MX2008015050A

MX2008015050A - Proceso para sintetizar compuestos de piperazina-piperidina.

Info

Publication number: MX2008015050A
Application number: MX2008015050A
Authority: MX
Inventors: Henry Lee Strong; Karen Wiggins Sutherland; Yanzhong Wu; Weiguo Liu; Anthony Scott Pilcher; Haris Durutlic; Vladimir Dragan; Zhixin Wen; Jessica Kangping Liang
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-06-09
Filing date: 2007-06-07
Publication date: 2008-12-05
Also published as: AU2007258552A1; CN101466680A; WO2007146072A2; AR061303A1; BRPI0712153A2; WO2007146072A3; US20080058523A1; CA2650934A1; PE20080934A1; EP2035384A2; TW200808730A; JP2009539849A

Abstract

La presente invención se refiere a procesos para sintetizar compuestos de piperazina-piperidina y compuestos útiles como agentes de enlace de 5-HT1A, particularmente como antagonistas y agonistas del receptor 5-HT1A. El proceso también permite una producción ambientalmente tolerante y más segura de estos compuestos útiles.

Description

PROCESO PARA SINTETIZAR COMPUESTOS DE PIPERAZINA-PIPERIDINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a procesos y métodos para la síntesis de compuestos de piperazina-piperidina. Estos procesos permiten la producción más segura y ambientalmente tolerada de estos compuestos, que son útiles como agentes de enlace 5-????, particularmente como antagonistas y agonistas del receptor 5-????.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Ciertos derivados de N-aril-piperazina poseen actividad farmacéutica. En particular, ciertos derivados de N-aril piperazina actúan en el sistema nervioso central (CNS) al enlazarse a los receptores 5-HT. En la prueba farmacológica, se ha mostrado que ciertos derivados de N-aril-piperazina se enlazan a los receptores del tipo 5-HTiA. Muchos de los derivados de N-aril piperazina exhiben actividad como antagonistas 5-HT1A. Ver, por ejemplo, .C. Childers, et al., J. Med. Chem., 48: 3467-3470 (2005), Patentes DE E.U.A. Nos. 6,465,482, 6,127,357, 6,469,007, y 6,586,436, y publicación PCT No. WO 97/03982, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los procesos estándar para la producción de derivados de piperazina-piperidina tienen la desventaja que REF. : 197600 incluyen combinaciones riesgosas de materiales de reacción y materiales de reacción que poseen riesgos ambientales. Además, ciertos procesos utilizan solventes clorados tales como diclorometano durante la producción de derivados de piperzina-piperidina. Estos solventes tienen perfiles de toxicidad indeseables. Los procesos también producen subproductos que son potencialmente peligrosos al ambiente. Finalmente, los compuestos clorados usados en estos procesos pueden producir ciertos efectos colaterales para pacientes que toman compuestos farmacéuticos que contienen solventes clorados residuales. En consecuencia, se mantiene la necesidad de identificar procesos que sean más seguros para individuos que trabajan con los materiales de reacción, que produzcan compuestos farmacéuticos con toxicidad reducida, y generen algunos subproductos ambientalmente tóxicos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Definiciones El término "alquilo (Ci-C6) " como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo (Ci-Ce) representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, y neohexilo. En una modalidad, el grupo alquilo (Ci-C6) es substituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, -N3, -N02, -CN, -0R' , -SR' , -S02R' , -S02N(R')2, -N(R')2, -COR', -C02R' , -NR'C02R', -NR' COR' , -NR' CONR' , ó -CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C6) no substituido. El término "alquenilo (C2-Cg) " como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. En una modalidad, el alquenilo (C2-Ce) tiene uno o dos enlaces dobles. La porción alquenilo (C2-Ce) puede existir en la conformación E o Z y los compuestos de la presente invención incluyen ambas conformaciones. En una modalidad, el grupo alquenilo (C2-C6) es substituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, -N3, -N02, -CN, -OR' , -SR' , -S02R' , -S02N(R')2, -N(R')2, -COR', -C02R' , -NR'C02R', -NR' COR' , -NR' CONR' , ó -CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-Ce) substituido. El término "alquinilo (C2-Ce) " como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. En una modalidad, el grupo alquenilo (C2-C6) es substituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, -N3, -N02, -CN, -OR' , -SR' , S02R' , -S02N(R')2, -N(R')2, -COR', -C02R' , -NR' C02R' , -NR'COR', -NR'CONR', ó -CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C6) no substituido. El "haloalquilo (Ci-C6) " se refiere a un grupo alquilo Ci-C6, como se describe arriba, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno agrupados en el alquilo C1-C6 se reemplazan con -F, -Cl, -Br o -I. Los ejemplos representativos de un grupo haloalquilo incluyen pero no se limitan a, -CH2F, -CCI3, -CF3, -CH2C1, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I , -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH ( Br ) CH3, -CH2CH (Cl ) CH2CH3, -CH ( F) CH2CH3, -C (CH3) 2 (CH2C1) , -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Br, y -CH2CH2CH2CH2CH2CH2I . El término "alquioxi (Ci~C6) , " como se usa en la presente, significa un grupo funcional que tiene la fórmula L-0 en la cual L es un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquioxi (CI-CÉ) representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, isopentiloxi , neopentoxi, hexiloxi, isohexiloxi, y neohexiloxi. En una modalidad, el grupo alquilo (C1-C6) es substituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, -N3, -N02, -CN, -OR' , -SR' , -S02R' , -S02N(R')2, -N(R')2, -COR', -C02R' , -NR'C02R', -NR' COR' , -NR'CONR', ó -CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C6) no substituido. El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a una especie aromática que contiene 1 