, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 7.33-7.30 (m, 2H); 7.24 (d, 2H); 7.06 (d, 2H); 5.96 (s, 1 H); 5.52 (t, 1 H); 4.22 (s, 2H); 2.24 (s, 3H) Intermedio 9 (J. Am. Chem. Soc; EN; 121 ; 30; 1999; 7020 - 3-hidroxi-2,6-bis(hidroximetil)-4/-/-piran-4-ona En un matraz de fondo redondo y de 100 mi se añadieron ácido Kojic (FLUKA, 5 g), NaOH 1 N (39 mi) y H20 (10 mi). La mezcla se enfrió (baño de hielo/agua) y se añadió gota a gota formaldehído acuoso al 37% (ALDRICH, 2.9 mi). Después de 34 h a temperatura ambiente, se añadió gota a gota más formaldehído acuoso al 37% (ALDRICH, 0.5 mi) y la solución se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla se acidificó mediante la adición de HCI concentrado y el disolvente se eliminó a sequedad al vacío para dar un producto bruto que se trató con agua enfriada para producir un precipitado sólido que se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 3.056 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. El filtrado se concentró al vacío y se separó un segundo cultivo de sólido. Se obtuvieron 1.154 g más del compuesto del título. H RMN (d, ppm, CD3OD): 6.46 (s, 1 H); 4.61 (s, 2H); 4.43 (s, 2H) Intermedio 10 3-hidroxi-6-(hidrox¡metil)-2-metil-4H-piran-4-ona A una suspensión del Intermedio 9 (6.56 g) en agua (22.8 mi) a 50°C se le añadieron gota a gota polvo de cinc (PANREAC, 4.98 g) y HCI conc. (1 1.43 mi) y la mezcla se calentó a 70-80°C durante 5 h. El exceso de cinc se retiró por filtración caliente a través de celite y la torta de filtro se lavó con agua enfriada. A la solución acuosa se le añadió NaCI sólido hasta que se separó un sólido. Este sólido se retiró por filtración y se secó al vacío para obtener 3.16 g del compuesto del título. H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 8.69 (s, 1 H); 6.26 (s, 1 H); 5.63 (t, 1 H); 4.26 (d, 2H); 2.26 (s, 3H) Intermedio 11 trifluorometanosulfonato de 6-(hidroximetil)-2-metil-4-oxo-4/-/-piran-3-ilo A una solución del Intermedio 10 (180 mg) en N,N-dimetilformamida seca (9 mi) en una atmósfera de N2 se le añadieron carbonato potásico (ALDRICH, 478 mg) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (FLUKA, 412 mg). Después de agitar durante 0.5 h a temperatura ambiente, se añadió NH CI 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NH4CI 1 N (4 x), NaOH 0.5 N y salmuera, se secó sobre Mg2SO , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (CH2CI2 al 96%/MeOH) para producir 166 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (d, ppm, CDCI3): 6.57 (s, 1 H); 4.51 (d, 2H); 2.83 (t, 1 H); 2.42 (s, 3H) Intermedio 12a 6-(hidroximetií)-2-metil-3-r4-((4-[(trifluorometil)oxnfenil)oxi)fenill-4/- -piran-4-ona En un matraz de fondo redondo y de 2 bocas se pusieron el Intermedio 1 1 (160 mg), tolueno seco (1 .7 mi) y etanol seco (0.5 mi). La solución resultante se desoxigenó burbujeando N2. Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (ALDRICH, 38 mg) seguido de una solución del Intermedio 19 (215 mg) en etanol seco (4 mi) y carbonato sódico (235 mg). La mezcla se desoxigenó en una atmósfera de N2 y se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla se concentró a sequedad, se añadieron NH4CI 1 N y acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (metanol al 1 %, 2%/diclorometano) para producir 202 mg del compuesto del título en forma de un aceite naranja. H RMN (d, ppm, CDCI3): 7.23-7.19 (m, 4H); 7.08-7.02 (m, 4H); 6.49 (s, 1 H); 5.30 (s, 1 H); 4.50 (d, 2H); 2.46 (t, 1 H); 2.24 (s, 3H) Intermedio 12b 6-(hidroximetil)-2-metil-3-(4-{f3(trifluorometil)feninoxi fenil)-4H-piran-4-ona El Intermedio 12b se preparó mediante un método análogo al descrito para el Intermedio 12a usando el Intermedio 1 1 (2.3 g) en tolueno (24 mi), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (ALDRICH, 280 mg) como catalizador, el Intermedio 20 (2.7 g) en EtOH (55.86 mi) y carbonato sódico (3.38 g). La mezcla se calentó a 85°C durante 40 minutos, se enfrió, se filtró a través de una capa de celite que se lavó con acetato de etilo y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en EtOAc, se lavó con NH4CI 1 N (1 x), H2O (1 x), NaHCO3 sat. (1 x) y NaCI (1 x), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc-hexano al 0-100%) dio una primera fracción de 931 mg del compuesto del título junto con una muestra impura que se re-purificó adicionalmente por cromatografía en columna para producir 510 mg más del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (d, ppm, CDCI3): 7.49-7.33 (m, 3H); 7.23 (m, 3H); 7.05 (d, 2H); 6.53 (s, 1 H); 4.51 (s, 2H); 2.25 (s, 3H).

Intermedio 13a 6-(hidroximetil)-2-metil-3-r4-({4-r(tr¡fluorometil)ox¡1fenil}oxi)fen¡n-4(1 H)-piridinona Una suspensión de 195 mg del Intermedio 12a en metanol (2 mi) se introdujo en un tubo para microondas con agitación magnética. Se añadió amoniaco acuoso al 30% (3 mi) y la suspensión resultante se calentó a 140°C durante 30 minutos con radiación con microondas. Después de la refrigeración, el producto bruto se diluyó con agua y se filtró al vacío. El sólido se lavó con acetonitrilo para dar 92 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 1 1.09 (d a, 1 H); 7.39 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 6.07 (s, 1 H); 5.51 (d a, 1 H); 4.33 (d a, 2H); 2.10 (s, 3H) 6-(hidroximetil)-2-metil-3-(4-([3(trifluorometil)feninoxi>fenil)-piridin-4(1 H)-ona A una solución del Intermedio 12b (200 mg) en metanol (1.5 mi) se le añadió amoniaco acuoso al 30% disponible en el mercado (3.5 mi) con agitación. La reacción se realizó a 140°C durante 30 minutos con radiación con microondas. Después de la refrigeración, el producto bruto se diluyó con agua y se filtró al vacío. El sólido se lavó con acetonitrilo para dar 104 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 11.08 (s a, 1 H); 7.62 (m, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 7.32 (m, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.06 (d, 2H); 6.07 (m, 1 H); 5.5 (m, 1 H); 4.32 (s, 2H); 2.09 (s, 3H).

