MX2008015015A

MX2008015015A - Composicion oral que incluye acido propionico 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benz isoxazol-6-il)metoxi]fenil} o una sal del mismo.

Info

Publication number: MX2008015015A
Application number: MX2008015015A
Authority: MX
Inventors: Sahoe Kakuda; Tatsuhito Yahata; Masashi Kaneko
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-05-25
Publication date: 2008-12-05
Also published as: NO20084634L; ES2463455T3; JP5161077B2; RU2436576C2; PL2022497T3; BRPI0709710A2; SI2022497T1; AU2007268772B2; NZ573035A; RU2008151757A; JPWO2007138997A1; US8093289B2; PT2022497E; KR20090021167A; ZA200810018B; IL195417A; EP2022497A4; US20090163562A1; EP2022497A1; CA2653023C

Abstract

Una composición oral que contiene ácido propiónico 3 - {5 - [4- (ciclopentiloxi) - 2 - hidroxibenzoil] - 2 - [(3 - hidroxi - 1,2 - benzisoxazol - 6 - it) metoxi] fenil} o una sal del mismo y polivinilpirrolidona es conveniente como una composición de medicación oral (1) que puede ser producida sin requerir nuevo equipo de manufactura; (2) que puede ser producida con pasos sencillos; (3) que mantiene una solubilidad estable incluso con cambios en el pH del tracto gastrointestinal y con la cual se mejora la absorción del tracto gastrointestinal.

Description

COMPOSICIÓN ORAL QUE INCLUYE ÁCIDO PROPIÓNICO 3 - {5 - [4- I (CICLOPENTILOXI) - 2 - HIDROXIBENZOIL] - 2 - [(3 - HIDROXI - 1,2 - BENZISOXAZOL - 6 - IL) METOXI] FENIL} O UNA SAL DEL MISMO. CAMPO TÉCNICO j La presente invención se refiere a una composición oral que incluye ácido propiónico 3 - {5 - [4- (ciclopentiloxi) - 2 - hidroxibenzoil] - 2 - [(3 - hidroxi - 1 ,2 - i benzisoxazol - 6 - il) metoxi] fenil} o una sal del mismo y polivinilpirrolidona. TÉCNICA ANTERIOR j El ácido propiónico 3 - {5 - [4- (ciclopentiloxi) - 2 - hidroxibenzoil] - 2 - [(3 - i hidroxi - 1 ,2 - benzisoxazol -i 6- il) metoxi] fenil} (en lo sucesivo referido como T-5224) o una sal del mismo es un ¡ compuesto en desarrollo como agente terapéutico para enfermedades inflamatorias pue se enfoca en el factor de transmisión AP-1 (Documento de la Patente 1). j El T-5224 es una medicación difícilmente soluble con baja solubilidad en las secreciones dentro del tracto gastrointestinal (en el rango de ácido a neutral). Como resultado, cuando el T-5224j sólido es administrado en forma oral, la absorción desde el tracto gastrointestinal no es .adecuada. Además, cuando una solución básica de T-5224 se administra por vía oral, debido al cambio de propiedad de la solución por la secreción dentro del tracto gastrointestinal, el T-5224 se precipita, y no se logra una absorción adecuada. ! i Para mejorar la solubilidad de los medicamentos difícilmente solubles, se han estudiado varias tecnologías farmacéuticas. Por ejemplo, (1) un método para mejorar la solubilidad elaborando una sal del medicamento difícilmente soluble, (2) un método para hacerlo amorfo, (3) un método para hacerlo soluble formando un clatrato de ciclodextrina, (4) un método para hacerlo soluble agregando un agente activo superficial, (5) un método para disolver en un solvente I cón afinidad para el medicamento difícilmente soluble (por ejemplo, acrogol y propilerjglicol, y similares), (6) un método para elaborar partículas finas (Documento Externo de |la Patente 1 ). Sin embargo, (1) debido al cambio de propiedad de la solución por la secreción I dentro del tracto gastrointestinal, la sal del T-5224 se precipita, (2) con un método para hacerlo soluble agregando un agente activo superficial, el daño al tracto gastrointestinal debido al agente activo superficial es una preocupación; (3) con respecto al método para hacerlo amorfo, un método para elaborar un clatrato de ciclodextrina, y un método para elaborar partículas finas, éstos requieren dispositivos de fabricación especiales y procesos complejos, y la fabricación no es fácil; (4) con respecto a un método para disolver en solventes que tiene afinidad con los medicamentos difícilmente solubles, existe la preocupación de que puedan existir efectos secundarios por los solventes, y además para elaborar gelatinas suaves y similares, es necesario un dispositivo de fabricación especial y procesos complejos, y la fabricación no es fácil. No se conocen formulaciones de T-5224 o una sal del mismo que tienen buena absorción a través de la administración oral y que pueden producirse fácilmente. Documento de la Patente 1 : Panfleto 03/042150 de Publicación Internacional. i Documento Externo de la Patente 1 : Editado por la Sociedad de Tecnología del Polvo, Japón / División de D¡iseño y Preparaciones de Partículas "Diseño de Partículas y Tecnología Farmacéutica útiles en la actualidad" Primera edición, Jiho, Inc., Septiembre 1 , 2003, páginas 205 - 211. i PRESENTACIÓN DE LA INVENCIÓN Se busca una composición oral (1 ) que pueda ser producida sin requerir un I nuevo equipo de manufactura; (2) que pueda ser producida con pasos sencillos; (3) que mantenga una solubilidad estable aún con los cambios en el pH del tracto gastrointestinal y cuya absorción en el tracto) gastrointestinal mejore. MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Bajo estas condiciones, los inventores actuales llevaron a cabo una investigación intensa y descubrieron que con una composición oral en la cual se agrega polivinilpirrolidona al T-5224, la absorción del T-5224 se mejora en gran medida incluso en el rango neutral donde existe muy baja solubilidad. En especial, con una composición sólida oral en la que se agreguen al T-5224 la polivinilpirrolidona y un material básico del cual el 5% de peso / volumen de la solución acuosa tenga el pH de 10 ó más, y una solución acuosa oral en la cUal se agregue polivinilpirrolidona al T-5224, se encontró que la absorción del T-5224 mejoraba en gran medida, y los inventores actuales completaron la presente invención. VENTAJAS DE LA INVENCION. La composición oral de T-5224 que contiene la polivinilpirrolidona de la presente invención es convjeniente como una composición de medicación oral (1) que puede ser producida sin requerir un equipo de manufactura nuevo; (2) que puede ser producida con pasos sencillos; (3) que mantiene una solubilidad estable aún con los cambios en el pH del tracto ¡gastrointestinal y cuya absorción en el tracto gastrointestinal se mejora. MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN i La presente invención será descrita con detalles a continuación. El porcentaje utilizado en la presente descripción es el porcentaje por peso a menos que se indique otra ¡cosa. El porcentaje de peso / volumen es el porcentaje de peso / volumen a 20° C. El pH es el valor a 20° C. La composición medicinal de la presente invención