MX2008015011A

MX2008015011A - Comprimidos de acido lipoico.

Info

Publication number: MX2008015011A
Application number: MX2008015011A
Authority: MX
Inventors: Luigi Boltri; Flavio Fabiani; Luigi Mapelli; Annibale Salvi; Paolo Magri; Antonio Nardi; Flavio Villani
Original assignee: Eurand Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-05-25
Filing date: 2007-05-25
Publication date: 2009-03-09
Also published as: CA2653403C; AU2007267159A1; ITMI20061024A1; JP2014040434A; EP2034974B1; EA200802398A1; BRPI0712517A2; AU2007267159B2; US20090117232A1; WO2007138022A3; EA021501B1; NZ573756A; CA2653403A1; JP2009537611A; US8722096B2; EP2034974A2; JP5491859B2; WO2007138022A2

Abstract

Se describen comprimidos de ácido lipoico, obtenidos de núcleos externamente revestidos con ácido lipoico. Los núcleos obtenidos de esta manera son revestidos con una primera capa de material polimérico aislante y después con una capa polimérica que es insoluble en el pH gástrico. El comprimido es después formulado farmacéuticamente, por ejemplo en cápsulas de gel o cápsulas de liberación controlada o como suspensiones orales, polvos de dispersión, tabletas, etc.

Description

COMPRIMIDOS DE ACIDO LIPOICO Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones basadas en ácido lipoico o sus análogos. Antecedentes de la invención El ácido 1 ,2-ditiolan-3-pentanóico (generalmente conocido como ácido lipoico o tióctico), es un principio activo con actividad antioxidante que es utilizado para el tratamiento de varias enfermedades, además, muchos estudios clínicos de nuevos usos terapéuticos se utilizan en varios centros y hospitales. Las enfermedades del hígado y biliares, polineuropatías, polineuropatías diabéticas, polineuropatías relacionadas con otras enfermedades, envenenamiento con hongos, demencia, infecciones virales, hipercolesterolemia, dislipidemia, enfermedades renales, la enfermedad de Alzheimer, patologías tumorales son ejemplos de tratamientos terapéuticos bien establecidos o experimentales utilizando esta sustancia. El compuesto es también interesante porque promueve el metabolismo y es utilizado como soporte en algunos tratamientos farmacológicos y terapias, como, por ejemplo, regímenes farmacológicos incluyendo la administración de agentes químicoterapéuticos, o en pacientes sujetos a ciclos de hemodiálisis, o en pacientes bajo tratamiento desintoxicante. La preparación de formas de dosificación sólidas en ácido I i poico tiene varios problemas relacionados con la biodisponibilidad, proceso de producción, elección de forma química específica del compuesto activo, estabilidad del compuesto. El compuesto es escasamente soluble en agua, tiene un bajo punto de derretido, y es inestable bajo varias condiciones ambientales, que origina productos de polimerización supuesta que consiste de cadenas lineales de ácido 6,8-ditiooctanóico interconectado por enlaces de disulfuro (B.V. Richard y col., JACS, 78. 1956, 6148-6149; JACS, 78, 1956, 5079-81). La técnica previa describe varias formulaciones apropiadas para la administración oral; sin embargo estas formulaciones no han sido resueltas con relación al compuesto activo específico. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas con base en ácido lipoico han sido preparadas asegurando los niveles de plasma de ácido lipoico por más de 4 horas (EP1082107, Res Medical Institute); estas formulaciones de liberación controlada son tabletas o formas de dosificación unitarias múltiples (es decir núcleos inertes revestidos con ácido lipoico y un agente de revestimiento entérico) obtenido por granulación de ácido lipoico y adición subsiguiente de copolímeros de éster metacrilato. Las tabletas de liberación controlada que contienen, por ejemplo, ácido lipoico, caracterizadas por la presencia de copolímeros específicos que proporcionan buena resistencia mecánica durante la compresión, también son conocidas (US20050152977, Roehm). Las tabletas con base en sal de sodio de ácido lipoico han sido preparadas por compresión directa; y las tabletas obtenidas han sido obtenidas con una membrana gastroentérica; estas tabletas muestran