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MX2008015196A - Compuesto de anillo de 7 miembros, proceso para producir el mismo, y su uso medico. - Google Patents

Compuesto de anillo de 7 miembros, proceso para producir el mismo, y su uso medico.

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Publication number
MX2008015196A
MX2008015196A MX2008015196A MX2008015196A MX2008015196A MX 2008015196 A MX2008015196 A MX 2008015196A MX 2008015196 A MX2008015196 A MX 2008015196A MX 2008015196 A MX2008015196 A MX 2008015196A MX 2008015196 A MX2008015196 A MX 2008015196A
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MX
Mexico
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carbon atoms
compound
optionally substituted
atoms
group
Prior art date
Application number
MX2008015196A
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English (en)
Inventor
Tsuyoshi Muto
Taisaku Tanaka
Hiroshi Maruoka
Seiichi Imajo
Yoshiaki Tomimori
Koji Sato
Tsutomu Yagi
Original Assignee
Asubio Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

Un compuesto heterocíclico de 7 miembros que tiene la fórmula (I), o su sal, o un solvato del mismo con una acción inhibitoria de quimasa y útil para la prevención o tratamiento de varias enfermedades, en que la quimasa se involucra: (ver fórmula (I)) un método para producir el mismo, y una composición farmacéutica útil para la prevención o tratamiento de enfermedades, en que la quimasa se involucra, incluyendo el compuesto que tiene la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo se proporcionan.

Description

COMPUESTO DE ANILLO DE 7 MIEMBROS, PROCESO PARA PRODUCIR EL MISMO, Y SU USO MÉDICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un compuesto de anillo de 7 miembros que tiene una actividad inhibitoria de quimasa y útil como un producto farmacéutico para la prevención y/o tratamiento de enfermedades, en la cual se involucra la quimasa, tales como asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis , escleroderma, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, ateroesclerosis , isquemia del miocardio, infarto del miocardio, restenosis después de PTCA, restenosis después de la cirugía de injerto de derivación, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, hiperaldosteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomeruloesclerosis , insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión post-operatoria, glaucoma, e hipertensión ocular, y el método de producción del mismo y compuestos de inicio útiles para lo mismo.
TÉCNICA ANTECEDENTE La quimasa se almacena como un ingrediente en gránulos de mastocitos (MC) , los cuales son una de las células inflamatorias estrechamente relacionadas con inflamación y se presenta de manera amplia principalmente en el tejido tal como piel, corazón, paredes vasculares, intestinos, etc. (véase Documento 1 No Patente). La quimasa humana se conoce como una enzima que produce específicamente angiotensina II (es decir, Ang II) a partir de angiotensina I (es decir, Ang I) independientemente de la enzima convertidora de angiotensina. Existe un reporte de que, en el tejido cardiaco humano, 80% de la producción de angiotensina II se deriva de la quimasa (véase Documento 2 No Patente) . Se sabe que la Ang II se relaciona estrechamente con la regulación de la presión sanguínea, regulación diurética, e hipertrofia y remodelación del sistema cardiovascular, eso es, la migración y proliferación de células de músculo liso etc. y el crecimiento de la matriz extracelular en el tejido del sistema cardiovascular. A partir de estos hallazgos, se sugiere que la quimasa se relaciona estrechamente con lesiones cardiovasculares a través de la producción de Ang II. Además de la producción de Ang II, se reporta que la quimasa tiene las siguientes acciones con base en su actividad de proteasa: 1) degradación de la matriz extracelular (véase Documento 3 No Patente) , activación de colagenaza (véase Documento 4 No Patente) , y producción de colágeno (véase Documento 5 No Patente) ; 2) procesamiento y activación de citosina inflamatoria, por ejemplo, liberación de TGF ß? latente de la matriz extracelular (véase Documento 6 No Patente) , activación de TGF i latente para activar ?TGß? (véase Documento 7 No Patente) , y activación de IL-?ß (véase Documento 8 No Patente) ; 3) activación de factor de célula madre (SCF) el cual induce diferenciación y proliferación de MC (véase Documento 9 No Patente) ; 4) degradación de apolipoproteína B en LDL (véase Documento 10 de Patente) y degradación de apolipoproteína A en HDL (véase Documento 11 No Patente) ; y 5) conversión de endotelina grande a un péptido bioactivo comprendido de 31 residuos de aminoácidos (ET (1-31)) (véase Documento 12 No Patente) . Además, se reporta que la quimasa estimula mastocitos peritoneales de rata para inducir desgranulación (véase Documento 13 No Patente) y que la administración de quimasa humana intraperitonealmente a ratones o subcutáneamente a cobayos induce infiltración de eosinofilos y otros leucocitos (véase Documento 14 No Patente) , y causa incremento continuo de permeabilidad vascular no a través de la acción de la histamina (véase Documento 15 No Patente) . Estos varios reportes relacionados con la acción de la quimasa sugieren que la quimasa juega un papel importante en los procesos de la inflamación de tejido, reparación, y cicatrización, y en condiciones alérgicas. Se cree que en estos procesos, la reacción excesiva de la quimasa se involucra en varias enfermedades.
A partir de los hallazgos mencionados en lo anterior, se puede esperar que un inhibidor de quimasa sea útil como un producto farmacéutico para la prevención o tratamiento de por ejemplo, asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis , escleroderma, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, ateroesclerosis , isquemia del miocardio, infarto del miocardio, restenosis después de PTCA, restenosis después de la cirugía de injerto de derivación, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, hiperaldosteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomeruloesclerosis , insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión post-operativa, glaucoma, e hipertensión ocular, y otras enfermedades. Por otra parte, inhibidores de quimasa de molécula pequeña son ya mostrados en libros (véase Documento 16 No Patente) o artículos de revisión (véase Documentos 17, 18, y 19 No Patente) . La eficacia de varios inhibidores de entre estos en modelos de enfermedad animal se ha reportado (deposición de lípido vascular: véase Documento 1 de Patente, insuficiencia cardiaca: véase Documento 20 No Patente, infarto del miocardio: véase Documento 2 de Patente, véase Documento 21 No Patente, véase Documento 22 No Patente, aneurismo aórtico: véase Documento 3 de Patente, restenosis: véase Documento 4 de Patente, dermatitis atópica: véase Documento 5 de Patente, prurito: véase Documento 6 de Patente, eosinofilia: véase Documento 7 de Patente, fibrosis: véase Documento 8 de Patente) . Además, recientemente, en adición a los inhibidores de quimasa descritos en los libros y artículos de revisión mencionados en lo anterior, derivados de imidazolidinodiona (véase Documento 9 de Patente) , derivados de ácido fosfónico (véase Documento 10 de Patente) , derivados de benzotiofensulfonamida (véase Documento 11 de Patente) , derivados de imidazol (véase Documento 12 de Patente) , derivados de triazolidina (véase Documento 13 de Patente) , derivados de piridona (véase Documento 14 de Patente) , derivados de tiazolimina y oxazolimina (véase Documento 15 de Patente) , y derivados de enamida (véase Documento 16 de Patente) se describen como inhibidores de quimasa novedosos. Sin embargo, no existen ejemplos de los inhibidores de quimasa en lo anterior que sean utilizados prácticamente como productos farmacéuticos. Además, compuestos de esqueleto de 1 , 4 -diazepan-2,5-diona similares en estructura a la presente invención se describen en documentos (véase Documentos 23 y 24 No Patente) etc., pero ninguno tiene el grupo aceptor de electrón tal como un grupo carbonilo, grupo sulfonilo, u otro grupo aceptor de electrón en el átomo de nitrógeno de la posición 4 como en la presente invención. Además, no existe descripción del todo de la actividad inhibitoria de quimasa como en la presente invención. Además, el Documento 17 de Patente y el Documento 25 No Patente describen un derivado de 1,4-benzodiazepina como un derivado de lactama de 7 miembros que tiene un grupo carbonilo, grupo sulfonilo, u otro grupo aceptor de electrón en el átomo de nitrógeno de la posición 4, pero estos derivados difieren en el esqueleto de la presente invención. Además, no existe descripción del todo de la actividad inhibitoria de quimasa como en la presente invención. Además, como ejemplos de producción de un derivado de l,4-diazepan-2, 5-diona no fusionado similar a la presente invención, una reacción de cierre de anillo de 7 miembros que utiliza lactamización etc., se reporta en los Documentos 26 y 27 No Patentes. Sin embargo, hasta ahora, no se ha reportado un método de producción caracterizado por introducir de un grupo aceptor de electrón en el átomo de nitrógeno de la posición 4 de un derivado de 1 , 4 -diazepan-2 , 5 -diona, como en la presente invención. Además, no ha habido reporte hasta ahora de un método de producción de derivado de 1 , 4 -diazepan-2, 5-diona caracterizado por una reacción de alquilación intramolecular en las porciones correspondientes al átomo de nitrógeno de la posición 4 y al átomo de carbono de la posición 3, como en la presente invención. [Documento de Patente 1] WO01-32214 [Documento de Patente 2] WO03- 07964 [Documento de Patente 3] O03- 07964 [Documento de Patente 4] WO02-32881 [Documento de Patente 5] WO01- 62294 [Documento de Patente 6] wooo-51640 [Documento de Patente 7] WO01-62293 [Documento de Patente 8] WO01-62292 [Documento de Patente 9] WO02-83649 [Documento de Patente 10] WO03 -35654 [Documento de Patente 11] WO03 -78419 [Documento de Patente 12] O04 -07464 [Documento de Patente 13] Publicación (A) de Patente Japonesa No. 2003-342265 [Documento de Patente 14] Publicación (A) de Patente Japonesa No. 2004-67584 [Documento de Patente 15] WO05- 000825 [Documento de Patente 16] WO05-073214 [Documento de Patente 17] DE 2257171 [No-Documento de Patente 1] Mast Cell Proteases in Immunology and Biology; Caughey, G.H., Ed; Marcel Dekker, Inc.: New York, 1995 [No-Documento de Patente 2] J. Biol. Chem., 1990, 265 (36) , 22348 [No-Documento de Patente 3] J. Biol. Chem., 1981, 256 (1), 471 [No-Documento de Patente 4] J. Biol . Chem. , 1994, 269 (27) , 18134 [No-Documento de Patente 5] J. Biol. Chem., 1997, 272 (11), 7127 [No-Documento de Patente 6] J. Biol. Chem., 1995, 270 (9) , 4689 [No-Documento de Patente 7] FASEB J. , 2001, 15 (8), 1377 [No-Documento de Patente 8] J. Exp. Med. , 1991, 174 (4), 821 [No-Documento de Patente 9] Proc . Nati. Acad. Sci. U S A., 1997, 94 (17) , 9017 [No-Documento de Patente 10] J. Biol. Chem., 1986, 261 (34) , 16067 [No-Documento de Patente 11] J. Clin. Invest., 1996, 97 (10) , 2174 [No-Documento de Patente 12] J. Immunol., 1997, 159 (4) , 1987 [No-Documento de Patente 13] J. Immunol., 1986, 136 (10) , 3812 [No-Documento de Patente 14] Br. J. Pharmacol . , 1998, 125 (7), 1491 [No-Documento de Patente 15] Eur. J. Pharmacol., 1998, 352 (1) , 91 [No-Documento de Patente 16] Protease Inhibitors; Barrett et.al., Eds; Elsevier Science B.V.: Arasterdam, 1986 [No-Documento de Patente 17] Curr. Pharm. Des., 1998, 4 (6) , 439 [No-Documento de Patente 18] Ex . Opin. Ther. Patents, 2001, 11, 1423 [No-Documento de Patente 19] Idrugs, 2002, 5 (12), 1141 [No-Documento de Patente 20] Circulation, 2003, 107 (20) , 2555 [No-Documento de Patente 21] Life Sci . , 2002, 71 (4) , 437-46 [No-Documento de Patente 22] J. Pharmacol . Sci., 2004, 94 (4) , 443 [No-Documento de Patente 23] J. Org. Chem. , 2003, 68 (20) , 7893 [No-Documento de Patente 24] J. Pept. Sci. 2003, 9 (3), 187 [No-Documento de Patente 25] J. Org. Chem., 1980, 45 (9) , 1675 [No-Documento de Patente 26] J. Org. Chem., 2003, 68 (20) , 7893 [No-Documento de Patente 27] J. Pept. Sci. 2003, 9 (3), 187 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como se explicó en lo anterior, actualmente, han sido descubiertos diversos tipos de inhibidores quimasa de molécula pequeña. Sin embargo, hasta ahora, no se han encontrado inhibidores quimasa aplicable clínicamente. El desarrollo de un inhibidor quimasa aplicable clínicamente induce a la prevención o tratamiento de asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis , esclerodermia, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis , isquemia del miocardio, infarto del miocardio, restenosis después de PTCA, restenosis después de la cirugía de injerto de derivación, trastorno circulatorio periférico isquémico, hiperaldoesteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomeruloesclerosis , insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión post-operatoria, glaucoma, e hipertensión ocular, y otras enfermedades en las cuales la quimasa es involucrada es por consiguiente deseada. Para solucionar este problema, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) caracterizado en la estructura química con un anillo esquemático de 7 miembros: en donde, Ar indica (1) un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo heteroátomos de 1 a 4 seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros, en donde, los grupos (1) a (3) del Ar anterior pueden sustituirse opcionalmente con cualesquier grupos 1 a 5 seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, mono- o di-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- 0 di-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, mono- o di-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, y alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xii) amino, (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros, (xxiv) sulfo, (xxv) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxvi) alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxvii) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxviii) mono- o di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxix) aminosulfonilo, y (xxx) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, W indica (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros, (3) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, (4) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros, (5) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (6) un grupo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de oxo y fenilo, en donde cada uno de los grupos (2) a (4) de la w anterior puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y carboxilo, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xii) amino, (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, (xix) aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, (xx) carbamoilo, (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono-o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con hidroxilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede sustituirse opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiv) arilcarbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (xxv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xxvi) aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, (xxvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxviii) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, (xxix) cicloalquilcarbamoilo de 3 a 6 átomos de carbono, (xxx) sulfo, (xxxi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxii) alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxiii) arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, que puede sustituirse opcionalmente con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxiv) heteroarilsulfonilamino de 1 a 10 átomos de carbono, (xxxv) alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxvi) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxvii) mono- o di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxviii) arilo de 6 a 12 átomos de carbono, (xxxix) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xl) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, (xli) heteroariloxi de 1 a 10 átomos de carbono, (xlii) aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, (xliii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (xliv) aminosulfonilo, (xlv) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xlvi) aralquiloxicarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, y (xlvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, X indica (1) un enlace (2) alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, (3) un átomo de oxígeno (4) NR13, en donde R13 indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (5) -S (0)m- [donde, m indica un número entero de 0 a 2] , Y indica (1) -S (0)n-, en donde n indica un número entero de 1 ó 2 , (2) -S (O) nNH- , [en donde n indica un número entero de 1 ó 2] , (3) -C (=0)-, (4) -C (=0) NH- , o (5) -C (=0) NR14-, en donde R14 indica un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z indica (1) un enlace o (2) CR7R8, en donde R7 y R8 son, independientemente (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) carboxilo, (ii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (vi) un átomo de halógeno, (C) arilo de 6 a 12 átomos de carbono o heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono que pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (D) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (E) -COOR9 en donde R9 indica un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (F) CONR10R1:L en donde R10 y R11 son independientemente (a) átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) carboxilo, (iv) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (v) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) carbamoilo, (vii) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) arilo de 6 a 12 átomos de carbono, y (x) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono (c) OR12 en donde R12 indica un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (d) (1) un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros , en donde cada uno de los grupos (1) a (3) puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) amino, (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiii) arilcarbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (xxiv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xxv) sulfo, (xxvi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxvii) aminosulfonilo, y (xxviii) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, R1 indica (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, o (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R1 forma -CH= junto con X, R2 y R3 son independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, o (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono R5 y R6 son independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de i) carboxilo, (ii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, (v) heteroariloxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (vi) amino, R2 y R3 y también R5 y R6 pueden independientemente formar un anillo de 3 a 8 miembros, y R4 indica un (1) átomo de hidrógeno, (2) alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) carbamoilo, (ii) mono- o di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) mono- o di-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, (iv) mono- o di-heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (v) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, (vi) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (vii) mono- o di-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, (viii) mono- o di-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) carboxilo, y (x) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o sus sales o solvatos de los mismos . Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto que tiene la fórmula (I) , o su sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo como el ingrediente activo, y un inhibidor quimasa que comprende el compuesto que tiene la fórmula (I) . Además, la presente invención proporciona un método de producción del compuesto que tiene la fórmula (I) , o su sal, o solvato del mismo. Específicamente, proporciona los siguientes métodos: [Método de Producción (A) ] Un método para producir el compuesto que tiene la fórmula (I) , o su sal, o solvato del mismo, que comprende una reacción de ciclizacion de un compuesto que tiene la fórmula en donde Ar, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son los mismos como se definieron en la fórmula (I) anterior, Q1 indica un átomo de halógeno, un grupo arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno [Método de Producción (B) ] Un método para producir un compuesto o su sal o un solvato del mismo que tiene la fórmula (I) , en donde Y es -S (0)nNH-(en donde n indica un número entero de 1 ó 2) o -C (=0)NH-, que comprende la reacción de acoplamiento del compuesto, o una sal del mismo, que tiene la fórmula (III) : en donde Ar, X, R1, R2, R3, R5, y R6 son los mismos como se definieron en la fórmula (I) anterior, y P indica un grupo protector seleccionado a partir del grupo que consiste de (1) alilo, (2) aliloxicarbonilo, (3) 9-fluorenilmetilcarbonilo, (4) alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, (7) arilcarbonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, (8) aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, o (9) arilsulfonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, o R4, en donde R4 es el mismo como se definió en la fórmula (I) anterior, el compuesto (IV) , o una sal del mismo, que tiene la fórmula (IV) : en donde Q2 y Q3 indican, independientemente, nitro, grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o un átomo de halógeno, y Y' indica -S (0)n-(en donde n indica un número entero de 1 ó 2) o C (=0) , y el compuesto (V) , o una sal del mismo, que tiene la fórmula (V) : en donde y Z son los mismos como se definieron en la fórmula (I) anterior, y la reacción de desprotección opcional del producto de acoplamiento descrito anteriormente.
[Método de producción (C) ] Un método de producción de un compuesto, o su sal o solvato del mismo que tiene la fórmula (I) , en donde Y es -C(=0)NH-, comprende la conversión de un grupo amino (-NH2) de un compuesto que tiene la fórmula (V) o su sal descrita en el Método de Producción B mencionado en lo anterior en un isocianato (-NCO), y la reacción de acoplamiento subsecuente del isocianato resultante y un compuesto que tiene la fórmula (III) y la reacción de desprotección opcional del producto de acoplamiento descrito en lo anterior. Además, como otro aspecto de la presente invención, existe el compuesto proporcionado, o su sal, o un solvato del mismo, que tiene la fórmula (Va) , el cual es útil como materiales de inicio para producir el compuesto que tiene la fórmula (I) : en donde W indica (1) un grupo de hidrocarburo aromático de 6 miembros o (2) un grupo hetero cíclico aromático de 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, en donde los grupos (1) y (2) de W pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y carboxilo, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xii) amino, (xiii) mono- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xix) aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 tomos de carbono, (xx) carbamoilo, (xxi) mono- alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono-o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con hidroxilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede sustituirse opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiv) arilcarbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (xxv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xxvi) aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, (xxvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxviii) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, (xxix) cicloalquilcarbamoilo de 3 a 6 átomos de carbono, (xxx) sulfo, (xxxi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxii) alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (xxxiii) arilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, que puede sustituirse con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxiv) heteroarilsulfonilamino de 1 a 10 átomos de carbono, (xxxv) alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxvi) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxvii) mono- o di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxviii) arilo de 6 a 12 átomos de carbono, (xxxix) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xl) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, (xli) heteroariloxi de 1 a 10 átomos de carbono, (xlii) aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, (xliii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (xliv) aminosulfonilo, (xlv) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xlvi) aralquiloxicarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, y (xlvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, R18 indica un grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, y R19 indica un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno. Entre los compuestos que tienen la fórmula (Va) , cuando W indica fenilo y el grupo NH2-CH (R18) - y el grupo R190-C (=0)- son 1,4 sustituyentes, W se sustituye preferiblemente con grupos de 1 a 4 seleccionados a partir del grupo que consiste de (ii) nitro, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y carboxilo, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xii) amino, (xiii) mono- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xix) aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, (xx) carbamoilo, (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono-o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con hidroxilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede sustituirse opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiv) arilcarbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (xxv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xxvi) aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, (xxvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxviii) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, (xxix) cicloalquilcarbamoilo de 3 a 6 átomos de carbono, (xxx) sulfo, (xxxi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxii) alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxiii) arilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, que puede sustituirse opcionalmente con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxiv) heteroarilsulfonilamino de 1 a 10 átomos de carbono, (xxxv) alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (xxxvi) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxvii) mono- o di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxviii) arilo de 6 a 12 átomos de carbono, (xxxix) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xl) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, (xli) heteroariloxi de 1 a 10 átomos de carbono, (xlii) aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, (xliii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (xliv) aminosulfonilo, (xlv) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xlvi) aralquiloxicarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, y (xlvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente, W puede sustituirse con (ii) nitro, (viii) hidroxilo, y (xii) amino. Además, como otro aspecto de la presente invención, existe un compuesto proporcionado o su sal o un solvato del mismo, que tiene la fórmula (Vía) , el cual es útil como materiales de inicio para producir el compuesto que tiene la fórmula (I) : en donde R1, R2, y R3 son los mismos como se definieron en la fórmula (I) anterior, P es el mismo como se definió en la fórmula (III) anterior, X' indica metileno, o X' forma -CH= junto con R1, P' indica un grupo protector seleccionado a partir del grupo que consiste de (1) alilo, (2) aliloxicarbonilo, (3) 9-fluorenilmetilcarbonilo, (4) alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, (7) arilcarbonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, (8) aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, y (9) arilsulfonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, o un átomo de hidrógeno, R20 es (1) un átomo de halógeno, (2) nitro, (3) ciano, (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) hidroxilo, o (6) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, R21, R22 , R23 , y R24 son, independientemente (1) un átomo de halógeno, (2) nitro, (3) ciano, (4) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) hidroxilo, o (6) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un átomo de hidrógeno, con la condición de que los siguientes compuestos sean excluidos: (1) Compuestos donde R20 y R24 son átomos de cloro y R21, R22, y R23 son átomos de hidrógeno, (2) Compuestos donde R20, R22, y R24 son metilo y R21 y R23 son átomos de hidrógeno, y (3) Compuestos donde R20 es un átomo de cloro o átomo de bromo y R21, R22, R23, y R24 son átomos de hidrógeno. Cuando los compuestos, o una sal del mismo, que tienen las fórmulas (I), (II), (III), (V), (Va), y (Vía) tienen átomos de carbono asimétricos en sus estructuras, sus compuestos opcionalmente activos y sus mezclas se incluyen también en el alcance de la presente invención. Cuando tiene dos o más átomos de carbono asimétricos, las mezclas diastereómeras se incluyen también en el alcance de la presente invención. Además, cuando los compuestos, o una sal del mismo, que tiene las fórmulas (I) , (II) , (III) , (V) , (Va) , y (Vía) tienen doble enlace en sus estructuras, todos de las formas cis, formas trans, y sus mezclas se incluyen también en el alcance de la presente invención. Además, los compuestos que tienen la fórmula (I) o una sal del mismo, pueden ponerse en contacto con, o recristalizarse de los solventes tal como agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2 -propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-l-propanol , 1-pentanol, 3-metil-l-butanol, 2-metoxietanol , 2-etoxietanol, ácido fórmico, formiato de etilo, ácido acético, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona (preferiblemente, agua, etanol, 1-propanol, 2 -propanol, 1-butanol, ácido acético, acetato de etilo, acetona, etc.,), u otros solventes, o solventes mezclados incluyendo los mismos de manera que forman sus solvatos. Estos solvatos se incluyen también en el alcance de la presente invención. Los compuestos que tienen la fórmula (I) , o su sal, o un solvato del mismo, de la presente invención tienen un inhibidor de actividad quimasa y son útiles como un farmacéutico para la prevención o tratamiento de asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis , esclerodermia, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis , isquemia del miocardio, infarto del miocardio, restenosis después de PTCA, restenosis después de cirugía de injerto de derivación, trastorno circulatorio periférico isquémico, hiperaldoesteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomerulosclerosis , insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión post-operatoria, glaucoma, e hipertensión ocular, y otras enfermedades. Además, la producción del método de la presente invención proporciona un método de producción práctica de derivado de 1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona que tiene un grupo aceptor electrónico en su átomo de nitrógeno de posición 4, el cual no se reporto en lo anterior.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN En la descripción, los términos "alquilo" , "alquenilo" , "alquinilo" , "alcoxi" , y "alquileno" incluye ambas formas lineales y ramificadas. [1. Explicación de Compuestos que Tienen la Fórmula (I)] En la fórmula (I) mencionada en lo anterior, como ejemplo de los "grupos de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono" expresado por Ar, un grupo de hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico, más específicamente, fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, antrilo, fenantrilo (preferiblemente, fenilo, bifenilo, naftilo, etc., particularmente de preferencia fenilo etc.,), u otro grupo de hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico de 6 a 14 miembros etc., puede mencionarse. Además, como ejemplos del grupo heterocíclico aromático de "5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono" expresado por Ar, por ejemplo un grupo monocíclico incluyendo 1 o más (por ejemplo, 1 a 4, preferiblemente 1 a 3) heteroátomos el cual consiste de 1 ó 2 especies de heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, diferente a un átomo de carbono, o su grupo heterocíclico aromático condensado, más específicamente, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piradinilo, pirimidinilo, piridazinilo, naftilidinilo, purinilo, y otros grupos heterocíclicos aromáticos (preferiblemente piridilo, tienilo, y furilo) etc., pueden mencionarse. Además, como ejemplos del "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros" expresado por Ar, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo (preferiblemente, benzotienilo, benzofurilo, benzodioxolilo, y quinolilo), etc., pueden mencionarse. Entre estos, como ejemplos de lo mencionado en lo anterior (1) grupo hidrocarburo aromático, (2) grupo heterocíclico aromático, o (3) grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, expresado por Ar, fenilo y naftilo son particularmente preferidos. A continuación, los grupos sustituyentes (i) a (xxx) de los grupos expresados por Ar en la fórmula (I) mencionados en lo anterior se muestran junto con ejemplos específicos : (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, y yodo pueden mencionarse) (ii) nitro (iii)ciano (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (como el átomo de alógeno, fluoro, cloro, bromo, y yodo pueden mencionarse, y como el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s- butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., pueden mencionarse. Como ejemplos específicos, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, etilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., (preferiblemente metilo, etilo, trifluorometilo, etc.,) pueden mencionarse), (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (como el átomo de alógeno, fluoro, cloro, bromo, y yodo puede mencionarse, y como el alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-l-ilo, 5-hexen-l-ilo, etc., pueden mencionarse) (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (como el átomo de alógeno, fluoro, cloro, bromo, y yodo puede mencionarse, y como el alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 2-butin-l-ilo, 4-pentin-l-ilo, 5-hexin-l-ilo, etc., pueden mencionarse), (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., pueden mencionarse) (viii) hidroxilo (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono-o di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, mono- o di-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (como el alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, etc., pueden mencionarse. Como el sustituyente de grupo alcoxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N, -dimetilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N- (2-picolil) carbamoilo, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo , carboxilo, etc., pueden mencionarse. Como ejemplos específicos, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, trifluorometiloxi, triclorometiloxi , metoximetiloxi , etoximetiloxi , N-metil-carbamoilmetiloxi, N, -dimetilcarbamoilmetiloxi , N-bencilcarbamoilmetiloxi , N- (2-picolil) -carbamoilmetiloxi , metoxicarbonilmetiloxi , t-butoxicarbonilmetiloxi , carboxilmetiloxi, etc., (preferiblemente metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilmetiloxi, N-bencilcarbamoilmetiloxi , N- (2-picolil) -carbamoilmetiloxi, metoxicarbonilmetiloxi, t-butoxicarbonilmetiloxi , y carboxilmetiloxi) pueden mencionarse) (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono (por ejemplo metilendioxi , etilendioxi, etc., pueden mencionarse), (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, mono- o di-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (como el alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, s-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, etc., pueden mencionarse, como ejemplos de sustituyente los grupos de alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N, -dimetilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N- (2-picolil) -carbamoilo, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, carboxilo, etc., pueden mencionarse. Como ejemplos específicos, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, metoximetiltio, etoximetiltio, N-metilcarbamoilmetiltio, N-bencilcarbamoilmetiltio, N-(2-picolil) -carbamoilmetiltio, metoxicarbonilmetiltio, t- butoxicarbonilmetiltio, carboxilmetiltio, etc., pueden mencionarse) (xii) amino (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (por ejemplo, N-metilamino etc., pueden mencionarse) (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (por ejemplo, N, N-dimetilamino etc., pueden mencionarse) (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino, etc., pueden mencionarse) (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propanoilo, butirilo, isobutirilo, pivaroilo, etc., pueden mencionarse) (xvii) carboxilo (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc., pueden mencionarse) (xix) carbamoilo (xx) tiocarbamoilo (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etc., pueden mencionarse) (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N, -dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, etc., pueden mencionarse) (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperadinocarbonilo, etc., pueden mencionarse) (xxiv) sulfo (xxv) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metansulfonilo etc., pueden mencionarse) (xxvi) alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, etc., pueden mencionarse) (xxvii) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, grupo acetoamida etc., pueden mencionarse) (xxviii) mono- o di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-metilaminocarbonilamino etc., pueden mencionarse) (xxix) aminosulfonilo y (xxx) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilaminosulfonilo etc., pueden mencionarse) . Entre los grupos sustituyentes de los grupos expresados por el Ar mencionado en lo anterior, (i) un átomo de halógeno, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno, y (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, mono- o di-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono son particularmente preferibles. Como ejemplos de los "grupos de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono" , "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno diferente a un átomo de carbono", y "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono" expresado por W, uno de los mismos como los ejemplos de los grupos de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono", grupo heterocíclico aromático de "5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y un átomo de oxígeno diferente a un átomo de carbono", y "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono" expresado por el Ar puede mencionarse . Como ejemplos de los "grupos de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono" , "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros" incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono", y "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por la condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono" expresado por W, fenilo, piridilo, tienilo, y furilo son particularmente preferidos . Enseguida, los grupos sustituyentes (i) a (xlvii) del "grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono" , "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono" , y "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por la condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono" expresado por W en la fórmula (I) mencionada en lo anterior se muestran junto con los ejemplos específicos. (i) un átomo de halógeno (por ejemplo fluoro, cloro, bromo, yodo pueden mencionarse) (ii) nitro (iii) ciano (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y carboxilo (como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., pueden mencionarse, y como un grupo sustituyente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, yodo, amino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, y carboxilo pueden mencionarse. Como ejemplos específicos, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, carboxilmetilo, etilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, aminoetilo, metoxicarboniletilo, t-butoxicarbonilaminoetilo, carboxiletilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., (preferiblemente, metilo, etilo, trifluorometilo, aminoetilo, carboxilmetilo, etc.,) pueden mencionarse) (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (como un átomo de halógeno, fluoro, cloro, bromo, y yodo pueden mencionarse, y como alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-l-ilo, 5-hexen-l-ilo, etc., pueden mencionarse) (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (como un átomo de halógeno, fluoro, cloro, bromo, y yodo pueden mencionarse, como alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 2-buten-l-ilo, 4-pentin-l-ilo, 5-hexin-1-ilo, etc., pueden mencionarse) (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., pueden mencionarse.) (viii) hidroxilo (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (como alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, etc., pueden mencionarse. Como un grupo sustituyente de alcoxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N, -dimetilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N- (2-picolil) -carbamoilo, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, carboxilo, etc., pueden mencionarse. Como ejemplos específicos, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, trifluorometiloxi , triclorometiloxi , metoximetiloxi , etoximetiloxi , N-metil-carbamoilmetiloxi, N-bencilcarbamoilmetiloxi, N- (2-picolil) - carbaraoilmetiloxi , metoxicarbonilraetiloxi , t-butoxicarbonilmetiloxi , carboxilmetiloxi, etc., (preferiblemente, metoxi, etoxi, N-metil-carbamoilmetiloxi , N-bencilcarbamoilmetiloxi , N- (2-picolil) -carbamoilmetiloxi , metoxicarbonilmetiloxi , t-butoxicarbonilmetiloxi , y carboxilmetiloxi) pueden mencionarse) (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono (por ejemplo metilendioxi , etilendioxi, etc., pueden mencionarse) (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (como alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, s-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, etc., pueden mencionarse, y como ejemplos de grupos sustituyentes de alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N- (2-picolil) -carbamoilo, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, carboxilo, etc., pueden mencionarse. Como ejemplos específicos, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, metoximetiltio, etoximetiltio, N- metilcarbamoilmetiltio, N-bencilcarbamoilmetiltio, N-(2-picolil) -carbamoilmetiltio, metoxicarbonilmetiltio, t-butoxicarbonilmetiltio, carboxilmetiltio, etc., pueden mencionarse) (xii) amino (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (por ejemplo, N-metilamino etc., pueden mencionarse) (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (por ejemplo, N, -dimetilamino etc., pueden mencionarse) (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo morfolino, piperidino, piperazino, etc., pueden mencionarse) (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo acetilo, propanoilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, etc., pueden mencionarse) (xvii) carboxilo (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc., pueden mencionarse) (xix) aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno (por ejemplo, benciloxicarbonilo etc., pueden mencionarse) (xx) carbamoilo (xxi) mono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- carbamoilo que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (como un mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etc., pueden mencionarse, y como un grupo sustituyente de mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, carboxilo, metoxi, etoxi, amino, N-metilamino, N, N-dimetilamino, etc., pueden mencionarse) (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con hidroxilo (por ejemplo, N, -dimetilcarbamoilo, N, -dietilcarbamoilo, N-hidroxietil-N-metilcarbamoilo, etc., pueden mencionarse) (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede sustituirse opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 miembros (por ejemplo, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, t-butoxicarbonilpiperazinolcarbonilo, etc., pueden mencionarse) (xxiv) arilcarbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilcarbamoilo etc., pueden mencionarse) (xxv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, piridilcarbamoilo etc., pueden mencionarse) (xxvi) aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono (por ejemplo, bencilaminocarbonilo etc., pueden mencionarse) (xxvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, piridilmetilcarbamoilo, piridiletilcarbamoilo, etc., pueden mencionarse) (xxviii) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-aril-carbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, N-metil-N-fenilcarbamoilo etc., pueden mencionarse) (xxix) cicloalquilcarbamoilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilo, ciclohexilcarbamoilo, etc., pueden mencionarse) (xxx) sulfo (xxxi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metansulfonilo etc., pueden mencionarse) (xxxii) alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metansulfonilamino etc., puede mencionarse) (xxxiii) arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, que puede sustituirse opcionalmente con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, bencensulfonilamino, metilbencensulfonilamino, etc., pueden mencionarse.) (xxxiv) heteroarilsulfonilamino de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, piridilsulfonilamino etc., pueden mencionarse) (xxxv) alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, etc., pueden mencionarse) (xxxvi) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetoamida etc., pueden mencionarse) (xxxvii) mono- o di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-metilaminocarbonilamino, N-etilaminocarbonilamino, etc., pueden mencionarse) (xxxviii) arilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo etc., pueden mencionarse) (xxxix) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono (heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno (por ejemplo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, etc.,) pueden mencionarse) (xl) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi etc., pueden mencionarse) (xli) heteroariloxi de 1 a 10 átomos de carbono (heteroariloxi de 1 a 10 átomos de carbono incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno (por ejemplo, piridiloxi, pirazoliloxi , imidazoliloxi , etc.,) pueden mencionarse) (xlii) aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxi etc., puede mencionarse) (xliii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono (heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno (por ejemplo, piridilmetiloxi , pirazolilmetiloxi, imidazolilmetiloxi , etc.,) pueden mencionarse) (xliv) aminosulfonilo (xlv) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-metilaminosulfonilo etc., pueden mencionarse) (xlvi) aralquiloxi-carbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbamoilo etc., puede mencionarse) (xlvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno (por ejemplo, piridilmetiloxicarbamoilo, pirazolilmetiloxicarbamoilo, imidazolilmetiloxicarbamoilo, etc.,) pueden mencionarse) Como ejemplos del alquilo de 1 a 6 átomos de carbono expresado por W en la fórmula (I) mencionados en lo anterior, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., pueden mencionarse . Como ejemplos del grupo heterocicloalquilo del grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de oxo y fenilo expresado por W en la fórmula (I) mencionados en lo anterior, pirrolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, etc., pueden mencionarse. En la fórmula (I) mencionada en lo anterior, X indica (1) un enlace (2) alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, (3) átomo de oxígeno (4) NR13, donde, R13 indica un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (5) -S (0)m, donde m indica un número entero de 0 a 2. Como ejemplos específicos del "alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado" expresado por X, metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1, 1-propileno, etc., pueden mencionarse. Además, como ejemplos específicos del "NR13, donde R13 indica un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" expresado por X, -NH- , -NMe-, -NEt-, -NnPr-, -N^-Pr-, etc., pueden mencionarse. Como X, un grupo metileno se prefiere particularmente. En la fórmula (I) mencionada en lo anterior, Y indica (1) -S (0)n-, donde n indica un número entero de 1 ó 2, (2) -S (0)nNH-, donde n indica un número entero de 1 ó 2 , (3) -C (=0)-, (4) -C (=0) NH- , o (5) -C (=0) NR14- , donde R14 indica a grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos específicos de "-C (=0) NR14-, donde R14 indica a grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" expresado por Y, -C (=0)NMe-, -C (=0)NEt-, -C (=0)NnPr-, -C (=0)NiPr-, etc., pueden mencionarse. Como Y, -S02- y -C (=0)NH- son particularmente preferibles. Después, en la fórmula (I) mencionada en lo anterior, de la (A) a (F) , indica que R7 y R8 de "CR7R8" expresado independientemente por Z, se muestran adelante junto con los ejemplos específicos: (A) a átomo de hidrógeno (B) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) carboxilo, (ii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (vi) un átomo de halógeno (como ejemplos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., pueden mencionarse. Como ejemplos de un grupo sustituyente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, fenilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, etc., pueden mencionarse) (C) arilo de 6 a 12 átomos de carbono o heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (como ejemplos de arilo de 6 a 12 átomos de carbono o heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono fenilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, etc., pueden mencionarse. Como ejemplos de un grupo sustituyente, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, trifluorometilo, etc., pueden mencionarse) (D) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (como ejemplos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclohexilo, etc., pueden mencionarse. Como ejemplos del grupo sustituyente, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, trifluorometilo, etc., pueden mencionarse) (E) -OOOR9 (R9 indica un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (Como ejemplos específicos, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc., pueden mencionarse) (F) CONR10R1]" (donde, ejemplos específicos de (a) a (d) que muestra independientemente R10 y R11 son como sigue) (a) átomo de hidrógeno (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) carboxilo, (iv) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (v) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) carbamoilo, (vii) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) arilo de 6 a 12 átomos de carbono y (x) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono (Como ejemplos específicos de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., pueden mencionarse. Aquí, como ejemplos de los grupos sustituyentes (i) a (x) de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo) (ii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.,) (iii) carboxilo (iv) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.,) (v) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propanoilo, butirilo, isobutirilo, pivaroilo, etc.,) (vi) carbamoilo (vii) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etc . , ) (viii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N, -dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, etc.,) (ix) arilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, tolilo, xililo, bifenilo, naftilo, indenilo, etc . , ) (x) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, guinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, etc.,) pueden mencionarse.) (c) OR12 (R12 indica un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (Como ejemplos específicos, hidroxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, etc., pueden mencionarse) (d) (1) grupo hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros (ejemplos específicos de los grupos (1) a (3) son los mismos como los "grupos de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono" , "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno diferente a un átomo de carbono" , y "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros" en el Ar anterior. Como ejemplos preferidos de los grupos (1) a (3) en R10 y R11, fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, tetrazolilo, pirrolilo, etc., pueden mencionarse) Ejemplos específicos de los grupos sustituyentes (i) a (xxviii) cuyos grupos (1) a (3) pueden tener 1 a 5 de los que se muestran. (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo) (ii) nitro (iii) ciano (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.,) que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno seleccionado a partir de fluoro, cloro, bromo, y yodo, pueden mencionarse. Como ejemplos específicos, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, etilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., (preferiblemente, metilo, etilo, trifluorometilo, etc.,) pueden mencionarse) (v) alguenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-l-ilo, 5-hexen-l-ilo, etc.,) que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno seleccionado a partir de fluoro, cloro, bromo, y yodo pueden mencionarse) (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, 2-butin-l-ilo, 4-pentin-l-ilo, 5-hexin-l-ilo, etc.,) que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno seleccionado a partir de fluoro, cloro, bromo, y yodo pueden mencionarse) (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., pueden mencionarse) (viii) hidroxilo (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, trifluorometiloxi , triclorometiloxi , etc.,) (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono (por ejemplo, metilendioxi , etilendioxi, etc., pueden mencionarse) (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, s-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, etc., pueden mencionarse) (xii) amino (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (por ejemplo, N-metilamino, etc., pueden mencionarse) (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (por ejemplo, N,N- dimetilamino etc., pueden mencionarse) (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino, etc., pueden mencionarse) (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propanoilo, butirilo, isobutirilo, pivaroilo, etc., pueden mencionarse) (xvii) carboxilo (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc., pueden mencionarse) (xix) carbamoilo (xx) tiocarbamoilo (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etc., pueden mencionarse) (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N, N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, etc., pueden mencionarse) (xxiii) arilcarbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilcarbamoilo etc., pueden mencionarse) (xxiv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, piridilcarbamoilo etc., puede mencionarse) (xxv) sulfo (xxvi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metansulfonilo etc., puede mencionarse) (xxvii) aminosulfonilo y (xxviii) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-metilaminosulfonilo etc., puede mencionarse) En la fórmula (I) mencionada en lo anterior, como ejemplos específicos del átomo de alógeno expresado por R1, R2, y R3, fluoro, cloro, bromo, y yodo pueden mencionarse. En la fórmula (I) mencionada en lo anterior, como ejemplos específicos del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono expresado por R1, R2, y R3, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., pueden mencionarse. En la fórmula (I) mencionada en lo anterior, como el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" expresado por R5 y R6 , metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y n-hexilo pueden mencionarse, y como el grupo sustituyente cuyo "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" puede tener, (i) carboxilo, (ii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi y etoxi) , (iii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo) , (iv) ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxicarbonilo) , (v) heteroariloxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, piridiloxicarbonilo) , y (vi) amino pueden mencionarse. Como ejemplos específicos, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, metoximetilo, etoximetilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2-(metoxicarbonil) etilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, etc., pueden mencionarse. En la fórmula (I) mencionada en lo anterior, como ejemplos específicos del anillo 3 a 8 miembros formados por R2 y R3 o R5 y R6, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., pueden mencionarse. En la fórmula (I) mencionada en lo anterior, como ejemplos específicos del alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono expresado por R4, N-metilaminocarbonilo, N-etilaminocarbonilo, etc., pueden mencionarse. En la fórmula (I) mencionada en lo anterior, como ejemplos específicos del "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" expresado por R4, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y n-hexilo pueden mencionarse, y como los grupos 1 a 3 sustituyentes cuyo "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" puede tener, (i) carbamoilo, (ii) mono- o di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-metilcarbamoilo etc.,), (iii) mono- o di-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, (por ejemplo, N-fenilcarbamoilo etc.,), (iv) mono- o di-heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, N-piridilcarbamoilo) , (v) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, N-metil-N-fenilcarbamoilo) , (vi) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, N-metil-N-piridilcarbamoil) , (vii) mono- o di-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono (por ejemplo, N-bencilcarbamoilo) , (viii) mono- o di-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-piridilmetilcarbamoilo etc.,), (ix) carboxilo, y (x) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.,) pueden mencionarse. Como ejemplos específicos, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, carbamoilmetilo, N-fenilcarbamoilmetilo, N-piridilcarbamoilmetilo, N-metil-N-fenilcarbamoilmetilo, N-bencilcarbamoilmetilo, carbamoiletilo, N-fenilcarbamoiletilo, N-piridilcarbamoiletilo, N-metil-N-fenilcarbamoiletilo, N-bencilcarbamoiletilo, carboxilmetilo, carboxiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etc., pueden mencionarse. Como ejemplos preferidos de los compuestos que tienen la fórmula (I) mencionada en lo anterior) , el siguiente puede mencionarse. 1. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, donde, en la fórmula (I) , X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, R1 indica (1) un átomo de hidrógeno, (2) átomo de alógeno, o (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R1 forma -CH= junto con X, e Y es -S02- o -C (=0)NH-. 2. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, donde, en la fórmula (I), Ar es un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono. 3. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, donde, en la fórmula (I) , Ar es un grupo fenilo, el grupo Ar puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) hidroxilo, y (vi) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, y R2, R3, R4, R5, y R6 son todos átomos de hidrógeno. 4. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, donde, en la fórmula (I) , W es un (1) grupo hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono o (2) grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxigeno, diferente a un átomo de carbono. 5. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, donde, en la fórmula (I), W es un (1) grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono o (2) grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, y Z es un (1) un enlace o (2) CR7R8, donde R7 y R8 independientemente indica, (A) un átomo de hidrógeno (B) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) carboxilo, (ii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (vi) un átomo de halógeno. 6. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, donde, en la fórmula (I) , W es un átomo de hidrógeno. 7. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, donde, en la fórmula (I) , W es un átomo de hidrógeno, y Z es CR7R8, donde R7 y R8 independientemente indican, (A) un átomo de hidrógeno (B) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) carboxilo, (ii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (vi) átomo de alógeno (E) -COOR9, donde R9 indica un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (F) CONR10R1:L, donde R10 y R11 independientemente indican, (a) un átomo de hidrógeno (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) carboxilo, (iv) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (v) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) carbamoilo, (vii) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) arilo de 6 a 12 átomos de carbono, y (x) heteroarilo de 1 a 10 (c) OR12, donde, R12 indica un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (d) (1) grupo hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, (2) grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre, y átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros, donde los grupos (1) a (3) puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de un (i) átomo de alógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) amino, (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiii) arilcarbamoilo de 6 a 10 miembros, (xxiv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xxv) sulfo, (xxvi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxvii) aminosulfonilo, y (xxviii) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos específicos particularmente preferibles, los siguientes compuestos pueden mencionarse. Ácido 3- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l , 4 -diazepan-l-il] carbonil } amino) propil] benzoico, o su sal, o un solvato del mismo. Ácido 2-amino-4- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan- 1-il] carbonil}amino) propil] benzoico, o su sal, o un solvato del mismo . Ácido 2-amino-4- [ (IR) -1- ( { [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l , 4 -diazepan- 1-il] carbonil}amino) propil] benzoico, o su sal, o un solvato del mismo . 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona, o su sal, o un solvato del mismo. 4- [ (3-amino-4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona, o su sal, o un solvato del mismo. Cuando el compuesto que tiene la fórmula (I) tiene una amina u otro grupo básico como un grupo sustituyente, también puede formarse una sal con un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido de hidrógeno brómico, ácido sulfúrico, etc.,) o una sal con un ácido orgánico (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, etc.,) Cuando el compuesto que tiene la fórmula (I) tiene un ácido carboxílico y otro grupo de ácido como un grupo sustituyente, también puede formar una sal con una base inorgánica (por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, u otro metal álcali o metal alcalinotérreo etc., o amonio etc.,) o una sal con una base orgánica (por ejemplo, trietanolamina, 2 -aminoetanol , 2 , 2 ' -iminobis (etanol) , etc . , ) . El compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal del mismo puede también ser un no solvente o un solvente con agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2 -propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-l-propanol, 1-pentanol, 3-metil-l-butanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, ácido fórmico, formiato de etilo, ácido acético, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona (preferiblemente, agua, etanol, 1-propanol, 2 -propanol, 1-butanol, ácido acético, acetato de etilo, acetona, etc.,) y otros solventes. [2. Método de Producción de Compuestos que Tienen la Fórmula (I) o Sal o Solvato del Mismo] A continuación, un método de producción de un compuesto que tiene la fórmula (I) o sus sales o solvatos de los mismos se explicará. Un compuesto que tiene la fórmula (I) , o su sal, o un solvato del mismo puede producirse por un método de uno o ambos de los siguientes tres métodos de producción explicados (A) , (B) y (C) . [Método de Producción (A) ] El compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal, o un solvato del mismo puede producirse por una reacción de ciclización de un compuesto que tiene la fórmula (II) : donde Ar, W, X, Y, Z, R1, R2, R3 , R4, R5, y R6 son los mismos como se definieron en lo anterior, Q1 indica un átomo de halógeno, grupo arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno. Como el grupo expresado por Q1, un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.,), grupo arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, bencensulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi , etc.,), grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, metansulfoniloxi etc.,), etc., puede utilizarse. Normalmente, esta reacción puede llevarse a cabo en la presencia de una base. Como la base, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y otros hidruros de metal álcali, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, y otros carbonatos de metal álcali, fosfato de trisodio, fosfato ácido de disodio, difosfato ácido de sodio, fosfato de tripotasio, fosfato ácido de dipotasio, difosfato ácido de potasio, y otros fosfatos de metal álcali, n-butilitio y otros metales álcali orgánicos, diisopropilamida de litio y otras amidas organometálicas, potasio t-butóxido, y otros alcóxidos de metal álcali etc., pueden utilizarse. Además, normalmente, esta reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un solvente. Como el solvente, por ejemplo, 2-propanol y otros alcoholes, dioxano, tetrahidrofurano, y otros éteres, benceno, tolueno, xileno, y otros hidrocarburos aromáticos, acetonitrilo y otros nitrilos, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetoamida, N-metilpirrolidona, y otras amidas, dimetilsulfóxido y otros sulfóxidos, etc., pueden utilizarse como solventes únicos o solventes mezclados. La temperatura de reacción del método de la presente invención es de preferencia aproximadamente -80°C a aproximadamente 100 °C, mientras el tiempo de reacción es de preferencia aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas. Además, la reacción puede llevarse a cabo usando un aditivo para promover la reacción. Como tal puede utilizarse un aditivo, por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc .
[Método de Producción (B) ] Entre los compuestos que tienen la fórmula (I) o una sal o un solvato del mismo, compuestos donde Y es -S (O) nNH- (donde n indica un número entero de 1 ó 2) o -C (=0)NH- puede producirse por la reacción de acoplamiento del compuesto, o una sal del mismo, que tiene la fórmula (III) : donde Ar, X, R1, R2 , R3, R5, y R6 son los mismos como definieron en lo anterior, P indica un grupo protector tal como un alilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, arilcarbonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, o arilsulfonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, o R4, donde R4 es como se definió en lo anterior, el compuesto (IV) , o una sal del mismo, que tiene la fórmula (IV) : Q-Y,-Q3 (iv) donde Q2 y Q3 independientemente indican un grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno o nitro, o un átomo de halógeno, y Y' indica -S (O) n- (donde n indica un número entero de 1 ó 2) o C (=0) , y el compuesto (V) , o una sal del mismo, que tiene la fórmula (V) : H2N/ZW (V) donde y Z son los mismos como se definieron en lo anterior, y la reacción de desprotección opcional del producto de acoplamiento descrito en lo anterior. En la producción del método, como el compuesto (V) , es posible usar un compuesto o una sal del mismo, que tiene la fórmula (Va) : donde W R18, y R19 son los mismos como se definieron en lo anterior. El compuesto (Va) puede adquirirse o sintetizarse de acuerdo al método del compuesto (V) explicado posteriormente . Como el "grupo protector" expresado por P, por ejemplo, alilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, t-butiloxicarbonilo etc.,), alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, trifluoroacetilo etc.,), aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, 2 , 4-dimetoxibencilo, 2 , 4 , 6- trimetoxibencilo, etc.,), arilcarbonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro (por ejemplo, benzoilo y p-nitrobenzoilo) , aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro (por ejemplo, benciloxicarbonilo etc.,), arilsulfonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro (por ejemplo, p-toluensulfonilo etc.,) etc., pueden utilizarse. Cuando P es un "grupo protector" , el grupo protector puede eliminarse por un método ordinario después que se hacen reaccionar los compuestos (III), (IV), y (V). Como el grupo sustituyente expresado por Q2 y Q3, un grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno o nitro (por ejemplo, feniloxi, p-nitrofeniloxi, p-clorofeniloxi , 2-clorofeniloxi, etc.,) o un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.,) etc., pueden utilizarse. La reacción utilizada en la presente invención puede ser una reacción en una sola operación sintética de los compuestos (III) , (IV) , y (V) (incluyendo el compuesto (Va) ) en el mismo sistema, puede ser una reacción graduada, que es, una reacción del compuesto III y el compuesto (IV) seguida por una reacción con el compuesto (V) (incluyendo el compuesto (Va) ) , o puede ser una reacción graduada, que es, una reacción del compuesto (IV) y el compuesto (V) seguida por una reacción con el compuesto (III) . Cuando la reacción se realiza dividida en dos etapas, es posible usar la reacción intermedia obtenida por la primera etapa de reacción, por la segunda etapa de reacción sin purificación, o posibilidad para purificar la reacción intermediada, luego utilizada por la segunda etapa de reacción. Normalmente, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de una base. Cuando la reacción se realiza dividida en dos etapas, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de una base en al menos una de las etapas. Como la base, por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio, u otro metal álcali hidratado, n-butilitio, u otro metal álcali orgánico, diisopropilamida de litio u otra amida de metal álcali, t-butóxido de potasio u otro alcóxido de metal álcali, trietilamina u otra alquilamina, etc., pueden utilizarse. Esta reacción puede llevarse a cabo en solvente inerte tal como dioxano, tetrahidrofurano, dietiléter, t-butilmetiléter, u otro éter, benceno, tolueno, xileno, u otro hidrocarburo aromático, hexano, pentano, u otro hidrocarburo alifático, acetonitrilo u otro nitrilo, N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetoamida, N-metilpirrolidona, u otra amida, o solventes mezclados de los mismos. En esta reacción, el compuesto (IV) y compuesto (V) (incluyendo el compuesto (Va)) preferiblemente usado en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles basado en 1 mol del compuesto (III) o su sal. La temperatura de reacción es de preferencia aproximadamente -100°C a aproximadamente 100°C. El tiempo de reacción es de preferencia aproximadamente de 30 minutos a 48 horas. Además, esta reacción puede llevarse a cabo usando un aditivo para promover la reacción. Como el aditivo, por ejemplo, -dimetilaminopiridina, 1-hidroxibenzotriazol , etc., puede utilizarse.
[Método de Producción (C)] Entre los compuestos que tienen la fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo, compuestos donde Y es -C(=0)NH-pueden producirse por la conversión de los grupos amino ( -NH2) de los compuestos que tienen la fórmula (V) (que incluye los compuestos que tienen la fórmula (Va) ) descrita en el Método de Producción B mencionado en lo anterior o sales de los mismos en el isocianato (-NCO), y la reacción de acoplamiento subsecuente del isocianato resultante y un compuesto que tiene la fórmula (III) , y la reacción de desprotección opcional del producto de acoplamiento antes descrito . La reacción para la conversión de los grupos amino en el isocianato puede realizarse por, por ejemplo, el método para utilizar dicarbonato de di-ter-butilo y dimetilaminopiridina descritos en Synlett., 1997, 8, 925 etc., y además puede realizarse por el método de síntesis de isocianato conocido utilizando difosgeno, trifosgeno, etc. El isocianato sintetizado puede utilizarse para la reacción de acoplamiento con el compuesto que tiene la fórmula (III) sin aislamiento, o puede utilizarse después del aislamiento. En particular, en el caso del método que utiliza carbonato de di-ter-butilo y dimetilaminopiridina, la siguiente reacción de acoplamiento se realiza de manera preferida, sin aislamiento . La reacción de acoplamiento del isocianato y el compuesto que tiene la fórmula (III) se realiza de manera preferida en la presencia de una base. Cuando la base, ya sea una base orgánica o inorgánica pueda utilizarse. Por ejemplo, hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de sodio, potasio, litio, calcio y otros metales álcali o metales alcalinotérreos , fosfato de trisodio, fosfato de tripotasio u otros fosfatos, t-butóxido de potasio, u otros alcóxidos de metal álcali, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio u otros hidruros de metal, n-butil litio, metil litio, diisopropilamida de litio, u otros reactivos de álcali-litio, trietilamina, N, N-diisopropil etilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , 1 , 8 -diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2 , 6-lutidina, dimetilaminopiridina, u otras bases orgánicas pueden utilizarse. Entre estas bases, el t-butóxido de potasio y n-butil litio se prefieren. La cantidad de estas bases utilizadas en la reacción de acoplamiento normalmente en el margen de 0.1 a 15 moles basadas en 1 mol del compuesto (III), preferiblemente en el margen de 0.1 a 0.5 moles, aproximadamente. Como el solvente utilizado, es posible utilizar varios tipos de solventes que no inhiben la reacción. Entre estos, como solventes con base en hidrocarburo, n-hexano, n-pentano, benceno, tolueno, xileno, etc. pueden mencionarse. Como solventes con base en alcohol, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol y ter-butanol pueden mencionarse. Como solventes con base en éter, dietiléter, diisopropiléter, éter de metil t-butilo, tetrahidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano, etc. pueden mencionarse. Como solventes con base en amida, N, -dimetilformamida, N,N-dimetilacetoamida, N, N-metilpirrolidona, etc. pueden mencionarse. Como solventes con base en hidrocarburo halogenado, cloroformo, cloruro de metileno, 1, 2-dicloetano, etc., pueden mencionarse. Además, agua, acetonitrilo, dimetilsufóxido, ésteres de ácido acético, acetona, etc. pueden mencionarse. Estos solventes pueden utilizarse solos en cualquier combinación de los mismos . Entre estos solventes, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetoamida y otros solventes con base en amida se prefieren. La temperatura de reacción difiere de acuerdo al tipo de la base y el solvente utilizado, pero es usualmente -78°C en el punto de ebullición del solvente, de manera preferible -20 a -40°C. El tiempo de reacción está en el margen de 10 minutos a 48 horas, de manera preferible 30 minutos a 24 horas. El Método de Producción (C) puede utilizarse para la producción de compuestos ópticamente activos que tienen la siguiente fórmula (R-Ia) o (S-Ia) entre los compuestos de la fórmula (I) . en donde R2, R3, R5 y R6 son los mismos como se definen en lo anterior, Ar' es un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, y el grupo Ar' puede sustituirse con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo (i) átomos de halógeno, (ii) nitro (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede opcionalmente sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno, y (v) y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que pueden opcionalmente sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno, Xa es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, R7a es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado del grupo que comprende (i) carboxilo, (ii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (vi) un átomo de halógeno, R8a es un átomo de hidrógeno, R26, R27 y R28 pueden ser los mismos o diferentes e indican (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno (iii) ciano, (iv) nitro, (v) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) carboxilo, (x) carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xi) hidroxilo o (xii) amino.
Es decir, es posible convertir un compuesto que tiene la fórmula (Vaa) , o una sal del mismo: en donde R7a y R8a son como se definen en lo anterior, y R26a, R27a y R28a pueden ser los mismos o diferentes e indican (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) ciano, (iv) nitro, (v) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) carboxilo protegido por t-butilo, bencilo o 4-metoxibencilo, (x) carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono protegido por t-butilo, bencilo o 4-metoxibencilo o (xi) hidroxilo protegido por t-butilo, bencilo o 4-metoxibencilo en un compuesto que tiene la fórmula (IXa) : donde R7a, R8a, R26a, R27a, R28a son los mismos como se definen en lo anterior y entonces la reacción del compuesto obtenido tiene la fórmula (IXa) con un compuesto que tiene la fórmula (R-llla) o (S-IIIa) : donde Ar' , Xa, R2, R3, R5 y R6 son los mismos como se define en lo anterior, y Pa indica bencilo, 4-metoxibencilo, 2 , 4 -dimetoxibencilo o 2 , 4 , 6 -trimetoxibencilo, para producir un compuesto que tiene la fórmula (R-Ib) o fórmula (S-Ib) : donde Ar' , Xa, R2, R3, R5, R6, R7a, R8a, R26a, R27a, R28a y Pa son como se definen en lo anterior, y elimina el Pa del compuesto obtenido que tiene la fórmula (R-Ib) o fórmula (S-Ib) , y, si es necesario, reduce y/o hidroliza el compuesto resultante simultáneamente con, o alrededor de la remoción de Pa, de manera que produce un compuesto que tiene la fórmula (R-Ia) de la fórmula (S-Ia) , o una sal o solvato del mismo: donde Ar' , Xa, R2, R3, R5, R6, R7a, R8a, R26, R27, R28 son como se definen en lo anterior, La reacción para la conversión del grupo amino del compuesto (Vaa) en el isocianato para sintetizar el compuesto (IXa) puede realizarse en la misma forma como la conversión de isocianato del compuesto (Va) antes mencionado, por el método que utiliza dicarbonato de di-ter-butilo y dimetilaminopiridina descrito en, por ejemplo, Synlett; 1997, 8, 925. Además, es posible utilizar el método de síntesis de isocianato conocido que utiliza difosgeno o trifosgeno, etc. El compuesto (IXa) sintetizado puede utilizarse para la siguiente reacción de acoplamiento con el compuesto (R-IIIa) o compuesto (S-IIIa) sin aislamiento, o puede utilizarse después del aislamiento. En particular, en el caso del método de síntesis de isocianato que utiliza carbonato de di-ter-butilo y dimetilaminopiridina, la siguiente reacción de acoplamiento se realiza de manera preferible sin aislamiento. La reacción de acoplamiento del compuesto (IXa) y el compuesto (R-IIIa) o compuesto (S-IIIa) se realiza normalmente de manera preferible en presencia de una base. Cuando la base, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, u otros carbonatos de metal álcali, fosfato de trisodio, fosfato de tripotasio u otros fosfatos de metal álcali, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio u otros hidróxidos de metal álcali, n-butil litio u otros metales álcali orgánicos, diisopropilamida de litio u otras amidas de metal orgánico, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio u otros alcóxidos de metal álcali, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBN) , 4 -dimetilaminopiridina, piridina, 2 , 6-lutidina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina u otras base orgánicas, etc., pueden utilizarse. Como una base, t-butóxido de potasio y n-butil litio y otras bases fuertes se utilizan de manera preferida. La cantidad de las bases utilizadas está normalmente en el margen de 0.1 a 15 moles basadas en 1 mol del compuesto (R-IIIa) o compuesto (S-IIIa) , de manera preferida 0.1 a 0.5 moles, etc. Como el solvente utilizado, es posible utilizar varios tipos de solventes que no inhiben la reacción. Entre éstos, como solventes con base en hidrocarburos, n-hexano, n-pentano, benceno, tolueno, xileno, etc., pueden mencionarse. Como solventes con base en alcohol, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol y ter-butanol pueden mencionarse. Como solventes con base en éter, dietiléter, diisopropiléter, metil t-butiléter, tetrahidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano, etc., pueden mencionarse. Como solventes con base en hidrocarburo halogenado, cloroformo, cloruro de metileno, 1, 2-dicloroetano, etc., pueden mencionarse. Como solventes a base de amida, N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetoamida, N-metilpirrolidona, etc., pueden mencionarse. Además, agua, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, ésteres de ácido acético, acetona, dimetilsulfóxido, etc., pueden mencionarse. Estos solventes pueden utilizarse solos o en combinaciones de los mismos. En particular, se prefieren acetonitrilo, N, N-dimetilformamida y N, -dimetilacetoamid . En esta reacción, el compuesto (IXa) se utiliza de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles basados a 1 mol del compuesto (R-IIIa) o compuesto (S-IIIa) , de manera preferible aproximadamente 1 a aproximadamente 1.5 moles. La temperatura de reacción difiere de acuerdo al tipo de la base y el solvente utilizados, pero está normalmente a -78°C en el punto de ebullición del solvente, de manera preferible -20 a -40°C. El tiempo de reacción está en el margen de 10 minutos a 48 horas, de manera preferible 30 minutos a 24 horas. Para la remoción de Pa del compuesto (R-Ib) o compuesto (S-Ib) , por ejemplo, el método para utilizar ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metano sulfónico, ácido trifluoroacético u otro ácido fuerte o el método para utilizar 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ) , nitrato de amonio de cerio (IV) (CAN) , u otro agente de oxidación pueden mencionarse. Cuando el grupo sustituyente de cualquiera de los grupos sustituyentes R26a, R27a y R28a en el compuesto (R-Ib) o compuesto (S-Ib) es un grupo nitro, es posible realizar la reacción de reducción simultáneamente con, o alrededor de la remoción de Pa para convertir el grupo nitro en un grupo amino . Para la reacción de reducción del grupo nitro, el método para utilizar zinc de metal o cloruro estañoso bajo condiciones acídicas o de hidrogenación bajo una atmósfera de hidrógeno que utilizan carbono de paladio, níquel Raney, cobalto Raney u otro catalizador de metal de transición puede utilizarse.