es una composición oral que incluye T-5224 o una sal del mismo y polivinilpirrolidona (PVP). ¡ De manera más específica, la presente invención es una composición sólida oral que contiene T-5224 o una sal del mismo, polivinilpirrolidona, y un material básico del cual el 5% de peso / volumen de la solución acuosa tiene el pH de 10 ó más. La presente invención es también una solución acuosa oral que contiene T-5224 o una sal del mismo y polivinilpirrolidona. \ En comparación cjon la composición médica que no contiene polivinilpirrolidona y un material básico, la cómposición sólida oral de la presente invención tenía una solubilidad mejorada y mantenida del T-5224 difícilmente soluble en el rango neutral, y la absorción se mejoró en gran medida. El T-5224 o unaj sal del mismo utilizado en la presente invención puede producirse por el método descrito en el panfleto 03/042150 de Publicación Internacional, por ejemplo. La cantidad de T-5224 contenida en la composición sólida oral de la presente invención es 0.1 - 50% de la Composición, y de preferencia 1 - 30%. Con respecto al T-5224 o una sal del mismo, cuando están presentes isómeros (por ejemplo, isómeros y tautómeros geométricos y similares), la presente invención incluye estos isómeros, y la presente invención también incluye solvatos, hidratos, y varias formas cristalinas. j Los ejemplos del "material básico del cual la solución acuosa al 5% de peso / volumen tiene el pH de 10 ó más" incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, meglumina, arginina, e hidratos de arginina, y sales de los mismos y similares. Los ejemplos preferidos incluyen L-arginina y un hidrato del mismo, y carbonato de potasio. Los ejemplos de mayor preferencia incluyen L-arginina y un hidrato del mismo. Para sustancias que tienen isómeros ópticos como por ejemplo arginina y similares, estos pueden serl los isómeros ópticos como por ejemplo el L-isómero o D-isómero, mezclas de los mismos, e hidratos de los mismos. La cantidad de mezcla para el material básico es de 0.1 - 30 partes del peso con respecto a T-5224, y de preferencia de 0.5 a 10 partes del peso, y de manera más preferente de 1 a 6 partes del peso. La polivinilpirrolidona utilizada en la composición sólida oral de la presente invención no está limitada de manera particular, pero los ejemplos incluyen polivinilpirrolidona K-30, polivinilpirrolidona K-25 y polivinilpirrolidona K-17, y similares. La cantidad de la j mezcla de polivinilpirrolidona es de 0.1 - 30 partes del peso con respecto a T-5224 y es ele preferencia de 0.1 - 6 partes del peso, y de manera más preferente de 0.3 a 3 partes ciel peso. En la composición sólida oral de la presente invención, puede agregarse además un excipiente. ' Los ejemplos de 'excipientes incluyen alcoholes de azúcar como por ejemplo eritritol, mannitol, xilitol, y sorbitol, y similares; azúcares como por ejemplo azúcar suave blanca, sacarosa en polvo, lactosa, y glucosa y similares; ciclodextrinas, como por i ejemplo a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, y-ciclodextrina, hidroxipropil ß-ciclodextrina, y sulfobutil éter ß-ciclodextrin sodio, y similares; celulosa como por ejemplo celulosa cristalina y celulosa microcristalina, y similares; y almidones como por ejemplo almidón de maíz, almidón de papa, y almidón pregelatinizado, y similares. Con respecto a estos excipientes, puede agregarse un tipo o dos o más tipos de combinación. Los excipientes preferidos incluyen los excipientes solubles en agua como por ejemplo alcoholes de azúcar, azúcares, y ciclodextrinas, y similares. Para los alcoholes de azúcar, el mannitol, para los azúcares, la lactosa, para las ciclodextrinas, ß-ciclodextrina, e hidroxipropil ß-ciclodextrina son las de mayor preferencia. i La cantidad de excipiente agregado no está limitado de manera particular, y se agrega una cantidad correspondiente a la formulación. En la composición sólida oral de la presente invención, por lo general se utilizan aditivos en los medicamentos que pueden ser utilizados dentro del rango que no interfiera con el efecto de la presente invención. Para estos aditivos, los ejemplos se incluyen desintegrantes, agentes aglutinantes, lubricantes, correctores del sabor, colorantes, agentes saborizañtes, agentes activos superficiales, agentes de recubrimiento, i y plastificantes y similares. I Los ejemplos de desintegrantes incluyen carmelosa, calcio de carmelosa, sodio de croscarmelosa, g lucolato de almidón de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitución y almidón parcialmente pregelatinizado, y similares. Los ejemplos de los agentes aglutinantes incluyen hidroxipopil celulosa, sodio de carmelosa, y metil celulosa, y similares. Los ejemplos de lubricantes incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, lióxido de silicio hidratado, ácido silícico anhidro ligero, y ésteres de sacarosa de ácidos grasos, y similares. Los ejemplos de ;correctores de sabor incluyen aspartame, sacarina, stevia, thaumatin, y acesulfamo de potasio y similares. Los ejemplos de colorantes incluyen dióxido de titanio, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, rojo alimentario No. 102, amarillo alimentario No. 4, y amarillo alimentario No 5, yj similares. Los ejemplos de agentes saborizañtes incluyen aceites esenciales como aceite de naranja, aceite de limón, aceite de menta, y aceite de pino, y similares; esencias como por ejemplo esencia de naranja, esencia de menta, y similares; sabores como sabor de l cereza, sabor de vainilla, sabor de frutas, y similares; materiales aromáticos en polvo j como por ejemplo micrones' de manzana, micrones de plátano, micrones de durazno, micrones de fresa y micrones de naranja, y similares; y vainillina y vainilla etílica, y similares. ¡ Los ejemplos de agentes activos superficiales incluyen lauril sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, aceite de ricino hidrogenado de polisorbato y polioxietileno, í y similares. ! Los ejemplos de agentes de recubrimiento incluyen hidroxipropil metilcelulosa, copolímero E de aminoalqiiiil metacrilato, copolímero RS de aminoalquil metacrilato, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroximetil celulosa, copolímero L i de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico, y copolímero S de ácido metacrílico, y similares. Los ejemplos de plastificantes incluyen citrato de trietilo, Macrogol, triacetin, y I propilenglicol, y similares, j I Estos aditivos se utilizan solos o se combinan y se utilizan dos o más tipos. Las I cantidades de añadidura no están limitadas de manera particular y dependen del objetivo, éstas pueden mezclarse de t!al manera que sus efectos sean expresados adecuadamente.