Intermedio 14 5-Cloro-6-metil-4-oxo-3-[4-({4- (trifluorometil)oxnfenil|oxi)fenill-1 ,4-dihidro-2-p¡ridínacarbaldehído A una solución del Ejemplo 1 (0.506 g) en diclorometano (5 mi) se le añadieron gota a gota DMSO (3.49 mi) y trietilamina (1.26 mi). Esta mezcla se enfrió a 0°C y se le añadió en pequeñas porciones complejo de trióxido de azufre-piridina (0.947 g). Se dejó que la temperatura de la reacción alcanzara la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 21 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (3 x 40 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío para dar un aceite pardo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como primer eluyente, y después mezclas v/v de metanoi/diclorometano (1 :600, 1 :500, 1 :400 y 1 :200). Se obtuvo una cantidad total de 424 mg del compuesto del título después de la evaporación del disolvente en las fracciones apropiadas. 1H RMN (d, ppm, CDCI3): 9.66 (s, 1 H), 9.03 (s a, 1 H), 7.41 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12-7.06 (m, 4H), 2.60 (s, 3H); [ES MS] m/z 424 (MH+).

Intermedio 15 3-Cloro-6-metil-4-oxo-3-r4-({4-f(trifluorometil)ox¡1fenil)oxi)fenin-1 ,4-dihidro-2-piridinacarbaldehído A una suspensión del Ejemplo 3 (0.422 g) en diclorometano (4.25 mi) se le añadió DMSO anhidro (3 mi) en una atmósfera de argón. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió trietilamina (1 mi) seguido de complejo de trióxido de azufre-piridina (0.788 g). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después de 20 h de agitación, la mezcla se lavó con agua (5 x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. Se obtuvieron 380 mg del compuesto del título en forma de un polvo amarillo. 1H RMN (5, ppm, CDCI3): 10.33 (s, 1 H); 7.22 (m, 4H); 7.06 (m, 4H); 2.30 (s, 3H).

Intermedio 16 (2E)-3-(5-cloro-6-metil-4-oxo-3-r4-((4-[trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenin-1 ,4-dihidro-2-piridin¡l)-2-propenoato de etilo A una solución del Intermedio 14 (0.154 g) en diclorometano (7.20 mi) en una atmósfera de argón se le añadió (carbetoximetileno)-trifenilfosforano (0.190 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se lavó con agua (3 x 5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío para dar una mezcla de ásteres trans/cis a,ß-insaturados. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH3OH/CH2CI2 al 0-5%). Se obtuvieron 0.058 g del producto del título en forma de un sólido amarillo. H RMN (d, ppm, CDCI3): 13.41 (s, 1 H), 7.26 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.72 (d, H), 6.00 (d, 1 H), 4.23 (c, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, 3H) Intermedio 17 1 -Bromo-4-({4-í(trifluorometil)oxilfenil|oxi)benceno Una solución de 4-bromofenol (0.173 g) en 4 mi de 1 -metil-2-pirrolidona en una atmósfera de argón se trató con 4-(trifluorometoxi)yodobenceno (0.313 mi), 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona (0.046 mi) y carbonato de cesio (0.652 g). La suspensión se desgasificó burbujeando argón durante 15 min y se añadió cloruro de cobre (I) (0.099 g). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón durante 15 min y después se calentó a 100°C en una atmósfera de argón durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a 30 mi de terc-butil-metil-éter. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con terc-butil-metil-éter (3 x 20 mi). Los filtrados combinados se lavaron posteriormente con NaOH 1 N (50 mi), agua (50 mi), HCI 2 N (50 mi), HCI 1 N (50 mi), agua (50 mi) y salmuera (50 mi). La capa orgánica resultante se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano para producir 0.15 g del compuesto del título en forma de un líquido incoloro. 1H RMN (6, ppm, CDCI3): 7.45 (m, 2H); 7.20 (m, 2H); 6.99 (m, 2H); 6.90 (m, 2H) Intermedio 18 1 -[(4-bromofenil)oxil-3-(trifluorometil)benceno En un matraz de fondo redondo y de 2 bocas se añadieron 4-bromofenol (ALDRICH, 500 mg) y 1-metil-2-pirrolidona (ALDRICH, 12 mi) en una atmósfera de argón. Después, se añadieron trifluoruro de 3-yodobencilo (ALDRICH, 1 .18 g), 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (ALDRICH, 0.133 mi) y carbonato de cesio en polvo (ALDRICH, 1 .88 g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos en una atmósfera de argón. Finalmente, se añadió cloruro de cobre (I) (ALDRICH, 143 mg) y la mezcla se agitó durante 20 minutos en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se calentó a 105°C durante 3.5 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió terc-butil-metil éter (60 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, se filtró para retirar los sólidos (sales de cobre) y se lavó con terc-butil-metil-éter. El filtrado se lavó con HCI 2 N (70 mi), HCI 1 N (70 mi), NaOH 2 N (2 x 60 mi) y salmuera (70 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío para dar 964 mg del compuesto del título. H RMN (d, ppm, CDCI3): 7.48 (d, 2H); 7.44 (d, 1 H); 7.36 (d, 1 H); 7.24 (s, 1 H); 7.15 (m, 2H); 6.91 (d, 2H) Intermedio 19 Ácido [4-({4-r(trifluoromet¡l)oxi1fen¡l)oxi)fenillborónico A una solución del Intermedio 17 (4.53 g) en tetrahidrofurano seco (100 mi) a -75°C se le añadió gota a gota borato de triisopropilo (4.1 mi). La mezcla se enfrió a -78°C y se le añadió gota a gota n-butillitio 1 .47 M en hexanos (1 1 .1 mi). La mezcla se agitó durante 3 horas a -75°C, después se inactivo mediante la adición de HCI 6 M (12 mi) y se agitó durante una noche en un baño de acetona y dióxido de carbono sólido, tiempo durante el cual la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 mi) y agua (200 mi), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 200 mi) y salmuera (200 mi), después se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad. El sólido obtenido se trató con NaOH 2 N (60 mi), se agitó durante varios minutos, se diluyó con agua (250 mi) para disolver el precipitado sólido blanco observado y la solución se filtró a través de un filtro de nylon de 0.45 µ?t?. El filtrado se lavó con pentano (2 x 200 mi), la capa acuosa se acidificó a pH 1 .5 con HCI 6 N y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 3.23 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (d, ppm, CDCI3): 8.01 (s a, 2H); 7.85-7.78 (m, 2H); 7.43- 7.33 (m, 2H); 7.15-7.07 (m, 2H); 7.02-6.94 (m, 2H).