Cuando el grupo sustituyente de cualquiera de los grupos sustituyentes R26a, R27a y R28a en el compuesto (R-Ib) o compuesto (S-Ib) es un grupo carboxilo protegido por t-butilo, bencilo, 4 -metoxibencilo, etc., un grupo carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono protegido por t-butilo, bencilo, 4 -metoxibencilo, etc., o un grupo hidroxilo protegido por t-butilo, bencilo, 4 -metoxibencilo, etc., la reacción para la remoción del grupo protector puede realizarse simultáneamente con o alrededor de la remoción de Pa. Cuando el grupo protector es t-butilo, el método para utilizar ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metano sulfónico, ácido trifluoroacético u otro ácido fuerte puede utilizarse. Cuando el grupo protector es bencilo, hidrogenólisis que utiliza carbón de paladio, níquel Raney, cobalto Raney, u otro catalizador de metal de transición, o hidrólisis que utiliza hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, u otro hidróxido de metal álcali puede utilizarse. Cuando el grupo protector es 4 -metoxibencilo, hidrólisis que utiliza ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético u otro ácido fuerte, hidrólisis que utiliza hidróxido de sodio, etc., o el método que utiliza 2 , 3 -dicloro-5 , 6 -diciano-1 , 4 -benzoquinona (DDQ) u otro agente de oxidación puede utilizarse. El compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo producido por el método de (A) , (B) o (C) y los compuestos de inicio (II) , (III) , y (V) (incluyendo compuesto (Va) ) y síntesis intermediaria de producción del compuesto (I) puede purificarse por medios conocidos, por ejemplo, solvente de extracción, cambio de pH, solvente de intercambio, desalado, cristalización, recristalización, cromatografía, etc. Cuando el compuesto (I) de la presente invención, los compuestos (II) , (III) , y (V) de inicio (incluyendo el compuesto (Va)), y la síntesis intermediaria de producción del compuesto (I) (incluyendo el compuesto (Va) ) o una sal del mismo son opcionalmente compuestos activos y otro isómero óptico es incluido, un método de resolución óptico general puede utilizarse para separación dentro de los enantiómeros . Es posible, opcionalmente, para manipular el grupo funcional del compuesto (I) de la presente invención producido por el método de (A) , (B) o (C) , para obtener un compuesto (I) convertido en grupo funcional por 1 a 5 etapas de una reacción ordinaria tal como reacción de desprotección cuando tiene un grupo protector, la reacción de hidrogenación cuando X forma un doble enlace (-CH=) junto con R1, u otra porción tiene un doble enlace, la reacción de reducción cuando tiene un grupo nitro, la reacción de esterificación y la reacción de amidación cuando tiene un ácido carboxílico, la reacción de hidrólisis cuando tiene un grupo éster, la (i) reacción de alquilación, (ii) reacción de acilación, y (iii) reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo amino o grupo hidroxilo, la (i) reacción de alquilación, (ii) reacción de acilación, y (iii) reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo amida primario o secundario, y la reacción de oxidación a un grupo sulfonilo o ácido sulfónico cuando tiene un grupo alquiltio . Cuando el compuesto (I) de la presente invención producido por el método (A) , (B) o (C) tiene una amina u otro grupo funcional básico como un grupo sustituyente, es posible usar un método ordinario para formar una sal con un ácido inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido de hidrógeno brómico, ácido sulfúrico, etc.,) o una sal con un ácido orgánico (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, etc.,). Cuando el compuesto (I) tiene un ácido carboxílico u otro grupo ácido como un grupo sustituyente, es posible usar un método ordinario para formar una sal con una base inorgánica (por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, u otro metal álcali, un metal alcalinotérreo etc., amoniaco, etc.,) o una sal con una base orgánica (por ejemplo, trietanolamina, 2-aminoetanol, 2 , 2 ' - iminobis (etanol) , etc.,) El compuesto (I) de la presente invención o su sal producida por el método anterior (A) , (B) o (C) pueden ponerse en contacto con, o recristalizar el solvente tal como agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2 -propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-l-propanol, 1-pentanol, 3-raetil-l-butanol, 2-metoxietanol , 2-etoxietanol, ácido fórmico, formiato de etilo, ácido acético, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isobutilo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, u otro solvente (preferiblemente, agua, etanol, 1-propanol, 2 -propanol, 1-butanol, ácido acético, acetato de etilo, acetona, etc.,), u otros solventes, o un solvente mezclado incluyendo el mismo de manera que forme sus solvatos . [3. Método de Producción del material de inicio de Producción del Compuesto que Tiene la Fórmula (I) o una Sal o Solvato del Mismo] Un método de producción de los compuestos (II) , (III) (incluyendo los compuestos (R-IIIa) y (S-IIIa) ) , y (V) (incluyendo los compuestos (Va) y (Vaa) ) usados para la producción del compuesto (I) , o su sal, o un solvato del mismo, y la producción del método del compuesto (VI) de inicio (incluyendo los compuestos (Vía) , (R-VIaa) y (S-VIaa) ) para la producción de los compuestos (II) , (III) podría explicarse . El compuesto (II) de inicio puede, por ejemplo, obtenerse por el método del esquema: donde Ar, W, X, Y, Z, P, Q1, R1, R2 , R3 , R4 , R5, y R6 son los mismos como se definieron en lo anterior, Y" indica un grupo isocianato (-NCO), grupo halocarbonilo (por ejemplo, clorocarbonilo, bromocarbonilo, etc.,), grupo halosulfonilo (por ejemplo, clorosulfonilo, bromosulfonilo, etc.,), o un grupo ariloxicarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno o nitro (por ejemplo, 4-nitrofenilcarbonilo, 2-clorofenilcarbonilo, 2,4-diclorofenilcarbonilo, etc.,), P' indica un grupo protector tal como un alilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo, un alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, arilcarbonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, o arilsulfonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, o un átomo de hidrógeno, y Q5 indica un átomo de halógeno u OH. Primero, del compuesto (VI) , por ejemplo una reacción de condensación usando un agente de condensación general (por ejemplo, DCC, diimidazol de 1 , 1 ' -carbonilo, etc.,), el método Yamaguchi, u otro método conocido puede utilizarse para condensación con el compuesto (VIII) para obtener el compuesto (X) . Alternativamente, del compuesto (VI) , por ejemplo, una reacción de condensación con amoniaco usando un agente de condensación general (por ejemplo, DCC, diimidazol de 1, 1' -carbonilo, etc.,) u otro método conocido para obtener el compuesto (VII) , y reacción subsecuente de obtener el compuesto (VII) con el compuesto (IX) en la presencia de hidruro de sodio, potasio t-butóxido, u otras bases pueden también usarse para obtener el compuesto (X) . Después, mediante el compuesto (X) obtenido, si es necesario, la reacción de desprotección normalmente usadas para eliminar el grupo P' , y luego, cuando Q5 en el compuesto (XI) es un átomo de halógeno, por ejemplo una reacción con el compuesto (XI) en la presencia de trietilamina, hidróxido de sodio, u otra base o, cuando Q5 en el compuesto (XI) es un grupo OH, por ejemplo, una reacción de condensación con el compuesto (XI) usando un agente de condensación general (por ejemplo DCC etc.,) pueden utilizarse para obtener el compuesto (II) . En este momento, cuando P no es R4 sino un grupo protector, antes o después la reacción del compuesto (X) mencionado en lo anterior y el compuesto (XI) , es posible para eliminar el grupo P por un método ordinario para conversión a un compuesto donde R4 es un átomo de hidrógeno. En el método anterior de producción, como el compuesto (VI) , es posible usar un compuesto de la fórmula (Vía) : {donde R1, R2, R3, P, P' , X', R20, R21, R22 , R23, y R24 son los mismos como se definió en lo anterior. Sin embargo, los siguientes compuestos son excluidos : (1) Compuestos en donde R20 y R24 son átomos de cloro y R21, R22, y R23 son átomos de hidrógeno, (2) Compuestos en donde R20, R22, y R24 son metilo y R21 y R23 son átomos de hidrógeno, y (3) Compuestos en donde R20 es un átomo de cloro o átomo de bromo y R21, R22, R23, y R24 son átomos de hidrógeno}. El compuesto (Vía) puede adquirirse o sintetizarse de acuerdo al método del compuesto (VI) explicado posteriormente . El compuesto (IX) utilizado en la reacción antes mencionada puede ser un producto comercialmente disponible o producto conocido. El compuesto (IX) utilizado en la reacción antes mencionada, por ejemplo, puede ser uno sintetizado por una reacción de clorosulfonilación conocida etc., Descrita en J. Am. Chem. Soc . , 1940, 62, 511 o Chem. Ber. , 1957, 90, 841, etc. El compuesto (IX) puede también ser un sintetizador de un compuesto de ácido carboxílico conocido mediante, por ejemplo, en método de síntesis de cloruro de ácido conocido. Además, el compuesto (IX) puede también sintetizarse del compuesto (V) (incluyendo el compuesto (Va) ) mediante, por ejemplo el método de síntesis de isocianato conocido usando difosgeno, trifosgeno, etc. El compuesto (VIII) utilizado en la reacción antes mencionada puede ser un producto comercialmente disponible o producto conocido. Además, el compuesto (VIII) puede obtenerse por el compuesto (IX) mediante, por ejemplo, una reacción de condensación con amoniaco u otro método conocido. El compuesto (VIII) puede obtenerse mediante, por ejemplo, la reacción de aminosulfonilación conocida descrita en Bioog. Med. Chem. Lett., 2003, 13 (5), 837 etc. El compuesto (III) de inicio puede, por ejemplo, sintetizarse por el método del esquema: donde Ar, X, P, P' , R1, R2, R3, R5, R4, y R6 son los mismos como se definieron en lo anterior, y R16 indica un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono. Primero, es posible usar una reacción de condensación, por ejemplo, la reacción que utiliza un agente de condensación generalmente utilizado (por ejemplo, DCC etc.,) u otra reacción conocida, para condensación del compuesto (VI) y compuesto (XII) o su sal para obtener el compuesto (XIII) . El compuesto (XII) utilizado en esta reacción puede ser un producto comercialmente disponible o derivado de amino ácido conocido. Después, mediante el compuesto (XIII) obtenido, por ejemplo, una reacción de hidrólisis que utiliza hidróxido de sodio etc., u otro método conocido puede utilizarse para la hidrólisis para obtener el compuesto (XIV) . Si es necesario en este momento, antes y/o después de la reacción de hidrólisis, por ejemplo, un método conocido que utiliza un ácido, base, etc., puede utilizarse para eliminar el P' , pero esto no es necesario absolutamente cuando P' es un átomo de hidrógeno . Después, mediante el compuesto obtenido (XIV) , por ejemplo, una reacción de condensación usando un agente de condensación general tal como ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3 - (j imetilaminopropil) -carbodiimida (EDC) , y cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina-2-il) -4-metilmorforio (DMT-MM) , etc., u otro método conocido pueden utilizarse mediante la reacción de ciclización para obtener el compuesto (III) . En esta reacción, es posible agregar 1-hidroxibenztriazol (HOBt) , N-hidroxisuccinimida (HOSu) , o 1-hidroxi-7-azabenztriazol (HOAt) como aditivo. Además, un compuesto ópticamente activo tiene la fórmula (R-IIIa) o fórmula (S-IIIa) utilizada en el Método de Producción (C) : en donde Ar' , Xa, R2, R3, R5, y R6 son los mismos como se definen en lo anterior, y Pa indica bencilo, 4-metoxibencilo, 2 , 4-dimetoxibencilo o 2 , 4 , 6-trimetoxibencilo, puede producirse por el método mostrado en el esquema siguiente basado en el método de producción mencionado en lo anterior : CS— 1 ¦ la) en donde Ar' , Xa, R2 , R3, R5, y R6 son como se definen en lo anterior, y Pa' indica trifenilmetilo, 4-metoxitrifenilmetilo, 4 , 4 ' -dimetoxitrifenilmetilo o t-butoxicarbonilo o indica lo mismo como Pa. Observe que cuando Pa' no es el mismo como Pa, también es posible remover el Pa' de acuerdo al método conocido que utiliza un ácido, base, etc., e introduce el grupo Pa antes o después de la reacción de hidrólisis del compuesto (R-XIIIa) al compuesto (R-XIVa) o del compuesto (S-XIIIa) al compuesto (S-XIVa) . Por ejemplo, del compuesto (R-XIIIa) o del compuesto (S-XIIIa) donde el grupo Pa' es un grupo t-butoxicarbonilo, es posible eliminar el grupo butoxicarbonilo mediante el tratamiento con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoracético u otro ácido fuerte. Además, mediante la reducción de una base Schiff, producida agregando 2 , 4 , 6-trimetoxibenzaldehído en la amina antes obtenida, utilizando triacetoxiborohidruro de sodio e hidrólisis subsecuente de la porción éster, es posible para producir el compuesto (R-XIVa) o compuesto (S-XIVa) . En el método de producción anterior, como el compuesto (VI) , del compuesto (Vía) mencionado en lo anterior puede también usarse . Entre los compuestos (III) de inicio, un compuesto donde X es un átomo de oxígeno NR13, o -S (0)m- (donde m indica un número entero de 0 a 2) puede sintetizarse por el método conocido en, por ejemplo, el esquema: (XVIII) (xiii) (XIV) (III) donde Ar, P, P' , R1, R2 , R3 , R5 , R4 , R6, y R16 son los mismos como se definió en lo anterior, Q6 junto con el átomo de oxígeno adjunto indica arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno o alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno. Aquí, X indica un átomo de oxígeno NR13, o -S (0)m-, donde m indica un número entero de 0 a 2. Es decir, de un derivado (XV) de alanina comercialmente disponible o conocido, por ejemplo, una reacción para introducir el grupo protector, reacción reductiva de alquilación u otro método conocido que se utiliza en general para grupos amino que pueden utilizarse para introducir un grupo P (grupo protector o grupo R4) u opcionalmente un grupo P' (grupo protector o átomo de hidrógeno) para obtener el compuesto (XVI) . Después, por ejemplo, una reacción de condensación usando un agente de condensación general (por ejemplo, DCC etc.,) u otro método conocido puede utilizarse para condensar el compuesto (XVI) y el compuesto (XII) o su sal para obtener el compuesto (XVII) , después el grupo hidroxilo obtenido del compuesto (XVII) se convierte en un grupo saliente, que es, un grupo OQ6, para obtener el compuesto (XVIII) . Además, es posible realizar una reacción de sustitución nuclear que utiliza el compuesto (XIX) en el compuesto (XVIII) obtenido, para obtener el compuesto (XIII) . Del compuesto (XIII) obtenido, es posible usar los métodos descritos en lo anterior para obtener el compuesto (III) . El compuesto (III) de inicio puede sintetizarse por el método mostrado en, por ejemplo, el esquema: (III) (XXIII) donde Ar, X, R1, R2 , R3, R4 , R5, R6 , P, y P' tienen el mismo significado como el anterior. R15 indica un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, y P" indica un grupo protector, del mismo o diferente, tal como alilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, arilcarbonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, arilsulfonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro. Primero, mediante el compuesto (VI) , por ejemplo, una reacción de esterificación usando un agente de condensación general (por ejemplo, DCC etc.,), y desprotección subsecuente del grupo P' , u otro método conocido pueden utilizarse para obtener el compuesto (XX) . Después, mediante el compuesto (XX) , por ejemplo, una reacción de condensación usando un agente de condensación general (por ejemplo, DCC etc.,) y otro método conocido puede utilizarse para condensar el compuesto (XXI) para obtener el compuesto (XXII) . El compuesto (XXI) de inicio utilizado en esta reacción puede ser un producto comercialmente disponible o derivado de amino ácido conocido. Después, mediante el compuesto (XXII) , por ejemplo una reacción de desprotección que utiliza un ácido, base, etc., u otro método conocido puede utilizarse para eliminar el grupo P" y el grupo R15 simultáneamente o en etapas así como para obtener el compuesto (XXIII) . Después, mediante el compuesto (XXIII) , por ejemplo, reacción de condensación usando un agente de condensación general (por ejemplo, DCC etc.,) u otro método conocido pueden utilizarse mediante la reacción de ciclización para obtener el compuesto (III) . En el método de producción anterior, como el compuesto (VI) , del compuesto (Vía) mencionado en lo anterior puede utilizarse. El compuesto (V) de inicio utilizado en la reacción antes mencionada puede ser un producto comercialmente disponible o compuesto conocido. Además, entre los compuestos (V) de inicio, un compuesto donde W no es un átomo de hidrógeno y Z es CR7R8, donde R8 es un átomo de hidrógeno, puede también sintetizarse por el método del esquema: Q^-W HOOC-W OHC-W (XXIV) (XXIX) (XXX) (V) donde W tiene la misma definición como la W mencionada en lo anterior (pero W no es un átomo de hidrógeno) , Z es CR7R8, R8 es un átomo de hidrógeno, R7 es el mismo como se definió en lo anterior, Q7 indica un átomo de halógeno, y Q8 indica un átomo de halógeno, un grupo arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno. Primero, mediante el compuesto (XXIV) de inicio, por ejemplo, una reacción de acoplamiento con nitroalcano que utiliza un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tris (dibencilidenacetona) dipaladio) u otro catalizador de metal de transición, u otro método conocido puede utilizarse para obtener el compuesto (XXV) . Después, mediante el compuesto (XXV) , por ejemplo, una reacción Nef u otro método conocido puede utilizarse para obtener el compuesto (XXVI) . El compuesto (XXVI) puede obtenerse por una reacción de alquilación, que utiliza reactivo organometálico etc., de un cloruro de ácido, amida Weinreb, u otro compuesto reactivo, que puede obtenerse del compuesto (XXIX) mediante la utilización de un método conocido. Los compuestos (XXIV) y (XXIX) del material de inicio mencionados en lo anterior utilizados pueden ser productos comercialmente disponibles o compuestos conocidos.
Después, mediante el compuesto (XXVI) , por ejemplo una reacción de reducción que utiliza boro hidruro de sodio u otro agente de reducción utilizado generalmente puede utilizarse para obtener el compuesto (XXVII) . En este momento, por ejemplo, la reacción de reducción acimétrica descrita en Angew. Chem. Int. Ed. , 1998, 37, 1986, J. Org. Chem., 1985, 50, 5446, etc., pueden utilizarse para obtener un compuesto (XXVII) ópticamente activo. El compuesto (XXVII) puede también obtenerse del compuesto (XXX) mediante, por ejemplo, una reacción de alquilación que utiliza un reactivo Grignard u otro reactivo organometálico. En este momento, por ejemplo la reacción asimétrica de alquilación descrita en Chem. Rev. , 2001, 101, 757 etc., puede utilizarse para obtener el compuesto (XXVII) ópticamente activo. Los compuestos (XXVI) y (XXX) del material de inicio mencionados en lo anterior utilizados pueden ser productos comercialmente disponibles o compuestos conocidos. Después, mediante el compuesto (XXVII) , por ejemplo, una reacción de alquilsulfonilación, reacción de arilsulfonilación, reacción de halogenación, u otro método conocido puede utilizarse para conversión del grupo hidroxilo del compuesto (XXVII) a un grupo saliente utilizado generalmente para obtener el compuesto (XXVIII) . Después, mediante el compuesto (XXVIII) , por ejemplo, una reacción de sustitución que utiliza azida de sodio, ftalimida de potasio, u otro agente nucleofílico de nitrógeno adecuado para obtener un precursor de amina, y reacción subsecuente de precursor de amina obtenido tal como una reducción, hidrólisis etc., pueden utilizarse para obtener el compuesto (V) . El precursor de amina mencionado en lo anterior puede obtenerse directamente mediante, por ejemplo, reacción Mitsunobu u otro método del compuesto (XXVII) . El compuesto (V) puede también obtenerse mediante, por ejemplo, hidrogenación etc., de oxima que puede obtenerse del compuesto (XXVI) mediante un método conocido. Además, del compuesto (XXVI) , por ejemplo, una reacción de aminación asimétrica descrita en Angew. Chem. Int. Ed. , 2003, 42 (44), 5472 etc., puede utilizarse para obtener un compuesto (V) ópticamente activo. Además, el compuesto (V) puede obtenerse mediante la reducción de un complejo de titanio amino carbinolato (IV) , producido agregando un isopropóxido de titanio (IV) y amonio en el compuesto (XXVI) , en una vasija (es decir, aminación reductiva) . Además, el compuesto ópticamente activo tiene la fórmula (Vaa) o una sal del mismo; (Vaa) en donde R7a, R8a, R26a, R27a y R28a son como se definen en lo anterior, pueden producirse por el método mostrado en el siguiente esquema: (XXVla) (Rac-Vaa) (Vaa) Primero, es posible usar un método tal como la reacción de aminación reductiva mencionada, para la producción del compuesto mostrado por la fórmula (Rac-Vaa) del compuesto mostrado por la fórmula (XXVIa) . Entonces, la formación de la sal del compuesto antes obtenido tiene la fórmula (Rac-Vaa) con un ácido ópticamente activo y resolución óptica subsecuente de la sal obtenida puede utilizarse para la producción del compuesto que tiene la fórmula (Vaa) o su sal. Como el ácido ópticamente activo utilizado en la presente, ácido D-dibenzoil tartárico, ácido L-Z aspártico, ácido D-tartárico, etc., pueden mencionarse. Entre éstos, se prefiere el ácido D-tartárico. Es posible, opcionalmente , manipular el grupo funcional del compuesto (V) para obtener un grupo funcional convertido en compuesto (V) mediante 1 a 5 etapas de una reacción ordinaria tal como reacción de desprotección cuando tiene un grupo protector, una reacción de hidrogenación cuando tiene un grupo alquenilo o grupo alquinilo, una reducción cuando tiene un grupo nitro, una reacción de esterificación y reacción de amidación cuando tiene un ácido carboxílico, una hidrólisis cuando tiene un grupo éster, (i) reacción de alquilación, (ii) reacción de acilación, y (iii) reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo amino o grupo hidroxilo, (i) reacción de alquilación, (ii) reacción de acilación, y (iii) reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo amida primario o secundario, y una reacción de oxidación a un grupo sulfonilo o ácido sulfónico cuando tiene un grupo alquiltio, etc. Entre los compuestos (V) del material de inicio, un compuesto expresado por la fórmula (Va) : donde W , R18 y R19 son los mismos como se definieron en lo anterior pueden también sintetizarse de acuerdo a la producción del método del compuesto (V) que utiliza el compuesto de inicio correspondiente. Cuando los compuestos (V) y (Va) obtenidos por los métodos anteriores tienen centros acimétricos, es posible usar un método ordinario de resolución óptica para obtener un enantiomero de uno de los compuestos (V) y (Va) . Después, podría explicarse el método de síntesis del compuesto (VI) como el material de inicio común para producción de los compuestos (II) y (III) . Entre los compuestos (VI) , un compuesto donde forma -CH= junto con X, o un compuesto donde R1 es un átomo de hidrógeno y X es un alquileno que puede sintetizarse mediante el método de esquema: donde Ar, P, P' , R2, y R3 son los mismos como se definieron en lo anterior, R17 indica alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, X" indica un enlace o alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, Q4 junto con el átomo de oxígeno adjunto indica arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, o aralquilcarboniloxi de 7 a 16 tomos de carbono. Aquí, R1 forma -CH=, junto con X, o R1 es un átomo de hidrógeno y X es alquileno . Es decir, una reacción de acoplamiento del compuesto (XXXI) y el compuesto (XXXII) , por ejemplo, la reacción Bailis-Hillman y otro método conocido, y si es necesario, conversión subsecuente de un grupo hidroxilo libre etc., de producto de acoplamiento a un grupo saliente, es decir, el grupo OQ4 puede utilizarse mediante una reacción para obtener el compuesto (XXXIII) . El compuesto (XXXI) o (XXXII) de inicio utilizado en esta reacción puede ser un producto comercialmente disponible o producto conocido. Entre los compuestos (XXXII) , un compuesto donde X" es un enlace puede obtenerse mediante reacción de formilación, por ejemplo, reacción de Vilsmeier u otro método conocido, de un compuesto aromático comercialmente disponible o conocido. Después, mediante el compuesto (XXXIII) obtenido, por ejemplo, una reacción de azidación que utiliza azida de sodio etc., u otro método conocido puede utilizarse para conversión del compuesto (XXXIV) , luego por ejemplo una reacción de Staudinger, hidrogenación, u otro método conocido puede utilizarse para reducción de un grupo azida del compuesto (XXXIV) y opcionalmente un doble enlace, para obtener el compuesto (XXXV) . Además, del compuesto (XXXV) obtenido, por ejemplo, una reacción para introducción de un grupo protector, reacción reductiva de alquilación, u otro método conocido utilizado en general para un grupo amino pueden utilizarse para introducir un grupo P (grupo protector o grupo R4) , y opcionalmente un grupo P' (grupo protector o átomo de hidrógeno) , y además, por ejemplo, una reacción de hidrólisis que utiliza hidróxido de sodio etc., u otro método conocido pueden utilizarse mediante hidrólisis para obtener el compuesto (VI) . Además, del compuesto (XXXV) , es también posible para la primer realización de una reacción de hidrólisis, luego realiza una reacción para introducir un grupo P (opcionalmente, un grupo P' ) así como para obtener el compuesto (VI) . Entre los compuestos (VI) , un compuesto donde R2 y R3 ambos indican átomos de hidrógeno pueden también sintetizarse por el método del esquema: (XXXVI) (XXXVH) (XXXIV) (XXXV) donde, Ar, X, P, P' , R1, y R17 tiene el mismo significado como en lo anterior. Q9 es arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o un átomo de halógeno. R2 y R3 ambos indican un átomo de hidrógeno aquí. Por ejemplo, es posible usar el compuesto (XXXVI) como un material de inicio para obtener un compuesto (XXXVII) que tiene el grupo saliente Q9 que utiliza una serie de método conocido, el cual es, por ejemplo, hidrólisis selectiva de una porción de éster del compuesto (XXXVI) , conversión del ácido carboxílico resultante a cloruro de ácido, reducción selectiva del cloruro de ácido a alcohol, y una reacción de sulfonilación o reacción de halogenación. Después, mediante el compuesto (XXXVII) obtenido, por ejemplo una reacción de azidación que utiliza azida de sodio u otro método conocido pueden utilizarse para obtener el compuesto (XXIV) . Del compuesto (XXXIV) obtenido, el método mencionado en lo anterior puede utilizarse para obtener el compuesto (VI) . El compuesto (XXXVI) de inicio puede obtenerse fácilmente por una reacción de sustitución del grupo ArX en un éster del ácido halomalónico comercialmente disponible o conocido, una reacción Knoevenagel de un éster del ácido malónico comercialmente disponible o conocido, una reacción de alquilación de un éster del ácido malónico, u otra reacción conocida utilizada generalmente o, si es necesario, reacción de hidrogenación subsecuente para el compuesto obtenido anteriormente que utiliza un catalizador de metal de transición u otro método conocido. Entre los compuestos (VI) , un compuesto donde R2 y R3 ambos indican átomos de hidrógeno pueden también sintetizarse por el método del esquema: donde, Ar, X, P, P' , R1, y R17 son los mismos como se definieron en lo anterior, y R2 y R3 ambos indican un átomo de hidrógeno. Es decir, por ejemplo, que utiliza un compuesto (XXXVIII) como un material de inicio, el cual se obtiene fácilmente por una reacción de sustitución de un grupo ArX en un éster del ácido halocianoacético comercialmente disponible o conocido, una reacción Knoevenagel de un éster del ácido cianoacético comercialmente disponible o conocido, una reacción de alquilación de un éster del ácido cianoacético, u otra reacción conocida utilizada generalmente o, si es necesario, reacción de hidrogenación subsecuente que utiliza un catalizador de metal de transición u otro método conocido, esto es posible para reducir selectivamente los grupos nitrilo mediante, por ejemplo, el método descrito en J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 6801, para obtener el compuesto (XXXV) o su sal. Del compuesto (XXXV) obtenido, los métodos mencionados en lo anterior pueden utilizarse para obtener el compuesto (VI) . Además, el compuesto ópticamente activo tiene la fórmula (R-Viaa) o fórmula (S-Viaa) : en donde Ar' , Xa, R2, R3 y Pa' son los mismos como se definen en lo anterior, también pueden producirse por el método mostrado en el siguiente esquema de acuerdo con el método mencionado en lo anterior.
(XXXVI lia) (XXXVa) (Rac-Vlaa) (R-Vlaa) en donde Ar' , Xa, R2, R3 y R17 son los mismos como se definen en lo anterior, R1 forma -CH- con X, o R1 es un átomo de hidrógeno y X es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. Aquí, en el caso de utilizar el compuesto que tiene la fórmula (XXXVIIIa) donde R1 forma -CH= junto con X, una reacción de hidrogenación que utiliza níquel Raney u otro catalizador de metal de transición puede utilizarse para reducir el grupo -CH= simultáneamente con la reducción del grupo nitrilo para convertirlo en un compuesto que tiene la fórmul (XXXVa) , en donde R1 es hidrógeno y Xa es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. Al introducir el grupo protector Pa' del grupo amino en el compuesto que tiene la fórmula (XXXVa) de acuerdo al método normal, y la hidrólisis subsecuente de la porción éster que utiliza un ácido o base, es posible sintetizar un compuesto que tiene la fórmula (Rac-VIaa) . Enseguida, la formación de una sal del compuesto obtenido que tiene la fórmula (Rac-VIaa) con una amina ópticamente activa, y resolución óptica subsecuente de la sal obtenida puede utilizarse para la producción del compuesto (R-VIaa) o compuesto (S-VIaa) . Como la amina ópticamente activa utilizada aquí, R-(-)- o S- ( - ) -2-amino-l-butanol, R-(-)- o S- (+) -2-fenilglicinol, D-(-)- o L- (+) -leucinol, R- (+) - o S- ( - ) -2-amino-3-fenil-1-propanol, R- (+) - o S-(-)-l- feniletilaraina, R- (+) - o S- ( - ) -1- (p-tolil) etilamina, R-(-)- o S- (+) -l-fenil-2- (p-tolil) etilamina, (9R) -8a-cinconan-9-ol, (9S) -cinconan-9-ol, etc., pueden mencionarse. Entre éstos R- (-)- o S- (+) -2 -amino-1-butano1 se prefiere. Además, un compuesto que tiene una actividad óptica opuesta a la fórmula (S-VIaa) (o (R-VIaa) ) producido por la resolución óptica antes mencionada puede convertirse a un compuesto racémico que tiene la fórmula (Rac-VIaa) para usar nuevamente como un material para resolución óptica. Es decir, después de que el grupo carboxilo del compuesto que tiene la fórmula (S-VIaa) (o (R-VIaa) se convierte a un éster de un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entonces la racemación del centro asimétrico del grupo Ar' -Xa utilizando DBU (1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) u otra base fuerte, e hidrólisis subsecuente de la porción éster puede utilizarse para la producción de un compuesto que tiene la fórmula (Rac-Vlaa) . Entre los compuestos (VI) , un compuesto donde R1 forma -CH= junto con X, o R1 es un átomo de hidrógeno y X indica alquileno que puede también sintetizarse por el esquema : (XXXIX) (VI) Ar—*—CHO (XXXII) donde R25 indica alquilo de halogenación, por ejemplo, un grupo metilo halogenado, y Ar, P, P' , R2, R3, R17, y X" son los mismos como se definieron en lo anterior. Aquí, R1 forma -CH= junto con X, o R1 es hidrógeno y X es un alquileno. Es decir, esto es también posible para sintetizar el compuesto (VI) por una reacción de alquilación del compuesto (XXXIX) que utiliza el compuesto (XL) y la reacción de hidrólisis sucesiva. Además, una reacción de aldol del compuesto (XXXIX) y el compuesto (XXXII) puede utilizarse para conversión al compuesto (XLI) , luego una deshidratación, desoxigenación, u otra reacción conocida, y la reacción de hidrólisis siguiente puede utilizarse para síntesis del compuesto (VI) . Los materiales de inicio utilizados en esta reacción, es decir, los compuestos (XXXIX) , (XL) , y (XXXII) , pueden ser productos comercialmente disponibles o compuestos conocidos. El compuesto (XXXIX) puede utilizar un sintetizador que utiliza una reacción para introducción de un grupo protector, reacción reductiva de alquilación, u otra reacción conocida utilizado en general para un grupo amino, para introducir un grupo P (grupo protector o grupo R4) y, opcionalmente, un grupo P' (grupo protector o átomo de hidrógeno) a un ß-amino éster del ácido comercialmente disponible o conocido. Entre los compuestos (XXXII) , un compuesto donde X" es un enlace puede sintetizarse por reacción de formilación, por ejemplo reacción de Vilsmeier u otro método conocido, de un compuesto aromático comercialmente disponible o conocido. Entre los compuestos (VI) , un compuesto donde R1 forma -CH= junto con X, o R1 es un átomo de hidrógeno y X es alquileno puede también sintetizarse por el esquema: donde, Ar, R2, R3, R17, P, P' , Q4, y X" son los mismos como se definieron en lo anterior. Aquí, R1 forma -CH= junto con X, o R1 es un átomo de hidrógeno y X es alquileno.
Es decir, del compuesto (XXXIII) mencionado en lo anterior, es posible para sintetizar el compuesto (VI) donde R1 forma -CH=, junto con X mediante la reacción con PP'-NH2, e hidrólisis subsecuente que utiliza hidróxido de sodio etc., u otro método conocido. Además, antes o después de la hidrólisis en esta reacción, es posible realizar una reacción de hidrogenación que utiliza por ejemplo un catalizador de metal de transición, u otro método conocido para sintetizar un compuesto (VI) donde R1 es un átomo de hidrógeno y X es un alquileno . Entre los compuestos (VI) , un compuesto que tiene la fórmula (Vía) : donde R1, R2, R3 , P, p' , X', R20, R21, R22, R23, y R24 son los mismos como se definieron en lo anterior, y excepto para los siguientes compuestos: (1) Compuestos donde R20 y R24 son átomos de cloro y R21, R22, y R23 son átomos de hidrógeno, (2) Compuestos donde R20, R22, y R24 son metilo y R21 y R23 son átomos de hidrógeno, y (3) Compuestos donde R20 es un átomo de cloro o átomo de bromo y R21, R22, R23, y R24 son átomos de hidrógeno puede también sintetizarse utilizando el compuesto de inicio correspondiente de acuerdo a la producción del método del compuesto (VI) . Entre los compuestos (VI) , un compuesto donde X es un átomo de oxígeno NR13, o -S (0)m- puede sintetizarse por el método descrito en, por ejemplo, J. Org. Chem. , 1994, 59, 3123, Tetrahedron, 1987, 43 (17), 3881, Chem. Lett., 1997, 4, 375 o Tetrahedron Lett., 1991, 32 (27), 3151. Es posible, opcionalmente , para manipular el grupo funcional del compuesto (VI) o el compuesto (Vía) obtenido por los métodos anteriores para producir un grupo funcional convertido el compuesto (VI) o el compuesto (Vía) por las etapas 1 a 5 de una reacción ordinaria tal como una reacción de desprotección cuando tiene un grupo protector, una reacción de hidrogenacion cuando tiene un grupo alquenilo o grupo alquinilo, una reacción de reducción cuando tiene un grupo nitro, una reacción de esterificación y reacción de amidación cuando tiene un ácido carboxílico, una reacción de hidrólisis cuando tiene un grupo éster, una (i) reacción de alquilación, (ii) reacción de acilación, y (iii) reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo amino o grupo hidroxilo, una (i) reacción de alquilación, (ii) reacción de acilación, y (iii) reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo amida primario o secundario, y una reacción de oxidación a un grupo sulfonilo, ácido sulfónico, etc., cuando tiene un grupo alquiltio . Cuando los compuestos (VI) y (Vía) obtenidos por el método mencionado en lo anterior incluyen centros asimétricos, esto es también posible utilizando un método ordinario de resolución óptica para obtener un enantiomero de uno de los compuestos (VI) y (Vía) . El compuesto (I) , o su sal o un solvato del mismo de la presente invención, tiene actividad inhibitoria química superior y tiene baja toxicidad (LD50>1 g/kg) , así que puede utilizarse fácilmente por mamíferos (por ejemplo, humanos, rata, ratón, perros, ganado, etc.,) para la prevención y/o tratamiento de asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis , esclerodermia, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis , isquemia del miocardio, infarto del miocardio, restenosis después de PTCA, restenosis después cirugía de injerto de derivación, trastorno circulatorio periférico isquémico, hiperaldoesteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomerulosclerosis , insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión post-operatoria, glaucoma, y hipertensión ocular, y otras enfermedades. La ruta de administración del producto farmacéutico para prevención o tratamiento de enfermedades anteriormente mencionadas puede ser oral o parenteral . La preparación utilizada en La presente invención puede también contener, como ingredientes activos, otros ingredientes farmacéuticos en adición al compuesto (I) o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Tal como un ingrediente activo farmacéutico, por ejemplo, esteroides (por ejemplo, betametasona etc.,), inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus etc.,), agente antialérgico (fumarato de clemastina, maleato de d-clofeniramina, clorhidrato de ciproheptadina, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de homoclociclizina, mequitazina, clorhidrato de difenidramina, ebastina, clorhidrato de cetirizina, clorhidrato de olopatadina, clorhidrato de fexofenadina, cromoglicato de sodio, difumarato de emedastina, tosilato de suplatast, clorhidrato de epinastina, etc.,) etc., pueden mencionarse. Estos ingredientes particularmente no se limitan siempre que el objeto de la presente invención se logre, y pueden utilizarse en proporción aproximada. Como ejemplos específicos de las formas de dosificación, por ejemplo, tabletas (incluyendo tabletas con capas de azúcar y tabletas con recubrimiento de película) , pildoras, cápsulas (incluyendo microcápsulas) , gránulos, polvos finos, polvos, jarabes, emulsiones, suspensiones, inyecciones, inhalantes, ungüentos, gotas para los ojos, etc., pueden utilizarse. Estos productos de fármaco pueden prepararse de acuerdo a métodos ordinarios (por ejemplo, métodos descritos en la Farmacopea Japonesa etc.,) En las preparaciones de la presente invención, el contenido del compuesto de acuerdo a la presente invención difiere de acuerdo al tipo de la preparación, pero normalmente es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100% según el peso, o de esta manera basado en el peso total de la preparación, de preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% según el peso, más de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20% según el peso. Específicamente, las tabletas pueden producirse mediante granulación una mezcla homogénea de producto farmacéutico como it is o con un excipiente, aglutinante, agente de desintegración, u otros aditivos adecuados mediante un método adecuado, luego se agrega un agente lubricante, y sometiendo la mezcla a forma compresiva; sometiendo directamente una mezcla homogénea de producto farmacéutico tal como está o con un excipiente, aglutinante, agente de desintegración, u otros aditivos adecuados mediante un método adecuado, a forma compresiva; o sometiendo directamente una mezcla homogénea de gránulos de producto farmacéutico tal como está se prepara anticipadamente o con aditivos adecuados, a forma compresiva. Además, estas tabletas pueden, si es necesario, dar un agente de coloración, agente de condimentación, y puede ser revestido con un agente de revestimiento adecuado. Como la producción del método de una inyección, es posible para disolver, suspender, o emulsificar una cierta cantidad del producto farmacéutico en agua de inyección, solución salina fisiológica, solución Ringer, etc., en el caso de un solvente basado en agua, o en un aceite vegetal ordinario etc., en el caso de un solvente basado en agua, para obtener un cierto volumen, o para tomar una cierta cantidad del producto farmacéutico y sellado en un contenedor utilizado para inyección. Como el portador para preparaciones orales, por ejemplo almidón, manitol, celulosa cristalina, carboxilmetilcelulosa de sodio, y otras sustancias comúnmente utilizadas en cantidad de preparaciones pueden utilizarse. Como los portadores para inyecciones, por ejemplo, agua destilada, solución salina fisiológica, solución de glucosa, transfusiones, etc., pueden utilizarse. En adición, es posible para agregar aditivos adecuados generalmente utilizados en preparaciones. La dosis de estas preparaciones difieren de acuerdo a la edad, peso corporal, síntomas, ruta de administración, número de dosis, etc., por ejemplo para un paciente adulto, dosis diaria de estas preparaciones es normal y aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg, de preferencia aproximadamente 1 a 50 mg/kg, más de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg, basado en dosis diaria de ingrediente activo (el compuesto de la presente invención) , administrado oralmente una vez o en tres pociones diarias.
EJEMPLOS Referencias de Ejemplos, Ejemplos, y Prueba de Ejemplos podrían utilizarse ahora para explicar la presente invención en más detalle, pero la presente invención no se limita a eso. Las fracciones incluyendo las sustancias descritas en los Ejemplos y Referencias de Ejemplos se detectaron por TLC (cromatografía de capa delgada) . En la observación de TLC, Como una placa TLC, un Merch 6OF25 se utilizó, mientras como el método de detección, un detector UV se utilizó. Para el MS, el método ESI (es decir, método de ionización de aspersión de electrón) se utilizó para detectar los iones positivos.
Ejemplo de Referencia 1: 5-cloro-2-anisaldehído (compuesto SI) A 5 -cloro-2 -salicilaldehído (10 g) en una solución de N, N-dimetilformamida (70 mi), yoduro de metilo (8 mi) y carbonato de potasio (9 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua destilada a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato de sodio, agua destilada, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó in vacuo para obtener el compuesto del título (9.1 g) . NMR (CDC13): d 10.4 (1H, s) , 7.78 (1H, d, J=2.7Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.9, 2.7Hz), 6.94 (1H, d, J=8.9Hz), 3.93 (3H, s) Ejemplo de Referencia 2: 2- [ (5-cloro-2-metoxifenil) (hidroxi) metil] propenoato de metilo (compuesto S2) Una mezcla de reacción del compuesto SI (7 g) , acrilato de metilo (6 mi), 1 , 4 -diazabiciclo [2.2.2] octano (4.6 g) , trifluorometansulfonato de lantano (1.2 g) , y dietanolamina (2.7 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se agregaron agua destilada y solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó in vacuo para obtener el compuesto del título (11.1 g) . NMR (CDCI3): d 7.37 (1H, d, J=2. 9Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.7, 2.9Hz), 6.8 (1H, d, J=8.7Hz), 6.31 (1H, m) , 5.83 (1H, d, J=5.8Hz), 5.69 (1H, m) , 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s) Ejemplo de Referencia 3: 2- [ (5-cloro-2-metoxifenil) (acetoxi) metil] ropenoato de metilo (compuesto S3) Al compuesto S2 (11 g) en una solución de cloruro de metileno (100 mi), piridina (3.5 mi) y acetilcloruro (3.1 mi) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, cloruro de metileno se destiló in vacuo, y la capa acuosa restante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó in vacuo para obtener el compuesto del título (11.8g).
Ejemplo de Referencia 4: (2E) -2- (azida de metilo) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2 -propenoato de metilo (compuesto S4) Al compuesto S3 (11.8 g) en solución dimetilsulfóxido (70 mi), azida de sodio (3.9 g) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se secó in vacuo para obtener el compuesto del título (10. lg) .
Ejemplo de Referencia 5: ácido (2E) -2- (aminoetil) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-propenoico (compuesto S5) Al compuesto S4 (10 g) en solución de tetrahidrofurano (70 mi), trifenilfosfina (9.4 g) y agua destilada (1 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, se destiló tetrahidrofurano in vacuo, metanol (70 mi) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (35 mi) se agregaron a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el metanol se destiló in vacuo y la capa acuosa restante se lavó con acetato de etilo. Además, la capa acuosa se neutralizó por ácido clorhídrico, luego el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con dietiléter, y se secó in vacuo para obtener el compuesto del título (6.3 g) .
Ejemplo de Referencia 6: Ácido (2E) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil) -2-propenoico (compuesto S6) Al compuesto S5 (3 g) en suspensión de tetrahidrofurano (15 mi), ácido trifluoroacético anhidro (2.3 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La solución de reacción se concentró, se agregó acetato de etilo al residuo, y la solución obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (3.07 g) . NMR (CDC13): d 8.01 (1H, s) , 7.39 (1H, d, J=2.4Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.01 (1H, br) , 6.88 (1H, d, J=8.8Hz), 4.33 (2H, d, J=6Hz) , 3.84 (3H, s) MS: 360 (M+Na)+ Ej emplo de Referencia 7j Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3-fenil-2-propenoico (compuesto S7) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó benzaldehído del procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 4. Al (2E) -2- (azida de metilo) -3-fenil-2-propenoato de metilo (1.62 g) obtenido en la solución de tetrahidrofurano (20 mi) , trifenilfosfina (1.96 g) y agua destilada (0.2 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se agregó di-ter-butildicarbonato (1.72 g) a la solución de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego la solución de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=4/l) . A 1 g del (2E)-2-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3-fenil-2-propenoato de metilo (1.68 g) obtenido, etanol (8 mi) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (2 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua destilada, y el etanol se destiló in vacuo. La solución acuosa obtenida se hizo acídica mediante un 10% de solución acuosa de hidrogensulfato de potasio y la mezcla se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título (818 mg) . MR (CDC13): d 7.98-7.73 (1H, br) , 7.60-7.30 (5H, br) , 6.75 (0.5H, brs) , 5.14 (0.5H, brs) , 4.25 (2H, d,J=5.9Hz), 1.60-1.15 (9H, br) MS: 278 (M+H)+ Ej emplo de Referencia 8j Ácido (2E) -3-fenil-2-{[ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S8) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó benzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCle): d 12.79 (1H, brs) , 9.64 (1H, br) , 7.81 (1H, s) , 7.53-7.35 (5H, m) , 4.18 (2H, d, J=4.2Hz) Ejemplo de Referencia 9: Ácido (2E) -3- (5-cloro-2-nitrofenil) -2- {[ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S9) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 5-cloro-2-nitrobenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.24 (1H, d, J=8.8Hz), 8.19 (1H, s) , 7.58 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05 (1H, br) , 4.16 (2H, d, J=6. 3Hz ) MS: 375 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 10: Ácido (2E) -3 - (5-fluoro-2-metoxifenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S10) En lugar del compuesto del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 1, es decir, se utilizaron los 5-cloro-2-salicilaldehído, 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 1 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 8.05 (1H, s) , 7.21 (1H, dd, J=8.6, 3Hz) , 7.14-6.96 (2H, ra), 6.88 (1H, dd, J=9.1, 4.3Hz), 4.35 (2H, d, J=5.9Hz), 3.84 (3H, s) MS: 344 (M+Na)+ Ejemplo de Referencia 11: Ácido (2E) -3- (2-metoximetoxi-5-raetilfenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil) -2-propenoico (compuesto Sil) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 2-metoximetoxi-5-metilbenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 12.72 (1H, brs), 9.60 (1H, br) , 7.87 (1H, s) , 7.17 (1H, d, J=8.3Hz), 7.09 (1H, s) , 7.06 (1H, d, J=8.3Hz), 5.20 (2H, s) , 4.12 (2H, d, J=4.4Hz), 3.36 (3H, s) , 2.22 (3H, s) MS: 370 (M+Na)+ Ejemplo de Referencia 12: Ácido (2E) -3- (3-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S12) En lugar del compuesto del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 1, es decir, se utilizó el 5-cloro-2-salicilaldehído, 3 -cloro-5-fluoro-2 -hidroxibenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 1 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.00 (1H, s) , 7.22 (1H, dd, J=7.6, 2.7Hz) , 7.15 (1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 7.10 (1H, br) , 4.34 (2H, d, J=6. 1Hz) , 3.78 (3H, s) MS: 378 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 13: Ácido (2E) -3- (5-cloro-2-etoxifenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S13) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 5-cloro-2-etoxibenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 8.04 (1H, s) , 7.40 (1H, d, J=2. 5Hz) , 7.32 (1H, dd, J=8.S, 2.5Hz), 7.02 (1H, br) , 6.86 (1H, d, J=8.9Hz) , 4.36 (2H, d, J=6Hz), 4.07 (2H, q, J=6.9Hz) , 1.41 (3H, t, J=6.9Hz) MS: 374 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 14: Ácido (2E) -3- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil) -2-propenoico (compuesto S14) En lugar del compuesto del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto S2, se utilizó 2-metoxi-5-trifluorometilbenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-ds): d 12.90 (1H, brs) , 9.67 (1H, t, J=4.4Hz), 7.82 (1H, s) , 7.77 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.62 (1H, d, J=2.1Hz), 7.28 (1H, d, J=8.7Hz), 4.04 (2H, d, J=4.4Hz) , 3.90 (3H, s) MS: 394 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 15: Ácido (2E) -3- (4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S15) A 2-cloro-l-fluoro-4 -metoxibenceno (5 g) en solución de cloruro de metileno (30 mi) , tetracloruro de titanio (5.8 mi) y a, a-diclorometilmetiléter (2.8 mi) se agregaron bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó a 2°C durante 11.5 horas, luego la solución de reacción se vertió en hielo. Después, la capa de cloruro de metileno se separó, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo obtenido se recristalizó a partir de etiléter. El 4-cloro-5-fluoro-2-metoxibenzaldehído (3.41 g) de este modo obtenido se utilizó en lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.96 (1H, s) , 7.37 (1H, d, J=9.0Hz), 7.06 (1H, br) , 6.96 (1H, d, J=5.9Hz), 4.33 (2H, d, J=6.1Hz), 3.84 (3H, s) MS: 378 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 16: Ácido (2E) -3- (2 , 5-dimetoxifenil) -2-{[ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S16) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 1, es decir, se utilizó 5-cloro-2-salicilaldehído, 2 , 5-dihidroxibenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 1 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título . NMR (CDCI3): d 8.11 (1H, s) , 7.11 (1H, br) , 7.03 (1H, d, J=2.9Hz), 6.95 (1H, dd, J=9.0, 2.9Hz), 6.88 (1H, d, J=9.0Hz), 4.39 (2H, d, J=5.9Hz), 3.82 (6H, s) MS: 356 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 17: Ácido (2E) -3-benzo [1, 3] -dioxol-5-il-2-{ [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S17) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 3,4-metilendioxibenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.89 (1H, s) , 7.12-7.03 (1H, m) , 7.10 (1H, d, J=l. 6Hz) , 7.04 (1H, dd, J=8.1, 1. 6Hz), 6.89 (1H, d, J=8.1Hz), 6.04 (2H, s) , 4.49 (2H, d, J=5.9Hz) MS: 340 (M+Na)+ Ejemplo de Referencia 18: Ácido (2E) -3- (2-fluoro-5-metoxifenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2 -propenoico (compuesto S18) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 2-fluoro-5-metoxibenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 8.00 (1H, s) , 7.12 (1H, dd, J=5.8 , 3.1Hz), 7.11-7.02 (1H, m) , 7.06 (1H, t, J=9.1Hz), 6.98-6.91 (1H, m) , 4.41 (2H, d, J=6Hz) , 3.85 (3H, s) MS: 344 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 19: Ácido (2E) -3- (2-clorofenil) -2- {[ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S19) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 2-clorobenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. R (DMSO-dg): 612.98 (1H, brs), 9.59 (1H, br) , 7.79 (1H, s) , 7.59-7.53 (1H, m) , 7.52-7.48 (1H, m) , 7.47-7.38 (2H, m) , 4.08 (2H, d, J=4.7Hz) Ejemplo de Referencia 20: Ácido (2E) -3- (3 , 5 -diclorofenil) -2-{[ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S20) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 3,5-diclorobenzaldehído sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-de): d 12.98 (1H, brs), 9.64 (1H, t, J=4.7Hz), 7.72 (1H, s) , 7.65 (1H, t, J=l . 9Hz), 7.525 (1H, d, J=l. 9Hz) , 7.523 (1H, d, J=1.9Hz), 4.13 (2H, d, J=4.7Hz) Ejemplo de Referencia 21: Áciodo (2E) -3- (5-cloro-2-etoximetoxifenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S21) A 5-cloro-2-salicilaldehído (25 g) en solución de cloruro de metileno (250 mi) , etoximetilcloruro (15 mi) y N, -diisopropiletilamina (33 mi) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con dietiléter y el compuesto insoluble se filtró. El filtrado se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El 5-cloro-2 -etoximetoxibenzaldehído de este modo obtenido como un producto sin purificar (32.4 g) se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.02 (1H, s) , 7.40 (1H, d, J=2.4Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.16 (1H, d, J=8.9Hz), 7.05 (1H, br) , 5.23 (2H, s) , 4.36 (2H, d, J=6Hz) , 3.71 (2H, q, J=7.0Hz), 1.22 (3H, t, J=7.0Hz) MS: 404 (M+Na)+ Ejemplo de Referencia 22: Ácido (2E) -3- (2-metoxi-5-metoximetoxifenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S22) A 2 , 5-dihidroxibenzaldehído (15 g) el solución de acetona (105 mi), cloruro de metoximetilo (8.25 mi) en solución de acetato de etilo (16.5 mi) y carbonato de potasio (15 g) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución acuosa de cloruro de amonio saturado se agregó a la solución de reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, luego se extrajo con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La capa acuosa se neutralizó por ácido clorhídrico 1N, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=4/l) . El 2-hidroxi-5-metoximetoxibenzaldehído (1.75 g) de este modo obtenido se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 1 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.09 (1H, s) , 7.14-7.00 (3H, m) , 6.87 (1H, d, J=8.8Hz), 5.16 (2H, s) , 4.36 (2H, d, J=5.7Hz), 3.82 (3H, s) , 3.48 (3H, s) MS: 386 (M+Na)+ Ej emplo de Referencia 23j Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-propenoico (compuesto S23) Al compuesto S5 (15 g) en suspensión de tetrahidrofurano (300 mi) , solución acuosa de hidróxido de sodio al 2N (70 mi) y di-ter-butildicarbonato (15 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, el tetrahidrofurano se destiló in vacuo, la mezcla acuosa obtenida se acidificó mediante adición de solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (19.8 g) . NMR (CDC13): d 7.93 (0.5H, br) , 7.78 (0.5H, br) , 7.42 (0.5H, br) , 7.30 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.19 (0.5H, br) , 6.84 (1H, d, J=8.8Hz), 6.76 (0.5H, br) , 5.12 (0.5H, br) , 4.14 (2H, br) , 3.84 (3H, s) , 1.55-1.15 (9H, m) MS : 364 (M+Na)+ Ejemplo de Referencia 24: Ácido (2E) -2- { [ ( ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (4 -cianofenil) -2-propenoico (compuesto S24) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 4-cianobenzaldehído para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-de): d 12.77 (1H, brs) , 7.89 (2H, d, J=8.4Hz), 7.70-7.62 (3H, m) , 6.94 (1H, br) , 3.90 (2H, d, J=4.6Hz), 1.36 (9H, s) MS: 303 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 25j Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil) -3- (naftil-2-il) -2-propenoico (compuesto S25) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 2-naftilaldehído para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título . NMR (CDC13): d 8.12-7.94 (2H, m) , 7.92-7.80 (3H, m) , 7.68-7.58 (1H, m) , 7.58-7.50 (2H, m) , 5.20 (1H, brs), 4.35 (2H, d, J=6Hz) , 1.48 (9H, br) MS: 350 (M+Na)+ Ejemplo de Referencia 26: Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil) -3- (4-fluorofenil) -2-propenoico (compuesto S26) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 4-fluorobenzaldehído para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título . NMR (CDC13): d 7.85-7.31 (2H, m) , 7.12 (2H, t, J=8.2Hz), 6.72 (1H, br) , 5.16 (1H, br) , 4.22 (2H, d, J=6.1Hz) , 1.28 (9H, br) MS: 318 (M+Na)+ Ejemplo de Referencia 27: Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (4-clorofenil) -2-propenoico (compuesto S27) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 4-clorobenzaldehído para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título . NMR (CDCI3): d 7.82-7.70 (1H, m) , 7.48-7.22 (3H, m) , 6.77 (1H, br) , 5.14 (1H, br) , 4.21 (2H, d, J=6.3Hz), 1.28 (9H, br) MS: 334 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 28: Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (3-clorofenil) -2-propenoico En lugar del material de inicio en el Ejemplo Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 3-clorobenzaldehído para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.85-7.65 (2H, m) , 7.51-7.35 (2H, m) , 6.80 (1H, br) , 5.10 (1H, br) , 4.21 (2H, d, J=3.5Hz), 1.258 (9H, br) MS: 334 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 29: Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (3 -metilfenil) -2-propenoico (compuesto S29) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 3-metilbenzaldehído para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título . NMR (DMSO-d6): d 12.56 (1H, brs) , 7.62 (1H, s) , 7.35-7.25 (3H, m) , 7.20 (1H, d, J=7. 1Hz) , 6.87 (1H, br) , 3.93 (2H, d, J=4.7Hz), 2.32 (3H, s) , 1.39 (9H, s) MS: 314 (M+Na)+ Ejemplo de Referencia 30: Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (3 -trifluorometilfenil) -2- propenoico (compuesto S30) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 3-trifluorometilbenzaldehído para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título . NMR (DMSO-de): d 12.75 (1H, brs) , 7.87 (1H, s) , 7.81-7.71 (3H, m) , 7.66 (1H, t, J=7.7Hz), 6.98 (1H, br) , 3.89 (2H, d, J=4.3Hz), 1.37 (9H, s) MS: 368 (M+Na) + Ej emplo de Referencia 31 : Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (3-cianofenil) -2-propenoico (compuesto S31) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, 3 -cianobenzaldehído se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 12.78 (1H, brs), 7.94 (1H, s) , 7.84 (1H, d, 7.6Hz), 7.80 (1H, d, 7.8Hz), 7.66-7.60 (2H, m) , 6.97 (1H, br) , 3.90 (2H, d, 4.2Hz), 1.37 (9H, s) MS : 325 (M+Na) + Ej emplo de Referencia 32j Ácido (2E) -2- { [ (aliloxicarbonil) amino] metil) -3- (4 -metoximetoxifenil) -2-propenoico (compuesto S32) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 4-metoximetoxibenzaldehído para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 4. Al compuesto obtenido (6.1 g) en solución de tetrahidrofurano (70 mi), trifenilfosfina (5.8 g) y agua destilada (0.6 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Ácido clorhídrico al 2N (10 mi) se agregó a la solución de reacción, luego se destiló tetrahidrofurano in vacuo. La solución acuosa obtenida se lavó con acetato de etilo, luego se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 4N (20 mi) . Se agregó a esta tetrahidrofurano (50 mi), clorocarbonato de alilo (2.8 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El tetrahidrofurano se destiló in vacuo, luego etanol (50 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (10 mi) se agregaron a la mezcla acuosa obtenida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El etanol se destiló in vacuo, luego la mezcla acuosa obtenida se lavó con dietiléter-hexano (3:1), se acidificó mediante adición de una solución acuosa de hidrogensulfato de potasio, y se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de dietiléter/hexano para obtener el compuesto del título (3.8 g) · NMR (CDC13): d7.86 (1H, s) , 7.56 (2H, d, J=8.1Hz), 7.09 (2H, d, J=8.1Hz), 6.00-5.88 (1H, m) , 5.39 (1H, br) , 5.36-5.15 (4H, m) , 4.58 (2H, d, J=5Hz) , 4.32 (2H, d, J=5.9Hz), 3.48 (3H, s) MS: 344 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 33: N- (ter-butoxicarbonil) -2- (3 -clorobencil) - (ß-alanina (compuesto S33) A una suspensión del compuesto S28 (500 mg) y óxido de platino (50 mg) en metanol (25 mi) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 45 minutos. El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título como un producto sin purificar (440 mg) . NMR (CDCI3): d 7.30-7.00 (4H, m) , 4.94 (1H, br) , 3.43-3.20 (2H, m) , 3.10-2.60 (3H, m) , 1.45 (9H, s) MS: 336 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 34: 3- (benzoilamino) -2- [ (5-cloro-2-metoxifenil) (hidroxi) metil] butanoato de metilo (compuesto S34) A 3- (benzoilamino) butanoato de metilo (1.65 g) en solución de tetrahidrofurano (30 mi) , diisopropilamida de litio (solución heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno al 2M) (8.2 mi) se agregó a -78°C y la mezcla se agitó a -45°C durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió otra vez a -78°C, luego el compuesto del Ejemplo de Referencia 1 (1.5 g) en solución de tetrahidrofurano (3 mi) se agregó y, mientras se elevaba gradualmente la temperatura a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 16 horas. Se agregó solución de cloruro de amonio saturado a la solución de reacción, luego el tetrahidrofurano se destiló in vacuo. La solución restante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l a 2/1) para obtener el compuesto del título (2.27 g) .
Ejemplo de Referencia 35: 6- (5-cloro-2-metoxifenil) -4-metil-2-fenil-5, 6-dihidro-4H-l, 3-oxazin-5-carboxilato de metilo (compuesto S35) Al compuesto S34 (3.07 g) en solución de ácido trifluoroacético (7 mi) , ácido sulfúrico concentrado (0.4 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 2N a la solución de reacción y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo, luego la solución obtenida se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/l) para obtener el compuesto del título (2.17 g) como una mezcla de dos tipos de diastereómeros (A y B) .
(Diastereómero A) NMR (CDC13): d 7.95-7.90 (2H, m) , 7.47-7.31 (4H, m) , 7.28 (1H, dd, J=8.8, 2. 6Hz) , 6.84 (1H, d, J=8. 8Hz) , 5.64 (1H, d, J=10.5Hz), 4.02 (1H, dd, J=10.5, 6.7Hz), 3.79 (3H, s) , 3.55 (3H, s) , 2.64 (1H, t, J=10. 5Hz), 1.34 (3H, d, J=6. 7Hz ) (Diastereómero B) NMR (CDCI3): d 7.93 (2H, d, J=7.2Hz), 7.47-7.31 (3H, m) , 7.29-7.24 (1H, m) , 7.2 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8. 7Hz) , 5.83 (1H, d, J=6. 9Hz) , 3.92 (1H, dd, J=6.7, 5.5Hz), 3.83 (3H, s), 3.66 (3H, s) , 3.24 (1H, dd, J=6.9, 5.5Hz), 1.32 (3H, d, J=6.7Hz) Ejemplo de Referencia 36: (2E) -2- [1- (benzoilamino) etil] -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-propenoato de metilo (compuesto S36) Al compuesto S35 (2.17 g) en solución tetrahidrofurano (20 mi), ter-butóxido de potasio (0.69 g) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado se agregó a la solución de reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/l a 1/1) para obtener el compuesto del título (0.44 g) . NMR (CDC13): d 7.80-7.75 (2H, m) , 7.71 (1H, s) , 7.58-7.38 (5H, m) , 7.3 (1H, dd, J=8.8, 1.4Hz), 6.84 (1H, d, J=8.8Hz), 5.56-5.45 (1H, m) , 3.86 (3H, ) , 3.81 (3H, ) , 1.47 (3H, d, J=7Hz) Ejemplo de Referencia 37: (2E) -2- { 1- [benzoil (ter-butoxicarbonil) amino] etil} -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-propenoato de metilo (compuesto S37) Al compuesto S36 (400 mg) en solución de tetrahidrofurano (3 mi) , 4-dimetilaminopiridina (88 mg) y di-ter-butil-dicarbonato (1.5 g) se agregaron en tres adiciones durante la agitación a temperatura ambiente durante 28 horas, luego la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=5/l) para obtener el compuesto del título (413 mg) .
Ejemplo de Referencia 3_8_j (2E) -2- (l- [ (ter-butoxicarbonil) amino] etil} -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-propenoato de metilo (compuesto S38) Al compuesto S37 (400 mg) en solución de tetrahidrofurano (2 mi) , solución acuosa de hidróxido de litio al 2N (2 mi) y metanol (4 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas . El metanol y tetrahidrofurano se destilaron in vacuo. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, luego la mezcla se lavó con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (211 mg) . MR (CDC13): d 7.76 (1H, br) , 7.29 (1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.29-7.22 (2H, m) , 6.84 (1H, d, J=8.9Hz), 4.92 (1H, br) , 3.83 (3H, s) , 1.60-1.15 (3H, m) Ejemplo de Referencia 39: (2E) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-ciano-2-propenoato de metilo (compuesto S39) Al compuesto SI (500 mg) y cianoacetato de metilo (497 mg) en solución de etanol (10 mi) , etóxido de sodio (300 mg) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Solución acuosa de cloruro de amonio saturado se agregó a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con hexano/dietiléter, luego El precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (730 mg) .
Ejemplo de Referencia 40: 3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-cianopropanoato de etilo (compuesto S40) Al compuesto S39 (591 mg) en solución de etanol (18 mi) , 5% de carbono de platino (catalizador de sulfuro) (118 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l) para obtener el compuesto del título (313 mg) .
Ejemplo de Referencia 41: 3- ( 5 -cloro-2 -metoxifenil) -2-ciano-2 -metilpropanoato de metilo (compuesto S41) Al compuesto S40 (301 mg) en solución de metanol (6 mi), metóxido de sodio (0.54 mg) e yoduro de metilo (0.14 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró, luego se agregaron al residuo cloroformo y solución acuosa de cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se separó, luego se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l) para obtener el compuesto del título (147 mg) . NMR (CDCI3): d7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14 (1H, d, J=2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 3.8 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.21 (1H, d, J=13.5Hz), 3.15 (1H, d, J=13.5Hz), 1.6 (3H, S) Ejemplo de Referencia 42: 3-amino-2- (5-cloro-2-metoxibencil) -2 -metilpropanoato de metilo (compuesto S42) Al compuesto S41 (147 mg) y cobalto (II) cloruro 6 hidrato (261 mg) en solución de metanol (7.4 mi), boro hidruro de sodio (208 mg) se agregó en varias cantidades de adición y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó ácido clorhídrico al 2N a la solución de reacción, se destiló metanol in vacuo, y la solución restante se lavó con acetato de etilo. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N se agregó a la capa acuosa, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título (71 mg) . NMR (CDC13): 57.2 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.03 (1H, d, J=2.5Hz), 6.92 (1H, d, J=8.8Hz), 3.79 (3H, s) , 3.68 (3H, s) , 3.34-3.29 (2H, m) , 2.91 (2H, br) , 1.18 (3H, s) Ejemplo de Referencia 43: 2- ( 5 -cloro-2 -metoxibencil) -2-metil-ß-alanina (compuesto S43) Al compuesto S42 (60 mg) en solución de metanol (0.6 mi), solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0.3 mi) se agregó y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1.5 horas. El metanol se destiló in vacuo, se agregó ácido clorhídrico 1N a la solución restante para acidificar (el pH fue 4) , y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se agitó durante un corto tiempo, y el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (32.4 mg) .
Ejemplo de Referencia 44: 2- (5-cloro-2-metoxibencil) -2-metil-N- (trifluoroacetil) -ß-alanina (compuesto S44) Al compuesto S43 (32 mg) en solución de tetrahidrofurano (0.32 mi), ácido trifluoroacético anhidro (26 µ?) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se concentró, El residuo se diluyó con hexano/acetato de etilo, y el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (33.8 mg) . NMR (CDC13): d 7.29 (1H, br) , 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.12 (1H, d, J=2.7Hz), 6.82 (1H, d, J=8.8Hz), 3.83 (3H, s) , 3.44 (1H, dd, J=14.0, 6. 9Hz), 3.38 (1H, dd, J=14.0, 6.2Hz), 3.03 (1H, d, J=13.9Hz), 2.92 (1H, d, J=13.9Hz), 1.29 (3H, s) Ejemplo de Referencia 45: 2- (5-cloro-2-metoxibencil)malonato de dietilo (compuesto S45) Al compuesto SI (23 g) se agregaron en solución de tolueno (230 mi) , malonato de dietilo (20 mi) y acetato de piperadina (3.9 g) . La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas con el aparato Dean-Stark para eliminar agua. La solución de reacción se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se disolvió en etanol (450 mi) , se agitó óxido de platino (2 g) a la solución, luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a 5 atm durante 14 horas. El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/l) para obtener el compuesto del título (39 g) .
Ejemplo de Referencia 46: 2- (5-cloro-2-metoxibencil) -2-fluoromalonato de dietilo (compuesto S46) Al compuesto S45 (39 g) en solución de tetrahidrofurano (400 mi) , hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite mineral) (5 g) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Después, se agregó trifurato de N-fluoro-2 , 4 , 6-trimetilpiperidio (36 g) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l a 2/1) para obtener el compuesto del título (43 g) . MR (CDC13): 57.20-7.14 (2H, m) , 6.75 (1H, d, J=7.0Hz), 4.32-4.19 (4H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.5 (2H, d, J=23.4Hz), 1.31-1.22 (6H, m) Ejemplo de Referencia 47: 2- (5-cloro-2-metoxibencil) -2-fluoromalonato de monoetilo (compuesto S47) Al compuesto S46 (41 g) en solución de tetrahidrofurano (200 ml)/etanol (200 mi), solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (125 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La solución de reacción se concentró, se agregó dietiléter al residuo, y la mezcla se extrajo con agua destilada. La capa acuosa se neutralizó por ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título (27 g) .
Ejemplo de Referencia 48: etil 2- (5-cloro-2-metoxibencil) -2-fluoro-3-hidroxipropanoato de etilo (compuesto S48) Al compuesto S47 (14 g) en solución de cloruro de metileno (420 mi) , N, N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de axalilo (25 mi) se agregaron, la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 2 horas, luego la solución de reacción se concentró. Al residuo en solución de tetrahidrofurano (420 mi) , hidruro de aluminio de tri-ter-butoxi litio (15.5 g) se agregó a -78°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1.5 horas. A la solución de reacción, se agregó una solución acuosa de sal Rochelle, luego la mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/l a 1/1) para obtener el compuesto del título (5 g) .
Ejemplo de Referencia 49: 3-azida-2- (5-cloro-2-metoxibencil) -2-fluoropropanoato de etilo (compuesto S49) Al compuesto S48 (2.43 g) en solución de cloruro de metileno (48 mi), 2 , 6-di-ter-butil-4 -metilpiridina (2.57 g) y ácido de trifluorometansulfónico anhidro (2.1 mi) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua destilada a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con cloroformo, el compuesto insoluble se filtró, y el filtrado se concentró. Al residuo en solución de N, -dimetilformamida (48 mi), azida de sodio (1.09 g) se agregó y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l) para obtener el compuesto del título (1.64 g) . NMR (CDCI3): d 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.3Hz), 7.16 (1H, d, J=2.3Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 4.32-4.19 (2H, m) , 3.79 (3H( s) , 3.67 (1H, dd, J=28.2, 13.4Hz), 3.5 (1H, dd, J=14.7, 13.4Hz), 3.29 (1H, dd, J=21.0, 14.3Hz), 3.12 (1H, dd, J=21.1, 14.3Hz), 1.27 (3H, t, J=7.2Hz) Ejemplo de Referencia 50: Ácido 3-azida-2- (5-cloro-2-metoxibencil) -2 - fluoropropanoico (compuesto S50) Al compuesto S49 (1.64 g) en solución de tetrahidrofurano (16 ml)/metanol (16 mi), solución acuosa de hidróxido de sodio al 2N (8 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado se agregó la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con hexano/acetato de etilo, luego el precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (1.36 g) .
Ejemplo de Referencia 51: N- (ter-butoxicarbonil) 2- (5-cloro-2-metoxibencil) -2-fluoro-p-alanina (compuesto S51) Al compuesto S50 (1.36 g) en solución de tetrahidrofurano (14 mi), se agregaron agua destilada (0.14 mi) y trifenilfosfina (1.24 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó acetato de etilo al residuo, y el precipitado se recolectó por filtración. Al filtrado en solución de tetrahidrofurano (15 mi) , solución acuosa de hidróxido de sodio al 2N (6.5 mi) y di-ter-butil-dicarbonato (1.5 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado se agregó a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo a cloroformo/metanol=3/l) para obtener el compuesto del título (1.43 g) . MR (CDC13): d 7.22-7.15 (2H, m) , 6.78 (1H, d, J=9. 1Hz), 3.78 (3H, s), 3.57-3.01 (5H, m) , 1.42 (9H, s) Ejemplo de Referencia 52: (6-cloro-2-oxo-2H-cromo-3-il) metilcarbamato de ter-butilo (compuesto S52) Al compuesto S5 (5.0 g) en solución de ácido acético (90 mi), 30% de bromuro de hidrógeno/solución de ácido acético (10 mi) se agregó y la mezcla se agitó a 100°C durante 63 horas. El precipitado sólido se recolectó por filtración, 1,4-dioxano (27 mi), una solución acuosa de hidróxido de sodio al 4M (5.4 mi), y di-ter-butil-dicarbonato (2.2 g) se agregaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El 1,4-dioxano se destiló in vacuo, se agregó agua destilada (30 mi) , y se agregó ácido clorhídrico 1N para ajustar el pH a 5. El precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (2.82 g) . NMR (CDC13): d 7.63 (1H, s), 7.48-7.42 (2H, m) , 7.30-7.24 (1H, m) , 5.24 (1H, br) , 4.19 (2H, d, J=6.5Hz), 1.44 (9H, S) Ejemplo de Referencia 53j Ácido (2Z) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] etil} -3- (2-butoxi-5-clorofenil) -2-propenoico (compuesto S53) Al compuesto S52 (2.0 g) , metanol (40 mi), tetrahidrofurano (40 mi), y hidróxido de sodio 4M (3.9 mi) se agregaron y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó adicionalmente hidróxido de sodio 4M (1 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, luego la solución de reacción se concentró. A 700 mg del residuo obtenido, N,N-dimetilformamida (7 mi) e yoduro de n-butilo (0.55 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó agua destilada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Metanol (6.5 mi), tetrahidrofurano (6.5 mi), y hidróxido de sodio 1M (6.5 mi) se agregaron al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Metanol y tetrahidrofurano se destilaron in vacuo, se agregó agua destilada, luego se agregó ácido clorhídrico 1N a la solución acuosa obtenida para ajustar el pH a 4 y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título (560.9 mg) .
Ejemplo de Referencia 54: 5- (aminosulfonil) -2-clorobenzoato de metilo (compuesto S54) A 5 -amino-2 -clorobenzoato de metilo (16.2 g) en solución concentrada de ácido clorhídrico (40 mi) /ácido acético (120 mi) suspensión, un nitrito de sodio (7.6 g) solución acuosa (20 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 45 minutos.
Después, la temperatura interna del recipiente de reacción se enfrió a -5°C, cobre (II) cloruro 2-hidrato (3.7 g) y un 21% de dióxido de azufre en solución de ácido acético (60 mi) se agregaron, y la mezcla se elevó a temperatura ambiente y se agitó a 12 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó agua destilada a la solución de reacción, la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos, y el precipitado se recolectó por filtración. El filtrado se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi) , 28% de agua de amoniaco (10 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 15 minutos. El tetrahidrofurano se destiló in vacuo, luego se agregó acetato de etilo/hexano. El precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (10.9 g) .
Ejemplo de Referencia 55: Ácido 5- (aminosulfonil) -2-clorobenzoico (compuesto S55) Al compuesto S54 (10.9 g) en solución de metanol (120 mi) , solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (40 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol se destiló in vacuo, luego la solución restante se hizo acídica mediante 6M de ácido clorhídrico y el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (10 g) .
Ejemplo de Referencia 56: 5- (aminosulfonil) -2-clorobenzoato de ter-butilo (compuesto S56) Al compuesto S55 (10 g) en solución de cloruro de metileno (80 mi) /alcohol ter-butílico (80 mi), ?,?'-diisopropil-O-ter-butilisourea (40 mi) se agregó y la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 1 hora. El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo=6/l a 4/1) para obtener el compuesto del título (8.68 g) NMR (DMSO-d6): d 8.09 (1H, d, J=2.3Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.4, 2.3Hz), 7.78 (1H, d, J=8.4Hz), 7.57 (2H, brs) , 1.57 (9H, s) Ejemplo de Referencia 57: N- [5- (aminosulfonil) -2-clorofenil] -2 , 2 , 2-trifluoroacetoamida (compuesto S57) Una solución de 3 -amino-4 -clorobencensulfonamida (3.1 g) y ácido trifluoroacético anhidro (2.2 mi) en tetrahidrofurano (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se recristalizó a partir de hexano-acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo (3.07 g) .
Ejemplo de Referencia 58: 3 -amino-4 -metilbencensulfonamida (compuesto S58) Una solución de 4 -metil-3 -nitrobencensulfonamida (2.1 g) y óxido de platino (210 mg.) en metanol (50 mi) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetona para obtener el compuesto del título (1.23 g) .