Utilizando los aditivos de la formulación como por ejemplo los excipientes, portadores y diluyentes médicamente permitidos, y similares de acuerdo con lo necesario, i la composición sólida oral dé la presente invención puede utilizarse como una formulación en tabletas, cápsulas, granulos, polvos finos, polvos, tabletas de desintegración rápida, formulaciones que se disuelven antes de utilizarse, jarabes secos o formulaciones en polvo, y similares. Con la composición de la presente invención, con la finalidad de que el T-5224 que es una sustancia difícilmente soluble se disuelva dentro del tracto gastrointestinal y mantenga esta condición, el T-5224 el material básico, y la polivinilpirrolidona que son los componentes, de preferencia se encuentran en contacto cercano. Por ejemplo, se prefieren las tabletas, cápsulas, y formulaciones que han pasado a través de un proceso de granulación (gránulos, gránulos finos, polvos, tabletas de desintegración rápida, formulaciones que se disuelven antes de utilizarse, jarabe seco o formulaciones en polvo, y similares). Las tabletas y las cápsulas se prefieren aún más. I Las de mayor preferencia son las tabletas. El método de administración, dosificación y frecuencia de la dosificación se selecciona de acuerdo con la edad de los pacientes, su peso corporal y síntomas. Por lo que general, la cantidad para mostrar el efecto médico se administra una vez o de manera dividida durante varias veces al día, y para un adulto normal, para T-5224, 1 - 2000 mg, i se administra dividida en una1 vez o varias veces al día. I El método para elaborar la composición sólida oral de la presente invención en una formulación no está particularmente limitado y puede ponerse en práctica a través de los métodos normales. En e caso de las tabletas, los ejemplos incluyen métodos en los cuales se lleva a cabo el prensado de la tableta después de crear el material granulado por medio de una granulación de lecho fluidizado, granulación húmeda, granulación mediante agitación, granulación seca, granulación por extrusión o similares, y un método de prensado de la tableta directo en el cual la composición se mezcla y el prensado de la i tableta se realiza directamente. En el caso de las cápsulas, los ejemplos incluyen métodos en los cuales las capsulas se llenan con material granulado o directamente con la composición. La composición sólida oral de la presente invención puede pulverizarse y utilizarse en caso de ser necesario. i Al producir las tabletas, se prefiere el método de prensado de la tableta directo, y el método de prensado j de la tableta directo que utilice excipientes que puedan comprimirse, directamente solubles en agua, tiene mayor preferencia. Los excipientes que pueden comprimirse, direa amenté solubles en agua, incluyen lactosa comprimible directamente, mannitol comprimible directamente, sorbitol comprimible directamente y similares. Para el excipiente! comprimible directamente, se utiliza de preferencia mannitol comprimible directamente. Al llevar a cabo lá producción mediante el método de prensado de la tableta directo utilizando L-arginina como el material básico del cual la solución acuosa al 5% de peso / volumen tiene el pH de 10 ó más, de preferencia, el prensado de la tableta se lleva i a cabo utilizando hidrato de L-arginina o un producto humedecido de L-arginina, y i posteriormente éste se secal Se prefiere adicionalmente realizar el prensado de la tableta utilizando hidrato de L- argihina o un producto humedecido de L-arginina y un producto humedecido de polivinilpirrolidona, y después se realiza el secado. Al realizar el prensado de la tableta utilizando hidrato de L-arginina o un producto humedecido de L-arginina, se mejora la estabilidad física como por ejemplo la dureza de la tableta y similares. En comparación con la solución acuosa oral que contiene solubilizadores o I agentes de solubilización c mo por ejemplo hidroxipropil metilcelulosa y polietilenglicol 6000, la solución acuosa oral de la presente invención posee un efecto de mantenimiento de la solubilidad altamente mejorado y mayor estabilidad con respecto a los cambios en el I pH, y además, la absorción clel T-5224 se mejora en gran medida. El T-5224 o una sal del mismo utilizado en la solución acuosa oral de la presente invención se produce de acuerdo con el método descrito en el panfleto 03/042150 de Publicación Internacional. i La cantidad de T-5224 contenido en la solución acuosa oral de la presente I i invención es de 0.001 - 50% peso / volumen con respecto a la solución acuosa oral, de preferencia 0.01 - 20% de peso / volumen. Con respecto al T-5224 o una sal del mismo, cuando están presentes isómeros (por ejemplo, isómeros y tautómeros geométricos y similares), la presente invención incluyen estos isómeros, y la presente invención también incluye sulfatos, hidratos y varias formas cristalinas. La polivinilpirrolidona utilizada en la composición sólida oral de la presente invención no está limitada en forma particular, pero los ejemplos incluyen polivinilpirrolidona K-30, poliVjinilpirrolidona K-25 y polivinilpirrolidona K-17, y similares. La cantidad de mezcla de la polivinilpirrolidona es de 0.1 - 100 partes del peso con respecto al T-5224 o la sal del mismo y es de preferencia de 0.5 - 20 partes del peso, y de manera I más preferente de una a 10 partes del peso. La solución acuosa oral de la presente invención puede formularse por medio de los métodos estándares y! no está limitada. Por ejemplo, el T-5224 o una sal del mismo j y la polivinilpirrolidona se disuelven en un solvente acuoso. De preferencia, éste se disuelve en un solvente acuoso en el cual se disuelve un material básico. Los ejemplos del material básico incluye^ hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de I magnesio, bicarbonato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, y L-arginina y similares.

