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MX2008015003A - Derivados de 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamida, su preparacion, composiciones que los contienen y sus usos. - Google Patents

Derivados de 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamida, su preparacion, composiciones que los contienen y sus usos.

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Publication number
MX2008015003A
MX2008015003A MX2008015003A MX2008015003A MX2008015003A MX 2008015003 A MX2008015003 A MX 2008015003A MX 2008015003 A MX2008015003 A MX 2008015003A MX 2008015003 A MX2008015003 A MX 2008015003A MX 2008015003 A MX2008015003 A MX 2008015003A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
product
alkyl
general formula
oxo
Prior art date
Application number
MX2008015003A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Commercon
Jidong Zhang
Yannick Benedetti
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2008015003A publication Critical patent/MX2008015003A/es

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Abstract

La invención especialmente se refiere a derivados de 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquil-amidas, preparación de los mismos, composiciones que los contienen y el uso de los derivados como medicamentos, especialmente fármacos anticancerígenos.

Description

DERIVADOS DE 2-ALCOXI-3.4.5-TRI Hl DROXI-ALQUILAMIDA. SU PREPARACION. COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere especialmente a los derivados de 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamidas, su preparación, composiciones que los contienen y su uso como medicamento. Más especialmente, y de acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere a los derivados de 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamidas útiles como agentes anticancerígenos. Las 2-metoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamidas se han descrito en los documentos de patente US 6239127, US 20010044433 A1, WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673 y US 2002128474 A1. Estos documentos divulgan esencialmente análogos y derivados de bengamida, un producto natural aislado de una esponja marina, Jaspis coriácea. Estos mismos productos han sido descritos en la bibliografía: J. Org. Chem. (1986), 51(23), 4494-7; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9. El problema que se propone resolver la presente invención es obtener productos nuevos que presentan una actividad anticancerígena. Además de mantener una actividad anticancerígena, algunos de estos nuevos productos pueden presentar igualmente propiedades ventajosas con relación a su actividad farmacológica, tal como su farmacocinética, biodisponibilidad, solubilidad, estabilidad, toxicidad, absorción o metabolismo. La presente invención tiene por objetivo los productos que responden a la siguiente fórmula general (I): en la cual: a) R se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), cicloalquil-alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), cicloalquil-alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), a ri I -a Iq u i I o ( 1 a 12 átomos de carbono), aril-alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), aril-alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), el grupo arilo de cada R^ estando opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos; b) R2 se selecciona del grupo constituido por a Iq u i lo( 1 a 6 átomos de carbono), a ri l-a Iq u i lo( 1 a 6 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquiltio (1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), dialquilamino (1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), alcoxi (1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono); c) R3 se selecciona del grupo constituido por H, COO(R5), CONH(R5), CO(R5), 0(R5), R5; d) R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, N(R5)2, N02, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(Rs), OCONH(R5), 0(R5), R5 o bien, dos sustituyentes R4, unidos a 2 carbonos adyacentes de fenilo, forman juntos un ciclo elegido entre cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o varios R4; e) X^ es -CH2-, y X2 se selecciona independientemente del grupo constituido por O, N(R5), o bien, ?t y X2 forman juntos un grupo bivalente elegido independientemente entre -N = C(R5)-, -N(R5)-C(R5)(R5)-, pudiendo ser los dos sustituyentes R5 idénticos o diferentes; f) m tiene por valor 0. 1, 2, 3, ó 4; g) R5 se elige independientemente entre un par de electrones no enlazantes, H, alquilo (1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), halógeno-alquilo (1 a 12 átomos de carbono), aril- alquilo (1 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquilo (1 a 12 átomos de carbono), heteroarilaril-alquilo (1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, en el que cada R5 está sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente elegido entre OH, halógeno, alquilo (1 a 4 átomos de carbono), alcoxi (1 a 4 átomos de carbono), aril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), arilo, heteroaril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo, -N(CH3)2, -NH2, CONH2, cada uno de los Rz se selecciona independientemente del grupo constituido por H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, en el que cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo (1 a 4 átomos de carbono), halógeno-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), aril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), heteroaril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), en donde cada R5 está sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido entre OH, halógeno, alquilo (1 a 4 átomos de carbono), alcoxi (1 a 4 átomos de carbono), aril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), arilo, heteroaril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo; La presente invención tiene como objetivo los productos de la fórmula general (I) anterior, en la cual R^ se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo (1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo (1 a 12 átomos de carbono), aril-alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), aril-alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquilo (1 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-aiquinilo (2 a 12 átomos de carbono). La presente invención tiene como objetivo los productos de la fórmula general (I) anterior, en la cual R2 se selecciona del grupo constituido por alquilo(1 a 6 átomos de carbono), aril-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquenil(2 a 12 átomos de carbono)arilo, alquenil(2 a 12 átomos de carbono)heteroarilo, a I q u i Iti o ( 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), dialquil(1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(1 a 6 átomos de carbono). De acuerdo con la invención, R se elige preferiblemente entre -C(R6) = C(R7)(R8) en el que R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo(1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo. Más preferiblemente, R^ se elige entre (E) -CH = CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH = CH-CH(CH3)2, (E) -CH = CH-C(CH3)3, o también entre (E) -C(CH3) = CH-CH(CH3)(C2H5) , (E) -C(CH3) = CH-CH(CH3)2, y (E) -C(CH3) = CH-C(CH3)3. Más preferiblemente, R1 se elige entre (E) -CH = CH-C5H9, (E) -CH = CH-tiofeno, (E) -CH = CH-C6H5 en la cual el fenilo está sustituido opcionalmente con un átomo de bromo. De acuerdo con la invención, R2 es preferiblemente metilo. Entre los objetos de la presente invención, un primer grupo se caracteriza porque R3 es H. Un segundo grupo se caracteriza porque R3 es metilo. Un tercer grupo se caracteriza porque R3 es alquilo (1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (1 a 6 átomos de carbono), bencilo o (3.5-difluoro)bencilo. Entre estos objetos, otro subgrupo se caracteriza porque Xi -CH2- y X2 es O o N(R5) en el que R5 es H, bencilo o metilo, o Xi y X2 forman juntos un grupo bivalente -N = C(R5)- en el que R5 es fenilo. Entre estos objetos, otro subgrupo se caracteriza porque m tiene por valor 0 o bien R4 es fenilo. De manera preferida, la invención se refiere a los productos ejemplificados en la tabla 1. De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a los procedimientos de preparación de los productos de fórmula general (I) o (G). Los productos de fórmula general ( ) son precursores, opcionalmente activos, de los productos de fórmula general (I). Los productos de fórmula general (I) se obtienen a partir de los productos de fórmula general (G) por los procedimientos descritos o por una o varias reacciones clásicas para el experto en la materia tal como por ejemplo una ciclopropanación, una oxidación o una separación quíral. Los productos de la fórmula general (I) o ( ) pueden obtenerse por hidrólisis de un producto de fórmula general (II): en la cual R,, R2, R3, R4, Xi, X2 y nri son tales como se han definido anteriormente. Los productos de fórmula general (II) pueden obtenerse por reacción de un producto de fórmula general (III): en la cual R3, R4, X2 y m son tales como se han definido anteriormente, con un producto de fórmula general (IV): en la cual R,, R2 son tales como se han definido anteriormente. Los productos de la fórmula general (I) o (G) también pueden obtenerse por reacción de un producto de fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente, con un producto de la fórmula general (V): en la cual R,, R2 son tal como se han definido anteriormente. Los productos de la fórmula general (V) pueden obtenerse por hidrólisis de un producto de fórmula general (IV): en la cual R,, R2 son tal como se han definido anteriormente. Los productos de la fórmula general (V) para los que representa -CH = CH-R' pueden obtenerse también por hidrólisis de un producto de fórmula general (VII): en la cual R2 es tal como se ha definido anteriormente, con el fin de obtener un producto de fórmula general (VI): en la cual R2 es tal como se ha definido anteriormente, que se somete a una metátesis con el fin de obtener un producto de la formula general (V): para los que R^ representa -CH = CH-R'-, y R'^ representa un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. Los productos de la formula general (VII) pueden obtenerse por doble deshidratación de un producto de fórmula general (VIII): en la cual R2 es tal como se ha definido anteriormente. Los productos de la fórmula general (G), (II) y (III) tal como se definen anteriormente son un objetivo de la presente invención . Los productos de la fórmula general (IV) y (V) tal como se han definido anteriormente, para los que R2 es metilo o metilo y R1 es -(E) -CH = CH-C5H9, -(E) -CH = CH-tiofeno o -(E) -CH = CH-C6H5 donde el fenilo está sustituido con un átomo de bromo son un objetivo de la presente invención. Los productos de la fórmula general (VI) para los cuales R2 es metilo o etilo son un objetivo de la presente invención. Los productos de la fórmula general (VII) para los cuales R2 es metilo o etilo son un objetivo de la presente invención. Los productos de acuerdo con la presente invención pueden existir en forma de bases, sales de adición de ácidos, solvatos, hidratos, o profármacos. Los productos de acuerdo con la invención pueden estar en forma no quiral, o racémica, o enriquecida en un estereoisómero, o enriquecida en un enantiómero; y opcionalmente pueden estar salificados. Se prefieren los productos para los cuales el carbono unido a la amina exocíclica es de configuración (S). Un producto de acuerdo con la invención podrá utilizarse para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico, en particular un cáncer. Los productos de la presente invención pueden igualmente utilizarse para la fabricación de un medicamento útil para prevenir o tratar un estado patológico en donde se hace una neovascularización o angiogénesis de forma inapropiada, es decir, en los cánceres en general y en los cánceres particulares tales como el sarcoma de Kaposi o el hemoangioma infantil, pero también en la artritis reumatoide, la osteoartritis y/o sus dolores asociados, las enfermedades inflamatorias del intestino tales como la recto-colitis hemorrágica o la enfermedad de Crohn's, las patologías del ojo tales como la degeneración macular relacionada con la edad, las retinopatías diabéticas, la inflamación crónica, la psoriasis.
La angiogénesis es un proceso de generación de nuevos vasos capilares a partir de vasos pre-existentes. La angiogénesis tumoral (formación de vasos sanguíneos nuevos), indispensable en el crecimiento tumoral, es igualmente uno de los factores esenciales de la diseminación metastática (Oncogene. 2003 Mayo 19;22(20):3172-9; Nat Med. 1995 Ene;1 (1 ):27-31.). La presente invención se refiere también a las composiciones terapéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la invención, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el modo de administración elegido. La composición farmacéutica se puede presentar en forma sólida, líquida o en liposomas. Entre las composiciones sólidas se pueden citar polvos, cápsulas y comprimidos. Entre las formas orales también se pueden incluir las formas sólidas protegidas con respecto al medio ácido del estómago. Los soportes utilizados para las formas sólidas están constituidos particularmente por soportes minerales como fosfatos y carbonatos, o soportes orgánicos como lactosa, celulosas, almidón o polímeros. Las formas líquidas están constituidas por disoluciones, suspensiones o dispersiones. Contienen como soporte dispersivo bien agua, bien un solvente orgánico (etanol, NMP u otros) o mezclas de agentes tensoactivos y solvente s o agentes complejos y solvente s. Las formas líquidas serán preferiblemente inyectables y, por ello, tendrán una formulación aceptable para tal uso.
Las vías de administración por inyección aceptables incluyen las vías intravenosa, intra-peritoneal, intramuscular y subcutánea, siendo preferida la vía intravenosa. La dosis administrada de los compuestos de la invención será adaptada por el médico en función de la vía de administración del paciente y del estado de este último. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o mezclados con otros compuestos anticancerígenos. Entre las posibles asociaciones se pueden citar: • agentes alquilantes y principalmente ciclofosfamida, melfalán, ifosfamida, clorambucil, busulfán, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina • los derivados del platino como, en particular, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino • agentes antibióticos como, particularmente, bleomicina, mitomicina y dactinomicina • los agentes antimicrotubulares como, en particular, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, taxoides (paclitaxel y docetaxel) • las antraciclinas como, en particular, doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, mitoxantrona y losoxantrona • topoisomerasas de los grupos I y II tales como etoposida, teniposida, amsacrina, irinotecan, topotecan y tomudex • fluoropirimidinas tales como el 5-fluorouracilo, UFT, floxuridina • análogos de citidina tales como la 5-azacitidina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptomurina y 6-tioguanina • análogos de adenosina tales como la pentostatina, citarabina o fosfato de fludarabina • metotrexato y ácido folínico • las enzimas y diversos compuestos tales como L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido trans-retinoico, suramina, dexrazoxano, amifostina, herceptina así como las hormonas estrógenas, y andrógenas • los agentes antivasculares tales como los derivados de la combretastatina, por ejemplo CA4P, de las chalconas o de la colchicina, por ejemplo ZD6126, y sus profármacos. • Los inhibidores de quinasas tales como ertonilib o imatinib • Agentes bioterapéuticos como anticuerpos tales como rituximab, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab o alemtuzumab • Los inhibidores del proteasoma tal como bortezomib; También es posible relacionar los compuestos de la presente invención con un tratamiento con radiaciones. Estos tratamientos se pueden administrar de manera simultánea, separada o secuencial. El tratamiento será adaptado por el médico en función de la enfermedad que haya que tratar.