hasta 3 anillos aromáticos, ya sea fusionados o ligados. En una modalidad, el grupo arilo es substituido con uno o más de los siguientes grupos : -alquilo Ci~C6, -V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR' , -V-SR' , -V-S02R' , -V-S02N (R' ) 2, -V-N(R')2, -V-COR' , -V-C02R' , -V-NR'C02R', -V-NR'COR' , -V-NR' CONR' , ó -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci~ C6) no substituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo (Ci~C6) . El término "condiciones efectivas para" como se usa en la presente se refiere a condiciones de reacción sintéticas las cuales serán aparentes por aquellos de habilidad en el arte de la química orgánica sintética. El término "grupo cíclico" como se usa en la presente incluye un grupo cicloalquilo y un grupo heterocíclico . Cualquier posición del anillo adecuada del grupo cíclico puede ligarse covalentemente a la estructura química definida. En una modalidad, el grupo cíclico es substituido con uno o más de los siguientes grupos : -alquilo Cx-Ce, -V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR' , -V-SR', -V-S02R' , -V-S02N(R' )2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-C02R' , -V-NR' C02R' , -V-NR'COR', -V-NR' CONR', ó -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o -alquilo (Ci-Ce) no substituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o -alquilo (Ci-C6) .

El término "grupo cicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un anillo de carbono saturado o parcialmente saturado de tres hasta siete miembros. Cualquier posición del anillo adecuada del grupo cicloalquilo puede ligarse covalentemente a la estructura química definida. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo . En una modalidad, el grupo cicloalquilo es substituido con uno o más de los siguientes grupos: -alquilo Ci~Ce, -V-halógeno, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR' , -V-SR' , -V-S02R' , -V-S02N ( ' ) 2 , -V-N(R')2, -V-COR' , -V-CO2R' , -V-NR'C02R', -V-NR' COR' , -V-NR'CONR', ó -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o -alquilo (??-?e) no substituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o -alquilo (Ci-C6) . El término "halógeno" como se usa en la presente se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "grupo heterocíclico" como se usa en la presente se refiere a un grupo cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, parcialmente saturado o no saturado en el cual uno hasta cuatro de los átomos de carbono en el anillo se reemplazan independientemente con un átomo N, O u S y el anillo o cada anillo es de tres hasta siete miembros. Cualquier posición del anillo adecuada del grupo heterocíclico puede ligarse covalentemente a la estructura química definida. Los grupos heterociclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, furanilo, furazanilo, homopiperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, y triazolilo. En una modalidad, el grupo heterocíclico es substituido con uno o más de los siguientes grupos: -alquilo Ci-C6, -V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR' , -V-SR' , -V-S02R' , -V-S02N (R' ) 2 , -V-N(R')2, -V-COR' , -V-C02R' , -V-NR' C02R' , -V-NR'COR', -V-NR'CONR', ó -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C6) substituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o -alquilo (Ci-C6) · El término "aislado y purificado" como se usa en la presente se refiere al separado de otros componentes de una mezcla de reacción o una fuente natural. En ciertas modalidades, el aislado contiene al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 55%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 65%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 75%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 85%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, o al menos alrededor de 98% del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto por peso del aislado . El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente se refiere a una sal de un ácido y uno o más átomos de nitrógeno básicos de un compuesto de la presente invención. Las sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, clorohidrato, bromuro, bromohidrato, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, saccarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, camforsulfonato, naftalensulfonato, propionato, succinato, fumarato, maleato, malonato, mandelato, malato, ftalato, y pamoato. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente también se refiere a una sal de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxilico, y una base. Las bases ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de metales alcalinos incluyendo sodio, potasio, y litio; los hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amonio, aminas orgánicas tales como mono, dis o tri-alquilaminas hidroxilo substituidas o no substituidas, diciclohexilamina ; tributil amina; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina ; mono-, bis-, o tris- (2-OH-alquilamina (Ci-C6) ) , tal como N , N-dimetil-N- ( 2-hidroxietil ) amina o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina ; piperidina; pirrolidina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye un hidrato de un compuesto de la presente invención. El término "fenilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo fenilo substituido o no substituido. En una modalidad, el grupo fenilo es substituido con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR' , -V-SR' , -V-S02R' , -V-SO2N (R' ) 2, -V-N(R' )2, -V-COR' , -V-C02R' , -V-NR'C02R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', ó -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C6) no substituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o -alquilo (Ci-Ce) - El término "substancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente" como se usa en la presente significa que el compuesto contiene no más de