biodisponibilidad mejorada comparada con las tabletas que contienen compuesto activo en forma ácida (US6348490, Asta). Breve descripción de la invención Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las formulaciones de ácido lipoico pueden obtenerse de núcleos inertes externamente revestidos con ácido lipoico. Los núcleos obtenidos de esta manera son revestidos con una primera capa de material polimérico aislante y después con una cubierta polimérica que es insoluble en el pH gástrico. Descripción detallada de la invención El término "ácido lipoico" utilizado en la presente invención comprende la mezcla racémica y cualquier otra mezcla (en diferentes proporciones) de enantiómeros R( + ) y S(-), así como formas puras de enantiómeros R( + ) y S(-) individuales. Además de la forma ácida, el término anterior incluye también formas de sal. Las sales de ácido lipoico con carnitina (WO04094403) también se incluyeron entre las formas de sal. Es posible utilizar un ácido lipoico disponible comercialmente, o ácido lipoico puede producirse de acuerdo con los procesos descritos por ejemplo en la WO02300917, WO02300918, WO02300919, MI2005A00466. Los comprimidos de la invención son compuestos de núcleos inertes cubiertos con ácido lipoico (aquí definidos como "núcleos activos") y además cubiertos con cubiertas poliméricas: una capa interna aislante y una membrana exterior polimérica que es insoluble en el pH ácido. Los núcleos internos pueden seleccionarse de núcleos de sucrosa, núcleos de celulosa microcristalina o núcleos elaborados de otros materiales inertes. Los núcleos con medidas definidas son comercialmente disponibles, y se pueden elegir con base en la medida deseada. Por ejemplo, los núcleos de celulosa microcristalina (Cellets) son disponibles con una medida de partícula de distribución desde 200 hasta 355 pm (>96%), o desde 100 a 200 pm-(>96%); estos núcleos tienen una densidad de 0.80 g/cm3; son insolubles en agua y etanol y tienen un grado esférico de 0.90. Los núcleos de sucrosa son comercialmente disponibles bajo el nombre de "esferas de azúcar", por ejemplo, es posible usar esferas de azúcar de medida 35 con una granometría: >425 pm = 90%; >600 pm = 10%; >710 pm= 0%, densidad obvia después de ser establecida: 0.8-1.1g/ml. Los núcleos inertes tienen la ventaja que su medida es definida y homogénea. Por lo consiguiente, la cubierta de ácido lipoico resulta en núcleos activos de medida homogénea, de esta manera asegura la alta reproducción del producto final. Posteriormente, el uso de estos núcleos inertes hace posible cargar cantidades altas de ácido lipoico y de esta manera productos finales que contienen cantidades grandes de compuesto activo. Una ventaja posterior utilizando núcleos Inertes es representada por el hecho de que es posible preparar productos con base en ácido lipoico no incluyendo los pasos que llevan a la degradación del ácido lipoico: de hecho, el proceso de preparación de la cápsula de la invención requiere la aplicación de técnicas que permiten la preservación de la integridad química de ácido lipoico. La cantidad de ácido lipoico presente en el núcleo inerte depende del tipo y la medida del núcleo, en propósitos de aplicación asi como en la dosis final deseada. La cantidad de ácido lipoico presente en el núcleo inerte generalmente está dentro de 5 hasta 60% del peso del núcleo activo como se ha definido previamente; la cantidad óptima es determinada por el experto en el campo. Al núcleo obtenido de esta manera, una capa aislando compuesta de una cubierta polimérica es agregada. La cubierta comprende uno o varios polímeros, entro los cuales es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)(Opadry, Pharmacoat) es preferido. Otros polímeros, como por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilalcohol, goma arábica, polivinilplrrolidona, Kollldon A64 (copolividona), polietilenglicol también se puede utilizar para este propósito. Un ejemplo de cubierta aislante es una suspensión de HPC (Klucel LF) y talco en etanol. Esta cubierta separa el ácido lipoico de la capa polimérica externa gastroresistente.