Definiciones El término "halógeno" hace referencia a un elemento elegido entre F, Cl, Br y I. El término "alquilo» hace referencia a un sustituyente de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -d i meti letilo , pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetil-propilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -eti l-butilo, 2-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, 1 -etilpentilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, y dodecilo son ejemplos de sustituyente alquilo. El término "alquenilo" hace referencia a un sustituyente de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene una o varias insaturaciones, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes etilenilo, 1 -metiletilenilo, prop-1 -enilo, prop-2-enilo, Z-1 -metilprop- -enilo, E-1 -metilprop-1 -enilo, Z-1 ,2-dimetil-prop-1 -enilo, E-1 ,2-dimetilprop-1 -enilo, but-1 ,3-dienilo, 1 -metilidenil-prop-2-enilo, Z-2-metilbut-1 ,3-dienilo, E-2-metilbut-1 ,3-dienilo, 2-metil-1 -metilidenilprop-2-enilo, undec-1 -enilo y undec-10-enilo son ejemplos de sustituyente alquileno. El término "alquinilo" hace referencia a un sustituyente de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos dos insaturaciones que están presentes en un par de átomos de carbono vecinos, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes etinilo; prop-1 -inilo; prop-2-inilo; y but-1 -inilo son ejemplos de sustituyente alquinilo. El término "arilo" hace referencia a un sustituyente aromático mono- o policíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los sustituyentes fenilo, naft-1-ilo; naft-2-ilo; antracen-9-ilo; 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo son ejemplos de sustituyente arilo. El término "heteroarilo" hace referencia a un sustituyente heteroaromático mono o policíclico que tiene de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos. Los sustituyentes pirrol-1 -ilo; pirrol-2-ilo; pirrol-3-ilo; furilo; tienilo; imidazolilo; oxazolilo; tiazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; 1 ,2,4-triazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; tetrazolilo; piridilo; pirimidilo; pirazinilo; 1,3,5-triazinilo; indolilo; benzo[b]furilo; benzo[b]tienilo; indazolilo; bencimidazolilo; azaindolilo; quinoleilo; isoquinoleilo; carbazolilo; y acridilo son ejemplos de sustituyente heteroarilo. El término "heteroátomo" hace referencia aquí a un átomo al menos bivalente, diferente del carbono. N; O; S y Se son ejemplos de heteroátomo. El término "cicloalquilo" hace referencia a un sustituyente de hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclopentenilo; ciclopentadienilo; ciclohexilo; ciclohexenilo; cicloheptilo; biciclo[2.2.1 Jheptilo; ciclooctilo; biciclo[2.2.2]octilo¡ adamantilo; y perhidronaftilo son ejemplos de sustituyente cicloalquilo. El término "heterociclilo" hace referencia a un sustituyente de hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos. De preferencia, el sustituyente de hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado será monocíclico y contendrá 4 o 5 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos. Respecto al fenilo fusionado, cuando m tiene el valor cero se entiende que se trata de un fenilo no sustituido (o sustituido con 4 átomos de hidrógeno), y cuando m tiene el valor 1, 2, 3 ó 4, se entiende que 1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno están sustituidos con un sustituyente R4. Las ventajas de la invención se ilustrarán más particularmente mediante los siguientes ejemplos: Abreviaturas: Ac acetato; Bn bencilo; °C grados Celsius; cat. catalizador; CCF cromatografía en capa fina; CCP cromatografía en columna preparativa; cm centímetros; d desplazamiento químico; d doblete; dd doblete de dobletes; DMF dimetilformamida; D SO-d6 dimetilsulfóxido deuterado; dt doblete de tripletes; eq. equivalente; ES+/- electropulverización (modos positivo/negativo); Et etilo; g gramo; h horas; Hz hertzios; Cl50 constante de inhibición hasta 50% de actividad; iPr isopropilo; d días; J constante de acoplamiento; LCMS cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas; m multiplete; Me metilo; mg miligramos; MHz megahertz; mi mililitros; µ? microlitros; mm milímetros; µp? micrómetros; mmol milimol; min minutos; N mol.L" 1; PF punto de fusión; Ph fenilo; ppm partes por millón; q cuadruplete; Rdto rendimiento; Rf factor de retención; RMN 1H resonancia magnética nuclear de protón; s singlete; si singlete ancho; t triplete; TA temperatura ambiente; tBu tere-butilo; TFA ácido trifluoroacético; THF tetrahidrofurano; tR tiempo de retención; U.V. ultravioleta; V volt. Ej 1 : N-((S)-8-oxo-6,7,8.9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida Etapa 1: Preparación de (3R,4R,5S)-4-hidroxi-5-((E)-(R)-1 -hidroxi-4,4-dimetil-pent-2-enil)-3-metoxi-dihidro-furan-2-ona (2) En un matraz de 250 mi que contiene 40 mi de agua y 3.6 g de 1_ (que puede prepararse de acuerdo con los modos de operación descritos en Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) en suspensión, se añaden 17 mi de TFA en solución en 10 mi de agua. Se agita el medio durante 1.5 h a TA, se diluye el medio con 290 mi de agua, se congela y se liofiliza. Se obtienen 4 g de un aceite que se cristaliza en 20 mi de éter isopropílico a TA. Después de filtrar por succión, lavar con éter isopropílico y secar en vacío a 40°C, se obtienen 2.46 g del producto esperado 2 (cristales blancos). PF: 123 °C. IC: m/z = 262 MNH4+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.00 (s, 9H); 3.41 (s, 3H); 3.93 (dd, J = 2.5 y 9.0 Hz, 1H); de 4.22 a 4.31 (m, 3H); 5.19 (d, = 5.0 Hz, 1H); 5.42 (dd, J = 5.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H). IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1,499; 1312; 1253; 1,047 y 751 cm"1. Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de (S)-7-amino-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona (4) En un matraz de 25 mi que contiene 400 mg de 3 (1.44 mmol) (que puede prepararse de acuerdo con los modos de operación descritos en Chem. Pharm. Bull. 1986. 34(3), 1128-1147), se añaden 11 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita durante 6h a TA bajo argón. Se forma un precipitado blanco que se filtra con succión, se lava con dioxano y con éter isopropílico. Se obtienen así 288 mg de amina 4 en forma de hidrocloruro.
IE: m/z = 178 M + [a]D: -239,1 +/- 2.5 (c = 5,160 mg/0.5 ml MeOH) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 4.32 (dd, J = 5.5 y 10.0 Hz, 1H); 4.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H); 4.59 (dd, J = 5.5 y 10.0 Hz, 1H); 7.14 (m, 4H); 8.55 (s amplio, 3H); 10.5 (s, 1H). IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1.499; 1312; 1253; 1.047 y 751 cm~1. Etapa 3: Preparación de N-((S)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida ( Ej 1 ) Se introducen sucesivamente en un matraz de 10 ml, con agitación y bajo atmósfera de argón, 57 mg de 2 (187 pmol), 80 mg de 4 (373 µ?t???) y 140 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.84 mmol) en 1.8 ml de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. Se añaden 30 ml de acetato de etilo al medio de reacción. Se lava sucesivamente con 20 ml de una solución de HCI (0.1N), y después con 20 ml de una solución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad. Se obtienen 340 mg de un sólido marrón que se cromatografía en un cartucho de sílice (25g, eluyente, CH2CI2/MeOH en gradiente MeOH 5 a 20%). Se recogen 24 mg del producto esperado Ej1. ES: m/z = 421 (M-H)\ [a]D: -64 +/- 2.7 (c=0,556 mg/0.5 mi MeOH) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.96 (s, 9H); 3.24 (s, 3H); de 3.25 a 3.32 (m parcialmente enmascarado, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.94 (m, 1H); de 4.28 a 4.39 (m, 4H); 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 4.68 (m, 1H); 5.30 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H); de 7.07 a 7.16 (m, 4H); 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 10,05 (s, 1H). IR (KBr): 3420; 2958; 1667; 1499; 1419; 1364; 1111; 978 y 757 cm"1 Ej2: N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida Etapa 1: Preparación de ((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-carbamato de terc-butilo (5) En un matraz de 10 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 1 mi de DMF y 72 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (1.8 mmol), se introduce gota a gota una solución de 500 mg de 3 (1.8 mmol) en 3 mi de DMF. El medio se agita durante 1h, y después se añaden 258 mg (1.82 mmol) de yoduro de metilo. Se deja el medio con agitación durante una noche y se añaden 10 mi de agua. Se forma un precipitado que se filtra con succión, se lava con agua y se seca en vacío. Se obtienen así 452 mg del producto esperado 5 (sólido blanco, PF: 152.4°C) ES: m/z = 293 MH + . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.34 (s, 9H); 3.28 (s, 3H); de 4.25 a 4.40 (m, 3H); 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); de 7.22 a 7.33 (m, 2H); 7.46 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1 H) IR (KBr): 3354; 2976; 1709; 1673; 1533; 1500; 1368; 1254; 1173; 998 y 771 crn"1. Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de 7-(S)-amino-9-metil-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-8-ona (6) Se ponen 0.45 g de 5 (1.54 mmol) en un matraz de 50 mi y se añaden 11 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita el medio durante una noche a TA bajo argón. Después de evaporar el solvente, se recoge el resto con 30 mi de éter isopropílico. El sólido formado se filtra con succión y se seca en vacío. Se recuperan así 260 mg del producto esperado 6 (sólido crudo). IE: m/z = 192 M + [a]D: -257.5 +/- 2.72 (c=5,842 mg/0.5 mi MeOH) RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 3.35 (s, 3H); 4.25 (dd, J = 7.5 y 10.5 Hz, 1H); 4.43 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 4.57 (dd, J = 7.5 y 10.5 Hz, 1H); de 7.24 a 7.38 (m, 3H); 7.52 (d amplio, J = 7.5 Hz, 1H); 8.43 (s amplio, 3H). IR (KBr): 2985; 1684; 1500; 1478; 1374; 1272; 1246; 1052; 805; 776 y 754 crn"1 Etapa 3: Preparación de N-((S)-9-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-íl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ej2) Se introducen sucesivamente en un matraz de 10 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 55 mg de 2 (225 µ????), 103 mg de 6 (450 pmol) y 168 mg de 2-etilhexanoato de sodio (1.01 mmol) en 2.5 mi de THF. La agitación se mantiene durante 48 horas a TA. Se añaden 30 mi de acetato de etilo al medio de reacción. Se lava con 20 mi de una solución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad. Se obtienen 174 mg de producto bruto que se cromatograf ían en un cartucho de sílice (12 g, eluyente, CH2CI2 /MeOH 90/10). Se recogen 37 mg del producto esperado Ej2. ES: m/z = 435 (M-H)\ [a]D: -94 +/- 1.7 (c=1,611 mg/0.5 mi MeOH) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.96 (s, 9H); 3.21 (s, 3H); de 3.24 a 3.32 (m enmascarado, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.49 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.92 (m, 1H); de 4.28 a 4.37 (m, 4H); 4.54 (d amplio, J = 4.5 Hz, 1H); 4.71 (m, 1H); 5.29 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.21 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); de 7.24 a 7.34 (m, 2H); 7.48 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Ej3: N-((S)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida Etapa 1: Preparación de hidrocloruro de 3-(S)-amino-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2-ona(8) En un matraz de 25 mi que contiene 300 mg de 7 (1.08 mmol) (que puede prepararse de acuerdo con los modos de operación descritos en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1225-1227), se añaden 5 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). El medio se agita durante 6h a TA bajo argón. Se forma un precipitado blanco que se filtra con succión, se lava con CH2CI2, y se seca en vacío. Se obtienen así 221 mg de amina 8 en forma de hidrocloruro. ES: m/z = 178 MH + . [a]D: -101.1 +/- 1.5 (c = 2,422 mg/0.5 mi MeOH) Etapa 2: Preparación de N-((S)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 1 ,5-benzodiazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ej3) Se introducen sucesivamente en un matraz de 10 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 82 mg de 2 (336 µ????), 101 mg de 8 (403 µ?t???) y 251 mg de 2-etilhexanoato de sodio (1.51 mmol) en 1.2 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. Se añaden 30 mi de acetato de etilo al medio de reacción. Se lava con 20 mi de una solución de agua saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad. Se obtienen 248 mg de un sólido marrón que se cromatografía en un cartucho de sílice (25g, eluyente, CH2CI2/MeOH en gradiente MeOH 5 a 20%). Se recogen 36 mg del producto esperado Ej3. ES: m/z = 422 MH + ; m/z = 404 MH + - H20. [a]D: +6.0 +/- 0.7 (c=1,512 mg/0.5 mi MeOH) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.97 (s, 9H); 3.25 (s, 3H); de 3.25 a 3.36 (m enmascarado, 2H); de 3.51 a 3.61 (m, 2H); 3.