Intermedio 20 Ácido (4-{[3-(trifluorometil)fenilloxi}fenil)borónico En un matraz de fondo redondo y de 500 mi se añadieron una solución del Intermedio 18 (17.576 g) en tetrahidrofurano seco (100 mi) en una atmósfera de argón, 100 mi más de tetrahidrofurano y borato de triisopropilo (ALDRICH, 16.63 mi). La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota n-butillitio 1 .65 M (ALDRICH, 40.3 mi). La solución se agitó a -78°C durante 4 h y 45 minutos, después se añadió gota a gota HCI 6 N (55 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El tetrahidrofurano se retiró a presión reducida y se añadieron terc-butil-metil-éter (500 mi) y agua (400 mi). La capa orgánica se lavó con Na2S205 (400 mi), H20 (400 mi) y salmuera (400 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. Al producto bruto resultante se le añadieron NaOH 2 N (325 mi) para formar la sal sódica y agua (600 mi) para disolverla. La solución acuosa se extrajo con pentano (2 x 500 mi) para retirar algunas impurezas y se acidificó mediante la adición de HCI 2 N (325 mi, pH = 1 ). El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1 1.0483 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 8.04 (s, 2H); 7.83 (d, 2H); 7.62 (m, 1 H); 7.49 (d, 1 H); 7.30 (m, 2H); 7.02 (d, 2H) Intermedio 21 (5-met¡l-3-isoxazolil)metanol A una suspensión de 5-metil-3-isoxazolocarboxilato de metilo (9 g, disponible de ABCR) en etanol seco (90 mi) en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones borohidruro sódico (3.6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se hidrolizó cuidadosamente mediante la adición de HCI 1 N (120 mi) hasta alcanzar un valor de pH <7. La mezcla se concentró al vacío para eliminar el etanol y la solución acuosa resultante se neutralizó con NaOH acuoso (primero 5 N y después 1 N) hasta alcanzar un valor de pH de 6-7. La solución acuosa se extrajo con DCM (6 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad para producir el compuesto del título (6 g) en forma de un aceite amarillento. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3 x 50 mi) y las nuevas capas orgánicas combinadas se secaron de nuevo sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se evaporó a sequedad. Se obtuvo una cantidad adicional (1 g) del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. Las dos muestras (cantidad total 7 g) se usaron juntas para la siguiente etapa. H RMN (d, ppm, CDCI3): 6.03 (s, 1 H); 4.70 (s, 2H); 2.42 (s, 3H) Intermedio 22 (4-vodo-5-metil-3-isoxazolil)metanol Método A A una suspensión de trifluoroacetato de plata (13.25 g) en DCM seco (175 mi) se le añadió a temperatura ambiente una solución del Intermedio 21 (6.25 g) en DCM seco (25 mi). Después de 30 minutos de agitación, se añadió en porciones yodo (15.25 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a 45°C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se añadieron cantidades adicionales de trifluoroacetato de plata (1 .3 g) y yodo (1.5 g), el calentamiento se continuó durante 2 y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM (60 mi), se retiró por filtración y se lavó con DCM (3 x 30 mi). El filtrado y los lavados resultantes se lavaron sucesivamente con agua (200 mi), Na2S205 al 10% (200 mi), NaHC03 al 10% (200 mi), agua (200 mi) y salmuera (200 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad para producir 14.55 g de un material oleoso que se hizo sólido. Se trituró con heptano (8 mi) y el sólido resultante se filtró y se secó al vacío. De esta manera, se obtuvo un primer cultivo (6.2 g) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. Los lavados orgánicos combinados se evaporaron a sequedad para producir 7.5 g de un residuo oleoso que se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con hexano y 4:1 de hexano/EtOAc. La evaporación del disolvente de las fracciones apropiadas dio un material oleoso que se disolvió en MeOH (15 mi) y se trató con HCI 1 N (10 mi) y NaS2O5 al 10% (10 mi) durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron a sequedad y el residuo se repartió entre EtOAc (150 mi) y HCI 1 N (100 mi). La capa orgánica se lavó sucesivamente con Na2S2O5 al 10% (100 mi), NaHCO3 al 10% (100 mi) y salmuera (100 mi), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para producir 4.75 g de un sólido amarillento, que se trituró con heptano (6 mi), se filtró, se lavó con heptano (4 mi) y se secó al vacío para obtener un segundo cultivo (4.5 g) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco.