Por último, una cubierta polimérica externa posterior es proporcionada, que esta en la parte externa de los núcleos activos cubiertos con capa aislante. Esta cubierta puede proporcionar un efecto gastroprotector a los comprimidos; alternativamente, proporciona un efecto gastroresistente. Algunos tipos de polímeros pueden utilizarse para preparar esta cubierta posterior. Los ejemplos de los mismos son polímeros con un pK que asegura su insolubilidad con valores de pH bajo, típicamente debajo de 5. Ejemplos representativos incluyen esteres de celulosa y sus derivados (como, por ejemplo ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa), acetato-ftalato de polivinil, copolímeros de ácido metacrílico y esteres de metilacrilato, shellac, barniz de goma de laca. Estos polímeros son comercialmente disponibles con margas registradas Cellacefate (ftalato de acetato de celulosa), Eudragit L100, S100, L30D, Aquateric (ftalato de acetato de celulosa), Aquoat (ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa), HP55 (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa). Esta cubierta externa posterior puede ser formada de una mezcla de los polímeros antes mencionados o polímeros con características similares o mezclas de los mismos. La selección de la mezcla puede llevarse a cabo para obtener un perfil de liberación apropiado para la aplicación final deseada. El peso total de las cubiertas poliméricas (primera + segunda cubierta) depende del tipo de núcleo utilizado, en una cantidad de ácido lipoico cargado, en el perfil de solubilización deseada; puede variar entre 5 hasta 60%, preferiblemente desde 10 hasta 60% en peso del peso total del comprimido, peso total de comprimido se refiere al peso del núcleo activo más la cubierta polimérica doble. De esta manera, la cubierta representa una capa homogénea que completamente aisla el ácido lipoico del ambiente externo. La segunda cubierta puede contener un plastificador seleccionado de: triacetina, citrato de tributil, trietilcitrato, ftalato acetil tri-n-butil citrato dietil, sebacato de dibutil. El plastificador puede agregarse en una cantidad igual a 3-30% pos peso del polímero gastroresistente, preferiblemente 8-25% por peso, aún más preferiblemente 10%. La elección y la cantidad de plastificador depende del polímero, del tipo de cubierta seleccionada de deposición de cubierta (solvente orgánico, solvente acuoso, suspensión, polvos). La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un comprimido de ácido lipoico anteriormente descrito, que comprende los siguientes pasos: (i) aplicación de ácido lipoico en núcleos inertes que resultan en núcleos activos (ii) aplicación de una cubierta aislante polimérica en núcleos activos obtenidos en el paso (i) (Mi) aplicación de una capa polimérica en los núcleos activos obtenidos en el paso (ii) (iv) secar y recuperar los núcleos activos cubiertos obtenidos en el paso (iii). La aplicación del compuesto activo se hace en el paso (i) agregando ácido lipoico, en forma de solución, polvo o dispersión, a los núcleos. En caso de suspensión acuosa, el ácido lipoico puede ser suspendido en agua sea en presencia o ausencia de un ligando. El uso de un ligando, tal como Methocel, puede mejorar el rendimiento de la suspensión cuando se utiliza en el paso de cubrimiento. En vez de o junto con un ligando, algunos otros ingredientes pueden agregarse para mejorar la estabilidad del ácido lipoico; ejemplos de estos ingredientes son: sal de amonio, sales EDTA. En el caso de que se elige la aplicación en forma de solvente, por ejemplo etanol, acetona u otros solventes o sus mezclas pueden utilizarse. También otras mezclas de solventes orgánicos con soluciones tampón pueden utilizarse, por ejemplo, mezclas de etanol y soluciones de fosfato. Estas mezclas pueden componerse de etanol/fosfato tampón 50 mM pH:6.8 en proporciones que varían entre 80:20 hasta 90:10. En estas soluciones, el ácido lipoico es estable al menos por 24 horas si se almacena a temperatura ambiental y protegido de la luz. El ácido lipoico es disuelto en estos solventes en una concentración óptima que varía entre 20% hasta 30% p/p, dependiendo del tipo de solvente o mezcla de solvente utilizados. La aplicación de solución de ácido lipoico en un núcleo es llevada a cabo por humidificación y evaporación subsecuente del solvente en presencia de aire a temperatura menos de 40°C, preferiblemente que varía entre 36 y 38°C. Este procedimiento rinde los núcleos activos con un contenido bajo de solventes residuales. El paso (¡i) incluye núcleos activos de cubierta con una película polimérica aislante. El polímero de revestimiento puede ser aplicado empezando con soluciones o dispersiones y el elegido de los previamente enlistados. El solvente seleccionado para dispersas el polímero depende del polímero mismo y puede ser acuoso o un solvente orgánico. Las soluciones o dispersiones poliméricas comercialmente disponibles también se pueden utilizar. Esta cubierta puede aplicarse al núcleo por técnicas de revestimiento comúnmente utilizados en el campo, como por ejemplo cubierta de lecho de fluido, bandeja, etc. Por último los solventes se remueven por técnicas que mantiene la estructura química de ácido lipoico intacta. El polímero es aplicado en cantidad que varia dependiendo del producto final deseado; también la elección de aislar material depende de la medida final deseada. El paso (iii) incluye deposición de capa polimérica en los núcleos cubiertos con capa aislante. Para deposición de esta capa polimérica, las soluciones de polímero en solventes orgánicos, por ejemplo etanol, acetona o suspensiones acuosas del polímero son utilizados. Los polímeros se eligen de los anteriormente enlistados. La técnica de revestimientos puede ser elegida de las técnicas comúnmente utilizadas en el campo, operando, por ejemplo, el lecho de fluido o bandeja. En el paso (iv) los comprimidos son secados de acuerdo con los procedimientos bien conocidos para los expertos en el campo habilitando la eliminación de solventes residuales del proceso de elaboración. Durante los pasos (i) -(¡¡i) del proceso, los pasos de secado pueden introducirse para remover solventes residuales utilizados para obtener productos intermedios. La gastrorresistencia de los comprimidos de la invención se pueden elaborar utilizando métodos de disolución de American Pharmacopea USXXIX, General Chapter <711> que influye el uso del aparato uno (canasta) o aparato dos (paleta). Un medio de solubilización de dos pasos es utilizado: en las primeras dos horas el producto es incubado en solución de acido hidroclórico, seguido por incubación de al menos cuarenta y cinco minutos adicionales en solución de fosfato pH = 6.8. El método permite la medición de liberación de ácido lipoico en intervalos regulares. La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas por administración oral, que contiene comprimidos de acido lipoico de la invención mezclados con recipientes apropiados. Debido a su estructura especial, los comprimidos de la invención hacen posible obtener productos estables por procesos de producción simples, de esta manera resolviendo problemas de elaboración que resultan del uso de mezclas de ácido lipoico con ingredientes diferentes de los utilizados con los comprimidos de la invención. Los comprimidos de la invención pueden utilizarse indiferentemente para preparación de capsulas por ejemplo capsulas de gel suaves o duras, cápsulas de liberación controlada, suspensiones orales, polvos de dispersión, tabletas u otra forma oral farmacéutica. Formas farmacéuticas preferidas contienen 100 mg, 300 mg o 600 mg de ácido lipoico por forma de administración. Además otras formas que contienen grandes cantidades de ácido lipoico, por ejemplo 1 g y 1.5. g pueden también prepararse con los comprimidos de la invención. Las formulaciones para uso alimenticio son objetivo de la presente invención. De hecho en el campo alimenticio por ejemplo en cosas de comida con pH ácido. Además, los comprimidos pueden utilizarse para suplementos nutricionales. Posteriormente el objeto de la presente invención es el uso de un comprimido como se ha descrito anteriormente, para la preparación de un fármaco útil para el tratamiento de condiciones patológicas responsivas al tratamiento con ácido lipoico, así como el uso del comprimido como suplemento nutricional.