Ejemplo de Referencia 59: 3- (ter-butoxicarbonil) amino-4-metilbencensulfonamida (compuesto S59) Al compuesto S58 (1.2 g) en solución de 1,4-dioxano (50 mi), di-ter-butil-dicarbonato (1.69 g) se agregó y la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 22 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó agua destilada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (0.84 g) . NMR (DMSO-d6): d 8.74 (1H, s) , 7.88 (1H, s) , 7.45 (1H, d, J=8Hz) , 7.34 (1H, d, J=8Hz) , 7.27 (2H, s) , 2.25 (3H, s) , 1.47 (9H, s) MS: 309 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 60: 3- (ter-butoxicarbonil) amino-4-clorobencensulfonamida (compuesto S60) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 58, es decir, el 4-metil-3- nitrobencensulfonamida, 4 -cloro-3 -nitrobencensulfonamida se utilizó sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 58 y el Ejemplo de Referencia 59 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.78 (1H, d, J=1.9Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.3, 1.9Hz), 7.47 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11 (1H, brs) , 4.91 (2H, brs) , 1.54 (9H, s) MS: 329 (M+Na)+ Ejemplo de Referencia 61: 3- (ter-butoxicarbonil) amino-4-metoxibencensulfonamida (compuesto S61) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 58, es decir, el 4-metil-3-nitrobencensulfonamida, 4 -metoxi-3 -nitrobencensulfonamida se utilizó sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 58 y el Ejemplo de Referencia 59 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 7.11 (1H, d, J=2.4Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 6.94 (1H, d, J=8.5Hz), 5.21 (2H, brs), 3.84 (3H, s) , 1.30 (9H, s) MS: 325 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 62j 3 - (ter-butoxicarbonil) aminobencensulfonamida (compuesto S62) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 58, es decir, 4-metil-3-nitrobencensulfonamida, 3 -nitrobencensulfonamida se utilizó sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 58 y el Ejemplo de Referencia 59 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.67 (1H, s) , 8.12 (1H, s) , 7.53-7.39 (3H, m) , 7.30 (2H, s) , 1.48 (9H, s) MS: 272 (M+H) + Ejemplo de Referencia 63: 4- (ter-butoxicarbonil) aminobencen-sulfonamida (compuesto S63) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 58, es decir, 4-metil-3-nitrobencensulfonamida, 4 -nitrobencensulfonamida se utilizó sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 58 y el Ejemplo de Referencia 59 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.70 (1H, brs), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.16 (2H, s), 1.48 (9H, s) Ejemplo de Referencia 64: 4 - (ter-butoxicarbonil) amino-5-cloro-2-tiofensulfonamida (compuesto S64) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 58, es decir, 4-metil-3-nitrobencensulfonamida, 5-cloro-4-nitrotiofen-2 -sulfonamida se utilizó sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 58 y el Ejemplo de Referencia 59 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-de): d 9.30 (1H, brs), 7.80 (2H, brs) , 7.68 (1H, brs) , 1.46 (9H, s) Ejemplo de Referencia 65: 4- ( ter-butoxicarbonil) amino-etilbencensulfonamida (compuesto S65) En lugar del compuesto del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 59, es decir, el 4-metil-3-nitrobencensulfonamida, 4 -aminoetilbencensulfonamida se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 59 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 7.73 (2H, d, J=8.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.2Hz), 7.26 (2H, brs), 6.90 (1H, br) , 3.20-3.10 (2H, m) , 2.76 (2H, t, J=7.2Hz), 1.36 (9H, s) MS: 323 (M+Na)+ Ejemplo de Referencia 66: 4-cloro-3- { [ (etilamino) carbo-nil] aminoj encensulfonamida (compuesto S66) A 3 -amino-4-clorobencensulfonamida (420 mg) en solución de tetrahidrofurano (2 mi) , etilisocianato (180 µ?) se agregó y la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 15 horas. La solución de reacción se concentró, luego el residuo se recristalizó a partir de cloroformo/metanol para obtener el compuesto del título como un producto sin purificar (550 mg) . NMR (DMSO-d6): d 8.73 (1H, d, J=2.2Hz), 8.19 (1H, brs) , 7.59 (1H, d, J=8.4Hz), 7.42-7.35 (3H, m) , 7.10 (1H, t, J=5.3Hz), 3.19-3.09 (2H, m) , 1.06 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo de Referencia 67: 2-amino-4-aminosulfonilbenzoato de ter-butilo (compuesto S67) A 4-aminosulfonil-2- (benciloxicarbonil) -aminobenzoato de ter-butilo (5.0 g) en solución de tetrahidrofurano (50 mi) , 5% de carbono de paladio (500 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto insoluble se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, luego el compuesto insoluble se filtró otra vez. El filtrado se concentró, y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (2.9 g) . NMR (DMSO-d6): d 7.77 (1H, d, J=8.3Hz), 7.35 (2H, s) , 7.23 (1H, s) , 6.93 (2H, s) , 6.89 (1H, d, J=8.3Hz), 1.54 (9H, s) Ejemplo de Referencia 68: N- (dimetilamino) metilideno-4 -{ 3 -(dimetilamino) -2 -propenoil jbencensulfonamida (compuesto S68) A 4 -aminosulfonilacetofenono (2.5 g) en solución de 1,4-dioxano (30 mi), dimetilacetal de N, -dimetilformamida (30 mi) se agregó y la mezcla se agitó a 90°C durante 24 horas. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (3 Ejemplo de Referencia 69j 4- ( lH-pirazol-3 -il) bencensulfonamida (compuesto S69) Al compuesto S68 (3 g) en solución de metanol (50 mi), hidrato de hidrazina (1.6 mi) se agregó y la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se concentró, luego el residuo se recristalizó a partir de metanol/dietiléter para obtener el compuesto del título (1.3 g) . MR (DMSO-d6): d 13.1 (1H, br) , 7.98 (2H, d, J=8Hz) , 7.84 (2H, d, J=8Hz) , 7.32 (2H, brs) , 6.82 (1H, s) Ejemplo de Referencia 70: N-ter-butoxicarbonil-N' - (4-clorofenil) -N' -metilsulfonilurea (compuesto S70) A clorosulfonilisocianato (1.1 g) en solución de cloruro de metileno (10 mi), 2-metil-2-propanol (0.75 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 10 horas. Trietilamina (2.2 mi) y 4-cloro-N-metilanilina (0.96 mi) se agregaron a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, luego esta se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=6/l a 1/1) para obtener el compuesto del título (2.2 g) · Ejemplo de Referencia 71: N- (4-clorofenil) -N-metilsulfamida (compuesto S71) Al compuesto S70 (2.2 g) , una solución de ácido clorhídrico 4M/1, -dioxano (20 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título (1.5 g) .
Ejemplo de Referencia 72: N- [ (IR) -1-feniletil] urea (compuesto S72) A (IR) -1-feniletilamina (1 g) y trietilamina (1.15 mi) en solución de tetrahidrofurano (25 mi) , 4-nitrofenilclorocarbonato (1.66 g) se agregó a -20°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, 28% de agua de amoniaco (4 mi) se agregó a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El tetrahidrofurano se destiló in vacuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (860 mg) .
Ejemplo de Referencia 73: N-benciloxicarbonil- (IR) -1- (1H-tetrazol-5-il) propilamina (compuesto S73) A N-benciloxicarbonil- (IR) -1-cianopropilamina (85.6 mg) en suspensión (3 mi) , azida de sodio (28 mg) y bromuro de zinc (88.3 mg) se agregaron y la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 24 horas. Ácido clorhídrico 3N y acetato de etilo se agregaron a la solución de reacción y la mezcla se agitó hasta que ya no fue insoluble. La solución obtenida se extrajo con acetato de etilo, luego la capa orgánica se concentró. Se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 0.25N al residuo, la mezcla se agitó durante 30 minutos, y el compuesto insoluble se filtró. Se agregó ácido clorhídrico 6N al filtrado para ajustar a pH 1, luego ésta se concentró. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico 1N, luego los sólidos se recolectaron por filtración para obtener el compuesto del título (60.4 mg) .
Ejemplo de Referencia 74: Clorhidrato de (IR) -1- (lH-tetrazol-5-il) propilamina (compuesto S74) Al compuesto S73 (31.6 mg) en solución de etanol (2 mi), 10% de carbono de paladio (4.7 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 días. El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo, luego se concentró. Se agregó agua destilada al residuo, luego la solución acuosa obtenida se lavó con acetato de etilo, luego se concentró para obtener el compuesto del título (20.8 mg) . NMR (DMSO-d6): d 8.30 (3H, brs) , 4.65 (1H, t, 7.2Hz), 2.06-1.90 (2H, m) , 0.81 (3H, t, 7.5Hz) MS: 128 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 75: 2-fluoro-5- (1-nitropropil) benzoato de ter-butilo (compuesto S75) A 5-bromo-2-fluorobenzoato de ter-butilo (1.26 g) en solución de dimetoxietano (22.9 mi), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.10 g) , 2-(di-ter-butilfosfino) -2 ' -metilbifenilo (0.14 g) , fosfato de tripotasio (1.07 g) , y 1-nitropropano (0.82 mi) se agregaron, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto, luego la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 15 horas. El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 0 a 10%) para obtener el compuesto del título (392 mg) .
Ejemplo de Referencia 76j 2-fluoro-5- (N-hidroxipropanimidoil) benzoato de ter-butilo (compuesto S76) Al compuesto S75 (392 mg) en solución de 1,4-dioxano (15 mi) /agua destilada (1 mi), ter-butóxido de potasio (202 mg) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1N a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Acetato de sodio (255 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (159 mg) se agregaron al residuo en solución de etanol (10 mi) , luego la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 55 horas. La solución de reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 10 a 30%) para obtener el compuesto del título (413 mg) .
Ejemplo de Referencia 77: Clorhidrato de 5- (1-aminopropil) -2-fluorobenzoato de ter-butilo (compuesto S77) A suspensión del compuesto S76 (413 mg) y 10% de carbono de paladio (124 mg) en solución de etanol (20 mi) se agitó en una atmósfera de hidrógeno 4 atm y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas . El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0.39 mi) , y el precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (244 mg) . NMR (DMSO-d6): d 8.41 (3H, br) , 7.91 (1H, dd, 6.8, 2.2Hz), 7.74-7.69 (1H, m) , 7.35 (1H, dd, 10.5, 8.6Hz), 4.20 (1H, dd, 9.0, 5.6Hz), 1.99-1.85 (1H, m) , 1.82-1.70 (1H, m) , 1.51 (9H, s) , 0.72 (3H, t, 7.4Hz) MS: 237 (M-NH2) + Ejemplo de Referencia 78: 4- (1-aminopropil) -2 -hidroxibenzoato de ter-butilo (compuesto S78) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 75, es decir 5-bromo-2-fluorobenzoato de ter-butilo, 4-bromo-2-hidroxibenzoato de ter-butilo se utilizó sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 75 al Ejemplo de Referencia 77 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 7.69 (1H, d, J=8.2Hz), 6.97 (1H, d, J=l. 4Hz) , 6.92 (1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 3.82 (1H, t, J=6.8Hz), 3.31 (2H, br) , 1.71-1.54 (2H, m) , 1.57 (9H, s) , 0.76 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 235 (M-NH2) + Ejemplo de Referencia 79: Diclorhidrato de 5- (1-aminopropil) - 2-aminobenzoato de ter-butilo (compuesto S79) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 75, es decir, 5-bromo-2-fluorobenzoato de ter-butilo, 5-cloro-2-nitrobenzoato de ter-butilo se utilizó sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 75 al Ejemplo de Referencia 77 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 8.22 (3H, brs) , 7.67 (1H, d, 1.2Hz), 7.30 (1H, dd, 8.6, 1.2Hz), 6.76 (1H, d, 8.6Hz), 5.50-4.40 (3H, br) , 3.95-3.86 (1H, m) , 1.94-1.83 (1H, m) , 1.79-1.65 (1H, m) , 1.51 (9H, s) , 0.72 (3H, t, 7.4Hz) MS : 234 (M-NH2)+ Ejemplo de Referencia 80: 4- (1-aminopropil) -2-aminobenzoato de ter-butilo (compuesto S80) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 75, es decir, 5-bromo-2-fluorobenzoato de ter-butilo, 2-amino-4-clorobenzoato de ter-butilo se utilizó sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 75 al Ejemplo de Referencia 77 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.44 (1H, d, 8.3Hz), 6.58 (1H, d, 1.6Hz), 6.54 (1H, dd, 8.3,1.6Hz), 5.66 (2H, brs) , 3.68 (1H, t, 6.7Hz), 1.68-1.59 (2H, m) , 1.56 (9H, s) , 0.85 (3H, t, 7.3Hz) MS: 234 (M-NH2) + Ejemplo de Referencia 81: Clorhidrato 4- (1-aminopropil) -2-fluorobenzoato de ter-butilo (compuesto S81) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 75, es decir, 5-bromo-2-fluorobenzoato de ter-butilo, 4 -bromo-2 - fluorobenzoato de ter-butilo se utilizó sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 75 al Ejemplo de Referencia 77 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 8.50 (3H, br) , 7.83 (1H, t, 7.9Hz), 7.48-7.44 (1H, m) , 7.37 (1H, dd, 7. 9, 1.4Hz), 4.21 (1H, dd, 8.8, 5.7Hz), 1.99-1.85 (1H, m) , 1.83-1.71 (1H, m) , 1.51 (9H, s) , 0.73 (3H, t, 7.4Hz) MS: 237 (M-NH2) + Ejemplo de Referencia 82: 3- [ (1S) - 1-hidroxipropil] benzoato de ter-butilo (compuesto S82) Al (1S, 2R) -2-di-n-butilamino-l-fenil-1-propanol (200 mg) en solución de tolueno (7 mi) , 3-formilbenzoato de ter-butilo (3 g) en solución de hexano (7 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se agregó dietil zinc en solución de hexano 1N (33 mi) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 18 horas. Se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado a la solución de reacción, la mezcla se agitó a 20 minutos, y se agregó ácido clorhídrico 1N. La solución de la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró para obtener el compuesto del título (3.5 g) .
Ejemplo de Referencia 83: L-tartrato 3-[(lR)-l-aminopropil] benzoato de ter-butilo (compuesto S83) Al compuesto S82 (4.5 g) en solución de tetrahidrofurano (100 mi), ftalimida (3.4 g) , trifenilfosfina (6 g) , y dietilazodicarboxilato de metilo (40% de solución de tolueno) (10 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=5/l) . Al compuesto obtenido (3.5 g) en solución de metanol (25 mi), hidrato de hidrazina (1.6 mi) se agregó y la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 2 horas. El precipitado de la solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con metanol, se agregó ácido L-tartárico (1.34 g) , luego la mezcla se concentró. El residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/etanol para obtener el compuesto del título (2.01 g) . NMR (DMSO-d6): d 8.05 (1H, s) , 8.01 (1H, d, J=7.7Hz), 7.65 (1H, d, J=7.7Hz), 7.57 (1H, t, J=7.7Hz), 4.84 (3H, br) , 4.26 (1H, dd, J=9.1, 6.0Hz), 2.12-1.92 (2H, m) , 1.61 (9H, s) , 0.90 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 219 (M-NH2) + Ejemplo de Referencia 84: D-tartrato de 3-[(lS)-l-aminopropil] benzoato de ter-butilo (compuesto S84) A 3-formilbenzoato de ter-butilo (2.9 g) y ácido R-(+) -fenil láctico (1 g) en solución de cloruro de metileno (30 mi), tetraisopropóxido de titanio (5.8 mi) y dietilzinc en solución de hexano (42 mi) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1N a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y el compuesto precipitado se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El compuesto obtenido (3.07 g) se utilizó en lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 83, es decir, el compuesto S82, mientras el ácido D-tartárico se utilizó en lugar del ácido L-tartárico para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 83 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de Referencia 85: D-tartrato de 5-[(lR)-l-aminopropil] -2-furancarboxilato de ter-butilo (compuesto S85) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 82, es decir, el 3 -formilbenzoato de ter-butilo, 5-formil-2-furancarboxilato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 82, mientras el ácido D-tartárico se utilizó en lugar del ácido L-tartárico para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 83 para obtener el compuesto del título. MR (DMSO-de): d 8.25-7.30 (3H, br) , 7.16 (1H, d, J=3.5Hz), 6.59 (1H, d, J=3.5Hz), 4.15 (1H, t, J=6.8Hz), 3.95 (2H, s) , 1.89-1.70 (2H, m) , 1.51 (9H, s) , 0.85 (3H, dt, J=7.3, 2.3Hz) MS: 226 (M+H) + Ejemplo de Referencia 86: Clorhidrato de 4-(l-aminopropil) benzoato de ter-butilo (compuesto S86) Al cobre (I) yoduro (3.1 g) en suspensión de dietiléter (70 mi), bromuro de etilmagnesio (0.89M solución de tetrahidrofurano) (35 mi) se agregó a -23°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. Después, se agregó 4 - formilbenzoato de ter-butilo (3 g) en solución de dietiléter (10 mi) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a -23 °C durante 30 minutos. Se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado y 28% de agua de amoniaco a la solución de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El compuesto obtenido (3.7 g) se utilizó como un material de inicio en lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 83, es decir, el compuesto S82, mientras el ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo se utilizó en lugar del ácido L-tartárico para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 83 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): d 8.04 (2H, d, J=8. 4Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 4.84 (3H, br) , 4.25 (1H, dd, J=9, 6Hz) , 2.10-1.90 (2H, m) , 1.60 (9H, s) , 0.90 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 219 (M-NH2) + Ejemplo de Referencia 87: Clorhidrato de 3-(l-aminopropil) benzoato de ter-butilo (compuesto S87) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 86, es decir, 4-formilbenzoato de ter-butilo, 3 -formilbenzoato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 86 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 8.05 (1H, s) , 8.01 (1H, d, J=7.7Hz), 7.65 (1H, d, J=7.7Hz), 7.57 (1H, t, J=7.7Hz), 4.84 (3H, br) , 4.26 (1H, dd, J=9.1, 6.0Hz), 2.12-1.92 (2H, m) , 1.61 (9H, s) , 0.90 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 219 (M-NH2) + Ejemplo de Referencia 88: Clorhidrato de 3- (1-aminopropil) -2-benciloxibenzoato de ter-butilo (compuesto S88) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 86, es decir, 4-formilbenzoato de ter-butilo, 2-benciloxi-3-formilbenzoato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 86 para obtener el compuesto del título.
MS: 364 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 89: Clorhidrato de 5- (1-aminopropil) -2-benciloxibenzoato de ter-butilo (compuesto S89) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 86, es decir 4-formilbenzoato de ter-butilo, 2-benciloxi-5-formilbenzoato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 86 para obtener el compuesto del título. MR (DMSO-d6): d 7.66 (1H, d, J=2.5Hz), 7.51-7.47 (3H, m) , 7.39-7.30 (3H, m) , 7.22 (1H, d, J=8.7Hz), 5.19 (2H, s) , 4.82 (3H, s) , 4.14 (1H, dd, J=9.3, 5.9Hz), 2.09-1.88 (2H, m) , 1.50 (9H, s) , 0.89 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 364 (M+Na) + Ejemplo de Referencia 90: Clorhidrato de 5- (l-aminopropil) -2-tiofencarboxilato de ter-butilo (compuesto S90) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 86, es decir, 4-formilbenzoato de ter-butilo, 5-formiltiofencarboxilato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 86 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): dd.67-8.43 (2H, br) , 7.64 (1H, d, J=3. 7Hz), 7.28 (1H, d, J=3.7Hz), 4.55-4.45 (1H, br) , 2.04-1.77 (2H, m) , 1.49 (9H, s) , 0.80 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 242 (M+H) + Ejemplo de Referencia 91; Clorhidrato de 5- (1-aminopropil) -2-furancarboxilato de ter-butilo (compuesto S91) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 86, es decir, 4-formilbenzoato de ter-butilo, 5-formilfurancarboxilato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 86 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d8.67-8.43 (2H, br) , 7.17 (1H, d, J=3. 5Hz) , 6.71 (1H, d, J=3.5Hz), 4.41-4.31 (1H, br) , 1.95-1.83 (2H, m) , 1.49 (9H, s) , 0.82 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 226 (M+H) + Ejemplo de Referencia 92: Diclorhidrato de 6- (1-aminopropil) -2-piridincarboxilato de ter-butilo (compuesto S92) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 86, es decir, 4 - formilbenzoato de ter-butilo, 6-formilpicolinato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 86 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.12-8.90 (3H, br) , 7.96 (1H, d, J=7.7Hz), 7.84 (1H, t, J=7.7Hz), 7.57 (1H, d, J=7.7Hz), 4.67-4.59 (1H, br) , 2.40-2.25 (1H, m) , 2.15-2.02 (1H, m) , 1.59 (9H, s) , 0.92 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 237 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 93: Diclorhidrato de 5- (1-aminopropil) -nicotinato de ter-butilo (compuesto S93) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 86, es decir, 4-formilbenzoato de ter-butilo, 5-formilnicotinato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 86 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.01 (1H, d, J=2.0Hz), 8.87 (1H, d, J=2.2Hz), 8.85-8.65 (3H, br) , 8.42 (1H, brs) , 4.41-4.32 (1H, br) , 2.10-1.96 (1H, m) , 1.92-1.79 (1H, m) , 1.55 (9H, s) , 0.75 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 237 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 94: 1- (3-ter-butoxiisoxazol-5-il) ropilamina (compuesto S94) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 86, es decir, 4-formilbenzoato de ter-butilo, carboaldehído de 3-ter-butoxi-5-isoxazol se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 86 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 5.65 (1H, s) , 3.84 (1H, t, 6. 6Hz) , 1.86-1.66 (2H, m) , 1.52 (9H, s) , 0.96 (3H, t, 7.5Hz) MS: 199 (M+H) + Ejemplo de Referencia 95: 1- (4-bromo-3-nitrofenil) -1-propanona (compuesto S95) Al ácido nítrico humeante (200 mi), l-(4-bromofenil) -1-propanona (40 g) se agregó mientras mantenía la temperatura interna de la mezcla de 5 a 10 °C. La solución de reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos y luego se vertió dentro de hielo. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua destilada, y se recristalizó a partir de metanol para obtener el compuesto del título (18 g) NMR (CDC13): d 8.38 (1H, d, J=2.0Hz), 7.99 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.86 (1H, d, J=8.2Hz), 3.01 (2H, q, J=7.1Hz), 1.25 (3H, t, J=7.1Hz) Ejemplo de Referencia 96: 2 -nitro- -propionilbenzonitrilo (compuesto S96) Al compuesto S95 (100 g) en solución de N,N-dimetilformamida (200 mi), cianuro de cobre (34.7 g) se agregó y se agitó a 100°C durante 1 hora. Se agregó hierro (III) cloruro (180 g) en solución de ácido clorhídrico concentrado (45 mi) /agua destilada (270 mi) a la solución de reacción, la mezcla se agitó a 70°C durante 30 minutos, luego esta se extrajo con a hexano/acetato de etilo=l/2 solvente mezclado. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y solución salina saturada, se filtró mediante una columna completa con sulfato de sodio anhidro y gel de sílice, y el filtrado se concentró. Se agregó metonal al residuo, luego la mezcla se enfrió con hielo. El precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (33 g) . NMR (CDC13): d 8.84 (1H, d, J=1.6Hz), 8.35 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.04 (1H, d, J=7.9Hz), 3.09 (2H, q, J=7.1Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz) Ejemplo de Referencia 97: Ácido 2-nitro-4 -propionilbenzoico (compuesto S97) Una mezcla de reacción del compuesto S96 (168 g) , ácido sulfúrico concentrado (462 mi) , y agua destilada (378 mi) se agitó a 110°C durante 12 horas. La solución de reacción se vertió en agua helada, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. La capa acuosa se neutralizó por ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó in vacuo para obtener el compuesto del título (159 g) . NMR (CDCI3): d 8.43 (1H, s) , 8.3 (1H, d, J=7.9Hz), 7.98 (1H, d, J=7.9Hz), 3.14 (2H, q, J=7.0Hz), 1.09 (3H, t, J=7.0Hz) Ejemplo de Referencia 98: 2-nitro-4-propionilbenzoato de ter-butilo (compuesto S98) Al sulfato de magnesio (227 g) en suspensión de cloruro de metileno (840 mi) , ácido sulfúrico concentrado (20 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, el compuesto S97 (84 g) y alcohol ter-butílico (219 mi) se agregaron sucesivamente a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se agregó gel de sílice a la solución de reacción la cual luego se filtró. El filtrado se concentró, se agregó hexano al residuo, y el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (92 g) . NMR (CDC13): d 8.41 (1H, d, J=l . 5Hz), 8.2 (1H, dd, J=7.9, 1. 5Hz) , 7.8 (1H, d, J=7.9Hz), 3.04 (2H, q, J=7.2Hz), 1.58 (9H, s) , 1.26 (3H, t, J=7.2Hz) Ejemplo de Referencia 99: 4- [ (1S) -1-hidroxipropil] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S99) Al compuesto S98 (139 g) en solución de tetrahidrofurano (695 mi), ( - ) -B-clorodiisopinocamfeilborano se agregó gota a gota bajo enfriamiento con hielo, luego la mezcla se agitó a esa temperatura durante 2 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo se diluyó con dietiléter (21) . Se agregó amina de dietanol (145 mi) a la solución obtenida bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=10/l a 4/1) para obtener el compuesto del título (109 g) . NMR (CDC13): d 7.81 (1H, s) , 7.71 (1H, d, J=7.9Hz), 7.6 (1H, d, J=7.9Hz), 4.79-4.70 (1H, m) , 1.85-1.75 (2H, m) , 1.56 (9H, s) , 1.00-0.90 (3H, m) Ejemplo de Referencia 100: 4- [ (IR) -1-azidapropil] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S100) Al compuesto S99 (109 g) en solución de tetrahidrofurano (436 mi) , trietilamina (108 mi) y cloruro de metansulfonilo (36 mi) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Al obtener de este modo 4-[(lS)-l- [ (metilsulfonil) oxi] propil-2-nitrobenzoato de ter-butilo (137 g) en solución ?,?-dimetilformamida (685 mi) , azida de sodio (16.3 g) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó in vacuo para obtener el compuesto del título (139 g) . NMR (CDC13): d 8.01 (1H, s) , 7.74 (1H, d, J=8.1Hz), 7.56 (1H, d, J=8.1Hz), 4.5 (1H, t, J=7Hz), 1.93-1.78 (2H, m) , 1.56 (9H, s) , 0.96 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo de Referencia 101: Clorhidrato de 4-[(lR)-l-aminopropil] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S101) Al compuesto 5100 (139 g) en solución de tetrahidrofurano (1.41), agua destilada (70 mi) y trifenilfosfina (119 g) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a 50°C durante 20 horas. La solución de reacción se concentró, se agregaron tolueno y ácido clorhídrico 0.5N, y la capa acuosa y la capa orgánica se separaron. Se agregó hexano a la capa orgánica, y la mezcla se extrajo con ácido clorhídrico 0.5N. Una solución acuosa de hidróxido de sodio se agregó a la capa acuosa combinada, luego la solución acuosa álcali obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener 4- [ (IR) -1-aminopropil] - 2 -nitrobenzoato de ter-butilo. El 4- [ (IR) -1-aminopropil] -2-nitrobenzoato de ter-butilo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se agregó cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (110 mi) , y el precipitado se recolectó por filtración. El filtrado se recristalizó a partir de N,N-dimetilformamida/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (45.8 g) . R (DMSO-d6): d 8.66 (3H, br) , 8.22 (1H, s) , 7.96-7.89 (2H, m) , 4.38 (1H, dd, 8.9, 5.8Hz), 2.04-1.93 (1H, m) , 1.92-1.80 (1H, m) , 1.50 (9H, s) , 0.77 (3H, t, 7.4Hz) MS: 281 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 102: D-tartrato de 2-amino-4- [ (IR) -1-aminopropil] benzoato de ter-butilo (compuesto S102) El 4- [ (IR) -1-aminopropil] -2 -nitrobenzoato de ter-butilo (4.66 g) obtenido en la etapa del Ejemplo de Referencia 101 se disolvió en etanol (150 mi) , se agregó 10% de carbono de paladio (1 g) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. El compuesto insoluble se filtró, y el filtrado se concentró. Se agregó etanol al residuo y la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo hasta disolverse. Después, se agregó acetato de etilo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el cristal precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (5.42 g) . N R (CDCI3): d 7.67 (1H, d, J=8.2Hz), 6.73 (1H, d, J=1.4Hz), 6.67 (2H, s) , 6.58 (1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 3.96-3.89 (1H, m) , 3.85 (2H, s) , 1.92-1.64 (2H, m) , 1.52 (9H, s) , 0.76 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 234 (M-NH2) + Ejemplo de Referencia 103: D-tartrato de 5-[(lR)-l-aminopropil] -nicotinato de ter-butilo (compuesto S103) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 56, es decir, el compuesto S55, el ácido 5-bromonicotínico se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 56. Al 5-bromonicotinato de ter-butilo obtenido (22.4 g) , dimetilacetoamida (112 mi), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (1.59 g) , cianida de zinc (6.1 g) , difenilfosfinoferroceno (1.92 g) , y polvo de zinc (0.68 g) se agregaron y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a 120°C durante 1.5 horas. La solución de reacción se filtró por celite, la cual luego se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l) para obtener 5-cianonicotinato de ter-butilo (13.1 g) . Al cobre (I) yoduro (1.0 g) en suspensión de tetrahidrofurano (18 ral) , bromuro de etilmagnesio (solución de tetrahidrofurano 0.86M (12.3 mi) se agregó bajo enfriamiento a -20°C, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego el 5-cianonicotinato de ter-butilo (0.9 g) obtenido en lo anterior en solución de tetrahidrofurano (9 mi) se agregó a la temperatura similar. Después de agitar durante 1 hora, se agregaron solución acuosa de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo a la mezcla y la solución se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, mientras la capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l) . El 5-propionilnicotinato de ter-butilo obtenido se utilizó sucesivamente en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 99, es decir, el compuesto S98, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 99 y el Ejemplo de Referencia 100, luego se utilizó ácido D-tartárico en lugar del cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo utilizado como reactivo en el Ejemplo de Referencia 101 para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 101 para obtener el compuesto del título . NMR (DMSO-d6): d 8.99 (1H, d, J=2.0Hz), 8.81 (1H, d, J=2.1Hz), 8.33 (1H, t, J=2.0Hz), 7.75-6.95 (3H, br) , 4.31 (0.5H, d, J=2.6Hz), 4.18 (1H, t, J=6.4Hz), 4.04-3.99 (0.5H, br) , 3.86 (1H, s) , 1.95-1.71 (2H, m) , 1.57 (9H, s) , 0.78 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 237 (M+H) + Ejemplo de Referencia 104: D-tartrato de 5-[(lR)-l-aminopropil] -3-furancarboxilato de ter-butilo (compuesto S104) Al ácido 3-furancarboxílico (1.12 g) , nitrometano (10 mi) , indio (III) sulfonato de trifluorometano (56 mg) , percloato de litio (1.06 g) , y propiónico anhidro (1.28 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de reacción y la solución se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El ácido 5-propionil-3-furancarboxílico combinado se utilizó en lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 56, es decir, el compuesto S55, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 56 para obtener 5-propionil-3-furancarboxilato de ter-butilo. Esta se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 99, es decir, el compuesto S98, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 99 y el Ejemplo de Referencia 100, luego se utilizó sucesivamente ácido D- tartárico en lugar del cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo utilizado como el reactivo en el Ejemplo de Referencia 101 para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 101 para obtener el compuesto del título. MR (DMSO-d6): d 8.28 (1H, s) , 6.65 (1H, s) , 4.12 (1H, t, J=6.3Hz), 3.91 (2H, s) , 1.89-1.72 (2H, m) , 1.50 (9H, S) , 0.82 (3H, t, J=7.4HZ) MS: 2 0 9 (M- H2) + Ejemplo de Referencia 105: D-tartrato de 2-[(lR)-l-aminopropil] -isonicotinato de ter-butilo (compuesto S105) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 103, es decir, ácido 5-bromonicotínico, ácido 2-cloroisonicotínico se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 103 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-de): d 8.81 (1H, d, J=4.9Hz), 7.90 (1H, d. J=1.5Hz), 7.77 (1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 4.39 (1H, t, J=6.8Hz), 3.83 (2H, s) , 1.90-1.76 (2H, m) , 1.57 (9H, s) , 0.80 (3H, t, J=7.5Hz) MS: 237 (M+H) + Ejemplo de Referencia 106: D-tartrato de 6-[(lR)-l-aminopropil] -nicotinato de ter-butilo (compuesto S106) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 103, es decir, ácido 5-bromonicotínico, ácido 6-cloronicotínico se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 103 para obtener el compuesto del título. NMR (DMS0-d6): d 9.04 (1H, d, J=2.1Hz), 8.29 (1H, dd.
J=8.1, 2.1Hz), 7.62 (1H, d, J=8.1Hz), 4.34 (1H, t, J=6.8Hz), 3.84 (2H, s) , 1.90-1.74 (2H, m) , 1.57 (9H, s), 0.79 (3H, t, J=7.5Hz) MS: 237 (M+H) + Ejemplo de Referencia 107: 5- [ (1S) -1-hidroxipropil] -tiofen-3-carboxilato de metilo (compuesto S107) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 104, es decir, 3-furan ácido carboxílico, ácido 3-tiofencarboxílico se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 104 para obtener 5-propionil-3-tiofencarboxilato de ter-butilo. A (R) -tetrahidro-l-metil-3 , 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1 , 2-c] [1 , 3 , 2] oxaborol (solución de tolueno 1M) (21 µ?) en solución de tolueno (0.21 mi), un complejo de boranodimetilanilina (74 µ?) se agregó bajo enfriamiento con hielo, luego el 5-propionil-tiofen-2-carboxilato ter-butilo (100 mg) obtenido por el procedimiento anterior en solución de tetrahidrofurano (0.5 mi) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Se agregó metanol a la solución de reacción, la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se agregó ácido clorhídrico 1N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l) para obtener el compuesto del título (97.8 mg) .
Ejemplo de Referencia 108: D-tartrato de 5-[(lR)-l-aminopropil] -tiofen-3-carboxilato de ter-butilo (compuesto S108) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 100, es decir, el compuesto S99, el compuesto S107 se utilizó por el procedimiento similar como con Ejemplo de Referencia 100, luego además, en lugar del cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo utilizado como el reactivo en el Ejemplo de Referencia 101, ácido D-tartárico se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 101 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 8.17 (1H, s) , 7.41 (1H, s) , 4.35 (1H, t, J=7.8Hz), 3.93 (2H, s) , 1.92-1.70 (2H, m) , 1.51 (9H, s) , 0.84 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 225 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 109: clorhidrato de 4-(l- aminopropil) anilina (compuesto S109) A oxima de 1- (4-aminofenil) ropan-l-ona (2.75 g) en solución de etanol (60 mi) , se agregó 10% de carbono de paladio (280 mg) , luego la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno 4 a 5 atm a temperatura ambiente durante 16 horas . El compuesto insoluble se filtró, luego se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N/1 , 4 -dioxano (6 mi) al filtrado. El etanol se destiló in vacuo, luego el precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (1.2 g) . NMR (DMSO-de): d 8.55 (3H, brs) , 7.51 (2H, d, J=8.3Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3Hz), 4.12-4.01 (1H, m) , 2.00-1.89 (1H, m) , 1.84-1.70 (1H, m) , 0.71 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 134 (M-NH2) + Ejemplo de Referencia 110: Clorhidrato de l-(3-aminosulfonilfenil) propilamina (compuesto S110) Al ácido 3-aminosulfonilbenzoico (4.0g), N,N-dimetilformamida (53 mi), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (3.8 g) , 1-hidroxibenzotriazol (2.7 g) , N, O-dimetilclorhidrato de hidroxilamina (1.9 g) , y trietilamina (2.8 mi) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . Una solución acuosa de hidrogensulfato de potasio y acetato de etilo se agregaron a la solución de reacción y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/2) . Al N-metoxi-N-metil-3 -aminosulfonilbenzamida obtenido (1.8 g) , tetrahidrofurano (36 mi) y bromuro de magnesio de etilo (solución de tetrahidrofurano 0.89M, 41 mi) se agregaron bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo a la solución de reacción, la mezcla se separó, luego la capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/l) . Al 3-propionilbencensulfonamida obtenida (0.97 g) , etanol (2.5 mi), acetato de sodio (0.56 g) , y clorhidrato de hidroxilamina (0.35 g) se agregaron y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. Acetato de etilo y agua se agregaron a la solución de reacción, la mezcla se separó, luego la capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró.
El 3 - (N-hidroxipropanimidoil) bencensulfonamida obtenido se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 109, es decir, oxima de l-(4-aminofenil) propan-l-ona, para el procedimiento similar como con Ejemplo de Referencia 109 para obtener el compuesto del título . NMR (D SO-d6): d 8.50-8.36 (3H, br) , 7.92 (1H, s) , 7.83 (1H, d, J=7.5Hz), 7.71-7.60 (2H, m) , 7.42 (2H, s) , 4.33-4.21 (1H, br) , 2.00-1.70 (2H, m) , 0.75 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 215 (M+H) + Ejemplo de Referencia 111: Clorhidrato de 1- (4-aminosulfonilfenil) propilamina (compuesto Slll) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 110, es decir, ácido 3-aminosulfonilbenzoico, ácido 4-aminosulfonilbenzoico se utilizó por el procedimiento similar como con Ejemplo de Referencia 110 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 8.60-8.45 (3H, br) , 7.85 (2H, d, J=8.2Hz), 7.63 (2H, d, J=8.2Hz), 7.39 (2H, s) , 4.29-4.20 (1H, br) , 2.03-1.74 (2H, ra), 0.74 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 215 (M+H)+ Ej emplo de Referencia 112 : Clorhidrato 1- (3-metansulfonilfenil) ropilamina (compuesto S112) A 1- (3-metansulfonilfenil) ropan-l-ona (188 g) , etanol (4.7 mi), acetato de sodio (1.09 g) , y clorhidrato de hidroxilamina (0.68 g) se agregaron y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. Acetato de etilo y agua se agregaron a la solución de reacción, la mezcla se separó, luego la capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. La oxima 1- (3-metansulfonilfenil) propan-l-ona ontenida se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio de oxima de 1- (4-aminofenil) propan-l-ona del Ejemplo de Referencia 109 para el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 109 para obtener el compuesto del título . MR (DMS0-d6): 68.55-8.35 (2H, br) , 8.06 (1H, s) , 7.94 (1H, d, J=7.6Hz), 7.80 (1H, brd, J=8.3Hz), 7.71 (1H, t, J=7.6Hz), 4.38-4.29 (1H, br) , 3.22 (3H, s) , 2.03-1.78 (2H, m) , 0.76 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 214 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 113: Clorhidrato de 1- (4-metansulfonilfenil) propilamina (compuesto S113) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 112, es decir, l-(3-metansulfonilfenil) propan-l-ona, 1- (4-metansulfonilfenil) propan-l-ona se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 112 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-ds): d 8.60-8.40 (2H, br) , 7.99 (2H, d, J=8.3Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3Hz), 4.33-4.23 (1H, br) , 3.22 (3H, s) , 2.02-1.72 (2H, m) , 0.75 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 214 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 114: 3- (1-aminopropil) -4 -metoxibenzoato de ter-butilo (compuesto S114) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 56, es decir, el compuesto S55, ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 56, el Ejemplo de Referencia 75, el Ejemplo de Referencia 76, y el Ejemplo de Referencia 164 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.88 (1H, d, 1.7Hz), 7.85 (1H, dd, 8.5, 1.7Hz), 6.84 (1H, d, 8.5Hz), 4.05 (1H, t, 6.9Hz), 3.86 (3H, s) , 1.82-1.60 (2H, m) , 1.56 (9H, s) , 0.88 (3H, s, 7.4Hz) MS: 249 (M-NH2) + Ejemplo de Referencia 115: Clorhidrato 4-[(lR)-l-aminopropil] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S101) Una mezcla de solución del compuesto S97 (703 mg) , rutenio de (R) -2,2' -bis (di-4 -metilfenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo (II) complejo de cloruro (51 mg) , formiato de amonio (3.15 g) , y solución de amoniaco 2M/metanol (20 mi) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 85 °C durante 18 horas. Después, se agregó formiato de etilo (4 mi) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a 85 °C durante 18 horas. La solución de reacción se concentró, se agregaron solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y solución salina saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Etanol (10 mi) , agua destilada (2.5 mi), y ácido clorhídrico concentrado (2.5 mi) se agregaron al residuo, la mezcla se agitó a 85°C durante 40 minutos, luego la solución de reacción se concentró para obtener clorhidrato del ácido 4- [ (IR) -1-aminopropil] -2-nitrobenzoico (745 mg) . A 500 mg del clorhidrato del ácido 4- [ (IR) -1-aminopropil] -2 -nitrobenzoico obtenido, cloruro de metileno (20 mi) y sulfato de magnesio anhidro (3.5 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se agregó ácido sulfúrico concentrado (186 µ?) a la solución de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se agregó isobuteno (3.5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado se agregó a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, luego se agregó solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0.5 mi) gota a gota en la solución obtenida. El precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (358 mg) . NMR (DMSO-d6): d 8.66 (3H, br) , 8.22 (1H, s) , 7.96-7.89 (2H, m) , 4.38 (1H, dd, 8.9, 5.8Hz), 2.04-1.93 (1H, m) , 1.92-1.80 (1H, m) , 1.50 (9H, s) , 0.77 (3H, t, 7.4Hz) MS: 281 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 116: 4- [ (IR) -1-isocianatopropil] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S116) Solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado (15 mi) se agregó al compuesto S101 (1 g) en solución de cloruro de metileno (15 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 10 minutos. Después, bajo enfriamiento con hielo, cloroformiato de triclorometilo (0.38 mi) se agregó a la solución de reacción y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto sin purificar (1.02 g) . NMR (CDC13): d 7.76 (1H, d, J=1.7Hz), 7.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7.57 (1H, dd, J=7.9, 1.7Hz), 4.73 (1H, dd, J=7.5, 5.4Hz), 1.95-1.80 (2H, m) , 1.56 (9H, s) , 1.01 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo de Referencia 117: N- [ (2E) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2- ( { [ (4-clorofenil) sulfonil] amino}carbonil) -2-propenil] -2 , 2 , 2-trifluoroacetoamida (compuesto S117) Al compuesto S6 (620 mg) y 4 -clorobencensulfonamida (350 mg) en solución de cloruro de metileno (10 mi) , 4-dimetilaminopiridina (225 mg) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (460 mg) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El cloruro de metileno se destiló in vacuo, luego se agregó acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, agua destilada, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó in vacuo para obtener el compuesto del título (1.04 g) .
Ejemplo de Referencia 118: N- (2 -cloro-5- { [ ( (2E) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2- { [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoil) amino] sulfonil } fenil) -2,2, 2-trifluoroacetoamida (compuesto S118) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir, 4-clorobencensulfonamida, el compuesto S57 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de Referencia 119 : (2E) -2- ( { [ (4-clorofenil) sulfonil] aminojcarbonil) -3- (4-fluorofenil) -2-propenilcarbamato de ter-butilo (compuesto S119) En lugar del compuesto S6 del Ejemplo de Referencia 117, el compuesto S26 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.07 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7.8 (1H, s) , 7.5 (2H, d, J=8.6Hz), 7.21 (2H, dd, J=8.7, 5.4Hz), 7.1 (2H, t, J=8.7Hz), 4.91 (1H, br) , 4.11 (2H, d, J=6.9Hz), 1.5 (9H, s) Ejemplo de Referencia 120: Clorhidrato de N-[(2E)-2- (aminometil) -3- (4-fluorofenil) -2-propenoil] -4-clorobencensulfonamida (compuesto S120) Una solución de cloruro de hidrógeno lM/ácido acético (10 mi) se agregó al compuesto S119 (828 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción se diluyó con dietiléter y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. El precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (614 mg) . NMR (CD30D): d 8.08 (2H, d, J=8.7Hz), 7.86 (1H, s) , 7.63 (2H, d, J=8.7Hz), 7.47 (2H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.24 (2H, t, J=8.7Hz) , 3.87 (2H, s) Ejemplo de Referencia 121 : (2E) -2- ( { [ (4-clorofenil) sulfonil] aminojcarbonil) -3- (4 -metoximetoxifenil) -2-propenilcarbamato de alilo (compuesto S121) Al compuesto S32 (1.2 g) y 4 -clorobencensulfonamida (710 mg) en solución de cloruro de metileno (25 mi) , 4-dimetilaminopiridina (460 mg) y clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (930 mg) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El cloruro de metileno se destiló in vacuo, luego se agregó acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, agua destilada, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó in vacuo para obtener el compuesto del título (1.88 g) . NMR (CDC13): d 8.07 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7.7 (1H, s), 7.5 (2H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.21 (2H, m) , 7.06 (2H, d, J=8.7Hz), 5.92 (1H, ddd, J=16.0, 10.0, 5.7Hz), 5.33 (1H, d, J=16.0Hz), 5.26 (1H, d, J=10.0Hz), 5.25-5.15 (3H, m) , 4.65 (2H, d, J=5.7Hz), 4.2 (2H, d, J=6.7Hz), 3.47 (3H, s) Ejemplo de Referencia 122: 2-bromo-N- [ (2E) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2- ( { [ (4-clorofenil) sulfonil] aminojcarbonil) -2-propenil] acetoamida (compuesto S122) Al compuesto S117 (1.01 g) en solución de metanol (9 mi), solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (2.2 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se destiló in vacuo, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (15 mi) , luego se agregó cloruro de bromoacetilo (0.18 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. Después, se destiló cloruro de metileno in vacuo y la mezcla acuosa restante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, solución salina saturada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título (930 mg) .
Ejemplo de Referencia 123: Clorhidrato de N-[(2E)-2-(aminometil) -3- (4 -metoximetoxifenil) -2-propenoil] -4-clorobencensulfonamida (compuesto S123) Al compuesto S121 (500 mg) en suspensión de tetrahidrofurano (15 ml) , ácido fórmico (0.12 mi), trifenilfosfina (52 mg) , y tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (46 mg) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución de cloruro de hidrógeno 4M/dioxano se agregó a la solución de reacción, luego se destiló tetrahidrofurano in vacuo. El residuo se diluyó con metanol, luego el compuesto insoluble se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó a partir de metanol/dietiléter para obtener el compuesto del título (216 mg) .
Ejemplo de Referencia 124: 2-bromo-N- [ (2E) -2- ( { [ (4-clorofenil) sulfonil] aminojcarbonil) -3- (4 -fluorofenil) -2-propenil] acetoamida (compuesto S124) Al compuesto 5120 (599 mg) en solución de cloruro de metileno (10 ml)/agua destilada (3 ral) , trietilamina (0.6 ml) y bromuro de bromoacetilo (0.19 ml) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se secó sucesivamente por solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, agua destilada, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se lavó con hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un producto sin purificar (522 mg) . NMR (DMSO-d6): d 8.46 (1H, br) , 7.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6Hz), 7.60-7.50 (3H, m) , 7.27 (2H, t, J=8.8Hz), 3.99 (2H, d, J=5.0Hz), 3.77 (2H, s) Ejemplo lj (6E) -6- ( 5 -cloro-2 -metoxibenciliden) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 1) Al compuesto S122 (915 mg) en solución de N, N-dimetilformamida (50 mi) , hidruro de sodio (60% dispersión de aceite mineral) (80 mg) se agregó y la mezcla se agitó a 60 a 80°C durante 19 horas. Se agregó ácido acético (1 mi) a la solución de reacción y la mezcla se concentró. Se agregó acetato de etilo al residuo, luego la solución obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del título (373 mg) . NMR (DMSO-dg): d 8.07-8.02 (1H, br) , 7.95 (2H, d, J=8.6Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz), 7.54 (1H, s) , 7.47 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.27 (1H, d, J=2.5Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8Hz), 4.72 (2H, s) , 4.18 (2H, d, J=4.2Hz), 3.80 (3H, s) , 3.31 (2H, s) MS: 455 (M+H) + El derivado de ß-amino ácido y derivado de sulfonamida se muestra en la Tabla I como compuestos de material de inicio se utilizan para el método de síntesis se muestra en la Tabla I para obtener el compuesto del título de los Ejemplos 2 a 21. Obsérvese que el derivado de ß-amino ácido y derivado de sulfonamida se muestran en la Tabla I son compuestos mostrados en las Referencias de Ejemplos, compuestos comercialmente disponibles, o compuestos obtenidos por derivación de los compuestos comercialmente disponibles por métodos conocidos. El Método de Síntesis A de la Tabla I es un método de operaciones sucesivamente realizadas similar al Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, y el Ejemplo 1, mientras el Método de Síntesis B es un método de operaciones sucesivamente realizadas similar al Ejemplo de Referencia 119, el Ejemplo de Referencia 120, el Ejemplo de Referencia 124, y el Ejemplo 1.
Tabla I Ej emplo 2j (6E) -6- (4-fluorobenciliden) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 2) R (CDC13): d 8.03 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7.62 (1H, s) , 7.52 (2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.21 (2H, m) , 7.12 (2H, t, J=8.6Hz), 5.91-5.84 (1H, br) , 4.7 (2H, s) , 4.32 (2H, d, J=4.4Hz) MS: 409 (M+H)+ Ej emplo 3j (6E) -4- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -6- (2-naftilmetilen) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 3) NMR (CDC13): d 8.05 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90-7.81 (4H, m) , 7.74 (1H, s) , 7.58-7.50 (4H, m) , 7.35 (1H, dd, J=8.5, 1.4Hz), 5.92-5.87 (1H, br) , 4.74 (2H, s) , 4.44 (2H, d, J=3.8Hz) MS: 441 (M+H)+ Ej emplo 4 : 4- { [ (6E) -6-benciliden-3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-1-il] sulfonil }benzonitrilo (compuesto 4) NMR (DMSO-d6): d 8.17 (2H, d, J=8.4Hz), 8.15-8.05 (1H, br) , 8.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.56 (1H, s) , 7.51-7.38 (5H, m) , 4.75 (2H, s) , 4.3 (2H, d, J=4.3Hz) MS: 382 (M+H) + Punto de fusión: 239°C (descomposición) Ejemplo 5j (6E) -6- (5-cloro-2-nitrobenciliden) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 5) NMR (CDCI3): d 8.18 (1H, d, J=8. 8Hz) , 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 7.72 (1H, s) , 7.58-7.52 (3H, m) , 7.23 (1H, d, J=2Hz) , 5.82 (1H, br) , 4.69 (2H, s) , 4.05 (1H, d, J=4.4Hz), 4.04 (1H, d, J=4.3Hz) MS: 470 (M+H)+ Ejemplo 6: (6E) -4- [ (4-dimetilamino-3-nitrofenil) sulfonil] -6- (5-fluoro-2 -metoxibenciliden) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 6) NMR (DMSO-d6): d 8.28 (1H, d, J=2. 4Hz), 8.04 (1H, br) , 7.86 (1H, dd, J=9.3, 2.4Hz), 7.56 (1H, s) , 7.31 (1H, d, J=9.3Hz), 7.26 (1H, dt, J=8.8, 3Hz) , 7.13-7.07 (2H, m) , 4.68 (2H, S), 4.17 (2H, d, J=4.5Hz), 3.79 (3H, s), 2.96 (6H, s) MS: 493 (M+H) + Ejemplo 7j (6E) -4- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -6- (3-cianobenciliden) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 7) NMR (DMSO-de): d 8.09 (1H, br) , 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90-7.84 (2H, m) , 7.77-7.63 (4H, m) , 7.50 (1H, s) , 4.70 (2H, s) , 4.28-4.24 (2H, m) MS: 416 (M+H)+ Ejemplo 8: (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -4- [ (4-cloro-2-metoxifenil) sulfonil] -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 8) NMR (CDC13): d 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 7.69 (1H, s) , 7.32 (1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.04 (1H, d, J=2.5Hz), 6.99 (1H, d, J=1.8Hz), 6.85 (1H, d, J=8.9Hz), 5.88 (1H, br) , 4.77 (2H, s) , 4.18 (2H, d, J=4.5Hz), 3.94 (3H, s) , 3.80 (3H, s) MS: 485 (M+H) + Ejemplo 9: (6E) -4- [ (4-cloro-2-fluorofenil) sulfonil] -6- (5- cloro-2-metoxibenciliden) -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 21 NMR (DMSO-d6): d 8.08 (1H, t, J=4.3Hz), 8.00 (1H, t, J=8.3Hz), 7.83 (1H, dd, J=10.3, 1.8Hz), 7.62-7.58 (2H, m) , 7.47 (1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.27 (1H, d, J=2.5Hz), 7.12 (1H, d, J=9.0Hz), 4.70 (2H, s) , 4.18 (2H, d, J=4. 3Hz), 3.8 (3H, s) MS: 473 (M+H) + Ejemplo 10j N- (2-cloro-5-{ [ (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] sulfonil} fenil) - ' -etilurea (compuesto 10) NMR (DMSO-d6): d 8.90 (1H, d, J=2.2Hz), 8.31 (1H, s) , 8.05 (1H, br) , 7.68 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7.53 (1H, s) , 7.46 (1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.27 (1H, d, J=2.5Hz), 7.15 (1H, t, J=5.2Hz), 7.11 (1H, d, J=9.0Hz), 4.68 (2H, s) , 4.17 (2H, br) , 3.80 (3H, s) , 3.20- 3.11 (2H, m) , 1.09 (3H, t, J=7.2Hz) MS: 541 (M+H)+ Example 11: (6E) -4- [ (4-clorobencil) sulfonol] -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 11) NMR (CDC13): d 7.76 (1H, s) , 7.39-7.32 (5H, m) , 7.10 (1H, d, J=2.5Hz), 6.89 (1H, d, J=8.9Hz), 5.96 (1H, br) , 4.83 (2H, s) , 4.11 (2H, d, J=4.2Hz), 4.02 (2H, s) , 3.86 (3H, s) MS: 469 (M+H) + Ejemplo 12: (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -4- { [4- (1H-pirazol-3-il) fenil] sulfonil} -1 , 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 12) NMR (DMSO-d6): 613.15 (1H, br) , 8.10-8.00 (3H, m) , 7.95 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7.85 (1H, br) , 7.52 (1H, d, J=2. 1Hz) , 7.45 (1H, dd; J=8.9, 2.5Hz), 7.27 (1H, d, J=2.5Hz), 7.10 (1H, d, J=8.9Hz), 6.89 (1H, d, J=2.1Hz), 4.73 (2H, s) , 4.18 (2H, d, J=3.7Hz), 3.78 (3H, s) MS: 487 (M+H) + Ejemplo 13: (6E) -4- [ (6-cloro-3-piridil) sulfonil] -6- (5-fluoro-2-metoxibenciliden) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 13) NMR (DMSO-d6): 58.93 (1H, d, J=2.5Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.12 (1H, br) , 7.86 (1H, d, J=8.5Hz), 7.59 (1H, s) , 7.27 (1H, dt, J=8.7, 3.1Hz), 7.12-7.07 (2H, m) , 4.72 (2H, s) , 4.18 (2H, d, J=4.1Hz), 3.79 (3H, s) MS: 440 (M+H)+ Ejemplo 14: (6E) -4- [ ( 5 -cloro- 2 - tienil ) sulfonil] -6- (5-fluoro-2-metoxibenciliden) -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 14) NMR (CDC13): 67.77 (1H, s) , 7.72 (1H, d, J=4.1Hz), 7.12-7.06 (1H, m) , 6.96 (1H, d, J=4.1Hz), 6.90-6.82 (2H, m) , 5.97 (1H, br) , 4.61 (2H, s) , 4.209 (1H, d, J=4.5Hz), 4.208 (1H, d, J=3.7Hz), 3.82 (3H, s) MS: 445 (M+H) + Punto de fusión: 150-153°C Ej emplo 15j (6E) -4- [ (5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil) -sulfonil] -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 15) NMR (CDC13): d 8.21 (1H, d, J=8.1Hz), 7.72 (1H, s) , 7.33 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.05 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.8Hz), 6.80 (1H, d, J=10.3Hz), 5.90 (1H, br) , 4.76 (2H, s) , 4.19 (2H, d, J=4.4Hz), 3.93 (3H, s) , 3.81 (3H, s) MS: 503 (M+H) + Ejemplo 16: (6E) -6- (5-cloro-2 -metoxibenciliden) -4 - [ (2 , 5-dimetoxifenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 16) NMR (CDCI3): d 7.65 (1H, s) , 7.64 (1H, d, J=3.0Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.13 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 7.06 (1H, d, J=2. 6Hz) , 6.94 (1H, d, J=9.0Hz), 6.85 (1H, d, J=8. 8Hz) , 5.88 (1H, br) , 4.77 (2H, s) , 4.177 (1H, d, J=3. 8Hz), 4.176 (1H, d, J=4.5Hz), 3.90 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 3.80 (3H, s) MS: 481 (M+H)+ Ejemplo 17: (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -4- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 17) NMR (CDCI3): d 7.94 (1H, d, J=2.0Hz), 7.66 (1H, s) , 7.37 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.05 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=8.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.9Hz), 5.91 (1H, br) , 4.78 (2H, s) , 4.17 (2H, d, J=4.0Hz), 3.91 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 2.38 (3H; s) MS: 465 (M+H) + Ejemplo 18: (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -4- { [2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] sulfonil} -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 18) R (CDC13): d 8.42 (1H, d, J=2.0Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.71 (1H, s) , 7.32 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.1 (1H, d, J=8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.8Hz), 5.97 (1H, br) , 4.79 (2H, s) , 4.20 (2H, d, J=4.4Hz), 4.01 (3H, s) , 3.81 (3H, s) MS: 519 (M+H)+ Ejemplo 19: (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -4- [ (2-metoxi-5-nitrofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 19) NMR (CDCI3): d 9.04 (1H, d, J=2.8Hz), 8.47 (1H, dd, J=9.1, 2.8Hz), 7.75 (1H, s) , 7.33 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.12 (1H, d, J=9.1Hz), 7.04 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.8Hz), 5.80 (1H, br) , 4.80 (2H, s) , 4.22 (2H, d, J=4.4Hz), 4.08 (3H, s) , 3.81 (3H, s) MS: 496 (M+H) + Ejemplo 20: (6E) -6- (3-cloro-5-fluoro-2-metoxibenciliden) -4-[ (4-clorofenil) sulfonil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 20) NMR (CDCI3): d 8.03 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7.60 (1H, s) , 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.7, 3.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.3, 3.0Hz), 5.8 (1H, br) , 4.72 (2H, s) , 4.153 (1H, d, J=3.6Hz), 1.151 (1H, d, J=4.7Hz), 3.72 (3H, s) MS: 473 (M+H) + Ejemplo 21; 3- { [ (6E) -6- (5-fluoro-2 -metoxibenciliden) -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] sulfonil }propanoatotartrato de metilo (compuesto 21) NMR (CDCI3): d 7.83 (1?, s), 7.10 (1H, dt , J=8.9, 3.0Hz), 6.92-6.86 (2H, m) , 5.92 (1H, br) , 4.56 (2H, s) , 4.252 (1H, d, J=3.7Hz), 4.251 (1H, d, J=4.6Hz), 3.98 (2H, t, J=7.4Hz), 3.85 (3H, s) , 3.73 (3H, s) , 2.88 (2H, t, J=7.4Hz) MS: 415 (M+H)+ Ejemplo 22: (6E) -4- [ (3-amino-4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-cloro-2 -metoxibenciliden) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 22) Al compuesto S118 (2.25 g) , metanol (20 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (5.8 mi) se agregaron, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, luego la mezcla se agitó además a 60°C durante 7 horas. El metanol se destiló in vacuo, se agregó cloruro de metileno (20 mi) a la solución acuosa restante, bromuro de bromoacetilo (0.35 mi) se agregó además bajo enfriamiento con hielo, luego la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. El cloruro de metileno se destiló in vacuo, acetato de etilo y solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado se agregaron a la solución restante, y la capa acuosa y la capa orgánica se separaron. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se diluyó con N, -dimetilformamida (100 mi) . El acetato de etilo se destiló in vacuo. La solución N,N-dimetilformamida restante se agitó a 60 °C durante 14 horas. La solución de reacción se concentró, luego se diluyó el residuo con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetona =4/1) para obtener el compuesto del título (520 mg) . NMR (DMSO-d6): d 8.04 (1H, t, J=4.4Hz), 7.54 (1H, s) , 7.46 (1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.47-7.41 (2H, m) , 7.27 (1H, d, J=2. 5Hz), 7.11 (1H, d, J=9.0Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.3, 2.2Hz), 5.96 (2H, s) , 4.66 (2H, s) , 4.16 (2H, d, J=4.4Hz), 3.8 (3H, s) MS: 470 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 125 : (2E) -2- ( { [ (4-cloroanilino) carbonil] aminojcarbonil) -3- (5-cloro-2- metoxifenil) -2-propenilcarbamato de ter-butilo (compuesto S125) A N- (4 -clorofenil) urea (1.9 g) en solución de ?,?-dimetilformamida (35 ml) , hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite mineral) (460 mg) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se agregó a la mezcla de reacción, una mezcla de solución obtenida por adición 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (1.9 g) al compuesto S23 (4 g) en solución de tetrahidrofurano (35 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, y la solución obtenida se separó. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/l) para obtener el compuesto del título (2.6 g) . MR (CDC13): d 10.79 (1H, br) , 9.46 (1H, br) , 7.7 (1H, s), 7.5 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.30-7.20 (3H, m) , 6.87 (1H, d, J=8. 8Hz), 4.92 (1H, br) , 4.15 (2H, d, J=6.4Hz), 3.84 (3H, s) , 1.46 (9H, s) Ejemplo de Referencia 126: 2-bromo-N- [ (2E) -2- ( { [ (4- cloroanilino) carbonil] aminojcarbonil) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-propenil] acetoamida (compuesto S126) Una mezcla de solución del compuesto S125 (2.6 g) y una solución de ácido clorhídrico ??/ácido acético (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente de reacción se destiló in vacuo. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (50 mi) y agua destilada (10 mi), cloruro de bromoacetilo (0.5 mi) y trietilamina (1.7 mi) se agregaron a la solución obtenida bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con N, N-dimetilformamida y acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (2.5 g) . R (DMSO-de): d 10.8 (1H, s) , 10.69 (1H, s) , 8.55 (1H, br) , 7.65-7.55 (3H, m) , 7.51 (1H, s) , 7.45 (1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 7.4 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, d, J=9.0Hz), 4.09 (2H, d, J=5.0Hz), 3.86 (2H, s) , 3.82 (3H, s) Ejemplo 23 : (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -N- (4-clorofenil) -3 , 7 -dioxo-1 , 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 23) Se agregó al compuesto S126 (2.08 g) en solución de N, N-dimetilformamida (150 mi), hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite mineral) (150 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se calentó a 60°C y se agitó durante 1 hora. Después, se agregó ácido acético (0.5 mi) a la solución de reacción y la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (1.26 g) . MR (CDC13): d 11.23 (1H, s) , 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.48 (1H, s) , 7.35 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (1H, d, J=2. 5Hz) , 6.89 (1H, d, J=8.8Hz), 5.90-5.84 (1H, br) , 4.74 (2H, s) , 4.30 (2H, dd, J=3.3 , 1.9Hz), 3.87 (3H, s) MS: 434 (M+H) + Ejemplo 24: (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -3 , 7-dioxo-N-[ (IR) -1-feniletil] -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 24) (enantiómero del Compuesto 25) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 125, es decir, N- (4-clorofenil) urea, el compuesto S72 se utilizó para realizar sucesivamente el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 125, el Ejemplo de Referencia 126, y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.41 (1H, d, J=7.4Hz), 7.40 (1H, s) , 7.37-7.21 (6H, m) , 7.11 (1H, d, J=2.4Hz), 6.87 (1H, d, J=8.8Hz), 6.53-6.47 (1H, br) , 5.12-5.03 (1H, m) , 4.71 (1H, d, J=16.5Hz), 4.57 (1H, d, J=16.5Hz), 4.23 (2H, t, J=1.4Hz), 3.84 (3H, s) , 1.58 (3H, d, J=6.9Hz) MS: 428 (M+H) + Ejemplo 25: (6E) -6- ( 5 -cloro-2 -metoxibenciliden) -3 , 7-dioxo-N-[ (1S) -1-feniletil] -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 25) (enantiómero del Compuesto 24) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 125, es decir, N- (4 -clorofenil) urea, N- [ (1S) -1-feniletil] urea se utilizó para realizar sucesivamente el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 125, el Ejemplo de Referencia 126, y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título. MS: 428 (M+H) + Ejemplo 26: (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -N- (5-cloro-2- piridil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 26) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 125, es decir, N- (4 -clorofenil) urea, N- (2-piridil) urea se utilizó para realizar sucesivamente el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 125, el Ejemplo de Referencia 126, y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 11.68 (1H, s) , 8.40 (1H, d, J=2.5Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0Hz), 7.98 (1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.93-7.89 (1H, br) , 7.51 (1H, s) , 7.47 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.39 (1H, d, J=2.6Hz), 7.14 (1H, d, J=8.8Hz), 4.59 (2H, s) , 4.21 (2H, s) , 3.84 (3H, s) MS: 435 (M+H) + Ejemplo de Referencia 127: (2E) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-{ [ (trifluoroacetil) amino] metil } -2-propenoato de ter-butilo (compuesto S127) Al compuesto S6 (2.81 g) en solución de cloruro de metileno (15 mi) /alcohol ter-butílico (15 mi), ?,?'-diisopropil-O-ter-butilisourea (7 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas . La solución de reacción se concentró, el precipitado se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 10 a 20%) para obtener el compuesto del título (1.79 g) .
Ejemplo de Referencia 128: (2E) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-{ [metil (trifluoroacetil) amino] metil) -2-propenoato ter-butilo (compuesto S128) Al compuesto S127 (1.79 g) en solución tetrahidrofurano (50 mi) solución, hidruro de sodio (60% dispersión de aceite mineral) (0.2 g) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 10 minutos. Después, se agregó yoduro de metilo (0.42 mi) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregó agua destilada a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 10 a 50%) para obtener el compuesto del título (1.62 g) .
Ejemplo de Referencia 129: (2E) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2- [ (metilamino) metil] -2-propenoato ter-butil (compuesto S129) Al compuesto S128 (1.62 g) en solución de etanol (50 mi) , solución acuosa de hidróxido de sodio 1N se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó agua destilada al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró para obtener el compuesto del título (1.21 g) .
Ejemplo de Referencia 130 : (2E) -2- { [ { [ (ter-butoxicarbonil) amino] acetil} (metil) amino] metil} -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-propenoato de ter-butilo (compuesto S130) Al compuesto S129 (1.21 g) en solución de cloruro de metileno (50 mi) , glicina de N-ter-butoxicarbonilo (0.68 g) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.89 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas . La solución de reacción se concentró, se agregó agua destilada al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 20 a 50%) para obtener el compuesto del título (1.58 g) .
Ejemplo de Referencia 131: Ácido (2E) -2- { [ (aminoacetil) (metil) amino] metil} -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-propenoico (compuesto S131) Una mezcla de solución del compuesto S130 (1.58 g) y una solución de cloruro de hidrógeno 4N/1,4-dioxano (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó dietiléter al precipitado sólido, y el compuesto insoluble se recolectó por filtración para obtener el compuesto del titulo (1.09 g) .
Ejemplo de Referencia 132 : (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -1-metil- 1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto S132) Al compuesto S131 (1.09 g) en solución de cloruro de metileno (312 mi), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (1.2 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.84 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó agua destilada al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, solución salina saturada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. Se agregó Dietiléter al precipitado sólido, y el compuesto insoluble se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (0.61 g) .
NMR (DMSO-d6): d 8.19 (1H, br) , 7.62 (1H, s) , 7.42 (1H, dd, J=8.9, 2. 5Hz) , 7.22 (1H, d, J=2. 5Hz), 7.11 (1H, d, J=8.9Hz), 4.32 (2H, s), 3.88 (2H, d, J=5.5Hz), 3.81 (3H, s), 2.69 (3H, s) Ejemplo de Referencia 133 : (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -4-metil-3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxilato de 4 -nitrofenilo (compuesto S133) Al compuesto S132 (503 mg) en solución de tetrahidrofurano (40 mi) , clorocarbonato de p-nitrofenilo (2.58 g) y trietilamina (1.78 mi) se agregaron en etapas hasta que el compuesto del Ejemplo de Referencia 132 se desvaneció. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante a total de 23 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó agua destilada al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 50 a 100%) para obtener el compuesto del título (225 mg) .
Ejemplo 27: (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -4-metil-3 , 7-dioxo-N- [ (IR) -1-feniletil] -1, -diazepan-l-carboxamida (compuesto 27) Al compuesto S133 (103 mg) en suspensión de 1,4-dioxano (5 mi), (R) - (+) -1-feniletilamina (29 µ?) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución de reacción se concentró, luego se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 50% a 100%) para obtener el compuesto del título (101 mg) . NMR (DMSO-d6): 89.37 (1H, d, J=7.3Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.39-7.31 (6H, m) , 7.29-7.22 (1H, m) , 7.12 (1H, d, J=8.9Hz), 4.95-4.86 (1H, m) , 4.58 (1H, d, J=15.4Hz), 4.53 (1H, d, J=15.4Hz), 4.38 (1H, d, J=16.8Hz), 4.33 (1H, d, J=16.8Hz), 3.81 (3H, s) , 2.78 (3H, s) , 1.44 (3H, d, J=6.9Hz) MS: 442 (M+H) + Ejemplo 28: (6E) -N-bencil-6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -N, 4-dimetil-3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 28) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 27, es decir, (R) - (+) -1-feniletilamina, N-metilbencilamina se utilizó por el procedimiento similar como con el Ejemplo 27 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 7.65 (1H, br) , 7.45 (1H, dd, J=8.8, 2. 5Hz) , 7.40-7.31 (4H, m) , 7.30-7.25 (2H, m) , 7.13 (1H, d, J=8.8Hz), 4.58 (2H, br) , 4.38 (2H, br) , 4.30 (2H, br) , 3.82 (3H, s) , 2.78 (6H, s) MS: 422 (M+H) + Ejemplo 29j 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 29) Al compuesto 1 (1.26 g) en solución de tetrahidrofurano (400 mi) , 5% de carbono de platino (catalizador de sulfuro) (400 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/2 a 2/1) , luego se recristalizó el producto purificado obtenido a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (915 mg) . NMR (CDC13): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01 (1H, d, J=2.6Hz), 6.77 (1H, d, J=8.8Hz), 5.71 (1H, br) , 5.00 (1H, d, J=17.7Hz), 4.39 (1H, d, J=17.7Hz), 3.79 (3H, s) , 3.50-3.40 (1H, m) , 3.26-3.09 (3H, m) , 2.52 (1H, dd, J=14.1, 9.1Hz) MS: 457 (M+H) + Punto de fusión: 110-112°C Como los compuestos de material de inicio, los derivados de bencilideno o derivados de ácido ß-amino y derivados de sulfonamida mostrados en la Tabla II a la Tabla VI para obtener los compuestos del Ejemplo 30 al Ejemplo 89. Nótese que los derivados de ácido ß-amino, derivados de sulfonamida, y derivados de bencilidena se muestran en la Tabla II a la Tabla VI compuestos mostrados en las referencias de ejemplos o ejemplos y compuestos comercialmente disponible o compuestos obtenidos por derivación de los compuestos comercialmente disponibles por método conocidos. El método de síntesis C muestra en la Tabla II a la Tabla VI es un método similar como aquel del Ejemplo 29, el Método de Síntesis D es un método que se realiza sucesivamente a los procedimientos similar como el Ejemplo de Referencia 119, el Ejemplo de Referencia 120, el Ejemplo de Referencia 124, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29, y el método de síntesis E es un método que realiza sucesivamente al procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29.