alrededor de 10% en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. En otras modalidades, el compuesto que es substancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente contiene no más de alrededor de 5%, no más de alrededor de 1%, no más de alrededor de 0.5%, o no más de alrededor de 0.1% en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. Un enantiómero que es substancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente incluye un compuesto que se aisla y se purifica o se prepara substancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente. El término "trastorno relacionado con 5-HTiA" como se usa en la presente se refiere a una condición la cual es mediada a través del receptor 5-HTiA. En algunas modalidades, un trastorno relacionado con 5-???? es una condición la cual seria benéfica para prevenir la activación del receptor 5-HTiA. En otras modalidades, un trastorno relacionado con 5-???? es una condición la cual seria benéfica para la activación del receptor 5-HTiA. En una modalidad, un trastorno relacionado con 5-HT1A afecta el sistema nervioso central (esto es, un trastorno relacionado con el SNC) . Los trastornos relacionados con 5-HTiA ejemplares incluyen, sin limitación, depresión, trastornos depresivos mayores recurrentes o episódicos sencillos, trastornos distimicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, vigilia temprana o retardo psicomotriz; depresión atipica (o depresión reactiva) incluyendo incremento en el apetito, hipersomnia, agitación psicomotriz o irritabilidad, trastorno afectivo temporal, depresión pediátrica, depresión inducida por abuso infantil y depresión post-parto, trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta, trastorno de conducta disruptivo; trastorno de atención y aprendizaje, tales como trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y dislexia; alteraciones de la conducta asociados con retaso mental, trastorno de autismo, trastorno de desarrollo de perseverancia y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastornos de pánico, fobias especificas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastornos compulsivos de obesidad, trastornos de esteres incluyendo trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastornos de personalidad indefinida; esquizofrenia y otros trastornos sicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de alucinaciones, trastornos sicóticos breves, trastornos sicóticos parciales, trastornos sicóticos con delirios o alucinaciones, episodios sicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del estado de animo sicóticos tales como trastorno depresivo principal severo; trastornos del estado de animo asociados con trastornos sicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos del estado de animo asociados con esquizofrenia, trastornos sicóticos inducidos por sustancia, trastorno sicótico parciales, y trastorno sicótico debido a una condición médica general; delirio, demencia y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD) , enfermedad de Huntington (HD) , enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, deterioro cognitivo moderado (MCI), trastornos de la memoria, pérdida de función ejecutora, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debido a enfermedad por VIH, trauma de la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debido a etiologías múltiples; déficit cognitivo asociado con condiciones neurológicas incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD) , enfermedad de Alzheimer; trastornos de movimiento tales como aquinesias, disquinesia, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidad, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome de rigidez acinética; trastornos de movimiento extra-piramidal tales como trastornos de movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome nocivo neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias en, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) ; adicciones de la conducta tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica; y disfunción sexual cuando se usa en combinación con un SSRI, disfunción sexual asociada con tratamiento de fármaco (por ejemplo, tratamiento con SSRI) .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los métodos de la presente invención pueden utilizarse para generar derivados de piperazina-piperidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención proporciona métodos usados en la síntesis de los compuestos de la fórmula (V) : (V) y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos, en donde Ri, R2, R3, 4, R5, Re, 7, Re, g, Rio, R11, 12/ i3 R14, Ri5í y Ri6, son cada uno independientemente -H, - alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, - SR25, -S02R25, -S02N (R25) 2, -N (R25) 2, C (O) , -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON ( R25 ) 2 , ó -CON (R25) 2; Ra y b son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) . La presente invención proporciona métodos para la síntesis de los compuestos de la fórmula (Va) : y sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos, en donde R5 y Rg son cada uno independientemente -H, alquilo (C1-C6) , haloalquilo ( i~Ce) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25/ -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, ~N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON ( R25 ) 2 , ó -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C -C6) , o alquinilo (C2-C6) . En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (Va) es opcionalmente substituido tal que R5 y Rg son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (??-?ß) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , -CF3, -N02, -CN, ó -OR25. En otras modalidades, R5 es hidrógeno o -OR25 de tal manera que R25 es alquilo (??