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3,95 (m, 1H); 4.33 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 4.46 (m, 1H); 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.32 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 5.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 6.69 (dt, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); 6.72 (d amplio, J = 7.5 Hz, 1H); de 6.87 a 6.94 (m, 2H); 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.82 (s, 1H). Ej4: N-((S)-1 -meti l-2-oxo-2,3, 4, 5-tetrah id ro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida Etapa 1: Preparación de ((S)-1 -metil-2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il)-carbamato de terc-butilo (9) En un matraz de 10 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 2 mi de THF y 36 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (0.90 mmol), se introduce gota a gota una solución de 250 mg de 7 (0.90 mmol) en 2 mi de THF. El medio se agita durante 1h, y después se añaden 130 mg (0.91 mmol) de yoduro de metilo. Se deja el medio con agitación durante 48 h, se añaden 5 mi de agua y se extrae 3 veces con 25 mi de AcOEt. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan a sequedad. Se obtienen 295 mg de producto bruto, que se cromatografían en un cartucho de sílice (25g, eluyente Heptano / AcOEt en gradiente AcOEt: 25 a 100%). Se recogen 169 mg del producto esperado 9. ES: m/z = 292 MH + . Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de 3-(S)-amino-1 -metil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2-ona (10) Se ponen 0.168 g de 9 (0.58 mmol) en un matraz de 25 mi y se añaden 6 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). El medio se agita durante 4h a TA bajo argón. Se forma un precipitado que se filtra con succión y se seca en vacío y se obtienen 174 mg del producto esperado 10 en forma de hidrocloruro. ES: m/z = 192 MH + . [a]D: -113 +/- 1.8 (c=1.987 mg/0.5 mi MeOH) Etapa 3: Preparación de N-((S)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ej4) Se introducen sucesivamente en un matraz de 10 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 80 mg de 2 (328 µ?t???), 104 mg de 1_0 (393 µ?t???) y 245 mg de 2-etilhexanoato de sodio (1.47 mmol) en 2.0 mi de THF. La agitación se mantiene durante 48 horas a TA. Se añaden 30 mi de acetato de etilo al medio de reacción. Se lava con 20 mi de una solución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad. Se obtienen 250 mg de producto bruto, que se cromatografían en un cartucho de sílice (12 g, eluyente CH2CI2 /MeOH 90/10). Se recogen 117 mg del producto esperado Ej4. ES: m/z = 458 M Na + ; m/z = 436 MH + . [ ]D: -3.3 +/- 0.4 (c=3,007 mg/0.5 mi MeOH) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.96 (s, 9H); 3.22 (s, 3H); 3.25 (s, 3H); de 3.25 a 3.37 (m enmascarado, 2H); de 3.47 a 3.62 (m, 2H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.31 (m, 2H); de 4.49 a 4.59 (m, 2H); 5.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 5.30 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); de 6.94 a 7.01 (m, 2H); 7.08 (t amplio, J = 8.0 Hz,, 1H); 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). Ej5: N-((S)-1-metil-4-oxo-2l3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-bezodiazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida Etapa 1: Preparación de ((S)-1 -metil-4-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il)-carbamato de terc-butilo En un vial de 30 mi, que contiene 300 mg de 7 (1.08 mmol), 200 mg de K2C03 (145 mmol) y 3.07 g de yoduro de metilo (21,6 mmol) y 20 mi de acetona. Se calienta el medio de reacción a 120°C durante 30 min con microondas (300Watt, Biotage). Se filtra y evapora a sequedad. Se obtienen 395 mg de producto bruto, que se cromatografían en un cartucho de sílice (25g, eluyente, Heptano/AcOEt en gradiente AcOEt 25 a 100%). Se recogen 211 mg del producto esperado (sólido blanco). ES: m/z = 292 MH + . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.34 (s, 9H); 2.71 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); de 6.92 a 7.04 (m, 3H); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.17 (dt, J = 1.5 y 8.0 Hz, 1H); 9.67 (s, 1H). Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de 3-(S)-amino-5-metil-1 ,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzodiazepin-2-ona (12) Se ponen 0.21 g de 1J_ (0.72 mmol) en un matraz de 25 mi y se añaden 5 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita el medio durante 1 noche a TA bajo argón. Se forma un precipitado que se filtra con succión y se seca en vacío y se obtienen 175 mg del producto esperado 1_2 en forma de hidrocloruro. ES: m/z = 192 MH + . [a]D: -52,4 +/- 1.1 (c=2,019 mg/0.5 mi MeOH) Etapa 3: Preparación de N-((S)-1 -metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-bezodiazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ej5) Se introducen sucesivamente en un matraz de 10 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 80 mg de 2 (328 µ????), 104 mg de 12. (393 µ????) y 245 mg de 2-etilhexanoato de sodio (1.47 mmol) en 2.0 mi de THF. La agitación se mantiene durante 48 horas a TA. Se añaden 30 mi de acetato de etilo al medio de reacción. Se lava con 20 mi de una solución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad. Se obtienen 175 mg de producto bruto, que se cromatografían en un cartucho de sílice (12 g, eluyente, CH2CI2 /MeOH 90/10). Se recogen 74 mg del producto esperado Ej5. ES: m/z = 458 M a + ; m/z = 436 MH + . [a]D: +51,4 +/- 1.1 (c=1,757 mg/0.5 mi MeOH) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.96 (s, 9H); 2.73 (s, 3H); 3.23 (s, 3H); de 3.24 a 3.35 (m enmascarado, 2H)¡ 3.43 (m, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.30 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); de 6.95 a 7.04 (m, 2H); 7.10 (d amplio, J = 8.0 Hz, 1H); 7.17 (m, 1H); 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.82 (s, 1H). Ej6: N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1 ,4-benzodiazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida Etapa 1: Preparación de 3-amino-5-fenil-1 ,3-dihidro-1 ,4- benzodiazepin-2-ona (14) En un matraz de 20 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 7 mi de MeOH y 0.7 g de 1_3 (1.82 mmol) (comercializado en Neosystem) y 0.35 mi de ácido fórmico (9.3 mmol), se introducen 38 mg de Pd/C al 10%. Se calienta el medio de reacción a 50°C durante 6 h. Se filtra sobre celite, se lava con MeOH, se recoge con 50 mi de CH2CI2, y se lleva a pH 8 con una solución de amoniaco al 32%. Se extrae con CH2CI2, y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. Se obtienen 0.437 g del producto esperado 14. IC: m/z = 252 MH + . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 4.22 (s, 1H); 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H); de 7.40 a 7.51 (m, 5H); 7.58 (dt, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); 10,65 (s amplio, 1H). Etapa 2: Preparación de N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1 ,4- benzodiazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi- 8,8-dimetil-non-6-enamida (Ej6) Se introducen sucesivamente en un matraz de 30 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 235 mg de 2 (818 Mmol), 400 mg de 14 (1.59 mmol) y 340 mg de 2-etilhexanoato de sodio (2,04 mmol) en 3.5 mi de THF. Se calienta a 60°C durante 5 h, y se mantiene la agitación a TA durante 24 h. Se añaden 15 mi de CH2CI2 al medio de reacción. Se lava 2 veces con 10 mi de HCI (1N), y después con 10 mi de una solución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad. Se obtienen 510 mg de producto bruto, que se cromatografían en un cartucho de sílice (30g, eluyente, CH2CI2 /MeOH 97/3). Se recogen 73 mg del producto esperado Ej6. ES. m/z=496 MH + RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): (una mezcla 50% -50% de isómeros): 0.96 (s, 4.5H), 0.98 (s, 4.5H); 3.35 (s, 1.5H); 3.36 (s, 1.5H); 3.40 (m, 1H); 3.65 (m amplio, 1H); 3.89 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 3.91 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 3.99 (m, 1H); de 4.23 a 4.65 (m extendido, 3H); 5.22 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 5.26 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H); 5.34 (m, 1H); 5.63 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H); 5.65 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H); 7.26 (m, 1H); 7.32 (m, 2H); de 7.42 a 7.55 (m, 5H); 7.65 (m, 1H); 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H); 8.86 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 10.9 (m amplio, 1H) Ej7: (2R,3R,4S,5R,6E)-N-[(3S)-1-benzil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 , 5-benzodiazepin-3-il]-3,4, 5-trih id roxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida Etapa 1: Preparación de [(3S)-1 -benzil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il]carbamato de ferc-butilo En un vial de 5 mi, que contiene 110 mg de 7 (0.397 mmol), 129,2 mg de Cs2C03 (0.397 mmol) y 136 mg de ioduro de bencilo (0.793 mmol) y 3.72 mi de metilisobutilcetona. Se calienta el medio de reacción a 130°C durante 20 min con microondas (300Watt, Biotage). Se filtra y evapora a sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (20g, eluyente Heptano/AcOEt - en gradiente AcOEt 25 al 100%). Se recogen 116 mg del producto esperado 1_5. ES: m/z = 368 MH + RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.31 (s, 9H); 3.18 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); de 4.04 a 4.15 (m, 2H); 4.40 (d, J = 14.0 Hz, 1H); de 6.93 a 7.32 (m, 10H); 9.71 (s, 1H). Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de (3S)-3-amino-5-benzil-1 ,3,4,5-tetrahidro-2 -/-1 ,5-benzodiazepin-2-ona (16) Se toman 357.5 mg de 1j5 (0.97 mmol) preparado de acuerdo con el modo de operación descrito en la etapa 1. en un matraz de 25 mi y se añaden 6.3 mi de dioxano y 7.5 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita el medio durante una noche a TA bajo argón. Se forma un precipitado que se filtra con succión y se lava con éter isopropílico (15 mi) y se seca a vacío. Se obtienen 280 mg de producto esperado 1_6 (sólido blanco) en forma de hidrocloruro. ES: m/z=267 MH + RMN H (400 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): De 3.32 a 3.52 (m parcialmente enmascarado, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H); 4.43 (d, J = 14.0 Hz, 1H)¡ de 7.01 a 7.38 (m, 9H); 8.29 (s amplio, 3H); 10.3 (s, 1 H). Etapa 3: Preparación de (2 ,3f?,4S,5R,6E)-/V-[(3S)-1 -benzil-4-0X0-2 , 3,4, 5-tetrah id ro- 1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida (Ej7) introducen sucesivamente en un matraz de 10 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 67 mg de 2 (274 µ?t???), 141 mg de 1_6 (462 µ????) y 296 mg de 2-etilhexanoato de sodio (1.78 mmol) en 1.5 mi de THF. La agitación se mantiene durante 3 días a Ta. Se filtran los insolubles, se lavan con THF, a continuación se evapora a sequedad. El producto bruto se cromatografía en un cartucho de sílice (20g, eluyente AcOEt/MeOH 95/5). Se recogen 85 mg del producto esperado Ej7. ES: m/z=512 MH + [a]D: +153.4+/-2.4. C = 1,572 mg/0.5 mi CH3OH RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.94 (s, 9H); 3.19 (s, 3H); de 3.20 a 3.42 (m parcialmente enmascarado, 3H); 3.49 (m, 1H); 3.