Tabla II Tabla III Tabla IV Ej. Derivado de Derivado de Derivado de Método de no. bencilideno ß-amina ácido sulfonamida utilizado síntesis utilizado como utilizado como material material como material Ej. Compuesto E 54 S14 Ej. Compuesto 10 C 55 Ej- Compuesto 11 C 56 Ej- Compuesto C 57 195 Ej- Compuesto 12 — C 58 Ej. Compuesto E 59 Sil jcrcl Ej. Compuesto C 60 183 Ej. Compuesto — C 61 182 Ej. Compuesto S6 Compuesto S65 E 62 Ej- Compuesto C 63 182 Ej- Compuesto — C 64 184 Ej. Compuesto 13 C 65 Tabla V Tabla VI Ej- Derivado de Derivado de Derivado de Método de no . bencilideno p- amina ácido sulfonamida utilizado síntesis utilizado como utilizado como material material como material Ej- Compuesto 21 C 78 Ej- Compuesto E 79 S19 JX Ej- Compuesto E 80 S20 XX Ej- Compuesto E 81 S16 H2NO;S XX" Ej- Compuesto E 82 S17 XX Ej. Compuesto E 83 S18 H2N02S X' X ^ Ej- Compuesto 23 C 84 Ej- Compuesto 24 C 85 Ej- Compuesto 25 -· c 86 Ej- Compuesto 26 - c 87 Ej. Compuesto 27 — c 88 Ej- Compuesto 28 c 89 Ejemplo 30: 6 -bencil-4 -( fenilsulfonil) -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 30) NMR (CDC13): d 8.03 (2H, d, J=7.6Hz), 7.66 (1H, t, J=7.6Hz), 7.55 (2H, t, J=7.6Hz), 7.32-7.20 (3H, m) , 7.11 (2H, d, J=6. 9Hz) , 5.73 (1H, br) , 5.02 (1H, d, J=17.7Hz), 4.42 (1H, d, J=17.7Hz), 3.38-3.12 (4H, m) , 2.53 (1H, dd, J=14.3, 9.0Hz) MS: 359 (M+H) + Ejemplo 31: 6- (3-clorobencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 31) NMR (CDCI3): d 7.96 (2H, d, J=8.5Hz), 7.52 (2H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.22 (2H, m) , 7.11 (1H, s), 7.05-6.98 (1H, m) , 5.67 (1H, br) , 5.00 (1H, d, J=17.7Hz), 4.42 (1H, d, J=17.7Hz), 3.39-3.25 (2H, m) , 3.23-3.14 (2H, m) , 2.53 (1H, dd, J=14.4, 8.4Hz) MS: 427 (M+H) + Ejemplo 32: 6- (4-clorobencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 32) NMR (CDCI3): d 7.95 (2H, d, J=8.7Hz), 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.24 (2H, m) , 7.06 (2H, d, J=8.3Hz), 5.68 (1H, br) , 4.98 (1H, d, J=17.7Hz), 4.41 (1H, d, J=17.7Hz), 3.36-3.24 (2H, m) , 3.22-3.13 (2H, m) , 2.54 (1H, dd, J=14.3, 8.0Hz) MS: 427 (M+H) + Ejemplo 33: 6- (4-fluorobencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1,4 -diazepan-2, 5-diona (compuesto 33) NMR (CDC13): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.09 (2H, dd, J=8.5, 5.4Hz), 6.98 (2H, t, J=8.5Hz), 5.69 (1H, br) , 4.98 (1H, d, J=17.7Hz), 4.42 (1H, d, J=17.7Hz), 3.35-3.25 (2H, m) , 3.21-3.12 (2H, m) , 2.54 (1H, dd, J=14.3, 8.0Hz) MS: 411 (M+H)+ Ejemplo 34: 6- (4 -cianobencil) -4- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 34 NMR (DMSO-ds): d 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (1H, br) , 7.74 (2H, d, J=8.1Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43 (2H, d, J=8.1Hz), 4.90 (1H, d, J=17.6Hz), 4.54 (1H, d, J=17.6Hz), 3.89-3.79 (1H, m) , 3.07-2.94 (3H, m) , 2.61 (1H, dd, J=14.5, 8.3Hz) MS: 418 (M+H) + Ejemplo 35: 4- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -6- (2-naftilmetil) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 35) NMR (CDCI3): d 7.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82-7.73 (3H, m) , 7.56 (1H, s) , 7.54-7.42 (4H, m) , 7.23 (1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 5.76 (1H, br) , 4.97 (1H, d, J=17.6Hz), 4.43 (1H, d, J=17.6Hz), 3.49-3.18 (4H, m) , 2.72 (1H, dd, J=14.0, 8.6Hz) MS: 443 (M+H) + Ej emplo 36 : 4- [ (6-bencil-3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il) sulfonil] benzonitrilo (compuesto 36) MR (CDC13): d 8.14 (2H, d, J=8.5Hz), 7.84 (2H, d, J=8.5Hz), 7.34-7.22 (3H, m) , 7.11 (2H, d, J=6.9Hz), 5.67 (1H, br) , 4.96 (1H, d, J=17.6Hz), 4.46 (1H; d, J=17.6Hz), 3.39-3.28 (2H, m) , 3.25-3.15 (2H, m) , 2.57 (1H, dd, J=14.3, 8.7Hz) MS: 384 (M+H)+ Ejemplo 37: 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- ( 3 -metilbencil) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 37) NMR (CDCI3): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 (1H, s) , 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=7.5Hz), 6.95-6.86 (2H, m) , 6.03-5.98 (1H, br) , 4.95 (1H, d, J=17.6Hz), 4.42 (1H, d, J=17.6Hz), 3.34-3.23 (2H, m) , 3.20-3.10 (2H, m) , 2.50 (1H, dd, J=14.5, 9.1Hz), 2.31 (3H, s) MS: 407 (M+H)+ Punto de fusión: 64-66°C Ejemplo 38j 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- [3-(trifluorometil) bencil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 38 NMR (CDCI3): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (3H, d, J=8.7Hz), 7.42 (1H, t, J=7.8Hz), 7.39 (1H, s) , 7.33 (1H, d, J=7.8Hz), 5.68-5.62 (1H, br) , 5.02 (1H, d, J=17.6Hz), 4.42 (1H, d, J=17.6Hz), 3.40-3.16 (4H, m) , 2.63 (1H, dd, J=14.3, 7.8Hz) MS: 461 (M+H) + Ejemplo 39j 6- (5-cloro-2-etoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 39) NMR (CDC13): d 7.96 (2H, d, J=8.5Hz), 7.52 (2H, d, J=8.5Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.02 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75 (1H, d, J=8.8Hz), 5.68 (1H, br) , 5.01 (1H, d, J=17.8Hz), 4.36 (1H, d, J=17.8Hz), 4.01 (2H, q, J=7.0Hz), 3.52-3.42 (1H, m) , 3.28-3.06 (3H, m) , 2.56 (1H, dd, J=14.1, 9.0Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0Hz) MS: 471 (M+H)+ Ej emplo 40 : 6- (5-cloro-2-butoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 40) NMR (CDCI3): d 7.96 (2H, d, J=8.6Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.02 (1H, d, J=2.5Hz), 6.76 (1H, d, J=8.7Hz), 5.66-5.61 (1H, br) , 5.02 (1H, d, J=17.6Hz), 4.36 (1H, d, J=17.6Hz), 3.94 (2H, t, J=6.5Hz), 3.51-3.43 (1H, m) , 3.29-3.07 (3H, m) , 2.53 (1H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 1.77-1.68 (2H, m) , 1.47-1.38 (2H, m) , 0.95 (3H, t, J= .4Hz) MS: 499 (M+H) + Ejemplo 41 : 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 41) NMR (CDCI3): d 7.96 (2H, d, J=7.0Hz), 7.52 (2H, d, J=7.0Hz)f 6.97-6.90 (1H, m) , 6.82-6.76 (2H, m) , 5.70-5.65 (1H, br) , 5.00 (1H, d, J=17.6Hz), 4.40 (1H, d, J=17.6Hz), 3.79 (3H, s) , 3.52-3.40 (1H, m) , 3.29-3.21 (1H, m) , 3.19-3.09 (2H, m) , 2.55 (1H, dd, J=14.0, 8.8Hz) MS: 439 (M+H) + Ejemplo 42 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-cloro-2-metilfenil) sulfonil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 42 NMR (CDC13): d 8.10 (1H, d, J=8.6Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.6, 2Hz), 7.29 (1H, d, J=2.0Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.97 (1H, d, J=2.6Hz), 6.78 (1H, d, J=8. 8Hz) , 5.82 (1H, br) , 5.11 (1H, d, J=17.9Hz), 4.42 (1H, d, J=17.9Hz), 3.80 (3H, s) , 3.49-3.40 (1H, m) , 3.29-3.14 (2H, m) , 3.09 (1H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 2.52 (3H, s) , 2.49 (1H, dd, J=14.2, 9.3Hz) MS: 471 (M+H)+ Ejemplo 43: 2 , 4 -dicloro-5- { [6 - (5-cloro-2 -metoxibencil) -3 , 7 -dioxo-1 , 4 -diazepan-l-il] sulfonil )benzoato de metilo (compuesto 43) NMR (CDCI3): d 8.79 (1?, s) , 7.60 (1H, s) , 7.18 (1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 6.97 (1H, d, J=2. 6Hz) , 6.78 (1H, d, J=8.9Hz), 5.99 (1H, br) , 5.12 (1H, d, J=18.0Hz), 4.46 (1H, d, J=18.0Hz), 3.98 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.52-3.42 (1H, m) , 3.30-3.26 (2H, m) , 3.06 (1H, dd, J=14.2, 4.9Hz), 2.51 (1H, dd, J=14.2, 9.0Hz) MS: 548 (M+H)+ Ejemplo 44: rel- (6R, 7R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -7-metil-l, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 44) NMR (CDC13): d 7.93 (2H, d, J=8.6Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.11 (1H, d, J=2.5Hz), 6.75 (1H, d, J=8.7Hz), 5.40 (1H, br) , 4.74 (1H, d, J=16.9Hz), 4.47 (1H, d, J=19.6Hz), 3.80 (3H, s) , 3.39-3.29 (1H, m) , 3.14-3.01 (2H, m) , 2.79 (1H, d, J=10.1Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz) MS: 471 (M+H)+ Ejemplo 45: rel- (6R, 7S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -7-metil-l, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 45) NMR (CDCI3): d 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.00 (1H, d, J=2.6Hz), 6.67 (1H, d, J=8.7Hz), 5.97 (1H, brd, J=4.0Hz), 5.07 (1H, d, J=18.0Hz)< 4.31 (1H, d, J=18.0Hz), 3.78 (3H, s) , 3.60-3.56 (1H, m) , 3.42-3.33 (1H, m) , 3.03 (1H, dd, J=14.2, 5.4Hz), 2.57 (1H, dd, J=14.2, 8.8Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz) MS: 471 (M+H)+ Ejemplo 46 : Clorhidrato de 4- [ (3-amino-4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -1( 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 46) MR (DMSO-de): d 7.83 (1H, br) , 7.43 (1H, d, J=8.3Hz), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.12-6.91 (4H, m) , 4.85 (1H, d, J=17.5Hz); 4.47 (1H, d, J=17.5Hz), 3.88-3.42 (1H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.02-2.97 (2H, m) , 2.85 (1H, dd, J=14.3, 4.7Hz), 2.58-2.48 (1H, m) MS: 456 (M+H) + Ejemplo 47 ·. 6- (5-cloro-2-etoximetoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 47 NMR (CDC13): d 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4Hz), 7.03 (1H, d, J=2.6Hz), 5.81-5.73 (1H, br) , 5.21 (2H, dd, J=11.3, 6.9Hz), 5.01 (1H, d, J=17.6Hz), 4.38 (1H, d, J=17.6Hz), 3.66 (2H, dd, J=14.1, 6.9Hz), 3.51-3.42 (1H, m) , 3.32-3.12 (3H, m) , 2.55 (1H, dd, J=14.2, 9.2Hz), 1.21 (3H, t, J=7.0Hz) MS: 523 (M+Na) + Ejemplo 48 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-cloro-2-metoxifenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 48) NMR (CDCI3): d 8.04 (1H, d, J=8.5Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 7.00-6.97 (2H, m) , 6.78 (1H, d, J=8. 8Hz), 5.79 (1H, br) , 5.14 (1H, d, J=18.1Hz), 4.40 (1H, d, J=18.1Hz), 3.87 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.50-3.40 (1H, m) , 3.25-3.14 (2H, m) , 3.10 (1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 2.49 (1H, dd, J=14.2, 9.3Hz) MS: 487 (M+H) + Ejemplo 49: 4 -[ (4 -cloro-2-fluorofenil) sulfonil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 49) MR (CDC13): d 8.05 (1H, t, J=8.2Hz), 7.35 (1H, d, J=8.2Hz), 7.24-7.17 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J=2.5Hz), 6.78 (1H, d, J=8.5Hz), 5.91 (1H, br) , 5.09 (1H, d, J=18.0Hz), 4.41 (1H, d, J=18.0Hz), 3.81 (3H, s) , 3.51-3.42 (1H, m) , 3.34-3.21 (2H, m) , 3.08 (1H, dd, J=14.2, 4.8Hz), 2.51 (1H, dd, J=14.2, 9.1Hz) MS: 475 (M+H) + Ejemplo 50: 2-amino-4- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] sulfonil jbenzoato de ter-butilo (compuesto 50_ NMR (DMSO-d6): d 7.84 (1H, br) , 7.81 (1H, d, 8.5Hz), 7.41 (1H, d, 1.4Hz), 7.26-7.23 (2H, m) , 7.03 (2H, s) , 6.97 (1H, d, 8.4Hz), 6.86 (1H, dd, 8.5, 1.4Hz), 4.88 (1H, d, 17.5Hz), 4.48 (1H, d, 17.5Hz), 3.75 (3H, s) , 3.73-3.62 (1H, m) , 3.02-2.98 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, 14.3, 4.9Hz), 2.56-2.48 (1H, m) , 1.54 (9H, s) MS: 482 (M-tBu)+ Ejemplo 51: 5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] sulfonil } -2-metoxifenilcarbamato de ter-butilo (compuesto 51) NMR (DMSO-d6): d 8.32-8.30 (2H, m) , 7.81 (1H, br) , 7.59 (1H, dd, 8.7, 2.3Hz), 7.26-7.21 (3H, m) , 6.97 (1H, d, 8.9Hz), 4.85 (1H, d, 17.4Hz), 4.50 (1H, d, 17.4Hz), 3.91 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 3.69-3.60 (1H, m) , 3.01-2.96 (2H, m) , 2.83 (1H, dd, 14.2, 4.6Hz), 2.55-2.49 (1H, m) , 1.48 (9H, s) MS: 512 (M-tBu)+ Ejemplo 52: 5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] sulfonil} -2-metilfenilcarbamato de ter-butilo (compuesto 52) NMR (DMSO-de): d 8.83 (1H, s), 8.01 (1H, m) , 7.82 (1H, br) , 7.51 (1H, dd, 8.0, 1.8Hz), 7.42 (1H, d, 8.0Hz), 7.27-7.23 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 9.5Hz), 4.86 (1H, d, 17.5Hz), 4.50 (1H, d, 17.5Hz), 3.74 (3H, s) , 3.69-3.60 (1H, m) , 3.03- 2.93 (2H, m) , 2.83 (1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.55-2.48 (1H, m) , 2.29 (3H, s) , 1.49 (9H, s) MS: 496 (M-tBu)+ Ejemplo 53: 3 -({ 1- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -3 , 7-dioxo-l , 4 - diazepan-6-il}metil) benzonitrilo (compuesto 53) NMR (CDCI3): d 7.95 (2H, d, 8.7Hz), 7.58-7.51 (3H, m) , 7.47-7.38 (3H, m) , 5.79 (1H, br) , 5.01 (1H, d, 17.7Hz), 4.41 (1H, d, 17.7Hz), 3.42-3.18 (4H, m) , 2.60 (1H, dd, 14.5, 7.5Hz) MS : 418 (M+H) + Ejemplo 54 : 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- [2-metoxi-5- (trifluorometil) bencil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 54) NMR (CDCI3): d 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (3H, d, J=8.7HZ), 7.31 (1H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.6Hz), 5.70-5.64 (1H, br) , 5.02 (1H, d, J=17.7Hz), 4.39 (1H, d, J=17.7Hz), 3.88 (3H, s) , 3.48-3.40 (1H, m) , 3.26-3.15 (3H, m) , 2.61 (1H, dd, J=14.2, 8.9Hz) MS: 491 (M+H)+ Ejemplo 55: N- (2 -cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1 , 4 -diazepan-l-il] sulfonil } fenil) -N' -etilurea (compuesto 55) NMR (CDCI3): d 8.59 (1H, d, J=2.1Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.49 (1H, d, J=8.5Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.00 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J=8.8Hz), 5.99 (1H, br) , 5.06-4.99 (2H, m) , 4.44 (1H, d, J=17.9Hz), 3.80 (3H, s) , 3.54-3.45 (1H, m) , 3.38-3.18 (4H, m) , 3.10 (1H, dd, J=14.1, 4.7Hz), 2.47 (1H, dd, J=14.1, 9.0Hz), 1.21 (3H, t, J=7.2Hz) MS: 543 (M+H)+ Ej emplo 56 : 4- [ (4-clorobencil) sulfonil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -l,4-dia2epan-2, 5-diona (compuesto 56) NMR (CDC13): d 7.28-7.13 (6H, m) , 6.83 (1H, d, J=8.7Hz), 5.82-5.76 (1H, br) , 4.80 (1H, d, J=14.0Hz), 4.70 (1H, d, J=14.0Hz), 4.38 (1H; d, J=18.0Hz), 3.84 (3H, s) , 3.69 (1H, d, J=18.0Hz), 3.40-3.29 (3H, m) , 3.26-3.16 (1H, m) , 2.62 (1H, dd, J=13.9, 7.6Hz) MS: 471 (M+H) + Ejemplo 57_j 4- [ (4 -clorofenil ) sulfonil] -6- (5-hidroxi-2-metoxibencil) -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 57) NMR (CDCI3): d 7.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6Hz), 6.73 (1H, d, J=8.7Hz), 6.69 (1H, dd, J=8.7, 2.8Hz), 6.58 (1H, d, J=2.8Hz), 5.63-5.58 (1H, br) , 4.97 (1H, d, J=17.7Hz), 4.59 (1H, s) , 4.41 (1H, d, J=17.7Hz), 3.76 (3H, s) , 3.49-3.40 (1H, m) , 3.28-3.20 (1H, m) , 3.17-3.06 (2H, m) , 2.53 (1H, dd, J=14.0, 8.9Hz) MS: 439 (M+H) + Ejemplo 58: Clorhidrato de 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- { [4- (lH-pirazol-3-il) fenil] sulfonil} -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 58) NMR (DMSO-dg): d 8.06 (2H, d, J=8.5Hz), 7.93 (2H, d, J=8.5Hz), 7.85-7.81 (2H, ra, J=2.1Hz), 7.27-7.21 (2H, m) , 6.96 (1H, d, J=9.5Hz), 6.89 (1H, d, J=2.3Hz), 4.90 (1H, d, J=17.5Hz), 4.57 (1H, d, J=17.5Hz), 3.74 (3H, s) , 3.72-3.64 (1H, m) , 3.62-3.58 (1H, m) , 3.04-2.94 (2H, m) , 2.83 (1H, dd, J=14.3, 4.8Hz) MS: 489 (M+H) + Ejemplo 59: 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- [2- (metoximetoxi) -5-metilbencil] -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 59) NMR (CDC13): d 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.3, 1.8Hz), 6.95 (1H, d, J=8.3Hz), 6.85 (1H, d, J=l. 8Hz), 5.80-5.74 (1H, br) , 5.16 (1H, d, J=6.6Hz), 5.14 (1H, d, J=6.6Hz), 4.99 (1H, d, J=17.6Hz), 4.40 (1H, d, J=17.6Hz), 3.55-3.40 (1H, m) , 3.43 (3H, s) , 3.30-3.21 (1H, m) , 3.19-3.10 (2H, m) , 2.57 (1H, dd, J=14.1, 9.5Hz), 2.24 (3H, s) MS: 489 (M+Na)+ Ejemplo 60j (3S, 6R) - 6- (5 -cloro- 2 -metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3-metil-l, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 60) NMR (CDCI3): d 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2. 6Hz), 7.08 (1H, d, J=2. 6Hz) , 6.79 (1H, d, J=8.8Hz), 5.95-5.87 (1H, br) , 5.12 (1H, q, J=7.4Hz), 3.81 (3H, s) , 3.36-3.21 (4H, m) , 2.80 (1H, dd, J=13.2, 8.7Hz), 1.59 (3H, d, J=7.3Hz) MS: 471 (M+H)+ Ejemplo 61j (3R, 6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3-metil-l, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 61) NMR (CDC13): d 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz); 7.20 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.08 (1H, d, J=2.4Hz), 6.79 (1H; d, J=8.7Hz), 5.91 (1H, br) , 5.12 (1H, q, J=7. 4Hz), 3.81 (3H, s) , 3.35-3.20 (4H, m) , 2.80 (1H, dd, J=13.1, 8.6Hz), 1.59 (3H, d, J=7.4Hz) MS : 471 (M+H) + Punto de fusión: 78-80°C Ejemplo 62: 2- (4- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] sulfonil } fenil) etilcarbamato de ter-butilo (compuesto 62) NMR (DMSO-d6): d 7.85-7.82 (3H, m) , 7.45 (2H, d, 8.2Hz), 7.26-7.23 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 8.3Hz), 6.94-6.92 (1H, m) , 4.86 (1H, d, 17.5Hz), 4.53 (1H, d, 17.5Hz), 3.74 (3H, s) , 3.70-3.60 (1H, m) , 3.22-3.16 (2H, m) , 2.99-2.95 (2H, m) , 2.85-2.78 (3H, m) , 2.54-2.47 (1H, m) , 1.35 (9H, s) MS : 466 (M-Boc)+ Ejemplo 63j (3R, 6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3-metil-l, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 63) R (CDCI3): d 7.99 (2H, d, J=8.6Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.99 (1H, d, J=2.6Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 5.90 (1H, d, J=6.3Hz), 5.49 (1H, q, J=7.4Hz), 3.78 (3H, s) , 3.40-3.33 (1H, m) , 3.29 (1H, d, J=11.7Hz), 3.22 (1H, dd, J=14.2, 3.7Hz), 3.06 (1H, dd, J=11.7, 6. 9Hz) , 2.38 (1H, dd, J=14.2, 9.4Hz), 1.65 (3H, d, J=7.4Hz) MS: 471 (M+H)+ Ej emplo 64 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4 , 8-diazaspiro [2.6] nonan-5 , 9-diona (compuesto 64) NMR (CDCI3): d 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.04 (1H, d, J=2.5Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 5.64 (1H, br) , 4.09-4.00 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.25-3.20 (2H, m) , 3.15 (1H, dd, J=14.2, 4.7Hz), 2.43-2.32 (2H, m) , 1.66-1.55 (1H, m) , 1.42-1.35 (1H, m) , 1.15-1.09 (1H, m) MS: 483 (M+H) + Ejemplo 65: 4- [ (6-cloro-3-piridil) sulfonil] -6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 65) NMR (CDCI3): d 8.94 (1H, d, J=2.4Hz), 8.29 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.51 (1H, d, J=8.7Hz), 6.92 (1H, dt, J=8.9, 3.1Hz), 6.81-6.75 (2H, ra), 5.83 (1H, br) , 4.97 (1H, d, J=17.6Hz), 4.42 (1H, d, J=17.6Hz), 3.79 (3H, s) , 3.55-3.45 (1H, ra), 3.27 (1H, dt, J=13.3, 4.3Hz), 3.19 (1H, dd, J=13.3, 1.5Hz), 3.10 (1H, dd, J=14.0, 5.1Hz), 2.57 (1H, dd, J=14.0, 8.7Hz) MS: 442 (M+H)+ Ejemplo 66: 4- [ (5-cloro-2-tienil) sulfonil] -6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 66) NMR (CDC13): d 7.69 (1H, d, J=4.1Hz), 6.98-6.87 (2H, m) , 6.86-6.72 (2H, m) , 5.80-5.73 (1H, br) , 4.91 (1H, d, J=17.7Hz), 4.37 (1H, d, J=17.7Hz), 3.80 (3H, s) , 3.51-3.40 (1H, m) , 3.28-3.19 (2H, m) , 3.19 (1H, dd, J=14.0, 5.0Hz), 2.63 (1H, dd, J=14.1, 8.8Hz) MS: 447 (M+H)+ Ejemplo 67j 6- (4-cloro-5-fluoro-2 -raetoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 67) NMR (CDCI3): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 6.89 (1H, d, J=9.0Hz), 6.50 (1H, d, J=6.1Hz), 5.71-5.64 (1H, br) , 5.01 (1H, d, J=17.7Hz), 4.39 (1H, d, J=17.7Hz), 3.80 (3H, s) , 3.48-3.38 (1H, m) , 3.27-3.03 (3H, m) , 2.57 (1H, dd, J=14.1, 8.8Hz) MS: 475 (M+H) + Punto de fusión: 80-90°C Ejemplo 68: 4 - [ ( 5 -cloro-4 - fluoro-2 -metoxifenil ) sulfonil] - 6 - ( 5 -cloro-2 -metoxibencil) -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 68) NMR (CDC13): d 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.02 (1H, d, J=2.6Hz)f 6.80 (1H, d, J=10.1Hz), 6.80 (1H, d, J=8.8Hz), 5.76-5.70 (1H, br) , 5.12 (1H, d, J=17.9Hz), 4.42 (1H, df J=17.9Hz), 3.87 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.50-3.40 (1H, m) , 3.28-3.09 (3H, m) , 2.52 (1H, dd, J=14.2, 9.3Hz) MS: 505 (M+H) + Ejemplo 69j 6- (5 -cloro- 2 -metoxibencil) -4- [(2,5-dimetoxifenil) sulfonil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 69) NMR (CDCI3): d 7.62 (1H, d, J=3.1Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.14 (1H, dd, J=9.1, 3.1Hz), 6.99 (1H, d, J=2.7Hz), 6.93 (1H, d, J=9. 1Hz) , 6.79 (1H, d, J=8.8Hz), 5.72-5.68 (1H, br) , 5.18 (1H, d, J=18.1Hz), 4.42 (1H, d, J=18.1Hz), 3.86 (3H, s) , 3.83 (3H, s), 3.82 (3H, s) , 3.51-3.40 (1H, m) , 3.22-3.17 (2H, m) , 3.12 (1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 2.50 (1H, dd, J=14.2, 9.5Hz) MS: 483 (M+H) + Ejemplo 70j 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (2-metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 70) NMR (CDCI3): d 7.93 (1H, d, J=2.0Hz), 3.39 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 6.98 (1H, d, J=2.6Hz), 6.89 (1H, d, J=8.5Hz), 6.79 (1H, d, J=8.7Hz), 5.78-5.71 (1H, br) , 5.19 (1H, d, J=18.1Hz), 4.41 (1H, d, J=18.1Hz), 3.84 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.52-3.39 (1H, m) , 3.20-3.07 (3H, m) , 2.49 (1H, dd, J=14.2, 9.4Hz), 2.38 (3H, s) MS: 467 (M+H) + Ejemplo 71 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4-{ [2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] sulfonil) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 71) NMR (CDC13): 58.41 (1H, d, J=2.0Hz), 7.86 (1H, dd, J=8.7, 2.0Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.10 (1H, d, J=8.8Hz), 6.99 (1H, d, J=2.7Hz), 6.79 (1H, d, J=8.7Hz), 5.78-5.71 (1H, br) , 5.16 (1H, d, J=18.0Hz), 4.44 (1H, d, J=18.0Hz), 3.95 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.50-3.40 (1H, m) , 3.28-3.08 (3H, m) , 2.52 (1H, dd, J=14.2, 9.4Hz) MS: 521 (M+H)+ Ejemplo 72j 6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -4-{ [4-(trifluorometil) fenil] sulfonil} -1,4 -diazepan-2, 5-diona (compuesto 72) NMR (CDCI3): d 8.16 (2H, d, J=8. 3Hz), 7.82 (2H, d, J=8.3Hz), 6.92 (1H, dt , J=8.8, 3.1Hz), 6.80-6.75 (2H, m) , 5.66 (1H, br) , 5.02 (1H, d, J=17.6Hz), 4.43 (1H, d, J=17.6Hz), 3.79 (3H, s) , 3.53-3.45 (1H, m) , 3.26 (1H, dt, J=13.3, 4.3Hz), 3.18 (1H, dd, J=13.3, 1. 6Hz) , 3.11 (1H, dd, J=14.0, 4.9Hz), 2.57 (1H, dd, J=14.0, 8.7Hz) MS: 475 (M+H) + Ejemplo 73j 6- (5-fluoro-2 -metoxibencil) -4- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 73) NMR (CDC13): d 7.91 (2H, d, J=8.3Hz), 7.34 (2H, d, J=8.3Hz), 6.96-6.88 (1H, m) , 6.79-6.74 (2H, m) , 5.71-5.65 (1H, br) , 5.04 (1H, d, J=17.6Hz), 4.39 (1H, d, J=17.6Hz), 3.79 (3H, s) , 3.52-3.44 (1H, m) , 3.28-3.10 (3H, m) , 2.53 (1H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 2.45 (3H, s) MS: 421 (M+H)+ Ejemplo 74j 4- [ (4-aminofenil) sulfonil] -6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 74) NMR (CDCI3): d 7.80 (2H, d, J=8. 7Hz) , 6.96-6.87 (1H, m) , 6.83-6.72 (2H, m) , 6.68 (2H, d, J=8.7Hz), 5.73-5.69 (1H, br) , 5.02 (1H, d, J=17.7Hz), 4.37 (1H, d, J=17.7Hz), 4.26 (2H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.50-3.37 (1H, m) , 3.20-3.07 (3H, m) , 2.54 (1H, dd, J=14.1, 9.1Hz) MS: 422 (M+H) + Ej emplo 75j 4- [ (4 -bromofenil) sulfonil] -6- (5 -fluoro-2-metoxibencil) -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 75) NMR (CDCI3): d 7.89 (2H, d, J=8.6Hz), 7.69 (2H, d, J=8.6Hz), 6.98-6.88 (1H, m) , 6.82-6.76 (2H, m) , 5.81-5.76 (1H, br) , 5.00 (1H, d, J=17.8Hz), 4.41 (1H, d, J=17.8Hz), 3.79 (3H, s) , 3.54-3.39 (1H, m) , 3.30-3.05 (3H, m) , 2.55 (1H, dd, J=14.1, 8.9Hz) MS: 485 (M+H) + Ejemplo 76 : 6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -4- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 76) NMR (CDCI3): 58.06 (2Hf dd, J=8.8, 4.9Hz), 7.22 (2H, t, J=8.8Hz), 6.97-6.89 (1H, m) , 6.80-6.73 (2H, m) , 5.78-5.72 (1H, br) , 5.01 (1H, d, J=17 . 8Hz) , 4.41 (1H, d, J=17.8Hz), 3.80 (3H, s) , 3.53-3.43 (1H, m) , 3.29-3.23 (1H, m) , 3.20-3.10 (2H, m) , 2.56 (1H, dd, J=14.0, 8.8Hz) MS : 425 (M+H)+ Ejemplo 77j 6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -1,4 -diazepan-2( 5-diona (compuesto 77) NMR (CDCI3): d 7.97 (2H, d, J=9.0Hz), 7.00 (2H, d, J=9.0Hz), 6.94-6.86 (1H, m) , 6.80-6.72 (2H, m) , 5.75-5.70 (1H, br) , 5.03 (1H, d, J=17.8Hz), 4.39 (1H, d, J=17.8Hz), 3.89 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.52-3.40 (1H, m) , 3.26-3.17 (1H, m) , 3.17-3.08 (2H, m) , 2.54 (1H, dd, J=14.1, 8.9Hz) MS: 437 (M+H) + Ejemplo 78: 3- { [6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] sulfonil jpropanoato de etilo (compuesto 78) MR (CDCI3): d 6.99-6.87 (2H, m) , 6.84-6.79 (1H, m) , 5.80-5.74 (1H, br) , 4.78 (1H, d, J=17.7Hz), 4.31 (1H, d, J=17.7Hz), 3.91 (2H, t, J=7.3Hz), 3.84 (3H, s) , 3.73 (3H, s) , 3.59-3.48 (1H, m) , 3.42-3.19 (3H, m) , 3.84 (2H, dt, J=7.3, 1.8Hz), 2.67 (1H, dd, J=14.1, 8.7Hz) MS: 417 (M+H)+ Ejemplo 79: 6- (2-clorobencil) -4- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 79) NMR (CDCI3): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.36 (1H, dd, J=5.8, 2.4Hz), 7.25-7.16 (3H, m) , 5.97 (1H, br) , 4.99 (1H, d, J=17.7Hz), 4.41 (1H, d, J=17.7Hz), 3.57-3.48 (1H, m) , 3.34-3.18 (3H, m) , 2.72 (1H, dd, J=14.2, 8.2Hz) MS: 427 (M+H) + Ejemplo 80: 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (3 , 5-diclorobencil) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 80) NMR (CDCI3): d 7.95 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 (1H, d, J=1.7Hz), 7.02 (2H, d, J=1.7Hz), 5.81 (1H, br) , 5.02 (1H, d, J=17.8Hz), 4.42 (1H, d, J=17.8Hz), 3.38-3.13 (4H, m) , 2.5 (1H, dd, J=14.4, 7.8Hz) MS: 461 (M+H)+ Ejemplo 81: 4- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -6- (2 , 5-dimetoxibencil) -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 81) NMR (CDC13): d 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 6.78-6.71 (2H, m) , 6.62 (1H, d, J=2.7Hz), 5.61-5.57 (1H, br), 4.99 (1H, d, J=17.6Hz), 4.41 (1H, d, J=17.6Hz), 3.76 (3H, s) , 3.74 (3H, s) , 3.50-3.40 (1H, m) , 3.28-3.19 (1H, m) , 3.16-3.07 (2H, m) , 2.55 (1H, dd, J=14.1, 9.3Hz) MS : 453 (M+H) + Ejemplo 82j 6- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5 -diona (compuesto 82) NMR (CDCI3): d 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 6.73 (1H, d, J=7. 8Hz), 6.60 (1H, d, J=l. 4Hz), 6.56 (1H, dd, J=7.8, 1.4Hz), 5.95 (2H, s) , 5.70-5.63 (1H, br) , 4.99 (1H, d, J=17.5Hz), 4.43 (1H, d, J=17.5Hz), 3.33-3.19 (2H, m) , 3.18-3.08 (2H, m) , 2.48 (1H, dd, J=14.4, 8.5Hz) MS: 437 (M+H) + Ejemplo 83 : 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (2-fluoro-5-metoxibencil) -1,4 -diazepan-2, 5-diona (compuesto 83) NMR (CDCI3): d 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 6.95 (1H, t, J=9.2Hz), 6.78-6.70 (1H, m) , 6.68-6.61 (1H, m) , 5.81-5.76 (1H, br) , 4.99 (1H, d, J=17.6Hz), 4.42 (1H, d, J=17.6Hz), 3.76 (3H, s) , 3.50-3.33 (1H, m) , 3.32-3.11 (3H, m) , 2.63 (1H, dd, J=14.4, 8.9Hz) MS: 441 (M+H)+ Ejemplo 84: 6- (5 -cloro-2-metoxibencil) -N- (4-clorofenil) -3,7-dioxo-1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 84) NMR (DMSO-d6): d 11.08 (1H, s) , 7.75 (1H, d, J=3.5Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz)', 7.39 (2H, d, J=8.8Hz), 7.36 (1H, d, J=2.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 4.78 (1H, d, J=17.3Hz), 4.63 (1H, d, J=17.3Hz), 4.00-3.90 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.23 (1H, t, J=12.9Hz), 3.08-2.99 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=14.4, 9.0Hz) MS: 436 (M+H) + Ejemplo 85: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- [ (IR) -1-feniletil] -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 85) NMR (CDC13): d 9.43 (1H, brd, J=7.0Hz), 7.39-7.30 (4H, m) , 7.29-7.25 (1H, m) , 7.24-7.20 (1H, m) , 7.12 (1H, d, J=2.3Hz), 6.81 (0.5H, d, J=8.8Hz), 6.80 (0.5H, d, J=8.8Hz), 5.77 (0.5H, br) , 5.73 (0.5H, br) , 5.41 (0.5H, d, J=17.4Hz), 5.38 (0.5H, d, J=17.4Hz), 5.10-4.99 (1H, m) , 4.12 (0.5H, d, J=17.4Hz), 4.08 (0.5H, d, J=17.4Hz), 3.83 (1.5H, s) , 3.82 (1.5H, s) , 3.73-3.62 (1H, m) , 3.35-3.28 (2H, m) , 3.08 (1H, dd, J=14.0, 5.1Hz), 2.64-2.56 (1H, m) , 1.55 (1.5H, d, J=7.0Hz), 1.54 (1.5H, d, J=7.0Hz) MS: 430 (M+H)+ Ejemplo 86: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- [ (1S) -1-feniletil] -1, -diazepan-l-carboxamida (compuesto 86 NMR (CDC13): d 9.44 (1H, brd, J=6.7Hz), 7.37-7.17 (6H, m) , 7.12 (1H, d, J=2.3Hz), 6.81 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 5.80 (1H, brd, J=15.3Hz), 5.42 (0.5H, d, J=17.4Hz), 5.39 (0.5H, d, J=17.4Hz), 5.10-4.98 (1H, m) , 4.13 (0.5H, d, J=17.4Hz), 4.08 (0.5H, d, J=17.4Hz), 3.84 (1.5H, s) , 3.83 (1.5H, s) , 3.72-3.62 (1H, m) , 3.33-3.25 (2H, m) , 3.19 (1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 2.63-2.53 (1H, m) , 1.60-1.48 (3H, m) MS: 430 (M+H)+ Ejemplo 87: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- (5-cloro-2-piridil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 87) NMR (DMSO-dg): d 11.64 (1H, s) , 8.37 (1H, d, J=2.3Hz), 8.01 (1H, d, J=8.9Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.75 (1H, d, J=3.4Hz), 7.35 (1H, d, J=2.6Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 4.81 (1H, d, J=17.3Hz), 4.63 (1H, d, J=17.3Hz), 4.02-3.91 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.24 (1H, t, J=12.5Hz), 3.07-2.94 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=14.0, 8.6Hz) MS: 437 (M+H) + Ejemplo 88: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4-metil-3 , 7-dioxo-N-[ (IR) -1-feniletil] -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 88) NMR (DMSO-d6): d 9.39 (0.5H, d, 6.8Hz), 9.37 (0.5H, d, 6.4Hz), 7.35-7.29 (5H, ra), 7.28-7.24 (2H, m) , 7.00-6.97 (1H, m) , 4.91-4.84 (2H, m) , 4.58 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.55 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.02-3.98 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.17-3.09 (1H, m) , 2.98 (1H, dd, 15.0, 5.1Hz), 2.72 (1.5H, s) , 2.68 (1.5H, s) , 2.67-2.58 (2H, m) , 1.42 (3H, d, 7.0Hz) MS: 444 (M+H) + Ejemplo 89: N-bencil-6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N, 4-dimetil-3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 89) NMR (DMSO-dg): d 7.40-7.20 (7H, ra), 6.98 (1H, d, 8.9Hz), 4.81-4.12 (3H, m) , 4.01-3.85 (1H, m) , 3.84-3.65 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.45-3.10 (4H, m) , 3.05-2.88 (1H, m) , 2.84-2.55 (5H, m) MS: 444 (M+H) + Ejemplo de Referencia 134 : 4- [ (3-araino-4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1, 4-diazepan-2,5-diona (compuesto S134) Al compuesto 22 (753 mg) en solución de tetrahidrofurano (25 mi) , 5% de carbono de platino (catalizador contaminado con azufre) (150 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/3 a 1/2) para obtener el compuesto del título (559 mg) .
Ejemplo 90 : Clorhidrato de 4- [ (3-amino-4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1, 4-diazepan-2,5-diona (compuesto 90) Al compuesto S134 (438 mg) en solución de cloroformo (5 mi) , una solución de cloruro de hidrógeno 4M/1, 4-dioxano (0.96 mi) se agregó a temperatura ambiente, y el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (259 mg) . NMR (DMSO-dg): d 7.85-7.80 (1H, br) , 7.44 (1H, d, J=8.3Hz), 7.40 (1H, d, J=2.3Hz), 7.28-7.23 (2H, ra), 7.00-6.94 (2H, m) , 4.86 (1H, d, J=17.5Hz), 4.47 (1H, d, J=17.5Hz), 3.76 (3H, s) , 3.72-3.65 (1H, m) , 3.02-2.98 (2H, br) , 2.85 (1H, dd, J=14.2, 4.2Hz), 2.55-2.45 (1H, m) MS: 472 (M+H) + Punto de fusión: 120-122°C Ejemplo de Referencia 135: Acetato de { [ (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-propenil] aminojetilo (compuesto S135) Al compuesto S23 (123 g) en solución de cloruro de metileno (400 mi) , clorhidrato de metiléster de glicina (51 g) , 1-hidroxibenzotriazol (49 g) , trietilamina (53 mi) , y clorhidrato de 1- (3 -diraetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (76 g) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua destilada, luego el precipitado se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo (131.5 g) .
Ejemplo de Referencia 136: Clorhidrato de acetato de { [ (2E) -2- (aminometil) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-propenil] amino} etilo (compuesto S136) Una mezcla de solución del compuesto S135 (131.5 g) y una solución de cloruro de hidrógeno 4M/acetato de etilo (350 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con dietiléter, luego el precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (109.3 g) .
Ejemplo de Referencia 137: Clorhidrato de acetato de [( (2E) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-{ [(2,4,6- trimetoxibencil) amino] metil} -2-propenil) amino] etilo (compuesto S137) Al compuesto S136 (55.8 g) en solución tetrahidrofurano (800 mi), 2 , 4 , 6-trimetoxibenzaldehído (30.5 g) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se agregó borohidruro de triacetóxi de sodio (50 g) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, luego tetrahidrofurano se destiló in vacuo. La capa acuosa restante se basificó mediante una solución acuosa de hidróxido de sodio, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se destilo parcialmente in vacuo. Una solución de cloruro de hidrógeno 4M/acetato de etilo se agregó a la solución restante y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. El precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (75.7 g) . NMR (DMSO-d6): d 9.12 (1H, br) , 8.58 (1H, br) , 7.59 (1H, s) , 7.48 (1H, d, J=8.9Hz), 7.32 (1H, s) , 7.13 (1H, d, J=8.9Hz), 6.23 (2H, s) , 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 3.96 (2H, d, J=5.7Hz), 3.84-3.70 (16H, m) , 1.21 (3H, t, J=7.1Hz) Ejemplo de Referencia 138: Clorhidrato del ácido [((2E)-3-(5- cloro-2-metoxifenil) -2- { [(2,4, 6-trimetoxibencil) amino] -metil) -2 -propenil) amino] acético (compuesto S138) Al compuesto S137 (148.5 g) en solución de metanol (300 mi) , solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (300 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se neutralizó mediante ácido clorhídrico 6M (100 mi) , luego el metanol se destiló in vacuo. Se agregó el núcleo de cristal a la solución restante y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. El precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título como un producto sin purificar (143.1 g) .
Ejemplo de Referencia 139 : (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -1- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto S139) Una solución del compuesto S138 (53 g) y 1-hidroxibenzotriazole (14 g) en N, -dimetilformamida (1000 mi) se agregó gota a gota a una solución de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (24 g) y trietilamina (17 mi) en N, N-dimetilformamida (500 mi) durante 2 horas. Después del goteo, el compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. Se agregaron acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N al residuo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El compuesto insoluble se recolectó por filtración y se lavó con agua destilada y acetato de etilo. Se agregaron acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N al sólido obtenido y se agitó durante 30 minutos. El compuesto insoluble se recolectó por filtración y se lavó con agua destilada y acetato de etilo. Un solvente mezclado de tetrahidrofurano/metanol=l/l se agregó al sólido obtenido y la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 30 minutos. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego la mezcla de solución se filtró por selite y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del título (22.1 g) . NMR (CDC13): 57.6 (1H, s) , 7.29-7.19 (1H, m) , 6.76-6.69 (2H, m) , 6.05 (1H, br) , 5.75 (2H, s) , 4.52 (2H, s) , 4.23 (2H, s) , 4.05 (2H, d, J=6. 1Hz) , 3.80-3.74 (6H, m) , 3.52 (6H, s) Ejemplo de Referencia 140: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1-(2,4, 6-trimetoxibencil) -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto S140A) , (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1- (2,4,6-trimetoxibencil) -1, 4 -diazepan-2, 5-diona (compuesto S140B) , y (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto S140C) Al compuesto S139 (16.3 g) en solución detetrahidrofurano (600 mi) , 2% de carbono de platino (catalizador contaminado con azufre) (7.3 g) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 60 horas. Después, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo/metanol=7/l/0.5) para obtener el compuesto del título (compuesto S140A) (13.1 g) . El compuesto S140A se separó utilizando CHIRALCEL OD-H (Daicel Chemical Industries) (movement phase : acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 100/0.1) para obtener el compuesto S140B y el compuesto S140C.
(Compuesto S140A) NMR (CDC13): d 7.14 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.88 (1H, d, J=2. 5Hz) , 6.69 (1H, d, J=8.7Hz), 5.98 (2H, s) , 5.94 (1H, br) , 4.8 (1H, d, J=13.7Hz), 4.30-4.20 (2H, m) , 3.83 (3H, s) , 3.78-3.69 (4H, m) , 3.63 (6H, s) , 3.38 (1H, dd, J=15.4, 12.2Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.0, 3.2Hz), 2.94 (1H, dd, J=15.4, 4.9Hz), 2.5 (1H, dd, J=13.0, 10.7Hz) (Compuesto S140B) NMR (CDCI3): d 7.14 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.88 (1H, d, J=2.5Hz), 6.69 (1H, d, J=8.7Hz), 5.98 (2H, s) , 5.94 (1H, br) , 4.8 (1H, d, J=13.7Hz), 4.30-4.20 (2H, m) , 3.83 (3H, s) , 3.78-3.69 (4H, m) , 3.63 (6H, s) , 3.38 (1H, dd, J=15.4, 12.2Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.0, 3.2Hz), 2.94 (1H, dd, J=15.4, 4.9Hz), 2.5 (1H, dd, J=13.0, 10.7Hz) (compuesto S140C) NMR (CDC13): d 7.14 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.88 (1H, d, J=2.5Hz), 6.69 (1H, d, J=8.7Hz), 5.98 (2H, s) , 5.94 (1H, br) , 4.8 (1H, d, J=13.7Hz), 4.30-4.20 (2H, m) , 3.83 (3H, s) , 3.78-3.69 (4H, m) , 3.63 (6H, s) , 3.38 (1H, dd, J=15.4, 12.2Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.0, 3.2Hz), 2.94 (1H, dd, J=15.4, 4.9Hz), 2.5 (1H, dd, J=13.0, 10.7Hz) Ejemplo de Referencia 141A: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1 , 4-diazepan-l-carboxilato de 2-clorofenilo (compuesto S141A) Al compuesto S140A (4.07 g) en solución de tetrahidrofurano (200 mi), una solución de hexano 1.59M de n-butilitio (6 mi) se agregó a -78°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. Después, se agregó clorocarbonato de 2-clorofenilo (1.4 mi) a la solución de reacción a -78°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y agua destilada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada y agua destilada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol=l/2/0 a 3/3/1) para obtener el compuesto del título (4.21 g) . NMR (CDC13): d 7.44-7.40 (1H, m) , 7.33-7.12 (4H, m) , 6.93 (1H, d, J=2. 6Hz) , 6.73 (1H, d, J=8. 8Hz) , 6.05 (2H, s) , 5.06 (1H, d, J=17.6Hz), 4.83 (1H, d, J=13.7Hz), 4.44 (1H, d, J=17.6Hz), 4.34 (1H, d, J=13.7Hz), 3.83 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.7 (6H, s) , 3.57-3.45 (1H, ra), 3.29-3.14 (2H, ra), 3.07 (1H, dd, J=14.1, 3.8Hz), 2.38 (1H, dd, J=14.1, 9.8Hz) Ejemplo de Referencia 141B: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4 - (2,4, 6-trimetoxibencil) -1 , 4 -diazepan-l-carboxilato de (6S) -2-clorofenilo (compuesto S141B) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 141A, es decir, el compuesto S140A, el compuesto S140B se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 141A para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 7.44-7.40 (1H, m) , 7.33-7.12 (4H, m) , 6.93 (1H, d, J=2.6Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 6.05 (2H, s) , 5.06 (1H, d, J=17.6Hz), 4.83 (1H, d, J=13.7Hz), 4.44 (1H, d, J=17.6Hz), 4.34 (1H, d, J=13.7Hz), 3.83 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.7 (6H, s) , 3.57-3.45 (1H, m) , 3.29-3.14 (2H, m) , 3.07 (1H, dd, J=14.1, 3.8Hz), 2.38 (1H, dd, J=14.1, 9.8Hz) Ejemplo de Referencia 141C: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1 , 4-diazepan-l-carboxilato de (6R) -2-clorofenilo (compuesto S141C) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 141A, es decir, el compuesto S140A, el compuesto S140C se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 141A para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): 57 .44-7.40 (1H, m) , 7.33-7. 12 (4H, m) , 6.93 (1H, d, J=2.6Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz) , 6. 05 (2H, s) , 5.06 (1H, d, J=17. 6Hz) , .83 (1H, d, J=13.7Hz) , · 4.44 (1H, d, J=17.6Hz), 4.34 (1H, d, J=13.7Hz), 3.83 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.7 (6H, s) , 3.57-3 .45 (1H, m) , 3.29-3.14 (2H, m) , 3.07 (1H, dd, J=14.1, 3. 8Hz) , 2.38 (1H, dd, J=14.1, 9. . 8Hz ) Ejemplo de Referencia 142A: 3- [ (IR) -1- ({ [ (6R) -6 - (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4- (2,4, 6-trimetoxibencil) --1,4-diazepan-l-il] carbonil } amino) propil] benzoato de ter-butilo (compuesto S142A) y 3- [ (IR) -1- ({ [ (6S) -6 - (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-4 - (2,4, 6-trimetoxibencil) --1,4-diazepan-l-il] carbonil }amino) propil] benzoato de ter-butilo (compuesto S142B) Al compuesto S141A (3 g) en solución de N,N-dimetilformamida (6 mi) , 4 -dimetilaminopiridina se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Después, se agregaron al compuesto S83 (2 g) y trietilamina (1.6 mi) a la solución de reacción y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 14 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, luego se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/3 a 1/2) para obtener el compuesto del título (compuesto S142A) (1.21 g) y el compuesto del título (compuesto S142B) (1.34 g) .
(Compuesto S142A) NMR (CDC13): d 9.49 (1H, d, J=7.3Hz), 7.89 (1H, s) , 7.85 (1H, d, J=7.6Hz), 7.43 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2. 6Hz) , 6.89 (1H, d, J=2.6Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 6.06 (2H, s) , 5.28 (1H, d, J=17.4Hz), 4.82 (1H, q, J=7.3Hz), 4.76 (1H, d, J=13.8Hz), 4.31 (1H, d, J=13.8Hz), 4.19 (1H, d, J=17.4Hz), 3.82 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.69 (6H, s) , 3.57-3.43 (1H, m) , 3.1 (1H, dd, J=14.0, 4.4Hz), 3.05-2.96 (2H, m) , 2.37 (1H, dd, J=14.0, 9.6Hz), 1.90-1.78 (2H, m) , 1.57 (9H, s), 0.89 (3H, t, J=7.3Hz) (Compuesto S142B) NMR (CDCI3): d 9.48 (1H, d, J=7. 5Hz) , 7.92-7.88 (2H, m) , 7.43 (1H, d, J=7.7Hz), 7.36 (1H, t, J=7.7Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 6.92 (1H, d, J=2. 6Hz), 6.75 (1H, d, J=8.7Hz), 5.99 (2H, s) , 5.29 (1H, d, J=17.4Hz), 4.85 (1H, q, J=7.5Hz), 4.76 (1H, d, J=13.8Hz), 4.257 (1H, d, J=13.8Hz), 4.252 (1H, d, J=17.4Hz), 3.81 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.60-3.48 (1H, m) , 3.54 (6H, s) , 3.1 (1H, dd, J=13.8, 4.8Hz), 3.00-2.94 (2H, m) , 2.4 (1H, dd, J=13.8, 9.2Hz), 1.94-1.76 (2H, m) , 1.6 (9H, s) , 0.9 (3H, t, J=7.5Hz) Ejemplo de Referencia 142B: 3- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1,4-diazepan-l-il] carbonil }amino) propil] benzoato de ter-butilo (compuesto S142A) Al compuesto S142B (400 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (3 mi), 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undeca-7-eno se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, luego se lavó sucesivamente la solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, agua destilada, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/l a 2/3) para obtener el compuesto del título (163 mg) y, como un material de inicio recuperado, el compuesto S142B (200 mg) . NMR (CDCI3): d 9.49 (1H, d, J=7.3Hz), 7.89 (1H, s) , 7.85 (1H, d, J=7.6Hz), 7.43 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.89 (1H, d, J=2.6Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 6.06 (2H, s) , 5.28 (1H, d, J=17.4Hz), 4.82 (1H, q, J=7.3Hz), 4.76 (1H, d, J=13.8Hz), 4.31 (1H, d, J=13.8Hz), 4.19 (1H, d, J=17.4Hz), 3.82 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.69 (6H, s) , 3.57-3.43 (1H, m) , 3.1 (1H, dd, J=14.0, 4.4Hz), 3.05-2.96 (2H, m) , 2.37 (1H, dd, J=14.0, 9.6Hz), 1.90-1.78 (2H, m) , 1.57 (9H, s) , 0.89 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo 91j Ácido 3 - [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- ( 5 -cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, -diazepan-l-il] carboniljamino) -propil] benzoico (compuesto 91) Al compuesto S142A (1.92 g) , solución de cloruro de hidrógeno ??/ácido acético (15 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró, luego el residuo se purificó sucesivamente por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo/metanol/ácido acético =8/8/1/0.08), cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol/ácido acético =5/5/1/0.1), y cromatografía en columna de florisilo (acetato de etilo/isopropanol , isopropanol: 0 a 20%). Se agregó hexano al producto purificado obtenido en solución de acetato de etilo, luego el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del titulo (0.5 g) . NMR (DMSO-d6): d 13.01 (1H, br) , 9.48 (1H, d, J=7.3Hz), 7.86 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J=7.7Hz), 7.67 (1H, d, J=3.5Hz), 7.55 (1H, d, J=7.7Hz), 7.46 (1H, t, J=7.7Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 4.79-4.69 (2H, m) , 4.49 (1H, d, J=17.2Hz), 3.91-3.81 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.16 (1H, t, J=12.6Hz), 3.05-2.96 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=14.3, 9.3Hz), 1.89-1.74 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.3Hz) MS : 488 (M+H) + En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto 583, los derivados de amina de la Tabla VII a la Tabla IX se utilizaron para el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 142A y el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título de los Ejemplos 92 a 149. Obsérvese que los derivados de amina que se muestran en la Tabla VII a la Tabla IX son compuestos que se muestran en los ejemplos de referencia y también compuestos comercialmente disponible o compuestos obtenidos por derivación de los compuestos comercialmente disponible por métodos conocidos .