Además, el pH de la solución acuosa resultante puede ajustarse con un ajustador de pH. j El pH de la solución acuosa oral de la presente invención es de preferencia de 1 a 10, y de manera más preferente de 3 a 9. ¡ En la solución acuosa oral de la presente invención, los aditivos que se utilizan por lo general en las medicaciones pueden utilizarse dentro del rango que no interfiera con el efecto de la preserite invención. Para estos aditivos, los ejemplos incluyen ajustadores de pH, correctores de sabor, agentes saborizantes, agente activos superficiales, y solubilizadores y similares. Los ejemplos de ajustadores de pH incluyen ácido clorhídrico, ácido cítrico, j 10 I glicina, ácido succínico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, y ácido maleico, y similares. Los ejemplos de correctores de sabor incluyen aspartame, sacarina, stevia, thaumatin, y acesulfamo de potasio y similares. Los ejemplos de agentes saborizantes incluyen aceites esenciales como aceite de naranja, aceite de limón, aceite de menta, y aceite de pino, y similares; esencias como esencia de naranja, esencia ¡de menta, y similares; sabores como sabor de cereza, sabor de vainilla, sabor de frutas, y similares; polvos aromáticos como por ejemplo micrones de manzana, micrones de plátano, micrones de durazno, micrones de fresa y micrones de naranja y similares; y vainillina y vainilla etílica, y similares. Los ejemplos de agentes activos superficiales incluyen lauril sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodjo, aceite de ricino hidrogenado de polisorbato y polioxietileno, y similares. Los ejemplos de solubilizadores incluyen agua purificada, etanol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina, y similares. Estos aditivos sej utilizan solos o pueden combinarse y se utilizarse dos o más tipos. Las cantidades de| mezclado no están limitadas de manera particular, y soluciones, jarabes, limonadas, y similares. Además, el método de administración, dosificación y frecuencia de la dosificación se seleccionan de acuerdo con la edad de los pacientes, peso corporal yj síntomas. Por lo general, la cantidad para mostrar el efecto I médico se administra una vez o de manera dividida durante varias veces por día, y para un adulto normal, para T-5224, 1 - 2000 mg se administra dividido en una vez o varias veces al día. A continuación, se explican las ventajas de la presente invención con los siguientes ejemplos de prueba. Ejemplo de prueba 1 : Prueba de Disolución (composición sólida oral). Para las muestras), se utilizó la composición del ejemplo 1 y las composiciones de los ejemplos comparativos 1 al 3. Todas las muestras son tabletas que contienen 10 mg de T-5224. La prueba se llevo a cabo de acuerdo con el método de paletas de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, y el número de revoluciones de las paletas fue de 50 rpm. Las muestras sé colocaron en 250 mi del primer fluido para la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa, y se agitaron durante 30 minutos (pH 1.2 de la solución de prueba). Éste fue un método en el cual el pH se cambió con el tiempo agregando, después de 30 minutos, 125 mi de 0.2 mol/L de hidrogenofosfato disódico (pH j 5.6 de la solución de prueba), y después de 30 minutos más, se agregaron 125 mi (pH 6.8 de la muestra de prueba): La solución de muestra se recolectó periódicamente. El porcentaje de disolución (°/d) de T-5224 se determinó mediante el método de densidad óptica. Los resultados se muestran en la Tabla 1. [Tabla 1] tiempo de disolución muestra 5 minutos 45 minutos 90 minutos (PH 1.2) (pH 5.6) (pH 6.8) ejemplo 1 18.5 61.9 53.8 ejemplo comparativo 1 0.1 0.5 9.3 ejemplo comparativo 2 0.3 0.8 8.4 ejemplo comparativo 3 0.2 1.6 22.9 La tableta del ejemplo 1 que contiene T-5224, polivinilpirrolidona, y L-arginina mostró una buena disolución en las soluciones de prueba en el rango ácido y neutral en i comparación con la tableta del ejemplo comparativo 1 que no contiene polivinilpirrolidona, y L-arginina, y la tableta del ejemplo comparativo 2 que contiene polivinilpirrolidona, y no contiene L-arginina, y la tableta del ejemplo comparativo 3 que contiene L-arginina y no contiene polivinilpirrolidona. Ejemplo de prueba 2: Prueba de Disolución (composición sólida oral) Para las muestras, se utilizaron la composición del ejemplo 2, la composición del ejemplo 3, y las composiciones de los ejemplos comparativos 4 - 7. Todas las muestras eran tabletas que contenían 10 mg de T-5224. La misma prueba de disolución con diferente pH se llevó a cabo igual que en el i ejemplo de prueba 1. Los res'ultados se muestran en la Tabla 2. tiempo de disolución muestra 15 minutos 45 minutos 90 minutos (PH 1.2) (pH 5.6) (pH 6.8) ejemplo 2 55.9 81.1 93.3 ejemplo 3 47.1 68.3 76.2 ejemplo comparativo 4 6.1 10.6 20.6 ejemplo comparativo 5 0.1 2.1 14.3 ejemplo comparativo 6 0.1 1.6 11.4 ejemplo comparativo 7 1.4 10.4 18.3 La composición del ejemplo 2 en el cual se agrega L-arginina como el material básico y la composición dpi ejemplo 3 en la cual se agrega carbonato de potasio mostraron una disolución mejorada en comparación con la composición del ejemplo comparativo 4 en la cual sej agrega bicarbonato de sodio, que es un material básico del cual la solución al 5% de peso / volumen tiene un pH de menos de 10, la composición del ejemplo comparativo 5 en la cual se agrega glicina, que es un aditivo soluble en agua débilmente ácido, y las composiciones del ejemplo comparativo 6 y el ejemplo comparativo 7 en las cuales se agrega fosfato de calcio dibásico anhidro y aluminiometasilicato de magnesio, que son materiales básicos que no se disuelven en i agua. | i Ejemplo de prueba 3: Prueba de Disolución (composición sólida oral). Para las muestras, se utilizaron las composiciones de los ejemplos 8 - 11 y el ejemplo comparativo 9 y el ejemplo comparativo 10. Todas las muestras eran tabletas o cápsulas que contenían 10 mg de T-5224. La prueba se llevó a cabo de acuerdo con el método de paletas de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa. El número de revoluciones de las paletas era de 50 rpm. Las muestras sje colocaron en 900 mi de una solución amortiguadora de cllvaine de pH 6.8 y se agitó durante 30 minutos. Las soluciones de prueba se recolectaron periódicamente y el porcentaje de disolución (%) de T-5224 se determinó mediante espectrofotometría. La solución amortiguadora de Mcllvaine de pH 6.8 se preparó utilizando 0.1 mol/L de ácido cítrico y 0.2 mol/L de fosfato de sodio dibásico y ajustando el pH a 6.8, y los resultados se muestran en la Tabla 3. [Tabla 3] [ | tiempo de disolución muestra 15 minutos 30 minutos ejemplo 8 85.1 83.2 ejemplo 9 86.0 85.1 ejemplo 10 74.8 91.7 ejemplo 1 78.7 76.1 ejemplo comparativo 9 57.8 61.3 ejemplo comparativo 10 0.0 1.4 La composición en la cual se agregó polivinilpirrolidona en un porcentaje de peso de 0.3 veces el peso ¡ (ejemplo 11), 0.5 veces el peso (ejemplo 8), 1 vez el peso (ejemplo 9), 3 veces el pesoj (Forma de realización 10) mostraron una disolución mejorada en comparación con la composición del ejemplo comparativo 9, en la cual se agregó L-arginina en un porcentaje de 3 veces el peso con respecto a T-5224 y en la cual no se agregó polivinilpirrolidona, y la composición del ejemplo comparativo 10 en la cual una cápsula se llena con T-5224¡. Ejemplo de prueba 4: Prueba de disolución (composición sólida oral). I Para las muestras, se utilizaron las composiciones de los ejemplos 17 y 18.