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); 4.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H); 4.23 (m, 2H); 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 5.29 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.02 (m, 2H); de 7.10 a 7.35 (m, 7H); 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 9.83 (s, 1H). Ej8: (2f?,3ft,4S,5fl,6£)-/V-[(3S)-1 ,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida Etapa 1: Preparación de [(3S)-1 ,5-dimetil-2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il]carbamato de ferc-butilo (17) En un matraz de 50 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 10 mi de THF y 265 mg de 11. (0.91 mmol), se introducen a -10°C 36 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (0.90 mmol). El medio se agita durante 1h, y después se añaden 148 mg (1.04 mmol) de yoduro de metilo. Se deja el medio con agitación a TA durante 24 h. Se concentra y se obtienen 320 mg de producto bruto, que se cromatografían en un cartucho de sílice (50g, eluyente Heptano / AcOEt en gradiente AcOEt: 10 a 50%). Se recogen 235 mg del producto esperado 1_7. ES: m/z = 328 M Na + ; m/z = 306 MH\ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1-33 (s, 9H); 2.69 (s, 3H); 3.03 (m, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.35 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H); de 7.11 a 7.18 (m, 2H); 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de (3S)-3-amino-1 ,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-2-ona ( 18) Se ponen 206.8 mg de 17. (0.677 mmol) en un matraz de 25 mi y se añaden 5 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita el medio durante una noche a TA bajo argón. Se forma un precipitado. Después de evaporar el solvente a vacío, se obtienen 213 mg de producto esperado 18. (sólido blanco) en forma de hidrocloruro. ES: m/z = 206 MH + . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 2.74 (s, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.32 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.90 (m parcialmente enmascarado, 1H); de 7.15 a 7.24 (m, 2H); 7.31 (dt, J = 1.5 y 7.5 Hz, 1H); 7.41 (dd, J = 1.5 y 7.5 Hz, 1H); 8.34 (s amplio, 3H). Etapa 3: Preparación de (2f?,3fi,4S,5ft,6E)-/V-[(3S)-1 ,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-d¡metilnon-6-enamida (Ej8) Se introducen sucesivamente en un matraz de 25 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 208 mg de 2 (852 pmol), 198 mg de 18. (712 pmol) y 473 mg de 2-etilhexanoato de sodio (2,848 mmol) en 5.0 mi de THF. La agitación se mantiene durante 48 horas a TA. Se concentra y evapora a sequedad. Se obtienen 923 mg de producto bruto, que se cromatografían en un cartucho de sílice (50g, eluyente AcOEt/AcOEt-isopropanol (50/50), en gradiente AcOEt-isopropanol (50/50): 0 a 50%]. Se recogen 172 mg de producto esperado Ej8. [a]D: +40,1+/-0,8. C = 2,550 mg/0.5 mi CH30H. ES: m/z = 472 MNa + ; m/z = 450 MH + . RMN H (400 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): 0.95 (s, 9H); 2.71 (s, 3H); 3.11 (dd, J = 7.5 y 10.0 Hz, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.24 (s, 3H)¡ de 3.25 a 3.33 (m enmascarado, 1H); 3.37 (dd, J = 10.0 y 12.0 Hz, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.54 (m amplio, 1H); 5.29 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.61 (d amplio, J = 16.0 Hz, 1H); de 7.12 a 7.19 (m, 2H); 7.28 (dt, J = 1.5 y 7.5 Hz, 1H); 7.37 (dd, J = 1.5 y 7.5 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Ej9: (2R,3f?,4S,5 ,6E)-/V-[(3S)-5-etil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida Etapa 1: Preparación de [(3S)-5-etil-4-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]carbamato de rere-butilo ( 19) En un matraz de 25 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 6 mi de DMF y 400 mg de 3 (1.44 mmol), se introducen a 0°C 57 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (1.44 mmol). El medio se agita durante 1h, y después se añaden 234 mg (1.50 mmol) de yoduro de etilo. Se agita el medio a TA durante 48 h, a continuación se añaden 50 mi de agua helada y se extrae con 50 mi de AcOEt. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. Se obtienen 477 mg de producto bruto, que se cromatografían en un cartucho de sílice (50g, eluyente, Heptano / AcOEt en gradiente AcOEt 25 a 100%). Se recogen 309 g de producto esperado 1_9 (sólido blanco). ES: m/z = 307 MH + ; 329 MNa + RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.33 (s, 9H); 3.58 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); de 4.21 a 4.36 (m, 3H); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.19 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); de 7.23 a 7.34 (m, 2H); 7.48 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H) . Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de (3S)-3-amino-5-etil-2,3-dihidro-1 ,5-benzotiazepin-4(5/-/)-ona (20) Se ponen 0.286 g de 9_ (0.934 mmol) en un matraz de 50 mi y se añaden 7 mi de dioxano y 7 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita el medio durante una noche a TA bajo argón. Después de evaporar el solvente, se recoge el resto con 1 mi de CH2CH2 y 10 mi de éter ¡sopropílico. El sólido formado se filtra con succión y se seca en vacío. Se recuperan así 185 mg del producto esperado 20. (sólido blanco). PF: 237.9 +/- 1°C RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 3.70 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.19 (dd, J = 8.0 y 10.0 Hz, 1H); 4.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H); 4.50 (dd, J = 8.0 y 10.0 Hz, 1H); de 7.23 a 7.39 (m, 3H); 7.53 (m, 1H); 8.18 (m extendido, 3H). Etapa 3: Preparación de (2R,3ft,4S,5R,6E)-A/-[(3S)-5-etil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida (Ej9) Se introducen sucesivamente en un matraz de 25 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 181 mg de 2. (742 µ?t???), 180 mg de 20. (742 µ?t???) y 296 mg de 2-etilhexanoato de sodio (1.78 mmol) en 3 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. Se concentra y se obtienen 727 mg de producto bruto, que se cromatografían en un cartucho de sílice (50g, eluyente Heptano/AcOEt-Heptano (50/50), en gradiente AcOEt-Heptano (50/50): 0 a 100%]. Se recogen 177 mg del producto esperado Ej9. ES: m/z = 473 M Na + .
RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.95 (s, 9H); 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 3.21 (s, 3H); de 3.23 a 3.35 (m enmascarado, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); de 4.25 a 4.35 (m, 3H); 4.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 4.68 (m, 1H); 5.29 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.21 (m, 1H); de 7.25 a 7.35 (m, 2H); 7.50 (m, 1H); 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Ej10: (2f?,3R,4S,5ft,6£)-/V-[(3S)-5-alil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida Etapa 1: Preparación de [(3S)-5-alil-4-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]carbamato de rerc-butilo (21 ) En un matraz de 25 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 5 mi de DMF y 600 mg de 3 (2.16 mmol), se introducen a 0°C 86 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (2.16 mmol). El medio se agita durante 1h, y después se añaden 264 mg (2.18 mmol) de yoduro de alilo. Se agita el medio a 0°C durante 2 h, a continuación se añaden 10 mi de agua helada y se extrae 3 veces con 25 mi de AcOEt. Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre MgS04 y después se filtran y evaporan hasta sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (50 g, eluyente Heptano/AcOEt - en gradiente AcOEt 5 al 30%). Se recogen 430 g de producto esperado 21_ (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.34 (s, 9H); de 4.24 a 4.46 (m, 4H); 4.61 (m, 1H); 5.04 (d amplio, J = 10.0 Hz, 1H); 5.12 (d amplio, J = 17.0 Hz, 1H); 5.22 (m, 1H); 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); de 7.17 a 7.32 (m, 3H); 7.46 (m, 1H). Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de (3S)-5-alíl-3-amino-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-ona (22) Se ponen 0.430 g de 21 (1.35 mmol) en un matraz de 50 mi y se añaden 10 mi de dioxano y 10 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita el medio durante una noche a TA bajo argón. Después de evaporar el solvente, se recoge el resto con 10 mi de CH2CH2 y a continuación 10 mi de éter isopropílico. El sólido formado se filtra con succión y se seca en vacío. Se recuperan así 350 mg del producto esperado 22 (sólido blanco). PF: 202,7 +/- 1°C [a]D: -257.9 +/- 2.8 (c=2,634 mg/0.5 mi MeOH) RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): De 4.20 a 4.65 (m, 5H); 5.09 (d amplio, J = 10.0 Hz, 1H); 5.19 (d amplio, J = 18.0 Hz, 1H); 5.28 (m, 1H); de 7.21 a 7.38 (m, 3H); 7.50 (m, 1H); 8.25 (m extendido, 3H). Etapa 3: Preparación de (2R,3R,4S,5ft,6E)-/V-[(3S)-5-alil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida ( Ej 10) Se introducen sucesivamente en un matraz de 25 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 224 mg de 2 (916 Mmol), 350 mg de 22. (1.374 mmol) y 457 mg de 2-etilhexanoato de sodio (2,748 mmol) en 5 mi de THF. La agitación se mantiene durante 48 horas a TA. Se concentra y se obtienen 920 mg de producto bruto, que se cromatografían en un cartucho de sílice [50g, eluyente Heptano / AcOEt en gradiente AcOEt: 30 a 100%]. Se recogen 280 mg del producto esperado Ej10. ES: m/z = 461 (M-H + ) [a]D: -114.9 + /-1 ,8. (c=1.999 mg/0.5 mi CH3OH) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.95 (s, 9H); 3.21 (s, 3H); 3.29 (m enmascarado, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.92 (m, 1H); de 4.22 a 4.42 (m, 5H); 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 4.60 (dd, J = 5.5 y 16.0 Hz, 1H); 4.74 (m, 1H); 5.04 (d amplio, J = 11.0 Hz, 1H); 5.15 (d amplio, J = 18.0 Hz, 1H); 5.29 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 5.74 (m, 1H); de 7.18 a 7.32 (m, 3H); 7.47 (m, 1H); 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Ej11 : (2ft,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil- A/-[(3S)-4-oxo-5-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3- il]non-6-enamida Etapa 1: Preparación de [(3S)-4-oxo-5-propil-2, 3,4,5- tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]carbamato de ferc-butilo (23) En un autoclave que contiene 270 mg de 21_ (0.848 mmol), 20 mg de Pd/C (10%) y 5 mi de MeOH, se hidrogena bajo 4 bares durante 16 h a 20°C. Después de filtrar el catalizador sobre celite, y de evaporar el solvente se obtienen 257 mg del producto 23_ esperado que se utiliza directamente para el estadio siguiente. ES: m/z = 321 MH + ; 343 MNa + . RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6), d (ppm): 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H); de 1.20 a 1.50 (m, 2H); 1.32 (s, 9H)¡ 3.51 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); de 4.22 a 4.38 (m, 3H); 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.19 (m, 1H); de 7.21 a 7.33 (m, 2H); 7.48 (m, 1H). Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de (3S)-3-amino-5-propil-2,3-dihidro-1 ,5-benzoxazepin-4(5/-/)-ona (24) Se ponen 250 mg de 23. (0.78 mmol) en un matraz de 50 mi y se añaden 5 mi de dioxano y 5.8 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita el medio durante una noche a TA bajo argón. Después de evaporar el solvente, se recoge el resto con 2 mi de CH2CH2 y a continuación 50 mi de éter isopropílico. El sólido formado se filtra con succión y se seca en vacío. Se recuperan así 185 mg del producto esperado 24 (sólido blanco). PF: 220,1 +/- 1°C [a]D: -259,1+/-2,8. (c=2,191 mg/0.5 mi CH3OH) R N 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H); de 1.31 a 1.54 (m, 2H); 3.61 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 4.21 (dd, J = 7.5 y 10.0 Hz, 1H); 4.41 (t, J = 10.0 Hz, 1H); 4.52 (dd, J = 7.5 y 10.0 Hz, 1H); de 7.23 a 7.38 (m, 3H); 7.53 (m, 1H); 8.22 (m amplio, 3H). Etapa 3: Preparación de (2 ,3f?,4S,5f?,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-/V-[(3S)-4-oxo-5-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]non-6-enamida (Ej 11 ) Se introducen sucesivamente en un matraz de 25 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 134 mg de 2 (549 µp???), 169 mg de 24 (0.659 mmol) y 350 mg de 2-etilhexanoato de sodio (2.11 mmol) en 2 mi de THF. Se mantiene la agitación a TA durante 1 semana. Se concentra a vacío. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice [20 g, eluyente CH2CI2/ CH2CI2-MeOH (90/10), en gradiente CH2CI2-MeOH (90/10): 10 a 30%]. Se recogen 178 mg del producto esperado Ej 11. ES: m/z = 463 (M-H + ) - [a]D: -114,7+M .9. (c=1,737 mg/0.5 mi CH3OH) RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 0.95 (s, 9H); de 1.30 a 1.52 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.30 (m enmascarado, 1H); de 3.47 a 3.60 (m, 2H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); de 4.25 a 4.39 (m, 4H); 4.52 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 5.30 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.22 (m, 1H); de 7.24 a 7.35 (m, 2H); 7.50 (m, 1H); 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