Tabla VII Tabla VIII Tabla IX Ej. no . Derivado de amina Ej. no . Derivado de amina utilizado como material utilizado como material Ej. 132 Compuesto S90 Ej. 142 Compuesto Sil Ej. 133 Compuesto S 1 Ej. 143 Compuesto S114 Ej. 134 Compuesto S91 Ej. 144 Compuesto S80 Ej. 135 Compuesto SI10 Ej. 145 Compuesto S80 Ej. 136 Compuesto SI11 Ej. 146 Compuesto S81 Ej. 137 Compuesto S92 Ej. 147 Compuesto S81 Ej. 138 Compuesto S93 Ej. 148 Compuesto S85 Ej. 139 Compuesto S79 Ej. 149 Compuesto S78 Ej. 140 Compuesto S77 Ej. 141 Compuesto S77 Ejemplo 92: Ácido (2S) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] carbonil jamino) -3-fenilpropanoico (compuesto 92) NMR (DMSO-dg): d 13.04 (1H, br) , 9.31 (0.5H, d, 7.7Hz), 9.27 (0.5H, d, 6.8Hz), 7.67 (1H, br) , 7.34-7.20 (5H, m) , 7.19-7.10 (2H, m) , 6.99 (1H, d, 8.8Hz), 4.76 (0.5H, d, 17.3Hz), 4.75 (0.5H, d, 17.4Hz), 4.59-4.49 (2H, m) , 3.90-3.81 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.19-2.99 (4H, m) , 2.98-2.85 (1H, m) , 2.68-2.55 (1H, m) MS: 474 (M+H) + Ejemplo 93: Ácido (2S) - ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] carbonil }amino) (fenil) acético (compuesto 93) NMR (DMSO-dg): d 13.25 (1H, br) , 9.96 (0.5H, d, 6.3Hz), 9.88 (0.5H, d, 6.3Hz), 7.69 (0.5H, br) , 7.65 (0.5H, br) , 7.45-7.30 (6H, m) , 7.26 (1H, d, 8.8Hz), 6.99 (1H, d, 8.8Hz), 5.29 (1H, d, 6.3Hz), 4.77 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.74 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.54 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.50 (0.5H, d, 17.2Hz), 3.95-3.85 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.19-2.90 (3H, m) , 2.69-2.59 (1H, m) MS: 460 (M+H)+ Ejemplo 94: N- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil} -3-fenil-P-alanina (compuesto 94) NMR (DMSO-de): d 12.54-12.00 (1H, br) , 9.71 (0.5H, d, 8.1Hz), 9.66 (0.5H, d, 8.1Hz), 7.69-7.60 (1H, m) , 7.40-7.18 (7H, m) , 6.99 (1H, d, 8.7Hz), 5.22-5.13 (1H, m) , 4.77 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.75 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.52 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.48 (0.5H, d, 17.1Hz), 3.93-3.82 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.15-3.07 (1H, m) , 3.05-2.92 (2H, m) , 2.91-2.75 (2H, m) , 2.69-2.58 (1H, m) MS: 474 (M+H) + Ejemplo 95: N-benzhidril-6- (5 -cloro- 2 -metoxibencil) -3,7-dioxo-1 , 4 -diazepan- 1-carboxamida (compuesto 95) NMR (CDC13): d 9.93 (1H, d, 7.9Hz), 7.40-7.15 (10H, m) , 7.22 (1H, dd, 8.8, 2.5Hz), 7.12 (1H, d, 2.5Hz), 6.81 (1H, d, 8.8Hz), 6.20 (1H, d, 7.9Hz), 5.70 (1H, br) , 5.42 (1H, d, 17.6Hz), 4.13 (1H, d, 17.6Hz), 3.83 (3H, s) , 3.78-3.64 (1H, m) , 3.38-3.25 (2H, m) , 3.19 (1H, dd, 13.9, 5.1Hz), 2.60 (1H, dd, 13.9, 8.5Hz) MS: 492 (M+H) + Ejemplo 96j 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- (1-fenilpropil) -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 96) NMR (CDCI3): d 9.49 (1H, brd, 7.7Hz), 7.39-7.21 (6H, m) , 7.13 (1H, d, 2.5Hz), 6.81 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.80 (0.5H, d, 8.8Hz), 5.64 (0.5H, br) , 5.60 (0.5H, br) , 5.40 (0.5H, d, 17.6Hz), 5.38 (0.5H, d, 17.6Hz), 4.85-4.76 (1H, m) , 4.12 (0.5H, d, 17.6Hz), 4.07 (0.5H, d, 17.6Hz), 3.84 (1.5H, 3.82 (1.5H, s) , 3.72-3.62 (1H, m) , 3.35-3.27 (2H, m) , 3 (1H, dd, 13.9, 5.2Hz), 2.65-2.59 (1H, m) , 1.95-1.79 (2H, 0.95-0.86 (3H, m) MS: 444 (M+H) + Ejemplo 97: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- [1- (1-naftil) etil] -3 , 7-dioxo-l , 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 97) NMR (CDC13): d 9.54 (0.5H, d, 6. 9Hz), 9.52 (0.5H, d, 6. 3Hz), 8.14 (1H, d, 8.4Hz), 7.87 (1H, d, 8.0Hz), 7.79 (1H, t, 7.8Hz), 7.59-7.45 (4H, m) , 7.25-7.19 (1H, m) , 7.10 (1H, s) , 6.81 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.79 (0.5H, d, 8.8Hz), 5.95-5.84 (1H, m) , 5.68 (0.5H, br) , 5.62 (0.5H, br) , 5.46 (0.5H, d, 17.7Hz), 5.42 (0.5H, d, 17.7Hz), 4.15 (0.5H, d, 17.7Hz), 4.10 (0.5H, d, 17.7Hz), 3.83 (1.5H, s) , 3.81 (1.5H, s) , 3.73-3.65 (1H, m) , 3.35-3.30 (1H, m) , 3.29-3.24 (1H, m) , 3.16 (1H, dd, 13.9, 5.0Hz), 2.62-2.55 (1H, m) , 1.70 (3H, d, 6.8Hz) MS: 480 (M+H)+ Ejemplo 98: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- (1, 2-difeniletil) -3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 98) NMR (CDCI3): d 9.63-9.56 (1H, m) , 7.35-7.12 (11H, m) , 7.09-7.07 (1H, m) , 6.81 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.80 (0.5H, d, 8.7Hz), 5.70-5.65 (1H, m) , 5.33 (0.5H, d, 17.6Hz), 5.32 (0.5H, d, 17.6Hz), 5.19-5.11 (1H, m) , 4.05 (0.5H, d, 17.6Hz), 4.04 (0.5H, d, 17.6Hz), 3.83 (1.5H, s) , 3.82 (1.5H, s) , 3.70-3.60 (1H, m) , 3.33-3.25 (2H, m) , 3.22-3.05 (3H, m) , 2.65-2.55 (1H, m) MS: 506 (M+H)+ Ejemplo 99: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- (2-metoxifenil) -3,7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 99) NMR (DMSO-d6): d 11.55 (1H, s) , 8.12 (1H, d, J=7.7Hz), 7.71 (1H, d, J=3.5Hz), 7.36 (1H, d, J=2.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.08-7.04 (2H, m) , 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 6.98-6.92 (1H, m) , 4.90 (1H, d, J=17.3Hz), 4.60 (1H, d, J=17.3Hz), 4.00-3.91 (1H, m) , 3.87 (3H, s), 3.80 (3H, s) , 3.19 (1H, t, J=12.8Hz), 3.07-2.99 (2H, m) , 2.69 (1H, dd, J=14.3, 9.1Hz) MS: 432 (M+H) + Ejemplo 100: Ácido (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] carbonil}amino) propanoico (compuesto 100) NMR (CDC13): d 9.45-9.40 (1H, m) , 7.23-7.19 (1H, m) , 7.15 (0.5H, d, 2.3Hz), 7.12 (0.5H, d, 2.4Hz), 6.99 (0.5H, br) , 6.81 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.80 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.57 (0.5H, br) , 5.32 (0.5H, d, 17.3Hz), 5.29 (0.5H, d, 17.3Hz), 4.55-4.45 (1H, m) , 4.17 (0.5H, d, 17.3Hz), 4.15 (0.5H, d, 17.3Hz), 3.84 (3H, s) , 3.75-3.65 (1H, m) , 3.40-3.30 (2H, m) , 3.25-3.15 (1H, m) , 2.68-2.57 (1H, m) , 1.52 (1.5H, d, 7.2Hz), 1.49 (1.5H, d, 7.3Hz) MS: 398 (M+H) + Ejemplo 101: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- [ (1S) -2-hidroxi-l-feniletil] -3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 101) NMR (CDC13): d 9.75 (0.5H, d, 7.5Hz), 9.73 (0.5H, d, 7.5Hz), 7.42-7.30 (5H, m) , 7.22 (1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.15 (1H, d, 2.5Hz), 6.82 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.81 (0.5H, d, 8.7Hz), 5.73 (0.5H, br) , 5.69 (0.5H, br) , 5.38 (1H, d, 17.7Hz), 5.29-5.21 (1H, m) , 4.43-4.28 (2H, m) , 4.14 (0.5H, d, 17.7Hz), 4.10 (0.5H, d, 17.7Hz), 3.84 (1.5H, s) , 3.83 (1.5H, s) , 3.74-3.67 (1H, m) , 3.39-3.30 (2H, m) , 3.20 (1H, dd, 13.9, 5.1Hz), 2.69-2.60 (1H, m) MS: 446 (M+H) + Ejemplo 102: N-bencil-6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N-metil-3 , 7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 102) NMR (CDCI3): d 7.42-7.25 (5H, m) , 7.20 (1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.13 (1H, m) , 6.80 (1H, d, 8.7Hz), 5.85-5.75 (1H, m) , 4.80-4.19 (4H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.49-3.38 (1H, m) , 3.37-3.20 (2H, m) , 3.05-2.79 (4H, m) , 2.70-2.55 (lH,m) MS: 430 (M+H)+ Ejemplo 103: N-bencil-6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo- 1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 103) NMR (CDC13): d 9.37 (1H, br) , 7.39-7.29 (5H, m) , 7.21 (1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.11 (1H, d, 2.6Hz), 6.80 (1H, d, 8.7Hz), 5.76 (1H, br) , 5.45 (1H, d, 17.5Hz), 4.51 (2H, d, 5.5Hz), 4.14 (1H, d, 17.5Hz), 3.83 (3H, s) , 3.75-3.68 (1H, m) , 3.36-3.31 (2H, m) , 3.16 (1H, dd, 13.9, 5.4Hz), 2.58 (1H, dd, 13.9, 8.2Hz ) MS: 416 (M+H)+ Ej emplo 104 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- (2-feniletil) -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 104) NMR (CDCI3): d 9.06 (1H, br) , 7.36-7.21 (6H, m) , 7.13 (1H, d, 2.6Hz), 6.80 (1H, d, 8.7Hz), 5.72 (1H, br) , 5.41 (1H, d, 17.4Hz), 4.10 (1H, d, 17.4Hz), 3.83 (3H, s) , 3.75-3.65 (1H, m) , 3.64-3.52 (2H, m) , 3.38-3.27 (2H, m) , 3.14 (1H, dd, 13.9, 5.7Hz), 2.88 (2H, t, 7.3Hz), 2.59 (1H, d, 13.9, 7.9Hz) MS: 430 (M+H)+ Ejemplo 105 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- [ (IR) -1-ciclohexiletil] -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 105) NMR (CDCI3): d 8.98 (1H, d, 8.2Hz), 7.21 (1H, dd, 8.8, 2.6Hz), 7.13 (0.5H, d, 2.6Hz), 7.12 (0.5H, d, 2.6Hz), 6.81 (1H, d, 8.8Hz), 5.74 (1H, br) , 5.43 (1H, d, 17.6Hz), 5.11 (1H, d, 17.6Hz), 3.84 (1.5H, s) , 3.83 (1.5H, s) , 3.82- 3.75 (1H, m) , 3.72-3.64 (1H, m) , 3.35-3.30 (2H, m) , 3.22-3.17 (1H, m) , 2.60 (1H, dd, 14.0, 8.5Hz), 1.81-1.65 (5H, m) , 1.48- 0.85 (6H, m) , 1.15 (1.5H, d, 5.7Hz), 1.13 (1.5H, d, 5.6Hz) MS: 436 (M+H) + Ejemplo 106: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- (1-etilpropil) -3, 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 106) NMR (CDC13): d 8.86 (1H, d, 8.1Hz), 7.21 (1H, dd, 8.8, 2.5Hz), 7.12 (1H, d, 2.5Hz), 6.81 (1H, d, 8.8Hz), 5.81 (1H, brs) , 5.42 (1H, d, 17.5Hz), 4.12 (1H, d, 17.5Hz), 3.84 (3H, s) , 3.78-3.65 (2H, m) , 3.34-3.30 (2H, m) , 3.18 (1H, dd, 14.0, 5.2Hz), 2.61 (1H, dd, 14.0, 8.5Hz), 1.65-1.43 (4H, m) , 0.96-0.89 (6H, m) MS: 396 (M+H) + Ejemplo 107 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- [ (IR) -1- (4-fluorofenil) etil] -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 107) NMR (CDCI3): d 9.42-9.38 (1H, m) , 7.35-7.28 (2H, m) , 7.22 (1H, dd, 8.7, 2.2Hz), 7.12 (0.5H, d, 2.2Hz), 7.11 (0.5H, d, 2.2Hz), 7.07-7.00 (2H, m) , 6.81 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.80 (0.5H, d, 8.7Hz), 5.80-5.73 (1H, m) , 5.39 (0.5H, d, 17.6Hz), 5.37 (0.5H, d, 17.6Hz), 5.05-4.99 (1H, m) , 4.12 (0.5H, d, 17.6Hz), 4.08 (0.5H, d, 17.6Hz), 3.83 (1.5H, s) , 3.82 (1.5H, s) , 3.72-3.65 (1H, ra), 3.35-3.29 (2H, m) , 3.17 (1H, dd, 14.0, 5.2Hz), 2.65-2.58 (1H, m) , 1.529 (1.5H, d, 7.0Hz), 1.524 (1.5H, d, 6.9Hz) MS: 448 (M+H) + Ejemplo 108: Ácido 4- [ ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1 , 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) metil] benzoico (compuesto 108) NMR (DMSO-de): d 13.15-12.53 (1H, br) , 9.41 (1H, t, 5.9Hz), 7.89 (2H, d, 8.2Hz), 7.68 (1H, d, 3.7Hz), 7.38 (2H, d, 8.2Hz), 7.32 (1H, d, 2.7Hz), 7.25 (1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 6.99 (1H, d, 8.8Hz), 4.78 (1H, d, 17.2Hz), 4.53 (1H, d, 17.2Hz), 4.46 (1H, d, 5.9Hz), 4.45 (1H, d, 5.9Hz), 3.91-3.82 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.14 (1H, t, 12.6Hz), 3.08-2.95 (2H, m) , 2.62 (1H, dd, 14.3, 8.6Hz) MS: 460 (M+H)+ Ejemplo 109 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- (1-fenilbutil) -1 , 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 109) NMR (CDC13): d 9.48 (1H, brd, 7.5Hz), 7.39-7.20 (6H, m) , 7.13 (1H, d, 2.6Hz), 6.81 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.80 (0.5H, d, 8.8Hz), 5.76 (0.5H, br) , 5.71 (0.5H, br) , 5.39 (0.5H, d, 17.5Hz), 5.37 (0.5H, d, 17.5Hz), 4.93-4.84 (1H, m) , 4.11 (0.5H, d, 17.5Hz), 4.06 (0.5H, d, 17.5Hz), 3.84 (1.5H, s) , 3.82 (1.5H, s) , 3.72-3.62 (1H, m) , 3.38-3.28 (2H, m) , 3.19 (1H, dd, 14.0, 5.2Hz), 2.66-2.59 (1H, m) , 1.91-1.71 (2H, m) , 1.45-1.23 (2H, m) , 0.98-0.87 (3H, m) MS : 458 (M+H) + Ejemplo 110: Ácido 4- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) -4-fenilbutanoico (compuesto 110) R (DMSO-de): d 12.29-12.00 (1H, br) , 9.39 (0.5H, d, 7.7Hz), 9.38 (0.5H, d, 6.4Hz), 7.70-7.61 (1H, m) , 7.50-7.20 (7H, m) , 6.99 (1H, d, 8.9Hz), 4.85-4.77 (1H, m) , 4.72 (1H, d, 17.2Hz), 4.51 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.47 (0.5H, d, 17.2Hz), 3.90-3.80 (1H, m) , 3.78 (1.5H, s) , 3.77 (1.5H, s) , 3.22-3.08 (1H, m) , 3.04-2.92 (2H, m) , 2.70-2.60 (1H, m) , 2.25-1.90 (4H, m) MS: 488 (M+H) + Ejemplo 111 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- (2-metil-l-fenilpropil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 111) NMR (CDC13): d 9.64 (1H, d, 8.1Hz), 7.38-7.21 (6H, m) , 7.15 (1H, s) , 6.81 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.80 (0.5H, d, 8.8Hz), 5.71 (0.5H, br) , 5.65 (0.5H, br) , 5.40 (0.5H, d, 17.6Hz), 5.37 (0.5H, d, 17.6Hz), 4.75-4.65 (1H, m) , 4.12 (0.5H, d, 17.6Hz), 4.06 (0.5H, d, 17.6Hz), 3.84 (1.5H, s) , 3.83 (1.5H, s) , 3.72-3.64 (1H, m) , 3.38-3.29 (2H, m) , 3.26- 3.20 (1H, ra), 2.63 (1H, dd, 13.9, 8.4Hz), 2.12-2.02 (1H, m) , 0.90-0.87 (6H, m) MS: 458 (M+H)+ Ejemplo 112 : 6- (5-cloro-2-raetoxibencil) -N- (3-metil-l-fenilbutil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 112) NMR (CDC13): d 9.45-9.42 (1H, m) , 7.39-7.20 (6H, m) , 7.13 (1H, d, 2.5Hz), 6.81 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.80 (0.5H, d, 8.7Hz), 5.74 (0.5H, br) , 5.69 (0.5H, br) , 5.38 (0.5H, d, 17.5Hz), 5.36 (0.5H, d, 17.5Hz), 5.00-4.89 (1H, m) , 4.11 (0.5H, d, 17.5Hz), 4.05 (0.5H, d, 17.5Hz), 3.84 (1.5H, s) , 3.82 (1.5H, S) , 3.72-3.62 (1H, m) , 3.38-3.27 (2H, m) , 3.18 (1H, dd, 14.0, 5.1Hz), 2.60 (1H, dd, 14.0, 8.5Hz), 1.82-1.73 (1H, m) , 1.69-1.49 (2H, m) , 0.99-0.85 (6H, m) MS: 472 (M+H) + Ejemplo 113: Ácido reí- (IR, 6R) -4- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) -propil] benzoico (compuesto 113) NMR (DMSO-d6): 612.73 (1H, br) , 9.48 (1H, d, J=7. 5Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2Hz), 7.67 (1H, d, J=3.2Hz), 7.41 (2H, d, J=8.2Hz), 7.32 (1H, d, J=2.6Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.00 (1H, d, J=8.9Hz), 4.79-4.70 (2H, m) , 4.48 (1H, d, J=17.1Hz), 3.91-3.81 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.15 (1H, t, J=12.7Hz), 3.05-2.93 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=14.3, 9.1Hz), 1.85-1.73 (2H, m) , 0.83 (3H, t, J=7.2Hz) MS : 488 (M+H)+ Ejemplo 114: Ácido reí- (IR, 6S) -4- [1- ( ( [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-1-il] carbonil }amino) propil] benzoico (compuesto 114) R (DMSO-ds): d 12.71 (1H, br) , 9.43 (1H, d, J=7.5Hz), 7.88 (2H, d, J=8.2Hz), 7.63 (1H, d, J=3.6Hz), 7.4 (2H, d, J=8.2Hz), 7.31 (1H, d, J=2.6Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 6.98 (1H, d, J=8.9Hz), 4.79-4.69 (2H, m) , 4.50 (1H, d, J=17.1Hz), 3.90-3.80 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.11 (1H, t, J=13.0Hz), 3.00-2.91 (2H, m) , 2.63 (1H, dd, J=14.4, 9.0Hz), 1.84-1.69 (2H, m) , 0.81 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 488 (M+H) + Ejemplo 115: N- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil} -2-metilalanina (compuesto 115) NMR (CDC13): d 9.43 (1H, s) , 7.19 (1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.11 (1H, d, 2.5Hz), 6.79 (1H, d, 8.7Hz), 6.65 (1H, s) , 5.26 (1H, d, 17.7Hz), 4.13 (1H, d, 17.7Hz), 3.82 (3H, s), 3.75-3.65 (1H, m) , 3.36-3.29 (2H, m) , 3.17 (1H, dd, 13.9, 5.0Hz), 2.56 (1H, dd, 13.9, 8.4Hz), 1.56 (6H, s) MS: 412 (M+H)+ Ejemplo 116: Ácido (3S) -4 -anilino-3 - ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil}amino) -4- oxobutanoico (compuesto 116) R (DMSO-dg): d 12.28-12.20 (1H, m) , 10.10 (1H, s) , 9.62-9.50 (1H, m) , 8.20-8.15 (1H, m) , 7.53 (2H, d, 8.2Hz), 7.32-6.89 (6H, m) , 4.85-4.69 (1H, m) , 4.59-4.45 (1H, m) , 4.40-4.35 (1H, m) , 3.93-3.89 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.40-2.60 (6H, m) MS: 517 (M+H)+ Ejemplo 117: 6- (5-cloro-2 -metoxibencil) -N- [ (3S) -2 , 5-dioxo-l-fenilpirrolidinil] -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-1-carboxamida (compuesto 117) NMR (DMSO-de): d 9.55-9.51 (1H, m) , 7.70 (1H, br) , 7.50-7.44 (2H, m) , 7.41-7.35 (1H, m) , 7.327 (0.5H, s) , 7.321 (0.5H, s) , 7.25-7.19 (3H, m) , 6.97 (1H, d, 8.8Hz), 4.98-4.85 (1H, m) , 4.77 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.75 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.54 (1H, d, 17.1Hz), 3.96-3.85 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.20-3.00 (3H, m) , 2.96 (1H, dd, 14.4, 5.6Hz), 2.78-2.70 (1H, m) , 2.59 (1H, dd, 14.4, 6.0Hz) MS: 499 (M+H) + Ejemplo 118: Ácido reí- (IR, 6R) -3- [1- ( { [6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l , 4 -diazepan- 1- il] carbonil }amino) -propil] benzoico (compuesto 118) NMR (DMSO-d6): 512.84 (1H, br) , 9.45 (1H, d, J=7.3Hz), 7.83 (1H, s) , 7.79 (1H, d, J=7.6Hz), 7.65 (1H, d, J=3. 6Hz) , 7.53 (1H, d, J=7.6Hz), 7.43 (1H, t, J=7.6Hz), 7.12 (1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 7.04-6.92 (2H, m) , 4.75-4.65 (2H, m) , 4.46 (1H, d, J=17.1Hz), 3.90-3.79 (1H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.10 (1H, t, J=12.5Hz), 3.03-2.91 (2H, m) , 2.65 (1H, dd, J=14.5f 9.1Hz), 1.85-1.70 (2H, m) , 0.81 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 472 (M+H) + Ejemplo 119: Ácido (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) utanoico (compuesto 119) NMR (CDC13): d 9.45 (0.5H, d, 6.7Hz), 9.44 (0.5H, d, 6.5Hz), 7.24-7.20 (1H, m) , 7.19-7.10 (0.5H, m) , 7.15 (0.5H, d, 2.4Hz), 7.11 (0.5H, d, 2.5Hz), 6.95 (0.5H, br) , 6.817 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.813 (0.5H, d, 8.7Hz), 5.38-5.29 (1H, m) , 4.48-4.41 (1H, m) , 4.23-4.15 (1H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.78-3.65 (1H, m) , 3.40-3.33 (2H, m) , 3.27-3.15 (1H, m) , 2.69-2.58 (1H, m) , 2.05-1.80 (2H, m) , 1.09-1.00 (3H, m) MS: 411 ( +H)+ Ejemplo 120: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- [ (IR) -1-(lH-tetrazol-5-il) propil] -1, 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 120) NMR (DMSO-d6): d 9.54 (1H, d, 7.4Hz), 7.66 (1H, br) , 7.31 (0.5H, s) , 7.30 (0.5H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.9Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.9Hz), 6.98 (1H, d, 8.9Hz), 5.09-5.00 (1H, m) , 4.78 (0.5H, d, 17.5Hz), 4.74 (0.5H, d, 17.5Hz), 4.51 (1H, d 17.5Hz), 3.90-3.80 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.17-3.05 (1H, m) 3.04-2.90 (2H, m) , 2.70-2.55 (1H, m) , 1.95- 1.71 (2H, ra) 0.87-0.69 (3H, m) MS: 436 (M+H)+ Ejemplo 121: Ácido reí- (IR, 6S) -3- [1- ( { [6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) -propil] benzoico (compuesto 121) NMR (DMSO-dg): d 9.42 (1H, d, J=7.5Hz), 7.81 (1H, s) , 7.78 (1H, d, J=7.5Hz), 7.61 (1H, d, J=3.3Hz), 7.44 (1H, d, J=7.5Hz), 7.38 (1H, t, J=7.5Hz), 7.12 (1H, dd, J=9.4, 3.1Hz), 7.05-6.92 (2H, m) , 4.77-4.68 (2H, m) , 4.50 (1H, d, J=17Hz) , 3.91-3.80 (1H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.10 (1H, t, J=12.9Hz), 3.03-2.92 (2H, m) , 2.63 (1H, dd, J=14.5, 9.0Hz), 1.84-1.69 (2H, m) , 0.79 (3H, t, J=7.2Hz) MS: 472 (M+H) + Ejemplo 122: Clorhidrato de N- [1- (4-aminofenil) propil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 122) (diastereómero del Compuesto 123 NMR (DMSO-d6): d 9.40 (1H, d, J=7.5Hz), 7.65 (1H, brd, J=3.6Hz), 7.35 (2H, d, J=8.1Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.19 (2H, d, J=8.1Hz), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 4.75 (1H, d, J=17.2Hz), 4.68 (1H, dd, J=14.4, 7.3Hz), 4.53 (1H, d, J=17.2Hz), 3.93-3.83 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.17-2.95 (3H, m) , 2.70-2.61 (1H, m) , 1.88-1.70 (2H, m) , 0.83 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 459 (M+H) + Ejemplo 123: Clorhidrato de N- [1- (4-aminofenil) propil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 123) (diastereómero del Compuesto 122) NMR (DMSO-d5): d 9.39 (1H, d, J=7.5Hz), 7.66 (1H, brd, J=3.6Hz), 7.34-7.28 (3H, m) , 7.24 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14 (2H, d, J=8.0Hz), 6.98 (1H, d, J=8.8Hz), 4.70 (1H, d, J=17.2Hz), 4.64 (1H, dd, J=14.4, 7.2Hz), 4.46 (1H, d, J=17.2Hz), 3.89-3.79 (1H, m) , 3.76 (3H, s), 3.18-2.91 (3H, m) , 2.69-2.60 (1H, m) , 1.83-1.69 (2H, m) , 0.80 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 459 (M+H) + Ejemplo 124: Ácido 3-[(lS)-l-({{(6S)-6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-1-il] carboniljamino) -propil] benzoico (compuesto 124) NMR (DMSO-dg): d 13.01 (1H, br) , 9.48 (1H, d, J=7.3Hz), 7.86 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J=7.7Hz), 7.67 (1H, d, J=3.5Hz), 7.55 (1H, d, J=7.7Hz), 7.46 (1H, t, J=7.7Hz), 7.33 (1H, d, J=2. 6Hz) , 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2. 6Hz) , 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 4.79-4.69 (2H, m) , 4.49 (1H, d, J=17.2Hz), 3.91-3.81 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.16 (1H, t, J=12.6Hz), 3.05-2.96 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=14.3, 9.3Hz), 1.89-1.74 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 488 (M+H) + Ej emplo 125 : Ácido 3- [ (IR) -1- ( ( [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) propil] benzoico (compuesto 125) NMR (DMSO-d6): d 12.92 (1H, br) , 9.45 (1H, d, J=7.4Hz), 7.86 (1H, s) , 7.83 (1H, d, J=7.6Hz), 7.64 (1H, d, J=3.2Hz), 7.56 (1H, d, J=7.6Hz), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz), 7.33 (1H, d, J=2.4Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.01 (1H, d, J=8.9Hz), 4.80-4.72 (2H, m) , 4.52 (1H, d, J=17.2Hz), 3.92-3.82 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.12 (1H, t, J=12.7Hz), 3.03-2.94 (2H, m) , 2.65 (1H, dd, J=14.2, 9.0Hz), 1.87-1.71 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.2Hz) MS: 488 (M+H) + Ejemplo 126 : Ácido 3 - [ (1S) -1- ( { [ (6R) - 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil } amino) -propil] benzoico (compuesto 126) NMR (DMSO-d6): d 12.92 (1H, br) , 9.45 (1?, d, J=7. 4Hz) , 7.86 (1H, s) , 7.83 (1H, d, J=7.6Hz), 7.64 (1H, d, J=3.2Hz), 7.56 (1H, d, J=7.6Hz), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz), 7.33 (1H, d, J=2.4Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.01 (1H, d, J=8.9Hz), 4.80-4.72 (2H, m) , 4.52 (1H, d, J=17.2Hz), 3.92- 3.82 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.12 (1H, t, J=12.7Hz), 3.03-2.94 (2H, m) , 2.65 (1H, dd, J=14.2, 9.0Hz), 1.87-1.71 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.2Hz) MS: 488 (M+H) + Ejemplo 127 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N-{l- [3- (metilsulfonil) fenil] propil} -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan- 1-carboxamida (compuesto 127) NMR (CDC13): d 9.56 (1H, brd, J=4.8Hz), 7.88-7.79 (2H, m) , 7.60-7.47 (2H, m) , 7.22 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.15 (0.5H, d, J=2.5Hz), 7.14 (0.5H, d, J=2.5Hz), 6.83 (0.5H, d, J=8.7Hz), 6.82 (0.5H, d, J=8.7Hz), 5.70-5.60 (1H, br) , 5.35 (0.5H, d, J=17.0Hz), 5.30 (0.5H, d, J=17.0Hz), 4.86 (1H, dd, J=14.3, 7.3Hz), 4.13 (0.5H, d, J=17.0Hz), 4.11 (0.5H, d, J=17.0Hz), 3.85 (1.5H, s) , 3.84 (1.5H, s) , 3.77-3.66 (1H, m) , 3.38-3.31 (2H, m) , 3.25-3.18 (1H, m) , 3.07 (1.5H, s) , 3.06 (1.5H, s) , 2.70-2.60 (1H, m) , 1.94-1.82 (2H, m) , 1.00-0.90 (3H, m) MS: 522 (M+H)+ Ejemplo 128 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- {l- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-1-carboxamida (compuesto 128) (diastereómero del Compuesto 129) NMR (CDCI3): d 9.57 (1H, d, J=7. 1Hz) , 7.91 (2H, d J=8.2Hz), 7.48 (2H, d, J=8.2Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz) 7.15 (1H, d, J=2.7Hz), 6.82 (1H, d, J=8.7Hz), 5.75-5.70 (1H, br) , 5.32 (1H, d, J=17.3Hz), 4.85 (1H, dd, J=14.2, 7.1Hz), 4.09 (1H, d, J=17.3Hz), 3.83 (3H, s) , 3.76-3.67 (1H, m) , 3.38-3.30 (2H, m) , 3.20 (1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 3.04 (3H, s) , 2.65 (1H, dd, J=14.0, 8.0Hz), 1.92-1.79 (2H, ra), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 522 (M+H) + Ejemplo 129 : 6- (5-cloro-2-raetoxibencil) -N-{l- [4-(metilsulfonil) fenil] propil} -3 , 7-dioxo-l , 4 -diazepan- 1-carboxamida (compuesto 129) (diastereómero del Compuesto 128) NMR (CDC13): d 9.57 (1H, d, J=7.0Hz), 7.92 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7.49 (2H, d, J=8.3Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.15 (1H, d, J=2.6Hz), 6.82 (1H, d, J=8.7Hz), 5.62-5.57 (1H, br) , 5.34 (1H, d, J=17.7Hz), 4.85 (1H, dd, J=14.2, 7.3Hz), 4.14 (1H, d, J=17.7Hz), 3.85 (3H, s) , 3.76-3.64 (1H, m) , 3.35-3.28 (2H, m) , 3.20 (1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 3.06 (3H, s) , 2.64 (1H, dd, J=14.0, 8.4Hz), 1.91-1.78 (2H, m) , 0.95 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 522 (M+H) + Ejemplo 130: Ácido 4- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1,4-diazepan-1-i1] carboni1 }amino) ropi1] -2-hidroxibenzoico (compuesto 130) (diastereómero del Compuesto 149) MR (DMSO-de): d 9.44 (1H, d, J=7.4Hz), 7.74 (1H, d, J=8.6Hz), 7.67 (1H, d, J=3.4Hz), 7.34 (1H, d, J=2.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.01 (1H, d, J=8.9Hz), 6.87-6.84 (2H, m) , 4.73 (1H, d, J=17.2Hz), 4.68 (1H, q, J=7. 4Hz) , 4.50 (1H, d, J=17.2Hz), 3.92-3.81 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.16 (1H, t, J=12.5Hz), 3.06-2.94 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=14.3, 9.3Hz), 1.82-1.72 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.1Hz) MS: 504 (M+H)+ Ejemplo 131: Ácido reí- (IR, 6R) -5- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-1-il] carbonil lamino) propil] -2-tiofencarboxílico (compuesto 131) NMR (DMSO-d6): d 9.37 (1H, d, J=8.0Hz), 7.68-7.63 (1H, br) , 7.32 (1H, d, J=2.7Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.03-6.94 (1H, br) , 6.99 (1H, d, J=8.8Hz), 6.80-6.73 (1H, br) , 4.88 (1H, dd, J=14.3, 7.1Hz), 4.79 (1H, d, J=17.4Hz), 4.51 (1H, d, J=17.4Hz), 3.90-3.79 (1H, m) , 3.77 (3H, s) 3.18-3.12 (1H, m) , 3.03-2.90 (2H, m) , 2.67-2.60 (1H, m) , 1.86-1.75 (2H, m) , 0.86 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 494 (M+H) + Ejemplo 132: Ácido reí- (IR, 6S) -5- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) -propil] -2-tiofencarboxílico (compuesto 132) NMR (DMSO-dg): d 9.36 (1H, d, J=8.0Hz), 7.66-7.62 (1H, br) , 7.31 (1H, d, J=2.7Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.03-6.93 (1H, br) , 6.99 (1H, d, J=8.7Hz), 6.78-6.72 (1H, br) , 4.88 (1H, dd, J=14.3, 7.1Hz), 4.78 (1H, d, J=17.7Hz), 4.51 (1H, d, J=17.7Hz), 3.90-3.79 (1H, m) , 3.78 (3H, s) 3.18-3.07 (1H, m) , 3.01-2.90 (2H, m) , 2.63-2.55 (1H, m) , 1.86-1.75 (2H, m) , 0.85 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 494 (M+H) + Ejemplo 133: Ácido reí- (IR, 6R) -5- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) -propil] -2 - furancarboxílico (compuesto 133) NMR (DMSO-d6): d 13.05-12.95 (1H, br) , 9.36 (1H, d, J=7.9Hz), 7.70-7.63 (1H, br) , 7.31 (1H, d, J=2.7Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.11-7.02 (1H, br) , 6.99 (1H, d, J=8.7Hz), 6.48-6.42 (1H, br) , 4.86 (1H, dd, J=14.7, 7.3Hz), 4.76 (1H, d, J=17.4Hz), 4.51 (1H, d, J=17.4Hz), 3.90-3.79 (1H, m) 3.78 (3H, s) 3.18-3.07 (1H, m) , 3.04-2.90 (2H, m) , 2.63-2.55 (1H, m) , 1.90-1.78 (2H, m) , 0.85 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 478 (M+H) + Ejemplo 134: Ácido reí- (IR, 6S) -5- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) -propil] -2 -furancarboxílico (compuesto 134) NMR (DMSO-d6): d 9.35 (1H, d, J=8.2Hz), 7.66 (1H, brd, J=3.6Hz), 7.31 (1H, d, J=2.6Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 6.99 (1H, d, J=8.7Hz), 6.98-6.87 (1H, br) , 6.43-6.36 (1H, br) , 4.84 (1H, dd, J=14.8, 7.3Hz), 4.78 (1H, d, J=17.3Hz), 4.53 (1H, d, J=17.3Hz), 3.90-3.79 (1H, ra), 3.78 (3H, s) 3.15 (1H, t, J=12.9Hz), 3.01-2.90 (2H, m) , 2.64-2.57 (1H, m) , 1.88-1.72 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.3Hz) MS : 478 (M+H) + Ejemplo 135: N- {l- [3- (arainosulfonil) fenil] ropil} -6- (5-cloro-2-raetoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 135) NMR (DMSO-d6): d 9.47 (0.5H, d, J=7.4Hz), 9.45 (0.5H, d, J=7.5Hz), 7.75 (1H, s) , 7.73-7.60 (2H, m) , 7.56-7.50 (2H, m) , 7.35-7.30 (3H, ra), 7.26 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.00 (1H, d, J=8.7Hz), 4.79-4.68 (2H, m) , 4.52 (0.5H, d, J=17.0Hz), 4.49 (0.5H, d, J=17.0Hz), 3.92-3.80 (1H, m) , 3.779 (1.5H, s) , 3.783 (1.5H, s) , 3.20-2.92 (3H, m) , 2.70-2.60 (1H, m) , 1.94-1.72 (2H, m) , 0.85 (3H, t, J=7.1Hz) MS: 523 (M+H) + Ejemplo 136: N- {l- [4- (arainosulfonil) fenil] propil} -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 136) NMR (DMSO-d6): d 9.46 (0.5H, d, J=7.3Hz), 9.43 (0.5H, d, J=7.4Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3Hz), 7.77 (1H, d, J=8.3Hz), 7.65 (1H, brd, J=8.6Hz), 7.49 (1H, d, J=8.3Hz), 7.48 (1H, d, J=8.3Hz), 7.33 (1H, d, J=2.7Hz), 7.30-7.22 (3H, m) , 7.00 (1H, d, J=8.7Hz), 4.77-4.69 (2H, m) , 4.52 (0.5H, d, J=16.3Hz), 4.48 (0.5H, d, J=16.4Hz), 3.93-3.80 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.20-2.92 (3H, m) , 2.70-2.60 (1H, m) , 1.88-1.70 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 523 (M+H) + Ejemplo 137: Ácido 6- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] carbonil }amino) propil] -2-piridincarboxílico (compuesto 137) NMR (DMSO-d6): d 9.53-9.45 (1H, br) , 8.05-7.60 (3H, br) , 7.40-7.20 (1H, br) , 7.32 (1H, d, J=2.5Hz)( 7.26 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.00 (1H, d, J=8.7Hz), 4.93-4.70 (2H, m) , 4.52 (0.5H, d, J=13.0Hz), 4.48 (0.5H, d, J=17.3Hz), 3.90-3.80 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.22-2.93 (3H, m) , 2.72-2.60 (1H, m) , 1.95-1.70 (2H, m) , 0.90-0.75 (3H, br) MS: 489 (M+H) + Ejemplo 138: Ácido 5- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] carbonil }amino) propil] nicotínico (compuesto 138) NMR (DMSO-de): d 9.48 (0.5H, d, J=7.2Hz), 9.44 (0.5H, d, J=7.3Hz), 8.91 (1H, brs) , 8.50 (1H, brs) , 8.08 (1H, brs) , 7.69-7.60 (1H, br) , 7.32 (1H, d, J=2.3Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 6.99 (1H, d, J=8.7Hz), 4.79-4.64 (2H, m) , 4.52 (0.5H, d, J=18.2Hz), 4.47 (0.5H, d, J=17.4Hz), 3.90-3.78 (1H, m) , 3.77 (1.5H, s) , 3.78 (1.5H, s) , 3.20-3.08 (1H, m) , 3.02-2.92 (2H, m) , 2.70-2.60 (1H, m) , 1.92-1.72 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 489 (M+H) + Ejemplo 139 : Ácido 2-amino-5- [1- ( { [6- ( 5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carbonil jamino) -propil] benzoico (compuesto 139) MR (DMSO-d6): d 9.30 (0.5H, d, 7.6Hz), 9.27 (0.5H, d, 7.7Hz), 9.10-7.90 (2H, br) , 7.64 (0.5H, d, 3.5Hz), 7.62 (0.5H, d, 3.8Hz), 7.56 (0.5H, s) , 7.56 (0.5H, s) , 7.29 (0.5H, s) , 7.29 (0.5H, s) , 7.26-7.22 (1H, m) , 7.17-7.14 (1H, m) , 6.97 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.97 (0.5H, d, 8. 9Hz), 6.69 (0.5H, d, 8.5Hz), 6.68 (0.5H, d, 8.5Hz), 4.74 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.72 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.51-4.42 (2H, m) , 3.86-3.78 (1H, m) , 3.75 (1.5H, s) , 3.75 (1.5H, s) , 3.10 (0.5H, dd, 17.7, 13.0Hz), 3.07 (0.5H, dd, 17.7, 12.4Hz), 2.99-2.86 (2H, m) , 2.65-2.56 (1H, m) , 1.80-1.62 (2H, m) , 0.79-0.74 (3H, m) MS: 503 (M+H) + Ejemplo 140: Ácido reí- (IR, 6R) -5- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) -propil] -2-fluorobenzoico (compuesto 140) NMR (DMSO-dg): d 13.34-13.01 (1H, br) , 9.40 (1H, d, 7.2Hz), 7.74 (1H, dd, 7.0, 2.3Hz), 7.65 (1H, d, 3.7Hz), 7.57-7.53 (1H, ra), 7.30 (1H, d, 2.7Hz), 7.27-7.21 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 8.8Hz), 4.71-4.65 (2H, m) , 4.45 (1H, d, 17.0Hz), 3.86-3.81 (1H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.13 (1H, t, 12.9Hz), 2.99-2.92 (2H, m) , 2.66-2.60 (1H, m) , 1.88-1.69 (2H, m) , 0.80 (3H, t, 7.2Hz) MS: 506 (M+H)+ Ejemplo 141: Ácido reí- (IR, 6S) -5- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -propil] -2-fluorobenzoico (compuesto 141) NMR (DMSO-d6): d 13.40-13.10 (1H, br) , 9.37 (1H, d, 7.3Hz), 7.74 (1H, dd, 6.9, 2.1Hz), 7.63 (1H, d, 3.6Hz), 7.56- 7.53 (1H, ra), 7.30 (1H, d, 2.6Hz), 7.28-7.22 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 8.8Hz), 4.75-4.65 (2H, m) , 4.49 (1H, d, 17.1Hz), 3.87-3.81 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.09 (1H, t, 13.0Hz), 2.98-2.92 (2H, m) , 2.66-2.60 (1H, m) , 1.88-1.68 (2H, m) , 0.80 (3H, t, 7.2Hz) MS: 506 (M+H)+ Ejemplo 142: Ácido 3- [1- ( { [6- (5-cloro-2-raetoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] carbonil}araino) propil] -4-raetoxibenzoico (compuesto 142) (diastereóraero del Compuesto 143) NMR (DMSO-dg): d 12.90-12.30 (1H, br) , 9.68 (1H, d, 8.4Hz), 7.82 (1H, dd, 8.5, 2.0Hz), 7.71 (1H, d, 2.0Hz), 7.66 (1H, d, 3.5Hz), 7.31 (1H, d, 2.6Hz), 7.23 (1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.05 (1H, d, 8.5Hz), 6.96 (1H, d, 8.7Hz), 4.95-4.89 (1H, m) , 4.73 (1H, d, 17.2Hz), 4.43 (1H, d, 17.2Hz), 3.90-3.80 (1H, m) , 3.85 (3H, s), 3.75 (3H, s) , 3.13 (1H, t, 12.8Hz), 3.02-2.92 (2H, m) , 2.68-2.61 (1H, m) , 1.78-1.65 (2H, m) , 0.78 (3H, t, 7.3Hz) MS: 518 (M+H)+ Ejemplo 143: Ácido 3- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) propil] -4-metoxibenzoico (compuesto 143) (diastereómero del Compuesto 142) MR (DMSO-d6): d 12.80-12.45 (1H, br) , 9.64 (1H, d, 8.5Hz), 7.83 (1H, dd, 8.6, 2.0Hz), 7.71 (1H, d, 2.0Hz), 7.62 (1H, d, 3.4Hz), 7.31 (1H, d, 2.6Hz), 7.24 (1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.08 (1H, d, 8.6Hz), 6.97 (1H, d, 8.7Hz), 4.97-4.90 (1H, m) , 4.74 (1H, d, 17.1Hz), 4.49 (1H, d, 17.1Hz), 3.92-3.80 (1H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.03 (1H, t, 12.4Hz), 2.98-2.93 (2H, m) , 2.66-2.59 (1H, m) , 1.76-1.68 (2H, m) , 0.77 (3H, t, 7.3Hz) MS: 518 (M+H)+ Ejemplo 144: Ácido reí- (IR, 6R) -2-amino-4- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan- 1- il] carbonil jamino) ropil] benzoico (compuesto 144) NMR (DMSO-dg): d 9.39 (1H, d, 7.6Hz), 7.65 (1H, d, 3.7Hz), 7.61 (1H, d, 8.3Hz), 7.30 (1H, d, 2.6Hz), 7.24 (1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 6.97 (1H, d, 8.7Hz), 6.60 (1H, s) , 6.40 (1H, d, 8.3Hz), 5.72 (2H, s) , 4.73 (1H, d, 17.1Hz), 4.54-4.45 (2H, m) , 3.87-3.80 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.12 (1H, t, 12.6Hz), 3.00-2.91 (2H, m) , 2.67-2.60 (1H, m) , 1.77-1.49 (2H, m) , 0.80 (3H, t, 7.2Hz) MS: 503 (M+H)+ Ejemplo 145: Ácido reí- (IR, 6S) -2-amino-4- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil} -amino) ropil] benzoico (compuesto 145) NMR (DMSO-dg): d 9.37 (1H, d, 7.7Hz), 7.63 (1H, brs) , 7.62 (1H, d, 7.6Hz), 7.30 (1H, d, 2.6Hz), 7.24 (1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 6.98 (1H, d, 8.7Hz), 6.57 (1H, s) , 6.39 (1H, d, 7.6Hz), 5.72 (2H, s) , 4.76 (1H, d, 17.0Hz), 4.55-4.46 (2H, m) , 3.90-3.81 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.10 (1H, t, 12.7Hz), 3.00-2.91 (2H, m) , 2.65-2.55 (1H, m) , 1.74-1.65 (2H, m) , 0.79 (3H, t, 7.2Hz) MS: 503 (M+H)+ Ejemplo 146: Ácido reí- (IR, 6R) -4- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil lamino) -propil] -2-fluorobenzoico (compuesto 146) MR (DMSO-dg): d 13.38-12.86 (1H, br) , 9.40 (1H, d, 7.4Hz), 7.73 (1H, t, 7.8Hz), 7.65 (1H, d, 3.4Hz), 7.31 (1H, d, 2.6Hz), 7.24 (1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.20-7.11 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 8.7Hz), 4.73-4.66 (2H, m) , 4.47 (1H, d, 17.2Hz), 4.01-3.80 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.13 (1H, t, 12.8Hz), 3.05-2.90 (2H, m) , 2.64 (1H, dd, 11.3, 9.4Hz), 1.81-1.72 (2H, m) , 0.82 (3H, t, 7.2Hz) MS: 506 (M+H)+ Ejemplo 147: Ácido reí- (IR, 6S) -4- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -propil] -2-fluorobenzoico (compuesto 147) NMR (DMSO-d6): d 13.40-12.80 (1H, br) , 9.37 (1H, d, 7.5Hz), 7.79-7.70 (1H, br) , 7.64 (1H, d, 3.8Hz), 7.31 (1H, d, 2.6Hz), 7.27-7.15 (3H, m) , 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 4.75-4.67 (2H, m) , 4.50 (1H, d, 17.1), 4.00-3.80 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.13 (1H, t, 12.7Hz), 3.00-2.92 (2H, m) , 2.67- 2.57 (1H, m) , 1.82-1.67 (2H, m) , 0.81 (3H, t, 7.2Hz) MS: 506 (M+H)+ Ejemplo 148 : Ácido 5 - [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3, 7 -dioxo- 1, 4 -diazepan- 1-il] carbonil jamino) -propil] -2-furancarboxílico (compuesto 148) NMR (DMSO-d6): d 9.35 (1H, d, J=7.9Hz), 7.69-7.60 (1H, br) , 7.30 (1H, s) , 7.24 (1H, d, J=8.7Hz), 7.11 (1H, d, J=3.4Hz), 6.97 (1H, d, J=8. 7Hz), 6.46 (1H, d, J=3. 4Hz), 4.85 (1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.74 (1H, d, J=17.3Hz), 4.50 (1H, d, J=17.3Hz), 3.89-3.78 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.17-2.88 (3H, m) , 2.65-2.57 (1H, m) , 1.89-1.77 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 478 (M+H) + Ejemplo 149: Ácido 4- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] carbonil }amino) propil] -2-hidroxibenzoico (compuesto 149) (diastereómero del Compuesto 130) NMR (DMSO-dg): d 9.41 (1H, d, J=7.5Hz), 7.75 (1H, d, J=8.5Hz), 7.66 (1H, d, J=3.8Hz), 7.34 (1H, d, J=2.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 6.90-6.85 (2H, m) , 4.74 (1H, d, J=17.1Hz), 4.72-4.66 (1H, m) , 4.53 (1H, d, J=17.1Hz), 3.93-3.84 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.14 (1H, t, J=13.1Hz), 3.05-2.95 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=14.2, 9.2Hz), 1.83-1.72 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 504 (M+H)+ Ejemplo 150: Ácido 2 -amino-4- [(IR)-!-({ [(6S)-6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carbonil}amino) -propil] benzoico (compuesto 150) (Etapa 1) Al compuesto S141B (1.5g) en solución de N, -dimetilformamida (15 mi), 4 -dimetilaminopiridina (0.3 g) , el compuesto S102 (0.97 g) , y trietilamina (0.68 mi) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 16 horas. Solución acuosa de cloruro de amonio saturado se agregó a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo-l/3) para obtener 2-amino-4-[ (IR) -1- ({ [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4 -(2,4, 6-trimetoxibencil) -1 , 4 -diazepan- 1-il] carbonil}amino) propil] benzoato de ter-butilo (1.47 g) . NMR (CDC13): d 9.42 (1H, d, J=7. 9Hz), 7.77 (1H, d, J=8. 7Hz) , 7.18 (1H, dd, J=8.7, 2. 6Hz), 6.93 (1H, d, J=2. 6Hz) , 6.75 (1H, d, J=8.8Hz), 6.55-6.50 (2H, m) , 6.01 (2H, s) , 5.7 (2H, br) , 5.31 (1H, d, J=17.5Hz), 4.82 (1H, d, J=13.8Hz), 4.7 (1H, q, J=7.9Hz), 4.29-4.20 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.61-3.50 (7H, m) , 3.1 (1H, dd, J=13.7, 4.7Hz), 3.01-2.95 (2H, m) , 2.4 (1H, dd, J=13.7, 9.2Hz), 1.88-1.71 (2H, m) , 1.58 (9H, s) , 0.88 (3H, t, J=7.4Hz) (Etapa 2) A 2-amino-4- [(lR)-l-({[(6S)-6- (5-cloro-2 -metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4 - (2,4, 6 -trimetoxibencil) -1,4-diazepan-l-il] carbonil}amino) propil] benzoato de ter-butilo (1.47 g) , solución de cloruro de hidrógeno ??/ácido acético (15 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se concentró, luego el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo/metanol/ácido acético =8/8/1/0.1) para obtener el compuesto del título (0.28 g) . NMR (DMSO-d6): d 9.41 (1H, d, 7.7Hz), 7.67 (1H, br) , 7.66 (1H, d, 8.2Hz), 7.33 (1H, d, 2.7Hz), 7.27 (1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, 8.8Hz), 6.64 (1H, d, 1.5Hz), 6.45 (1H, dd, 8.2, 1.5Hz), 4.79 (1H, d, 17.2Hz), 4.59-4.49 (1H, m) , 4.53 (1H, d, 17.2Hz), 3.92-3.84 (1H, tn) , 3.79 (3H, s) , 3.14 (1H, t, 12.8Hz), 3.00 (1H, dd, 17.0, 12.8Hz), 2.98 (1H, dd, 14.4, 4.6Hz), 2.65 (1H, dd, 14.4, 9.2Hz), 1.79-1.67 (2H, m) , 0.83 (3H, t, 7.2Hz) MS: 503 (M+H)+ Ejemplo 151: Ácido 5- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonilj mino) -propil] nicotínico (compuesto 151) El compuesto S141C se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S141A, y el compuesto 5103 se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S83, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 142A y el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.48 (1H, d, J=7. 1Hz), 8.93 (1H, d, J=1.8Hz), 8.71 (1H, brs) , 8.17 (1H, s) , 7.67 (1H, brd, J=3.8Hz), 7.34 (1H, d, J=2.7Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 4.79 (1H, dd, J=14.2, 7.0Hz), 4.69 (1H, d, J=17.1Hz), 4.49 (1H, d, J=17.1Hz), 3.92-3.80 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.17 (1H, t, J=12.9Hz), 3.07-2.97 (2H, m) , 2.78-2.65 (1H, m) , 1.95-1.78 (2H, m) , 0.87 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 489 (M+H) + Punto de fusión: 138-140°C Ejemplo 152: (6R) -N- [1- (3-hidroxi-5-isoxazol) ropil] -6- (5-cloro-2 -metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 152) (diastereómero del Compuesto 153) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, el compuesto S94 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-de): d 11.45-11.05 (1H, br) , 9.37 (1H, d, 7.9Hz), 7.69 (1H, brd, 3.9Hz), 7.33 (1H, d, 2.7Hz), 7.27 (1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.00 (1H, d, 8.8Hz), 5.90 (1H, s) , 4.83 (1H, dd, 14.4, 7.9Hz), 4.75 (1H, d, 17.2), 4.53 (1H, d, 17.2Hz), 3.92-3.82 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.15 (1H, t, 13.2Hz), 3.04-2.94 (2H, m) , 2.68-2.61 (1H, m) , 1.91-1.77 (2H, m) , 0.87 (3H, t, 7.3Hz) MS: 451 (M+H)+ Ejemplo 153: (6S) -N- [1- (3-hidroxi-5-isoxazol) ropil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 153) (diastereómero del Compuesto 152) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, el compuesto S94 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 11.50-11.05 (1H, br) , 9.37 (1H, d, 8.0Hz), 7.69 (1H, brd, 3.7Hz), 7.33 (1H, d, 2.7Hz), 7.27 (1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, 8.8Hz), 5.93 (1H, s) , 4.84 (1H, dd, 14.3, 8.0Hz), 4.76 (1H, d, 17.1Hz), 4.55 (1H, d, 17.1Hz), 3.91-3.84 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.16 (1H, t, 13.0Hz), 3.03-2.94 (2H, m) , 2.65 (1H, dd, 14.3, 9.0Hz), 1.89-1.76 (2H, m) , 0.87 (3H, t, 7.3Hz) MS: 451 (M+H) + Ejemplo 154 : Ácido 5- [ (IR) -1- ( { [ (6R) - 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carbonil } amino) -propil] -3 -furancarboxílico (compuesto 154) En lugar del Compuesto del material de inicio del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, el compuesto S104 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 512.71-12.59 (1H, br) , 9.36 (1H, d, J=8.1Hz), 8.20 (1H, brs) , 7.69 (1H, brd, J=3.9Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 6.54 (1H, s) , 4.85 (1H, dd, J=14.7, 7.1Hz), 4.78 (1H, d, J=17.1Hz), 4.52 (1H, d, J=17.1Hz), 3.91-3.81 (1H, m) , 3.79 (3H, s) 3.15 (1H, t, J=12.5Hz), 3.07-2.92 (2H, m) , 2.68-2.57 (1H, m) , 1.89-1.75 (2H, m) , 0.86 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 478 (M+H) + Ejemplo 155 : Ácido 5- [ (IR) -1- ( { [ (6R) - 6- ( 5-cloro-2-metoxibencil) -3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) -propil] -3 -tiofencarboxílico (compuesto 155) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, el compuesto S108 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título. MR (DMSO-d6): 512.80-12.65 (1H, br) , 9.42 (1H, d, J=7.8Hz), 8.09 (1H, brs) , 7.69 (1H, brd, J=3.5Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6Hz), 7.30-7.24 (2H, m) , 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 4.97 (1H, dd, J=14.3, 7.1Hz), 4.77 (1H, d, J=17.1Hz), 4.53 (1H, d, J=17.1Hz), 3.93-3.84 (1H, m) , 3.79 (3H, s) 3.15 (1H, t, J=12.5Hz), 3.07-2.94 (2H, m) , 2.68-2.58 (1H, m) , 1.94-1.85 (2H, m) , 0.89 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 494 (M+H) + Ejemplo 156 : Ácido 2 - [ (IR) -1- ( { [ (6R) - 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) - propil] isonicotínico (compuesto 156) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, el compuesto S105 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título. NMR (D SO-de): d 9.75 (1H, d, J=7.6Hz), 8.75 (1H, d, J=4.9Hz), 7.81 (1H, brs) , 7.75-7.68 (2H, m) , 7.34 (1H, d, J=2.7Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 4.96 (1H, dd, J=14.1, 7.0Hz), 4.77 (1H, d, J=17.2Hz), 4.50 (1H, d, J=17.2Hz), 3.94-3.80 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.17 (1H, t, J=13.0Hz), 3.07-2.97 (2H, m) , 2.72-2.64 (1H, m) , 1.92-1.80 (2H, m) , 0.80 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 489 (M+H) + Ejemplo 157: Ácido 6- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil } amino) -propil] nicotínico (compuesto 157) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, el compuesto S106 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.75 (1H, d, J=7.5Hz), 9.04 (1H, d, J=2.1Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.70 (1H, brd, J=3. 9Hz) , 7.53 (1H, d, J=8. 1Hz) , 7.34 (1H, d, J=2. 7Hz) , 7.27 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 4.94 (1H, dd, J=14.1, 7.0Hz), 4.77 (1H, d, J=17. 3Hz), 4.51 (1H, d, J=17.3Hz), 3.94-3.82 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.17 (1H, t, J=12.5Hz), 3.08-2.98 (2H, m) , 2.72-2.64 (1H, m) , 1.92-1.80 (2H, m) , 0.80 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 489 (M+H) + Ejemplo de Referencia 143: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4 - (2,4, 6-trimetoxibencil) -1, 4-diazepan-l-carboxilato de 4 -nitrofenilo (compuesto S143) Al compuesto S140A (2.69 g) en solución de tetrahidrofurano (160 mi), una solución de hexano 1.59M de n-butilitio (3.7 mi) se agregó a -78°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. Después, se agregó clorocarbonato de p-nitrofenilo (1.3 g) en solución de tetrahidrofurano (10 mi) a la solución de reacción a -78°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Se agregó solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado a la solución de reacción, se destiló tetrahidrofurano in vacuo, y la solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto sin purificar (4.05 g) .
Ejemplo de Referencia 144: reí- (IR, 6R) -5- [1- ( { [4- (2, 4, 6-trimetoxibencil) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) propil] -2-benciloxibenzoato de ter-butilo (compuesto S144) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S141A, el compuesto S143 se utilizó, mientras en lugar del compuesto S83, se utilizó el compuesto S89 para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 142A para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): 59.4 (1H, d, J=7.7Hz), 7.6 (1H, d, J=2.4Hz), 7.48-7.44 (2H, m) , 7.40-7.35 (2H, m) , 7.34-7.28 (2H, m) , 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2. 6Hz), 6.95-6.88 (2H, m) , 6.74 (1H, d, J=8.8Hz), 6.07 (2H, s) , 5.3 (1H, d, J=17.4Hz), 5.11 (2H, s) , 4.82-4.70 (2H, m) , 4.32 (1H, d, J=13.7Hz), 4.19 (1H, d, J=13.7Hz), 3.83 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.69 (6H, s) , 3.58-3.45 (1H, m) , 3.1 (1H, dd, J=14.0, 4.3Hz), 3.05-2.99 (2H, m) , 2.37 (1H, dd, J=13.8, 9.5Hz), 1.90-1.75 (2H, m) , 1.51 (9H, s) , 0.89 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo de Referencia 145: reí- (IR, 6R) -5- [1- ( { [4- (2 , 4 , 6-trimetoxibencil) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) propil] -2-hidroxibenzoato de ter-butilo (compuesto S145) Al compuesto S144 (315 mg) en solución de tetrahidrofurano (4 mi) , óxido de platino (40 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (dietiléter/acetato de etilo=10/l) para obtener el compuesto del título (186 mg) . NMR (CDC13): d 10.97 (1H, s) , 9.41 (1H, d, J=7.7Hz), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.95-6.89 (2H, m) , 6.74 (1H, d, J=8.7Hz), 6.07 (2H, s) , 5.32 (1H, d, J=17.4Hz), 4.80-4.70 (2H, m) , 4.33 (1H, d, J=13.7Hz), 4.19 (1H, d, J=13.7Hz), 3.83 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.7 (6H, s) , 3.60-3.46 (1H, m) , 3.1 (1H, dd, J=13.9, 4.5Hz), 3.05-2.97 (2H, m) , 2.38 (1H, dd, J=13.8, 9.5Hz), 1.89-1.70 (2H, m) , 1.61 (9H, s) , 0.89 (3H, t, J=7.2Hz) Ejemplo de Referencia 146: reí- (IR, 6R) -5- [1- ( { [4- (2 , 4 , 6-trimetoxibencil) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) propil] -2-metoxibenzoato de ter-butilo (compuesto S146) Al compuesto S145 (315 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (2 mi), yoduro de metilo (0.06 mi) y carbonato de potasio (18 mg) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato de sodio, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/3) para obtener el compuesto del título (85 mg) . NMR (CDC13): d 9.41 (1H, d, J=7. 6Hz), 7.62 (1H, d, J=2. 4Hz) , 7.35 (1H, dd, J=8.6, 2. 4Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 2. 5Hz) , 6.93-6.88 (2H, m) , 6.74 (1H, d, J=8. 7Hz), 6.07 (2H, s) , 5.01 (1H, d, J=17.4Hz), 4.82-4.72 (2H, m) , 4.31 (1H, d, J=13.7Hz), 4.19 (1H, d, J=13.7Hz), 3.86 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.7 (6H, s) , 3.58-3.46 (1H, m) , 3.1 (1H, dd, J=14.0, 4.4Hz), 3.05-2.98 (2H, m) , 2.37 (1H, dd, J=13.9, 9.3Hz), 1.91-1.74 (2H, m) , 1.58 (9H, s) , 0.89 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo 158: Ácido reí- (IR, 6R) -5- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -propil] -2-hidroxibenzoico (compuesto 158) En lugar del material de inicio del Ejemplo 91, es decir, el compuesto S142A, el compuesto S145 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 9.37 (1H, d, J=7.3Hz), 7.65 (1H, d, J=3. 6Hz) , 7.62 (1H, d, J=2.3Hz), 7.32 (1H, d, J=2. 6Hz) , 7.26 (1H, dd, J=8.8, 2. 6Hz), 7.23-7.18 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.8Hz), 6.70 (1H, d, J=8.4Hz), 4.76 (1H, d, J=17.2Hz), 4.57 (1H, q, J=7.3Hz), 4.47 (1H, d, J=17.2Hz), 3.89-3.78 (1H, ra), 3.78 (3H, s) , 3.14 (1H, t, J=12.6Hz), 3.04-2.93 (2H, m) , 2.68-2.61 (1H, m) , 1.84-1.66 (2H, m) , 0.80 (3H, t, J=7.2Hz) MS: 504 (M+H)+ Ejemplo 159: Ácido reí- (IR, 6R) -5- [1- ( ( [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jaraino) -propil] -2-raetoxibenzoico (compuesto 159) En lugar del material de inicio del Ejemplo 91, es decir, el compuesto S142A, el compuesto S146 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 12.60 (1H, brs) , 9.39 (1H, d, J=7.4Hz), 7.66 (1H, d, J=3. 6Hz) , 7.54 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.32 (1H, d, J=2.6Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6Hz), 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 4.73 (1H, d, J=17.0Hz), 4.64 (1H, q, J=7. 4Hz) , 4.48 (1H, d, J=17.0Hz), 3.90-3.75 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 3.15 (1H, t, J=12.8Hz), 3.03-2.92 (2H, m) , 2.65 (1H, dd, J=14.3, 9.4Hz), 1.86-1.68 (2H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 518 (M+H)+ Ejemplo 160: Ácido reí- (IR, 6R) -3- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carbonil }amino) -propil] -2-hidroxibenzoico (compuesto 160) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 144, es decir, el compuesto S89, el compuesto S88 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 144, el Ejemplo de Referencia 145, y el Ejemplo 158 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.76 (1H, d, J=8.6Hz), 7.64 (1H, d, J=3.5Hz), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.32 (1H, d, J=2.6Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.01-6.98 (2H, m) , 6.51 (1H, t, J=7.5Hz), 4.86-4.78 (2H, m) , 4.44 (1H, d, J=17.2Hz), 3.88-3.78 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.14 (1H, t, J=12.6Hz), 3.03-2.92 (2H, m) , 2.69-2.61 (1H, m) , 1.90-1.70 (2H, m) , 0.77 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo 161: Ácido reí- (IR, 6R) -3- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3, 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carbonil jamino) -propil] -2-metoxibenzoico (compuesto 161) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 144, es decir, el compuesto S89, el compuesto S88 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 144, el Ejemplo de Referencia 145, el Ejemplo de Referencia 146, y el Ejemplo 159 para obtener el compuesto del título.
MR (DMSO-dg): d 9.53 (1H, d, J=8. 4Hz), 7.68 (1H, d, J=3.5Hz), 7.32 (1H, d, J=2.6Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.13 (1H, d, J=7.4Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8Hz), 6.96 (1H, d, J=7.4Hz), 6.84 (1H, t, J=7.4Hz), 4.95-4.88 (1H, m) , 4.78 (1H, d, J=17.2Hz), 4.47 (1H, d, J=17.2Hz), 3.91-3.78 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 3.15 (1H, t, J=12.4Hz), 3.08-2.94 (2H, m) , 2.69-2.63 (1H, m) , 1.79-1.63 (2H, ra), 0.81 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 518 (M+H)+ Ejemplo 162: Ácido reí- (IR, 6R) -4- [1- ( ( [6- (5-cloro-2-raetoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -propil] -2-metoxibenzoico (compuesto 162) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 144, es decir, el compuesto S89, el compuesto S78 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 144, el Ejemplo de Referencia 146, y el Ejemplo 159 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-ds): d 12.47 (1H, brs) , 9.42 (1H, d, J=7.5Hz), 7.68 (1H, d, J=3.7Hz), 7.59 (1H, d, J=8.1Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.07 (1H, s) , 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 6.90 (1H, d, J=8.1Hz), 4.75-4.70 (2H, m) , 4.50 (1H, d, J=17.1Hz), 3.92-3.83 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.17 (1H, t, J=12.9Hz), 3.08-2.95 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=14.5, 9.1Hz), 1.85-1.74 (2H, m) , 0.86 (3H, t, J=7.2Hz) MS: 518 (M+H)+ Ejemplo 163: Ácido reí- (IR, 6S) -4- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) -propil] -2-metoxibenzoico (compuesto 163) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 144, es decir, el compuesto S89, el compuesto S78 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 144, el Ejemplo de Referencia 146, y el Ejemplo 159 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 12.48 (1H, br) , 9.40 (1H, d, J=7.5Hz), 7.66 (1H, d, J=3.7Hz), 7.61 (1H, d, J=7.9Hz), 7.34 (1H, d, J=1.9Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 7.06 (1H, s) , 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=7.9Hz), 4.77-4.72 (2H, m) , 4.53 (1H, d, J=17.0Hz), 3.93-3.84 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.13 (1H, t, J=12.7Hz), 3.05-2.96 (2H, m) , 2.65 (1H, dd, J=14.3, 9.0Hz), 1.84-1.75 (2H, m) , 0.86 (3H, t, J=7.1Hz) MS: 518 (M+H) + Ejemplo de Referencia 147: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- (3-clorofenil) -3 , 7-dioxo-4- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1, 4-diazepan-1-carboxamida (compuesto S147) Al compuesto S140A (150 mg) en solución de tetrahidrofurano (8 mi), una solución de hexano 1.59M de n-butilitio (0.2 mi) se agregó a -78°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. Después, se agregó una solución de bis (triclorometil) carbonato en solución de tetrahidrofurano 1M (0.34 mi) a la solución de reacción a -78°C y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 45 minutos. Después de esto, se agregó 3 -cloroanilina (0.2 mi) a la solución de reacción a -78°C y la mezcla se agitó y se calentó a 0°C durante 3 horas. Se agregó solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada y agua destilada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/3 a 1/2) para obtener el compuesto del título (56.8 mg) . NMR (CDC13): d 11.29 (1H, s) , 7.65 (1H, s) , 7.38 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.22 (1H, m) , 7.2 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0Hz), 6.96 (1H, d, J=2. 6Hz) , 6.77 (1H, d, J=8.8Hz), 6.07 (2H, s) , 5.37 (1H, d, J=17.3Hz), 4.84 (1H, d, J=13. 8Hz), 4.33 (1H, d, J=17. 3Hz) , 4.32 (1H, d, J=13. 8Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.7 (6H, s) , 3.69-3.59 (1H, m) , 3.19-3.00 (3H, m) , 2.44 (1H, dd, J=13.9, 8.8Hz) Ejemplo 164: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- (3-clorofenil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 164) Al compuesto S147 (50 mg) , solución de cloruro de hidrógeno ??/ácido acético (1 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La solución de reacción se concentró, luego el residuo se purificó by cromatografía en columna de florisilo (acetato de etilo) y la elución se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (18.2 mg) . NMR (CDC13): d 11.28 (1H, s), 7.66 (1H, t, J=2.0Hz), 7.38 (1H, ddd, J=8.1, 2.0, 0.9Hz), 7.25 (1H, t, J=8.1Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.16 (1H, d, J=2.6Hz), 7.10 (1H, ddd, J=8.1, 2.0, 0.9Hz), 6.82 (1H, d, J=8.8Hz), 5.93 (1H, br) , 5.44 (1H, d, J=17.4Hz), 4.1 (1H, d, J=17.4Hz), 3.85 (3H, s) , 3.84-3.75 (1H, m) , 3.41-3.35 (2H, m) , 3.22 (1H, dd, J=13.9, 5.6Hz), 2.65 (1H, dd, J=13.9, 8.0Hz) MS: 436 (M+H) + En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 147, es decir, 3 -cloroanilina, la muestra de derivados de anilina en la Tabla X se utilizaron para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 147 y el Ejemplo 164 para obtener los compuestos del Ejemplo 165 al Ejemplo 172. Obsérvese que la muestra de derivados de anilina en la Tabla X es compuestos comercialmente disponibles o compuestos obtenidos por derivación de los compuestos comercialmente disponibles por métodos conocidos . Tabla X Ejemplo 165 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 4 -diazepan- 1-carboxamida (compuesto 165) MR (CDC13): d 11.45 (1H, s) , 7.67 (2H, d, J=8.7Hz), 7.59 (2H, d, J=8. 7Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.17 (1H, d, J=2.6Hz), 6.83 (1H, d, J=8.7Hz), 5.86 (1H, br) , 5.46 (1H, d, J=17.4Hz), 4.22 (1H, d, J=17.4Hz), 3.89-3.77 (1H, m) , 3.86 (3H, s) , 3.41-3.38 (2H, m) , 3.23 (1H, dd, J=13.9, 5.5Hz), 2.66 (1H, dd, J=13.9, 7.9Hz) MS: 470 (M+H)+ Ejemplo 166: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- (4-metoxifenil) -3, 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 166) NMR (CDC13): d 11.04 (1H, s) , 7.43 (2H, d, J=8.9Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.16 (1H, d, J=2.6Hz), 6.87 (2H, d, J=8. 9Hz) , 6.82 (1H, d, J=8.8Hz), 5.81 (1H, br) , 5.48 (1H, d, J=17.5Hz), 4.19 (1H, d, J=17.5Hz), 3.85 (3H, s) , 3.84-3.72 (1H, m) , 3.8 (3H, s) , 3.40-3.36 (2H, m) , 3.22 (1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 2.65 (1H, dd, J=14.0, 8.1Hz) MS: 432 (M+H) + Ej emplo 167 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- (6-cloro-3-piridil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 167) NMR (DMSO-d6): d 11.11 (1H, s) , 8.57 (1H, d, J=2.7Hz), 8.07 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.75 (1H, d, J=3.5Hz), 7.49 (1H, d, J=8.7Hz), 7.36 (1H, d, J=2.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 4.77 (1H, d, J=17.3Hz), 4.65 (1H, d, J=17.3Hz), 4.02-3.92 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.22 (1H, t, J=12.6Hz), 3.06-2.99 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=14.4, 9Hz) MS: 437 (M+H) + Ejemplo 168: Ácido 4- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) benzoico (compuesto 168) R (DMSO-d6): d 12.68 (1H, br) , 11.25 (1H, s) , 7.91 (2H, d, J=8.6Hz), 7.75 (1H, d, J=3.9Hz), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36 (1H, d, J=2.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 4.77 (1H, d, J=17. 3Hz) , 4.64 (1H, d, J=17.3Hz), 4.00-3.90 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.24 (1H, t, J=12. 6Hz) , 3.07-2.98 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=14.4, 9.0Hz) MS: 446 (M+H) + Ejemplo 169: Ácido 3- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) benzoico (compuesto 169) NMR (DMSO-dg): d 11.09 (1H, s) , 8.07 (1H, s) , 7.74 (1H, d, J=3.7Hz), 7.68-7.62 (2H, m) , 7.40-7.35 (2H, m) , 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 4.78 (1H, d, J=17.4Hz), 4.62 (1H, d, J=17.4Hz), 3.99-3.88 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.24 (1H, t, J=12.5Hz), 3.06-2.97 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=14.3, 9.0Hz) MS: 446 (M+H) + Ejemplo 170: Ácido 2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo- 1, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) benzoico (compuesto NMR (DMSO-d6): d 8.20 (1H, d, J=8.2Hz), 7.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.71 (1H, d, J=4.1Hz), 7.40-7.32 (2H, m) , 7.26 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.06-6.98 (2H, m) , 4.64 (1H, d, J=17.1Hz), 4.58 (1H, d, J=17.1Hz), 3.87-3.79 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.15 (1H, t, J=12.9Hz), 3.05-2.95 (2H, m) , 2.63 (1H, dd, J=14.3, 9. 5Hz) MS: 446 (M+H) + Ejemplo 171: N- (3-aminofenil) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1 , 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 171) NMR (DMSO-dg): d 10.91 (1H, s) , 7.72 (1H, d, J=3.6Hz), 7.34 (1H, d, J=2.6Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.8 , 2.6Hz), 7.00 (1H, d, J=8. 8Hz), 6.94 (1H, t, J=8.0Hz), 6.79 (1H, s) , 6.59 (1H, d, J=8Hz), 6.30 (1H, d, J=8Hz) , 5.13 (2H, brs) , 4.80 (1H, d, J=17.2Hz), 4.58 (1H, d, J=17.2Hz), 3.98-3.87 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.21 (1H, t, J=12.9Hz), 3.06-2.94 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=14.3, 8.9Hz) MS: 417 (M+H)+ Ejemplo 172: N- (4 -aminofenil) -6- ( 5-cloro-2 -metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 172) NMR (DMSO-dg): d 10.7 (1H7 s) , 7.71 (1H, d, J=3.6Hz), 7.34 (1H, d, J=2.6Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz), 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 6.51 (2H, d, J=8.7Hz), 4.96 (2H, brs) , 4.80 (1H, d, J=17.2Hz), 4.57 (1H, d, J=17.2Hz), 3.97-3.86 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.19 (1H, t, J=12.9Hz), 3.06-2.93 (2H, m) , 2.65 (1H, dd, J=14.3, 8.9Hz) MS: 417 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 148: 2- (3-clorobencil) -3- { [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino) -3-oxopropilcarbamato de ter-butilo (compuesto S148) Al compuesto S33 (530 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (10 mi) , 4 -nitrobencensulfonamida (512 mg) , 4-dimetilaminopiridina (310 mg) , y clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (486 mg) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con cloroformo y solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con solución acuosa de cloruro de amonio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó in vacuo para obtener el compuesto del título (1.19g) .
Ejemplo de Referencia 149: Clorhidrato de N- [3-amino-2- (3-clorobencil) propanoil] -4 -nitrobencensulfonamida (compuesto S149) Una mezcla del compuesto S148 (1.19 g) y solución de cloruro de hidrógeno IN/ácido acético (12 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó cloroformo y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, el pH de la capa acuosa se hizo de 5, y la capa orgánica se separó. Luego el precipitado de la capa orgánica se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (444 mg) .
Ejemplo de Referencia 150: 2-bromo-N- (2- (3 -clorobencil) -3-{ [ (4 -nitrofenil) sulfonil] amino) -3-oxopropil) acetoamida (compuesto 5150) Al compuesto 5149 (428 mg) en solución de cloroformo (8.6 mi), solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (2.0 mi) y cloruro de bromoacetilo (0.12 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título (299 mg) . MR (DMS0-de): d 8.40-8.25 (3H, m) , 8.01 (2H, d, J=8.7Hz), 7.22-6.89 (4H, m) , 3.77 (2H, s) , 3.19-3.07 (2H, m) , 2.99-2.85 (1H, m) , 2.72-2.60 (2H, m) Ejemplo 173: 6- (5-clorobencil) -4- [ (4 -nitrofenil) sulfonil] -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 173) Al compuesto S150 (295 mg) en solución de N,N- dimetilformamida (29 ml) , hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite mineral) (23 mg) se agregó y la mezcla se agitó a 60°C durante 17 horas. La solución de reacción se concentró, se agregaron acetato de etilo y solución acuosa de cloruro de amonio saturado, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo=l/2) para obtener el compuesto del título (41.6 mg) . NMR (DMSO-dg): d 8.44 (2H, d, J=8. 9Hz) , 8.20 (2H, d, J=8.9Hz), 7.91-7.87 (1H, br) , 7.31-7.18 (3H, m) , 7.18 (1H, d, J=7. 3Hz) , 4.95 (1H, d, J=17. 5Hz) , 4.57 (1H, d, J=17.5Hz), 3.88-3.71 (1H, m) , 3.09-3.01 (2H, m) , 2.94 (1H, dd, J=14.5, 5.4Hz), 2.55-2.40 (1H, m) MS: 438 (M+H) + Ej emplo 174 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6-metil-l , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 176) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir, el compuesto S6, el compuesto S44 se utilizó por el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 117 y el Ejemplo de Referencia 122 y el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCI3): d 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 2. 5Hz), 6.98 (1H, d, J=2.5Hz), 6.80 (1H, d, J=8.7Hz), 6.05-5.99 (1H, br) , 4.68 (1H, d, J=15.3Hz), 4.47 (1H, d, J=15.3Hz), 3.78 (3H, s) , 3.23 (1H, d, J=6.3Hz), 3.21 (1H, d, J=6.3Hz), 3.11 (1H, d, J=13.8Hz), 2.79 (1H, d, J=13.8Hz), 1.2 (3H, s) MS: 471 (M+H)+ Ejemplo 175: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -6-fluoro-3 , 7-dioxo-N- [ (1R) -l-£enilpropil] -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 175) Al compuesto S51 (157 mg) en solución de tetrahidrofurano (1.6 mi), N, -diisopropiletilamina (83 µ?) y 2 , 4 , 6-triclorobenzoilcloruro (68 µ?) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se agregó 4 -dimetilaminopiridina (176 mg) y N- [ (IR) -l-fenilpropil] urea (77 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=5/l) . El 2- (5-cloro-2-metoxibencil) -2-fluoro-3-???-3- [ ( { [ (IR) -1-fenilpropil] aminojcarbonil) amino] propilcarbamato de ter-butilo (74 mg) de este modo obtenido se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 149, es decir, el compuesto S148, para el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 149, el Ejemplo de Referencia 150, y el Ejemplo 173 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.47-9.39 (1H, br) , 7.38-7.18 (7H, m) , 6.85 (0.5H, d, J=8.7Hz), 6.77 (0.5H, d, J=8.6Hz), 5.79-5.71 (1H, br) , 4.94 (0.5H, d, J=15.7Hz), 4.84-4.76 (1.5H, m) , 4.51 (0.5H, dd, J=15.8, 3.0Hz), 4.35 (0.5H, dd, J=15.8, 2.5Hz), 3.85 (1.5H, s) , 3.81-3.64 (1H, m) , 3.69 (1.5H, s) , 3.55-3.17 (3H, m) , 1.98-1.78 (2H, m) , 0.96-0.87 (3H, m) MS: 462 (M+H) + Ejemplo 176: Ácido 3- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -6-fluoro-3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil)amino) propil] -benzoico (compuesto 176) (Etapa 1) Al compuesto S51 (157 mg) en solución de tetrahidrofurano (1.6 mi), N, -diisopropiletilamina (83 µ?) y 2 , 4 , 6-triclorobenzoilcloruro (68 µ?) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se concentró. Al residuo, se agregó tolueno (1.5 mi), 4-dimetilaminopiridina (176 mg) , y 3-{l- [ (aminocarbonil) amino] ropil}benzoato de ter-butilo (121 rag) obtenida por que utiliza el compuesto S87 en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 72, es decir, (IR) -1-feniletilamina, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 72 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l) para obtener 3- [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -l-etil-6-fluoro-11, 11-dimetil-3 , 5 , 9-trioxo-10-oxa-2 , 4 , 8-triazadodec-l-il] benzoato de ter-butilo (146 mg) . (Etapa 2) Al ácido 3- [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -l-etil-6-fluoro-11, ll-dimetil-3 , 5 , 9-trioxo-10-oxa-2 , 4,8-triazadodec-l-il] benzoico de ter-butilo (108 mg) obtenido, una solución de ácido clorhídrico IM/ácido acético (1 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó dietiléter a la solución de reacción, y el precipitado sólido se recolectó por filtración. Al recolectado sólido por filtración, se agregó tetrahidrofurano (1.6 mi), solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0.43 mi), y di-ter-butildicarbonato (47 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se agregó solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Se agregó acetato de etilo/tetrahidrofurano/hexano al residuo y el precipitado sólido se recolectó por filtración. Al sólido obtenido en solución DMF (1.3 mi), 4 -dimetilaminopiridina (20 mg) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (32 mg) , y alcohol bencílico (12 µ?) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=4/l) para obtener 3- [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -l-etil-6-fluoro-11, 11-dimetil-3 , 5 , 9-trioxo-10-oxa-2 , 4 , 8-triazadodec-l-il] benzoato bencilo (51 mg) . (Etapa 3) El 3- [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1-etil- 6-fluoro-ll, ll-dimetil-3 , 5, 9-trioxo-10-oxa-2 , , 8-triazadodec-1-il] enzoato de bencilo obtenido se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 149, es decir, el compuesto S148, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 149, el Ejemplo de Referencia 150, y el Ejemplo 173 para obtener 3- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -6-fluoro-3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan- 1-il] carbonil}amino) propil] benzoato de bencilo. (Etapa 4) Al 3- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -6-fluoro-3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-1-il] carbonil } amino) ropil] benzoato de bencilo (20 mg) obtenido en solución de tetrahidrofurano (1 mi) , óxido de platino (6 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo/metanol/ácido acético =8/8/1/0.1) para obtener el compuesto del título (9.3 mg) . MR (DMSO-d6): d 13.00-12.89 (1H, br) , 9.26 (1H, d, J=7.2Hz), 8.13-8.07 (1H, br) , 7.90-7.79 (2H, m) , 7.60-7.42 (2H, m) , 7.36-7.17 (2H, m) , 7.02 (0.5H, d, J=8.8Hz), 6.87 (0.5H, d, J=8.8Hz), 4.80-4.68 (1H, br) , 4.56 (0.5H, d, J=15.7Hz), 4.41 (0.5H, d, J=15.7Hz), 4.18 (1H, d, J=15.7Hz), 4.02-3.80 (1H, m) , 3.74 (1.5H, s) , 3.50 (1.5H, s) , 3.40-2.82 (3H, m) , 1.90-1.71 (2H, m) , 0.89-0.75 (3H, m) MS: 506 (M+H)+ Ejemplo 177: 6-bencil-4- (4-clorobencensulfonil) -1, 4-diazepan-2,5-diona (compuesto 177) N- (ter-butoxicarbonil) -2-bencil- -alanina sintetizada por utilizar benzaldehído como el material de inicio para el procedimiento similar como en las Referencias de Ejemplos 2 a 5, el Ejemplo de Referencia 23, y el Ejemplo de Referencia 33 se utilizaron en lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 148, es decir, el compuesto S33, y 4 -clorobencensulfonamida se utilizó en lugar de 4-nitrobencensulfonamida para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 148 al Ejemplo de Referencia 150 y el Ejemplo 173 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.96 (2H, d, J=8.6Hz), 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 7.32-7.21 (3H, m) , 7.11 (2H, d, J=6.8Hz), 5.87 (1H, br) , 4.97 (1H, d, J=17.6Hz), 4.42 (1H, d, J=17.6Hz), 3.39-3.12 (4H, m) , 2.55 (1H, dd, J=14.4, 8.9Hz) MS: 393 (M+H) + Ejemplo de Referencia 151: (2R) -3-amino-2- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 -oxopropilcarbamato de ter-butilo (compuesto S151) (Etapa 1) Al tosilato de metil (2R) -3-amino-2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoato (97.9 g) , sintetizado del compuesto SI como un material de inicio de conformidad con la Publicación (A) de la Patente Japonesa No. 2004-300036, en tetrahidrofurano (180 mi) /solución de hidróxido de sodio 2M (125 mi) , dicarbonato de di-ter-butilo (55 g) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción, y la capa acuosa y la capa orgánica se separaron. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener (2R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-(5-cloro-2-metoxibencil) propanoato de metilo como un producto sin purificar (99.8 g) . (Etapa 2) Al producto sin purificar (99.8 g) de la etapa 1 en solución de metanol (180 mi) , en 85% de hidróxido de potasio (30 g) solución acuosa (90 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó ácido clorhídrico 2N (260 mi) a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de tolueno/hexano para obtener ácido (2R) -3 -[ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoico (73.8 g) . (Etapa 3) Al ácido (2R) -3- [ (ter- butoxicarbonil) amino] -2- ( 5-cloro-2-metoxibencil) propanoico (15 g) en solución de tetrahidrofurano (75 mi), 1,1'-carbonildiimidazol (7.8 g) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a 0°C, se agregó 28% de agua de amoniaco (15 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción, se agregó agua destilada, acetato de etilo, y tetrahidrofurano, la capa acuosa y la capa orgánica se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró hasta quedar una cantidad pequeña de acetato de etilo. Se agregó hexano a la solución concentrada, y el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (13.5 g) . NMR (DMSO-d6): d7.25-7.18 (2H, m) , 7.13 (1H, d, J=2.7Hz), 6.94 (1H, d, J=8. 8Hz), 6.81 (1H, brs) , 6.71 (1H, br) , 3.76 (3H, s) , 3.14-3.02 (1H, m) , 2.97-2.85 (1H, m) , 2.73-2.52 (3H, m) , 1.37 (9H, s) Ejemplo de Referencia 152: (2S) -3-amino-2- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 -oxopropilcarbamato de ter-butilo (compuesto S152) (Etapa 1) Al tosilato de metil (2S) -3-amino-2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoato (97.9 g) , sintetizado del compuesto SI como un material de inicio de conformidad con la Publicación (A) de la Patente Japonesa No. 2004-300036, en tetrahidrofurano (100 mi) /solución de hidróxido de sodio 1M (100 mi) , dicarbonato de di-ter-butilo (24 g) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción, y la capa acuosa y la capa orgánica se separaron. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener (2R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-(5-cloro-2-metoxibencil) propanoato de metil como un producto sin purificar (42.9 g) . (Etapa 2) Al producto sin purificar (42.9 g) de la etapa 1 en solución de metanol (100 mi) , a 85% de hidróxido de potasio (13.3 g) solución acuosa (40 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó ácido clorhídrico 2N (110 mi) al acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de tolueno/hexano para obtener ácido (2R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoico (30.9 g) .