Ambas son cápsulas que contienen 20 mg de T-5224. La prueba se llevó á cabo de acuerdo con el método de paletas de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa. El número de revoluciones de las paletas era de 50 rpm. Las muestras se cojlocaron en 900 mi de una solución amortiguadora ajustada a un pH 6.8 utilizando 0.025 mol/L de ácido cítrico y 0.05 mol/mL de fosfato de sodio bifásico, y esto se agitó durante 30 minutos. Las soluciones de prueba se recolectaron periódicamente, y el porcentaje de disolución (%) de T-5224 se determinó mediante i espectrofotometría. Los resultados se muestran en la Tabla 4. [Tabla 4] tiempo de disolución muestra 15 minutos 30 minutos ejemplo 17 90.9 93.2 ejemplo 18 84.0 86.5 Ambas composiciones del ejemplo 17, en las cuales se agrega mannitol directamente comprimible como un excipiente, y el ejemplo 18 en el cual se agrega j almidón de maíz mostraron buena disolución. Ejemplo de prueba 5: Prueba de disolución (composición sólida oral), Para las muestras, se utilizaron las composiciones de los ejemplos 19, 20 y 22.

Estas son cápsulas que contienen 80 mg y 40 mg de T-5224, y una tableta que contiene 40 mg de T-5224. i Se realizó la misma prueba de disolución que en el ejemplo de prueba 4. Los I resultados se muestran en la Tabla 5. [Tabla 5] tiempo de disolución muestra 15 minutos 30 minutos ejemplo 19 92.6 85.4 ejemplo 20 93.1 97.5 ejemplo 22 82.8 99.2 La tableta del ejemplo 22 y la cápsula del ejemplo 20, que contienen 40 mg de T-5224, y la cápsula del ejemplo 19, que contiene 80 mg de T-5224, todas exhibieron buena disolución. ! Ejemplo de prueba 6: Prueba de administración oral para perros (composición sólida oral). Para las muestras, se utilizaron las composiciones de los ejemplos 4 al 10 y el ejemplo comparativo 8. Se sometieron a ayuno sabuesos machos (n = 4 a 6 perros) de 10 - 15 kg de peso durante aproximadaménte 17 horas desde el día anterior a la administración del medicamento. Con las muestras de los ejemplos 4 - 10, se administraron oralmente 10 mg/kg de T-5224 y con la jmuestra del ejemplo comparativo 8, 30 mg/kg de T-5224. Después de la administración, los perros ingirieron 20 mi de agua. Se extrajo sangre periódicamente de la vena de la pata frontal, y después de retirar la proteína del plasma obtenido con acetonitrilo, se midió la concentración de T-5224 por medio del método LC- MS/MS. Se determinó el valor del área bajo la curva (AUC por sus siglas en inglés) para En comparación ¡ con el ejemplo comparativo 8 en el cual se administró oralmente una dosificación de 30 mg/kg, las composiciones sólidas orales de la presente invención (ejemplos 4 - 10) en las cuales se administraron oralmente 10 mg/kg presentaron valores de la AU bastante incrementados. Ejemplo de prueba 7: solubilidad en neutral (soluciones acuosas orales). Para las muestras, se utilizaron las composiciones de los ejemplos 27 al 29 y i las composiciones de los ejemplos comparativos 11 al 13. Todas son soluciones que i contienen 10 mg/ml de T-5224. Cada muestra se diluyó con una solución amortiguadora de pH 6.8 (preparada utilizando 0.1 mol/L de ácido cítrico y 0.2 mol/L de fosfato de sodio dibásico) de tal manera que la concentración de T-5224 era de aproximadamente 100 g/mL. Estas soluciones se dejaron en reposo en un baño de agua a 37° C, y la centrifugación se llevó a cabo después de 1 hora. La concentración (Mg/ml) de T-5224 en el sobrenadante se midió utilizando una cromatografía líquida de alto rendimiento. Los resultados se muestran en la Tabla 7. [Tabla 7] tiempo que debe permitirse en reposo muestra | 0 horas 1 hora ejemplo 27 98.8 98.1 ejemplo 28 104.4 101.7 ejemplo 29 I 103.1 103.6 ejemplo comparativo 11 ! 5.9 8.2 ejemplo comparativo 12 ! 20.8 20.4 ejemplo comparativo 13 i 8J5 9.7 Todas las soluciones de los ejemplos 27 al 29, que contienen polivinilpirrolidona, mantuvieron la solubilidad aún cuando se diluyeron con una solución amortiguadora de pH 6.8 en comparación con las soluciones del ejemplo comparativo 11 , que no contiene aditivos,! el ejemplo comparativo 12, que contiene hidroxipropil metilcelulosa, y el ejemplo comparativo 13, que contiene Macrogol 6000. Ejemplo de prueba 8: Prueba de disolución (solución acuosa oral). Para las muestras, se utilizaron las composiciones de los ejemplos 30-35 y las composiciones de los ejemplos comparativos 14 al 15. La prueba se llevó a cabo de acuerdo con el método de paletas de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, el número de revoluciones de las paletas era de 50 rpm. Las muestras qué contienen 10 mg de T-5224 se colocaron en 250 mi del 1er Fluido para la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa, y esto se agitó durante 30 minutos (soluciónj de la prueba pH 1.2). Este fue un método en el cual el pH se cambió con el tiempo al agregar, después de 30 minutos, 125 mi de 0.2 mol/L de fosfato de sodio dibásico (solución ele prueba pH 5.6), y después de 30 minutos más, se agregó 125 mi (muestra de prueba pH 6.8). La solución de muestra se recolectó de manera periódica. El porcentaje de disolución (%) de T-5224 fue determinado mediante espectrofotometría. Los resultados se muestran en la Tabla 8. [Tabla 8] tiempo de disolución muestra 15 minutos 45 minutos 90 minutos ejemplo 30 98.4 95.4 96.4 ejemplo 31 96.8 92.4 96.9 ejemplo 32 100.5 100.0 96.6 ejemplo 33 93.0 94.4 90.1 ejemplo 34 92.5 90.7 83.9 ejemplo 35 90.6 90.2 86.5 ejemplo comparativo 14 0.0 1.3 13.6 ejemplo comparativo 15 10.0 41.4 57.6 33, 34 que son soluciones ácidas que contienen 32 y 35, que son soluciones básicas que contienen polivinilpirrolidona, mantienen una buena solubilidad en comparación con el ejemplo comparativo 14, que es una suspensión de agua, y el ejemplo comparativo que es una solución básica. í Ejemplo de prueba 9: Prueba de administración oral para perro (solución acuosa oral). Para las muestras, se utilizaron las composiciones de los ejemplos 36, 37 y el ejemplo comparativo 16. Se sometieron a ayuno sabuesos machos (n = 4 a 5 perros) de 10 - 15 kg de peso durante aproximadamente 17 horas desde el día anterior a la administración del medicamento. Con las muestras del los ejemplos 36 y 37, se administraron por vía oral 10 mg/kg de T-5224 y con la muestra del ejemplo comparativo 16, 30 mg/kg de T-5224. I Después de la administración, los perros ingirieron 20 mi de agua. Se extrajo sangre periódicamente de la vena de la pata frontal, y después de retirar la proteína del plasma obtenido con acetonitrilo, se midió la concentración de T-5224 por medio del método LC-MS/MS. Se determinó el valor del área bajo la curva (AUC por sus siglas en inglés) para la curva de concentración en el plasma - tiempo durante 0 a 6 horas. La unidad para el valor de la AUC es pg hr/ml. Los resultados se muestran en la Tabla 9. [Tabla 9] Dosis de muestra composición de la administración AUC administración (mg/kg) ejemplo 36 solución (alcalina) 10 0.48 ejemplo 37 solución (ácida) 10 0.49 ejemplo comparativo 16 relleno de la cápsula de la 30 0.13 sustancia del medicamento En comparación con el ejemplo comparativo 16 en el cual se administró por vía i oral una dosificación de 30 mg/kg, las composiciones sólidas orales de la presente invención (ejemplos 36 - 37) en las cuales se administraron 10 mg/kg por vía oral, incrementaron en gran medicla los valores del AUC. A continuación, la presente invención se describirá proporcionando ejemplos y ejemplos comparativos. Sin embargo, la presente invención no se limita a estos. Además, en los ejemplos y ejemplos comparativos de las composiciones sólidas orales, tanto T-5224 como L-arginina se útil zaron como polvo pulverizado. Ejemplo comparativo 1 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 150 mg de T-5224; 2400 mg de lactosa directamente comprimible (Tabletose 80 de Meggle Corp.); 52.5 mg de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 22.5 mg de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro de malla 30 y se mezcló para formar polvo para la compresión de tabletas. Las i tabletas se formaron a partir de 175 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 8.0 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 2 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 150 mg de T-5224; 450 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 1950 mg de lactosa directamente comprimible (Tabletose 80 de Meggle Corp.); 52.5 mg de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 22.5 mg de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 175 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 8.0 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 3 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 150 mg de T-5224; 450 mg de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 1950 rr g de lactosa directamente comprimible (Tabletose 80 de Meggle Corp.); 52.5 mg de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 22.5 mg de estearato de magnesio. Estjo se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 175 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 8.0 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 4 Lo siguiente se¡ pesó y se mezcló: 100 mg de T-5224; 300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 1000 mg de bicarbonato de sodio; 1000 mg de ß -ciclodextrina (Celldex B-100 de Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 50 mg de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 25 mg de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 247.5 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 8.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 5 Lo siguiente se! pesó y se mezcló: 100 mg de T-5224; 300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 600 mg de glicina; 1000 mg de U -ciclodextrina (Celldex B-100 de Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 mg de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp^); y 20 mg de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 206 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 8.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. | Ejemplo comparativo 6 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 100 mg de T-5224; 300 mg de ¡ polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 600 mg de fosfato de calcio dibásico anhidro (Fujicalin SG de Fuji Kagaku); 1000 mg de ß - ciclodextrina (Celldex B- i 100 de Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 mg de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 20 mg de estearalio de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 206 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 8.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224.