La invención es posteriormente ilustrada con los siguientes ejemplos no limitadores. PARTE EXPERIMENTAL EJEMPLO 1 1. Preparación de núcleos cargados con ácido lipoico 25% p/p Para preparar una solución de acido lipoico en etanol, con 720g de ácido lipoico es vaciado en 2280g de etanol y agitados hasta que se obtiene una solución clara, la solución es protegida de luz y las operaciones se llevan a cabo con flujo de nitrógeno constante en la superficie. La solución es almacenada en refrigeración. Para aplicación de solución de ácido lipoico en etanol un instrumento del lecho de fluido Glatt GPCG-1 es utilizado, que es equipado con un injerto Wurster de 6", que divide la tubería con un diámetro estándar de 200mm el cual es colocado a 15mm de la parte inferior, plato tipo "B" con un metal neto de 300 µ?? (50 mezcla), tobera de 0.8mm. El Glatt GPCG es cargado con 2000g de esferas de azúcar de medida 35 (granometría: >425 µ?t? > 90%; > 600 µ?? = 10%; > 710 µ?t? = 0% densidad propia después de la establecida 0.8 -1.1 g/ml). El ácido lipoico es aplicado a esferas de azúcar rociando 3334 g de solución de ácido lipoico (20%) en etanol (80%), utilizando los siguientes parámetros de proceso; presión de rocío: 1.5 bares, flujo de solución rociada: aproximadamente 12 g/min, temperatura de producto durante la fase de rocío: 34-37°C, abertura de tapa: 40-50%, velocidad de aire de fluidificación: 3.5-4.5 m/seg (flujo 90-115 m3/h). Los núcleos cargados de ácido lipoico son después secados en lecho de fluido por 15 minutos a 35°C. El producto es descargado y pasado a través de 840 µ?p neto (aproximadamente 20 malla de filtro). El etanol residual presente en los comprimidos es de 155 ppm. Este paso del proceso no afecta la estabilidad de ácido lipoico. De hecho, el contenido de ácido lipoico después del paso de proceso queda el mismo que el medido antes del tratamiento (medido por HPLC). 1.B Aplicación de capa aislante Una suspensión Klucel LF (3.0%)-Talco<75 µ??(1.5%) es preparada en etanol (95.5%) agregando 90g de Klucel LF a 2865 g de etanol; la suspensión es agitada hasta que se obtiene una solución clara. Una cantidad de 45 g ?3???<75µ?? es agregada y el sistema es agitado durante la entera fase de la aplicación. Una cantidad de 2518 g de núcleos cargados de ácido lipoico es rociada con 641 g de suspensión Klucel Lf-Talc en etanol. El equipo de lecho de fluido Glatt GPCC- antes mencionado es utilizado para la aplicación. Los parámetros de trabajo son: presión de rocío: 1,5 bares, flujo de suspensión rociada: aproximadamente 10 g/min, temperatura de producto durante la fase de rocío: 32-34°C, abertura de tapa: 45-55%, velocidad de fluidificación de aire: 4-5 m/seg (flujo 100-145 m3/h). El producto es después secado durante 15 minutos a 35°C, descargado y pasado a través de 840 µ?t? neto (aproximadamente malla de filtro 20), El etanol residual presente en los comprimidos es de 123 ppm. De hecho, el contenido de ácido lipoico después del paso de proceso queda el mismo como el medido antes del tratamiento (medido por HPLC). 1.C Aplicación de capa gastroresistente polimérica Para preparar la suspensión: ??55(7.50%)-?3???<75µ?? (3.75%)- trietilcitrato (0.75%)-acetona (8.00%) y etanol (80.00%); 1840 g de etanol y 184 g de acetona son pesados en un vaso de precipitados. Una cantidad de 172.5 g de HP-55 es agregada y la suspensión es agitada hasta que se disuelve completamente. Las cantidades de 17.25 g de TEC y 86.25 g de ?3???<75µ?t?, respectivamente, son agregadas y el sistema es agitado durante la entera fase de aplicación. Una cantidad de 1,000 g de comprimidos revestidos con capa aislante es rociada con 2,083 g de suspensión de citrato HP55-Talco-Trietil en Acetona y Etanol. El equipo de lecho de fluido Glatt GPCG-1 antes mencionado es utilizado para la aplicación. Los parámetros de trabajo son: presión de rocío; 1.5 bares, flujo de suspensión rociada; aproximadamente 9 g/min, temperatura de producto durante de fase de rocío: 32-34°C, abertura de tapa; 45%, velocidad de fluidificación de aire; 3.5-4 m/seg (flujo 90-105 m3/h). El producto es secado durante 25 minutos a 35°C, después es descargado y pasado a través de 1085µ?t? neto (aproximadamente mala de filtrado de 18).