Método B A una suspensión de ICI (6.3 g) en agua (75 mi) se le añadió el hidroximetil-metilisoxazol (3.4 g) seguido de TFA (1 .1 mi). La mezcla se calentó a 65°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h de calentamiento, se añadió más ICI (1 g) y la mezcla se calentó durante 2.5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (150 mi) y se trató con Na2S2O5 al 10% (25 mi). La mezcla se hizo básica mediante la adición en porciones de Na2C03 sólido (15 g) (pH = 7.5-8.0) y después se extrajo con diclorometano (1 x 100 mi + 2 x 75 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para producir 6.58 g del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento de 91 %). 1H RMN (d, ppm, CDCI3): 4.68 (d, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.12 (t, 1 H) Intermedio 23 {5-metil-4- 4-((4- trifluorometil)oxilfenil)oxi)fenill-3-isoxazoliPmetanol Una mezcla del Intermedio 22 (6 g), el Intermedio 19 (8 g) y paladio al 10% sobre carbón activado (1 .25 g) en etanol (150 mi) se desoxigenó burbujeando nitrógeno durante 30 minutos y después se le añadió gota a gota una solución al 10% de NaHCO3 (75 mi). La mezcla se calentó a 85°C durante 5 h en una atmósfera de nitrógeno, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon (0.45 µ??) y la torta de filtro se lavó con 2:1 de DCM/MeOH (3 x 75 mi). Se añadió NaOH 1 N (15 mi) y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. Se formó un sólido negro que se eliminó por filtración. La torta de filtro se lavó con una pequeña cantidad de una mezcla 2:1 de DCM/MeOH. Se añadió agua (60 mi) y se continuó la eliminación de los disolventes orgánicos para producir una suspensión acuosa que contenía un precipitado sólido. El sólido se filtró y después se lavó con NaOH 1 N (3 x 50 mi) y agua (4 x 50 mi). Cuando se secó al vacío, el sólido se lavó con heptano (3 x 50 mi) y finalmente se secó. Se obtuvieron 8.82 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. H RMN (d, ppm, CDCI3): 7.37 (m, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.06 (m, 4H); 4.72 (d, 2H); 2.46 (s, 3H); 2.11 (t, 1 H) EJEMPLO 1 3-Cloro-6-(hidroximetil)-2-met¡l-5-í4-((4-r(trifluoromet¡noxnfenill oxi)fenil1-4(1 -/)-piridinona En un matraz de fondo redondo y de 500 mi se disolvió el Intermedio 8a (5.25 g) en 2:1 v/v de diclorometano/metano) (135 mi). La mezcla se enfrió a 0°C en una atmósfera de argón con agitación y después de 30 minutos se añadió ácido tricloroisocianúrico (ALDRICH, 1 .26 g). La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 50 minutos, se filtró y se lavó con 2:1 v/v de diclorometano/metanol (60 mi). El filtrado se evaporó a sequedad, se añadió carbonato sódico al 10% (30 mi) y la mezcla se agitó. El sólido se filtró, se lavó con H20 (100 mi), Na2C03 al 10% (2 x 30 mi), H2O (2 x 50 mi) y acetonitrilo (2 x 15 mi y 1 x 20 mi) y se secó al vacío para dar 4.66 g del compuesto del título en forma de un polvo blanquecino. 1H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 11 .50 (d a, 1 H); 7.40 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 7.04 (d, 2H); 5.58 (d a, 1 H); 4.23 (s, 2H); 2.24 (s, 3H). [ES MS] m/z 426 (MH+).

EJEMPLO 2 3-Cloro-6-(hidrox¡metil)-2-metil-5-f4-({4-r(trifluorometil)oxnfenil)oxi)fen¡n-4(1 /-/)-pirid¡nona En un matraz de fondo redondo y de 25 mi se disolvió el Intermedio 8b ( 55 mg) en 2:1 v/v de diclorometano/metanol (9 mi). La mezcla se enfrió a 0°C en una atmósfera de argón y se añadió ácido tricloroisocianúrico (ALDRICH, 40 mg). La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 55 minutos, se filtró y se lavó con 2:1 v/v de diclorometano/metanol (13 mi). El filtrado se evaporó a sequedad, se añadió carbonato sódico al 10% y la mezcla se agitó. El sólido se filtró, se lavó con Na2CC>3 al 10% (2 x) y acetonitrilo (6 mi) y se secó al vacío para dar 130 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 1 1 .50 (d a, 1 H); 7.64 (t, 1 H); 7.50 (d, 1 H); 7.34-7.32 (m, 2H); 7.26 (d, 2H)¡ 7.08 (d, 2H); 5.59 (d a, H); 4.243 (s, 2H); 2.45 (s, 3H).

EJEMPLO 3 3-cloro-2-(hidroximetil)-6-metil-5[4-({4-f(trifluorometil)oxi1fenil) oxi)fenill-4(1 /-/Vpiridinona A una solución del Intermedio 13a (80 mg) en 2:1 v/v de diclorometano/metanol (5 mi) se le añadió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno ácido tricloroisocianúrico (ALDRICH, 19.5 mg). La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 2 h, se filtró y se lavó con 2:1 v/v de diclorometano/metanol (60 mi). El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía (MeOH al 3. 5 y 10%/CH2CI2) para producir 55.1 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. H RMN (d, ppm, DMSO-d6): .30 (d a, 1 H); 7.40 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 7.04 (d, 2H); 5.89 (d a, 1 H); 4.58 (s, 2H); 2.16 (s, 3H).

EJEMPLO 4 3-cloro-2-(h)droximetil)-6-metil-5-(4-{[3-(trifluorometil)fenil1 oxi}fenil)-4(1 H)-piridinona A una solución del Intermedio 13b (214 mg) en una mezcla 2:1 v/v de diclorometano/metanol a 0°C se le añadió ácido tricloroisocianúrico (53 mg). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 40 min. El producto bruto se filtró, se concentró y la mezcla obtenida se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol al 5%). La evaporación del disolvente de las fracciones apropiadas dio un sólido que se trituró con acetonitriio, se filtró y después se secó al vacío para producir el compuesto del título (85 mg) en forma de un sólido blanco. H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 1 1 .31 (s a, 1 H); 7.64 (m, 1 H); 7.50 (d, 1 H); 7.34 (m, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 5.89 (m, 1 H); 4.58 (m, 2H); 2.16 (s, 3H). [ES MS] m/z 410 (MH+).