-?e) , y R9 es un halógeno tal como flúor, cloro y bromo. En más modalidades especificas, el proceso de la presente invención se usa para sintetizar un compuesto de la fórmula (Vb) : Vb Generalmente, los métodos de la presente invención permiten la producción de los compuestos de las fórmulas (V) , (Va) y (Vb) con incremento en la seguridad durante la producción y disminución en la toxicidad después de la producción del compuesto. La presente invención proporciona métodos para los cuales los compuestos de la fórmula (V) , (Va) , y (Vb) se sintetizan por los procesos utilizando etapas de reacción menos volátiles. Por ejemplo, los procesos de la presente invención no utilizan compuestos de m-nitrobenceno a altas temperaturas, las cuales pueden crear reacciones potencialmente volátiles que llevan a asuntos de seguridad importantes. Adicionalmente, la adición de nitrobencenos u otros compuestos que contienen nitro se lleva a cabo en una serie de etapas para reducir el potencial para las reacciones exotérmicas volátiles. En algunas modalidades, esto se realiza al premezclar los compuestos que contienen nitro tales como 4-nitrobenceno con intermediarios de fenilo opcionalmente substituidos a temperatura ambiente previo a la adición de tal mezcla a ácido sulfúrico caliente. En ciertas modalidades, la adición de la mezcla que contiene el intermediario opcionalmente substituido y el compuesto que contiene nitro se agrega lentamente al ácido sulfúrico caliente, por ello permitiendo que el compuesto que contiene nitro se consuma durante la adición y reducir la cantidad de los compuestos que contienen nitro en el ácido sulfúrico caliente. La presente invención además reduce la dependencia del proceso en el uso de solventes clorados tales como dicloretano durante la producción de los compuestos de di-quinolina de la fórmula (V) . La reducción en el uso de ciertos compuestos clorados mejora el perfil de toxicidad de los compuestos farmacéuticos resultantes y disminuye el potencial para subproductos ambientalmente peligrosos producidos durante la producción. En modalidades adicionales, los solventes orgánicos tales como tolueno se utilizan para producir los compuestos de las fórmulas (V) , (Va) , y (Vb) . El uso de tolueno contrario a los compuestos clorados permite la producción de los compuestos farmacéuticos que tienen niveles reducidos de subproductos clorados en el producto farmacéutico final. En ciertas modalidades, el diclorometano se usa preferentemente en vez del dicloroetano para reducir la toxicidad farmacéutica potencial de los solventes usados durante la producción de los compuestos de piperazina-piperidina. La administración de alimentos y fármacos ("FDA") clasifica el diclorometano como un compuesto de clase 2, en donde el dicloroetano es un compuesto de clase 1. Las guias FDA para manufactura farmacéutica establecen que los solventes de clase 1 deberán evitarse debido a su toxicidad inaceptable o su efecto ambiental perjudicial. (Ver ICH Guideline Q3C Impurities: Residual Solvents.). En situaciones en donde los solventes de clase 1 deberán usarse, su concentración es generalmente limitada a menos de 1500 ppm, con más solventes en este grupo limitados a menos de 10 ppm (ver id.) . En particular, los niveles de dicloroetano se limitan a 5 ppm (Ver id.) . En contraste, las guias establecen que el diclorometano puede presentarse en concentraciones de hasta 600 ppm (ver id.) . En consecuencia, al mejorar la síntesis de los compuestos de las fórmulas (V) , (Va) , y (Vb) por reemplazar dicloroetano con diclorometano, el perfil de toxicidad de los compuestos resultantes se reduce y el impacto ambiental disminuye. Deberá también notarse que los procesos de la presente invención permiten una producción más efectiva en costo de los compuestos de piperazina-piperidina . En algunas modalidades, el uso del intermediario barato clorohidrato de bis ( 2-cloroetil ) amina para formar el componente de piperazina de los compuestos de la presente invención que crean una síntesis de costo más efectiva. En algunas modalidades, el perfil de toxicidad de la presente invención se mejora al eliminar el uso del compuesto de cianoborohidruro de sodio altamente tóxico en la etapa de aminación reductiva. El uso de cianoborohidruro de sodio representa un compuesto significativamente peligroso que requiere removerse completamente de los compuestos farmacéuticamente sintetizados. Por lo tanto, la presente invención proporciona procesos que no usan este compuesto y mejoran la seguridad en conexión con la producción y el uso de los compuestos de di-quinolina . En modalidades alternativas, los intermediarios de piperazina substituidos con quinolina se preparan a manera de un intermediario de la fórmula VIII: Y en donde Y, c, ?¾, Re, Rf, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (QL-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O) , -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ó -CON(R25)2; y R25 es -H; o alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, haloalquilo ( i- &) , alquenilo (C2-Ce) , o alquinilo (C2-C6) ; y Rg y Rh son cada uno independientemente -H o CH3. En algunas modalidades, Y es hidrógeno, alquilo (Ci~ C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-£ß) y R25 es -H; o alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) . En otras modalidades, Rc, Rd^ Re, Rf? son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci- C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -NO2, y -CN. En ciertas modalidades, Rc, Rd, Re, Rf, son cada uno independientemente H. Todavía en otras modalidades, Y es metoxi, y Rc, Rd, Re, Rf, son cada uno independientemente H. En las modalidades alternativas, la síntesis de los compuestos de la fórmula la, descritas a continuación van a través de una etapa de remoción del grupo benceno por transferencia de hidrógeno en la presencia de 1- metilciclohexeno, las cuales disminuyen el impacto ambiental de los compuestos de piperazina-piperidina sintetizados. Esta se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 