Ej12: (2 ,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-/V-[(3S)-5-isopropil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida Etapa 1: Preparación de [(3S)-5-isopropil-4-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]carbamato de ferc-butilo (25) En un matraz de 10 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 4 mi de DMF y 200 mg de 3 (0.719 mmol), se introducen a -10°C 28 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (0.719 mmol). El medio se agita durante 1h, y después se añaden 136 mg (2,23 mmol) de yoduro de isopropilo. Se deja que el medio vuelva lentamente a TA, y se agita durante una noche, a continuación se añaden 50 mi de agua helada y se extrae con 50 mi de AcOEt. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (20 g, eluyente Heptano/AcOEt - en gradiente AcOEt 10 al 50%). Se recogen 97 mg del producto esperado 25.. ES: m/z = 321 MH + ; 343 MNa + . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.03 (d, J = 7.5 Hz, 3H); 1.32 (s, 9H); 1.35 (d, J = 7.5 Hz, 3H); de 4.10 a 4.30 (m, 3H); 4.60 (m, 1H); 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.20 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); de 7.25 a 7.35 (m, 2H); 7.40 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H) . Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de (3S)-3-amino-5-¡soprop¡l-2,3-dihiaro-1,5-benzoxazepin-4(5/-/)-ona (26) Se ponen 216 mg de 25_ (0.67 mmol) en un matraz de 50 mi y se añaden 2 mi de dioxano y 5.5 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita el medio durante una noche a TA bajo argón. Después de evaporar el solvente, se recoge el resto con 10 mi de éter isopropílico. El sólido formado se filtra con succión y se seca en vacío. Se recuperan así 169 mg del producto esperado 26. (sólido blanco). PF: 248,8 +/- 1°C ES: m/z = 221 MH + ; 243 M Na + . [a]D: -197.7 + /-2.9. (c=1,585 mg/0.5 mi CH3OH) RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6), d (ppm): 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 4.09 (dd, J = 7.5 y 10.0 Hz, 1H); 4.33 (t, J = 10.0 Hz, 1H); 4.42 (dd, J = 7.5 y 10.0 Hz, 1H); 4.59 (m, 1H); 7.28 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); de 7.30 a 7.40 (m, 2H); 7.45 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); 8.15 (m extendido, 3H). Etapa 3: Preparación de (2f?,3R,4S,5ft,6£)-3,4,5-trih¡droxi-/V-[(3S)-5-isoprop¡l-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3- ¡l]-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enam¡da) (Ej 12) Se introducen sucesivamente en un matraz de 25 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 172 mg de 2 (704 µ????), 151 mg de 26. (0.588 mmol) y 254 mg de 2-etilhexanoato de sodio (2.11 mmol) en 3 mi de THF. La agitación se mantiene durante 3 días a Ta. Se concentra a vacío. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice [40g, eluyente Heptano/AcOEt - en gradiente AcOEt 10 al 100%). Se recogen 181 mg del producto esperado Ej12. ES: m/z = 463 (M-H + ) [a]D: -84.2 + /-1.4 (c=2,028 mg/0.5 mi CH3OH) RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.95 (s, 9H); 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.30 (m enmascarado, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.92 (m, 1H); de 4.20 a 4.35 (m, 4H); de 4.51 a 4.65 (m, 3H); 5.29 (dd, J = 7.5 y 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); de 7.26 a 7.38 (m, 2H)¡ 7.42 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Ej13: (2R,3R,4S,5f?,6E)-/V-[(3S)-5-(3.5-difluorobenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida Etapa 1: Preparación de [(3S)-5-(3.5-difluorobenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]carbamato de ferc-butilo En un matraz de 10 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 1 mi de THF y 43 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (1.08 mmol), se introduce a 20°C una solución de 3 (300 mg, 1.08 mmol) en 1.5 mi de THF. El medio se agita durante 1h, y después se añaden 0.446 mg (2.16 mmol) de bromuro de 3.5-difluorobenzilo. Se agita el medio durante 1 noche, se añaden 5 mi de agua y se extrae 3 veces con 15 mi de AcOEt. Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre MgS04 y después se filtran y evaporan hasta sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (20g, eluyente Heptano/AcOEt - en gradiente AcOEt 5 al 50%). Se recogen 313 mg del producto esperado 27.. ES: m/z = 405 MH + . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.35 (s, 9H); de 4.32 a 4.53 (m, 3H); 4.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 5.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.91 (m, 2H); 7.04 (tt, J = 2.0 y 9.0 Hz, 1H); de 7.18 a 7.30 (m, 4H); 7.43 (m, 1H). Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de (3S)-3-amino-5-(3.5-difluorobenzil)-2,3-dihidro-1 ,5-benzoxazepin-4(5H)-ona (28) Se ponen 300 mg de 27. (0.74 mmol) en un matraz de 50 mi y se añaden 4.8 mi de dioxano y 5.6 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita el medio durante una noche a TA bajo argón. Después de evaporar el solvente, se recoge el resto con 5 mi de CH2CH2 y a continuación 100 mi de éter isopropílico. El sólido formado se filtra con succión y se seca en vacio. Se recuperan así 234 mg del producto esperado 28. (sólido blanco). PF: 208 +/- 1 °C [a]D: - 196.5+/- 2.6 c= 2.294 mg/0.5 mi MeOH ES: m/z = 305 MH + ; 327 MNa\. RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): De 4.28 a 4.62 (m, 3H); 5.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 5.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.95 (m, 2H); 7.10 (tt, J = 2.0 y 9.0 Hz, 1H); de 7.24 a 7.35 (m, 3H); 7.46 (m, 1 H); 8.33 (s amplío, 3H). Etapa 3: Preparación de (2R,3R,AS,5R,6E)-N-[(3S)-5-(3.5-d¡ fluorobenz i I) -4-0X0-2,3, 4, 5-tet ra hidro- , 5-benzoxaze pin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida (Ej 13) Se introducen sucesivamente en un matraz de 10 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 132 mg de 2 (540 µ????), 230 mg de 28. (0.675 mmol) y 404 mg de 2-etilhexanoato de sodio (2,43 mmol) en 3.5 mi de THF. La agitación se mantiene durante 2 días a TA. Se concentra a vacío. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice [40g, eluyente Heptano/AcOEt - en gradiente AcOEt 30 al 100%). Se recogen 96 mg del producto esperado Ej12. [a]D: - 123,4+/- 1.8 c= 2.065 mg/0.5 mi MeOH PF: 71,6 +/- 1 °C ES: ES: m/z = 549 MH + . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.95 (s, 9H), 3.22 (s, 3H); 3.30 (m enmascarado, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.93 (m, 1H); de 4.21 a 4.55 (m, 5H); 4.80 (m, 1H); 4.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H); de 5.23 a 5.35 (m, 2H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.92 (m, 2H); 7.07 (tt, J = 2.0 y 9.0 Hz, 1H); de 7.20 a 7.30 (m, 3H); 7.48 (m, 1H); 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Ej14: (2f?,3 ?,4S,5 ,6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-/V-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-¡l]hept-6-enamida Etapa 1: Preparación de (4ft,4aS,7f?,7aft)-7-metoxi-2,2-dimetil-4-viniltetrahidro-6H-furo[3,2-d][1 ,3]dioxin-6-ona (30) En un matraz de 4000 mi, equipado de agitación mecánica, se carga con nitrógeno 178,2 g de PPh3 (0.679 mol), 84,1 g de imidazol (1.235 mol), y 2430 mi de THF anhidro. Se adicionan con precaución 156.8 g de iodo bisublimado (0.618 mol) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a 30°C. Se lleva este medio a reflujo (66°C) durante 1 h, a continuación se añaden progresivamente 81 g de 29. (0.309 mol) (que puede prepararse de acuerdo con los modos de operación descritos en Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) a 66°C +/- 2°C. El medio homogéneo así obtenido se calienta a reflujo durante 3 h. Se deja volver a 20°C +/- 5°C, a continuación se vierten 1000 mi de una solución de NaHC03 al 10% (efervescente, atérmico) (pH 8.0-8.5). A continuación se añaden 185.5 g de Na2S203 hasta la decoloración casi total (aparición de un precipitado mineral). Después de agitación a 20°C +/- 5°C durante 30 minutos, el sólido se filtra y se lava con THF. El filtrado THF/H20 se concentra parcialmente en evaporador rotativo a una temperatura inferior a 35°C. El concentrado acuoso se satura con NaCI y se extrae con 1.500 mi de CH2CI2- La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. El residuo se recoge en 2000 mi de una mezcla H20/Acetona (75/25), se filtran los insolubles y se enjuagan con la mezcla H20/Acetona (75/25). Los filtrados se concentran en evaporador rotativo a 50°C y 20 mbar, y se filtran de nuevo sobre un vidrio fritado (porosidad N°4). La fase acuosa se satura con NaCI, se extrae 3 veces con CH2CI2 (1000 mi, 500 mi, y 250 mi). Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan a sequedad para dar 60 g de producto bruto, que se disuelve en 250 mi de CH2CI2. Se añaden a continuación a la solución 30 g de sílice. Después de agitación durante 15 min, se filtra la sílice, se aclara 2 veces con CH2CI2 (250 mi y 100 mi). El filtrado se concentra a sequedad y se seca bajo 1 mbar a 20°C para proporcionar 54,8 g del producto esperado 30. (sólido blanco) RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 5.85 (m, 1H); 5.35 (d, 1H); 5.25 (d, 1H); 4.80 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.40 (s, 3H); 1.49 (s, 3H); 1.30 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de (3R,4R,5S)-4-hidroxi-5-[(1 R)-1 -hidroxiprop-2-en-1-il]-3-metoxidihidrofuran-2(3/-/)-ona (31 ) En un matraz de 100 mi que contiene 1.0 g de 30 (4.38 mmol), 10 mi de agua y 14 mi de THF, se añaden a 0°C gota a gota 10 mi de TFA. Se deja el medio volver a TA y se agita durante una noche. Se concentra a continuación el medio a presión reducida a TA y se añaden 50 mi de agua, se congela y liofiliza. El liofilizado se hace una pasta en heptano en presencia de un mínimo de metanol y después de la evaporación de los solvente s, se obtienen 778 mg de 31_ esperado (sólido blanco). MS: m/z = 211 [M + Na] + , 189 [M + H] + RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 3.42 (s, 3H); 3.98 (dd, J = 2.5 y 9.0 Hz, 1H); de 4.25 a 4.34 (m, 3H); 5.22 (dm, J = 10.5 Hz, 1H); 5.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 5.44 (d parcialmente enmascarado, J = 16.5 Hz, 1H); 5.46 (m, 1H); 5.97 (m, 1H). Etapa 3: Preparación de (3R,4R,5S)-5-[(1 ft,2E)-3-ciclopentil-1 - hidroxiprop-2-en-1 - il]-4-hidroxi-3-metoxidihidrofuran-2(3H)-ona (32) En un matraz de 250 mi, se añaden 2 mg de 3J_ (10.63 mmol), 4.22g de vinilciclopentano (43.92 mmoles), 80 mi de CH2CI2 y 226 mg de catalizador de Grubbs 2 generación (C46H65CI2N2PRu, PM 848.98, 0.266 mmol). Se calienta el medio durante 2 h a TA, a continuación se calienta a4 h a 45°C. Se filtra el insoluble, a continuación se evapora el solvente, el producto bruto se cromatografía en un cartucho de sílice (150 g) eluyendo con una mezcla Heptano/AcOEt (50/50). Se obtienen 1.39 mg del producto esperado 32. (sólido blanco). MS: m/z = 279 [M + Na] + , 257 [M + H] + RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H); 1.23 (m, 4H); de 1.32 a 1.49 (m, 2H); 1.78 (m, 1H); 3.42 (s, 3H); 3.