EJEMPLO 5 5-Cloro-6-metil-4-oxo-3-[4-({4-[(trif)uorometil)oxi1fenil|oxi)fenin-1 ,4-dihidro-2-piridinacarbaldehído oxima El Intermedio 14 (0.204 g) y clorhidrato de hidroxilamina (0.167 g) se mezclaron en etanol (3.37 mi) en una atmósfera de argón, después se añadió piridina (0.167 mi) y la mezcla se calentó a reflujo (75-80°C) durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un polvo de color beige que se trituró con agua y se filtró. El sólido obtenido se lavó con agua y después se secó al vacío para producir 0.166 g del compuesto del título en forma de un polvo blanco. 1H RMN (d, ppm, CD3OD): 7.66 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 2.57 (s, 3H). [ES MS] m/z 439 (MH+).

EJEMPLO 6 5-Cloro-6-met¡l-4-oxo-3-í4-({4- trifluorometil)oxi1fenil)oxi)fen¡n-1 ,4-dihidro-2-pir¡dinacarbaldehído Q-metiloxima (estereoquímica desconocida) El Intermedio 14 (0.100 g) e hidrocloruro de metoxilamina (0.079 g) se mezclaron en etanol (1.65 mi) en una atmósfera de argón, después se añadió piridina (0.079 mi) y la mezcla se calentó a 75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un jarabe que se disolvió en metanol. A esta solución se le añadió una mezcla 2:1 de diclorometano/hexano. El producto bruto se concentró al vacío para dar un sólido amarillo que se filtró, se lavó con agua y después se secó al vacío para producir 0.088 g del compuesto del título en forma de un polvo blanco. H RMN (5, ppm, CD3OD): 7.67 (s, 1 H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.15-7.07 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). [ES MS] m/z 453 (MH+) EJEMPLO 7 3-cloro-6-metil-4-oxo-5-r4-((4-[(t fluorometil)oxnfenil)oxi)fenil1-1 ,4-dihidro-2-piridinacarbaldehído oxima (estereoquímica desconocida) El Intermedio 15 se disolvió en una atmósfera inerte en EtOH (2.8 mi). Después, se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (139 mg) y pirídína (0.139 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante aprox. 2 h. La mezcla se enfrió y se concentró a sequedad. El producto bruto resultante se diluyó con agua y se lavó varias veces con agua. Después, el sólido resultante se trituró con acetonitrilo durante 2 h y después se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío para producir el compuesto del título (50 mg) en forma de un sólido blanquecino. H RMN (d, ppm, DMSO-d6): 12.35 (s, 1 H); 1 1 .52 (s, 1 H); 8.32 (s, 1 H); 7.40 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 2.17 (s, 3H). [ES MS] m/z 439 (MH+).

EJEMPLO 8 3-cloro-6-(3-hidroxipropil)-2-metil-5-[4-((4-[(tr¡fluorometil)oxnfenil>ox¡)fenin-4(1 /-/)-pir¡dona A una solución del Intermedio 16 (0.113 g) en THF (1.50 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se le añadió lentamente una solución .5 M de hidruro de düsobutilaluminio en hexano (DIBAH, 0.89 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de 22 horas, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida para dar un producto bruto oleoso pardo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol, 0-5%). Se obtuvieron 0.032 g de una mezcla del producto del título y el derivado de 3-hidroxi-1 -propenilo parcialmente hidrogenado. Para completar la reacción, a una solución de esta mezcla en acetato de etilo (2.5 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió paladio al 10% p/p sobre carbón activado (0.008 g) y la solución se dejó reaccionar con 1.38 x 105 Pa (20 psi) de gas hidrógeno durante 21 horas. El catalizador se retiró por filtración, lavando sucesivamente con acetato de etilo (2 x 5 mi) y metanol (1 x 5 mi) y los disolventes se evaporaron a sequedad al vacío para dar un aceite negro que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente 0-5% de metanol/diclorometano y 0-5% de metanol/éter dietílico). Se obtuvieron 0.0 3 g del producto del título puro en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (d, ppm, DMSO): 7.40 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.38 (s, 5H), 1.63-1.53 (m, 2H). [ES MS] m/z 454 (MH+).

Ensayos Biológicos Los compuestos de esta invención pueden ensayarse en uno de varios ensayos biológicos para determinar la concentración de compuesto que se necesita para tener un efecto farmacológico dado.

Actividad anti-malárica in vitro contra Plasmodium falciparum.

Ensayo de Clsp/ensayo de [ Hl-Hipoxantina I. Materiales Parásito Cepas de Plasmodium falciparum Medio de cultivo. El medio de cultivo comprendía RPMI 1640 con HEPES 25 mM, bicarbonato sódico y glutamina (GIBCO™ ref. cat: 52400), suplementado con 10% de suero humano AB reunido (Irvine Scientific, ref cat: 5009) y suplemento HT (hipoxantina 0. 5 mM y timidina 24 pM), (GIBCO™ ref cat: 41065). Los sueros humanos se descomplementaron 30 minutos a 56°C, se dividieron en alícuotas y se almacenaron congelados a -20°C hasta el uso en este medio de cultivo. Este medio de cultivo ("medio completo") normalmente se preparó justo antes del uso y se precalentó a 37°C.

Glóbulos Rojos. Se prepararon suspensiones de reserva de glóbulos rojos O+ a partir de bolsas de sangre entera procedentes de donaciones de sangre incompletas, proporcionadas por la Cruz Roja española (<25 días después de la extracción). Esta "sangre entera" se dividió en alícuotas y se almacenaron a 4°C. Para preparar glóbulos rojos para el ensayo, la sangre entera se centrifugó y se lavó 3 veces con RPMI sin suero. Se retiró la fase superior, que contenía glóbulos blancos. Los glóbulos rojos lavados se mantuvieron como una suspensión al 50% en medio completo. Las células preparadas se almacenaron a 4°C y se emplearon en el ensayo en cualquier momento hasta 4 días después de la preparación.