Ejemplo comparativo 7 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 100 mg de T-5224; 300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdóne K29/32 de ISP Corp.); 600 mg de aluminometasilicato de magnesio (Neusilin VS2 de Fuji Kagaku); 1000 mg de ß -ciclodextrina (Celldex B-100 de Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 mg de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 20 mg de estearato dé magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 206 mg del polvo de compresión fiara tabletas con un punzón con un diámetro de 8.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 8 El T-5224 se filtró a través de un filtro malla 60, y 450 mg del resultado fue llenado en cápsulas tamaño 000. Esto dio como resultado cápsulas con 450 mg de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 9 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 100 mg de T-5224; 300 mg de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 910 mg de mannitol directamente comprimible (Parteck M100 de Merck Corp.); 27 mg de almidón de carboximetilo de sodio (Primogel de Matsutani Corp.); y 14 mg de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar polvo de compresión para tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 135 mg del polvo de compresión para tarjetas con un punzón con un diámetro de 7 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 10 Diez miligramos de T-5224 se llenaron en cápsulas tamaño 4. Esto dio como resultado cápsulas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 1 1 Ochocientos miligramos de T-5224 se disolvieron en 40 mi de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio. A 4 mi de esta solución se agregaron 4 mi de agua purificada para obtener una solución con 10 mg/mL de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 12 Ochocientos miligramos de T-5224 se disolvieron en 40 mi de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio. A 4 mi de esta solución se disolvieron 720 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (TC-5E de Shinetsu Kagaku), y después se agregaron 4 mi de agua purificada. Esto dio como resultado una solución con 10 mg/mL de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 13 Ochocientos miligramos de T-5224 se disolvieron en 40 mL de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio. A 4 mL de esta solución se disolvieron 720 mg de polietilenglicol 6000, y posteriormente se agregaron 4 mL de agua purificada. Esto dio como resultado una solución con 10 mg/ml de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 14 Diez miligramos de T-5224 se suspendieron en 5 mi de 0.1 mol/L de agua purificada, lo dio como resultado una suspensión con 10 mg/ml de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 15 En 5 mi de de agua purificada se disolvieron 12.7 mg de sal trisódica de T-5224, lo dio como resultado una solución acuosa con 10 mg/ml de contenido de T-5224. Ejemplo comparativo 16 El T-5224 se filtró a través de filtro malla 60, y 450 mg del resultado se utilizaron para llenar cápsulas tamaño 000. Esto dio como resultado cápsulas con 450 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 1 Lo siguiente se [ pesó y se mezcló: 50 mg de T-5224; 450 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 450 mg de L-arginina (Ajinomoto i Corp.); 1500 mg de lactosa directamente comprimible (Tabletose 80 de Meggle Corp.); 52.5 mg de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 22.5 mg de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 (aberturas de 500 mieras) y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 175 mg i del polvo de compresión paría tabletas con un punzón con un diámetro de 8.0 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 2 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 100 mg de T-5224; 300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 600 mg de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 1000 mg de ß -ciclodextrina (Celldex B-100 de Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 mg de crospovidona (Kol idon CL de BASF Corp.); y 20 mg de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 206 mg del polvo de compresión para i tabletas con un punzón con n diámetro de 8.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. i Ejemplo 3 j Lo siguiente se¡ pesó y se mezcló: 100 mg de T-5224; 300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 600 mg de carbonato de potasio; 1000 mg de U -ciclodextrina (Celldex B-100 de Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 mg de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 20 mg de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 206 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro dé 8.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 4 Lo siguiente ó y se mezcló: 1.2 g de T-5224; 3.6 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 P Corp.); 7.2 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 3.6 g de lactosa directamente comprimible (Tabletose 80 de Meggle Corp.); 0.312 g de crospovidona (Kollidon CL dé BASF Corp.); y 0.156 g de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 133.9 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 7.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 5 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 10 g de T-5224; 30 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 30 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 61.1 g de lactosa directamente comprimible (Pharmatose DCL-14 de DMV Corp.); 2.6 g de almidón de carboximetilo sódico (Prirnogel de Matsutani Corp.); y 1.3 g de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro m lla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 135 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con µ? diámetro de 7.0 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 6 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 1.2 g de T-5224; 3.6 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 2.4 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 8.4 g de lactosa direjctamente comprimible (Tabletose 80 de Meggle Corp.); 0.312 g de crospovidona (Kollidoríi CL de BASF Corp.); y 0.156 g de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 133.9 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 7.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 7 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 1.2 g de T-5224; 3.6 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 1.2 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 9.6 g de lactosa directamente comprimible (Tabletose 80 de Meggle Corp.); 0.312 g de crospovidona (KoHidon CL de BASF Corp.); y 0.156 g de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 133.9 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 7.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 8 Lo siguiente se peso y se mezcló: 20 g de T-5224; 10 g humedecidos de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 60 g humedecidos de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 129.7 g jde Mannitol directamente comprimible pulverizado (Parteck M100 de Merck Corp.); 4.6 g de almidón de carboxilmetilo sódico (Primogel de Matsutani Corp.); y 5.8 g de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar polvo de compresión para tabletas. Las tabletas se formaron a partir del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 6.5 mm. Posteriormente esto se secó a 40° C y dio como resultado tabletas con un peso de la tableta de 115 mg con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 9 Lo siguiente se peso y se mezcló: 20 g de T-5224; 20 g humedecidos de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 60 g humedecidos de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 119.6 g de Mannitol directamente comprimible pulverizado (Parteck M100 de Merck Corp.); 4.6 g de almidón de carboxilmetilo sódico (Primogel de Matsutani Corp.); y 5.8 g de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión para tabletas. Las tabletas se formaron a partir del polvo de compresiójn para tabletas con un punzón con un diámetro de 6.5 mm. Posteriormente esto se seco a 40° C y dio como resultado tabletas con un peso de la tableta de 115 mg con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 10 Lo siguiente se beso y se mezcló: 20 g de T-5224; 60 g humedecidos de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 60 g humedecidos de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 79.6 g de Mannitol directamente comprimible pulverizado (Parteck M100 de Merck Corp.); 4.6 g de almidón de carboxilmetilo sódico (Primogel de Matsutani Corp.); y 5.8 g de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión para tabletas. Las tabletas se formaron a partir del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 6.5 mm. Posteriormente esto se secó a 40° C y dio como resultado tabletas con un peso de la tableta de 115 mg con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 11 j Lo siguiente se peso y se mezcló: 10 g de T-5224; 3 g humedecidos de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 30 g humedecidos de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 67.4 g de mannitol directamente comprimible pulverizado (Parteck M100 de Merck Corp.); 2.3 g de almidón de carboxilmetilo sódico (Primogel de Matsutani Corp.); y 2.3 g de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión para tabletas. Las tabletas se formaron a partir del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 6.5 mm.

Posteriormente esto se secó a 40° C y dio como resultado tabletas con un peso de la tableta de 115 mg con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 12 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 100 mg de T-5224; 300 mg de polivinilpirrolidona K-25 (Plasdone K-25 de ISP Corp.); 600 mg de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 1000 mg de ß -ciclodextrina (Celldex B-100 de Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 mg de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 20 mg de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 206 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con ün diámetro de 8.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-522¡4. Ejemplo 13 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 1.2 g de T-5224; 3.6 g de polivinilpirrolidona K-17 (Kollidon 17 PF de BASF Corp.); 2.4 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 8.4 g de mannitol directamente comprimible (Parteck M100 de Merck Corp.); 0.312 g de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 0.156 g de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas.