1: Esquema de Reacción 1 VIII la en donde Rc, R¿, Re Rf* son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, "SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON ( R25 ) 2 , ó -CON(R25)2; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) ; y Rg y Rh son cada uno independientemente -H o CH3. La reducción en el riesgo ambiental se debe al 1-metilhexeno proporcionando el subproducto menos tóxico de tolueno en vez de benceno. En consecuencia, los procesos de la presente invención proporcionan subproductos ambientalmente menos peligrosos, que requieren una eliminación menos severa y contenido de tales subproductos. Los métodos de la presente invención también permiten la síntesis de los compuestos de la fórmula (V) , (Va) , y (Vb) a manera de compuestos de piperazina substituidos con quinolina. La presente invención proporciona procesos para los cuales los compuestos de piperazina substituidos con quinolina se aislan de un estado altamente viscoso. En ciertas modalidades, las piperadinas substituidas con quinolina opcionalmente substituidas se aislan al introducir primero un ácido dicarboxílico en condiciones efectivas para proporcionar una sal de adición ácida de la piperazina substituida con quinolina. En una modalidad, el ácido dicarboxilico es un ácido alquilo (C3-C12) dicarboxilico, esto es, ácido malónico o un homólogo del mismo. En una modalidad, el ácido dicarboxilico es un ácido alquil dicarboxilico de cadena ramificada. En una modalidad, el ácido dicarboxilico es ácido adipico, proporcionando la sal de adipato de la piperazina substituida con quinolina opcionalmente substituida. En algunas modalidades, las piperadinas substituidas con quinolina opcionalmente substituidas son 6-metoxi-8- ( 1-piperazinil ) quinolina . En ciertas modalidades, la sal se hace reaccionar además en la presencia de una base y un solvente orgánico en condiciones efectivas para proporcionar una solución que contiene la piperazina substituida con quinolina aislada. En consecuencia, los procesos de la presente invención permiten el aislado efectivo de compuestos de piperazina substituidos con quinolina, aun de soluciones viscosas no corregibles normalmente para el procesamiento de los compuestos. Los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos pueden prepararse usando una variedad de métodos de la presente invención partiendo de los compuestos comercialmente disponibles, compuestos conocidos, o compuestos preparados por los métodos conocidos. Las rutas sintéticas generales para algunos de los compuestos de la invención se incluyen en los siguientes Esquemas de Reacción. Los métodos para hacer algunos intermediarios de la invención se describen en la Publicación PCT No. WO04/024731 y patente de E.U.A. No. 4,465,482, ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Se entenderá por aquellos de habilidad en el arte que las etapas de protección y desprotección que no se muestran en los Esquemas de Reacción pueden requerirse para estas síntesis y que el orden de las etapas puede cambiar para acomodar la funcionalidad en la molécula objetivo. Se deberá también notar que una variedad de intermediarios pueden también usarse para producir los compuestos de la fórmula (V), (Vía), y (VIb) . Por ejemplo, el compuesto substituido con quinolina de la fórmula Ib se usa para producir una porción del compuesto de la fórmula (V) , (Va) , y (Vb) : Ib El intermediario de la fórmula Ib puede opcionalmente substituirse. En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-Cg) , haloalquilo (Ci~Cs) , alquenilo (C2- C6), o alquinilo (C2-C6) , CF3, OR25, -0S02 R25, "SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, N(R25)2, C(0), COR25, C02R25, NR25C02R25, NR25COR25, -NR25CON (R25) i, ó CON(R25)2, y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-Ce) . En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) , halógeno, -CF3 o -OR25. En otras modalidades, R5 es OR25 y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-Ce) . En ciertas modalidades, R5 es un metoxi . En las modalidades de arriba, Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o metilo. En algunas modalidades, R5 es metoxi y Ra y Rb son hidrógeno, los cuales proporcionan un compuesto de la fórmula Ic Además, diversos intermediarios pueden utilizarse en los procesos de la presente invención para producir las quinolinas opcionalmente substituidas que sirven como intermediarios de los compuestos de piperidina substituidos con quinolina de los compuestos de las fórmulas (V) , (Va) , y (Vb) . En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula lia se usa: R9 Ha en donde R9 es hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , halógeno, -CF3, o -OR25; R9 es cualquier halógeno; y D es cualquier halógeno . En algunas modalidades, R9 es cualquier halógeno y D es cualquier halógeno. En otras modalidades, R9 es flúor y D es cloro o bromo. En ciertas modalidades, R9 es flúor y D es bromo para proporcionar la estructura de la fórmula Ilb: Br Ilb La fórmula Ilb de arriba puede usarse para producir la estructura de quinolina que se usa para sintetizar los compuestos de las fórmulas (V) , (Va) , y (Vb) . En algunas modalidades, los compuestos de quinolina opcionalmente substituidos usados en los procesos de la presente invención tienen la estructura de la fórmula Illa: Illa El compuesto de la fórmula Illa es opcionalmente substituido de tal manera que Rg es hidrógeno o cualquier halógeno y D es un buen grupo de partida. En una modalidad, D es halógeno. En algunas modalidades, Rg es flúor y D es bromo o cloro. En otras modalidades, R9 es flúor y D es bromo para proporcionar la estructura de la fórmula Illb: F Illb Para describir además los métodos y procesos de la invención, los siguientes Esquemas de Reacción no limitantes ilustran los diversos medios sintéticos que pueden utilizarse para producir compuestos de piperazina-piperidina farmacéuticamente ventajosos.