(Etapa 3) Al ácido (2S) -3 - [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoico (30 g) en solución de tetrahidrofurano (150 mi), 1,1'-carbonildiimidazol (15.6 g) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a 0°C, se agregó 28% de agua de amoniaco (30 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua destilada y acetato de etilo a la solución de reacción, la capa acuosa y la capa orgánica se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Se agregó hexano y acetato de etilo al precipitado sólido y la mezcla se agitó en estado suspendido a temperatura ambiente. El precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (29.2 g) . NMR (DMSO-de): d 7.25-7.18 (2H, m) , 7.13 (1H, d, J=2.7Hz), 6.94 (1H, d, J=8.8Hz), 6.81 (1H, brs) , 6.71 (1H, br) , 3.76 (3H, s) , 3.14-3.02 (1H, m) , 2.97-2.85 (1H, m) , 2.73-2.52 (3H, m) , 1.37 (9H, s) Ejemplo de Referencia 153: 4- [ (IR, 6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1-etil-ll, ll-dimetil-3 , 5 , 9-trioxo-10-oxa-2 , 4,8-triazadodec-l-il] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S153) Al compuesto S151 (0.88 g) en solución de N,N-dimetilformamida (30 mi) , hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite mineral) (102 mg) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se agregó el compuesto S116 (0.94 g) en solución de tetrahidrofurano (10 mi) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Se agregó solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado bajo enfriamiento con hielo a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 20 a 50%) para obtener el compuesto del título (0.72 g) . R (CDC13): d 8.75 (1H, d, J=7. 1Hz), 8.02 (1H, s) , 7.73-7.69 (2H, m) , 7.52 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.1 (1H, d, J=2.5Hz), 6.77 (1H, d, J=8.8Hz), 5.00-4.89 (1H, m) , 4.81 (1H, q, J=7.1Hz), 3.81 (3H, s) , 3.40-3.30 (2H, m) , 2.91-2.69 (3H, m) , 1.90-1.82 (2H, m) , 1.57 (9H, S) , 1.43 (9H, s) , 0.96 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo de Referencia 154: 4- [ (IR, 6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1-etil-ll, ll-dimetil-3 , 5, 9-trioxo-10-oxa-2 , 4 , 8-triazadodec-l-il] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S154) Al compuesto S152 (1.08 g) en solución de N,N-dimetilformamida (7 mi) , ter-butóxido de potasio (350 mg) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 10 minutos. Después, se agrego el compuesto S116 (1.04 g) en solución de tetrahidrofurano (2.5 mi) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Se agrego solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y agua destilada bajo enfriamiento con hielo a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con un solvente mezclado de hexano/acetato de etilo=l/l. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 3/2 a 1/1) para obtener el compuesto del título (1.56 g) . NMR (CDC13): d 8.78 (1H, d, J=7. 1Hz) , 8.31 (1H, s) , 7.73 (1H, d, J=1.5Hz), 7.67 (1H, d, J=7.9Hz), 7.56 (1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2. 5Hz), 7.11 (1H, d, J=2.5Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 4.9 (1H, br) , 4.82 (1H, q, J=7.1Hz), 3.84 (3H, s) , 3.38-3.27 (2H, m) , 3.90-2.69 (3H, m) , 1.91-1.80 (2H, m) , 1.54 (9H, s) , 1.38 (9H, s) , 0.96 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo de Referencia 155 : 3- [ (IR) -1-isocianatopropil] benzoato de ter-butilo (compuesto S155) Al compuesto S83 (1 g) en solución de cloruro de metileno (15 mi) /solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (15 mi), cloroformiato de triclorometilo (0.31 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto sin purificar (653 mg) . NMR (CDC13): d 7.94-7.88 (2H, m) , 7.49-7.44 (1H, m) , 7.41 (1H, t, J=7.7Hz), 4.6 (1H, t, J=6.6Hz), 1.93-1.84 (2H, m) , 1.61 (9H, s) , 0.99 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo de Referencia 156: 3- [ (IR, 6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1-etil-ll, ll-dimetil-3 , 5 , 9-trioxo-10-oxa-2 , 4,8-triazadodec-l-il] benzoato de ter-butilo (compuesto S156) Al compuesto S151 (775 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (4 mi) , ter-butóxido de potasio (254 mg) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 15 minutos. Después, se agregó el compuesto S155 (653 mg) en solución de tetrahidrofurano (1 mi) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Se agregó bajo enfriamiento con hielo, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto sin purificar (1.45 g) . NMR (CDC13): 68.7 (1H, d, J=7.9Hz), 7.99 (1H, s) , 7.9 (1H, s) , 7.87 (1H, dd, J=7.3, 1.4Hz), 7.45-7.36 (2H, m) , 7.15 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.09 (1H, d, J=2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=8.7Hz), 4.96 (1H, br) , 4.82 (1H, q, J=7.3Hz), 3.76 (3H, s) , 3.39-3.26 (2H, m) , 2.93-2.82 (1H, m) , 2.80-2.64 (2H, m) , 1.94-1.80 (2H, m) , 1.59 (9H, s) , 1.43 (9H, s) , 0.92 (3H, t, J=7.5Hz) Ejemplo de Referencia 157: Clorhidrato de 4- { (IR) -1- [ ( { [ (2R) -3-amino-2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoil] -aminojcarbonil) amino] ropil} -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S157) Una mezcla de solución del compuesto S153 (58.7 mg) y solución de cloruro de hidrógenolN /acetato de etilo (0.45 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Además, se agregó solución de cloruro de hidrógeno ??/acetato de etilo (0.45 mi) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la solución de reacción se concentró, y el residuo se lavó con acetato de etilo, tetrahidrofurano, y hexano para obtener el compuesto del título (42 mg) .
Ejemplo de Referencia 158: 4- { (IR) -1- [ ( { [ (2R) -3- [ (bromoacetil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoil] -aminojcarbonil) mino] propil} -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S158) Al compuesto S157 (0.37g) en solución de cloruro de metileno (10 mi) /solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3 mi) , cloruro de bromoacetilo (126 µ?) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 4.5 horas. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título (403 mg) . NMR (CDC13): 69.1 (1H, s) , 8.81 (1H, d, J=7.2Hz), 7.71-7.65 (2H, m) , 7.51 (1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.09 (1H, d, J=2.6Hz), 6.94 (1H, br) , 6.76 (1H, d, J=8.8Hz), 4.83 (1H, q, J=7.2Hz), 3.85 (2H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.47 (2H, t, J=6.0Hz), 2.95-2.84 (2H, m) , 2.83-2.75 (1H, m) , 1.94-1.80 (2H, m) , 1.54 (9H, s) , 0.96 (3H, t, 3=1.3Hz) Ejemplo de Referencia 159: 4- { (IR) -1- [ ( { [ (2S) -3- [ (bromoacetil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoil] -aminojcarbonil) amino] propil} -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S159) Al compuesto S154 (1.9 g) en solución deacetato de etilo (11 mi) , una solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (3.7 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 4M (7.4 mi) y cloruro de bromoacetilo (0.25 mi) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se separó dentro de una capa acuosa y capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1/1 a 1/2) para obtener el compuesto del título (1.04 g) .
MR (CDCI3): d 8.78 (1H, d, J=7.0Hz), 7.72 (1H, d, J=1.5Hz), 7.66 (1H, d, J=7. 8Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.8, 1. 5Hz) , 7.2 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14 (1H, d, J=2. 6Hz) , 6.87 (1H, t, J=5.8Hz), 6.8 (1H, d, J=8.8Hz), 4.82 (1H, q, J=7.0Hz), 3.85 (3H, s) , 3.8 (2H, s) , 3.44 (2H, t, J=5.8Hz), 2.92-2.77 (3H, m) , 1.91-1.81 (2H, m) , 1.54 (9H, s) , 0.97 (3H, t, J=7.4Hz) Ejemplo de Referencia 160: 3- { (IR) -1- [ ( { [ (2R) -3-[ (bromoacetil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoil] -aminojcarbonil) amino] propil}benzoato ter-butilo (compuesto S160) Al compuesto S156 (1.45 g) en solución de acetato de etilo (9 mi) , solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (3 mi) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 4M (5 mi) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, la capa acuosa y la capa orgánica se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. A la capa orgánica combinada, se agregó solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado (3 mi) , luego, se agregó bajo enfriamiento con hielo, cloruro de bromoacetilo (0.19 mi) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se separó dentro de una capa acuosa y capa orgánica, luego la capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, agua destilada, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1/2 a 1/3) para obtener el compuesto del título (960 mg) . NMR (CDC13): d 8.68 (1H, d, J=7. 7Hz) , 8.37 (1H, s) , 7.93-7.90 (1H, m) , 7.87 (1H, dt, J=7.7, 1.5Hz), 7.43 (1H, dt, J=7.7, 1.5Hz), 7.38 (1H, t, J=7.7Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 2. 6Hz) , 7.1 (1H, d, J=2. 6Hz), 6.96 (1H, br) , 6.75 (1H, d, J=8.7Hz), 4.83 (1H, q, J=7.7Hz), 3.85 (2H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.54-3.48 (2H, m) , 2.91 (1H, dd, J=13.4, 5.8Hz), 2.85-2.77 (1H, m) , 2.71 (1H, dd, J=13.4, 6.9Hz), 1.92-1.83 (2H, m) , 1.59 (9H, s) , 0.93 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo de Referencia 161: 4- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -propil] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S161) Al compuesto S158 (200 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (10 mi) , fosfato de tripotasio (63 mg) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a 50 °C durante 8 horas. Se agregó solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con a hexano/acetato de etilo=l/l solvente mezclado. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/l a 1/2) para obtener el compuesto del título (91.8 mg) . NMR (CDC13): d 9.57 (1H, d, J=6. 8Hz) , 7.72 (1H, d, J=l. 5Hz), 7.69 (1H, d, J=7.9Hz), 7.55 (1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.13 (1H, d, J=2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8. 8Hz) , 5.9 (1H, br) , 5.27 (1H, d, J=17. 3Hz) , 4.82 (1H, q, J=6.8Hz), 4.11 (1H, d, J=17.3Hz), 3.83 (3H, s) , 3.79-3.67 (1H, m) , 3.39-3.30 (2H, m) , 3.2 (1H, dd, J=13.9, 5.1Hz), 2.62 (1H, dd, J=13.9, 8.4Hz), 1.95-1.80 (2H, m) , 1.55 (9H, s) , 0.97 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo de Referencia 162: 4- [ (IR) -1- ( { [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) -propil] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S162) Al compuesto S159 (10.4 g) en solución de N,N-dimetilformamida (500 mi), fosfato de tripotasio (3.3 g) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. Solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y agua destilada se agregaron a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/2 a únicamente acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5.32 g) . MR (CDCI3): d 9.56 (1H, d, J=7.0Hz), 7.73 (1H, d, J=1.5Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8Hz), 7.56 (1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14 (1H, d, J=2.6Hz), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 5.88 (1H, br) , 5.3 (1H, d, J=17.4Hz), 4.84 (1H, q, J=7.0Hz), 4.19-4.09 (1H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.74-3.65 (1H, m) , 3.38-3.30 (2H, m) , 3.19 (1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 2.63 (1H, dd, J=14.0, 8.2Hz), 1.94-1.80 (2H, m) , 1.55 (9H, s) , 0.95 (3H, t, J=7.3Hz) Ejemplo de Referencia 163: 3- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) -propil] benzoato de ter-butilo (compuesto S163) Al compuesto S160 (955 mg) en solución de N-metil-2-pirrolidona (30 mi) , fosfato de tripotasio (325 mg) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. Solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y agua destilada se agregaron a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con un solvente mezclado de hexano/acetato de etilo=l/l. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/2 a 1/3) para obtener el compuesto del título (410 mg) . NMR (CDC13): d 9.53 (1H, d, J=7. 4Hz) , 7.91 (1H, t, J=l. 6H2), 7.87 (1H, dt, J=7.6, 1.6Hz), 7.45 (1H, dt, J=7.6, 1.6Hz), 7.37 (1H, t, J=7.6Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.11 (1H, d, J=2. 7Hz) , 6.8 (1H, d, J=8. 8Hz) , 5.83 (1H, br) , 5.33 (1H, d, J=17.5Hz), 4.81 (1H, q, J=7.4Hz), 4.07 (1H, d, J=17.5Hz), 3.82 (3H, s) , 3.74-3.64 (1H, m) , 3.37-3.29 (2H, m) , 3.2 (1H, dd, J=14.0, 4.9Hz), 2.6 (1H, dd, J=14.0, 8.7Hz), 1.95-1.80 (2H, m) , 1.59 (9H, s) , 0.93 (3H, t, J=7.4Hz) Ejemplo de Referencia 164: 2-amino-4- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2 -metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) propil] benzoato de ter-butilo (compuesto S164) Al compuesto S161 (22.1 mg) en solución de ácido acético (1 mi) , polvo de zinc se agregó y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. El compuesto insoluble se filtró, y el filtrado se concentró. Se agregó acetato de etilo al residuo, luego el compuesto insoluble se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (19.7 mg) . NMR (CDCI3): d 9.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.77 (1H, d, J=8.3Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.3, 2.6Hz), 7.13 (1H, d, J=2.6Hz), 6.8 (1H, d, J=8.8Hz), 6.74 (1H, br) , 6.58-6.52 (2H, m) , 5.36 (1H, d, J=17.4Hz), 4.66 (1H, q, J=7. 5Hz) , 4.08 (1H, d, J=17.4Hz), 3.83 (3H, s) , 3.74-3.63 (1H, m) , 3.38-3.31 (2H, m) , 3.17 (1H, dd, J=13.9, 5.3Hz), 2.6 (1H, dd, J=13.9, 8.4Hz), 1.90-1.74 (2H, m) , 1.56 (9H, s) , 0.91 (3H, t, J=7.4Hz) Ejemplo de Referencia 165: 2-amino-4- [ (IR) -1- ( { [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) propil] benzoato de ter-butilo (compuesto S165) Al compuesto S162 (4.5 g) en solución de ácido acético (225 mi) , polvo de zinc (22.5 g) se agregó y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. El compuesto insoluble se filtró, se agregó acetato de etilo y agua destilada al filtrado, y la capa orgánica y la capa acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título (4.4 g) . NMR (CDC13): d 9.43 (1H, d, J=7.8Hz), 7.79 (1H, d, J=8.6Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.12 (1H, d, J=2.6Hz), 6.8 (1H, d, J=8.8Hz), 6.59-6.53 (2H, m) , 5.88 (1H, br) , 5.72 (2H, br) , 5.37 (1H, d, J=17.5Hz), 4.69 (1H, q, J=7.8Hz), 4.18-4.08 (1H, m) , 3.83 (3H, s) , 3.74-3.62 (1H, m) , 3.32-3.25 (2H, m) , 3.18 (1H, dd, J=14.0, 5.3Hz), 2.59 (1H, dd, J=14.0, 8.4Hz), 1.90-1.74 (2H, m) , 1.56 (9H, s) , 0.89 (3H, t, J=7.5Hz) Ejemplo 178A: Ácido 2-amino-4- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -propil] benzoico (compuesto 178A) Una mezcla de solución del compuesto S164 (1.38 g) y solución de ácido clorhídrico ??/ácido acético (27 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó cloruro de amonio saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, luego el cristal precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (787 mg) . NMR (DMSO-d6): d 9.42 (1H, d, J=7.5Hz), 7.69 (1H, brd, J=3. 9Hz), 7.64 (1H, d, J=8.2Hz), 7.33 (1H, d, J=2.7Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.2, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, J=8.9Hz), 6.64 (1H, d, J=1.4Hz), 6.44 (1H, dd, J=8.9, 1.4Hz), 4.76 (1H, d, J=17.4Hz), 4.59-4.48 (2H, m) , 3.93-3.82 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.15 (1H, t, J=13.0Hz), 3.04-2.94 (2H, m) , 2.70-2.64 (1H, m) , 1.80-1.67 (2H, m) , 0.83 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 503 (M+H)+ Punto de fusión: 137-139°C Ejemplo 178B: 2-propanol solvato del ácido 2-amino-4- [ (IR) -1-( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan- 1-il] carbonil jamino) -propil] benzoico (compuesto 178B) El compuesto 178A (500 mg) se calentó y se disolvió completamente en 2-propanol-agua (95:5) (2.5 mi), luego la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente para la recristalización para obtener el compuesto del título (370 mg) . NMR (DMSO-de): d 9.43 (1H, d, J=7.6Hz), 7.7 (1H, d, J=3.6Hz), 7.64 (1H, d, J=8.3Hz), 7.34 (1H, d, J=2.7Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.3, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, J=8.9Hz), 6.64 (1H, d, J=1.3Hz), 6.43 (1H, dd, J=8.9, 1.3Hz), 4.76 (1H, d, J=17.1Hz), 4.59-4.48 (2H, m) , 4.35 (1H, br) , 3.93-3.82 (1H, m) , 3.81-3.71 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.16 (1H, t, J=13.0Hz), 3.07-2.95 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=14.3, 9.4Hz), 1.83-1.65 (2H, m) , 1.03 (6H, d, J=6. 1Hz) , 0.83 (3H, t, J=7.2Hz) MS: 503 (M+H)+ Punto de fusión: 142-145°C Ejemplo 179A: Clorhidrato del ácido 2-amino-4- [ (IR) -1-( { [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil } amino) ropil] benzoico (compuesto 179A) Una mezcla de solución del compuesto S165 (4.36 g) y una solución de ácido clorhídrico lN/ácido acético (87 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción, y el cristal precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (3.25 g) . MR (DMSO-d6): d 9.41 (1H, d, 7.7Hz), 7.67 (1H, br) , 7.66 (1H, d, 8.3Hz), 7.33 (1H, d, 2.7Hz), 7.27 (1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, 8.8Hz), 6.65 (1H, s) , 6.47 (1H, d, 8.3Hz), 4.78 (1H, d, 17.3), 4.60-4.49 (2H, m) , 3.93-3.84 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.13 (1H, t, 12.6Hz), 3.05-2.93 (2H, m) , 2.70-2.62 (1H, m) , 1.79-1.67 (2H, m) , 0.83 (3H, t, 7.3Hz) MS: 503 (M+H) + Ejemplo 179B: Ácido 2-amino-4- [(IR)-!-({ [(6S)-6- ( 5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil } amino) -propil] benzoico (compuesto 150) Al compuesto 179A (750 mg) , 2-propanol (7.5 mi) se agregó para obtener una suspensión. Esta se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se enfrió con hielo durante 30 minutos. El precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (674 mg) . NMR (DMSO-dg): d 9.41 (1H, d, 7.7Hz), 7.67 (1H, br) , 7.66 (1H, d, 8.2Hz), 7.33 (1H, d, 2.7Hz), 7.27 (1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, 8.8Hz), 6.64 (1H, d, 1.5Hz), 6.45 (1H, dd, 8.2, 1.5Hz), 4.79 (1H, d, 17.2Hz), 4.59-4.49 (1H, m) , 4.53 (1H, d, 17.2Hz), 3.92-3.84 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.14 (1H, t, 12.8Hz), 3.00 (1H, dd, 17.0, 12.8Hz), 2.98 (1H, dd, 14.4, 4.6Hz), 2.65 (1H, dd, 14.4, 9.2Hz), 1.79-1.67 (2H, m) , 0.83 (3H, t, 7.2Hz) MS: 503 (M+H)+ Punto de fusión: 139-140°C Ejemplo 179C: Ácido 2-amino-4- [ (IR) -1- ( { [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -propil] benzoico solvato del ácido monoacético (compuesto 179B) El compuesto 150 (121 mg) se disolvió en acetona (1.2 mi) y se concentró. Los amorfos obtenidos se disolvieron en ácido acético (2.4 mi). Esta solución se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 3 horas, luego el cristal precipitado apareció, se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (98 mg) . MR (DMSO-d6): d 9.41 (1H, d, J=7.7Hz), 7.70-7.64 (2H, m) , 7.33 (1H, d, J=2. 7Hz) , 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 6.63 (1H, s) , 6.44 (1H, d, J=8.7Hz), 4.78 (1H, d, J=17. 4Hz) , 4.61-4.51 (2H, m) , 3.94-3.82 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.13 (1H, t, J=12.3Hz), 3.05-2.95 (2H, m) , 2.71-2.65 (1H, m) , 1.9 (3H, s) , 1.79-1.65 (2H, m) , 0.83 (3H, t, J=7.2Hz) MS: 503 (M+H)+ Punto de fusión: 147-149°C Ejemplo 180A: Ácido 3- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -propil] benzoico (compuesto 91) Una mezcla de solución del compuesto S163 (3.1 g) y solución de ácido clorhídrico ??/ácido acético (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró, se agregó hexano/acetato de etilo/tolueno al residuo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente, y el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (3.02 g) . NMR (DMSO-d6): d 13.01 (1H, br) , 9.48 (1H, d, J=7. 3Hz), 7.86 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J=7.7Hz), 7.67 (1H, d, J=3.5Hz), 7.55 (1H, d, J=7.7Hz), 7.46 (1H, t, J=7.7Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 4.79-4.69 (2H, m) , 4.49 (1H, d, J=17.2Hz), 3.91-3.81 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.16 (1H, t, J=12.6Hz), 3.05-2.96 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=14.3, 9.3Hz), 1.89-1.74 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 488 (M+H) + Punto de fusión: 121-123°C Ejemplo 180B: 3- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) - 3 , 7-dioxo-l , 4-diazepan-l-il] carboniljamino) propil] benzoato de sodio (compuesto 180) Al 2-etilhexanoato de sodio (340 mg) en solución de acetona (10 mi) , el compuesto 91 (1 g) en solución de acetona (15 mi) se agregó gota a gota. El precipitado sólido se recolectó por filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (437 mg) . MR (DMSO-dg): d 9.49 (1H, d, J=7.6Hz), 7.76 (1H, s) , 7.75-7.66 (2H, m) , 7.33 (1H, d, J=2.7Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.25-7.15 (2H, m) , 7 (1H, d, J=8.7Hz), 4.77 (1H, d, J=17.2Hz), 4.67 (1H, q, J=7.6Hz), 4.48 (1H, d, J=17.2Hz), 3.92-3.82 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.16 (1H, t, J=12.9Hz), 3.05-2.94 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=14.3, 9.5Hz), 1.88-1.70 (2H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 488 (M+H) + Punto de fusión: 161-163°C Ejemplo de Referencia 166: (2R) -2- { [ (4-clorofenil) sulfonil] amino}propanoato de ter-butilo (compuesto S166) Al clorhidrato de D-alanina de ter-butiléster (1 g) en solución de cloruro de metileno (35 mi) , trietilamina (1.7 mi) y cloruro de -clorobencensulfonilo (1.1 g) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El cloruro de metileno se destiló in vacuo, luego el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (1.47 g) . NMR (CDC13): d 7.78 (2H, d, J=8.6Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6Hz), 5.25 (1H, brd, J=8.5Hz), 3.90-3.81 (1H, m) , 1.36 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30 (9H, s) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 166, es decir, clorhidrato de D-alanina de ter-butiléster, la muestra de derivados de aminoácidos en la Tabla XI se utilizó para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 166 para obtener los compuestos de las Referencias de los Ejemplos 167 a 171. Obsérvese que la muestra de derivados de aminoácidos en la Tabla XI son compuestos comercialmente disponibles o compuestos obtenidos por derivación de los compuestos comercialmente disponibles por métodos conocidos.
Tabla XI Ejemplo de Referencia 167: (2S) -2- {[ (4-clorofenil) -sulfonil] aminojpropanoato de ter-butilo (compuesto S167) NMR (CDCI3): d 7.78 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7.46 (2H, d, J=8. 6Hz), 5.25 (1H, brd, J=8.5Hz), 3.90-3.81 (1H, m) , 1.36 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30 (9H, s) Ejemplo de Referencia 168: (2R) -2- {[ (4-clorofenil) sulfonil] -amino}pentandioato de 5-bencil 1-ter-butilo (compuesto S168) NMR (CDCI3): d 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7Hz), 7.43-7.31 (5H, m) , 5.22 (1H, brd, J=9.2Hz), 5.13 (2H, s) , 3.88-3.80 (1H, m) , 2.60-2.47 (2H, m) , 2.19-2.09 (1H, m) , 1.90-1.79 (1H, m) , 1.56 (9H, s) Ejemplo de Referencia 169 : 1- { [ (4-clorofenil) sulfonil] aminojciclopropancarboxilato de ter-butilo (compuesto S169) NMR (CDC13): d 7.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6Hz), 5.52 (1H, s) , 1.50-1.47 (2H, m) , 1.37-1.32 (2H, m) , 1.21 (9H, s) Ejemplo de Referencia 170: (2R) -2- { [ (4-clorofenil) sulfonil] amino} succinato de 4-bencil 1-ter-butilo (compuesto S170) Ejemplo de Referencia 171 : 2- { [ (4 -clorofenil) sulfonil] amino} 3 -metoxipropanoato de ter-butilo (compuesto S171) Ejemplo de Referencia 172 : (2R) -2- { [ (4 -cloro-2-nitrofenil) sulfonil] amino}butanoato de ter-butil (compuesto S172) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 166, es decir, se utilizó clorhidrato de L-alanina de ter-butiléster, clorhidrato de ter-butiléster del ácido D-2-amino-n-butírico, además, en lugar de cloruro de 4 -clorobencensulfonilo, se utilizó cloruro de 4-cloro-2- nitrobencensulfonilo para el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 167 para obtener el compuesto del título . MR (CDCI3): d 8.32 (1H, d, J=2.1Hz), 7.97 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.70 (1H, d, J=8.4Hz), 5.28 (1H, brd, J=9.2Hz), 3.85-3.78 (1H, m) , 1.89-1.78 (1H, m) , 1.75-1.65 (1H, m) , 1.30 (9H, s) , 0.95 (3H, t, J=7.5Hz) Ejemplo 181: 3- { (2R, 6E) -6- ( 5 -cloro-2 -metoxibenciliden) -1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-2-il}propanoato de bencilo (compuesto 181) Al compuesto S23 (760 mg) en solución de tetrahidrofurano (8 mi), trietilamina (0.31 mi) y cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoilo (0.35 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró, luego se agregó benceno (8 mi) al residuo. A la solución obtenida, se agregaron 4-dimetilaminopiridina (275 mg) y el compuesto S168 (800 mg) y la mezcla se agitó bajo calentamiento y se sometió a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/cloroformo/acetato de etilo=8/8/l a 7/7/1) . Al producto purificado, una solución de cloruro de hidrógeno ??/ácido acético (5 ral) se agregó, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, luego la solución de reacción se concentró. Se agregó clorhidrato de l-(3-dimetilarainopropil) -3 -etilcarbodiimida (180 mg) al residuo en solución de cloruro de metileno (14 ral) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto. Después, se agregó trietilamina (0.1 mi) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, luego se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/l) para obtener el compuesto del título (117 mg) . NMR (CDC13): d 8.10 (2H, d, J=8. 6Hz), 7.67 (1H, s) , 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40-7.26 (6H, m) , 7.16 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.9Hz), 6.10-6.03 (1H, br) , 5.16-5.08 (1H, m) , 5.10 (2H, s) , 4.17-4.03 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 2.49-2.33 (2H, m) , 2.30-2.20 (1H, m) , 2.03-1.91 (1H, ra) MS: ( +H)+ Ejemplo 182: (3R, 6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3-metil-l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 182) En lugar del material de inicio del Ejemplo 181, es decir, el compuesto S168, el compuesto S166 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 181 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.10 (2H, d, J=8.7Hz), 7.74 (1H, s) , 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.15 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.8Hz), 6.26 (1H, brd, J=6.4Hz), 5.12 (1H, q, J=7.6Hz), 4.22 (1H, d, J=14.3Hz), 4.02 (1H, dd, J=14.3 , 6.4Hz), 3.82 (3H, s) , 1.36 (3H, d, J=7.6Hz) MS: 469 (M+H) + Ejemplo 183: (3S, 6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3-metil-l, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 183) En lugar del material de inicio del Ejemplo 181, es decir, el compuesto S168, el compuesto S167 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 181 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (1H, s) , 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.8, 2. 6Hz) , 7.16 (1H, d, J=2.6Hz), 6.87 (1H, d, J=8.8Hz), 6.24 (1H, brd, J=6.5Hz), 5.13 (1H, q, J=7.6Hz), 4.24 (1H, d, J=14.1Hz), 4.03 (1H, dd, J=14.1, 6.5Hz), 3.83 (3H, s) , 1.38 (3H, d, J=7.6Hz) MS: 469 (M+H) + Ejemplo 184 : (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4 , 8-diaspiro [2.6] nonan-5 , 9-diona (compuesto 184) En lugar del material de inicio del Ejemplo 181, es decir, el compuesto S168, el compuesto S169 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 181 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.08 (2H, d, J=8.7Hz), 7.533 (2H, d, J=8.7Hz), 7.532 (1H, s) , 7.33 (1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.15 (1H, d, J=2. 5Hz), 6.86 (1H, d, J=8. 9Hz) , 5.87 (1H, br) , 4.20 (2H, d, J=3.1Hz), 3.83 (3H, s) , 2.05-1.35 (2H, m) , 1.30-1.08 (2H, m) MS : 481 (M+H) + Ejemplo 185: [ (2R, 6E) -1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-fluoro- 2-metoxibenciliden) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-2-il] acetato de bencilo (compuesto 185) El compuesto S177 se utilizó en lugar del material de inicio del Ejemplo 181, es decir, el compuesto S23, y el compuesto S170 se utilizó en lugar del compuesto S168 para el procedimiento similar como en el Ejemplo 181 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 8.09 (2H, d, J=8.7Hz), 7.67 (1H, s) , 7.45 (2H, d, J=8.7Hz), 7.40-7.32 (3H, m) , 7.32-7.23 (2H, m) , 7.12-7.04 (1H, m) , 6.91-6.82 (2H, m) , 6.22-6.17 (1H, br) , 5.56 (1H, t, J=7.0Hz), 5.01 (1H, d, J=14.2Hz), 4.93 (1H, d, J=14.2Hz), 4.21 (1H, d, J=14.5Hz), 4.04 (1H, dd, J=13.6, 6.0Hz), 3.79 (3H, s) , 2.97 (1H, dd, J=15.8, 7.2Hz), 2.68 (1H, dd, J=15.8, 7.0Hz) MS: (M+H)+ Ejemplo 186: (3R, 6E) -4- [ (4-cloro-3-nitrofenil) sulfonil] -3-etil-6- (5-fluoro-2-metoxibenciliden) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 186) En lugar del material de inicio del Ejemplo 185, es decir, el compuesto S170, el compuesto S172 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 185 para obtener el compuesto del título. MR (CDC13): d 8.65 (1H, d, J=2. 1Hz) , 8.27 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.77 (1H, d, J=8.5Hz), 7.76 (1H, s) , 7.15-7.09 (1H, m) , 6.97-7.85 (2H, m) , 6.58-6.50 (1H, br) , 4.87 (1H, dd, J=9.9, 6.4Hz), 4.21-4.07 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 2.13-2.00 (1H, m) , 1.87-1.71 (1H, m) , 0.89 (3H, t, J=6.6Hz) MS: (M+H)+ Ejemplo 187: (6E) -6- (5-fluoro-2 -metoxibenciliden) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3- (metoximetil) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 187) En lugar del material de inicio del Ejemplo 181, es decir, el compuesto S168, el compuesto S171 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 181 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.13 (2H, d, J=8. 7Hz), 7.73 (1H, s) , 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14 (1H, d, J=2.6Hz), 6.87 (1H, d, J=8.8Hz), 6.43-6.36 (1H, br) , 5.26-5.20 (1H, m) , 4.27 (1H, dd, J=14.2, 1.2Hz), 4.00 (1H, dd, J=14.2, 7.0Hz), 3.83 (3H, s) , 3.79 (1H, dd, J=10.1, 6.3Hz), 3.39 (1H, dd, J=10.1, 3.8Hz), 3.00 (3H, s) MS: 499 (M+H) + Ejemplo 188: Ácido 3- { (2R, 6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -3 , 7 -dioxo-1 , 4 -diazepan-2 -iljpropanoico (compuesto 188) A una solución del compuesto 181 (105 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) , 10% de carbono de platino (catalizador contaminado con azufre) (100 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con cloroformo/hexano y el precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (43 mg) . NMR (CDCI3): d 7.95 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7.90 (1H, br) , 7.50 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.08 (1H, d, J=2.5Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 5.03 (1H, dd, J=11.2, 6.2Hz), 3.77 (3H, s) , 3.67-3.57 (1H, m) , 3.25-3.12 (2H, m) , 2.98-2.88 (2H, m) , 2.59-2.50 (2H, m) , 2.30-2.12 (1H, m) , 2.10-2.00 (1H, m) MS: 529 (M+H) + Ejemplo 189: Ácido (2R, 6S) -1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-2-il] acético (compuesto 189) En lugar del material de inicio del Ejemplo 188, es decir, el compuesto 181, el compuesto 185 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 188 para obtener el compuesto del título. MR (DMS0-d6): d 12.36 (1H, br) , 7.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.82 (1H, br) , 7.73 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25-6.95 (3H, m) , 5.33-5.30 (1H, m) , 3.87-3.75 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.22 (1H, dd, J=17.1, 8.0Hz), 3.12-3.07 (2H, m) , 2.98 (1H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 2.73 (1H, dd, J=17.1, 5.3Hz), 2.60-2.50 (1H, m) MS: 499 (M+H) + Ejemplo 190 : (3R, 6S) -4- [ (3-amino-4-clorofenil) sulfonil] -3-etil-6- (5-fluoro-2-metoxibencil) -1,4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 190) En lugar del material de inicio del Ejemplo 188, el procedimiento similar como en el Ejemplo 188 es decir, el compuesto 181, el compuesto 186 se utilizó para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.42 (1H, d, J=2.1Hz), 7.37 (1H, d, J=8.4Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 6.95-6.90 (1H, m) , 6.84 (1H, dd, J=8.7, 3. 1Hz) , 6.79 (1H, dd, J=9.0, 4. 4Hz) , 5.92 (1H, br) , 4.98 (1H, t, J=7. 6Hz) , 4.35 (2H, br) , 3.80 (3H, s) , 3.48 (1H, ddd, J=15.7, 10.9, 4. 8Hz) , 3.25 (1H, dd, J=13.5, 4 .7Hz), 3.22-3.14 (1H, m) , 3.12-3.02 (1H, m) , 2.88 (1H, dd, J=13.5, 8.6Hz), 2.01-1.90 (2H, m) , 1.01 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 484 (M+H) + Ejemplo 191: reí- (3R, 6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3- (metoximetil) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 191) En lugar del material de inicio del Ejemplo 188, es decir, el compuesto 181, el compuesto 187 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 188 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 8.08 (2H, d, J=8.7Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.09 (1H, d, J=2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.8Hz), 6.03 (1H, br) , 5.12 (1H, t, J=3. 7Hz) , 4.02 (1H, dd, J=9.7, 3.7Hz), 3.83 (3H, s) , 3.80-3.75 (1H, m) , 3.72-3.68 (1H, m) , 3.38-3.28 (1H, m) , 3.22-3.17 (1H, m) , 3.10 (3H, s) , 3.02-2.92 (2H, m) MS: 501 (M+H)+ Ejemplo 192: 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (2-metoxibencil) -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 192) Al compuesto 29 (40 mg) en solución de ácido acético (2 mi) , 5% de carbono de paladio (60 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 22 horas. Después, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de preparativo de capa de estaño (dietiléter) para obtener el compuesto del título (9.1 mg) . NMR (CDC13): d 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22 (1H, d, J=7.7Hz), 7.03 (1H, d, J=7.2Hz), 6.90-6.84 (2H, m) , 5.67 (1H, br) , 4.98 (1H, d, J=17.6Hz), 4.40 (1H, d, J=17.6Hz), 3.81 (3H, s) , 3.54-3.42 (1H, m) , 3.25-3.08 (3H, m) , 2.56 (1H, dd, J=14.0, 9.1Hz) MS: 423 (M+H) + Ejemplo 193: (6E) -6- (2-hidroxi-5-metilbenciliden) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 193) Al (6E) -6- [2- (metoximetoxi) -5-metilbencilideno] -4-[ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (95 mg) , sintetizado por utilizar, en lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir, el compuesto S6, el compuesto Sil para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, y el Ejemplo 1, en solución de cloruro de metileno (0.48 mi), ácido trifluoroacético (0.48 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, la solución de reacción se concentró, y el residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (87 mg) . NMR (CDC13): d.8.01 (2H, d, J=8.7Hz), 7.71 (1H, s) , 7.5 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7.06 (1H, d, J=8. 2Hz) , 6.86 (1H, s) , 6.75 (1H, d, J=8.2Hz), 6.01 (1H, br) , 4.72 (2H, s) , 4.21 (2H, d, J=4.7Hz) , 2.26 (3H, s) MS: 421 (M+H)+ Ejemplo 194: 4 - [ (4 -clorofenil) sulfonil] - 6 - (4 -hidroxibencil) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 194) 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- [4-(metoximetoxi) bencil] -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona, sintetizado por utilizar, en lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 124, es decir, el compuesto S120, el compuesto S121 para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 124, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29, se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 193 es decir, (6E) -6- [2- (metoximetoxi) - 5 -metilbenciliden] -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona, para el procedimiento similar como en el Ejemplo 193 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 9.21 (1H, s) , 7.93 (2H, d, J=8.6Hz), 7.85 (1H, br) , 7.73 (2H, d, J=8.6Hz), 6.98 (2H, d, J=8.2Hz), 6.64 (2H, d, J=8.2Hz), 4.87 (1H, d, J=17.5Hz), 4.52 (1H, d, J=17.5Hz), 3.65-3.56 (1H, m) , 3.07-2.98 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, J=14.2, 4.5Hz), 2.37-2.27 (1H, m) MS: 409 (M+H)+ Ejemplo 195: (6E) -4- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -6- (5-hidroxi-2-metoxibenciliden) -1 , 4 -diazepan-2 , 5 -diona (compuesto 195) (6E) -6- [2-metoxi-5- (metoximetoxi) benciliden] -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -l,4-diazepan-2, 5-diona, sintetizado por utilizar, en lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir, el compuesto S6, el compuesto S22 para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, y el Ejemplo 1, se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 193, es decir, (6E) -6- [2- (metoximetoxi) -5-metilbenciliden] -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona, para el procedimiento similar como en el Ejemplo 193 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.04 (2H, d, J=8.6Hz), 7.79 (1H, s) , 7.52 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (1H, br) , 6.89 (1H, dd, J=8.9, 2.9Hz), 6.80 (1H, d, J=8. 9Hz) , 6.73 (1H, d, J=2. 9Hz) , 4.61 (2H, s) , 4.23 (2H, d, J=4.3Hz), 3.76 (3H, s) MS: 437 (M+H)+ Ejemplo 196 : Ácido ( [2 -cloro-5- { [ (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] sulfonil jbenzoico (compuesto 196) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir, 4-clorobencensulfonamida, el compuesto S56 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 251 para obtener el compuesto del título. R (DMSO-d6): d 14.00 (1H, s) , 8.28 (1H, d, J=4.3Hz), 8.06 (1H, t, J=4.9Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 7.85 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (1H, s) , 7.45 (1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.26 (1H, d, J=2.5Hz), 7.10 (1H, d, J=8.9Hz), 4.71 (2H, s) , 4.16 (2H, d, J=4. 3Hz) , 3.79 (3H, s) MS: 499 (M+H) + Ejemplo 197; Ácido 2-cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] sulfonil jbenzoico (compuesto 197) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir 4 -clorobencensulfonamida, el compuesto S56 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, el Ejemplo 1, Ejemplo 29, y el Ejemplo 251 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-de): d 13.99 (1H, brs) , 8.28 (1H, d, J=2.3Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.5, 2. 3Hz) , 7.88-7.83 (1H, m) , 7.85 (1H, d, J=8.5Hz), 7.28-7.21 (2H, m) , 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 4.88 (1H, d, J=17.5Hz), 4.53 (1H, d, J=17.5Hz), 3.75 (3H, s) , 3.72-3.61 (1H, m) , 3.03-2.99 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, J=14.3, 4.8Hz), 2.57-2.50 (1H, m) MS: 501 (M+H)+ Ej emplo de Referencia 173 : Ácido 2-bencil-3- [ (benciloxicarbonil) amino] propanoico (compuesto S173) A (2E) -2- (azida de metilo) -3-fenil-2-propanoato de metil (10 g) , obtenida por que utiliza, en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, benzaldehído para el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 4, etanol (200 mi), ácido acético (2.6 mi), y 10% de carbono de paladio (0.48 g) se agregaron y la mezcla se agitaron bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se filtró, luego el concentrado filtrado se diluyó con ácido clorhídrico 2N y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se basificó mediante una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, luego se agregaron tetrahidrofurano (50 mi) y cloroformiato de bencilo (1.2 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. El solvente orgánico en la solución de reacción se destiló, luego la mezcla acuosa obtenida se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo=7:l) para obtener 2-bencil-3- [ (benciloxicarbonil) amino] propanoato de metilo (7.9 g, incluyendo alcohol bencílico) . Etanol (60 mi) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (15 mi) se agregaron a ésta, luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente orgánico en la solución de reacción se destiló, se agregó agua (20 mi) , la mezcla se lavó con acetato de etilo, luego la fase acuosa obtenida se acidificó mediante un 10% de solución acuosa de hidrogensulfato de potasio y se extrajo con dietiléter. El extracto se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 198: Ácido 3 - [ (6-bencil-3 , 7-dioxo-l , 4 -diazepan-1-il) sulfonil] benzoico (compuesto 198) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir, el compuesto S6, el compuesto S173 se utilizó, y se utilizó en lugar de 4-clorobencensulfonamida, 3- (ter-butoxicarbonil) bencensulfonamida, para el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 117 para obtener 3-{ [ (2-bencil-3 -benciloxicarbonilamino) propanoil] amino-sulfonil }benzoato de ter-butilo (1.95 g) . A esto, se agregó etanol (20 mi) y 20% de hidróxido de paladio en carbono (0.22 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 17 horas . La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para obtener 4-{ [ (3-amino-2-bencilpropanoil) amino] sulfonil }benzoato de ter- butilo. Esta se utilizó en lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 124, es decir, el compuesto S120, para el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 124, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 251 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 13.72-13.42 (1H, br) , 8.42 (1H, s) , 8.27 (1H, d, J=7.8Hz), 8.15 (1H, d, J=7.8Hz), 7.86 (1H, br) , 7.79 (1H, t, J=7.8Hz), 7.29-7.12 (5H, m) , 4.92 (1H, d, J=17.4Hz), 4.55 (1H, d, J=17.4Hz), 3.79-3.69 (1H, m) , 3.08-2.91 (3H, m) , 2.50-2.41 (1H, m) MS: 403 (M+H)+ Ejemplo 199: Ácido 2-amino-4- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] sulfonil jbenzoico (compuesto 199) En lugar del material de inicio del Ejemplo 178, es decir, el compuesto S164, el compuesto 50 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 178 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 7.88-7.85 (1H, m) , 7.86 (1H, d, 8.4Hz), 7.41 (1H, d, 1.9Hz), 7.29-7.24 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 9.6Hz), 6.88 (1H, dd, 8.4, 1.9Hz), 4.88 (1H, d, 17.5Hz), 4.48 (1H, d, 17.5Hz), 3.75 (3H, s) , 3.72-3.64 (1H, m) , 3.04-2.99 (2H, m) , 2.85 (1H, dd, 14.5, 4.9Hz), 2.56-2.50 (1H, m) MS: 482 (M+H) + Ej emplo 200 : Clorhidrato de 4- [ (3-amino-4-metilfenil) sulfonil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1, 4-diazepan-2,5-diona (compuesto 200) En lugar del material de inicio del Ejemplo 178, es decir, el compuesto S164, el compuesto 52 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 178 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 7.81 (1H, br) , 7.29 (1H, s) , 7.26-7.23 (2H, m) , 7.19 (1H, d, 8.0Hz), 7.03 (1H, d, 8.0Hz), 6.97 (1H, d, 9.5Hz), 4.83 (1H, d, 17.4Hz), 4.48 (1H, d, 17.4Hz), 3.75 (3H, s) , 3.69-3.60 (1H, m) , 3.00-2.96 (2H, m) , 2.83 (1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.56-2.49 (1H, m) , 2.15 (3H, s) MS: 452 (M+H) + Ejemplo 201: Ácido 4- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] sulfonil} -2-hidroxibenzoico (compuesto 201) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir, 4-clorobencensulfonamida, 4-aminosulfonil-2-hidroxibenzoato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, el Ejemplo 1, Ejemplo 29, y el Ejemplo 178 para obtener el compuesto del título. MR (DMSO-de): d 7.96 (1H, d, 8.2Hz), 7.87 (1H, br) , 7.41-7.37 (2H, m) , 7.28-7.21 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 8.5Hz), 4.91 (1H, d, 17.5Hz), 4.52 (1H, d, 17.5Hz), 3.75 (3H, s) , 3.72-3.63 (1H, m) , 3.04-2.99 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, 14.3, 4.9Hz), 2.56-2.48 (1H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.11 (9H, s) MS: 483 (M+H) + Ejemplo 202: 4- [ (4-amino-5-cloro-2-tienil) sulfonil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 202) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir, 4-clorobencensulfonamida, el compuesto S64 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, el Ejemplo 1, Ejemplo 29, y el Ejemplo 178 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.37 (1H, s) , 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.07 (1H, d, J=2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.8Hz), 5.74 (1H, br) , 4.89 (1H, d, J=17.8Hz), 4.34 (1H, d, J=17.8Hz), 3.82 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.51-3.41 (1H, m) , 3.33-3.24 (2H, m) , 3.19 (1H, dd, J=14.1, 4.7Hz), 2.59 (1H, dd, J=14.1, 9.1Hz) MS: 478 (M+H) + Ejemplo 203 : Clorhidrato de 4- { [4- (2-aminoetil) fenil] sulfonil} -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1,4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 203) En lugar del material de inicio del Ejemplo 178, es decir, el compuesto S164, el compuesto 62 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 178 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 7.95 (3H, br) , 7.88 (2H, d, 8.3Hz), 7.84 (1H, br) , 7.54 (2H, d, 8.3Hz), 7.27-7.22 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 8.6Hz), 4.87 (1H, d, 17.5Hz), 4.55 (1H, d, 17.5Hz), 3.74 (3H, s) , 3.72-3.64 (1H, m) , 3.13-3.06 (2H, m) , 3.01-2.96 (4H, m) , 2.82 (1H, d, 14.3, 4.8Hz), 2.57-2.49 (1H, m) MS : 466 (M+H) + Ejemplo 204 : (6E) -6- (2-amino-5-clorobenciliden) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 204) Al compuesto 5 (77 mg) en solución 1,4-dioxano (1.5 mi), ácido acético (0.77 mi) e hiero reducido (46 mg) se agregaron a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Acetato de etilo y agua destilada se agregaron a la solución de reacción y la mezcla se separó. La capa orgánica se secó mediante sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/l) , luego el producto purificado obtenido se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (41 mg) . NMR (CDC13): d 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 7.59 (1H, s) , 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.65 (1H, d, J=8.7Hz), 5.89 (1H, br) , 4.74 (2H, s) , 4.24 (2H, d, J=5.0Hz), 3.77 (2H, brs) MS: 440 (M+H)+ Ejemplo 205: 4- [ (4-aminofenil) sulfonil] -6- (3-clorobencil) -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 205) Al compuesto 173 (14 mg) en solución de metanol (1.4 mi), óxido de platino (4.2 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. Se agregó hexano/acetato de etilo al residuo, luego el precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (9.4 mg) . NMR (DMSO-de): d 7.76 (1H, br) , 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35 (1H, s) , 7.31-7.17 (3H, m) , 6.59 (2H, d, J=8.7Hz), 6.25 (2H, brs) , 4.82 (1H, d, J=17.5Hz), 4.49 (1H, d, J=17.5Hz), 3.79-3.69 (1H, m) , 3.01-2.83 (3H, m) , 2.57-2.42 (1H, m) MS: 408 (M+H)+ Ejemplo 206: [4-cloro-2- ( (E) - { 1- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -3 , 7-dioxo-l , 4 -diazepan-6-iliden}metil) fenoxi] acetato de ter-butilo (compuesto 206) A (6E) -6- (5-cloro-2-hidroxibenciliden) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2, 5-diona (364 mg) , sintetizado del compuesto S21 y 4 -clorobencensulfonamida por el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 193, en solución N, -dimetilformamida (7.3 mi), carbonato ácido de sodio (89 mg) , yoduro de sodio (12 mg) , y bromoacetato de ter-butilo (0.19 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, luego la solución obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa de cloruro de amonio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/l) , luego el producto purificado obtenido se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (247 mg) .
NMR (CDCI3): d 8.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.60 (1H, s) , 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.29-7.26 (1H, m) , 7.09 (1H, d, J=2.4Hz), 6.70 (1H, d, J=8.9Hz), 6.18-6.12 (1H, br) , 4.76 (2H, s) , 4.50 (2H, s) , 4.18 (2H, dd, J=4.8 , 0.9Hz), 1.59 (5H, s) , 1.48 (4Hf s) MS: 499 (M-tBu) + Ejemplo 207: { 6-bencil-4 - [ (4 -clorofenil) sulfonil] -2 , 5-dioxo-1, 4-diazepan-l-il}acetato de ter-butilo (compuesto 207) Al compuesto 177 (50 mg) en solución ?,?-dimetilformamida (0.5 mi), bromoacetato de ter-butilo (0.04 mi) y hidruro de sodio (60% dispersión de aceite mineral) (12 mg) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Solución acuosa de cloruro de amonio saturado y agua destilada se agregaron a la solución de reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/l) , luego el producto purificado se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (10 mg) . NMR (CDCI3): d 7.97 (2H, d, J=8. 6Hz), 7.50 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7.33-7.20 (3H, m) , 7.13 (2H, d, J=7.1Hz), 4.99 (1H, d, J=17.6Hz), 4.55 (1H, d, J=17.6Hz), 3.86 (1H, d, J=17.1Hz), 3.80 (1H, d, J=17.1Hz), 3.53-3.43 (1H, m) , 3.31 (1H, t, J=11.9Hz), 3.27-3.16 (2H, m) , 2.58 (1H, dd, J=14.4, 8.3Hz) , 1.39 (9H, s) MS: 529 (M+Na)+ Ejemplo 208: 2-cloro-5- { [ (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) - 3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] sulfonil }benzoato de metilo (compuesto 208) Al compuesto 196 (40.6 mg) en solución acetato de etilo/metanol=3/l (3 mi) , trimetilsilildiazometano (10% de solución de hexano) (0.5 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de reacción se concentró, luego el residuo se recristalizó a partir de cloruro de metileno/hexano para obtener el compuesto del título (15.4 mg) . MR (CDC13): d 8.53 (1H, d, J=2.4Hz), 8.10 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.68 (1H, s) , 7.63 (1H, d, J=8.6Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.05 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.9Hz), 5.97 (1H, br) , 4.70 (2H, s) , 4.215 (1H, d, J=4.6Hz), 4.212 (1H, d, J=4.5Hz), 3.97 (3H, s) , 3.81 (3H, s) MS: 513 (M+H)+ Ejemplo 209: reí- (IR, 6S) -3- [1- ({ [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -propil] benzoato de metilo (compuesto 209) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S83, el compuesto S87 se utilizó por el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 142A, Ejemplo 91, y el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título NMR (CDC13): d 9.49 (1H, d, J=7.5Hz), 7.96 (1H, s) , 7.92 (1H, d, J=7.7Hz), 7.49 (1H, d, J=7.7Hz), 7.40 (1H, t, J=7.7Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.11 (1H, d, J=2.5Hz), 6.79 (1H, d, J=8. 7Hz) , 5.75 (1H, br) , 5.35 (1H, d, J=17.6Hz), 4.82 (1H, q, J=7.5Hz), 4.10 (1H, d, J=17.6Hz), 3.91 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.72-3.61 (1H, m) , 3.31-3.27 (2H, m) , 3.18 (1H, dd, J=13.9, 5. 1Hz) , 2.60 (1H, dd, J=13.9, 8.3Hz), 1.94-1.79 (2H, m) , 0.90 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 502 (M+H) + Ejemplo 210 : 3- [ (6-bencil-3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan- 1-il) sulfonil] benzoato de mrtilo (compuesto 210) En lugar del material de inicio del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, el compuesto 198 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 8.43 (1H, s) , 8.29 (1H, d, J=8Hz) , 8.18 (1H, d, J=8.0Hz), 7.85 (1H, br) , 7.82 (1H, t, J=8.0Hz), 7.30-7.14 (5H, m) , 4.92 (1H, d, J=17.5Hz), 4.56 (1H, d, J=17.5Hz), 3.92 (3H, s) , 3.78-3.67 (1H, m) , 3.08-2.91 (3H, m) , 2.44 (1H, dd, J=14.2, 9.0Hz) MS: 417 (M+H)+ Ejemplo 211 : 4- [ (6-bencil-3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il) sulfonil] benzoato de metilo (compuesto 211) Ácido 4- [ (6-bencil-3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il) sulfonil] benzoico, sintetizado por utilizar 4- (ter-butoxicarbonil) bencensulfonamida en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 198, es decir, 3-(ter-butoxicarbonil) encensulfonamida para el procedimiento similar como en el Ejemplo 198, se utilizó en lugar del material de inicio del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, para el procedimiento similar como con el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (DMS0-d6): d 8.17 (2H, d, J=8.3Hz), 8.06 (2H, d, J=8.3Hz), 7.86 (1H, br) , 7.29-7.17 (5H, m) , 4.93 (1H, d, J=17.5Hz), 4.55 (1H, d, J=17.5Hz), 3.91 (3H, s) , 3.79- 3.68 (1H, m) , 3.08-2.90 (3H, m) , 2.54-2.39 (1H, m) MS: 417 (M+H)+ Ejemplo 212: 2-amino-4- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] sulfonil } enzoato de metilo (compuesto 212) En lugar del material de inicio del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, el compuesto 199 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. MR (DMSO-d6): d 7.87 (1H, d, 8.6Hz), 7.85 (1H, m) , 7.45 (1H, d, 1.4Hz), 7.26-7.23 (2H, m) , 7.08 (2H, s) , 6.97 (1H, d, 9.3Hz), 6.86 (1H, dd, 8.6, 1.4Hz), 4.88 (1H, d, 17.5Hz), 4.48 (1H, d, 17.5Hz), 3.83 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 3.72-3.63 (1H, m) , 3.01-2.98 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, 14.3, 4.7Hz) , 2.55-2.49 (1H, m) MS: 496 (M+H) + Ejemplo 213: 4 - { [6- (5-cloro-2 -metoxibencil) -3 , 7 -dioxo-1 , 4 -diazepan-l-il] sulfonil} -2 -hidroxibenzoato de metilo (compuesto 213) En lugar del material de inicio del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, el compuesto 201 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 10.88 (1H, brs) , 7.90 (1H, d, 8.4Hz), 7.86 (1H, br) , 7.49 (1H, d, 1.7Hz), 7.39 (1H, dd, 8.4, 1.7Hz), 7.27-7.23 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 8.4Hz), 4.90 (1H, d, 17.5Hz), 4.51 (1H, d, 17.5Hz), 3.88 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 3.74-3.64 (1H, m) , 3.03-2.99 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, 14.2, 4.8Hz), 2.57-2.49 (1H, m) MS: 497 (M+H) + Ejemplo 214: [ (2R, 6S) -1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-fluoro- 2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-2-il] acetato de metilo (compuesto 214) En lugar del material de inicio del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, el compuesto 189 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 8.04 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (1H, dt, J=8.7, 3.0Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.7, 3.0Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.7, 4Hz) , 5.79 (1H, br) , 5.20 (1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 3.81 (3H, s) , 3.75-3.65 (1H, m) , 3.60 (3H, s) , 3.47-3.21 (4H, m) , 2.87 (1H, dd, J=17.2, 4.9Hz), 2.66 (1H, dd, J=14.0, 9.2Hz) MS: 513 (M+H) + Punto de fusión: 73-76°C Ejemplo 215: 3- { (2R, 6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-2 - il }propanoato de metilo (compuesto 215) En lugar del material de inicio del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, el compuesto 188 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d7.99 (2H, d, J=8. 6Hz), 7.51 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7.19 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.08 (1H, d, J=2.4Hz), 6.79 (1H, d, J=8.7Hz), 5.97 (1H, br) , 5.14 (1H, t, J=7.8Hz), 3.81 (3H, s) , 3.69 (3H, s) , 3.48 (1H, ddd, J=15.4, 11.3, 4.4Hz), 3.32-3.19 (2H, m) , 3.11 (1H, dt , J=15.4, 5.4Hz), 2.82 (1H, dd, J=13.5, 8.6Hz), 2.59-2.42 (2H, m) , 2.39-2.28 (1H, m) , 2.24-2.15 (1H, m) MS: 543 (M+H) + Ejemplo 216: 4- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) benzoato de metilo (compuesto 216) En lugar del material de inicio del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, el compuesto 168 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 11.46 (1H, s) , 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.17 (1H, d, J=2.5Hz), 6.83 (1H, d, J=8.7Hz), 5.76 (1H, br) , 5.46 (1H, d, J=17.5Hz), 4.22 (1H, d, J=17.5Hz), 3.91 (3H, s), 3.85 (3H, s) , 3.84-3.76 (1H, m) , 3.42-3.37 (2H, m) , 3.23 (1H, dd, J=13.9, 5.4Hz), 2.66 (1H, dd, J=13.9, 7.9Hz) MS: 460 (M+H)+ Ejemplo 217: 3- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) benzoato de metilo (compuesto 217) En lugar del material de inicio del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, el compuesto 169 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 11.34 (1H, s) , 8.12 (1H, s) , 7.84 (1H, d, J=8.0Hz), 7.80 (1H, d, J=8.0Hz), 7.41 (1H, t, J=8.0Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.17 (1H, d, J=2.6Hz), 6.82 (1H, d, J=8. 7Hz), 5.91 (1H, br) , 5.46 (1H, d, J=17.5Hz), 4.22 (1H, d, J=17.5Hz), 3.92 (3H, s) , 3.85 (3H, s), 3.84-3.36 (1H, m) , 3.42-3.36 (2H, m) , 3.23 (1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 2.66 (1H, dd, J=14.0, 8.0Hz) MS: 460 (M+H)+ Ejemplo 218: reí- (IR, 6R) -3 - [1- ( { [6- (5 -cloro-2 -metoxibencil) - 3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) -propil] enzoato de metilo (compuesto 218) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S83, el compuesto S87 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 142A, el Ejemplo 91, y el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 9.50 (1H, d, J=7.4Hz), 7.95 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J=7.6Hz), 7.47 (1H, d, J=7.6Hz), 7.39 (1H, t, J=7.6Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.11 (1H, d, J=2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.7Hz), 5.70 (1H, br) , 5.32 (1H, d, J=17.3Hz), 4.80 (1H, q, J=7.4Hz), 4.06 (1H, d, J=17.3Hz), 3.90 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.72-3.62 (1H, ra), 3.34-3.29 (2H, m) , 3.19 (1H, dd, J=13.9, 5. 0Hz) , 2.60 (1H, dd, J=13.9, 8.6Hz), 1.95-1.80 (2H, m) , 0.92 (3H, t, J=7.3Hz) MS : 502 (M+H) + Ejemplo 219: reí- (IR, 6R) -4- [1- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3, 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carbonil } araino) -propil] benzoato de metilo (compuesto 219) En lugar del material de inicio del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, el compuesto 113 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.52 (1H, d, J=7.3Hz), 7.99 (2H, d, J=8.2Hz), 7.33 (2H, d, J=8.2Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.12 (1H, d, J=2.5Hz), 6.79 (1H, d, J=8.7Hz), 5.75 (1H, br) , 5.33 (1H, d, J=17.5Hz), 4.82 (1H, q, J=7.3Hz), 4.06 (1H, d, J=17.5Hz), 3.89 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.72-3.61 (1H, m) , 3.35-3.30 (2H, m) , 3.18 (1H, dd, J=13.9, 5.1Hz), 2.61 (1H, dd, J=13.9, 8.4Hz), 1.92-1.78 (2H, ra), 0.91 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 502 (M+H)+ Ejemplo 220: { [2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) butanoil] aminojacetato de ter-butilo (compuesto 220) Al compuesto 119 (50 mg) en solución de cloruro de metileno (3 mi) , clorhidrato de glicin ter-butiléster (41 mg) , trietilamina (0.29 mi), y anhídrido del ácido n-propil fosfónico (25% acetato de etilo solución) (0.37 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró, luego se agregó acetato de etilo al residuo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, solución salina saturada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Luego el precipitado se lavó con dietiléter/hexano y recolectado por filtración para obtener el compuesto del título (41.6 mg) . NMR (CDC13): d 9.44 (0.5H, d, 7.2Hz), 9.40 (0.5H, d, 7.0Hz), 7.23-7.20 (1H, m) , 7.14 (0.5H, d, 2.6Hz), 7.11 (0.5H, d, 2.5Hz), 6.81 (1H, d, 8.7Hz), 6.46 (1H, brd, 4.3Hz), 5.76 (1H, brd, 4.3Hz), 5.36 (0.5H, d, 17.6Hz), 5.34 (0.5H, d, 17.6Hz), 4.36-4.27 (1H, m) , 4.14 (1H, d, 17.6Hz), 3.98-3.92 (2H, m) , 3.84 (1.5H, s) , 3.83 (1.5H, s) , 3.76-3.65 (1H, m) , 3.37-3.29 (2H, m) , 3.25-3.17 (1H, m) , 2.67-2.57 (1H, m) , 2.03-1.91 (1H, m) , 1.85-1.75 (1H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.05-0.98 (3H, m) MS: 469 (M+H) + Ejemplo 221: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- { [4-cloro-3- (4-morfolinilcarbonil) fenil] sulfonil } -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 221) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, el compuesto 197 se utilizó, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, se utilizó morfolina por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 8.00-7.94 (2H, ra), 7.87-7.84 (2H, m) , 7.26-7.19 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 8. 9Hz) , 4.91-4.82 (1H, m) , 4.57-4.52 (1H, m) , 3.80-3.43 (7H, m) , 3.75 (3H, s) 3.18-3.07 (2H, m) , 3.04-2.98 (2H, m) , 2.89-2.80 (1H, m) , 2.59-2.50 (1H, m) MS: 570 (M+H)+ Ejemplo 222: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- { [4-cloro-3- (1-pirrolidinilcarbonil) fenil] sulfonil } - 1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 222) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, el compuesto 197 se utilizó, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, se utilizó pirrolidina por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 8.00-7.91 (2H, m) , 7.89-7.80 (2H, m) , 7.27-7.19 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 8.5Hz), 4.87 (1H, d, 17.4Hz), 4.54 (1H, d, 17.4Hz), 3.75 (3H, s) 3.70-3.62 (1H, m) , 3.52-3.47 (2H, m) , 3.10-2.97 (4H, m) , 2.87-2.78 (1H, m) , 2.62-2.50 (1H, m) , 1.94-1.79 (4H, m) MS: 554 (M+H)+ Ejemplo 223: 4- (2-cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] sulfonil jbenzoil) -1-piperadincarboxilato de ter-butilo (compuesto 223) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, el compuesto 197 se utilizó, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, N- (ter-butoxicarbonil) piperadina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 7.80-7.97 (1H, m) , 7.98 (1H, d, 8.5Hz), 7.87-7.84 (1H, m) , 7.85 (1H, d, 8.5Hz), 7.26-7.20 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 9.0Hz), 4.87 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.85 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.53 (1H, d, 17.2Hz), 3.75 (3H, s) 3.73-3.55 (3H, m) , 3.50-3.39 (2H, m) , 3.38-3.22 (2H, m) , 3.15-3.05 (2H, m) , 3.04-2.95 (2H, m) , 2.89-2.79 (1H, m) , 2.60-2.50 (1H, m) MS: 613 (M+H)+ Ejemplo 224: 2 -cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] sulfonil) -N- (2-hidroxietil) -benzamida (compuesto 224) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, 2-hidroxietilamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-de): d 8.64 (1H, t, 5.5Hz), 7.98-7.92 (2H, m) , 7.85 (1H, br) , 7.79 (1H, d, 8.3Hz), 7.29-7.24 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 9.5Hz), 4.87 (1H, d, 17.5Hz), 4.77 (1H, t, 5.5Hz), 4.54 (1H, d, 17.5Hz), 3.75 (3H, s) 3.70-3.63 (1H, m) , 3.56-3.50 (2H, m) , 3.43-3.30 (2H, m) , 3.08-2.95 (2H, m) , 2.85 (1H, dd, 14.3, 4.5Hz), 2.59-2.49 (1H, m) MS: 544 (M+H) + Ejemplo 225: 2-cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] sulfonil} -N- (3-piridilmetil) -benzamida (compuesto 225) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, 3-picolilamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 9.26 (1H, t, 5.9Hz), 8.61 (1H, s) , 8.51 (1H, d, 4.5Hz), 8.01-7.98 (2H, m) , 7.87-7.81 (3H, m) , 7.44 (1H, dd, 7.8, 4.9Hz), 7.29-7.24 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 9.5Hz), 4.88 (1H, d, 17.7Hz), 4.58-4.52 (3H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.72-3.63 (1H, m) , 3.13-2.95 (2H, m) , 2.85 (1H, dd, 14.4, 4. 6Hz) , 2.57-2.49 (1H, m) MS: 591 (M+H)+ Ejemplo 226: 2 -cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] sulfonil} -N-metil-N-fenilbenzamida (compuesto 226) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, N-metilanilina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMS0-d6): 57.95 (1H, brs) , 7.86 (1H, brs) , 7.73 (1H, brd, 8.2Hz), 7.57 (1H, brd, 8.2Hz), 7.32-7.20 (6H, m) , 7.15 (1H, brs), 7.00 (1H, brd, 9.1Hz), 4.80 (1H, d, 17.3Hz), 4.50 (1H, d, 17.3Hz), 3.77 (3H, s) , 3.72-3.62 (1H, m) , 3.40 (3H, s) , 3.07-2.94 (2H, m) , 2.89-2.81 (1H, m) , 2.70-2.50 (1H, m) MS: 591 (M+H)+ Ejemplo 227: 2-cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1 , 4-diazepan-l-il] sulfonil) -N- (2-metoxietil) benzamida (compuesto 227) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, N-metoxietilamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 8.74 (1H, t, 5.4Hz), 7.96 (1H, dd, 8.4, 2.3Hz), 7.88 (1H, d, 2.3Hz), 7.85 (1H, br) , 7.80 (1H, d, 8.4Hz), 7.28-7.22 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 9.5Hz), 4.87 (1H, d, 17.5Hz), 4.54 (1H, d, 17.5Hz), 3.75 (3H, s), 3.71-3.61 (1H, m) , 3.50-3.35 (4H, m) , 3.28 (3H, s) , 3.09-2.94 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, 14.3, 5.4Hz), 2.60-2.50 (1H, m) MS: 558 (M+H) + Ejemplo 228: 2 -cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] sulfonil} -N- (2-hidroxietil) -N-metilbenzamida (compuesto 228) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, N-metil-2-hidroxietilamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 7.99-7.90 (2H, m) , 7.89-7.80 (2H, m) , 7.28-7.20 (2H, m) , 6.97 (1H, dd, 8.5, 2.2Hz), 4.93-4.72 (2H, m) , 4.54 (0.5H, d, 17.5Hz), 4.52 (0.5H, d, 17.5Hz), 3.75 (3H, s) , 3.74-3.60 (2H, m) , 3.59-3.45 (1H, m) , 3.43-3.28 (2H, m) , 3.15-2.92 (2H, m) , 3.04 (1.5H, s) , 2.84 (1H, dd, 14.3, 4.5Hz), 2.79 (1.5H, s) , 2.61-2.46 (1H, m) MS: 558 (M+H) + Ejemplo 229: 2-cloro-5- { [6- ( 5 -cloro-2 -metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] sulfonil} -N-ciclopropilbenzamida (compuesto 229) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, ciclopropilamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. MR (DMSO-d6): d 8.69 (1H, d, 4.2Hz), 7.96 (1H, dd, 8.6, 2.3Hz), 7.89 (1H, d, 2.3Hz), 7.86 (1H, br) , 7.79 (1H, d, 8.6Hz), 7.29-7.25 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 9.5Hz), 4.87 (1H, d, 17.6Hz), 4.55 (1H, d, 17.6Hz), 3.75 (3H, s) , 3.72-3.62 (1H, m) , 3.09-2.96 (2H, m) , 2.90-2.81 (2H, m) , 2.60-2.50 (1H, m) , 0.75-0.70 (1H, m) , 0.59-0.54 (1H, m) MS: 540 (M+H)+ Ejemplo 230: 2-cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] sulfonil} -N-fenilbenzamida (compuesto 230) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, se utilizó anilina por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 10.68 (1H, s) , 8.10 (1H, d, 2.3Hz), 8.04 (1H, dd, 8.5, 2.3Hz), 7.91-7.87 (1H, m) , 7.88 (1H, d, 8.5Hz), 7.70 (2H, d, 7.7Hz), 7.37 (2H, t, 7.7Hz), 7.29-7.21 (2H, m) , 7.14 (1H, t, 7.7Hz), 6.98 (1H, d, 9.5Hz), 4.88 (1H, d, 17.5Hz), 4.57 (1H, d, 17.5Hz), 3.75 (3H, s), 3.73-3.62 (1H, m) , 3.09-2.95 (2H, ra), 2.86 (1H, dd, 14.5, 4.8Hz), 2.60-2.50 (1H, m) MS: 576 (M+H) + Ejemplo 231: 2 -cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4 -diazepan- 1- il] sulfonil) -N-ciclohexilbenzaraida (compuesto 231) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, se utilizó ciclohexilamina por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 8.53 (1H, d, 7.8Hz), 7.95 (1H, dd, 8.5, 2.2Hz), 7.89-7.81 (2H, m) , 7.79 (1H, d, 8.5Hz), 7.29-7.22 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 9.5Hz), 4.88 (1H, d, 17.4Hz), 4.54 (1H, d, 17.4Hz), 3.80-3.65 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.08-2.95 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.60-2.50 (1H, m) , 1.90-1.80 (2H, m) , 1.79-1.69 (2H, m) , 1.60-1.55 (2H, m) , 1.38-1.10 (1H, m) MS: 582 (M+H) + Ejemplo 232: 2-cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1, -diazepan-l-il] sulfonil} -N- (2-piridil) benzamida (compuesto 232) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, 2-aminopiridina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. MR (DMSO-d6): d 11.24 (1H, s) , 8.40-8.36 (0.6H, m) , 8.25-8.15 (0.6H, m) , 8.10 (1H, s) , 7.90-7.84 (3H, m) , 7.82-7.70 (0.4H, m) , 7.68-7.60 (0.4H, m) , 7.29-7.18 (3H, m) , 7.00-6.95 (1H, m) , 4.87 (0.4H, d, 17.4Hz), 4.86 (0.6H, d, 17.5Hz), 4.59-4.49 (1H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.72-3.61 (1H, m) , 3.10-2.95 (2H, m) , 2.90-2.80 (1H, m) , 2.60-2.50 (1H, m) MS: 577 (M+H) + Ejemplo 233: 2 -cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] sulfonil} -N- (2-piridilmetil) -benzamida (compuesto 233) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, 2-picolilamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 9.28 (1H, t, 5.9Hz), 8.53 (1H, d, 4.6Hz), 8.02-7.98 (2H, m) , 7.89-7.79 (3H, m) , 7.44 (1H, d, 7.8Hz), 7.30 (1H, dd, 7.4, 4.6Hz), 7.28-7.24 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 9.5Hz), 4.88 (1H, d, 17.5Hz), 4.59-4.53 (3H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.72-3.64 (1H, m) , 3.09-2.94 (2H, m) , 2.85 (1H, dd, 14.2, 4.6Hz), 2.59-2.49 (1H, m) MS: 591 (M+H)+ Ej emplo 234 : N- (benciloxo) -2-cloro-5-{ [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l , 4-diazepan-l-il] sulfonil } -benzamida (compuesto 234) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, se utilizó clorhidrato de O-bencilhidroxilamina por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 11.82 (1H, s) , 8.00 (1H, d, 8.4, 2.0Hz), 7.92 (1H, d, 2.0Hz), 7.87 (1H, br) , 7.82 (1H, d, 8.4Hz), 7.47 (2H, d6.9Hz), 7.45-7.38 (3H, m) , 7.29-7.24 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 9.5Hz), 4.97 (2H, s) , 4.86 (1H, d, 17.6Hz), 4.54 (1H, d, 17.6Hz), 3.75 (3H, s) , 3.70-3.64 (1H, m) , 3.10-2.95 (2H, m) , 2.85 (1H, dd, 14.2, 4.4Hz), 2.60-2.50 (1H, m) MS: 606 (M+H)+ Ejemplo 235: N- [ (IR) -2-anilino-l-metil-2-oxoetil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan- 1-carboxamida (compuesto 235) En lugar del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, el compuesto 100 se utilizó, mientras en lugar del clorhidrato de glicin ter-butiléster, se utilizó anilina por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.50 (0.5H, d, 6.8Hz), 9.42 (0.5H, d, 6.9Hz), 8.32 (0.5H, s) , 8.23 (0.5H, s) , 7.56-7.52 (2H, m) , 7.34-7.29 (2H, m) , 7.24-7.20 (1H, m) , 7.15-7.10 (2H, m) , 6.81 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.80 (0.5H, d, 8.8Hz), 5.71 (0.5H, br) , 5.69 (0.5H, br) , 5.40 (0.5H, d, 17.5Hz), 5.36 (0.5H, d, 17.5Hz), 4.59-4.49 (1H, m) , 4.17 (1H, d, 17.5Hz), 3.84 (1.5H, s) , 3.83 (1.5H, s) , 3.75-3.65 (1H, m) , 3.39-3.30 (2H, m) , 3.25-3.19 (1H, m) , 2.67-2.59 (1H, m) , 1.537 (1.5H, d, 7.1Hz), 1.530 (1.5H, d, 7.0Hz) MS: 473 (M+H) + Ejemplo 236: N- { (IR) -1- (anilinocarbonil) propil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil ) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan- l-carboxamida (compuesto 236) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de glicin ter-butiléster, se utilizó anilina por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.51 (0.5H, d, 7.3Hz), 9.43 (0.5H, d, 6.9Hz), 8.20 (0.5H, s) , 8.15 (0.5H, s) , 7.53 (2H, d, 8.0Hz), 7.34-7.29 (2H, m) , 7.21 (1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.15-7.00 (2H, m) , 6.81 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.80 (0.5H, d, 8.7Hz), 5.85-5.78 (1H, m) , 5.36 (0.5H, d, 17.4Hz), 5.33 (0.5H, d, 17.4Hz), 4.41-4.33 (1H, m) , 4.16 (0.5H, d, 17.4Hz), 4.15 (0.5H, d, 17.4Hz), 3.84 (1.5H, s) , 3.83 (1.5H, s) , 3.77-3.65 (1H, m) , 3.37-3.30 (2H, m) , 3.25-3.16 (1H, m) , 2.65-2.55 (1H, m) , 2.10-1.99 (1H, m) , 1.91-1.79 (1H, m) , 1.10-1.00 (3H, m) MS : 487 (M+H)+ Ejemplo 237 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- { (IR) -1- [ (metilamino) carbonil] propil} -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 237) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de glicin ter-butiléster, se utilizó una solución de etanol metilamina 30% por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 9.40 (0.5H, d, 7.2Hz), 9.35 (0.5H, d, 7.2Hz), 7.24-7.20 (1H, m) , 7.14 (0.5H, d, 2. 6Hz) , 7.11 (0.5H, d, 2.5Hz), 6.81 (1H, d, 8.8Hz), 6.06 (1H, br) , 5.77 (1H, br) , 5.35 (0.5H, d, 17.7Hz), 5.32 (0.5H, d, 17.7Hz), 4.28-4.18 (1H, m) , 4.14 (1H, d, 17.7Hz), 3.83 (3H, s) , 3.76-3.67 (1H, m) , 3.38-3.30 (2H, m) , 3.25-3.18 (1H, m) , 2.83 (1.5H, s) , 2.82 (1.5H, s) , 2.66-2.57 (1H, m) , 2.00-1.90 (1H, m) , 1.83-1.73 (1H, m) , 1.03-0.94 (3H, m) MS : 425 (M+H) + Ejemplo 238 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- { (IR) -1- [ (metilanilino) carbonil] propil} -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-1-carboxamida (compuesto 238) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de glicin ter-butiléster, N-metilanilina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.54 (0.5H, d, 7. 7Hz) , 9.41 (0.5H, d, 7. 1Hz) , 7.49-7.11 (7H, m) , 6.81 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.80 (0.5H, d, 8.7Hz), 5.72-5.66 (1H, m) , 5.36 (0.5H, d, 17.4Hz), 5.32 (0.5H, d, 17.4Hz), 4.58-4.49 (0.5H, m) , 4.48-4.00 (0.5H, m) , 4.10 (1H, d, 17.4Hz), 3.84 (1.5H, s) , 3.82 (1.5H, s) , 3.74-3.62 (1H, m) , 3.42-3.13 (3H, m) , 3.30 (1.5H, s) , 3.29 (1.5H, s) , 2.72-2.53 (1H, m) , 2.05-1.81 (1H, m) , 1.77-1.60 (1H, m) , 0.85-0.74 (3H, m) MS: 501 (M+H)+ Ejemplo 239: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- { (IR) -1-[ (lH-tetrazol-5-ilamino) carbonil] propil} -1, 4-diazepan-l- carboxamida (compuesto 239) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de glicin ter-butiléster, se utilizó 5-amino-lH-tetrazol por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 15.90 (1H, brs) , 12.10 (1H, brs) , 9.52- 9.47 (1H, m) , 7.67 (1H, br) , 7.31 (1H, s) , 7.249 (0.5H, d, 8.8Hz), 7.243 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 4.75 (1H, d, 17.2Hz), 4.56-4.46 (1H, m) , 4.52 (1H, d, 17.2Hz), 3.94-3.84 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.18-2.90 (3H, m) , 2.68-2.58 (1H, m) , 1.89-1.63 (2H, m) , 0.90-0.75 (3H, m) MS: 479 (M+H) + Punto de fusión: 141-142°C Ejemplo 240: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- { (IR) -1- [ (2-piridilamino) carbonil] propil) -1, 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 240) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de glicin ter-butiléster, 2-aminopiridina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 9.59 (0.5H, d, 6.7Hz), 9.54 (0.5H, d, 6.6Hz), 8.49 (1H, s) , 8.29-8.26 (1H, m) , 8.23 (1H, d, 8.6Hz), 7.71 (0.5H, d, 7.1Hz), 7.69 (0.5H, d, 7.1Hz), 7.24-7.19 (1H, m) , 7.15 (0.5H, d, 2.5Hz), 7.12 (0.5H, d, 2.6Hz), 7.07-7.03 (1H, m) , 6.82 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.81 (0.5H, d, 8.7Hz), 5.84-5.77 (1H, m) , 5.40 (0.5H, d, 17.1Hz), 5.39 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.49-4.40 (1H, m) , 4.16 (1H, d, 17.1Hz), 3.85 (1.5H, s) , 3.84 (1.5H, s) , 3.75-3.65 (1H, m) , 3.40-3.29 (2H, m) , 3.28-3.19 (1H, m) , 2.70-2.58 (1H, m) , 2.11-2.00 (1H, m) , 1.97-1.81 (1H, m) , 1.10-1.02 (3H, m) MS: 488 (M+H)+ Ejemplo 241: N- { (IR) -1- [ (ter-butoxiamino) carbonil] ropil} -6-(5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-carboxamida (compuesto 241) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de glicin ter-butiléster, clorhidrato de O- (ter-butil) hidroxilamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.34 (0.5H, d, 7.4Hz), 9.28 (0.5H, d, 7.4Hz), 8.42 (1H, s) , 7.19 (1H, dd, 8.8, 2.5Hz), 7.12 (0.5H, d, 2.5Hz), 7.09 (0.5H, d, 2.5Hz), 6.794 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.790 (0.5H, d, 8.8Hz), 5.69 (1H, br) , 5.31 (0.5H, d, 17.6Hz), 5.28 (0.5H, d, 17.6Hz), 4.15-4.01 (1H, m) , 4.12 (1H, d, 17.6Hz), 3.82 (1.5H, s) , 3.81 (1.5H, s) , 3.74-3.62 (1H, m) , 3.55-3.25 (2H, m) , 3.23-3.12 (1H, m) , 2.63-2.53 (1H, m) , 2.02-1.91 (1H, m) , 1.83-1.72 (1H, m) , 1.25 (9H, s) , 1.01-0.95 (3H, m) MS: 483 (M+H) + Ejemplo 242: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- { (IR) -1- [ (3-piridilamino) carbonil] ropil} -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 242) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de glicin ter-butiléster, 3-aminopiridina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. MR (CDC13): d 9.51 (0.5H, d, 7.2Hz), 9.42 (0.5H, d, 6.8Hz), 8.63-8.58 (2H, m) , 8.31 (0.5H, s) , 8.30 (0.5H, s) , 8.15-8.10 (1H, m) , 7.24-7.18 (2H, m) , 7.13 (0.5H, d, 2.6Hz), 7.10 (0.5H, d, 2.6Hz), 6.795 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.791 (0.5H, d, 8.7Hz), 5.88 (1H, br) , 5.32 (0.5H, d, 17.5Hz), 5.29 (0.5H, d, 17.5Hz), 4.44-4.32 (1H, m) , 4.17 (1H, d, 17.5Hz), 3.82 (1.5H, s) , 3.81 (1.5H, s) , 3.75-3.65 (1H, m) , 3.35-3.26 (2H, m) , 3.22-3.15 (1H, m) , 2.65-2.55 (1H, m) , 2.10-1.98 (1H, m) , 1.90-1.77 (1H, m) , 1.08-0.99 (3H, m) MS: 488 (M+H) + Ejemplo 243: 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- { (IR) -1- [ (4-piridilamino) carbonil] propil) -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 243) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de glicin ter-butiléster, 4 -aminopiridina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.50 (0.5H, d, 7.1Hz), 9.41 (0.5H, d6.8Hz), 8.79 (0.5H, s) , 8.76 (0.5H, s) , 8.46 (2H, d, 6.0Hz), 7.48 (1H, d, 6.0Hz), 7.47 (1H, d, 6.0Hz), 7.20 (1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.13 (0.5H, d, 2.5Hz), 7.11 (0.5H, d, 2.5Hz), 6.797 (0.5H, d, 8.7Hz), 6.792 (0.5H, d, 8.7Hz), 5.85 (1H, brd, 8.4Hz), 5.32 (0.5H, d, 17.4Hz), 5.29 (0.5H, d, 17.4Hz), 4.39-4.30 (1H, m) , 4.17 (1H, d, 17.4Hz), 3.82 (1.5H, s) , 3.81 (1.5H, s) , 3.80-3.65 (1H, m) , 3.35-3.30 (2H, m) , 3.22-3.12 (1H, m) , 2.66-2.56 (1H, m) , 2.09-1.98 (1H, m) , 1.89-1.79 (1H, m) , 1.08-1.00 (3H, m) MS: 488 (M+H) + Ejemplo 244: N- ( (IR) -1- { [3- (aminosulfonil) anilino] -carboniljpropil) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 244) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de glicin ter-butiléster, se utilizó 3-aminobencensulfonamida por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título . NMR (DMSO-d6): d 10.47 (0.5H, s) , 10.45 (0.5H, s) , 9.48 (0.5H, d, 7.2Hz), 9.44 (0.5H, d, 7.3Hz), 8.18 (0.5H, s) , 8.16 (0.5H, s) , 7.72-7.66 (2H, m) , 7.52-7.46 (2H, m) , 7.37- 7.29 (3H, m) , 7.248 (0.5H, d, 8.8Hz), 7.241 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 4.77 (1H, d, 17.1Hz), 4.11 (1H, d, 17.1Hz) 4.46-4.38 (1H, ra), 3.93-3.82 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.18-3.07 (1H, m) , 3.05-2.91 (2H, m) , 2.69-2.60 (1H, m) , 1.89-1.65 (2H, ra), 0.91-0.80 (3H, m) S: 566 (M+H) + Ejemplo 245: Ácido { [2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] carboniljaraino) butanoil] amino) -acético (compuesto 245) Una mezcla de solución del compuesto 220 (33 mg) y solución de cloruro de hidrógeno ??/ácido acético (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con acetato de etilo. El compuesto insoluble se filtró, luego el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (18 mg) . R (CDC13): d 9.42 (0.5H, d, 7. 4Hz) , 9.39 (0.5H, d, 6. 9Hz) , 7.25-7.05 (3.5H, m) , 6.80 (1H, d, 8.9Hz), 6.36 (0.5H, br) , 5.28-5.16 (1H, m) , 4.41-3.90 (5H, m) , 3.83 (3H, s) , 3.78-3.68 (1H, m) , 3.38-3.30 (2H, m) , 3.22-3.14 (1H, m) , 3.67-3.55 (1H, m) , 2.00-1.90 (1H, m) , 1.85-1.74 (1H, m) , 1.05-0.99 (3H, m) MS: 469 (M+H) + Ejemplo de Referencia 174: Etil clorhidrato del ácido 3-amino-2-bencilpropanoico (compuesto S174) Al etil ácido (2E) -3 -fenil-2-ciano-2-propenoico (3g) obtenido por que utiliza benzaldehído en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 39, es decir, el compuesto SI para el procedimiento similar como con el Ejemplo de Referencia 39, etanol (100 mi) , óxido de platino (170 mg) , y solución de ácido clorhídrico IN/ácido acético (20 mi) se agregaron y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno. Se agregaron los insolubles en la solución de reacción se filtraron, el filtrado se concentró, el residuo se diluyó con tetrahidrofurano (100 mi) , ter-butildicarbonato (3.4 g) y trietilamina (4.2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó una pequeña cantidad de N, -dimetiletilendiamina, la mezcla se agitó durante 5 minutos, luego la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 10% de solución acuosa de ácido cítrico, agua, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre el concentrado de sulfato de sodio anhidro,. Al 2-bencil-3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] propanoato de etilo (2.52 g) obtenido refinando el residuo obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=7/l to 5/1) , se agregó solución de cloruro de hidrógeno ??/ácido acético (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró para obtener el compuesto del título como un producto sin purificar (2.32 g) .