Las tabletas se formaron a partir de 133.9 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 7.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. j Ejemplo 14 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 1.2 g de T-5224; 3.6 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de I^P Corp.); 3.6 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 3.6 g de lactosa directamente comprimible (Tabletose 80 de Meggle Corp.); 3.6 g de ß -ciclodextrina (Celldex B-100 de Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 0.312 g de I crospovidona (Kollidon CL dejBASF Corp.); y 0.156 g de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 133.9 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 7.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 15 j Lo siguiente se pesó y se mezcló: 100 mg de T-5224; 300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasclone K29/32 de ISP Corp.); 300 mg de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 300 mg de ß -ciclodextrina (Celldex B-100 de Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 20 mg de almidón de carboximetilo sódico (Primogel de Matsutani Corp.); y 10 mg de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 103 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 6.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 16 j Lo siguiente se pesó y se mezcló: 5 g de T-5224; 5 g de polivinilpirrolidona K- 30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 15 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 1.68 g de mannitol directamente comprimible (Parteck M100 de Merck Corp.); 0.55 g de almidón de carboximetilo de sodio (Primogel de Matsutani Corp.); y 0.28 g de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo mezclado. El polvo mezclado fue granulado mediante granulación seca, lo que dio como resultado gránulos de T-5224. Ejemplo 17 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 2 g de T-5224; 2 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISR Corp.); 6 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 12.1 g de manitol directamente comprimible pu !verizado (Parteck M100 de Merck Corp.); 0.5 g de almidón de carboximetilo de sodio (Primogel de Matsutani Corp.); y 0.5 g de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo mezclado. Se utilizó un relle no para cápsula circular para llenar cápsulas tamaño 2 con 230 mg del polvo mezclado, ¡lo que dio como resultado cápsulas con 20 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 18 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 2 g de T-5224; 2 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 6 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 12.1 g de almidón de maíz; 0.5 g de almidón de carboximetilo de sodio (Primogel de Matsutani Corp.); y 0.5 g de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se i mezcló para formar un polvo mezclado. Se utilizó un relleno para cápsula circular para llenar cápsulas tamaño 2 con 230 mg del polvo mezclado, lo que dio como resultado cápsulas con 20 mg de conténido de T-5224. Ejemplo 19 Lo siguiente se p^esó y se mezcló: 8 g de T-5224; 8 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 24 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 0.8 g de almidón de carboximetilo de sodio (Primogel de Matsutani Corp.); y 0.8 g de estearato de magnesio. Esto fue filtradoj con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo mezclado. Se utilizó un relleno para cápsula circular para llenar cápsulas tamaño 0 con 416 mg del polvo mezclado] lo que dio como resultado cápsulas con 80 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 20 I Lo siguiente se pesó y se mezcló: 4 g de T-5224; 4 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 12 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 24.2 g de mannitol directamente comprimible pulverizado (Parteck M100 de Merck Corp.); 0.9 g de almidón de carboximetilo de sodio (Primogel de Matsutani Corp.); y 0.9 g de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo mezclado. Se utilizó un relleno para cápsula circular para llenar cápsulas tamaño 0 con 460 mg del polvo mezclado, lo que dio como resultado cápsulas con 40 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 21 j Lo siguiente se peso y se mezcló: 1 g de T-5224; 1 g humedecido de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 3 g humedecidos de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 0.1 g de almidón de carboxilmetilo sódico (Primogel de Matsutani Corp.); y 0.1 g de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión para tabletas. Las tabletas se formaron a partir del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 10 mm. i Posteriormente esto se secó a 40° C y dio como resultado tabletas con un peso de la I tabléta de 416 mg con 80 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 22 Lo siguiente se peso y se mezcló: 10 g de T-5224; 10 g humedecidos de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 30 g humedecidos de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 1 g de almidón de carboxilmetilo sódico (Primogel de Matsutani Corp.); y 1 g de estearato de magnésio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión para tabletas. Las tabletas se formaron a partir del polvo i de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 8.5 mm. Posteriormente esto se secó a 40° C y dio como resultado tabletas con un peso de la tableta de 208 mg con 40 mg de contenido de -5224. Ejemplo 23 Lo siguiente se pesó y se mezcló: 106 mg de sal de amonio de T-5224; 300 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 300 mg de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 1000 mg de lactósa directamente comprimible (Tabletose 80 de Meggle Corp.); 40 mg de crpspovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 20 mg de I estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 176.6 mg del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 8 mm. Esto dio como resultado tabletas de sal de amonio de T-5224 (con 10 mg de contenido de T-5224). Ejemplo 24 j Lo siguiente se pesó y se mezcló: 1 g de T-5224; 3 g de polivinilpirrolidona K- 30 (Plasdone K29/32 de ISFf Corp.); 10 g de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 10 g de hidroxipropil - ß -ciclodextrina (Celldex ??-ß-CD de Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 0.48 g de crospovidona (Kollidon CL de BASF Corp.); y 0.24 g de estearato de magnesio. Esto se filtró con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión de tabletas. Las tabletas se formaron a partir de 247.2 mg del polvo de compresión para i tabletas con un punzón con u† diámetro de 8.5 mm. Esto dio como resultado tabletas con 10 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 25 Lo siguiente se peso y se mezcló: 50 g de T-5224; 50 g humedecidos de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 150 g humedecidos de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 302 g de mannitol directamente comprimible pulverizado (Parteck M100 de Merck Corp.); 1 1.5 g de almidón de carboxilmetilo sódico (Primogel de Matsutani Corp.); y 11.5 g dej estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión para tabletas. Las tabletas se formaron a partir del polvo de compresión para tabletas con un punzón con un diámetro de 8.5 mm. Posteriormente esto se secó a 40° C y dio como resultado tabletas con un peso de la tableta de 230 mg con 20 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 26 Lo siguiente se peso y se mezcló: 20 g de T-5224; 21.5 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.); 73.0 g humedecidos de L-arginina (Ajinomoto Corp.); 121.5 g de mannitol directamente comprimible pulverizado (Parteck M100 de Merck Corp.); 4.7 g de almidón de carboxilmetilo sódico (Primogel de Matsutani Corp.); y 4.6 g de estearato de magnesio. Esto fue filtrado con un filtro malla 30 y se mezcló para formar un polvo de compresión para tabletas. Las tabletas se formaron a partir del polvo de compresión para tabletaJ con un punzón con un diámetro de 8.5 mm. Posteriormente esto se secó a 50° C y dio como resultado tabletas con un peso de la tableta de 230 mg con 20 mg de contenido de T-5224. Ejemplo 27 Ochocientos miligramos de T-5224 se disolvieron en 40 mi de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio. A 4 mL jde esta solución se disolvieron 240 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de IjSP Corp.), y después se agregaron 4 mL de agua purificada para obtener una solución con 10 mg/mL de contenido de T-5224. Ejemplo 28 Ochocientos miligramos de T-5224 se disolvieron en 40 mi de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio. A 4 mL ¡de esta solución se disolvieron 480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de SP Corp.), y después se agregaron 4 mi de agua purificada para obtener una solución con 10 mg/mL de contenido de T-5224. Ejemplo 29 Ochocientos miligramos de T-5224 se disolvieron en 40 mi de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio. A 4 mL de esta solución se disolvieron 720 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Piasdone K29/32 de ISP Corp.), y después se agregaron 4 ml_ de agua purificada para obtener una solución con 10 mg/mL de contenido de T-5224. Ejemplo 30 Ciento sesenta miligramos de T-5224 se disolvieron en 8 ml_ de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio. A esta solución se disolvieron 480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Piasdone K29/32 de ISP cjorp.), y después se agregaron 8 mi de 0.1 mol/L de ácido clorhídrico para obtener una solución con 10 mg/ml de contenido de T-5224 con un pH de 3.5. Ejemplo 31 Ciento sesenta miligramos de T-5224 se disolvieron en 8 mL de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio. A esta solución se disolvieron 480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Piasdone K29/32 de ISP C rp.), y después se agregaron 8 mL de 0.1 mol/L de ácido tartárico para obtener una solución con 10 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 3.2. Ejemplo 32 Ciento sesenta miligramos de T-5224 se disolvieron en 8 mL de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio. A esta solución se disolvieron 480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Piasdone K29/32 de ISP Corp.), y posteriormente se agregaron 5 mL de agua purificada a 5 mL de esta solución para obtener una solución con 10 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 10.8. Ejemplo 33 Ciento sesenta njiligramos de T-5224 se disolvieron en 8 mi de 10 mg/mL de solución acuosa de L-a ginina. A esta solución se disolvieron 480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Piasdone K29/32 de ISP Corp.), y después se agregaron 8 mi de 0.1 mol/L de ácido clorhídrico para obtener una solución con 10 mg/ml de contenido de T- 5224 con un pH de 5.2. Ejemplo 34. Ciento sesenta miligramos de T-5224 se disolvieron en 8 mi de 10 mg/mL de solución acuosa de L-arginina. A esta solución se disolvieron 480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (PlascJone K29/32 de ISP Corp.), y después se agregaron 8 mi de 0.1 mol/L de ácido tartárico para obtener una solución con 10 mg/ml de contenido de T-5224 con un pH de 3.3. Ejemplo 35. Ciento sesenta miligramos de T-5224 se disolvieron en 8 mL de 20 mg/mL de solución acuosa de L-arginina. A esta solución se disolvieron 480 mg de polivinilpirrolidona K-30 (PlasLone K29/32 de ISP Corp.), y después se agregaron 8 mL de agua purificada para obtener} una solución con 10 mg/ml de contenido de T-5224 con un pH de 8.8. Ejemplo 36. Un gramo de T-5224 se disolvió en 50 mL de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio.