Por ejemplo, el Esquema de Reacción 1 ilustra la producción de los compuestos de la fórmula (I) . Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, un compuesto de la fórmula I y un compuesto de la fórmula IVa se hacen reaccionar bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de piperazina-piperidina substituido con di-quinolina de la fórmula V, tal como aquel descrito en el Esquema de Reacción 1.

V en donde Rlr R2, R3, R4, R5, Re, R?, Rs, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15, y Ri6, son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C (0) , -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25) 2, ó -CON(R25)2; Ra y ¾ son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-Ce) , o alquinilo (C2-C6) . El Esquema de Reacción 2 ilustra la producción de los compuestos de la fórmula (I) y Fórmula (IV) en la cual Ri, R2, R3, Ri0, ¾? ¾2 RI3Í Ri ^ Ri5í y Ri6 son cada uno hidrógeno y Ra, R, R4, R5, ^6, R7, Re y R9 son como se describen arriba. Un compuesto de anilina opcionalmente substituido de la fórmula lie se hace reaccionar con un reactivo apropiado bajo condiciones efectivas para producir el compuesto quinolina de la fórmula lile. Numerosos reactivos y condiciones afectan esta transformación. Muchos de estos pueden encontrarse en una revisión por G. Jones (Synthesis of the Quinoline Ring System, in Heterocyclic Compounds: Volume 32 (Quinoilines) , Interscience, New York, New York, 1977, pp. 93-318) . Uno de tales reactivos es glicerol, como originalmente se describe por Skraup (Monatsh. (1880), 1, 316). R4, R5 y R6 de lie son como arriba por I y W es un buen grupo de partida, por ejemplo halógeno, p-toluensulfonilo (-OTs) , metanosulfonilo (-OMs) o trifluorometansulfonilo -OTr. El compuesto de la fórmula lile luego se hace reaccionar con un derivado de piperazina protegido bajo condiciones efectivas para proporcionar una piperazino-quinolina protegida de la Fórmula X, en donde A es un grupo protector. Los grupos protectores son bien conocidos en el arte por aquellos de habilidad en el arte e incluyen, sin limitación, tert-butoxicarbonilo. Las condiciones que pueden efectuar esta reacción incluyen, pero no se limitan a, hacer reaccionar los dos componentes en la presencia de un complejo de paladio tal como aquellos descritos por Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 118:7215 (1996) y Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 118:7217 (1996). La piperazino-quinolina protegida de la fórmula X luego se hace reaccionar bajo condiciones para promover la remoción del grupo protector (por ejemplo, ácido acuoso o mezclas de un solvente orgánico miscible en agua y ácido acuoso) , proporcionando el compuesto de piperazino-quinolina substituido de la fórmula I. Separadamente, los compuestos de la fórmula IV se producen al comenzar con un compuesto de anilina opcionalmente substituido de la fórmula II y hacer reaccionar con glicerol bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de quinolina de la fórmula III como se describe arriba. R7, Re y ?¾ son como arriba para la fórmula IVa y W es un grupo de partida adecuado tal como halógeno, -OTs, -OMs o -OTr. El compuesto de quinolina de la fórmula III luego se hace reaccionar con un derivado de piperidin-4-ona en donde el grupo carbonilo se protege bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de la fórmula IX (por ejemplo, un acoplamiento catalizado por paladio tal como aquel descrito arriba) . Los grupos protectores adecuados son bien conocidos en el arte por aquellos de habilidad en el arte e incluyen, sin limitación, 1, -dioxo-8-azaspiro-4, 5-decano. El compuesto de la fórmula IX luego se hace reaccionar bajo condiciones para promover la remoción del grupo protector (por ejemplo, ácido acuoso o una mezcla de un solvente orgánico miscible en agua y ácido acuoso) , proporcionando el compuesto de piperidin-4-ona de la fórmula IV. El compuesto de piperidin-4-ona de la fórmula IV luego se hace reaccionar con el compuesto de piperazino-quinolina de la fórmula I como se describe arriba en los Esquemas de Reacción 1 y 2 para producir el compuesto de di-quinolina piperazina-piperidina de la fórmula Ve.