II. Compuestos Preparación de Compuestos Los compuestos de ensayo se disolvieron a 2 mg/ml en DMSO al 100% el día del ensayo. Cuando fue necesario, la disolución completa se consiguió por calentamiento suave (la mezcla se calentó a una temperatura <37°C) y sonicación (baño de sonicación). Antes de añadir los compuestos de ensayo a los parásitos, el porcentaje de DMSO en la solución de compuesto se redujo por diluciones adicionales de la solución con medio de cultivo preparado de la misma manera que se ha descrito anteriormente para el medio completo, pero que no contenía hipoxantina. No se permitió que la concentración final de DMSO en las placas de ensayo excediera de 0.2%, de manera que no produjera ningún efecto indeseado detectable sobre el desarrollo del parásito. Para las determinaciones de CI5o, se prepararon 10 diluciones de 2 veces seriadas en medio completo en presencia de una cantidad constante de DMSO. Se registró cualquier signo evidente de insolubilidad de las soluciones de reserva en DMSO al 100% o precipitación cuando estas soluciones se diluyeron en medio de ensayo.

III. Cultivo de Plasmodium falciparum (parásito) Se mantuvieron cepas de Plasmodium falciparum en medio completo a un hematocrito de 5% en cultivo continuo usando un método adaptado del publicado por Trager y Jensen (1 ) y Traeger (2). La parasitemia se calculó por recuento del porcentaje de eritrocitos infectados con el parásito por microscopía óptica. Se fabricaron películas finas de sangre cada día desde el matraz de cultivo, se fijaron con metanol y se tiñeron durante 10 min. en Giemsa (Merck, caí reí: 1 ,09204) a 10% en agua tamponada de pH 7.2. Los portaobjetos de vidrio se observaron y se contaron con un microscopio óptico (Nikon, Eclipse E200) equipado con un objetivo de inmersión en aceite de 100 aumentos. El cultivo se mantuvo a un hematocrito de 5%, con un cambio diario de medio y se diluyó cuando la parasitemia había alcanzado aproximadamente 5%. La población de parásitos fue asincrona, estaba compuesta por una proporción estable ( _= 70%) de trofozoítos jóvenes (formas de anillo) y mostró una velocidad regular de crecimiento de 3 a 3.5 veces el número inicial de parásitos diariamente. El crecimiento se consiguió en matraces de cultivo (cuello inclinado, Corning) incubados a 37°C en una atmósfera de bajo contenido de oxígeno (5% de C02, 5% de 02, 95% de N2).

IV. Ensayo de Clñn El ensayo de incorporación de [3H]-Hipoxantina se realizó usando un método adaptado a partir de Desjardins et al. (3). Los ensayos se realizaron en microplacas de fondo plano de 96 pocilios. 1 . Se depositaron diluciones seriadas de los compuestos de ensayo (50 µ? de una solución 5X/pocillo) por duplicado. En este ensayo se ensayaron los compuestos de la invención. Para cada ensayo, como compuestos de control se usaron Cloroquina y Atovaquona. 2. El inoculo se preparó como una suspensión de glóbulos rojos infectados por parásitos (PRBC) a 2.5% de hematocrito y 0.5% de parasitemia en medio de cultivo preparado de la misma manera que se ha descrito anteriormente para el medio completo, pero que no contenía hipoxantina. 3. Se añadió [3H]-Hipoxantina (Amersham Biosciences, ref. cal: TRK74) extemporáneamente a la suspensión de inoculo a una concentración de 1 µ?\/??\ (que equivale a 0.25 µ??/???????). Se distribuyeron 200 µ? de la suspensión resultante en cada pocilio (distinto del pocilio de control H12 descrito más adelante) que conducía a un volumen final de 250 µ? por pocilio, a 2% de hematocrito y 0.5% de parasitemia/pocillo. 4. En cada placa, se reservaron 2 columnas para los pocilios de control: » Columna 1 1 : Pocilios de control positivos: PRBC con DMSO al 0.2% - (i) para determinar el efecto del disolvente DMSO sobre el crecimiento del parásito (a una concentración final de 0.2%) y (ii) para comparar con cultivos tratados con compuestos de ensayo.

• Columna 12 (que comprende los pocilios A12-H12): A12-D12- Pocilios de valor de fondo: RBC no infectados - control blanco para obtener la lectura de fondo a partir de RBC sin parásitos.

E12-G12- Pocilios de efecto del disolvente: PRBC sin DMSO - para determinar el efecto del disolvente DMSO sobre PRBC comparando estos pocilios con los pocilios de la columna 1 1 .

M-Pocillo no radiactivo: PRBC con hipoxantina fría - (i) para realizar una película fina para determinar el índice de parasitemia después de la incubación por microscopía y (íi) asegurarse de que los parásitos han crecido de la manera apropiada durante el ensayo. (Se prepararon 200 µ? de suspensión de inoculo como se ha descrito anteriormente (puntos 2 y 3) pero con hipoxantina no tritiada en lugar de [3H]-hipoxantina, y después se añadieron a este pocilio a un volumen final de 250 µ?). 5. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37°C en una atmósfera de bajo contenido d oxígeno. Ai final del ensayo, se preparó una película final con la muestra no radiactiva (pocilio H12) para un control visual del desarrollo de los parásitos. La incorporación se detuvo congelando las placas durante una noche a -80°C. 6. El crecimiento se cuantificó midiendo el nivel de incorporación de [3H]-hipoxantina en el ácido nucleico del parásito. Después de descongelar las placas, se recogió el contenido de los pocilios en filtros de fibra de vidrio (Wallac, ref. cat.: 1450-421 ) con un recolector de células semiautomático (Harvester 96, TOMTEC). Los filtros se secaron y se trataron con un escintilador Melton (Meltilex® A, PerkinElmer ref. cat.: 1450-441 ). La incorporación de radiactividad se midió con un contador ß (Wallac Microbeta, PerkinElmer). Los ensayos se repitieron al menos tres veces independientes.

V. Análisis de los datos El valor de cada pocilio se corrigió restando el valor de fondo del valor absoluto. El efecto de fondo se calculó para cada placa con el valor medio en cpm de los pocilios de control no infectados. Para cada concentración de un compuesto de ensayo dado, se calculó el valor medio (media) de las muestras duplicadas. Para cada concentración de cada compuesto de ensayo, después se calculó el porcentaje de inhibición por comparación con el valor obtenido a partir de un pocilio de control que contenía PRBC que se diluyó con DMSO para conseguir el mismos volumen de pocilio pero en ausencia de compuesto de ensayo. El pocilio de control usado aquí es el pocilio de la columna 11 descrita anteriormente (tomando un valor medio de todos los pocilios de la columna 1 1 ). Los análisis de los datos se realizaron usando el software Excel y GraphPad Prism 3.0. Los resultados se expresaron como media ± desviación típica de al menos 3 experimentos independientes realizados en diferentes días.