Tres gramos de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron en esta solución, y posteriormente se agregaron 50 mL de agua purificada para obtener una solución con 10 mg/mL de cóntenido de T-5224 con un pH de 10.8. Ejemplo 37. Un gramo de T-5224 se disolvió en 50 mL de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio.

Tres gramos de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron en esta solución, y posteriormente se agregaron 27 mi de 0.3 mol/L de ácido clorhídrico y 23 mL de agua purificada para obtener una solución con 10 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 1.6. Ejemplo 38.

Dos gramos de T-5224 se disolvieron en 15.5 mL de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio y 3.5 mL de agua purificada. El agua purificada se agregó a 10 mg/mL de esta solución para obtener 100 mL Posteriormente, se agregó más agua purificada a 10 mi de i esta solución para obtener 100 mL. En 30 mL de esta solución, 90 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron para obtener una solución con 1 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 7.5. Ejemplo 39. Dos gramos de T j-5224 se disolvieron en 15.5 mL de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio y 3.5 mL de agua purificada. El agua purificada se agregó a 10 mg/mL de esta solución para obtener 100 mL. Posteriormente, se agregó más agua purificada a 10 mi de esta solución para obtener 100 mL. En esta solución, 30 mg de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron para obtener una solución con 0.1 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 7.0. Ejemplo 40. Un gramo de T-5224 se disolvió en 43 mL de 0.1 mol/L de hidróxido de sodio.

En esta solución, 3 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron. A esta solución; se agregaron 2.5 mi de 1 mol/L de ácido clorhídrico para obtener una solución con 20 ¡mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 5.9. Ejemplo 41. | 0.5 gramos de T-5224 se disolvieron en 3.9 mL de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio y 5.1 mL de agua purificada. En esta solución, 1.5 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron para obtener una solución con 50 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 8.3. Ejemplo 42. 0.5 gramos de y 0.5 g de L-arginina se disolvieron en 9 mL agua purificada. En esta solución,| 1.5 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron y 8.0 mL de solución de ácido clorhídrico se agregaron para obtener una solución con 50 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 7.8. Ejemplo 43. Un gramo de T-5224 se disolvió en 7.7 mL de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio y 10 mL de agua purificada. En esta solución, 0.5 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron para obtener una solución con 50 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 9.3. Ejemplo 44. Un gramo de T-5224 se disolvió en 7.7 mL de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio y 10 mL de agua purificada. En esta solución, 1 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvió para obtener una solución con 50 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 9.0. Ejemplo 45. Un gramo de T-5224 se disolvió en 7.7 mL de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio y 10 mL de agua purificada. En esta solución, 1.5 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron para obtener una solución con 50 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 8.7. Ejemplo 46. Un gramo de T-5224 se disolvió en 7.7 mL de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio y i 10 mL de agua purificada. En esta solución, 2 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se jdisolvieron para obtener una solución con 50 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 8.4. i Ejemplo 47. I Un gramo de T-5224 se disolvió en 7.7 mL de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio y 10 mL de agua purificada. En esta solución, 3 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron para obtener una solución con 50 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 8.1. i Ejemplo 48. Dos gramos de T|5224 se disolvieron en 15.5 mL de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio. En esta solución, 2 g cié polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron para obtener unaj solución con 100 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 9.6. ? Ejemplo 49. Dos gramos de T-5224 se disolvieron en 15.5 mL de 0.5 mol/L de hidróxido de sodio. En esta solución, 4 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron para obtener unJ solución con 100 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 8.8. ! Ejemplo 50. Dos gramos de T-5224 se disolvieron en 7.7 mL de 1 mol/L de hidróxido de sodio. En esta solución, 1 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se i disolvió para obtener una solución con 200 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 10.0. I ¡ Ejemplo 51. Dos gramos de T-5224 se disolvieron en 7.7 mL de 1 mol/L de hidróxido de sodio. En esta solución, 2 g de polivinilpirrolidona K-30 (Plasdone K29/32 de ISP Corp.) se disolvieron para obtener unaj solución con 200 mg/mL de contenido de T-5224 con un pH de 9.4. | APLICABILIDAD INDUSTRIAL Una composición ¡oral de T-5224 que contiene polivinilpirrolidona de acuerdo con la presente invención puede producirse con pasos sencillos sin requerir un nuevo equipo de manufactura. Mantiene una solubilidad estable incluso con cambios en el pH de tracto gastrointestinal y con la cual la absorción del tracto gastrointestinal se mejora.

Claims

REIVINDICACIONES 1 Una composición ora que contiene ácido propiónico 3 - {5 - [4- (ciclopentiloxi) - 2 - i hidroxibenzoil] - 2 - [(3 - hidroxi - 1 ,2 - benzisoxazol - 6 - il) metoxi] fenil} o una sal del mismo y polívinilpirrolidona. 2. Una composición solida oral que contiene ácido propiónico 3 - {5 - [4-(ciclopentiloxi) - 2 - hidroxibenzoil] - 2 - [(3 - hidroxi - 1 ,2 - benzisoxazol - 6 - il) metoxi] I fenil} o una sal del mismo; polívinilpirrolidona; y un material básico del cual la solución acuosa al 5% de peso / voluijnen tiene el pH de 10 ó más. 3. La composición sólida oral de acuerdo con la reivindicación 2, donde el material básico del cual la solución acuosa al 5% de peso / volumen tiene el pH de 10 ó más, es L-arginina o carbonato de potasio. 4. La composición sólida oral de acuerdo con la reivindicación 2, donde el material básico del cual la solución acuosa al 5% de peso / volumen tiene el pH de 10 ó más es L-arginina. 5. La composición sólida oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 4, donde composición sólida; oral contiene un excipiente soluble en agua. 6. La composición sólida oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a la las reivindicaciones 2 a la í 8. Una solución acuosa ¡oral que contiene ácido propiónico 3 - {5 - [4- (ciclopentiloxi) -2 - hidroxibenzoil] - 2 - [(3 - hidroxi - 1 ,2 - benzisoxazol - 6 - il) metoxi] fenil} o una sal del mismo y polívinilpirrolidona. j 9. La solución acuosa oral de acuerdo con la reivindicación 8, donde la concentración i del ácido propiónico 3 - {5 - [4- (ciclopentiloxi) - 2 - hidroxibenzoil] - 2 - [(3 - hidroxi - 1 ,2 - benzisoxazol - 6 - il) metoxi] fejnil} es de 0.01-20 % peso / volumen. 10. La solución acuosa oral de acuerdo con la reivindicación 8 ó a reivindicación 9, donde la cantidad de polivinilpirrolidona es de 1 a 10 veces en comparación con la del ácido propiónico 3 - {5 - [4- (ciclopentiloxi) - 2 - hidroxibenzoil] - 2 - [(3 - hidroxi - 1 ,2 -benzisoxazol - 6 - il) metoxi] fenil}. 11. La solución acuosa oral de acuerdo con las reivindicaciones 8 a la 10, donde el pH I de la solución acuosa oral es de 3 a 9. i |