Los comprimidos son estables: el contenido de ácido lipoico queda invariable después del almacenaje por un año a temperatura ambiental y después de almacenaje a 4°C (medido por HPLC). Además, también el perfil de liberación del ácido lipoico de los comprimidos almacenados por un año a temperatura ambiental o almacenado a 4°C queda sustancialmente el mismo que el obtenido en fresca preparación (HCI 0.01N, 2h; pH:6.8, solución de fosfato, 37°C). EJEMPLO 2 2. A Preparación de núcleos cargados con ácido lipoico de 25% p/p La solución de ácido lipoico en etanol es preparada como se describe en el ejemplo previo. La solución es almacenada en refrigeración. Para la aplicación de solución de ácido lipoico en etanol a los núcleos, un instrumento de lecho de fluido Glatt GPCG-1 es utilizado. Glatt GPCC es cargado con 2000 de esferas de azúcar de media 35. El ácido lipoico es aplicado a las esferas de azúcar rociando 3334 g de solución de ácido lipoico (20%) en etanol (80%), utilizando los parámetros de proceso descritos en el ejemplo anterior. Los núcleos cargados con ácido lipoico son después secados en lecho de fluido durante 15 minutos a 35°C. El producto es descargado y pasado a través de 840 µ?? neto. 2.B Aplicación de capa aislante Una suspensión de Methocel E5 (4.97%)-Avicel PH105 (1.49%) es preparada en etanol (74.37%)-Acetona (18.59%)-Agua purificada (0.58%) por adición de 54 g de Methocel E5 a 808.2 g de etanol; la suspensión es agitada hasta que se obtiene una solución clara. 202 g de acetona, 6.3 g de agua purificada y, por último, 16.2 g de Avicel PH105 son agregados y el sistema es agitado durante la entera fase de aplicación. Una cantidad 1,100 g de núcleos cargados con ácido lipoico es rociada con 710 g de suspensión Methocel E5-Avicel PH105 en Etanol-Acetona-Agua purificada. El antes descrito instrumento de lecho de fluido Glatt GPCG-1 es utilizado para la aplicación bajo las mismas condiciones. El producto es después secado por 15 minutos a 35°C, descargado y pasado a través de 840 µ?t? neto. 2.C Aplicación de la capa gastroresistente polimérica Para preparar la suspensión: HP55 (7.50%)-Talco<75 µ?? (3.75%)- trietilcitrato (0.75%)-en Acetona (8.00%) y Etanol (80 %), 1840 g de etanol y 184 g de acetona se pesan en un vaso de precipitados. Una cantidad de 172.5 g de HP-55 es agregada y la suspensión es agitada hasta que se disuelve completamente. 17.25g de TEC y 86.25g de ?3???<75µ???, respectivamente, son agregados y el sistema es agitado durante la entera fase de aplicación. Una cantidad de 1,000 g de comprimidos revestidos con la capa aislante es rociado con 2,083 de suspensión de HP55-Talco-trietilcitrato en Acetona y Etanol. El equipo de lecho de fluido Glatt GPCG-1 antes descrito es utilizado para la aplicación. Los parámetros de trabajo son los descritos para la aplicación de la capa gastroresistente en el ejemplo previo. El producto es secado por 25 minutos a 35°C, después es descargado y pasado con 1085 µ?? neto (aproximadamente malla de filtro de 18). EJEMPLO 3 3. A Preparación de ácido lipoico - núcleos inertes cubiertos Una suspensión que contiene los siguientes ingredientes fue preparada; ácido lipoico (500 g), Methocel E5 (50 g), simeticona (1.1. g), agua (1450 g) por agitación a temperatura ambiental. Antes de llevar a cabo la cubierta del fármaco la suspensión fue molida en MI010E. El Lecho de fluido 082E equipado con un injerto Wurster de 1.5 cm, plato de distribución de aire B, presión de atomización de aire de 1.7-2 bares, flujo de aire de 2.0-2.5 m/s, fue cargado con 500 g de esferas Cellets 350 (350-500 µ??>85%, densidad después de la establecida: 0.8+/-5% g/l). El revestimiento del fármaco fue llevado a cabo rociando la suspensión acuosa de ácido lipoico a un rango de flujo de 3.4-4.8 g/min mientras se mantiene la temperatura del producto de aproximadamente 22-28°C. El revestimiento del fármaco se lleva a cabo en 355 minutos. Los núcleos cubiertos de fármaco fueron secados en la unidad durante 30 min a 34-35°C a un rango de flujo de 2.0-2.5 m/seg mientras se mantiene la temperatura del producto a 36°C, para retirar el agua residual.