Ejemplo de Referencia 175: Ácido 3 - [ (aliloxicarbonil) (2-ter-butoxicarbonilmetil) amino] -2-bencilpropanoico (compuesto S175) Al compuesto S174 (2.32 g) , cloruro de metileno (15 mi) , solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado (15 mi), y cloroformiato de alilo (0.92 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se separó, la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Luego, la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A 1.5 g del residuo obtenido, dimetilformamida (15 mi) , bromoacetato de ter-butilo (1.1 mi), y hidruro de sodio (224 mg) se agregaron sucesivamente bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agregó solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con hexano-acetato de etilo (1:1). El extracto combinado se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Al 3- [ (aliloxicarbonil) (2-ter-butoxicarbonilmetil) amino] -2-bencilpropenoato de etilo (968 mg) de este modo obtenido, se agregó etanol (16 mi) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se acidificó por ácido clorhídrico 2N, luego se separó. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (877 mg) .
Ejemplo 246: Ácido [6-bencil-4 - (4 -clorobencensulfonil) -2 , 5-dioxo-1 , 4 -diazepan-l-il] acético (compuesto 246) Al [ (2-bencil-3- { [ (4-clorofenil) sulfonil] amino} -3-oxopropil) (3 -butenoil) amino] acetato de ter-butilo (505 mg) , sintetizado por utilizar, en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir, el compuesto S6, el compuesto S175 para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, en solución de tetrahidrofurano (10 mi), tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (104 mg) y dimedona (1 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró y se suspendió en dietiléter de metanol, y el precipitado se recolectó por filtración. El precipitado enfriado se utilizó por el procedimiento similar se siguió como en el Ejemplo de Referencia 124, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 251 para obtener el compuesto del título. N R (CDC13): d 7.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.08 (5H, m) , 4.91 (1H, d, J=17.5Hz), 4.84 (1H, d, J=17.5Hz), 4.01 (1H, d, J=17.5Hz), 3.94 (1H, d, J=17.5Hz), 3.85-3.70 (1H, m) , 3.37-3.26 (2H, m) , 3.07 (1H, dd, J=14.2, 5.6Hz), 2.56 (1H, dd, J=14.2, 7.9Hz) MS: 451 (M+H) + Ejemplo de Referencia 176: Ácido 3- [ (aliloxicarbonil) (2-ter-butoxicarboniletil) amino] -2-bencilpropanoico (compuesto S176) Al compuesto S174 (2.32 g) , etanol (25 mi), trietilamina (1.4 mi), y acrilato de ter-butilo (1.3 mi) se agregaron y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. Ésta se enfrió, luego se concentró, luego se agregaron cloruro de metileno (15 mi) , solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado (15 mi) , y cloroformiato de alilo (0.92 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se separó, la capa acuosa se extrajo con cloroformo, luego la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=5/l a 3/1). A 1.94 g 3- [ (aliloxicarbonil) (2-ter-butoxicarboniletil) amino] -2-bencilpropanoato de etilo (2.52 g) de este modo obtenido, se agregó etanol (40 mi) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se acidificó por ácido clorhídrico 2N, luego se separó. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto sin purificar (1.82 g) .
Ejemplo 247: Ácido 3 - [6-bencil-4 - (4 -clorobencensulfonil) -2 , 5-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] ropanoico (compuesto 247) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 117, es decir, el compuesto S6, el compuesto S176 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117 y el Ejemplo 246 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.95 (2H, d, J=8.7Hz), 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.33-7.22 (3H, m) , 7.13 (2H, d, J=6.8Hz), 4.89 (1H, d, J=17.5Hz), 4.48 (1H, d, J=17.5Hz), 3.57-3.30 (5H, m) , 3.19 (1H, dd, J=14.3, 4.2Hz), 2.60 (1H, dd, J=14.3, 7.8Hz), 2.50- 2.44 (2H, m) MS: (M+H)+ Ejemplo 248: Clorhidrato de 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- { [4-cloro-3- (1-piperadinilcarbonil) fenil] sulfonil} -1, 4-diazepan-2,5-diona (compuesto 248) En lugar del material de inicio del Ejemplo 245, es decir, el compuesto 220, el compuesto 223 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. N R (DMSO-d6): d 9.16 (2H, br) , 8.14 (1H, d, 2.2Hz), 7.99 (1H, d, 8.6Hz), 7.89-7.85 (2H, m) , 7.27-7.19 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 4.92-4.81 (1H, m) , 4.53 (1H, d, 17.4Hz), 4.12-3.97 (1H, m) , 3.82-3.60 (2H, m) , 3.75 (3H, s) 3.45-3.10 (4H, m) , 3.08-2.91 (4H, m) , 2.89-2.76 (1H, m) , 2.62-2.50 (1H, m) MS: 569 (M+H) + Ejemplo 249: Ácido [4 -cloro-2 - ( { 1- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-6-il}metil) fenoxi] acético (compuesto 249) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 29, es decir, el compuesto 1, el compuesto 206 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 29 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-de): d 7.92 (2H, d, J=8.6Hz), 7.86-7.81 (1H, br) , 7.73 (2H, d, J=8.6Hz), 7.24-7.18 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J=8.6Hz), 4.81 (1H, d, J=17.5Hz), 4.73 (2H, dd, J=22.8, 16.5Hz), 4.52 (1H, d, J=17.5Hz), 3.98-3.90 (1H, m) , 3.10-2.85 (3H, m) MS: 501 (M+H)+ Ejemplo 250: 4- [ (3-amino-4-metoxifenil) sulfonil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1, 4-diazepan-2, 5-diona clorhidrato (compuesto 250) En lugar del material de inicio del Ejemplo 245, es decir, el compuesto 220, el compuesto 51 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 7.79 (1H, br) , 7.29-7.23 (3H, m) , 7.17 (1H, d, 8.6Hz), 7.03-6.96 (2H, m) , 4.81 (1H, d, 17.5Hz), 4.48 (1H, d, 17.5Hz), 3.87 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 3.69-3.59 (1H, m) , 3.01-2.95 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, 14.2, 4.7Hz), 2.55-2.50 (1H, m) MS: 468 (M+H) + Ejemplo 251 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- { (IR) -1- [ (hidroxiamino) carbonil] propil} -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 251) Al compuesto 241 (30 mg) , cloruro de metileno (1 mi) y ácido trifluoroacético (0.7 mi) se agregaron y se hicieron reaccionar durante 6 días. La solución de reacción se concentró, se agregó hexano-acetato de etilo, y el cristal precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (15 mg) . MR (DMSO-d6): d 10.79-10.65 (1H, br) , 9.31 (0.5H, d, 7.4Hz), 9.30 (0.5H, d, 7. 7Hz) , 8.90 (1H, br) , 7.64 (1H, br) , 7.30 (0.5H, s) , 7.29 (0.5H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.8Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, 8.8Hz), 4.77 (0.5H, d, 17.0Hz), 4.75 (0.5H, d, 17.0Hz), 4.49 (1H, d, 17.0Hz), 4.10-4.02 (1H, m) , 3.90-3.80 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.15-3.06 (1H, m) , 3.04-2.88 (2H, m) , 2.66-2.57 (1H, m) , 1.72-1.52 (2H, m) , 0.87-0.74 (3H, m) MS: 427 (M+H)+ Ejemplo 252: Ácido (2S) -2- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) -butanoil] aminojpropanoico (compuesto 252) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, clorhidrato de L-alanina de ter-butiléster se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-ds): d 12.79-12.19 (1H, br) , 9.40 (0.5H, d, 7.5Hz), 9.35 (0.5H, d, 7.7Hz), 8.45 (0.5H, d, 8.0Hz), 8.43 (0.5H, d, 8.0Hz), 7.64 (1H, br) , 7.307 (0.5H, s) , 7.301 (0.5H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.8Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, 8.8Hz), 4.78 (0.5H, d, 17.0Hz), 4.76 (0.5H, d, 17.0Hz), 4.48 (1H, d, 17.0Hz), 4.35-4.28 (1H, m) , 4.25-4.15 (1H, m) , 3.89-3.80 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.15-3.08 (1H, ra), 3.03-2.91 (2H, m) , 2.65-2.58 (1H, m) , 1.72-1.57 (2H, m) , 1.23 (3H, d, 7.3Hz), 0.82-0.75 (3H, m) MS: 483 (M+H) + Ejemplo 253: Ácido (2R) -2- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -butanoil] aminojpropanoico (compuesto 253) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, clorhidrato de D-alanina de ter-butiléster se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 612.75-12.21 (1H, br) , 9.37 (0.5H, d, 7.4Hz), 9.33 (0.5H, d, 7.7Hz), 8.41 (0.5H, d, 7.6Hz), 8.39 (0.5H, d, 8.0Hz), 7.64 (1H, br) , 7.30 (0.5H, s) , 7.29 (0.5H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.8Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, 8.8Hz), 4.77 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.76 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.48 (1H, d, 17.1Hz), 4.35-4.26 (1H, m) , 4.23-4.13 (1H, m) , 3.89-3.80 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.16-3.05 (1H, m) , 3.04-2.91 (2H, m) , 2.67-2.57 (1H, m) , 1.75-1.55 (2H, m) , 1.25 (1.5H, d, 7.4Hz), 1.24 (1.5H, d, 7.3Hz), 0.88-0.81 (3H, m) MS: 483 (M+H) + Ejemplo 254: N- { (IR) -1- [ (3 -aminoanilino) carbonil] propil} -6-(5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 254) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, 1- (ter-butoxicarbonil) -1, 3 - fenilendiamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.83 (0.5H, s) , 9.81 (0.5H, s) , 9.45 (0.5H, d, 7.4Hz), 9.41 (0.5H, d, 7.4Hz), 7.65 (1H, d, 2.9Hz), 7.316 (0.5H, s) , 7.311 (0.5H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.8Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 6.91-6.87 (2H, m) , 6.64 (1H, d, 7.8Hz), 6.23 (1H, d, 7.8Hz), 5.02 (2H, s) , 4.78 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.77 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.50 (1H, d, 17.1Hz), 4.45-4.37 (1H, m) , 3.92-3.81 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.19-3.08 (1H, m) , 3.07-2.91 (2H, m) , 2.68-2.60 (1H, m) , 1.82-1.65 (2H, m) , 0.89-0.82 (3H, m) MS: 502 (M+H)+ Ejemplo 255: Ácido 3- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) - 3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carbonil }amino) -butanoil] aminojbenzoico (compuesto 255) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, 3 -aminobenzoato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. R (DMS0-d6): d 13.10-12.47 (1H, br) , 10.35 (0.5H, s) , 10.33 (0.5H, s) , 9.48 (0.5H, d, 7.2Hz), 9.43 (0.5H, d, 7.3Hz), 8.22-8.20 (1H, br) , 7.78 (1H, d, 7.9), 7.65 (1H, s) , 7.61 (1H, d, 7.9Hz), 7.41 (1H, t, 7.9Hz), 7.31 (1H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.8Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 4.78 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.77 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.51 (1H, d, 17.2Hz), 4.49-4.39 (1H, m) , 3.90-3.81 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.18-3.07 (1H, m) , 3.05-2.91 (2H, m) , 2.69-2.60 (1H, m) , 1.89-1.67 (2H, m) , 0.92-0.80 (3H, m) MS: 531 (M+H)+ Ejemplo 256: Ácido (2S) -2- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -butanoil] amino) -4 -metilpentanoico (compuesto 256) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, L-leucin ter-butiléster se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 612.81-12.25 (1H, br) , 9.40 (0.5H, d, 7.5Hz), 9.37 (0.5H, d, 7.6Hz), 8.44-8.40 (1H, m) , 7.64 (1H, d, 3.6Hz), 7.309 (0.5H, s) , 7.303 (0.5H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.8Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, 8.8Hz), 4.78 (0.5H, d, 17.0Hz), 4.75 (0.5H, d, 17.0Hz), 4.48 (1H, d, 17.0Hz), 4.38-4.30 (1H, m) , 4.23-4.17 (1H, m) , 3.89-3.80 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.14-3.08 (1H, m) , 3.00-2.90 (2H, m) , 2.68-2.58 (1H, m) , 1.72-1.42 (5H, m) , 0.90-0.85 (3H, m) , 0.84-0.75 (6H, m) MS: 525 (M+H) + Ejemplo 257: Clorhidrato de ácido 2-amino-5- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) butanoil] amino}benzoico (compuesto 257) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, 2 , 5 -diaminobenzoato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. MR (DMSO-dG): d 9.92 (0.5H, s) , 9.89 (0.5H, s) , 9.45 (0.5H, d, 7.4Hz), 9.40 (0.5H, d, 7.4Hz), 7.95-7.92 (1H, m) , 7.66 (0.5H, s) , 7.61 (0.5H, s) , 7.427 (0.5H, d, 8.7Hz), 7.421 (0.5H, d, 8.7Hz), 7.31 (1H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.8Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 6.71 (1H, d, 8.7Hz), 4.78 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.77 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.50 (1H, d, 17.1Hz), 4.39-4.32 (1H, m) , 3.91-3.79 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.17-3.07 (ÍH, m) , 3.03-2.92 (2H, m) , 2.68-2.60 (1H, m) , 1.83-1.65 (2H, m) , 0.89-0.81 (3H, m) MS: 546 (M+H) + Ejemplo 258: N- { (IR) -1- [ (4 -aminoanilino) carbonil] ropil} -6-(5-cloro-2-metoxibencil) -3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 258) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, 1- (ter-butoxicarbonil) -1, 4-fenilendiamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.72 (0.5H, s) , 9.70 (0.5H, s) , 9.43 (0.5H, d, 7.4Hz), 9.39 (0.5H, d, 7.5Hz), 7.65 (1H, d, 3.2Hz), 7.31 (0.5H, s) , 7.30 (0.5H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.9Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.9Hz), 7.17 (2H, d, 8.6Hz), 6.98 (1H, d, 8.9Hz), 6.48 (1H, d, 8.6Hz), 6.46 (1H, d, 8.6Hz), 4.847 (1H, s) , 4.842 (1H, s) , 4.79 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.77 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.50 (1H, d, 17.1Hz), 4.39-4.32 (1H, m) , 3.91-3.81 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.18-3.07 (1H, m) , 3.03-2.92 (2H, m) , 2.68-2.60 (1H, m) , 1.80-1.62 (2H, m) , 0.89-0.81 (3H, m) MS: 502 (M+H)+ Ejemplo 259: Ácido 5- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carbonil jamino) -butanoil] amino} - 2-hidroxibenzoico (compuesto 259) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, 4-amino-2-hidroxibenzoato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-de): d 13.78-13.22 (1H, br) , 11.43 (0.5H, s) , 11.37 (0.5H, s) , 9.53 (0.5H, d, 6.5Hz), 9.46 (0.5H, d, 6.6Hz), 8.46-8.40 (1H, m) , 7.95 (1H, d, 7.5Hz), 7.70-7.60 (1H, m) , 7.57 (1H, t, 7.5Hz), 7.35-7.31 (1H, m) , 7.28-7.22 (1H, m) , 7.15 (1H, t, 7.5Hz), 6.99 (1H, d, 8.8Hz), 4.77 (0.5H, d, 17.3Hz), 4.73 (0.5H, d, 17.3Hz), 4.53 (1H, d, 17.3Hz), 4.31-4.25 (1H, m) , 3.95-3.84 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.15-3.06 (1H, m) , 3.05-2.91 (2H, m) , 2.69-2.61 (1H, m) , 1.94-1.72 (2H, m) , 0.95-0.89 (3H, m) MS: 547 (M+H) + Ejemplo 260: Ácido 2- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -butanoil] mino} -benzoico (compuesto 260) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, antranilato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
·' NMR (DMSO-dg): 613.78-13.22 (1H, br) , 11.43 (0.5H, S) , 11.37 (0.5H, s) , 9.53 (0.5H, d, 6.5Hz), 9.46 (0.5H, d, 6.6Hz), 8.46-8.40 (1H, m) , 7.95 (1H, d, 7.5Hz), 7.70-7.60 (1H, m) , 7.57 (1H, t, 7.5Hz), 7.35-7.31 (1H, m) , 7.28-7.22 (1H, m) , 7.15 (1H, t, 7.5Hz), 6.99 (1H, d, 8.8Hz), 4.77 (0.5H, d, 17.3Hz), 4.73 (0.5H, d, 17.3Hz), 4.53 (1H, d, 17.3Hz), 4.31-4.25 (1H, m) , 3.95-3.84 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.15-3.06 (1H, m) , 3.05-2.91 (2H, m) , 2.69-2.61 (1H, m) , 1.94-1.72 (2H, m) , 0.95-0.89 (3H, m) MS: 531 (M+H)+ Ejemplo 261: Ácido 4- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carboniljamino) -butanoil] amino}benzoico (compuesto 261) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, 4 -aminobenzoato de ter-butilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 612.88-12.35 (1H, br) , 10.47 (0.5H, s) , 10.45 (0.5H, s) , 9.47 (0.5H, d, 7.2Hz), 9.43 (0.5H, d, 7.3Hz), 7.87 (2H, d, 8.6Hz), 7.68 (2H, d, 8.6Hz), 7.67 (1H, br) , 7.31 (1H, s) , 7.248 (0.5H, d, 8.8Hz), 7.242 (0.5H, d, 8.8Hz), 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 4.77 (1H, d, 17.1Hz), 4.51 (1H, d, 17.1Hz), 4.48-4.40 (1H, m) , 3.92-3.81 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.18-3.08 (1H, m) , 3.05-2.92 (2H, m) , 2.65-2.59 (1H, m) , 1.85-1.65 (2H, m) , 0.90-0.85 (3H, m) MS: 531 (M+H)+ Ejemplo 262: Ácido 4- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -butanoil] amino} -lH-pirrol-2-carboxílico (compuesto 262) Al ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico (2.0 g) , cloruro de metileno (15 mi) , ter-butanol (15 mi) , y O-ter-butil-N, ' -diisopropilisourea (7 mi) se agregaron y la mezcla se sometió a reflujo durante 7 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=7/3) . Al ter-butiléster del ácido 4 -nitropirrol-2 -carboxílico (1.7 g) obtenido, acetato de etilo (30 mi) y 10% de carbono de paladio (0.25 g) se agregaron y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. El ter-butiléster del ácido 4-aminopirrol-2-carboxílico obtenido se utilizó, en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, para el procedimiento similar fue en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
R (DMSO-d6): 512.30-12.10 (1H, br) , 11.46 (1H, s) , 10.10 (0.5H, s) , 10.07 (0.5H, s) , 9.44 (0.5H, d, 7.4Hz), 9.39 (0.5H, d, 7.4Hz), 7.659 (0.5H, s) , 7.651 (0.5H, s) , 7.315 (0.5H, s) , 7.310 (0.5H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.9Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.9Hz), 7.15 (1H, s) , 6.98 (1H, d, 8.9Hz), 6.61 (1H, s) , 4.78 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.76 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.50 (1H, d, 17.1Hz) 4.37-4.29 (1H, m) , 3.91-3.80 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.12 (0.5H, t, 13.2Hz), 3.11 (0.5H, t, 12.8Hz), 3.03-2.92 (2H, m) , 2.66-2.51 (1H, m) , 1.80-1.62 (2H, m) , 0.86-0.80 (3H, m) MS: 520 (M+H)+ Ejemplo 263: Ácido 5- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carboniljamino) -butanoil] amino) -2-metilbenzoico (compuesto 263) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 262, es decir, el ácido 4 -nitropirrol-2-carboxílico, ácido 2-metil-5-nitrobenzoico se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 262 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 12.91-12.49 (1H, br) , 10.24 (0.5H, s) , 10.21 (0.5H, s) , 9.47 (0.5H, d, 7.3Hz), 9.42 (0.5H, d, 7.4Hz), 8.07 (0.5H, d, 3.7Hz), 8.06 (0.5H, d, 2.5Hz), 7.65-7.62 (2H, m) , 7.31 (1H, s) , 7.26-7.19 (2H, m) , 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 4.78 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.77 (0.5H, d, 17.2Hz), 4.50 (1H, d, 17.2Hz) 4.44-4.36 (1H, m) , 3.92-3.81 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.18-3.07 (1H, m) , 3.05-2.94 (2H, m) , 2.66-2.60 (1H, m) , 2.29 (3H, s) , 1.83-1.66 (2H, m) , 0.90-0.83 (3H, m) MS: 545 (M+H)+ Punto de fusión: 132-134°C Ejemplo 264: Ácido 3- { { (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4 -diazepan-l-il] carboniljamino) -butanoil] amino} -2-metoxibenzoico (compuesto 264) Al ácido 2-hidroxi-3-nitrobenzoico (5.2 g) , cloruro de metileno (30 mi), ter-butanol (30 mi), y O-ter-butil-N, ' -diisopropilisourea (15 mi) se agregaron y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=20/l a 6/1) . A 430 g del 2-hidroxi-3-nitrobenzoato de ter-butilo (1.5 g) obtenido, N, ' -dimetilformamida (10 mi), yoduro de metilo (0.13 mi), y carbonato de potasio (0.29 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, luego la mezcla se extrajo con solución de hexano/acetato de etilo=l/l. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=10/l) . Al 2-metoxi-3-nitrobenzoato de ter-butilo (340 mg) obtenido, etanol (10 mi) y 10% de carbono de paladio (50 mg) se agregaron y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. El 3-amino-2-metoxibenzoato de ter-butilo obtenido se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, para el procedimiento similar como con el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título . NMR (DMSO-d6): 613.27-12.37 (1H, br) , 9.66 (1H, s) , 9.45 (0.5H, d, 7.3Hz), 9.42 (0.5H, d, 7.3Hz), 8.04 (0.5H, t, 8.4Hz), 8.04 (0.5H, t, 7.0Hz), 7.67 (1H, s) , 7.43 (0.5H, d, 7.8Hz), 7.42 (0.5H, d, 8.1Hz), 7.319 (0.5H, s) , 7.312 (0.5H, s) , 7.24 (0.5H, d, 8.7Hz), 7.23 (0.5H, d, 8.7Hz), 7.15-7.10 (1H, m) , 6.98 (1H, d, 8.7Hz), 4.79 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.78 (0.5H, d, 17.1Hz), 4.68-4.62 (1H, m) , 4.21 (1H, d, 17.1Hz), 3.91-3.83 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.70 (1.5H, s) , 3.69 (1.5H, s) , 3.17-3.07 (1H, m) , 3.03-2.91 (2H, m) , 2.68-2.59 (1H, m) , 1.88-1.69 (2H, m) , 0.94-0.88 (3H, m) MS: 561 (M+H)+ Ejemplo 265: Ácido 3- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil } -amino) butanoil] amino}- 4 -metoxibenzoico (compuesto 265) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 264, es decir, ácido 2-hidroxi-3-nitrobenzoico, ácido 4-hidroxi-3-nitrobenzoico se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 264 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 12.80-12.40 (1H, br) , 9.55 (1H, s) , 9.44 (0.5H, d, 7.3Hz), 9.40 (0.5H, d, 7.4Hz), 8.467 (0.5H, d, 2.2Hz), 8.460 (0.5H, d, 3.2Hz), 7.72-7.65 (2H, m) , 7.318 (0.5H, s) , 7.312 (0.5H, s) , 7.24 (1H, d, 8.8Hz), 7.11 (1H, d, 8.6Hz), 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 4.78 (1H, d, 17.4Hz), 4.65-4.52 (1H, m) , 4.51 (1H, d, 17.4Hz), 3.95-3.82 (1H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.13 (0.5H, t, 12.9Hz), 3.11 (0.5H, t, 13.0Hz), 3.03-2.93 (2H, m) , 2.67-2.62 (1H, m) , 1.84-1.65 (2H, m) , 0.93-0.85 (3H, m) MS: 561 (M+H) + Ejemplo 266: Ácido 3- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, -diazepan-l-il] carboniljamino) -butanoil] amino) -4-fluorobenzoico (compuesto 266) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 262, es decir, ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico, ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 262 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-ds): d 12.90-12.20 (1H, br) , 10.15 (0.5H, s) , 10.14 (0.5H, S) , 9.47 (0.5H, d, 7.3Hz), 9.43 (0.5H, d, 7.2Hz), 8.43 (1H, t, 5.6Hz), 7.75-7.70 (1H, m) , 7.65 (1H, s) , 7.39-7.31 (2H, m) , 7.24 (1H, d, 8.8Hz), 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 4.78 (1H, d, 17.1Hz), 4.65-4.56 (1H, m) , 4.51 (1H, d, 17.1Hz), 3.90-3.82 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.15-3.06 (1H, m) , 3.05-2.93 (2H, m) , 2.66-2.59 (1H, m) , 1.88-1.69 (2H, m) , 0.93-0.85 (3H, m) MS: 549 (M+H) + Ejemplo 267: Ácido 3- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) -butanoil] amino} -4-hidroxibenzoico (compuesto 267) A la síntesis intermediaria del Ejemplo 265, es decir, 4-hidroxi-3-nitrobenzoato de ter-butilo (0.42 g) , cloruro de metileno (10 mi), clorometilmetiléter (0.16 mi), y N, N-diisopropiletilamina (0.37 mi) se agregaron bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa de hidrogensulfato de potasio, y solución salina saturada. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=10/l) . Al 4-metoximetiloxi-3-nitrobenzoato de ter-butilo (0.26 g) obtenido, etanol (10 mi) y 10% de carbono de paladio (40 mg) se agregaron y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=6/l a 1/1) . El 3-amino-2-metoximetiloxibenzoato de ter-butilo obtenido se utilizó, en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de glicin ter-butiléster, para el procedimiento similar como en el Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): 512.58-12.12 (1H, br) , 10.6 (1H, s) , 9.51 (0.5H, s) , 9.50 (0.5H, s) , 9.45 (0.5H, d, 7.3Hz), 9.41 (0.5H, d, 7.3Hz), 8.38 (1H, s) , 7.65 (1H, s) , 7.55 (1H, d, 8.3Hz), 7.31 (1H, s) , 7.24 (1H, d, 8.9Hz), 6.98 (1H, d, 8.8Hz), 6.90 (1H, d, 8.5Hz), 4.78 (1H, d, 16.6Hz), 4.65-4.61 (1H, m) , 4.50 (1H, d, 17.1Hz), 3.90-3.83 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.13 (0.5H, t, 12.6Hz), 3.11 (0.5H, t, 12.4Hz), 3.02-2.91 (2H, m) , 2.68-2.60 (1H, m) , 1.85-1.66 (2H, m) , 0.91-0.85 (3H, m) MS: 547 (M+H) + Ejemplo 268: Ácido 3-amino-5- { [ (2R) -2- ( { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) -butanoil] amino}benzoico (compuesto 268) Al ácido 3-amino-5-nitrobenzoico (2.1 g) , 1,4-dioxano (30 mi) y di-ter-butildicarbonato (3.74 g) se agregaron y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 días. La solución de reacción se concentró y diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con una solución acuosa de hidrogensulfato de potasio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El ácido 3 - (ter-butoxicarbonilamino) -5-nitrobenzoico de este modo obtenido se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 262, es decir, el ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico, para el procedimiento similar como en el Ejemplo 262 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-de): 612.73-11.90 (1H, br) , 10.1 (0.5H, s) , 10.0 (0.5H, s) , 9.46 (0.5H, d, 7.3Hz), 9.42 (0.5H, d, 7.4Hz), 7.65 (1H, d, 3.2Hz), 7.32-7.22 (3H, m) , 7.10 (0.5H, s) , 7.09 (0.5H, s), 6.99 (0.5H, s) , 6.97 (0.5H, s) , 6.87 (0.5H, s) , 6.86 (0.5H, s) , 5.32 (2H, brs) , 4.78 (1H, d, 17.3Hz), 4.50 (1H, d, 17.1Hz), 4.42-4.38 (1H, m) , 3.90-3.82 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.17-3.07 (1H, m) , 3.04-2.93 (2H, m) , 2.67-2.62 (1H, m) , 1.85-1.60 (2H, m) , 0.88-0.81 (3H, m) MS: 546 (M+H) + Ejemplo 269: [4-cloro-2- ( {l- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-6-il}metil) fenoxi] acetato de metilo (compuesto 269) En lugar del material de inicio del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, se utilizó el compuesto 249 por el procedimiento similar como en el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d7.95 (2H, d, J=8.7Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.08 (1H, d, J=2.6Hz), 6.64 (1H, d, J=8.7Hz), 5.81-5.76 (1H, br) , 4.98 (1H, d, J=17.5Hz), 4.66 (2H, s) , 4.60 (1H, d, J=17.5Hz), 3.99-3.87 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.36-3.27 (1H, m) , 3.20-3.10 (2H, m) , 2.56 (1H, dd, J=14.0, 8.4Hz) MS: 515 (M+H)+ Punto de fusión: 138-140°C Ejemplo 270: 2 - { 6-bencil-4 - [ (4 -clorofenil) sulfonil] -2 , 5-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il} -N-fenilacetoamida (compuesto 270) Al compuesto 246 (14 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (0.3 mi), anilina (511M) , trietilamina (0.03 mi) , y ácido n-propilfosfónico anhidro (25% de solución de acetato de etilo) (0.03 mi) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, solución salina saturada, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de metanol/dietiléter para obtener el compuesto del título (8.7 mg) . NMR (DMSO-d6): d 10.00 (1H, s) , 7.94 (2H, d, J=8.6Hz), 7.70 (2H, d, J=8.6Hz), 7.50 (2H, d, J=7.9Hz), 7.34-7.15 (7H, m) , 7.05 (1H, t, J=7.3Hz), 5.11 (1H, d, J=17.4Hz), 7.71 (1H, d, J=17.4Hz), 4.08 (1H, d, J=16.4Hz), 4.01-3.90 (1H, m) , 3.96 (1H, d, J=16.4Hz), 3.49-3.25 (2H, m) , 2.96 (1H, dd, J=14.3, 5.5Hz), 2.66-2.47 (1H, m) MS: 548 (M+Na) + Ejemplo 271: 2 - [6-bencil-4 - (4 -clorobencensulfonil) -2 , 5-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] -N-metil-N-fenilacetoamida (compuesto 271) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 270, es decir, anilina, se utilizó N-metilanilina por el procedimiento similar como en el Ejemplo 270 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.50-7.35 (5H, m) , 7.31-7.20 (5H, m) , 7.12 (2H, d, J=6.8Hz), 4.94 (1H, d, J=17.5Hz), 4.54 (1H, d, J=17.5Hz), 3.64 (2H, s) , 3.53-3.45 (1H, m) , 3.32-3.29 (2H, m) , 3.23 (3H, s) , 3.16 (1H, dd, J=14.3, 5.6Hz), 2.56 (1H, dd, J=14.3, 7.7Hz) MS: 540 (M+H)+ Ejemplo 272 :N-bencil-2- [6-bencil-4- (4 -clorobencensulfonil) -2, 5-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] acetoamida (compuesto 272) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 270, es decir, anilina, bencilamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 270 para obtener el título del compuesto NMR (CDC13): d7.92 (2H, d, J=8.6Hz), 7.47 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37-7.19 (8H, m) , 7.11 (2H, d, J=6.9Hz), 6.20 (1H, m) , 4.95 (1H, d, J=17.6Hz), 4.51 (1H, d, J=17.6Hz), 4.39 (1H, dd, J=14.8, 5.8Hz), 4.34 (1H, dd, J=14.8, 5.8Hz), 3.88 (1H, d, J=15.3Hz), 3.81 (1H, d, J=15.3Hz), 3.50-3.35 (3H, m) , 3.17 (1H, dd, J=14.0, 3.9Hz), 2.58 (1H, dd, J=14.0, 6.3Hz) MS: 540 (M+H)+ Punto de fusión: 187-190°C Ejemplo 273: 3 - [6-bencil-4 - (4 -clorobencensulfonil) -2 , 5-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] -N-fenilpropanamida (compuesto 273) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 270, es decir, el compuesto 246, el compuesto 247 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 270 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 7.89 (2H, d, J=8.7Hz), 7.84 (1H, brs) , 7.49 (2H, d, J=7.9Hz), 7.43 (2H, d, J=8.7Hz), 7.33 (2H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.19 (3H, m) , 7.15-7.05 (3H, m) , 4.85 (1H, d, J=17.5Hz), 4.48 (1H, d, J=17.5Hz), 3.69-3.53 (2H, m) , 3.48-3.42 (2H, m) , 3.38-3.28 (1H, m) , 3.15 (1H, dd, J=14.3, 4.9Hz), 2.61 (1H, dd, J=14.3 , 8.1Hz), 2.53 (2H, t, J=6.3Hz) MS: 540 (M+H)+ Ejemplo 274: N-bencil-3- [6-bencil-4- (4 -clorobencensulfonil) -2 , 5-dioxo-l , 4-diazepan-l-il] propanamida (compuesto 274) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 273, es decir, anilina, se utilizó bencilamina por el procedimiento similar como en el Ejemplo 273 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.46 (2H, d, J=8.7Hz), 7.38-7.22 (8H, m) , 7.11 (2H, d, J=8.2Hz), 5.87 (1H, br) , 4.74 (1H, d, J=17.3Hz), 4.45-4.30 (3H, m) , 3.64-3.57 (1H, m) , 3.52-3.25 (4H, m) , 3.13 (1H, dd, J=14.3, 4.9Hz), 2.63 (1H, dd, J=14.3, 8.0Hz), 2.31 (2H, t, J=6.5Hz) MS : (M+H) + Example 275: 3- [6-bencil-4- (4-clorobenzenesulfonil) -2 , 5-dioxo-1 , 4 -diazepan-l-il] propanamida (compuesto 275) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 273, es decir, anilina, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 273 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d7.95 (2H, d, J=8.6Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.21 (3H, m) , 7.11 (2H, d, J=7.0Hz), 5.79 (1H, br) , 5.34 (1H, br) , 4.80 (1H, d, J=17.4Hz), 4.47 (1H, d, J=17.4Hz), 3.64-3.55 (1H, m) , 3.49-3.40 (2H, m) , 3.39-3.28 (2H, m) , 3.15 (1H, dd, J=14.4, 4.6Hz), 2.61 (1H, dd, J=14.4, 8.3Hz) , 2.46-2.29 (2H, m) MS: 464 (M+H) + Ejemplo 276: 3 - [6-bencil-4 - (4 -clorobencensulfonil) -2 , 5-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] -N- (3 -piridil) propanamida (compuesto 276) En lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo 273, es decir, anilina, 3 -aminopiridina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 273 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 10.16 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=2.1Hz), 8.25 (1H, d, J=4.7Hz), 7.97-7.93 (1H, m) , 7.88 (2H, d, J=8.6Hz), 7.70 (2H, d, J=8.6Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.2, 4.7Hz), 7.25-7.12 (5H, m) , 4.99 (1H, d, J=17.4Hz), 4.65 (1H, d, J=17.4Hz), 3.89-3.78 (1H, m) , 3.59-3.49 (1H, m) , 3.43-3.30 (4H, m) , 2.95 (1H, dd, J=14.2, 5.6Hz), 2.58-2.43 (2H, m) MS: 541 (M+H)+ Ejemplo 277: 2- [4-cloro-2- ( {l- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-6-il}metil) fenoxi] -N-metilacetoamida (compuesto 277) En lugar del material de inicio del Ejemplo 270, es decir, el compuesto 246, se utilizó el compuesto 249, mientras en lugar de anilina, clorhidrato de metilamina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 270 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 7.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.51 (2H, d, J=8.7Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.07 (1H, d, J=2.5Hz), 6.80-6.75 (1H, br) , 6.73 (1H, d, J=8.7Hz), 5.90-5.86 (1H, br) , 4.91 (1H, d, J=17Hz) , 4.65 (1H, d, J=17Hz) , 4.48 (2H, s) , 33.40-3.22 (3H, m) , 2.88 (4H, d, J=4.8Hz), 2.54 (1H, dd, J=13.8, 8.3Hz) MS: 514 (M+H)+ Ejemplo 278: 4-cloro-2-( (E) - { 1- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -3 , 7-dioxo-1 , 4 -diazepan-6-iliden}metil) fenilcarbamato de etilo (compuesto 278) Al compuesto 204 (94 mg) en solución de cloruro de metileno (1.9 mi), piridina (21 µ?) y se agregó clorocarbonato de etilo (25 µ?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción, se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (74 mg) . NMR (CDCI3): d 8.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8Hz), 7.55 (1H, s) , 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.03 (1H, d, J=2.5Hz), 6.43 (1H, brs) , 5.93- 5.86 (1H, br) , 4.75 (2H, s) , 4.22-4.12 (4H, m) , 1.28 (3H, t, J=7.1Hz) MS: 512 ( +H)+ Ejemplo 279: 4 -cloro-2 - ( { 1- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -3 , 7-dioxo-1, 4-diazepan-6-il}metil) fenilcarbamato de etilo (compuesto 279) En lugar del material de inicio del Ejemplo 29, es decir, el compuesto 1, el compuesto del Ejemplo 278 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.93 (2H, d, J=8.6Hz), 7.55-7.48 (1H, br) , 7.49 (2H, d, J=8.6Hz), 7.28 (1H, d, J=8.7Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.08 (1H, d, J=2.4Hz), 5.83-5.79 (1H, br) , 5.01 (1H, d, J=17.7Hz), 4.43 (1H, d, J=17.7Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 3.51-3.40 (2H, m) , 3.25 (1H, t, J=11.6Hz), 3.10 (1H, dd, J=14.6, 7.8Hz), 2.49 (1H, dd, J=14.5, 5.2Hz), 1.33 (3H, t, J=7.1Hz) MS: 514 (M+H)+ Ejemplo 280: 2-cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4 -diazepan-l-il] sulfonil }fenilcarbamato de metilo (compuesto 280) En lugar del material del Ejemplo 278, es decir, el compuesto 204, se utilizó el compuesto S134, mientras en lugar de clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de etilo se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 278 para obtener el compuesto del titulo. MR (DMSO-d6): d 9.47 (1H, s) , 8.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.85 (1H, br) , 7.76 (1H, d, J=8.5Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.28-7.23 (2H, m) , 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 4.87 (1H, d, J=17.4Hz), 4.5 (1H, d, J=17.4Hz), 3.75 (3H, s) , 3.72 (3H, s) , 3.70-3.62 (1H, m) , 3.33-3.29 (1H, m) , 3.04-2.94 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, J=14.2, 4.6Hz) MS: 530 (M+H) + Ejemplo 281: 4- [ (3-amino-4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N-etil-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 281) Al compuesto S134 (52 mg) en solución de tetrahidrofurano (0.5 mi), isocianato de etilo (40 µ?) se agregó bajo calentamiento y se sometió a reflujo en dos adiciones y la mezcla se agitó durante 21 horas. El sistema de reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l) . El producto purificado se purificó otra vez por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/l—»2/3) . El producto purificado se recristalizó a partir de cloroformo/hexano para obtener el compuesto del título (15.6 mg) .
NMR (CDCI3): d 8.64 (1H, br) , 7.41 (1H, d, J=2.3Hz), 7.37 (1H, d, J=8.3Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.06 (1H, d, J=2.5Hz), 6.77 (1H, d, J=8.7Hz), 4.82 (1H, d, J=16.1Hz), 4.61 (1H, d, J=16.1Hz), 4.41-4.32 (3H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.50 (1H, dd, J=15.6, 11.5Hz), 3.35-3.21 (3H, m) , 3.12 (1H, dd, J=13.8, 5.6Hz), 2.94 (1H, dd, J=13.8, 7.2Hz), 1.16 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 543 (M+H) + Ejemplo 282: N- (2 -cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo- 1 , 4 -diazepan-l-il] sulfonil } fenil) acetoamida (compuesto 282) Una mezcla de solución del compuesto S134 (300 mg) , ácido acético anhidro (2 mi) , y piridina (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . La solución de reacción se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=l/3 a 0/1) , y el producto purificado se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (170 mg) . NMR (CDCI3): d 8.73 (1H, d, J=1.9Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.6, 1.9Hz), 7.64 (1H, brs) , 7.57 (1H, d, J=8.6Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.00 (1H, d, J=2.7Hz), 6.77 (1H, d, J=8.8Hz), 5.98-5.00 (1H, br) , 5.04 (1H, d, J=17.8Hz), 4.44 (1H, d, J=17.8Hz), 3.80 (3H, s) , 3.53-3.55 (1H, m) , 3.31-3.20 (2H, ra), 3.11 (1H, dd, J=14.0, 4.7Hz), 2.46 (1H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 2.26 (3H, s) MS: 514 (M+H)+ Ejemplo 283: N- (5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] sulfonil} -2-metoxifenil) acetoamida (compuesto 283) En lugar del material de inicio del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, el compuesto 250 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.43 (1H, s) , 8.60 (1H, m) , 7.81 (1H, br) , 7.64 (1H, dd, 8.7, 2.4Hz), 7.27-7.23 (3H, m) , 6.97 (1H, d, 8.4Hz), 4.83 (1H, d, 17.5Hz), 4.49 (1H, d, 17.5Hz), 3.94 (3H, s) , 3.74 (3H, s) , 3.69-3.59 (1H, m) , 3.01-2.91 (2H, m) , 2.82 (1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.59-2.45 (1H, m) , 2.12 (3H, s) MS: 510 (M+H)+ Ejemplo 284: N- (5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] sulfonil) -2-metil enil) acetoamida (compuesto 284) En lugar del material de inicio del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, el compuesto 200 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título. R (DMSO-d6): d 9.52 (1H, s) , 8.08 (1H, m) , 7.83 (1H, br) , 7.57 (1H, dd, 8.1, 1.7Hz), 7.46 (1H, d, 8.1Hz), 7.27-7.23 (2H, m) , 6.97 (1H, d, 9.1Hz), 4.85 (1H, d, 17.5Hz), 4.50 (1H, d, 17.5Hz), 3.74 (3H, s) , 3.70-3.61 (1H, m) , 3.03-2.93 (2H, m) , 2.82 (1H, dd, 14.3, 4.7Hz), 2.54-2.47 (1H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.11 (9H, s) MS: 494 (M+H) + Ejemplo 285 : N- [3- (acetilamino) fenil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 285) En lugar del material de inicio del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, el compuesto 171 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 11.22 (1H, s) , 7.72 (1H, s) , 7.46 (1H, d, J=7.7Hz), 7.35-7.20 (3H, m) , 7.19-7.13 (2H, m) , 6.82 (1H, d, J=8.7Hz), 5.86 (1H, br) , 5.44 (1H, d, J=17.6Hz), 4.20 (1H, d, J=17.6Hz), 3.85 (3H, s) , 3.83-3.72 (1H, m) , 3.40-3.35 (2H, m) , 3.22 (1H, dd, J=13.8, 5. 4Hz) , 2.64 (1H, dd, J=13.8, 7.9Hz), 2.17 (3H, s) MS: 459 (M+H) + Punto de fusión: 130-131°C Ejemplo 286 : N- [4- (acetilamino) fenil] -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 286) En lugar del material de inicio del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, el compuesto 172 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 10.97 (1H, s) , 9.89 (1H, s) , 7.72 (1H, d, J=3.7Hz), 7.52 (2H, d, J=9.0Hz), 7.42 (2H, d, J=9.0Hz), 7.35 (1H, d, J=2.6Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.00 (1H, d, J=8.9Hz), 4.80 (1H, d, J=17.3Hz), 4.60 (1H, d, J=17.3Hz), 3.99-3.89 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.21 (1H, t, J=12.7Hz), 3.08-2.96 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=14.1, 9.1Hz), 2.01 (3H, s) MS: 459 (M+H) + Ejemplo 287: N- {l- [4- (acetilamino) fenil] propil} -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 287) (diastereómero del compuesto 288) En lugar del material de inicio del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, el compuesto 122 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.43 (1H, d, J=7. 8Hz) , 7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 7.28-7.13 (4H, m) , 7.11 (1H, d, J=2.6Hz), 6.80 (1H, d, J=8.7Hz), 5.70 (1H, brs) , 5.36 (1H, d, J=17.6Hz), 4.75 (1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.10 (1H, d, J=17.6Hz), 3.82 (3H, s) , 3.72-3.61 (1H, m) , 3.31-3.22 (2H, m) , 3.18 (1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 2.59 (1H, dd, J=14.0, 8.4Hz), 2.16 (3H, s) , 1.90-1.74 (2H, m) , 0.88 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 501 (M+H)+ Ejemplo 288: N- { 1- [4 - (acetilamino) fenil] ropil } - 6 - (5-cloro-2 -metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 288) (diastereómero del compuesto 287) En lugar del material de inicio del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, el compuesto 123 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título. R (CDC13): d 9.44 (1H, d, J=7. 7Hz), 7.44 (2H, d, J=8.3Hz), 7.27-7.17 (3H, m) , 7.11 (1H, d, J=2.5Hz), 7.13-7.04 (1H, br) , 6.79 (1H, d, J=8.8Hz), 5.59 (1H, brs), 5.36 (1H, d, J=17.4Hz), 4.73 (1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.05 (1H, d, J=17.4Hz), 3.81 (3H, s) , 3.72-3.61 (1H, m) , 3.36-3.27 (2H, m) , 3.18 (1H, dd, J=14.0, 5.0Hz), 2.59 (1H, dd, J=14.0, 8.6Hz), 2.16 (3H, s) , 1.93-1.75 (2H, m) , 0.90 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 501 (M+H) + Ejemplo 289: N- (2-cloro-5- { [6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1 , 4 -diazepan-l-il] sulfonil } fenil) metansulfonamida (compuesto 289) Al compuesto 90 (51 mg) en solución de piridina (0.5 mi), cloruro de metansulfonilo (10 µ?) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, luego la mezcla se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/l) para obtener el compuesto del título (1.7 mg) . NMR (CDC13): d 7.99 (1H, d, J=2.1Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.61 (1H, d, J=8.5Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.04-6.96 (1H, br) , 7.01 (1H, d, J=2.6Hz), 6.77 (1H, d, J=8.7Hz), 5.77 (1H, br) , 4.99 (1H, d, J=17.7Hz), 4.43 (1H, d, J=17.7Hz), 3.80 (3H, s) , 3.55-3.48 (2H, m) , 3.25-3.18 (1H, m) , 3.22 (3H, s) , 3.09 (1H, dd, J=13.9, 5.0Hz), 2.51 (1H, dd, J=13.9, 8.7Hz) MS: 550 (M+H)+ Ejemplo 290 : 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N- (1- {4-[ (metilsulfonil) amino] feniljpropil) -3 , 7-dioxo-l, -diazepan-l- carboxamida (compuesto 290) En lugar del material de inicio del Ejemplo 289 es decir, el compuesto 90, el compuesto 123 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 289 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 9.48 (1H, d, J=7.4Hz), 7.28 (2H, d, J=8.4Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4Hz), 7.14 (1H, d, J=2 . 6Hz) , 6.81 (1H, d, J=8 .7Hz), 6.37 (1H, s) , 5.67 (1H, brs) , 5.35 (1H, d, J=17.6Hz), 4.76 (1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.08 (1H, d, J=17.6Hz), 3.83 (3H, s) , 3.71-3.63 (1H, m) , 3.37-3.30 (2H, m) , 3.19 (1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.00 (3H, s) , 2.63 (1H, dd, J=14.0, 8.2Hz), 1.90-1.75 (2H, m) , 0.93 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 537 (M+H) + Ejemplo de Referencia 177: Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-propenoico (compuesto S177) En lugar del ingrediente en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, 5-fluoro-2-metoxibenzaldehído se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título .
Ejemplo de Referencia 178: Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (3-piridil) -2-propenoico (compuesto S178) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, aldehido de nicotina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de Referencia 179: Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (4-piridil) -2-propenoico (compuesto S179) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, aldehido de isonicotina se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título .
Ejemplo de Referencia 180: Ácido (2E) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -3- (6-fluoro-2 -metoxifenil) -2-propenoico (compuesto S180) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, 5-fluoro-2-metoxibenzaldehído se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 23 para obtener el compuesto del título . NMR (CDC13): d 7.75-7.45 (1H, m) , 7.35-7.21 (1H, m) , 6.80-6.68 (2H, m) , 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 3.86 (3H, s) , 1.50-1.05 (9H, m) Ejemplo de Referencia 181: Ácido (2E) -3- (4 , 5-dicloro-2-metoxifenil) -2- [ [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S181) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, 4 , 5-dicloro-2-metoxibenzaldehído se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 7.96 (1H, s) , 7.57 (1H, s), 7.15-6.95 (2H, m) , 4.33 (2H, d, J=6.1Hz), 3.86 (3H, s) Ejemplo de Referencia 182: Ácido (2E) -3- (3 , 5-difluoro-2-metoxifenil) -2- [ [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2-propenoico (compuesto S182) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, 3 , 5-difluoro-2-metoxibenzaldehído se utilizó sucesivamente para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. R (CDCI3): d 7.99 (1H, s) , 7.08 (1H, br) , 7.05-7.00 (1H, m) , 6.99-6.90 (1H, m) , 4.33 (2H, d, J=6.2Hz), 3.89 (3H, s) Ejemplo de Referencia 183: Ácido (2E) -3- (2-fluorofenil) -2-[[ (trifluoroacetil) amino] metil} -2 -propenoico (compuesto S183) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 2-fluorobenzaldehído por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de Referencia 184: Ácido (2E) -3- (5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil) -2- [ [ (trifluoroacetil) amino] metil} -2 -propenoico (compuesto S184) En lugar del material de inicio en el Ejemplo de Referencia 2, es decir, el compuesto SI, se utilizó 5-cloro- 4-fluoro-2-metoxibenzaldehído por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 2 al Ejemplo de Referencia 6 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 7.96 (1H, s) , 7.55 (1H, d, J=8.2Hz), 7.06 (1H, br) , 6.77 (1H, d, J=10.6Hz), 4.34 (2H, d, J=6.0Hz), 3.85 (3H, s) Ejemplo de Referencia 185: Ácido (2Z) -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino] etil} -3- (2-isopropoxi-5-clorofenil) -2-propenoico (compuesto S185) En lugar del yoduro de n-butilo del Ejemplo de Referencia 53, se utilizó yoduro de i-propilo por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 53 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 291: 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (3-piridinilmetil) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 291) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 119, es decir, el compuesto S26, el compuesto S178 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 119, el Ejemplo de Referencia 120, el Ejemplo de Referencia 124, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título. NMR (DMS0-d6): d 8.44 (1H, s) , 8.4 (1H, d, J=4.7Hz), 7.93 (2H, d, J=8.5Hz), 7.86 (1H, br) , 7.73 (2H, d, J=8.5Hz), 7.63 (1H, d, J=7.9Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.9, 4.7Hz), 4.9 (1H, d, J=17.6Hz), 4.53 (1H, d, J=17.6Hz), 3.88-3.74 (1H, m) , 3.10-2.89 (3H, m) , 2.60-2.47 (1H, m) MS: 394 (M+H) + Ejemplo 292: 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (4 -piridinilmetil) -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 292) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 119, es decir, el compuesto S26, el compuesto S179 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 119, el Ejemplo de Referencia 120, el Ejemplo de Referencia 124, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título. R (DMSO-d6): d 8.44 (2H, d, J=5. 3Hz) , 7.92 (2H, d, J=8.6Hz), 7.87 (1H, br) , 7.73 (2H, d, J=8.6Hz), 7.24 (2H, d, J=5.3Hz), 4.92 (1H, d, J=17.6Hz), 4.54 (1H, d, J=17.6Hz), 3.90-3.79 (1H, m) , 3.09-2.90 (3H, m) , 2.65-2.46 (1H, m) MS : 394 (M+H)+ Ejemplo 293 : 6- (5-cloro-2-isopropoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto 293) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 119, es decir, el compuesto S26, el compuesto S185 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 119, el Ejemplo de Referencia 120, el Ejemplo de Referencia 124, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.02 (1H, d, J=2.6Hz), 6.76 (1H, d, J=8.8Hz), 5.69 (1H, br) , 5.01 (1H, d, J=17.6Hz), 4.58-4.48 (1H, m) , 4.35 (1H, d, J=17.6Hz), 3.53-3.43 (1H, m) , 3.23 (1H, dt, J=13.0, 4.2Hz), 3.14 (1H, d, J=13.0Hz), 3.07 (1H, dd, J=14.2, 4.8Hz), 2.54 (1H, dd, J=14.2, 9.1Hz), 1.29 (6H, d, J=6.0Hz) MS: 485 (M+H) + Ejemplo 294: 4- [ (4 -clorofenil) sulfonil] -6- (4 , 5-dicloro-2-metoxibencil) -1, 4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 294) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 119, es decir, el compuesto S26, el compuesto S181 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.12 (1H, s) , 6.93 (1H, s) , 5.7 (1H, br) , 5 (1H, d, J=17.7Hz), 4.39 (1H, d, J=17.7Hz), 3.81 (3H, s) , 3.49-3.38 (1H, m) , 3.22 (1H, dt, J=11.7, 4.4Hz), 3.16 (1H, d, J=11.7Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.2, 5.2Hz), 2.53 (1H, dd, J=14.2, 8.6Hz) MS: 493 (M+H) + Ejemplo 295: 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (3 , 5-difluoro-2-metoxibencil) -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 295) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 119, es decir, el compuesto S26, el compuesto S182 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 7.95 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 6.80-6.71 (1H, m) , 6.65-6.59 (1H, m) , 5.71 (1H, br) , 5 (1H, d, J=17.6Hz), 4.4 (1H, d, J=17.6Hz), 3.85 (3H, s) , 3.48-3.36 (1H, m) , 3.24 (1H, dt, J=13.2, 4.4Hz), 3.16 (1H, d, J=13.2Hz), 3.09 (1H, dd, J=14.1, 5.1Hz), 2.61 (1H, dd, J=14.1, 8.7Hz) MS: 459 (M+H) + Ejemplo 296: 4 - [ (4 -clorofenil) sulfonil] - 6 - (2- fluorobencil) -l,4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 296) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 119, es decir, el compuesto S26, el compuesto S183 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.29-7.21 (1H, m) , 7.19-6.99 (3H, m) , 5.8 (1H, br) , 5 (1H, d, J=17.7Hz), 4.42 (1H, d, J=17.7Hz), 3.48-3.35 (1H, m) , 3.32-3.12 (3H, m) , 2.66 (1H, dd, J=14.4, 8.9Hz) MS: 411 (M+H)+ Ejemplo 297 : 6- (5-cloro-4-fluoro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 297) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 119, es decir, el compuesto S26, el compuesto S184 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 117, el Ejemplo de Referencia 122, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título. N R (CDC13): d 7.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7Hz), 7.07 (1H, d, J=8. 3Hz) , 6.68 (1H, d, J=10. 7Hz) , 5.68 (1H, br) , 5.01 (1H, d, J=17.7Hz), 4.39 (1H, d, J=17.7Hz), 3.08 (3H, s) , 3.48-3.35 (1H, m) , 3.23 (1H, dt, J=13.2, 4.0Hz), 3.15 (1H, d, J=13.2Hz), 3.08 (1H, dd, J=14.3, 5.3Hz), 2.52 (1H, dd, J=14.3, 8.6Hz) MS: 475 (M+H) + Ejemplo 298 : 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -6- (2-fluoro-6-metoxibencil) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (compuesto 298) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 119, es decir, el compuesto S26, el compuesto S180 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 119, el Ejemplo de Referencia 120, el Ejemplo de Referencia 124, el Ejemplo 1, y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCI3): d 7.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7.21 (1H, dd, J=8.4, 7.0Hz), 6.71-6.64 (2H, m) , 5.62 (1H, br) , 5.02 (1H, d, J=17.6Hz), 4.41 (1H, d, J=17.6Hz), 3.82 (3H, s) , 3.46-3.35 (1H, m) , 3.25-3.10 (2H, m) , 3.09-3.00 (1H, m) , 2.82 (1H, dd, J=14.1, 10.9Hz ) MS: 441 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 186: Clorhidrato de [4-(l-aminopropil) fenil] acetato de ter-butilo (compuesto S186) A (4 -propionilfenil) acetato de ter-butilo (1 g) en solución de etanol (20 mi), acetato de sodio (0.7 g) y clorhidrato de hidroxilamina (0.44 g) se agregaron y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Etanol (22 mi) y 10% de carbono de paladio (0.6 g) se agregaron al residuo, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a 5 atm durante 40 horas. El compuesto insoluble se filtró, luego una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo se agregó al filtrado y la mezcla se concentró. Se agregó hexano/acetato de etilo al residuo, y el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (0.74 g) . NMR (DMSO-ds): d8.34 (2H, br) , 7.4 (2H, d, J=8. 1Hz) , 7.3 (2H, d, J=8.1Hz), 4.1 (1H, dd, J=9.0, 5.6Hz), 3.58 (2H, s) , 2.01-1.72 (2H, m) , 1.39 (9H, s) , 0.75 (3H, t, J=7.4Hz) Ejemplo 299: Ácido {4- [ (IR) -1- ({ [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) -propil] feniljacético (compuesto 299) (diastereómero del Compuesto 300) El compuesto S141C se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S141A, y el compuesto S186 se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S83, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 142A y el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.45 (1H, d, J=7.5Hz), 7.68 (1H, br) , 7.33 (1H, d, J=2.4Hz), 7.30-7.18 (5H, m) , 7 (1H, d, J=8.8Hz), 4.75 (1H, d, J=17.3Hz), 4.66 (1H, q, J=7.5Hz), 4.47 (1H, d, J=17.3Hz), 3.90-3.81 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.54 (2H, s) , 3.15 (1H, t, J=13.0Hz), 3.06-2.92 (2H, m) , 2.70-2.62 (1H, m) , 1.86-1.70 (2H, m) , 0.83 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 502 (M+H)+ Ejemplo 300: Ácido {4- [ (1S) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) -propil] fenil jacético (compuesto 300) (diastereómero del Compuesto 299) El compuesto S141B se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S141A, y el compuesto S186 se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S83, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 142A y el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): d 9.42 (1H, d, J=7.7Hz), 7.66 (1H, br) , 7.33 (1H, d, J=2.7Hz), 7.30-7.19 (5H, m) , 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 4.76 (1H, d, J=17.4Hz), 4.67 (1H, q, J=7.7Hz), 4.52 (1H, d, J=17.4Hz), 3.93-3.82 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.54 (2H, s) , 3.13 (1H, t, J=13.0Hz), 3.04-2.92 (2H, m) , 2.70-2.60 (1H, m) , 1.86-1.70 (2H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 502 (M+H)+ Ejemplo 301: Ácido 3 - [ ( IR) -1- ( { [ ( 6R) - 6- (2 -metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] carboniljamino) propil] benzoico (compuesto 301) Al compuesto 91 (100 mg) en solución de tetrahidrofurano (2 mi) , se agregó un catalizador de carbono de paladio al 10% (100 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno 5 kgf/cm2 a temperatura ambiente durante 36 horas. La reacción fue incompleta, así que la reacción se detuvo una vez, el catalizador se filtró, y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado y el lavado se combinaron, se lavó sucesivamente con solución acuosa de cloruro de amonio saturado, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 mi) , se agregó 10% de catalizador de paladio (100 mg) , y la mezcla se agitó otra vez en 5 kgf/cm2 de atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. El término de la reacción se confirmó, luego el catalizador se filtró, y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado y el lavado se combinaron, se lavó sucesivamente con solución acuosa de cloruro de amonio saturado, agua, y solución salina saturada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (63.9 mg) . MR (DMSO-dg): d 9.52 (1H, d, J=7.4Hz), 7.87 (1H, s) , 7.83 (1H, d, J=7.7Hz), 7.71 (1H, d, J=3.6Hz), 7.57 (1H, d, J=7.7Hz), 7.47 (1H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 7.25-7.21 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 6.90 (1H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 4.75 (1H, dt, J=7.4, 7.4Hz), 4.74 (1H, d, J=17.1Hz), 4.47 (1H, d, J=17.1Hz), 3.83 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.17 (1H, dd, J=12.7, 12.7Hz), 3.02 (1H, m) , 3.01 (1H, dd, J=14.4, 4.8Hz), 2.65 (1H, dd, J=14.4, 9.2Hz), 1.86-1.76 (2H, m) , 0.85 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 454 (M+H) + Ejemplo 302 : Ácido 2-amino-4- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) - propil] benzoico (compuesto 302) En lugar del material de inicio del Ejemplo 301, es decir, el compuesto 91, el compuesto 178B se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 301. El producto sin purificar obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-dg): d 9.45 (1H, d, J=7.6Hz), 7.71 (1H, d, J=4.2Hz), 7.65 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.21 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.9Hz), 6.90 (1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 6.63 (1H, d, J=1.5Hz), 6.44 (1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 4.77 (1H, d, J=17.2Hz), 4.54 (1H, dt , J=7.6, 7.1Hz), 4.49 (1H, d, J=17.2Hz), 3.84 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.19 (1H, m) , 3.16 (1H, dd, J=12.7, 12.7Hz), 3.00 (1H, dd, J=14.4, 4.5Hz), 2.64 (1H, dd, J=14.4, 8.9Hz), 1.78-1.72 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 469 (M+H)+ Ejemplo 303: Solvato de acetato del ácido 2-amino-4- [ (IR) -1-( { [ (6S) -6- (2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) -propil] benzoico (compuesto 303) En lugar del material de inicio del Ejemplo 301, es decir, el compuesto 91, el compuesto 179B se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo 301. El producto sin purificar obtenido se cristalizó a partir de ácido acético para obtener el compuesto del título.