VI. Bibliografía 1. Trager W, Jensen JB. Human malaria parasites in continuous culture. Science. 1976 Aug 20; 93 (4254): 673-5. 2. Trager W. Cultivation of malaria parasites. Methods Cell Biol. 1994; 45: 7-26. 3. Desjardins RE, Canfield CJ, Haynes JD, Chulay JD.

Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiauíomated microdilution technique. Antimicrob Agents Chemother 1979 Dec; 6 (6): 710-8.

Determinación de la solubilidad de los compuestos I. Materiales Compuestos Se requería una cantidad de 3 mg de compuesto sólido con una pureza por LC-MS > 95%. Esta cantidad se dividió entre 3 viales de vidrio diferentes (con un volumen de 1 .8 mi cada uno), poniendo 1 mg de compuesto en cada uno.

Disolventes y tampones Se usaron disolventes orgánicos de calidad HPLC. Se usó agua ultrapura (calidad Milli-Q). Los tampones se prepararon con agua ultrapura y se filtraron usando filtros de nylon de 0.45 µ. Las composiciones de cada disolvente empleado en este ensayo se describen más adelante (parte III).

II. Procedimientos. 1 . Procedimiento para la determinación de la solubilidad aproximada: a) Se añadieron 100 µ? de disolvente a cada vial con una pipeta digital (Eppendorf Research pro). b) La mezcla posteriormente se sometió a agitación vorticial durante 1 min y se sónico durante 5 minutos. c) Las etapas a) y b) se repitieron hasta que se alcanzó un volumen final de 1 mi en cada vial. d) Se usó un microscopio para examinar la muestra en cada vial. e) La solubilidad del compuesto en cada muestra se calculó como < la concentración final después de haber disuelto toda la muestra y > la concentración antes de la última adición de disolvente. f) La solubilidad del compuesto se calculó como el valor medio de las tres muestras de vial. 2. Determinación de la solubilidad de equilibrio (suponiendo que la estabilidad química en el disolvente deseado no supone un problema) Para cada una de las tres muestras de viales preparadas como se ha descrito anteriormente, en las que se disolvió totalmente la cantidad de compuesto, posteriormente se realizó ei siguiente procedimiento: a) Al vial se le añadió una pequeña cantidad (aprox. 0.1 mg) de compuesto sólido adicional para mantener un exceso del compuesto en la mezcla en forma de sólido no disuelto. b) Las muestras se agitaron magnéticamente durante 24 h. Cuando fue necesario, se añadió más compuesto sólido (0.1 mg) para mantener el exceso y después las muestras se agitaron de nuevo. c) Después, las muestras se filtraron (filtros de nylon Millipore Milex 0.2 µ??) y se tomaron tres alícuotas (una de cada uno de los tres viales) y se analizaron por LC-MS. d) El pH de la solución final en cada muestra se midió con un medidor de pH (WTW pH330i y un electrodo de pH Sentix41 ). 3. Ensayo LC-MS para la cuantificación analítica Todas las alícuotas filtradas se analizaron por LC-MS. El análisis se realizó con una columna Luna 5µ C18(2) de 4.6 x 150 mm, usando un instrumento de HPLC HP1 100 conectado con un espectrómetro de MS Waters ZMD-2000. La concentración de la muestra final como se ha preparado anteriormente se calculó a partir de la de una curva de calibración de referencia obtenida a partir de diluciones seriadas de una solución 2 mM del compuesto en investigación en solución de reserva de DMSO (Aldrich ref. cal: 27685-5). 4. Análisis de los datos El análisis de todos los datos de LC-MS se realizó con el software MassLynx 3.4. El análisis estadístico y gráfico de los datos se realizó usando Microsoft Excel. La concentración (µ?) y la solubilidad ^g/ml) para cada compuesto se calculó usando las áreas de los picos de la muestra y las de la curva de calibración.

III. Composiciones de los disolventes usados en estos ensayos.

A) FaSSIF es un disolvente que simula el estado en ayunas del fluido intestinal. (FaSSIF: siglas de fluido intestinal simulado en estado en ayunas en ingles). Su composición es como se proporciona en el siguiente cuadro.

Composición of FaSSIF y el tampón de pH 6.8 usado en FaSSIF Procedimiento de Preparación de FaSSIF 1. Preparación de 1 I de solución tampón pH 6.8 1 .a. Se disolvieron 3.947 g de fosfato potásico y 16.401 g de cloruro potásico en aproximadamente 900 mi de agua. 1.b. El pH se ajustó a 6.8 por medio de la adición lenta de hidróxido sódico 0.1 N (Scharlau SO 0441010C) con agitación magnética. 1 .c. La mezcla se diluyó hasta un volumen de 1000 mi con agua. 2. Preparación de 100 mi de FaSSIF 2.a. Se disolvieron 269 mg de taurocolato Na (Aldrich T-4009) en aproximadamente 80 mi de tampón de pH 6.8. 2.b. Se disolvieron 1 14 mg de lecitina (Sigma P-7318) en esta solución de taurocolato Na/tampón (esto se hizo con una bolsa de manipulación con guantes rellena de nitrógeno). 2.c. La mezcla resultante se diluyó hasta un volumen de 100 mi con más tampón de pH 6.8. 2.d. La solución final se cubrió con una capa de nitrógeno o un gas inerte alternativo. El frasco se cerró herméticamente con parafilm y se almacenó a 4°C.

B) FeSSIF es un disolvente que simula el estado pospandrial del fluido intestinal (FeSSIF: siglas en inglés de fluido intestinal simulado en estado pospandrial). Su composición es la proporcionada en el siguiente cuadro.