El contenido del ácido lipoico medido en los núcleos cubiertos de fármaco es el mismo puesto que la cantidad principiante de ácido lipoico (medida por HPLC), por lo consiguiente el tratamiento de revestimiento de fármaco no afecta la estabilidad del ácido lipoico. 3. B Aplicación de capa aislante (methocel E5P/talco) La suspensión de methocel E5P/talco que tiene la siguiente composición: methocel E5P (12.6 g), talco (1.4 g), agua (126 g) fue preparada agregando methocel al agua, seguido por la adición de talco inmediatamente antes de la aplicación. El lecho de fluido 082E equipado con un injerto Wurster 082E, plato de distribución de aire B, presión de atomización de aire de 1.5-2 bares, velocidad del aire de 2.0-2.5 m/s, fue cargada con núcleos de ácido lipoico preparados en A (700 g). El revestimiento de la cubierta fue llevado a cabo rociando la suspensión methocel E5P/talco/agua a un rango de flujo de 3.3 g/min mientras se mantiene la temperatura del producto de aproximadamente 26-29°C. El revestimiento fue llevado a cabo en 41 minutos. 3. C Aplicación de la capa polimérica externa (HP55/Talco/TEC). La suspensión de HP55/Talco/TEC que tiene la siguiente composición: HP55 (14.72g), NaHC03 (3.76 g), talco (1.44 g), TEC (1.44 g), agua (267.8) fue preparada agregando HP 55 y NaHC03 al agua, mientras el talco y TEC fueron agregados inmediatamente antes de la aplicación. El Lecho de Fluido 082E equipado con un injerto Wurster de 1.5 cm, plato de distribución de aire B, presión de atomización de aire de 2 bares, velocidad de aire de 2.5-3.0 m/s, fue cargada con núcleos de ácido lipoico cubiertos con una cubierta (preparada en B). El revestimiento de la capa exterior fue llevada a cabo rociando suspensión HP55/talco/TEC a un rango de flujo de 4.9 g/min mientras se mantenía la temperatura del producto de 26-28°C. El revestimiento fue llevado a cabo en 60 minutos. Los comprimidos obtenidos fueron después secados por 36 minutos mientras se mantenía la temperatura del producto de 36°C. EJEMPLO 4 4. A Preparación de ácido lipoico-núcleos inertes cubiertos Una suspensión que contiene los siguientes ingredientes fue preparado: ácido lipoico (800 g), Methocel E5 (80 g), simeticona (unas gotas), agua (1700 g), por agitación a temperatura ambiental. Antes de llevar a cabo el revestimiento de fármaco, esta suspensión fue molida en MI010E. El Lecho de Fluido 082E equipado con un injerto Wurster de 1.5 cm, el plato de distribución de aire B, la presión de atomización de aire de 2 bares, flujo de aire de 2 m/s, fue cargado con 500 g de esferas Cellets 350. El revestimiento de fármaco fue llevado a cabo rociando la suspensión acuosa de ácido lipoico a un rango de flujo de 2.9-6.7 g/min mientras se mantenía la temperatura del producto de aproximadamente 24-28°C. El revestimiento de fármaco fue llevado a cabo en 317 minutos. Los núcleos cubiertos de fármaco fueron secados en la unidad durante 30 min a 34-35°C, a la velocidad del aire de 2.5 m/seg mientras se mantenía la temperatura del producto de 36°C, para retirar el agua residual. No se detecto degradación de ácido lipoico después del paso de revestimiento; de hecho la cantidad original de ácido lipoico se encontró en los núcleos revestidos de fármaco (medida HPLC). 4.B Aplicación de capa aislante (methocel E5P/talco). La suspensión de methocel E5P/talco que tiene la siguiente composición: methocel E5P (12.6 g), talco (2.8 g), agua (126 g) fue preparada agregando methocel al agua, seguido por la agregación de talco inmediatamente antes de la aplicación. El Lecho de Fluido 082E equipado con un injerto Wurster de 1.5 cm, plato de distribución de aire B, presión de atomización de aire de 2 bares, velocidad del aire de 2.5 m/s, fue cargado con núcleos de ácido lipoico preparados en A (700 g). El revestimiento de esta cubierta fue llevado a cabo rociando la suspensión methocel E5P/talco/agua a un rango de flujo de 3.4 g/min mientras se mantenía la temperatura del producto de aproximadamente 31°C. El revestimiento fue llevado a cabo en 40 minutos. 4.C Aplicación de la capa polimérica externa (HP55/Talco/TEC). La suspensión de HP55/Talco/TEC que tiene la siguiente composición: HP55 14.72 g, NaHC03 3.76 g, talco 7.2 g, TEC 1.44 g, agua 267.8 g fue preparada agregando HP55 y NaHC03 al agua, mientras el talco y TEC fueron agregados inmediatamente antes de la aplicación. El Lecho de Fluido 082E equipado con un injerto Wurster de 1.5 cm, plato de distribución de aire B, presión de atomización de aire de 2 bares, velocidad del aire de 2.5 m/s, fue cargado con núcleos de ácido lipoico cubiertos con una cubierta (preparada en B). El revestimiento de esta capa exterior se llevo a cabo rociando suspensión HP66/talco/TEC a un rango de flujo de 3.4 g/min mientras se mantenía la temperatura del producto a aproximadamente 32-33°C. El revestimiento fue llevado a cabo en 88 minutos. Los comprimidos que se obtuvieron fueron después secados por 30 min mientras se mantenía la temperatura del producto de 36°C. Estos comprimidos son estables ambos a 4°C o a temperatura ambiental por al menos cinco semanas (medida HPLC). EJEMPLO 5 5. A Preparación de ácido lipoico-núcleos inertes revestidos Ácido lipoico (500 g) fue agregado a etanol (150 g) con agitación a 10°C. El Lecho de Fluido 082E equipado con un injerto Wurster de 1.5 cm, plato de distribución de aire B, presión de atomización de aire de 1.7-2 bares, flujo de aire de 2.0-2.5 m/s, fue cargado con 500 g de esferas Cellets 350. El revestimiento de fármaco se llevo a cabo rociando 25% p/p de solución de ácido lipoico-etanol a un rango de flujo de 2.9-8.2 g/min mientras se mantenía la temperatura del producto de aproximadamente 24-30°C. El revestimiento de fármaco fue llevado a cabo en 270 minutos. Los núcleos revestidos de fármaco fueron secados en la unidad por 30 min a 34-35°C a un rango de flujo de 2.0-2.5 m/seg mientras se mantenía la temperatura del producto de 36°C para retirar el solvente de agua residual. La estabilidad del ácido lipoico no fue afectada por el proceso de tratamiento, de hecho la cantidad original de ácido lipoico fue recuperada después del paso de revestimiento (medida HPLC). 5. B Aplicación de la capa aislante (methocel E5P/talco) La suspensión de methocel E5P/talco que tiene la siguiente composición: methocel E5P (12.6 g), talco (2.8 g), agua (126 g) fue preparada agregando methocel al agua, seguido por la agregación de talco inmediatamente antes de la aplicación. El Lecho de Fluido 082E equipado con un injerto Wurster de 1.5 cm, plato de distribución de aire B, presión de atomización de aire de 2 bares, velocidad del aire de 2.5 m/s, fue cargado con núcleos de ácido lipoico preparado en 1.A (700 g).