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.20 a 4.31 (m, 3H); 5.11 a 5.75 (m, 4 H). Etapa 4: Preparación de (2f?,3/:?,4S,5f?,6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-yV-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida (Ej14) En un matraz de 100 mi con agitación y bajo atmósfera de argón se introducen sucesivamente 1.9 mg de 3_2 (7.41 mmol), 1.7 g de 6 (7.41 mmol), 2.59 g de 2-etilhexanoato de sodio (15.57 mmol), y 15.0 mi de THF. Se mantiene la agitación a TA durante 88 h. Se añaden 45 mi de AcOEt al medio de reacción. Se lava sucesivamente con 15 mi de agua, 15 mi de una solución de HCI (0.5N), 10 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad. El producto bruto se cromatografía en un cartucho de sílice (330 g, eluyente AcOEt/Heptano: 90/10). Se recogen 2.54 g de producto esperado Ej14 (sólido blanco). [a]D: - 101,8+/- 1.7 c= 1.775 mg/0.5 mi MeOH PF: 85 +/- 1°C Microanálisis: C = 61,32% H = 6.81% N = 6.22%. C = 61,48% H = 7,25% N = 6.27% RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.21 (m, 2H); de 1.42 a 1.76 (m, 6H); 2.38 (m, 1H); 3.20 (s, 3H); de 3.22 a 3.53 (m parcialmente enmascarado, 5H); 3.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); de 4.22 a 4.40 (m, 4H); 4.54 (s amplio, 1H); 4.71 (m, 1H); 5.35 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.58 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 7.22 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); de 7.25 a 7.35 (m, 2H)¡ 7.49 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Ej15: (2R,3K,4S,5R,6£)-7-ciclopentil-/V-[(3S)-1 ,5-dimetil-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahid ro-1/-/-1, 5-benzodiazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxihept-6-enamida introducen sucesivamente en un matraz de 25 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 208 mg de 32, (852 mol), 198 mg de 1_8 (0.712 mmol) y 473 mg de 2-etilhexanoato de sodio (2,848 mmol) en 5 mi de THF. La agitación se mantiene durante 2 días a TA. Se concentra a vacío. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice [50 g, eluyente AcOEt/AcOEt-isopropanol (50/50), en gradiente AcOEt-isopropanol (50/50): 0 a 30%]). Se recogen 172 mg del producto esperado Ej 15. ES: 462 [M + H] + RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.21 (m, 2H); de 1.45 a 1.77 (m, 6H); 2.39 (m, 1H); 2.71 (s, 3H); 3.11 (dd, J = 7.5 y 10.0 Hz, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.24 (s, 3H); 3.30 (m parcialmente enmascarado, 1H); 3.38 (dd, J = 10.0 y 12.0 Hz, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 5.36 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.58 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); de 7.11 a 7.19 (m, 2H); 7.28 (dt, J = 1.5 y 7.5 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 1.5 y 7.5 Hz, 1H); 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Ej16: (2 ,3R,4S,5f?,6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-/V-[(3S)-4-oxo-9-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida Etapa 1: Preparación de 0-(2-bromo-6-nitrofenil)-A/-(rerc-butoxicarbonil)-L-serina (34) En un matraz de 1 I, que contiene 250 mi de DMF y 5.0 g de L-Boc-serina (24,37 mmol) se añaden por porción 2.00 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (50 mmol). Se agita a TA durante 4 h. A continuación se trasvasa lentamente, a 0°C, esta solución en un matraz que contiene 250 mi DMF y 5.90 g de 2-fluoro-3-bromo-nitrobenceno 33 (26.81 mmol). Se deja el medio volver a TA y se agita durante 1 noche. Se añade 1 L de AcOEt, y se lava 2 veces con 500 mi de agua saturada de ácido cítrico. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y finalmente se evapora a sequedad. El producto bruto se cromatografía en un cartucho de sílice (600g, eluyente CH2CI2/MeOH, en gradiente MeOH: 0.5 a 10%). Se obtienen 4.5 g del producto esperado 34 (aceite amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.40 (s, 9H); 4.35 (s amplio, 3H); 6.93 (d amplio, J = 8.0 Hz, 1H); 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.95 (m, 1H); 8.01 (dd, J = 1.5 y 8.0 Hz, 1H); 13.0 (m extendido, 1 H) Etapa 2: Preparación de /N/-(fe/-c-butoxicarbonil)-0-(3-nitrobifenil-2-il)-L-serina (35) En un matraz de 100 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 16 mi de agua, 5 mi de dioxano y 1 g de 34 (2.47 mmol), se introducen 331 mg de ácido fenilborónico (2,72 mmol), 50.3 mg de cloruro de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816.65, 0.025 mmol) y 3.22 g de carbonato de cesio (9,87 mmol). Se calienta a 100°C el medio con agitación durante 1 h. Se concentra el dioxano, y se acidifica la fase acuosa a pH 2-3, se extrae 2 veces con 50 mi de AcOEt. Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre MgS04, se filtran y evaporan hasta sequedad. El producto bruto se cromatografía en un cartucho de sílice (150g, eluyente CH2CI2/MeOH, en gradiente MeOH: 1 a 5%). Se recogen 500 mg del producto esperado 35. (Aceite Amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.37 (s, 9H); 3.72 (dd, J = 4.5 y 9.0 Hz, 1H); 3.84 (dd, J = 6.0 y 9.0 Hz, 1H); 4.00 (m, 1H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); de 7.38 a 7.52 (m, 4H); 7.56 (d amplio, J = 8.0 Hz, 2H); 7.68 (dd, J = 1.5 y 8.0 Hz, 1H); 7.88 (dd, J = 1.5 y 8.0 Hz, 1H); 12,75 (m extendido, 1H). Etapa 3: Preparación de 0-(3-aminobifenil-2-il)-/V-(rerc-butoxicarbonil)-L-serina (36) En un autoclave que contiene 500 mg de 35. (1.243 mmol), 54 mg de Pd/C (10%) y 33 mi de EtOH, se hidrogena bajo 2 bares durante 10 h a 20°C. Después de filtrar el catalizador sobre celite, se evapora el solvente y se obtienen 284 mg del producto esperado 36 que se utiliza directamente para la etapa siguiente. Etapa 4: Preparación de [(3S)-4-oxo-9-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]carbamato de rerc-butilo (37) En un matraz de tres bocas de 25 mi que contiene 284 mg de 36.0.763 mmol), 6.2 mi de DMF, se introducen, a 0°C, 0.136 mi de cianofosfonato de dietilo (147,8 mg, 0.906 mmol), y 10 minutos después, 0.102 mi de TEA (0.731 mmol). Se agita el medio de reacción a 0°C durante 2 h. Se añaden 20 mi de AcOEt y se lava 2 veces con 20 mi de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. Se obtienen 160 mg del producto esperado 37.. ES: m/z = 353 (M-H + ) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.37 (s, 9H); de 4.12 a 4.28 (m, 2H); 4.43 (m, 1H); 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.10 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H); de 7.33 a 7.51 (m, 5H); 9.97 (s, 1H). Etapa 4: Preparación de hidrocloruro de (3S)-3-amino-9-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-ona (38) En un matraz de 25 mi que contiene 160 mg de 37 (0.452 mmol), se añaden 3.4 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita durante 4h a TA bajo argón. Se concentra el dioxano, se recoge con 15 mi de éter isopropílico. Se disgrega el sólido formado. Se obtienen después de filtración 113 mg de amina 38 (sólido crema) en forma de hidrocloruro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): De 4.31 a 4.51 (m, 3H); 7.15 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); 7.19 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H); de 7.35 a 7.52 (m, 5H); 8.52 (s amplio, 3H); 10,55 (s, 1H). Etapa 5: Preparación de (2ft,3R,4S,5f?,6£)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-/V-[(3S)-4-oxo-9-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- ,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida (Ej16) Se introducen sucesivamente en un tubo Wheatton, con agitación y bajo atmósfera de argón, 100 mg de 32 (390 pmol), 113 mg de 38 (390 pmol) y 162 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.98 mmol) en 2 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. El medio de reacción se concentra a sequedad. Los restos se cromatografían en un cartucho de sílice (8 g, eluyente AcOEt). Se recogen 79 mg del producto esperado Ej 16. MS: m/z = 533 [M + Na] + , 511 [M + H] + RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.21 (m, 2H); de 1.42 a 1.77 (m, 6H); 2.38 (m, 1H); 3.21 (s, 3H); de 3.25 a 3.35 (m enmascarado, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); de 4.15 a 4.33 (m, 4H); 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.35 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.59 (dd, J = 8.0 y 16.0 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); 7.19 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.39 (m, 1H); de 7.41 a 7.51 (m, 4H); 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 10,1 (s, 1 H). Ej17: (2f?,3f?,4S,5R,6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-/V-[(3S)-4-oxo-6-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-¡l]hept-6-enamida Etapa 1: Preparación de 3-fluoro-2-nitrobifenilo (40) 39 40 En un matraz de 250 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 54 mi de agua, 18 mi de dioxano y 1.8 g de 39 (8.18 mmol), se introducen 1.1 mg de ácido fenilboronico (9.0 mmol), 167 mg de cloruro de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816.65, 0.025 mmol) y 10,7 g de carbonato de cesio (32,7 mmol). Se calienta a 100°C el medio con agitación durante 1 h. Se concentra el dioxano, y se extrae 2 veces con 50 mi de AcOEt. Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre MgS04, se filtran y evaporan hasta sequedad. Se obtienen 1.34 g del producto esperado 40. (aceite amarillo). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 7.40 (m, 2H); de 7.42 a 7.56 (m, 4H); 7.66 (dt, J = 2.0 y 9.0 Hz, 1H); 7.78 (dt, J = 6.0 y 9.0 Hz, 1H) . Etapa 2: Preparación de /\/-(rerc-butoxicarbonil)-0-(2-nitrobifenil-3-il)-L-serina (41 ) En un matraz de 250 I, que contiene 64 mi de DMF y 1.26 g de L-Boc-serina (6.12 mmol), a 0°C, se añaden por porción 0.735 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (18,4 mmol). Se agita 1h en frío, a continuación 2h a TA. A continuación se enfría a 0°C, se adiciona gota a gota una solución de 40.(1.33 g 6.12 mmol) en 50 mi DMF. Se deja el medio volver a TA y se agita durante 1 noche. Se añade 250 mi de AcOEt, y se lava 2 veces con 250 mi de una solución acuosa saturada de ácido cítrico. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y finalmente se evapora a sequedad. El producto bruto se cromatografía en un cartucho de sílice (150g, eluyente CH2CI2/MeOH, en gradiente MeOH: 0.5 a 5%). Se obtienen 280 g del producto esperado 41_ (aceite amarillo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.38 (s, 9H); de 4.28 a 4.49 (m, 3H); 7.03 (d amplio, J = 80 Hz, 1H); 7.11 (d amplío, J = 8.0 Hz, 1H); 7.32 (m, 2H); 7.38 (d amplio, J = 8.0 Hz, 1H); de 7.40 a 7.52 (m, 3H); 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 13,05 (m extendido, 1H). Etapa 3: Preparación de 0-(2-aminobifenil-3-¡l)-/V-(ferc- butoxicarbonil)-L-serina (42) En un autoclave que contiene 280 mg de 41. (0.696 mmol), 30 mg de Pd/C (10%) y 18 mi de MeOH, se hidrogena bajo 2 bares durante 10 h a 20°C. Después de filtrar el catalizador sobre celite, se evapora el solvente y se obtienen 260 mg del producto esperado 42. que se utiliza directamente para la etapa siguiente. Etapa 4: Preparación de [(3S)-4-oxo-6-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]carbamato de rere-butilo (43) En un matraz de tres bocas de 25 mi que contiene 260 mg de 42 (0.70 mmol), 6.5 mi de DMF, se introducen, a 0°C, 0.143 mi de cianofosfonato de dietilo (156 mg, 0.96 mmol), y 10 minutos después, 0.109 mi de TEA (0.77 mmol). Se agita el medio de reacción a 0°C durante 2 h. Se añaden 25 mi de AcOEt y se lava 2 veces con 25 mi de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (24g, eluyente, Heptano/AcOEt.en gradiente AcOEt: 25 a 75%). Se obtienen 85 mg del producto esperado 43.. ES: m/z = 353 (M-H + ). Etapa 4: Preparación de hidrocloruro de (3S)-3-amino-6-fenil-2,3-dihidro-1 ,5-benzoxazepin-4(5/-/)-ona (44) 43 44 En un matraz de 25 mi que contiene 85 mg de 43. (0.24 mmol), se añaden 2 mi de dioxano y 1.8 mi de una solución de ácido clorhídrico en el dioxano (4M). Se agita durante 4h a TA bajo argón. Se concentra el dioxano, se recoge con 10 mi de éter isopropílico. Se disgrega con éter isopropílico el sólido formado. Se obtienen después de filtración 60 mg de amina 44 (sólido crema) en forma de hidrocloruro. R N 1H (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): De 4.32 a 4.65 (m, 3H); de 7.15 a 7.50 (m, 8H); 8.20 (m extendido, 3H); 9.75 (s, 1H).