Composición de FeSSIF y el tampón de pH 5.0 usado en FeSSIF Composición de FeSSIF Concentración Cantidad por 00 mi Taurocolato Na 15 mM 806.5 mg Lecitina 3.8 mM 288 mg Tampón de pH 5.0 Cs Cs hasta 100 mi Composición de tampón de pH 5.0 Concentración Cantidad por I Acido acético glacial 0.137 M 8.250 mi KCI 0.20 M 15.2 g NaOH Cs hasta pH 5.0 Agua N/A Cs hasta 1 I Bibliografía: Galia, Nicolaides, Horter, Lobenberg, Reppas, y Dressman - Pharmaceutical Research, Vol. 5, N° 5, 1998 Procedimiento de Preparación de FeSSIF 1. Preparar 1 I de solución tampón de pH 5 1 .a. Se disolvieron 15.2 g de cloruro potásico y 8.25 mi de ácido acético glacial en aproximadamente 900 mi de agua. 1 .b. El pH se ajustó a 5 por medio de la adición lenta de NaOH 0.1 N (Scharlau SO 0441010C) con agitación magnética. 1 . c. La mezcla se diluyó hasta un volumen de 1000 mi con agua. 2. Preparación de 100 mi de FeSSIF 2.a. Se disolvieron 806.5 mg de taurocolato Na (Aldrich T- 4009) en 80 mi de tampón de pH 5. 2.b. Se disolvieron 288 mg de lecitina (Sigma P-7318) en esta solución de taurocolato Na/tampón (realizada con una bolsa de manipulación con guantes rellena con nitrógeno). 2.c. La solución resultante se diluyó hasta un volumen de 100 mi con tampón de pH 5. 2.d. La solución final se cubrió con una capa de nitrógeno o un gas inerte alternativo. El frasco se cerró herméticamente con parafilm y se almacenó a 4°C.

C) La solubilidad a pH 7.4 se determinó en solución salina tamponada con fosfato (PBS) (Fluka ref. caí: 79383) D) La solubilidad a pH 1.0 se determinó en solución de HCI 0.1 N (Scharlau AL0744010C) E) La solubilidad a pH 4.5 se determinó en solución de citrato sódico 0.5 M. (Aldrich 25.127-5) Resultados de ensayo de actividad in vitro y de los ensayos de determinación de la solubilidad Ensayo in vitro Se descubrió que todos los ejemplos de la presente invención (Ejemplos 1-8) descritos anteriormente en este documento tenían un valor de Cl50 menor de 75 ng/ml.

Ensayos de determinación de la solubilidad La solubilidad de todos los ejemplos de la presente invención (Ejemplos 1-8) se ensayó en cada uno de los dos disolventes FaSSIF y FeSSIF. Los datos se muestran en el siguiente cuadro.

CUADRO DE SOLUBILIDAD Claves del cuadro S - solubilidad en S<1 1 <S<5 5<S<10 10<S<50

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de Fórmula en la que: R representa halo, CF3 u OCF3; R4 representa halo; uno de R2 y R3 representa metilo y el otro representa -(CH2)nOH o -HC=N-OR5; R5 representa H o alquilo C1- ; n representa 1-4;o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - El compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa Br, Cl, F, CF3 u OCF3. 3. - El compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 representa Br o Cl. 4.- El compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque uno de R2 y R3 representa metilo y el otro representa -(CH2)nOH, donde n representa 1 -4. 5.- El compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque R3 representa metilo y R2 representa -(CH2)nOH, donde n representa 1-4. 6.- El compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque R5 representa H o metilo. 7. - El compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque n representa 1 ó 3. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se selecciona del compuesto entre el grupo que consiste en: 3-Cloro-6-(h?droximetil)-2-met??-5-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}ox¡)fen¡l]-4(1 H^ pirimidinona; 3-Cloro-6-(hidroximetil)-2-metil-5-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenil]-4(1 H)-pir¡m¡dinona; 3-cloro-2-(hidroximetil)-6-metil-5-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}ox¡)fenil]-4(1H)-pirimidinona; 3-cloro-2-(hidroximetil)-6-metil-5-(4-{[3-(trifluorometil)fenil]oxi}fenil)-4(1 -/)-piridinona; 5-Cloro-6-metil-4-oxo-3-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenil]-1 ,4-dihidro-2-piridinacarbaldehído oxima; 5-Cloro-6-metil-4-oxo-3-[4-({4- [(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenil]-1 ,4-dihidro-2-piridinacarbaldehído-0-metiloxima; 3-cloro-6-met¡l-4-oxo-5-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fenil]-1 ,4-dihidro-piridinacarbaldehído oxima; y 3-cloro-6-(3-hidroxipropil)-2-metil-5-[4- ({4-[(trifluorometil)oxi]fen¡l}ox¡)fenil]-4(1 /-/)-pir¡dinona. 9. - Un compuesto que es: 3-Cloro-6-(hidroximet¡l)-2-metil-5-[4-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}oxi)fen¡l]-4(1 H)-p¡ridinona. 10. - El compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso en terapia médica. 1 1. - Uso de un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de la malaria. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la malaria está provocada por una infección con Plasmodium falciparum. 13. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. 14. - Un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 , que comprende: (A) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II, en la que R1 representa halo, CF3 u OCF3, con un donante de halógeno; o (B) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XV, en la que R representa flúor, cloro, CF3 u OCF3, con un donante de halógeno; o (C) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XX, en la que R representa halo, CF3 u OCF3, y R4 representa halo, con NH2OR5- HCI, donde R5 representa H o alquilo C-i-3, en presencia de una base adecuada; o (D) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XXI, en la que R1 representa halo, CF3 u OCF3, y R4 representa halo, con NH2OR5- HCI, donde R5 representa H o alquilo Ci-3, en presencia de una base adecuada; o (E) someter un compuesto de Fórmula XXII, en la que R representa flúor, cloro, CF3 u OCF3, y R4 representa halógeno; a una reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado. 15.- Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula II, en el que R1 representa halo, CF3 u OCF3, por apertura reductora de un compuesto de Fórmula XXIV, seguido de ciclación de la enamina intermedia en condiciones adecuadas 16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula XXIV se prepara por acilación de un compuesto de Fórmula XXV.