Esquema de Reacción 2 en donde Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R9, Rio, R11, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-Cg) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ó -CON(R25)2; Ra y b son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) . Síntesis alternativas para los compuestos de quinolina de las fórmulas IX y X se proporcionan en el Esquema de Reacción 3, mostrado a continuación. Los compuestos de anilina de las fórmulas XII y XIII se hacen reaccionar con un reactivo apropiado bajo condiciones efectivas para producir los compuestos de quinolina de las fórmulas IX y X. Los reactivos y condiciones adecuadas para efectuar esta transformación son conocidos por aquellos de habilidad en el arte e incluyen, por ejemplo, los métodos descritos en G. Jones, supra. Un reactivo ejemplar es glicerol. Los compuestos de las fórmulas XIV y XV luego se hacen reaccionar con reactivos apropiados para proporcionar los compuestos del intermediario deseado de las fórmulas IX y X. Los métodos de la presente invención también proporcionan medios para sintetizar más seguramente los compuestos de piperazina-piperidina que tienen subproductos ambientalmente peligrosos y tóxicos. La presente invención proporciona el método del Esquema de Reacción 2a en el cual los componentes de ciertas etapas en los procesos se alteran para permitir la síntesis segura de los compuestos de interés. En ciertas modalidades, la reacción de anilinas opcionalmente substituidas en condiciones efectivas para formar quinolinas opcionalmente substituidas se lleva a cabo por los procesos del Esquema de Reacción 2a: quema de Reacción II III en donde D es un buen grupo de partida, y R7, R8, Rg, Rior Riir Y R12 r son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, - S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25)2, ó -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-Cg) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) . En una modalidad, D es halógeno. En consecuencia con la síntesis del Esquema de Reacción 2a, el 4-nitrofenol y los compuestos de anilina opcionalment e substituidos de la fórmula II se mezclaron juntos previo a la adición a o la adición del ácido para producir los compuestos de quinolina de la fórmula III. En ciertas modalidades, el ácido es un ácido fuerte. En otras modalidades, el ácido es H2S04 o HC1. En una modalidad, el glicerol se agrega a la reacción. Al llevar a cabo la presente reacción en consecuencia, la reacción es menos probable que represente un incremento peligroso en la temperatura (por ejemplo, escape térmico) . Esto reduce la posibilidad de que se presente una reacción volátil, por ello mejorando la seguridad de los procesos de producción . En modalidades adicionales, el Esquema de Reacción 2 se modifica además para permitir el aislado de los compuestos de pipera z ina-piperadina sin el uso de materiales potencialmente ambientalmente peligrosos. En particular, los compuestos de piperidina y piperazina se hacen reaccionar en condiciones en las cuales el tolueno reemplaza los solventes clorados para producir el siguiente Esquema de Reacción 2b: Esquema de Reacción 2b I IV V en donde Rlf R2, R3, 4, R5, Re, R?, Re, R9, Rio, ¾i, R12, R13, R14, R15, y Ri6 son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo {Ci~Ce) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, " SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25 , -NR25COR25, -NR25CON ( R25 ) 2 , ó -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) . La producción del compuesto de piperazina-piperidina substituidos con diquinolina de la fórmula V se realiza por la reacción de los compuestos de la fórmula I y fórmula IV en condiciones efectivas para que la reacción se complete. En ciertas modalidades, el uso de la cantidad de reductores de tolueno de subproductos clorados requiere disposición, la cual reduce la cantidad de subproductos ambientalmente peligrosos producidos durante la síntesis de los compuestos de piperazina-piperidina . Además, el uso de tolueno en vez de los compuestos clorados tales como CH2CI2 reduce la toxicidad de los compuestos. Tal disminución en la toxicidad es importante debido al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticos. El proceso mostrado en el Esquema de Reacción 2b también tiene la ventaja de incrementar el rendimiento de la Fórmula V durante el proceso utilizando CH2CI2. En ciertas modalidades, el rendimiento de los compuestos de piperazina-piperidina substituidos con di-quinolina de la fórmula V en los procesos usando tolueno está entre 2.5 veces y 3 veces mayor que los procesos que utilizan diclorometano . En ciertas otras modalidades, el rendimiento se incrementa por 1.5 veces hasta 2 veces durante los procesos utilizando diclorometano. En otras modalidades, el rendimiento se incrementa por más de 3 veces y hasta 10 veces durante los procesos usando diclorometano. El aislado de los compuestos de piperazina substituidos con quinolina de la fórmula I presentan un problema durante los procedimientos de producción estándar debido a la generación de soluciones altamente viscosas que crean dificultades en intermediarios aislados por procesos adicionales. En consecuencia, la presente invención proporciona métodos para aislar los compuestos de la fórmula I. En algunas modalidades, la reacción del Esquema de Reacción 3 se modifica para