El revestimiento de esta cubierta fue llevado a cabo rociando la suspensión methocel E5P/talco/agua a un rango de flujo de 3.4 g/min mientras se mantenía la temperatura del producto de aproximadamente 29-30°C. El revestimiento fue llevado a cabo en 41 minutos. 5. C Aplicación de la capa polimérica externa (HP55/Talco/TEC) La suspensión de HP55/Talco/TEC que tiene la siguiente composición: HP55 14.72 g, NaHC033.76 g, talco 7.2 g TEC 1.44 g, agua 26.68 g fue preparada agregando HP55 y NaHC03 al agua, mientras el talco y TEC fueron agregados inmediatamente antes de la aplicación. El Lecho de Fluido 082E equipado con un injerto Wurster de 1.5 cm, plato de distribución de aire B, presión de atomización de aire de 2 bares, velocidad del aire de 2.5 m/s-3.0 m/s, fue cargado con núcleos de ácido lipoico cubiertos con una cubierta (preparados en B). El revestimiento de esta capa exterior se llevo a cabo rociando suspensión HP55/talco/TEC a un rango de flujo de 3.4 g/min mientras se mantenía la temperatura del producto a aproximadamente 30-32°C. El revestimiento fue llevado a cabo en 87 minutos.

Los comprimidos que se obtuvieron fueron después secados por 40 min mientras se mantenía la temperatura del producto de 36°C.