Etapa 5: Preparación de (2f?,3ft,4S,5R,6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trih¡droxi-2-metoxi-A/-[(3S)-4-oxo-6-fen¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida (Ej17) Se introducen sucesivamente en un tubo Wheatton, con agitación y bajo atmósfera de argón, 53 mg de 32. (207 pmol), 60 mg de 44 (207 pmol) y 86 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.52 mmol) en 1 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. El medio de reacción se concentra a sequedad. Los restos se cromatografían en un cartucho de sílice (4 g, eluyente AcOEt). Se recogen 45 mg del producto esperado Ej17 (sólido crema). MS: m/z = 533 [M + Na] + , 511 [M + H] + RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.23 (m, 2H); de 1.43 a 1.75 (m, 6H); 2.39 (m, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.52 (m, 1H); 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.93 (m, 1H); de 4.30 a 4.45 (m, 5H); 4.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 4.83 (m, 1H); 5.38 (dd, J = 7.5 y 16.0 Hz, 1H); 5.59 (dd, J = 8.5 y 16.0 Hz, 1H); de 7.18 a 7.25 (m, 2H); 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H); de 7.36 a 7.50 (m, 5H); 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 9.35 (s, 1 H). Ej18: (2ft,3ft,4S,5R,6E)-7-(2-bromofenil)-3,4,5-trihidrox¡-2-metoxi-A/-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-¡l]hept-6-enamida Etapa: Preparación de (3ft,4R,5S)-5-[(1 ?,2£)-3-(2-bromofenil)-1-hidroxiprop-2-en-1-M]-4-hidrox¡-3-metoxidih¡drofuran-2(3H)-ona (45) En un matraz de 100 mi, se añaden 400 mg de 31_ (2.13 mmol), 1.56g de 2-bromoestireno (8.5 mmol), 1 mi de THF, 16 mi de CH2CI2 y 54 mg de catalizador de Grubbs 2a generación (C46H65CI2N2PRU, PM 848.98, 0.06 mmol). Se agita el medio durante 24 h a TA. Se evapora el solvente y el producto bruto (1.9 g) se cromatografía en un cartucho de sílice (90 g) eluyendo con una mezcla CH2CI2/MeOH (95/5). Se obtienen 190 mg del producto esperado 45.. RMN H (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 3.42 (s, 3H); 4.10 (dd, J = 3.0 y 8.5 Hz, 1H); 4.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 4.47 (m, 1H); 4.51 (m, 1H); 5.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 6.43 (dd, J = 4.5 y 16.0 Hz, 1H); 7.08 (dd, J = 1.5 y 16.0 Hz, 1H); 7.22 (dt, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); 7.39 (dt, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); 7.69 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H) . Etapa 2: Preparación de (2ft,3f?,4S,5R,6E)-7-(2-bromofenil)-3,4,5-tr¡hidroxi-2-metoxi-/V-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida ( Ej 18) Se introducen sucesivamente en un matraz de 10 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 90 mg de 45. (0.22 mmol), 51 mg de 6 (0.22 mmol) y 93 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.56 mmol) en 2.0 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. Se añaden 20 mi de CH2CI2 al medio de reacción. Se lava sucesivamente con 10 mi de una solución de HCI (1 N), 10 mi de agua saturada en NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad.
El producto bruto se cromatografía en un cartucho de sílice (9 g, eluyente AcOEt/Heptano: 85/15). Se recogen 49 mg de producto esperado Ej18 (sólido blanco). ES: m/z = 533 (M-H + ) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 3.22 (s, 3H); de 3.23 a 3.32 (m parcialmente enmascarado, 3H); 3.48 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.22 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 4.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 4.71 (m, 1H); 4.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 6.33 (dd, J = 6.0 y 16.0 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H); de 7.22 a 7.39 (m, 5H); 7.48 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); de 7.55 a 7.64 (m, 2H); 8.16 (d, J = 8.0Hz, 1H). Ej19: (2ft,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-/V-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-7-(3-tienil)hept-6-enamida Etapa 1: Preparación de (3R,4 ,5S)-4-hidroxi-5-[(1 f?,2£)-1 -hidroxi-3-(3-tienil)prop-2-en-1 - il]-3-metoxidihidrofuran-2(3H)-ona (45) En un matraz de 50 mi, se añaden 200 mg de 31_ (1.06 mmol), 0.486g de vinilciclopentano (4,4 mmol), 8 mi de CH2CI2 y 27 mg de catalizador de Grubbs 2a generación (C46H65CI2N2PRu, PM 848.98, 0.03 mmol). Se calienta el medio durante 24 h a TA, a continuación se calienta 1 h a 40°C. Se evapora el solvente. El producto bruto se cromatografía en un cartucho de sílice (20 g, eluyente AcOEt/Heptano: 65/35). Se obtienen 100 mg del producto esperado 46.. ES: m/z = 269 (M-H + ) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 3.41 (s, 3H); 4.07 (dd, J = 3.0 y 8.5 Hz, 1H); 4.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 5.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 5.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 6.20 (dd, J = 5.0 y 16.0 Hz, 1H); 6.76 (d amplio, J = 16.0 Hz, 1H); 7.30 (d amplio, J = 5.0 Hz, 1H); 7.46 (d amplio, J = 3.0 Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 3.0 y 5.0 Hz, 1H) . Etapa 2: Preparación de (2R,3f?,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-A/-[(3 S)-5-meti 1-4-0X0-2,3 ,4, 5-tetrah id ro- 1 , 5-benzoxazepin-3-il]-7-(3-tienil)hept-6-enamida (Ej19) Se introducen sucesivamente en un matraz de 10 mi, con agitación y bajo atmósfera de argón, 98 mg de 46_ (0.36 mmol), 83 mg de 6 (0.36 mmol) y 151 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.91 mmol) en 1.5 mi de THF. Se mantiene la agitación a TA durante 20h. Se añaden 20 mi de CH2CI2 al medio de reacción. Se lava sucesivamente con 10 mi de una solución de HCI (1 N), 10 mi de agua saturada en NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad. El producto bruto se cromatografía en un cartucho de sílice (20 g, eluyente CH2CI2/isopropanol: 95/5). Se recogen 67 mg del producto esperado Ej 19 (polvo). MS: m/z = 485 [M + Na] + , 463 [M + H] + RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 3.22 (s, 3H); de 3.22 a 3.33 (m parcialmente enmascarado, 3H); 3.43 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.11 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 4.71 (m, 1H); 4.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 6.09 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 6.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.21 (dd, J = 2.0 y 7.5 Hz, 1H); de 7.22 a 7.34 (m, 3H); 7.39 (m, 1H); 7.49 (m, 2H); 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Ej20: (2fi,3R,4S,5ft,6£)-7-ciclopentil-2-etoxi-3,4,5-trihidroxi-A/-[(3S)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida Etapa 1: Preparación de (4R,4aS,7 R,7aR)-4-[(AR)-2,2-d ¡metí 1- ,3-dioxolan-4-il]-7-etoxi-2,2-dimetiltetrahidro-6H-furo[3,2- d][1 ,3]dioxin-6-ona (4i) En un matraz de 100 mi que contiene 24 mi de CH2CI2 y 4.0 g de 47 (13.87 mmol) (que puede prepararse de acuerdo con los métodos de operación descritos en Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865), a 0°C, se añaden 8 mi de iodoetano (15.44 g, 99 mmol), 9.7 g de óxido de plata y 180 µ? de agua. El matraz se recubre inmediatamente de aluminio. Se deja que el medio vuelva a TA y se agita durante 24 h. Se diluye el medio con 15 mi de CH2CI2, a continuación se filtran los precipitados negros. El filtrado se evapora a sequedad, a continuación se forma una pasta con 20 mi de éter etílico. Después de filtrar con succión, lavar con éter isopropílico y secar en vacío a 35°C, se obtienen 2.64 g del producto esperado 48. MS: m/z = 317 [M + H] + ; Etapa 2: Preparación de (4R,4aS,7R,7aR)-4-[(1 f?)-1 ,2-dihidroxietil]-7-etoxi-2,2-dimetiltetrahidro-6/-/-furo[3,2-d][ ,3]dioxin-6-ona (49) En un matraz de tres bocas de 100 mi que contiene 16 mi de agua y 16 mi de ácido acético, se introducen 2.62 g de 48 (8.28 mmol). Se agita el medio durante 24 h a TA, a continuación se concentra a vacío el medio de reacción. Se disgregan los restos con 25 mi de éter isopropílico, se filtran y se secan a vacío. Se obtienen 2.15 g del producto esperado 49. (sólido blanco). MS: m/z = 299 [M + Na] + , 277 [M + H] + RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.41 (s, 3H); 3.35 (m, 1H); de 3.48 a 3.73 (m, 4H); 3.92 (dd, J = 2.0 y 9.0 Hz, 1H); 4.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H); 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 4.74 (dd, J = 2.0 y 4.0 Hz, 1 H); 4.91 d, J = 6.0 Hz, 1 H). Etapa 3: Preparación de (4F?,4aS,7f?,7aft)-7-etox¡-2,2-dimetil-4-viniltetrahidro-6H-furo[3,2-cf][1 ,3]dioxin-6-ona (50) 50 En un matraz de tres bocas de 250 mi que contiene 2.15 g de 49 (7.78 mmol) y 100 mi de tolueno, con agitación y en atmósfera de argón, se añaden 2.12 g de imidazol (31.13 mmol) y 10,37 g de trifenilfosfina soportados por un copolímero de estireno (Fluka, cas: 39319-11-4, 31.13 mmol). Se lleva el medio a reflujo, se añaden en pequeñas porciones 5.93 g de iodo (23.35 mmol). Se continua el calentamiento durante 2h, a continuación se enfría, se filtra la resina, se lava con 20 mi de tolueno, y 50 mi de AcOEt. El medio de reacción se lava dos veces con 150 mi de una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (250g, eluyente CH2CI2/MeOH - en gradiente MeOH 0 al 10%). Se recogen 800 mg del producto esperado 50.. MS: m/z = 265 [M + Na] + RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.30 (s, 3H); 1.48 (s, 3H); 3.59 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 4.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H); 4.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.77 (dd, J = 2.0 y 4.0 Hz, 1H); 5.23 (td, J = 2.0 y 10.5 Hz, 1H); 5.34 (td, J = 2.0 y 17.0 Hz, 1H); 5.33 (m, 1H). Etapa 4: Preparación de (3ft,4R,5S)-3-etoxi-4-hidrox¡-5-[(1 ft)-1 -hidroxiprop-2-en-1-il]dihidrofuran-2(3H)-ona (51 ) 50 51 En un matraz de 25 mi que contiene 13 mi de agua y 800 mi de 50_ (3.30 mmol), se añaden 2.8 mi de TFA. Se agita el medio durante 2 h a TA, a continuación se diluye el medio con 200 mi de agua, se congela y se liofiliza. Se obtienen 550 mg del producto esperado 51_ (sólido blanco en copos). RMN ? (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 3.64 (q amplio, J = 7.0 Hz, 2H); 3.98 dd, J = 3.0 y 9.0 Hz, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 5.21 (td, J = 1.5 y 10.5 Hz, 1H); 5.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 5.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.43 (td, J = 1.5 y 17.5 Hz, 1H); 5.96 (ddd, J = 4.5 - 10.5 y 17.5 Hz, 1 H).
Etapa 5: Preparación de (3f?,4R,5S)-5-[(1 R,2£)-3-ciclopentil 1 - hidroxiprop-2-en-1 - il]-3-etoxi-4-hidroxidihidrofuran-2(3-/)-ona En un matraz de 50 mi, se añaden 550 mg de 51_ (2,47 mmol), 0.987g de vinilciclopentano (10,26 mmol), 18 mi de CH2CI2 y 63 mg de catalizador de Grubbs 2a generación (C46H65CI2N2PRu, PM 848.98, 0.030 mmol). Se agita el medio durante 24 h a TA, a continuación se filtra el insoluble, se evapora el solvente. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (40g, eluyente Heptano/AcOEt, en gradiente AcOEt: 50 a 100%). Se obtienen 85 mg del producto esperado 52.. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.27 (m, 2H); de 1.47 a 1.79 (m, 6H)¡ 2.44 (m, 1H); 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.95 (dd, J = 2.5 y 9.0 Hz, 1H); de 4.20 a 4.28 (m, 2H); 4.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 5.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 5.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.49 (dd, J = 5.5 y 16.0 Hz, 1H); 5.81 (dd, J = 8.0 y 16.0 Hz, 1H).