R (DMSO-d6): d 9.44 (1H, d, J=7. 4Hz) , 7.69 (1H, d, J=3.9Hz), 7.66 (1H, d, J=8.3Hz)f 7.25-7.21 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 6.90 (1H, ddd, J=7.3, 7.3, 1.3Hz), 6.63 (1H, d, J=1.5Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 4.79 (1H, d, J=17.2Hz), 4.56 (1H, dt , J=7.9, 7.9Hz), 4.51 (1H, d, J=17.2Hz), 3.84 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.14 (1H, dd, J=12.6, 12.6Hz), 3.02 (1H, m) , 3.01 (1H, dd, J=14.4, 4.4Hz), 2.64 (1H, dd, J=14.4, 9.2Hz), 1.91 (3H, s) , 1.77-1.72 (2H, m) , 0.83 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 469 (M+H) + Ejemplo de Referencia 187: 2-clorofenil (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -3, 7-dioxo-4- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1,4-diazepan-l-carboxilato de metilo (compuesto S187) El compuesto S139 se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 141A, es decir, el compuesto S140A, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 141A para obtener el compuesto del título. NMR (CDC13): d 7.68 (1H, s) , 7.44 (1H, dd, J=7.8, 1.3Hz), 7.35-7.18 (4H, m) , 7.01 (1H, d, J=2.5Hz), 6.83 (1H, d, J=8.7Hz), 5.9 (2H, s) , 4.76 (2H, s) , 4.73 (2H, s) , 4.04 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.64 (6H, s) Ejemplo 304: Ácido 2 -amino-4 - [ (IR) -1- ({ [ (6E) -6- (5-cloro-2-metoxibenciliden) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil) -amino) propil] benzoico (compuesto 304) El compuesto S187 se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S141A, y el compuesto S101 se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S83, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 142A y el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título. MR (DMSO-d6): d 9.34 (1H, d, J=7.8Hz), 7.66 (1H, br) , 7.46 (1H, d, J=8.3Hz), 7.33 (1H, s) , 7.28 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.18 (1H, d, J=2.6Hz), 6.94 (1H, d, J=8.8Hz), 6.45 (1H, s) , 6.26 (1H, d, J=8.3Hz), 4.38 (1H, q, J=7.8Hz), 4.33 (2H, s) , 4.05-4.00 (2H, m) , 3.64 (3H, s) , 1.63-1.50 (2H, m) , 0.96 (3H, t, J=7.2Hz) MS: 501 (M+H)+ Ejemplo 305: Ácido 4- [ (IR) -1- ( { [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil}amino) -propil] -2-nitrobenzoico (compuesto 304) El compuesto S162 se utilizó en lugar del material de inicio del Ejemplo 179A, es decir, el compuesto S165, para el procedimiento similar como en el Ejemplo 179A para obtener el compuesto del título.
MR (DMSO-d6): d 9.43 (1H, d, J=7.1Hz), 7.95 (1H, d, J=1.3Hz), 7.83 (1H, d, J=8.0Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.0, 1.3Hz), 7.67 (1H, d, J=3.7Hz), 7.34 (1H, d, J=2.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 4.83 (1H, q, J=7. 1Hz) , 4.71 (1H, d, J=17. 2Hz) , 4.53 (1H, d, J=17.2Hz), 3.93-3.82 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.15 (1H, t, J=12.9Hz), 3.08-2.95 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=14.3, 9.1Hz), 1.90-1.75 (2H, m) , 0.87 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 533 (M+H) + Ejemplo de Referencia 188: 1- {4- [ (4 -metoxibencil) sulfanil] -fenil} -1-propanona (compuesto S188) A (4-metoxifenil) metantiol (20 g) en solución de , -dimetilformamida (200 ml) , hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite mineral) se agregó bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó 4-fluoropropiofenona a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1N a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Se agregó metanol al residuo, y el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (37.4 g) . NMR (CDC13): d 7.84 (2H, d, J=8.2Hz), 7.3 (2H, d, J=8.2Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9Hz), 6.84 (2H, d, J=8.9Hz), 4.16 (2H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.00-2.90 (2H, m) , 1.25-1.17 (3H, m) Ejemplo de Referencia 189: Clorhidrato de l-{4-[(4-metoxibencil) sulfañil] fenil} -1-propanamina (compuesto S189) Al compuesto S188 (5 g) en solución de etanol (100 mi), acetato de sodio (2.1 g) y clorhidrato de hidroxilamina (1.3 g) se agregaron y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y el precipitado sólido se recolectó por filtración. A 2.5 g del sólido, ácido acético (25 mi) y zinc (5 g) se agregaron y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. El compuesto insoluble se filtró, y el filtrado se concentró. Se agregó etanol al residuo, luego el precipitado sólido se recolectó por filtración. El sólido obtenido se diluyó con acetato de etilo, solución de ácido clorhídrico 4M /acetato de etilo se agregó, y la mezcla se agitó a 60°C. Ésta se dejó enfriar y el precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (0.7 g) . NMR (DMSO-dg): d 8.29 (3H, br) , 7.41-7.32 (4H, m) , 7.28 (2H, d, J=8.7Hz), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 4.21 (2H, s) , 4.15-4.05 (1H, m) , 1.99-1.70 (2H, m) , 0.74 (3H, t, J=7.4Hz) Ejemplo de Referencia 190: (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -N-( (IR) -1- {4- [ (4 -metoxibencil) sulfañil] fenil } -1-propil) -3,7-dioxo-4- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto 5190) El compuesto S141C se utilizó en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S141A, y el compuesto S189 se utilizaron en lugar del compuesto del material de inicio del Ejemplo de Referencia 142A, es decir, el compuesto S83, para el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 142A para obtener el compuesto del titulo. R (CDC13): d 9.43 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.12 (7H, m) , 6.91 (1H, d, J=2. 6Hz) , 6.85-6.80 (1H, m) , 6.74 (1H, d, J=8.7Hz), 6.07 (2H, s) , 5.31 (1H, d, J=17.4Hz), 4.80-4.72 (2H, m) , 4.32 (1H, d, J=13.8Hz), 4.19 (1H, d, J=17.4Hz), 4.05 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.7 (6H, s) , 3.59-3.45 (2H, 'm) , 3.15-3.09 (1H, m) , 3.07-3.00 (2H, m) , 2.39 (1H, dd, J=13.8, 9.5Hz), 1.88-1.75 (2H, m) , 0.87 (3H, t, J=7.4Hz) Ejemplo de Referencia 191: (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-N- [ (IR) -1- (4-sulfanilfenil) propil] -1, 4-diazepan-l-carboxamida (compuesto S191) Al compuesto S190 (290 mg) , ácido trifluoroacético (5.8 mi), anisol (0.58 mi), y acetato de mercurio (II) (131 mg) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice SH (SH Silica: Fuji Silicia Chemical) (acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (117 mg) . NMR (DMSO-dg): d 9.39 (1H, d, J=7.6Hz), 7.67 (1H, d, J=3.2Hz), 7.37-7.30 (3H, m) , 7.26 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.2Hz), 6.99 (1H, d, J=8. 8Hz), 4.74 (1H, d, J=17.1Hz), 4.6 (1H, q, J=7.6Hz), 4.47 (1H, d, J=17.1Hz), 3.90-3.80 (1H, m) , 3.77 (3H, s), 3.14 (1H, t, J=13.0Hz), 3.05-2.92 (2H, m) , 2.70-2.60 (1H, m) , 1.80-1.69 (2H, m) , 0.8 (3H, t, J=7.0Hz) Ejemplo 306 : Ácido 4 - [ ( IR) - 1- ( { [ ( 6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) -propil] bencensulfónico (compuesto 306) Al compuesto S191 (110 mg) en solución de ácido acético 1.1 (1.1 mi), a 32% según el peso de la solución de ácido peracético/ácido acético (0'22 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró, luego se agregó acetona al residuo. El precipitado sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (94 mg) . NMR (DMSO-d6): d 9.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.68 (1H, br) , 7.54 (2H, d, J=8.2Hz), 7.33 (1H, d, J=2. 6Hz) , 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 7 (1H, d, J=8.8Hz), 4.75 (1H, d, J=17. 1Hz), 4.67 (1H, q, J=7. 5Hz) , 4.47 (1H, d, J=17.1Hz), 3.92-3.80 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.15 (1H, t, J=13.2Hz), 3.06-2.92 (2H, m) , 2.71-2.64 (1H, m) , 1.90-1.69 (2H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 524 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 192: Acetato de ({3-[(ter-butoxicarbonil) amino] -2-hidroxipropanoil}amino) etilo (compuesto S192) Isoserina (454 mg) se disolvió en solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (4 mi) y tetrahidrofurano (8 mi) , luego se agregó di-ter-butildicarbonato (1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Además, se agregó di-ter-butildicarbonato (0.5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó N, N-dimetiletilendiamina (0.5 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego tetrahidrofurano se destiló. Se agregó solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado a la mezcla acuosa obtenida para acidificar la mezcla, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se combinó y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener N-ter-butoxicarbonil-isoserina como un producto sin purificar (829 mg) . El producto obtenido (829 mg) se disolvió en diclorometano (10 mi) , clorhidrato de glicin etiléster (850 mg) , 1-hidroxibenztriazol (655 mg) , y trietilamina (0.85 mi) se agregaron a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (930 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, la mezcla se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, agua, solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio saturado, y solución salina saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/l?l/2) para obtener el compuesto del título (441 mg) . MR (CDC16): d 7.46 (1H, br) , 5.23 (1H, br.$), 5.22 (1H, br.s), 4.23 (1H, m) , 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 4.11 (1H, dd, J=18.1, 5. 1Hz) , 4.00 (1H, dd, J=18.1, 5. 4Hz) , 3.63 (1H, ddd, J=14.8,6.2,2.9Hz) , 1.45 (9H, s) , 1.29 (3H, t, J=7.1Hz) Ejemplo de Referencia 193: ( {3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-[ (2-metoxifenil) sulfañil] propanoiljamino) acetato de etilo (compuesto S193) (Etapa 1) El compuesto S192 (441 mg) se disolvió en piridina (5 mi) , la mezcla se enfrió a 0°C, luego se agregó cloruro de metansulfonilo (0.18 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos. Además, se agregó cloruro de metansulfonilo (0.18 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos. Se agregó agua (5 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, luego la mezcla se extrajo con acétato de etilo. El extracto se combinó y se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado, agua, y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener ({3-[(ter-butoxicarbonil) amino] -2- [ (metilsulfonil) oxi] -propanoil}amino) acetato de etilo como un producto sin purificar. NMR (CDC16): d 6.96 (1H, br) , 5.10 (1H, dd, J=5.3, 5.3Hz), 5.09 (1H, br) , 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.12 (1H, dd, J=18.1, 5.8Hz), 4.01 (1H, dd, J=18.1, 5.3Hz), 3.82 (1H, ddd, J=14.9, 7.1,5.3Hz) , 3.59 (1H, ddd, J=14.9 , 5.3 , 5.3Hz) , 3.21 (3H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.30 (3H, t, J=7. 1Hz ) (Etapa 2) A 2-metoxibencenotiol (850 mg) en solución de N, -dimetilformamida (2 mi) , hidruro de sodio en 60% de dispersión de aceite mineral (243 mg) a se agregó a 0°C, luego N, N-dimetilformamida (2 mi) se agregó además y la temperatura se elevó a temperatura ambiente. El ({3-[(ter- butoxicarbonil) amino] -2- [ (metilsulfonil) oxi] -propanoil}amino) acetato de etilo obtenido como un producto sin purificar (397 mg) en la etapa 1 se agregó a la solución obtenida, luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó agua (10 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con un hexan-acetato de etilo (1:1) solvente mezclado. El extracto se combinó y se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogensulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/l—»l/2) para obtener el compuesto del título (400 mg) . R (CDC16): d 7.48 (1H, d, J=7.3Hz), 7.31 (1H, ddd, J=8.1,7.6, 1.6Hz) , 7.20 (1H, br) , 6.94-6.90 (2H, m) , 5.33 (1H, br) , 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 4.06 (1H, dd, J=18.4, 5.4Hz), 4.00 (1H, dd, J=18.4, 5.4Hz), 3.94 (3H, s) , 3.80 (1H, m) , 3.62-3.56 (2H, ra), 1.41 (9H, s) , 1.29 (3H, t, J=7.2Hz) Ejemplo de Referencia 194: 6- [ (2-raetoxifenil) sulfanil] -1- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1, 4 -diazepan-2 , 5-diona (compuesto S194) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 136, es decir, el compuesto S135, el compuesto S193 se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplos 136 a 139 para obtener el compuesto del título. NMR (CDC16): 57.30 (1H, ddd, J=7.6 , 7.3 , 1.8Hz) , 7.27 (1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 6.86 (1H, ddd, J=7.3 , 6.8 , 1.8Hz) , 6.83 (1H, dd, J=6.8, 1.8Hz), 6.04 (1H, dd, J=8.0, 4.1Hz), 4.92 (1H, d, J=13.7Hz), 4.26 (1H, d, J=13.7Hz), 4.10 (1H, dd, J=15.4, 4.1Hz), 3.83 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.70 (6H, s) , 3.69 (1H, dd, J=15.2, 12.0Hz), 3.53 (1H, dd, J=15.4, 8.0Hz), 3.45 (1H, dd, J=12.0, 6.4Hz), 3.32 (1H, dd, J=15.2, 6.4Hz) Ejemplo de Referencia 195 : 4- [ (IR) -1- ( { [6- [ (2-metoxifenil) sulfanxl] -3 , 7-dioxo-4- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) propil] -2 -nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto S195A) y (compuesto S195B) (compuesto 195A y Compuesto 195B son diastereómeros) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 141, es decir, el compuesto S140, el compuesto S194 se utilizó por el procedimiento similar como en la Referencias de Ejemplos 141 y 142 para obtener el compuesto del título. (compuesto S195A) NMR (CDC16): d 9.46 (1H, d, J=7.2Hz), 7.68 (1H, d, J=7.9Hz), 7.67 (1H, d, J=1.5Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.0 , 1.5Hz) , 7.33 (1H, dd, J=7.8 , 1.6Hz) , 7.36 (1H, ddd, J=8.0, 8.0,1.6Hz), 6.90-6.87 (2H, m) , 6.07 (2H, s) , 4.84 (1H, dt , J=7.3, 7. 3Hz), 4.75 (1H, d, J=16.0Hz), 4.69 (1H, d, J=13.7Hz), 4.56 (1H, d, J=16.0Hz), 4.40 (1H, d, J=13.7Hz), 4.16 (1H, dd, J=11.2, 7.2Hz), 3.83 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.65 (6H, s) , 3.47 (1H, dd, J=14.9, 11.2Hz), 3.36 (1H, dd, J=14.9, 7.2Hz), 1.79 (1H, dq, J=7.4, 7.2Hz), 1.55 (9H, s) , 0.91 (3H, t, J=7.4Hz) (compuesto S195B) NMR (CDC16): d 9.46 (1H, d, J=6.6Hz), 7.70-7.67 (2H, m) , 7.51 (1H, d, J=7.9Hz), 7.35 (1H, ddd, J=7.4, 7.4, 1.3Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.0, 1.3Hz), 6.87-6.83 (2H, m) , 6.07 (2H, s) , 4.83 (1H, dt, J=7.9, 7.5Hz), 4.81 (1H, d, J=15.8Hz), 4.68 (1H, d, J=13.7Hz), 4.46 (1H, d, J=15.8Hz), 4.44 (1H, d, J=13.7Hz), 4.11 (1H, dd, J=11.0, 7.5Hz), 3.83 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.66 (6H, s) , 3.45 (1H, dd, J=15.1, 11.0Hz), 3.36 (1H, dd, J=15.1, 7.5Hz), 1.78 (1H, dq, J=7.5, 7.2Hz), 1.55 (9H, s) , 0.91 (3H, t, J=7.2Hz) Ejemplo 307 : Ácido 2 -amino-4- { (IR) -1- [({6 - [(2-metoxifenil) sulfanil] -3, 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il) -carbonil) amino] propil } enzoico (compuesto 307) (diastereómero del Compuesto 308) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 164, es decir, el compuesto S161, el compuesto S195A se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 164 y el Ejemplo 178. El producto obtenido sin purificar se purificó por cromatografía de preparativo de capa de estaño (cloroformo/acetato de etilo/metanol/ácido acético =10/10/1/0.1 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-de): d 9.17 (1H, d, J=7.6Hz), 7.90 (1H, d, J=4.4Hz), 7.66 (1H, d, J=8.0Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.7, 1.5Hz), 7.33 (1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 6.98 (1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 6.61 (1H, s) , 6.43 (1H, d, J=8.2Hz), 5.19 (1H, dd, J=ll .3 , 4.4Hz), 4.73 (1H, d, J=17.0Hz), 4.64 (1H, d, J=17.0Hz), 4.53 (1H, dt, J=7.3, 7.6Hz), 3.84 (3H, s) , 3.47 (1H, m) , 3.30 (1H, m) , 1.77-1.69 (2H, m) , 0.83 (3H, t, J=7.3Hz) MS: 487 (M+H) + Ejemplo 308 : Ácido 2-amino-4- { (IR) -l-[({6-[(2-metoxifenil) sulfanil] -3 , 7-dioxo-l , 4 -diazepan-1-iljcarbonil) amino] propiljbenzoico (compuesto 308 ) (diastereómero del Compuesto 307) En lugar del material de inicio del Ejemplo de Referencia 164, es decir, el compuesto S161, el compuesto S195B se utilizó por el procedimiento similar como en el Ejemplo de Referencia 164 y el Ejemplo 178. El producto obtenido sin purificar se purificó por cromatografía de preparativo de capa de estaño (cloroformo/acetato de etilo/metanol/ácido acético =10/10/1/0.1 para obtener el compuesto del título. NMR (DMS0-d6): d 9.16 (1H, d, J=7.8Hz), 7.88 (1H, d, J=4.7Hz), 7.67 (1H, d, J=8.1Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.6, 1.5Hz), 7.33 (1H, ddd, J=7.8, 7.8, 1.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8. 2Hz) , 6.97 (1H, dd, J=7.5, 7. 5Hz) , 6.60 (1H, s) , 6.43 (1H, d, J=7.9Hz), 5.21 (1H, dd, J=11.3, 4.7Hz), 4.74 (1H, d, J=17.3Hz), 4.66 (1H, d, J=17.3Hz), 4.54 (1H, dt, J=7.8, 7.6Hz), 3.83 (3H, s) , 3.45 (1H, m) , 3.25 (1H, m) , 1.80-1.71 (2H, m) , 0.84 (3H, t, J=7.4Hz) MS: 487 (M+H) + ***TRADUCIR PAG. 316 A 331*** EJEMPLO 309: 5-cloro-2-metoxibenzaldehído (compuesto SI) Se agregaron a una solución de 2-metoxibezaldehído (2 g) en acetona (20 mi) , agua (40 mi) y ácido acético (4 mi) . Bajo enfriamiento de hielo, se agregó el hipoclorito de calcio (5.25 g) y luego la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas . La solución de reacción se extrajo con ter-butil éter de metilo (20 mi x 2) , y la capa orgánica se lavó con una solución de tiosulfato de sodio acuosa, luego se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se destilo in vacuo y el residuo obtenido se purificó por agitación en heptano. Los cristales precipitados se colectaron por filtración y se secaron in vacuo para obtener el compuesto del título en una cantidad de 2.2 g como un cristal incoloro. 1H-N R (CDCI3) : 3.93 (s, 3H) , 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.49 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H) , 7.78 (d, J=2.4Hz, 1H) , 10.4 (s, 1H) Análisis Elemental Cale. : C: 56.32%, H: 4.14% Encontrado: C: 56.99%, H: 4.02% EJEMPLO 310: 3- (5-cloro-2-metoxifenilo) -2-cianoacrilato de etilo (compuesto S39) Se agitó una mezcla de 5-cloro-2-metoxibezaldehído (32.2 g) , acetato de cianoetilo y cloruro de trietilbencil amonio (8.6g), a 80°C durante 7 horas. En la solución de reacción, se agregó el alcohol de isopropilo (97 mi) , luego la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Se colectaron los cristales precipitados por filtración y se secó in vacuo para obtener el compuesto del título en una cantidad de 42.7 como cristales. 1H- MR (CDCI3) : 1.40 (t, J=7.3Hz, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 4.39 (q, J=7.3Hz, 2H) , 6.91 (d, J=7.3Hz, 2H) , 6.91 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.46 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H) 8.20 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.63 (s, 1H) Análisis Elemental Cale. : C: 58.71%, H: 4.55%, N: 5.22% Encontrado: C: 58.75%, H: 4.44%, N: 5.27% EJEMPLO 311: 3-amino-2- (5-cloro-2-metoxibenzil) ropanoato de etilo (compuesto 311) Se agregaron a una autoclave de 20 litros, 3- (5-cloro-metoxifenil) -2-cianoacrilato de etilo (450 g) , acetato de etilo 9 litros), Raney níquel (Nikko Rica R-100, 250 mi) y carbonato de potasio (223.1 g) , luego la atmósfera en la autoclave se agregó, luego la atmósfera en la autoclave se reemplazó con hidrógeno y la mezcla se agitó a 50 °C por 1 Mpa durante 24 horas. La filtración de Celite se utilizó para filtrar el níquel Raney, entonces el filtrado se lavó con ácido clorhídrico 1N. Se agregó a la capa acuosa, solución de hidróxido de sodio acuoso 5N para hacer el pH9 a 10, luego la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se destiló in vacuo el solvente para obtener el compuesto del título (399 g) como una sustancia oleosa. 1H-NMR (CDC13) : 1.19 (t, J=7.1Hz, 3H) , 2.76-2.91 (m, 5H) , 3.80, (s, 3H) , 4.08-4.14 (m, 2H) , 6.75 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.08 (d, J=2.7Hz), 7.13 (dd, J=8.8, 2.7Hz, 1H) .
Ejemplo 312: ácido 3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propiónico (compuesto 312) A una solución del 3-amino-2- (5-cloro-2- metoxibencil) propanoato de etilo (535.1 g) en un etanol (4.3 litros) , se agregó en gotas a temperatura ambiente dicarbonato de di-ter-butilo (622 mi) , luego se agitó la mezcla a esa temperatura durante 2 horas. Después, se agregó a la solución de reacción una solución de hidróxido de sodio acuoso 5N (1.4 litros) y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción in vacuo, luego se agregó ácido clorhídrico 6N al residuo para generar el pH4 , y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se destiló el solvente in vacuo para obtener el compuesto del título (795 g) como un cristal incoloro. 1H-NMR (CDC13) : 1.41 (s, 9H) , 2.70-3.40 (m, 5H) , 3.77 (s, 3H) , 6.74 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.07-7.26 (m, 3H) , 8.49 (s amplio, 1H) Análisis elemental: Calculado: C: 55.90%, H: 6.45%, N: 4.07% Encontrado: C: 55.87%, H: 6.42%, N: 3.94% Ejemplo 313: sal (R) -2-aminobutanol del ácido (2S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propiónico (compuesto 313) A una solución del ácido 3-[(ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propiónico (269 g) en cloroformo (2.4 litros), se agregó a temperatura ambiente una solución de (R) -2-aminobutanol (69.8 g) en cloroformo (290 mi) , y luego, se inoculó la mezcla con cristales simientes de la sal (R) -2-aminobutanol del ácido (2S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino} -2- (5-cloro-2-metoxibencil) ropiónico (98.6%ee) y se agitó a esa temperatura durante 16 horas . Se recolectaron los cristales precipitados por filtración y se secaron in vacuo para obtener el compuesto del titulo (107.9 g) como un cristal incoloro. Se convirtió una pequeña cantidad de la sal de cristal obtenida a la forma libre correspondiente, y luego se trató con diazometano. Se determinó la pureza óptica del metiléster por cromatografía de alta resolución (HPLC) , con lo cual se encontró que es 86.8%ee. Se calentó la suspensión de cristales obtenidos (107.9 g, 86.8¾ee) en cloroformo (550 mi) , y se recolectaron los cristales precipitados por filtración para obtener el compuesto del título (90g, 99.1%ee) como un cristal incoloro. Obsérvese que, para los cristales simientes anteriores, se utilizaron aquellos obtenidos por un experimento a pequeña escala similar al Ejemplo 313. Condiciones de HPLC: Columna: Daicel CHIRALPAK AD-H 4.6x250 mm, fase móvil: n-hexano/alcohol isopropílico/ácido trifluoroacético=80/20/l, caudal de flujo: 1.0 ml/min, longitud de onda de detección: 220 nm. 1H- MR (DMSO-D6) : 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H) , 1.36 (s, 9H) , 1.29-1.40 (m, 1?) , 1.41-1.51 (m, 1H) , 2.44-2.54 (m, 1H) , 2.57-2.62 (m, 1H) , 2.72-2.79 (m, 2H) , 2.92-3.30 (m, 2H) , 3.29 (dd, J=6.3, 11.2Hz), 3.45 (dd, 4.0, 11.2H), 3.76 (s, 3H) , 6.67 (s amplio, 1H) , 6.93 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.15 (d, J=2.7Hz, 1H) , 7.19 (dd, J=2.7, 8.5Hz).
Ejemplo 314: ácido (2S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2 -metoxibencil) propiónico (compuesto 314) A una suspensión de la sal (R) -2-aminobutanol del ácido (2S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) ropiónico (10 g) en acetato de etilo (100 mi), se agregó ácido clorhídrico 1N (30 mi) , y se separaron las capas. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se destiló el solvente in vacuo para obtener el compuesto del título (7.9 g) como un cristal incoloro. Los diversos tipos de datos espectrales coinciden con aquellos del Ejemplo 312.
Ejemplo 315: ácido (2S) -2 - (5-cloro-2 -metoxibencil) -3 - [ (2 , 4 , 6-trimetoxibencil) amino] propiónico (compuesto 315) Se disolvió ácido (2S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propiónico en acetato de etilo (120 mi) , luego se agregó a temperatura ambiente ácido sulfónico (9.4 mi), y se agitó la mezcla resultante a esa temperatura durante 2 horas. Se agregó a la solución de reacción trietilamina (20.3 mi), y se agitó la mezcla durante 13 horas. Luego, se agregó 2,4,6-trimetoxibenzaldehído (5.7 g) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Después, a la solución de reacción se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (8.3 g) y se agitó la mezcla durante 2 horas. A la solución de reacción, se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso, y se separaron las capas. Se extrajo de nuevo la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N, luego se recolectaron los cristales precipitados mostrados por filtración y se secaron para obtener el compuesto el título (11.5 g) como un cristal incoloro . 1H-NMR (CDC13) : 2.53-2.76 (m, 4H) , 3.23 (dd, J=3.4, 13.5Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) . 3.76 (s, 6H) , 3.81 (s, 3H) , 3.96 (d, J=13.2Hz, 1H) , 4.10 (d, J=13.2Hz, 1H) , 6.06 (s, 2H) , 6.70 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.06 (d, 1H; J=2.4Hz), 7.11 (d, J=2.7, 8.5Hz, 1H) Análisis elemental (como monohidrato) : Calculado: C: 57.08%, H: 6.39%, N: 3.17% Encontrado: C: 57.30%; H: 6.38%, N: 3.12% Ejemplo 316: (2R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoato de metilo (compuesto 316) A una solución del ácido (2R) -3- [ (ter- butoxicarbonil) amino] -2- ( 5-cloro-2 -metoxibencil) ropiónico (1.1 g, 98%ee) en tetrahidrofurano (32 mi), se agregó diimidazol (600 mg) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora 20 minutos. A la solución de reacción, se agregaron metanol (12.5 mi) y trietilamina (4.3 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción, se agregó agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se destiló el solvente in vacuo. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (1.03 g, 98%ee) como una sustancia oleosa. 1H-NMR (CDC13) : 1.43 (s, 9H) , 2.77-2.96 (m, 5H) , 3.22-3.29 (m, 1H) , 3.30-3.39 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4.90 (s amplio, 1H) , 6.75 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.06 (d, J=2.4Hz, 1H) , 7.15 (dd, J=8.8Hz, 1H) Ejemplo 317: 3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoato de metilo (compuesto 317) A una solución del (2R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoato (1.0 g, 98%ee) en acetonitrilo (10 mi), se agregó 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undeceno-7 (510.5 mg) y se agitó la mezcla bajo calentamiento y se llevó a reflujo durante 5 horas.
Después que se destiló el solvente in vacuo, se agregó acetato de etilo al residuo obtenido, y se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1N, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se destiló el solvente in vacuo, y luego se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (913 mg, 0%ee) como una sustancia oleosa. Los datos espectrales 1H- MR coinciden con aquellos del Ejemplo 316.
Ejemplo 318: ácido 3- [ (ter-butoxicarbonil) -amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propiónico (compuesto 312) A una solución del 3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoato de metilo (500 mg) en metanol (5 mi) , se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 5N (0.84 mi) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a esa temperatura durante 16 horas. Se concentró in vacuo la solución de reacción, luego se agregó ácido clorhídrico 6N para generar el pH , y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se destiló in vacuo el solvente para obtener el compuesto del título (457.1 mg) como un cristal incoloro. Los datos espectrales coinciden con aquellos del Ejemplo 312.
Ejemplo 319: 2 -nitro-4 -propionilbenzonitrilo (Compuesto S96) Se suspendieron 1- (4 -bromo-3 -nitrofenil) propan-1-ona (20 g) y CuCN (7.64 g) en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (40 mi) y se agitó a 100°C durante 1 hora la suspensión resultante. Se dejó enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente y se filtraron los cristales precipitados. Se agregó acetato de etilo al filtrado y se lavó la mezcla resultante con 5% de bicarbonato de sodio acuoso y 10% de salmuera. Después de que se concentró la capa orgánica in vacuo, se agregó alcohol isopropílico al residuo obtenido. Se disolvieron los cristales a 80°C, luego se dejó enfriar gradualmente la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 16 horas . Se recolectaron los cristales precipitados por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (13 g) como cristales. 1H-N R (CDC13) : 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H) , 3.10 (q, J=7.2Hz, 2H) , 8.06 (d, J=7.8Hz, 1H) , 8.36 (dd, J=1.7, 7.8Hz, 1H) , 8.84 (d, J=2.2Hz, 1H) . Análisis elemental: Calculado: C: 58.82%, H: 3.95%, N: 13.72% Encontrado: C: 58.75%, H: 3.78%, N: 13.74% Ejemplo 320: ácido 2 -nitro-4 -propionilbenzoico (compuesto S97) Se suspendió 2 -nitro-4 -propionitrilbenzonitrilo (5 g) en ácido acético (15 ral) , luego se agregaron agua (5 mi) y ácido sulfúrico concentrado (5 mi) y se agitó la mezcla a 110 °C durante 6 horas 30 minutos. Se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente la solución de reacción, luego se agregaron agua y una solución de hidróxido de sodio acuoso 5N, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Después, se extrajo la capa orgánica con agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N, luego se ajustó la capa acuosa obtenida por ácido sulfúrico al 50% para H 1. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se concentró in vacuo la capa orgánica obtenida. Se agregó tolueno al residuo concentrado el cual se concentró entonces in vacuo para obtener un producto sin purificar del compuesto del título (4.6 g) . Se utilizó el compuesto para el siguiente proceso sin purificación. 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.10 (t, J=7.1Hz, 3H) , 3.15 (q, J=7.1Hz, 2H) , 7.98 (d, J=8.1Hz, 1H) , 8.31 (dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H) , 8.43 (d, J=1.5Hz, 1H) , 14.2 (s amplio, 1H) .
Ejemplo 321: 2 -nitro-4 -propionilbenzoato de ter-butilo (compuesto S98) A una suspensión del ácido 2 -nitro-4 -propionilbenzoico (25 g) en tolueno (450 mi) , se agregó alcohol ter-butílico (53.5 mi). Después, a la solución de reacción, se agregaron sulfato de magnesio (54 g) y ácido sulfúrico concentrado (6.2 mi) y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se agregó trietilamina (15.7 mi) y se extrajeron por filtración los materiales insolubles. Luego, se lavó el filtrado con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua. Se concentró in vacuo la capa orgánica, luego se purificó el residuo obtenido con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (30 g) como un cristal incoloro. 1H-NMR (CDC13) : 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) ; 1.57 (s, 9H) , 3.05 (q, J=7.2Hz, 2H) , 7.81 8d, J=8.0Hz, 1H) , 8.21 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) , 8.41 (d, J=1.6Hz, 1H) . Análisis elemental: Calculado: C: 60.21%, H: 6.14%, N : 5.02% Encontrado: C: 60.22%, H: 6.15%, N: 5.03% Ejemplo 322: 4- (1-aminopropil) -2 -nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto 322) Se suspendió 2 -nitro-4 -propionilbenzoato de ter-butilo (9.2 g) en una solución de amoniaco 2N/etanol (81 mi), luego se agregó a temperatura ambiente tetraisopropoxititanio (18.7 mi) y se agitó la mezcla a esa temperatura durante 6 horas. Después, se agregó a la mezcla borohidruro de sodio (1.8 g) , y se agitó la mezcla resultante a esa temperatura durante 16 horas. Luego, se agregaron agua de amonio 2.1N (81 mi) y Celite (9 g) a la solución de reacción y se filtraron los materiales insolubles y se lavaron con agua y acetato de etilo. Se concentró in vacuo el filtrado, luego, se agregaron al residuo obtenido una solución de hidróxido de sodio acuoso 5N. Se concentró in vacuo la capa orgánica separada, luego se purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (7.6 g) como una sustancia oleosa. 1H-NMR (CDC13) : 0.89 (t, J=7.4 Hz , 3H) , 1.56 (s, 9H) , 1.66-1.73 (m, 2H) , 1.76 (s amplio, 1H) , 3.97 (dd, J=6.6, 6.8Hz, 1H) , 7.60 (dd, J=1.5, 7.8Hz, 1H) , 7.69 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.81 (d, J=1.5Hz, 1H) .
Ejemplo 323: 4- ( (IR) -1-aminopropil) -2-nitrobenzoato de ter-butilo D-tartarato (compuesto 323) A una solución del 4- (1-aminopropil) -2-nitrobenzoato de ter-butilo (5.6 g) en metanol anhidro al 98% (112 mi) , se agregó a temperatura ambiente ácido D-tartárico (1.8 g) , y se agitó la mezcla a 60°C durante 1 hora y se agitó además a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recolectaron los cristales precipitados por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (3.4 g) como un cristal incoloro. Se convirtió una pequeña cantidad de la sal de cristal obtenida a la forma libre correspondiente, y la pureza óptica de la forma libre obtenida se determinó por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) , con lo cual se encontró que es 62.2%ee. Se suspendieron los cristales obtenidos (3.4 g, 62.2%ee) en 80% de metanol acuoso (68 mi), y se agitó la suspensión resultante bajo calentamiento y se llevó a reflujo durante 1 hora, luego se agitó además a temperatura ambiente durante 5 horas . Se recolectaron los cristales precipitados por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (2.7 g, 94.4%ee) como un cristal incoloro. Para mejorar la pureza óptica, se suspendieron los cristales obtenidos (2.7 g, 94.4%ee) en metanol acuoso al 80% (54 mi) , y se agitó la suspensión resultante bajo calentamiento y se llevó a reflujo durante 1 hora, luego se agitó además a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recolectaron los cristales precipitados por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (2.5 g, 99.1%ee) como un cristal incoloro. Condiciones de HPLC: Columna: Daicel DHIRALPAK OD-H 4.6x250 mm, fase móvil: n-hexano/isopropanol/dietilamina=95/5/l , caudal de flujo: 1.0 ml/minutos, longitud de onda de detección: 254 nm. 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.78 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.50 (s, 9H) , 1.75-1.84 (m, 1H) , 1.86-1.94 (m, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 4.26 (dd, J=6.0 8.4Hz, l.H), 7.85-7.90 (m, 2H) , 8.14 (s, 1H) Análisis elemental (como un hidruro) : Calculado: C: 48.21%, H: 6.29%, N: 6.25% Encontrado: C: 48.19%, H: 6.26%, N: 6.12% Ejemplo 324: 4- ( (IR) -1-aminopropil) -2-nitobenzoato de ter-butilo (compuesto 324) Se suspendió 4- ( (IR) -1-aminopropil) -2-nitrobenzoato D-tartarato de ter-butilo (15 g) en acetato de etilo (75 mi) . Se agregaron agua y una solución de hidróxido sodio acuoso 5N y se agitó la mezcla y se separaron las capas. Se extrajo de nuevo la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, se agregó a la capa orgánica combinada el carbono activado y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se removió el carbono activado por filtración, y se concentró el filtrado in vacuo para obtener el compuesto del título (8.9 g) como una sustancia oleosa. Los datos espectrales 1H-NMR coincidieron con aquellos del Ejemplo 322.
Ejemplo 325: N- [ (2S) -3- [ter-butoxicarbonil] amino] -2- (5-cloro-2 -metoxibencil) propanoil) glicinato de etilo (compuesto 325) A una solución del ácido (2S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) ropiónico (20 g) en acetonitrilo (160 mi) , se agregaron clorhidrato del etiléster de la glicina (8.5 g) , 1-hidroxibenzotriazol (4.3 g) y trietilamina (10.6 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó a la solución de reacción a temperatura ambiente clorhidrato de N- (3 -dimetilaminopropil) - ' -etilcarbodiimida (13.9 g) , y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se agregó a la solución de reacción bicarbonato de sodio acuoso al 3%, luego, se recolectaron los cristales precipitaos por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (45.4 g) como un cristal incoloro. 1H-NMR (CDC13) 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 2.75-2.87 (m, 3H) , 3.24-3.43 (m, 2H) , 3.80-3.94 (ra, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 4.01-4.11 (m, 1H) , 4.21 (q, J=7.1Hz, 2H) , 5.18-s amplio, 1H) , 6.08 (s amplio, 1H) , 6.76 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.08 (d, J=2.7Hz, 1H) , 7.14 (dd, J=2.7, 8.8Hz , 1H) Análisis elemental: Calculado: C: 56.01%, H: 6.82%, N: 6.53% Encontrado: C: 55.65%, H: 6.8%, N: 6.38% Ejemplo 326: N-{ ( (2S) -2- (5 -cloro-2 -metoxibencil) -3- [ (2 , 4 , 6-trimetoxibencil) amino] propanoil}glicina (compuesto 326) A una solución del N- [ (2S) -3- [ter-butoxicarbonil] amino] -2- (5-cloro-2-metoxibencil) propanoil) glicina de etilo (10 g) en acetato de etilo (90 mi) , se agregó a temperatura ambiente una solución de ácido metansulfónico (7.6 mi) en acetato de etilo (10 mi). Se agitó a esa temperatura durante 2 horas la mezcla, luego se agregaron a la mezcla de reacción trietilamina (16.2 mi) y 2 , 4 , 6-trietmetoxibenzaldehído (4.6 g) , y se agitó durante 30 minutos la mezcla resultante. Después, se agregó a la solución de reacción triacetoxiborohidruro de sodio (7.4 g) y se agitó la mezcla durante 1 hora 30 minutos. A la solución de reacción, se agregaron agua y una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N, y se separaron las capas, y se extrajo de nuevo la capa acuosa con acetato de etilo. SE secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se destiló in vacuo el solvente. Al residuo obtenido, se agregaron alcohol isopropílico (50 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción, se agregó ácido clorhídrico 5N para ajustar un pH a 5 , luego, se recolectaron los cristales precipitados por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (9.9 g) como un cristal incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) , 2.52-2.60 (m, 2H) , 2.72-2.79 (m, 2H) , 2.89-2.99 (m, 1H) , 3.18-3.24 (m, 1H) , 3.64-3.80 (m, 1H) , 3.77 (s, 6H) , 3.79 (d, J=13.4Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.96 (d, J=13.4Hz( 1H) , 6.23 (s, 2H) , 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.11 (d, J=2.7Hz, 1H) , 7.21 (dd, J=2.7, 8.8Hz, 1H) , 8.10 (s amplio, 1H) . Análisis elemental: Calculado: C: 57.14%, H: 6.09%, N: 5.70% Encontrado: C: 57.44%, H: 6.08%, N: 5.82% Ejemplo 327: N- { (2S) -2- (5-cloro-2 -metoxibencil) -3 - [ (2 , 4 , 6-trimetoxibencil) amino] propanoil }glicina (compuesto 326) A una solución del ácido (2S) -2- (5-cloro-2-metoxibencil) -3- { 2 , 4 , 6-trimetoxibencil) amino] propiónico (1 g) en acetonitrilo (10 mi) , se agregaron a temperatura ambiente clorhidrato del etiléster de glicina (345 mg) , 1-hidroxi benzotriazol (478 mg) y trietilamina (0.35 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos. A temperatura ambiente, se agregó a la solución de reacción clorhidrato de N- (3 -dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (678 mg) , y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se concentró in vacuo la solución de reacción, y se agregó acetato de etilo al residuo obtenido. Luego, se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se concentró la capa orgánica. Al residuo obtenido, se agregaron alcohol isopropílico (5 mi) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 5N, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se ajustó la solución de reacción con ácido clorhídrico 5N para pH 5, luego se obtuvieron los cristales precipitados por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (978 mg) como un cristal incoloro. Los diversos tipos de datos espectrales coinciden con aquellos del Ejemplo 326.
Ejemplo 328: (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1- (2 , 4 , 6- trimetoxibencil) -1, 4 -diazepan-2, 5-diona (compuesto S140B) A una solución de la N- { (2S) -2- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 - [ (2 , 4 , 6-trimetoxibencil) amino] propa-noil}glicina (1 g) en acetonitrilo (30 mi) , se agregó a temperatura ambiente 1-hidroxi benzotriazol (421 mg) . Se agitó la mezcla a 40 °C durante 20 minutos, luego, se agregó a la solución de reacción clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (598 mg) , y se agitó la mezcla durante 2 horas. Después que se concentró in vacuo la solución de reacción, se agregó tolueno al residuo obtenido, y se lavó la mezcla resultante con bicarbonato de sodio acuoso al 6% y salmuera saturada. Se concentró in vacuo la capa orgánica, luego, se purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (894 mg) como un cristal incoloro. 1H- MR (DMSO-d6) 2.38-2.54 (m, 2H) , 2.95 (dd, J=4.6), 15.4Hz, 1H) , 3.12 (dd, J=3.3, 13.1Hz, 1H) , 3.18-3.24 (m, 1H) , 3.64-3.70 (m, 1H) , 8.77 (s, 6H) ; 3.38 (dd, J=12.0, 15.4Hz, 1H) , 3.64 (s, 6H) , 3.66-3.75 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.83 (S, 3H) , 4.20-4.25 (m, 1H) ; 4.26 (d, J=13.6Hz, 1H) , 4.81 (d, J=13.6Hz, 1H) , 5.89-5.92 (m, 2H) , 5.98 (s, 2H) , 6.69 (d, J=8.6Hz, 1H) , 6.89 (d, J=2.5Hz, 1H) , 7.14 (dd, J=2.5, 8.6Hz, 1H) . Análisis elemental: Calculado: C: 59.68%, H: 5.88%, N: 6.05% Encontrado: C: 59.69%, H: 5.82%, N: 6.06% Ejemplo 329: 4- [ (IR) -1- ( { [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4 - (2,4, 6-trimetoxibencil) -1 , 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) propil] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto 329) A una solución de di-ter-butildicarbonato (7.2 g) y dimetilaminopiridina (3.8 g) en acetonitrilo (9 mi) enfriada a -10°C, se agregó a -10°C una solución de 4-((lR)-l-aminopropil) -2 -nitrobenzoato de ter-butilo (8.8 g) en acetonitrilo (1 mi), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se sopló a presión gas nitrógeno dentro de la solución de reacción durante 30 minutos, luego se agregó a la mezcla (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -1- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1 , 4 -diazepan-2 , 5-diona (11.7 g) . Después, se agregó en gotas a la mezcla una solución 1N de ter-butóxido de potasio en un tetrahidrofurano (0.43 mi). Después del final de la adición, se agregó ácido acético (3 mi) a la solución de reacción, y se concentró la mezcla in vacuo. Se agregó acetato de etilo al residuo obtenido, y se lavó con agua la mezcla resultante. Luego, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló in vacuo el solvente. Se purificó el residuo concentrado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (15.6 g) como una sustancia oleosa. 1H-NMR (CDCI3) 0.95 (t, J=7.6Hz, 3H) , 1.57 (s, 9H) , 1.78-1.92 (m, 2H) , 2.43 (dd, J=9.2, 14.0Hz, 1H) , 2.97-3.06 (m, 2H) , 3.11 (dd, J=5.0, 13.8Hz, 1H) , 3.49-3.58 (m, 1H) , 3.57 (s, 6H) , 3.78 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) ; 4.26 (d, J=13.6Hz, 1H) , 4.27 (d, J=17.6Hz, 1H) , 4.77 (d, J=13.6Hz, 1H) , 4.81-4.89 (m, 1H) , 5.24 (d, J=17.6Hz, 1H) , 6.04 (s, 2H) , 6.76 (d, J=8.8Hz, 1H) , 6.94 (d, J=2.8Hz, 1H) , 7.19 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H) , 7.55 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) , 7.69 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.71 (d, J=1.6Hz, 1H) , 9.55 (d, J=6.8Hz, 1H) .
Ejemplo 330: 4- [ (IR) -1- ( { [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4 - (2,4, 6-trimetoxibencil) -1 , 4-diazepan-l-il] carbonil jamino) propil] -2-nitrobenzoato de ter-butilo (compuesto 329) A una solución de di-ter-butildicarbonato (7.1 g) y dimetilaminopiridina (3.8 g) en acetonitrilo (8 mi) enfriada a -10°C, se agregó a -10°C una solución de 4-((lR)-l-aminopropil) -2 -nitrobenzoato de ter-butilo (8.7 g) en un acetonitrilo (0.9 mi), y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Luego, se desgasificó la solución de reacción a una presión interna de 60 a 100 mmHg, durante 1 hora, y luego se agregó (6S) -6 - (5-cloro-2-metoxibencil) -1- (2 , 4 , 6-trimetoxibencil) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona (1.3 g) . Después, se agregó en gotas a la mezcla una solución 1N de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (0.53 mi). Después del final de la adición, se agregó ácido acético (2 mi) a la solución de reacción, se concentró in vacuo la mezcla. Se agregó acetato de etilo al residuo obtenido, y se lavó la mezcla con agua. Luego, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destiló in vacuo el solvente. Se purificó el residuo concentrado con cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (17.4 g) como una sustancia oleosa. Los datos IH-NMR coinciden con aquellos del Ejemplo 329.
Ejemplo 331. Solvato del ácido monoacético del ácido 2-amino-4- [ (IR) -1- (( [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil }amino) propil] benzoico (compuesto 179B) Se disolvió 4- [ (IR) -1- ( { [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-4- (2,4, 6-trimetoxibencil) -1,4-diazepan-l-il] carbonil }amino) propil] -2 -nitrobenzoato de ter-butilo (9.5 g) en una solución 4N de ácido clorhídrico en un acetato de etilo (170 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, se agregó zinc arenoso (9 g) a la solución de reacción, y se agitó la mezcla a 40 °C durante 20 horas. Se agregó agua a la solución de reacción para lavarla, luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró in vacuo. Luego, se agregó alcohol isopropílico acuoso al 20% (60 mi) al residuo obtenido, y se calentó la mezcla resultante para disolver el residuo a 50 °C, y se agregaron ácido acético (30 mi) y agua (90 mi) a la solución. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas . Se recolectaron los cristales precipitados por filtración y se secaron para obtener un producto sin purificar del compuesto del título (6.2 g) como un cristal incoloro. Se calentó el producto sin purificar obtenido (6 g) para disolverse a 55 °C en alcohol isopropílico acuoso al 20% (40 mi) , luego se agregó ácido acético (20 mi) a la solución, y se agitó la mezcla a esa temperatura durante 1 hora 30 minutos. Después que se agrego agua a la solución, la mezcla resultante se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente y luego se agitó durante 3 horas. Se recolectaron los cristales precipitados por filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (5.6 g) como un cristal incoloro. Análisis elemental: Calculado: C: 55.47%, H: 5.55%, N: 9.95% Encontrado: C: 55.51%, H: 5.46%, N: 9.81% Ejemplo de prueba 1: Medida de actividad inhibitoria del compuesto de prueba de la quimasa humana La actividad inhibitoria de los compuestos de la presente invención para la recombinación de la quimasa humana se midió por el método de Pasztor et al. (Pasztor et al., Acta. Biol. Hung. 42: 285-95, 1991). Es decir, el recombinante de quimasa humana se diluyó a una concentración apropiada mediante un 50 mM tampón tris-clorhidrato (7.5 de pH) , cloruro de sodio 1M, y 0.01% de (v/v) Tritón X-100 para obtener una solución de enzima. Un sulfóxido de dimetilo 10 mM (en adelante se refiere como DMSO) solución de Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA (Peptide Institute) se diluyó 20-veces en el tiempo de uso por 50 mM tampón tris-clorhidrato (7.5 de pH) , cloruro de sodio 1M, y 0.01% (v/v) Tritón X-100 para obtener la solución de sustrato. Se mezcló 75 µ? de solución de enzima con 5 µ? del compuesto de prueba en una solución DMSO, y luego se incubó durante 10 minutos. Se agregó 20 µ? de la solución de substrato a la mezcla, y se incubó durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante adición de 50 µ? de 30% (v/v) ácido acético. La intensidad de la fluorescencia (Ex380 nm, Em460 nm) de la sustancia fluorescente MCA producida por la degradación del sustrato se midió mediante un fotómero fluorescente (Fluoroscan II, Labsystems Japan) . Simultáneamente, se agregó 5 µ? de DMSO a una reacción en lugar del compuesto de prueba, y se utilizó como un obturador. La actividad inhibitoria de la quimasa se calculó basada en el valor del obturador. Además, se calculó la proporción de inhibición y el 50% de concentración de inhibición (valor IC50) . Los valores IC50 de los compuestos representativos se muestran en la Tabla XII.
Compuesto Probado Valor IC50 (uM) 1 Compuesto 4 1 .1 2 CompuestóTablaSXII 0 .16 3 Compuesto 29 0 .034 4 Compuesto 37 0 .39 5 Compuesto 61 0 .26 6 Compuesto 67 0 .019 7 Compuesto 90 0 .093 8 Compuesto 91 0 .2 9 Compuesto 150 0 .16 10 Compuesto 151 0 .38 11 Compuesto 178A 0 .3 12 Compuesto 179E 0 .14 13 Compuesto 214 0 .019 14 Compuesto 239 0 .26 15 Compuesto 263 0 .46 16 Compuesto 269 0 .024 17 Compuesto 272 2 .4 18 Compuesto 285 4 .7 Ejemplo de prueba 2: Efectos de compuestos de prueba en el modelo de dermatitis inducido por la aplicación repetida de haptén Se utilizó dinitrofluorobenceno (en adelante referido como "DNFB") como haptén, y se indujo a dermatitis de conformidad con el método de Nagai et al. (Nagai et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 43-50, 1999). Es decir, se indujo a dermatitis por aplicación repetida de 12.5 µ? de 0.15% de (v/v) DNFB (Nacalai Tesque) se disolvió en una mezcla (proporción 1:3) de acetona (Wako Puré Chemicals) y aceite de olivo (Wako Puré Chemicals) a ambos lados de la oreja derecha, total 25 µ?, una vez a la semana un ratón C3H/HeN hembra de 8 semanas de edad (Crea Japan) . Como un grupo control, acetona: aceite de olivo (1:3) se aplicó por el mismo protocolo. El grosor de la oreja se midió cada semana antes de la aplicación de DNFB y 24, 48 y 72 horas después de la aplicación de DNFB que utiliza micromedidor ( itutoyo) , y el edema de la oreja se evalúa por el aumento en el grosor de la oreja comparado al grosor de la oreja de la primera aplicación de DNFB. Seis compuestos de inhibidor quimasa (compuesto 91, compuesto 178A, compuesto 150, compuesto 179B, compuesto 29, y compuesto 90) se utilizaron como compuesto de pruebas. El compuesto de prueba se suspendió en 0.5% de hidroxipropilcelulosa en agua destilada (en adelante referido como "0.5% de HPC-agua destilada") y se administró oralmente en dosis de 2 y 10 mg/kg una vez al día, cada día desde justo antes de la primera aplicación de haptén al final del experimento. Además, como un control, 0.5% de HPC-agua destilada en lugar del compuesto de prueba se administró por el mismo método. El número de ratones utilizado en este experimento fue siete por grupo. La reacción de la piel transitoria se indujo por aplicación de DNFB, y esta reacción de la piel transitoria se incremento gradualmente con el incremento del número de aplicaciones DNFB. Como un resultado de administración oral del compuesto de prueba a este modelo, cada compuesto de prueba inhibe notablemente la reacción de la piel transitoria. Por ejemplo, cuando el compuesto 91, compuesto 178A, compuesto 150, compuesto 179B, compuesto 90 y compuesto 29 en una dosis de 10 mg/kg se administran oralmente, la proporción de inhibición de la reacción de la piel en 24 horas después de la aplicación DNFB en la quinta aplicación fue 26.1%, 20.0%, 29.9%, 32.8%, 31.0% y 25.1%, respectivamente .
APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto (I) o su sal o un solvato del mismo de la presente invención tiene actividad inhibitoria quimasa y es útil como un farmacéutico para la prevención y/o tratamiento de asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, esclerodermia, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis, isquemia del miocardio, infarto del miocardio, restenosis después de PTCA, restenosis después de cirugía de injerto de derivación, trastorno circulatorio periférico isquémico, hiperaldoesteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomerulosclerosis, insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión post-operatoria, glaucoma, y hipertensión ocular, y otras enfermedades. Además, de acuerdo al método de producción de la presente invención, el compuesto (I) , o su sal o un solvato del mismo puede producirse eficientemente con un alto rendimiento. ?? ?? 502 503 ?? 505 506 507 508 ?? ?? 511 512 513 515 516 518 519 521 522 525 526 528 530 531 532 536 537 539 ?? 541

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) : en donde Ar indica (I) un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, (II) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, o (III) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros , en donde los grupos (I) a (III) del Ar anterior puede sustituirse opcionalmente con cualesquier grupos 1 a 5 seleccionado a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono-o di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono,' mono- o di-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mono-o di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, mono- o di-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo y alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xii) amino, (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros, (xxiv) sulfo, (xxv) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxvi) alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxvii) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxviii) mono- o di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxix) aminosulfonilo, y (xxx) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, W indica (I) un átomo de hidrógeno, (II) un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, (III) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, (IV) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros, y (5) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (6) un grupo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de oxo y fenilo, en donde cada uno de los grupos (II) a (IV) de la anterior puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 tomos de carbono, y carboxilo, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xii) amino, (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, (xix) aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, (xx) carbamoilo, (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono-o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con hidroxilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede sustituirse opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiv) arilcarbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (xxv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xxvi) aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, (xxvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxviii) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, (xxix) cicloalquilcarbamoilo de 3 a 6 átomos de carbono, (xxx) sulfo, (xxxi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxii) alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxiii) arilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, que puede sustituirse opcionalmente con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxiv) heteroarilsulfonilamino de 1 a 10 átomos de carbono, (xxxv) alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxvi) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxvii) mono- o di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxviii) arilo de 6 a 12 átomos de carbono, (xxxix) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xl) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, (xli) heteroariloxi de 1 a 10 átomos de carbono, (xlii) aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, (xliii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (xliv) aminosulfonilo, (xlv) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xlvi) aralquiloxicarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, y (xlvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, X indica (I) un enlace (II) alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, (III) un átomo de oxígeno (IV) NR13, en donde R13 indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (5) -S (0)m- en donde m indica un número entero de 0 a 2 , Y indica (I) -S (0)n-, en donde n indica un número entero de 1 ó 2, (II) -S (0)nNH- en donde n indica un número entero de 1 ó 2, (III) -C (=0)-, (IV) -C (=0)NH-, o (5) - C (=0) NR14- en donde R14 indica un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z indica (I) un enlace o (II) CR7R9 en donde R7 y R8 son, independientemente (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) carboxilo, (ii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (vi) un átomo de halógeno, (C) arilo de 6 a 12 átomos de carbono o heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (D) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (E) -COOR9 en donde R9 indica un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (F) CONR^R11 en donde R10 y R11 son, independientemente (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) carboxilo, (iv) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (v) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) carbamoilo, (vii) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) arilo de 6 a 12 átomos de carbono, y (x) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono (c) OR12 en donde R12 indica un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (d) (I) un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, (II) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, o (III) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros, en donde cada uno de los grupos (I) a (III) puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) amino, (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiii) arilcarbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (xxiv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xxv) sulfo, (xxvi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxvii) aminosulfonilo, y (xxviii) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, R1 indica (I) un átomo de hidrógeno, (II) un átomo de halógeno, o (III) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R1 forma -CH= junto con X, R2 y R3 son independientemente (I) un átomo de hidrógeno, (II) un átomo de halógeno, o (III) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono R5 y R6 son independientemente (I) un átomo de hidrógeno o (II) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de (i) carboxilo, (ii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, (v) heteroariloxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, y (vi) amino, R2 y R3 y también R5 y R6 pueden independientemente formar un anillo de 3 a 8 miembros, y R4 indica (I) un átomo de hidrógeno, (II) alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (III) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) carbamoilo, (ii) mono- o di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) mono- o di-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, (iv) mono- o di-heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (v) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, (vi) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (vii) mono- o di-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, (viii) mono- o di-heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) carboxilo, y (x) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o su sal, o un solvato del mismo. 2. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, como se reclamó en la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I) , X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, R1 indica (I) un átomo de hidrógeno, (II) un átomo de halógeno, o (III) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono 0 R1 forma -CH= junto con X, e Y es -S02- o -C (=0)NH-. 3. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, como se reclamó en la reivindicación 1 ó 2, en donde, en la fórmula (I) , Ar es un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono. 4. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, como se reclamó en la reivindicación 3, en donde, en la fórmula (I) , Ar es un grupo fenilo, un grupo Ar puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) hidroxilo, y (vi) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, y R2, R3, R4, R5, y R6 son todos átomos de hidrógeno . 5. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, en la fórmula (I) , is (I) un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono o (II) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono. 6. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, como se reclamó en la reivindicación 5, en donde, en la fórmula (I) , Z es (I) un enlace o (II) CR7R8, en donde R7 y R8 independientemente indican, (A) un átomo de hidrógeno (B) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) carboxilo, (ii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (vi) un átomo de halógeno. 7. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, en la fórmula (I) , es un átomo de hidrógeno. 8. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, como se reclamó en la reivindicación 7, en donde, en la fórmula (I) , Z es CR7R8 en donde R7 y R8 independientemente indican, (A) un átomo de hidrógeno (B) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) carboxilo, (ii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (vi) un átomo de halógeno (E) -COOR9, en donde R9 indica un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (F) CONR10R11, en donde R10 y R11 independientemente indican (a) un átomo de hidrógeno (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) carboxilo, (iv) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (v) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) carbamoilo, (vii) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) arilo de 6 a 12 átomos de carbono, y (x) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono (c) OR12, en donde R12 indica un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (d) (I) un grupo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, (II) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, o (III) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 miembros , en donde los grupos (I) a (III) mencionados en lo anterior pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) amino, (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiii) arilcarbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (xxiv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xxv) sulfo, (xxvi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxvii) aminosulfonilo, y (xxviii) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. 9. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, como se reclamó en la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido 3- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3,7-dioxo-1, 4-diazepan-l-il] carbonil} amino) -propil] benzoico. 10. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, como se reclamó en la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido 2-amino-4- [ (IR) -1- ( { [ (6R) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil } amino) -propil] benzoico . 11. Un compuesto o su sal, o un solvato del mismo, como se reclamó en la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido 2-amino-4- [ (IR) -1- ( { [ (6S) -6- (5-cloro-2-metoxibencil) -3 , 7-dioxo-l, 4-diazepan-l-il] carbonil } amino) propil] benzoico . 12. Un compuesto o su sal o un solvato del mismo, como se reclamó en la reivindicación 1, en donde el compuesto es 6- (5-cloro-2-metoxibencil) -4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1,4-diazepan-2 , 5 -diona . 13. Un compuesto o su sal o un solvato del mismo, como se reclamó en la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4- [ (3-amino-4-clorofenil) sulfonil] -6- (5-cloro-2- metoxibencil) -1, 4-diazepan-2 , 5-diona. 14. Un solvato como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde el solvato es un solvato de un compuesto que tiene la fórmula (I) o su sal con al menos un solvente seleccionado a partir del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2 -propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2 -metil-1-propanol, 1-pentanol, 3 -metil-1-butanol , 2-metoxietanol , 2 -etoxietanol , ácido fórmico, formiato de etilo, ácido acético, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isobutilo, acetona, metiletilcetona, y metilisobutilcetona . 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 16. Una composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 15, para la prevención o tratamiento de enfermedades, en el que la quimasa se involucra, seleccionado a partir del grupo que consiste de asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, esclerodermia, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis , isquemia del miocardio, infarto del miocardio, restenosis después de PTCA, restenosis después de cirugía de injerto de derivación, trastorno circulatorio periférico isquémico, hiperaldoesteronismo, retinopatía diabética, nefropatia diabética, nefritis, glomerulosclerosis , insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión post-operatoria, glaucoma, e hipertensión ocular. 17. Una composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 15 para la prevención o tratamiento de asma bronquial, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerodermia, insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio, restenosis después de PTCA, restenosis después de cirugía de injerto de derivación, nefropatia, adhesión post-operatoria, o glaucoma . 18. Una composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 15 para la prevención o tratamiento de dermatitis atópica. 19. Un inhibidor quimasa que comprende un compuesto o su sal, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 20. Uso de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo para la producción de un producto farmacéutico para la prevención o tratamiento de enfermedades, en que la quimasa se involucra, seleccionado a partir del grupo que consiste de asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, escleroderraia, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis , isquemia del miocardio, infarto del miocardio, restenosis después de PTCA, restenosis después de cirugía de injerto de derivación, trastorno circulatorio periférico isquémico, hiperaldoesteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomerulosclerosis , insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión post-operatoria, glaucoma, y hipertensión ocular. 21. Uso de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, o su sal o un solvato del mismo para la producción de un inhibidor quimasa. 22. Un método para producir un compuesto o su sal o un solvato del mismo de acuerdo a la reivindicación 1, que comprende una reacción de ciclización de un compuesto que tiene la fórmula (II) : en donde Ar, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son los mismos como se definieron en la reivindicación 1, Q1 indica un átomo de halógeno, un grupo arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno. 23. Un método para producir un compuesto o su sal o un solvato del mismo que tiene la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, en donde Y es -S (0)nNH-(en donde n indica un número entero de 1 ó 2) o -C (=0)NH-, que comprende la reacción de acoplamiento del compuesto, o una sal del mismo, que tiene la fórmula (III) : en donde Ar, X, R1, R2, R3, R5, y R6 son los mismos como se definieron en lo anterior en la reivindicación 1, y P indica un grupo protector seleccionado a partir del grupo que consiste de (I) alilo, (II) aliloxicarbonilo, (III) 9-fluorenilmetilcarbonilo, (IV) alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (V) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (VI) aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, (VII) arilcarbonilo de 5 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, (VIII) aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, o (9) arilsulfonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y (iv) nitro, o R4, en donde R4 es el mismo como se definió en la reivindicación 1, el compuesto (IV) , o una sal del mismo, que tiene la fórmula (IV) : Q Q3 (1 V> en donde Q2 y Q3 independientemente indican un grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno o nitro, o un átomo de halógeno, e Y' indica -S (O)n-(en donde n indica un número entero de 1 ó 2) o C (=0) , y el compuesto (V) , o una sal del mismo, que tiene la fórmula (V) : H2N^W (V) en donde W y Z son los mismos como se definieron en la reivindicación 1, y la reacción de protección opcional del producto de acoplamiento descrito en lo anterior. 24. Un compuesto o su sal o un solvato del mismo, que tiene la fórmula (Va) : en donde W indica (I) un grupo de hidrocarburo aromático de 6 miembros o (II) un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado a partir de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de oxígeno, diferente a un átomo de carbono, en donde los grupos (I) y (II) de W pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilaraino de 1 a 6 átomos de carbono, y carboxilo, (v) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (x) alquilendioxi de 1 a 5 átomos de carbono, (xi) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xii) amino, (xiii) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xiv) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xix) aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, (xx) carbamoilo, (xxi) mono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxii) di-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con hidroxilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede sustituirse opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxiv) arilcarbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono (xxv) heteroarilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xxvi) aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, (xxvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxviii) N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, (xxix) cicloalquilcarbamoilo de 3 a 6 átomos de carbono, (xxx) sulfo, (xxxi) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxii) alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxiii) arilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, que puede sustituirse con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxiv) heteroarilsulfonilamino de 1 a 10 átomos de carbono, (xxxv) alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxvi) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxvii) mono- o di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (xxxviii) arilo de 6 a 12 átomos de carbono, (xxxix) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, (xl) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, (xli) heteroariloxi de 1 a 10 átomos de carbono, (xlii) aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, (xliii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (xliv) aminosulfonilo, (xlv) mono- o di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xlvi) aralquiloxicarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, y (xlvii) heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquiloxicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, R18 indica un grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, y R19 indica un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno. 25. Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, que tiene la fórmula (Vía) : en donde R1, R2, y R3 son los mismos como se definieron en la reivindicación 1, P es el mismo como se definió en la reivindicación 23, X' indica metileno, o X' forma -CH= junto con R1, P' indica un grupo protector seleccionado a partir del grupo que consiste de (I) alilo, (II) aliloxicarbonilo, (III) 9-fluorenilmetilcarbonilo, (IV) alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (V) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (VI) aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, (VII) arilcarbonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, (VIII) aralquiloxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, y (9) arilsulfonilo de 5 a 16 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) nitro, o un átomo de hidrógeno, R20 es (I) un átomo de halógeno, (II) nitro, (III) ciano, (IV) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, (V) hidroxilo, o (VI) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, R21, R22, R23, y R24 son, independientemente (I) un átomo de halógeno, (II) nitro, (III) ciano, (IV) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno, (V) hidroxilo, o (VI) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un átomo de hidrógeno, excepto de los siguientes compuestos : (I) Compuestos, en donde R20 y R24 son átomos de cloro y R21, R22, y R23 son átomos de hidrógeno, (II) Compuestos, en donde R20, R22, y R24 son metilo y R21 y R23 son átomos de hidrógeno, y (III) Compuestos, en donde R20 es un átomo de cloro o átomo de bromo y R21, R22, R23, y R24 son átomos de hidrógeno. 26. Un método para producir un compuesto que tiene la fórmula (R-Ia) o (S-Ia) : en donde R2, R3, R5 y R6 son los mismos como se definen en la reivindicación 1, Ar' es un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, y el grupo Ar' puede sustituirse con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de (i) átomos de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno y (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, Xa es un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, R7a es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado del grupo que comprende (i) carboxilo, (ii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y (vi) un átomo de halógeno. R8a es un átomo de hidrógeno, R26, R27 y R28 pueden ser los mismos o diferentes e indican (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) ciano, (iv) nitro, (v) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) carboxilo, (x) carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (xi) hidroxilo o (xii) amino, o una sal de los mismos o solvato de los mismos, que comprende : la conversión de un compuesto que tiene la fórmula (Vaa) en donde R y R8a son los mismos como se definen anteriormente y R26a, R27a y R28a pueden ser los mismos o diferentes e indican (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) ciano, (iv) nitro, (v) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ix) carboxilo protegido por t-butilo, bencilo o 4-metoxibencilo, (x) carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono protegido por t-butilo, bencilo o 4-metoxibencilo o (xi) hidroxi protegido por t-butilo, bencilo o 4-metoxibencilo) , o una sal de los mismos en un compuesto que tiene la fórmula (IXa) : en donde R7a, R8a, R26a, R27a y R28a son los mismos como se definen anteriormente, posterior a la reacción de acoplamiento del compuesto obtenido que tiene la fórmula (IXa) y un compuesto que tiene la fórmula (R-IIIa) o (S-IIIa) : en donde Ar' , Xa, R2 , R3, R5 y R6 son los mismos como se definen anteriormente, Y Pa indica bencilo, 4-metoxibencilo, 2 , -dimetoxibencilo ó 2 , 4 , 6-trimetoxibencilo, para producir un compuesto que tiene la fórmula (R-Ib) o la fórmula (S-Ib) : en donde Ar' , Xa, R2, R3, R5, R6, Ra, R8a, R26 , R27a, R28a y Pa son los mismos como se definen anteriormente, y la remoción del Pa del compuesto obtenido que tiene la fórmula (R-Ib) o la fórmula (S-Ib) , y la reducción opcional y/o la hidrólisis del compuesto resultante simultáneamente con o antes y/o después de la remoción del Pa.
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