EJEMPLO 6 6. A Preparación de ácido lipoico-núcleos inertes revestidos a-ácido lipoico (500 g) fue disuelto en etanol (2000 g), esta solución fue mantenida protegida de la luz en un baño termostático (12°C) y utilizando purga de nitrógeno. La solución de a-ácido lipoico (2500 g) fue después aplicada en 2000 g de esferas de azúcar medida 35 (medida de partícula: >425 pm 90%, <600 pm 10%, >710 im 0%, densidad después de la establecida: 0.8-1.1 g/ml) utilizando un instrumento de lecho de fluido (Glatt® GPCC-1) equipado con un injerto Wurster de 6 pulgadas, longitud de partición de 200 mm, dispositivo de cierre de altura de partición 15 mm, plato con orificio de tipo B con una pantalla de 30° µ?? (malla de filtrp de 50), puerto de tobera de 0.8 mm. Las características fueron: presión de aire atomizado: 1.5 bares, rango de rocío: aproximadamente 12 g/min, temperatura del producto: 31-32°C, posición de la tapa: 40-50%, velocidad del aire de entrada: 6.0 m/seg. Después de secar en el lecho de fluido por 15 min a 35°C, los comprimidos revestidos fueron colados a través de una pantalla de 840 µ?? (malla de medida 20). 6.B Aplicación de capa aislante (Pharmacoat) Una solución de agua de Pharmacoat®606 (hidroxipropilmetilcelulosa) es preparada. En particular, 40 g de Pharmacoat®606 (8.9% p/p) fue agregado a 401 g de agua caliente (80°C). La dispersión de polímero fue después enfriada a temperatura ambiental para obtener una solución límpida. Finalmente, 9 g de talco (2.0% p/p) se agregó y el sistema es mantenida bajo agitación durante el proceso de revestimiento. El proceso de revestimiento fue llevado a cabo en el mismo aparato antes descrito. En particular, 400 g de solución Pharmacoat®606 fueron aplicados en 860 g de comprimidos previamente revestidos con a-ácido lipoico. Las características del lecho de fluido son: puerto de tobera 1.0 mm, presión de aire atomizado: 1.5 bares, rango de flujo: aproximadamente 4 g/min, temperatura del producto: 33-35°C, posición de la tapa: 40%, velocidad de aire de entrada: 6.0 m/seg. Después de secar en lecho de fluido por 15 min a 35°C, los comprimidos revestidos fueron colados a través de una pantalla 840 pm (medida de malla 20). 6. C Aplicación de la capa polimérica externa Un dispersión de AQOAT®AS-LF (succinato de acetato de hidroxipropilcelulosa). En particular, 7.35 de trietilacetato (0.98% p/p) y 7.89 g de sulfato lauril de sodio (1.05% p/p) fueron disueltos bajo agitación en 603.51 g de agua primero. Después de la disolución completa de trietilacetato, 52.50 g de AQOAT®LF (7.01% p/p) y 78.75 g de talco (10.50% p/p) fueron agregados gradualmente mientras se mantiene el sistema agitado. El proceso de revestimiento fue llevado a cabo en un instrumento de lecho de fluido equipado con un injerto Wurster de 4 pulgadas, longitud de partición de 150 mm, dispositivo de cierre de altura de partición de 15 mm, plato de orificio de tipo B con una pantalla de 300 µ?? (50 µ??), puerto de tobera 1.0 mm. La dispersión AQOAT®LF (750 g) fue aplicada en los comprimidos (650 g) previamente revestidos con a-ácido lipoico y Pharmacoat®606. Las características del lecho de fluido fueron: presión de aire atomizado: 1.5 bares, rango de rocío: aproximadamente 3.4 g/min, temperatura de producto durante la fase de revestimiento: 25-28°C, posición de la tapa: 25-30%, velocidad de aire de entrada: 2.0 m/seg. Después del secado en el lecho de fluido por 30 min a 35°C, los comprimidos revestidos fueron colados a través de una pantalla 840 µ?? (malla de filtro 20).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Comprimidos de ácido lipoico, compuestos de núcleos inertes revestidos con ácido lipoico (núcleos activos) y adicionalmente revestidos con una primera capa polimérica con función aislante y después con una segunda capa polimérica.

2. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el núcleo inerte es compuesto de sucrosa, núcleos de celulosa microcristalina u otros materiales inertes.

3. Comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en donde el ácido lipoico es presente en una cantidad desde 5 a 60% del peso total del núcleo activo.

4. Comprimidos de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde la primera cubierta polimérica comprende hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

5. Comprimidos de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde la segunda capa polimérica comprende uno o más esteres de celulosa, acetato-ftalato polivinil, copolímeros de ácido metacrílico y esteres de metilacrilato, shellac.

6. Comprimidos de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la segunda capa polimérica comprende uno o más de los siguientes ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinil, Eudragit.

7. Comprimidos de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde la cantidad total de las segundas capas poliméricas está entre 5 a 60% por peso de la cantidad total del comprimido.

8. Proceso para la preparación de comprimido de ácido lipoico que comprende los siguientes pasos: (i) aplicación de ácido lipoico en núcleos inertes que resulta en (ii) aplicación de una capa aislante polimérica en los núcleos activos obtenidos en el paso (i) (iii) aplicación de una capa polimérica en los núcleos activos obtenidos en el paso (ii) (iv) secado y recuperación de núcleos activos revestidos obtenidos en el paso (iii)

9. Composiciones farmacéuticas para administración oral, que contienen comprimidos descritos en las reivindicaciones 1-8, mezclados con recipientes apropiados para uso farmacéutico.

10. Composición de acuerdo con la reivindicación 9, formulada en cápsulas de gel blandas y duras, cápsulas de liberación controlada, suspensión oral, polvo de dispersión, tabletas.

11. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 9-10, que contiene cantidades de ácido lipoico que están entre 50 mg a 2 g por unidad de administración.

12. Suplemento nutricional que consiste de una composición como se describe en las reivindicaciones 9-11.

13. Uso de comprimidos como se describe en las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de condiciones patológicas responsivas al tratamiento de ácido lipoico.

14. Uso de los comprimidos como se describe en las reivindicaciones 1-7 como un suplemento nutricional.

15. Uso de los comprimidos como se describe en las reivindicaciones 1-7 como un aditivo para alimentos.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 en donde los alimentos tienen un pH ácido.