Etapa 6: Preparación de (2R,3ft,4S,5fi,6E)-7-ciclopentil-2-etoxi-3,4,5-tnhidroxi-W-[(3S)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida (Ej20) Se introducen sucesivamente en un tubo Wheatton, con agitación y bajo atmósfera de argón, 110 mg de 52 (407 pmol), 87 mg de 4 (407 µ?t???) y 169 mg de 2-etilhexanoato de sodio (1.02 mmol) en 2 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. El medio de reacción se concentra a sequedad. Los restos se cromatografían en un cartucho de sílice (8 g, eluyente AcOEt). Se recogen 75 mg del producto esperado Ej20. MS: m/z = 471 [M + Na] + , 449 [M + H] + RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6), d (ppm): 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.23 (m, 2H); de 1.43 a 1.77 (m, 6H); 2.39 (m, 1H); de 3.23 a 3.55 (m parcialmente enmascarado, 4H); 3.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.93 (m, 1H); de 4.23 a 4.40 (m, 4H); 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 4.69 (m, 1H); 5.39 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.59 (dd, J = 8.0 y 16.0 Hz, 1H); de 7.13 a 7.18 (m, 4H); 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 10,05 (s, 1H).
Actividad biológica de los productos preparados: En el momento de la solicitud, se ha medido que el Caco2-TC7 del producto del ejemplo 2 (Único punto Papp = 52.1 O"7 cm.s" 1) es mejor que el del producto del ejemplo 22a (Único punto Papp = 6.10"7 cm.s"1) descrito en la solicitud de patente WO2006/056696. La actividad antiproliferativa de los productos de los ejemplos de la tabla 1 se determinó por medida de la inhibición de la proliferación celular de células HCT116. Las células se siembran en un medio de cultivo celular a una concentración de 10.000 células por pocilio, en 0.17 mi de medio, y se añaden 20 µ? de producto a ensayar, a diferentes concentraciones, y 10 pL de Timidina [metil-14C] (100 pCi/ml -actividad específica 47.90 mCi/mmol; NEN Technologies referencia NEC568 lote 3550-001), y a continuación las células se incuban a 37°C y 5% de C02. Medio utilizado para el cultivo de células HCT116: medio DMEM 2 mM L-glutamina, 200 Ul/ml penicilina, 200 pg/ml estreptomicina y 10% (V/V) de suero fetal de ternera (Life Technologies). Después de 96 horas, la incorporación de 1 C-timidina se cuenta en un contador de centelleo líquido 1450 Microbeta Wallac Trilux. Los resultados R se expresan en cpm (cuentas por minuto) y se convierten en porcentaje de inhibición de crecimiento Gl% haciendo primeramente la sustracción de la media del número de cpm de los pocilios sin células B y dividiendo a continuación por el número de cpm de los pocilios de células no tratadas C que comprenden 20µ?_ de medio de dilución del producto que contiene 1% de etanol. (Gl % = (R - B) x 100 / C %). Los valores de CI50 se calculan con ayuda de la ecuación 205 de la aplicación XLFit (IDBS Company, GB) por análisis de regresión no lineal utilizando el algoritmo Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appl, vol 11, No. 2. Junio, 1963). Los productos de la tabla 1 presentan una CI50 sobre las células HCT116 generalmente inferior a 30µ?, y preferiblemente inferior a 100 nM. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 tiene una IC50 de 60 nM, el compuesto del ejemplo 2 tiene una CI50 de 32 nM, el compuesto del ejemplo 3 tiene una CI50 de 88 nM, el compuesto del ejemplo 4 tiene una CI50 de 45 nM, el compuesto del ejemplo 5 tiene una CI50 de 28 nM.
Tabla 1 -

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Producto de fórmula general (I) siguiente: en donde. a) R se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), cicloalquil-alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), cicloalquil-alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), a ri l-alq u i lo( 1 a 12 átomos de carbono), aril-alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), aril-alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), estando opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos el grupo arilo de cada Ri; b) R2 se selecciona del grupo constituido por alquilo(1 a 6 átomos de carbono), aril-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquiltio (1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), dialquilamino (1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), alcoxi (1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono); c) R3 se selecciona del grupo constituido por H, COO(R5), CONH(R5), CO(R5), 0(R5), R5; d) R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, N(R5)2, N02, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(Rs), OCONH(R5), 0(R5), R5 o bien, dos sustituyentes R4, unidos a 2 carbonos adyacentes del fenilo, forman juntos un ciclo elegido entre cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o varios R4; e) X es -CH2-, y X2 se selecciona independientemente del grupo constituido por O, N(R5), o bien, y X2 forman juntos un grupo bivalente elegido independientemente entre -N = C(R5)-, -N(R5)-C(R5)( R5)-, pudiendo ser los dos sustituyentes R5 idénticos o diferentes; f) m tiene por valor 0. 1, 2, 3 ó 4; g) R5 se elige independientemente entre un par de electrones no enlazantes, H, alquilo (1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (2 a 12 átomos de carbono), halógeno-alquilo (1 a 12 átomos de carbono), aril-alquilo (1 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquilo (1 a 12 átomos de carbono), heteroarilaril-alquilo (1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, en el que cada R5 está sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente elegido entre OH, halógeno, alquilo (1 a 4 átomos de carbono), alcoxi (1 a 4 átomos de carbono), aril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), arilo, heteroaril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo, -N(CH3)2, -NH2l CONH2, cada uno de los Rz se selecciona independientemente del grupo constituido por H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, en el que cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo (1 a 4 átomos de carbono), halógeno-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), aril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), heteroaril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), en el que cada R5 está sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido entre OH, halógeno, alquilo (1 a 4 átomos de carbono), alcoxi (1 a 4 átomos de carbono), aril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), arilo, heteroaril-alquilo (1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo. 2. Producto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R, se elige entre -C(R6) = C(R7)(R8) en donde R6 R?, y Re se seleccionan independientemente entre H, alquilo(1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. 3. Producto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se elige entre (E) -CH = CH-
CH(CH3)(C2H5), (E) -CH = CH-CH(CH3)2, y (E) -CH = CH-C(CH3)
3.
4. Producto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R^ se elige entre (E) -C(CH3) = CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3) = CH-CH(CH3)2, y (E) -C(CH3) = CH-C(CH3)3.
5. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es metilo.
6. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es H.
7. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es metilo.
8. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es -CH2- y X2 es O.
9. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque X -CH2- y X2 es N(R5) en el que R5 es H o metilo o X, y X2 forman juntos un grupo bivalente -N = C(R5)- en el que R5 es fenilo.
10. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se elige entre: N-((S)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; N-( (S)-9-meti l-8-oxo-6,7, 8, 9-tetrah id ro-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-7-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2- metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; N-((S)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il)-(E)-(2R,3R>4S>5R)-3,4,5-tr¡hidroxi-2-metox¡-8,8-d¡metil-non-6-enamida; N-((S)-1-meti l-2-oxo-2,3, 4, 5-tetrah id ro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidrox¡-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; N-((S)-1-metil-4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-1 H-1 ,5-bezodiazepin-3-¡l)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida.
11. Producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se elige entre: (2 ?,3/?,4S,5 ?,6E)-/V-[(3S)-1-benzil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida; (2R,3ft,4S,5ft,6E)-/V-[(3S)-1 ,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 , 5-benzodiazepin-3-il]-3,4, 5-trih id roxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida; (2R,3 ,4S,5 ,6E)-A/-[(3S)-5-etil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida; (2R,3R,4S,5R,6E)-/V-[(3S)-5-alil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- ,5-benzoxazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida; (2R,3R>4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-/V- [(3S)-4-oxo-5-propil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]non-6-enamida; (2R,3R>4S,5f?,6E)-3,4,5-trih¡droxi-/V-[(3S)-5-isopropil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida; (2R,3R,4S,5ft,6E)-/V-[(3S)-5-(3.5-difluorobenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 ,5-benzoxazep¡n-3-il]-3,4,5-trih¡drox¡-2-metoxi 8,8-dimetilnon-6-enamida; (2R,3R,4S,5ft,6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-/V-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida; (2ft,3/?,4S,5ft,6E)-7-c¡clopentil-/V-[(3S)-1 ,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 , 5-benzod¡azepi n-3-il]-3,4, 5-trih id roxi-2-metoxihept-6-enamida; (2f?,3R,4S,5R,6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-A/-[(3S)-4-oxo-9-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida; (2 R,3R,4S,5R, 6E)-7-ciclopenti 1-3,4, 5-trih id roxi-2-metoxi-/V-[(3S)-4-oxo-6-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida; (2f?,3 ,4S,5 ?,6E)-7-(2-bromofenil)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi A/-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida; (2 ?,3 ,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-/V-[(3S)-5-metil-4-0X0-2, 3,4, 5-tetrah id ro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]-7-(3-tienil)hept-6- enamida; (2R,3R14S15 ,6E)-7-ciclopentil-2-etoxi-3,4,5-trih'idroxi-A/-[(3S)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,5-benzoxazepin-3-il]hept-6-enamida.
12. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está en forma: a) no quiral, o b) racémica, o c) enriquecida en un estereoisómero, o d) enriquecida en un enantiómero; y porque está opcionalmente salificada.
13. Medicamento, caracterizado porque comprende un producto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal de adición de este producto con un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un hidrato o un solvato del producto de fórmula (I).
14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un producto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o un solvato de este producto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
15. Uso de un producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento útil para prevenir o tratar un estado patológico.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque el estado patológico es cáncer.
17. Procedimiento de preparación de productos de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, o (?'), caracterizado porque un producto de fórmula (II): en donde Ri, R2, R3, R4, X-i, X2 y m son tales como se han definido anteriormente, se somete a una hidrólisis para obtener un producto de fórmula general (I) o (G).
18. Procedimiento de preparación, de acuerdo con la reivindicación 17, de un producto de fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, o (G), caracterizado porque se hace reaccionar un producto de fórmula general (III): en donde R3, R4, X,, X2 y m son tales como se han definido anteriormente, con un producto de fórmula general (IV): en donde R2 son tal como se han definido anteriormente, para obtener un producto de fórmula general (II).
19. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, o (G), caracterizado porque se hace reaccionar un producto de fórmula general (III): en donde R3, R4, X,, X2 y m son tales como se han definido anteriormente y un producto de fórmula general (V): en donde R,, R2 son tal como se han definido anteriormente.
20. Procedimiento de preparación, de acuerdo con la reivindicación 19, de un producto de fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, o (G), caracterizado porque un producto de fórmula general (IV): en donde R,, R2 son tal como se han definido anteriormente, sufre una hidrólisis para obtener un producto de fórmula general (V): en donde Ri, R2 son tales como se han definido anteriormente, para obtener un producto de fórmula general (I) o O')-
21. Procedimiento de preparación, de acuerdo con la reivindicación 19, de un producto de fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, o (G), caracterizado porque un producto de fórmula general (VII): en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente, sufre una hidrólisis con el fin de obtener un producto fórmula general (VI): i en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente, que se somete a una metátesis con el fin de obtener un producto de fórmula general (V): en los cuales Ri representa -CH = CH-R'i y R' 1 representa un grupo alquilo (1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
22. Procedimiento de preparación, de acuerdo con la reivindicación 21, de un producto de fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, o (G), caracterizado porque un producto de fórmula general (VII): en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente, se obtiene por deshidratación doble de un producto de fórmula general (VIII): en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente.
23. Productos de la fórmula general ( ), (II) y (III) tal como se han definido en las reivindicaciones 17 a 22.
24. Productos de fórmula general (IV) y (V) tal como se han definido en las reivindicaciones 18 a 21, para los que R2 es metilo o metilo y R-\ es -(E) -CH = CH-C5H9t -(E) -CH = CH-tiofeno o -(E) -CH = CH-C6H5 donde el fenilo está sustituido con un átomo de bromo.
25. Productos de fórmula general (VI) tal como se han definido en las reivindicaciones 21 a 22, para los que R2 es metilo o etilo.
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