permitir el aislado mejorado del compuesto de piperazina-piperidina substituido con di-quinolina fórmula V a manera del Esquema de Reacción 2c: Esquema de Reacción 2c en donde Ri, R2, R3, R<w Rs? y Rer son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2 C(0), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25 -NR25CON ( R25 ) 2 , ó -CON (R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) . La piperazina substituida con quinolina de la Fórmula I se hace reaccionar con ácido adipico en condiciones efectivas para proporcionar la sal de adipato de la piperazina substituida con quinolina de la Fórmula XVI. La reacción permite el aislado adicional de la piperazina substituida con quinolina en la presencia de NaOH, tolueno, CH2CI2, y EtOAc de conformidad con el Esquema de Reacción 2d: En consecuencia, la presente invención proporciona un método para aislar los compuestos de piperazina substituida con quinolina de la fórmula XVI y Fórmula I. En modalidades adicionales, el Esquema de Reacción 2 se modifica para permitir el aislado de los compuestos de piperazina-piperadina sin el uso de materiales potencialmente ambientalmente peligrosos. En particular, los compuestos de piperidina y piperazina se hacen reaccionar en condiciones en las cuales el tolueno reemplaza a los solventes clorados para producir el siguiente Esquema de Reacción de reacción 2e : Esquema de Reacción 2e (XVII) (XVIII) en donde Ri, R2, R3, y R4, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) , haloalquilo (Ci~ C&) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON ( R25 ) 2 , Ó -CON(R25)2; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) · La producción de los compuestos de piperazina-piperidina substituidos con di-quinolina de la fórmula (XXI) se realiza como se describe arriba por los compuestos de la fórmula (I) , (I' ) , y (I") . En algunas modalidades, Ri, R2, R3, y R4, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -OR25, y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci- ^) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) . En ciertas modalidades, Ri y R3 son hidrógeno, alquilo (??-?ß) y R2 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo, fluoro) . En una modalidad, R4, es hidrógeno o -CF3. En ciertas modalidades, el proceso mostrado en el Esquema de Reacción 2e tiene la ventaja de disminuir la cantidad del solvente encontrado en el compuesto final. En algunas modalidades, la cantidad de cada solvente individual es menos de 0.25 % en peso del compuesto identificado en la solución. En otras modalidades, la cantidad de cada solvente es menos de 0.2 % en peso del compuesto identificado en la solución. Todavía en otras modalidades, la cantidad de cada solvente es menos de 0.15 % en peso del compuesto identificado en la solución. En modalidades adicionales, la cantidad de cada solvente es menos de 0.1 % en peso del compuesto identificado en la solución. Todavía en más modalidades, la cantidad de cada solvente es menos de 0.05 % en peso del compuesto identificado en la solución. Todavía en más modalidades, la cantidad de cada solvente es menos de 0.025 % en peso del compuesto identificado en la solución. En modalidades adicionales, la cantidad de cada solvente es menos de 0.02 % en peso del compuesto identificado en la solución. En otra modalidad, la cantidad de cada solvente es menos de 0.01 % en peso del compuesto identificado en la solución.

En una modalidad, la presencia de los solventes clorados se disminuye significativamente del compuesto aislado final. En algunas modalidades, el proceso mostrado en el Esquema de Reacción 2e se presenta en la presencia de compuestos orgánicos incluyendo, pero no limitando a, THF, acetona, diclorometano, y dicloroetano. En ciertas modalidades, los compuestos orgánicos son THF y acetona. En una modalidad, los compuestos de la fórmula XVII se mezclan con THF previo a la adición a una solución de acetona y un ácido orgánico. En otra modalidad, el ácido orgánico es ácido succinico.

XII XIV XIII xv X en donde W es halógeno, y Ri , R2 , R3 , R , R5, R6, 7, R8 , R9, Rio , R11 , y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N( R25 ) 2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25) 2, ó -CON(R25)2; Ra y ¾ son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-Ce) . Los Esquemas de Reacción 1-4 ilustran la metodología sintética usada para preparar los compuestos particulares de la presente invención. Alguien de habilidad en el arte reconocerá que los Esquemas de Reacción 1-4 pueden adaptarse para producir los otros compuestos de conformidad a la presente invención y que otros métodos pueden usarse para producir los compuestos de la presente invención.

Compuestos de la Invención Los procesos de síntesis descritos arriba se usan para producir compuestos de piperazina-piperidina novedosos. En una modalidad, el proceso de la presente invención se dirige a compuestos sintetizados de la fórmula (V) : (V) y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ri, R2, R3, R4, Rs, Re R , Re R9/ io, Rii/ R12 Ri3 Ri4/ Ri5 y Ri6/ son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci~ C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, - O S O2 R25 , -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25) 2, ó -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, haloalquilo ( i-Ce) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo {C2-C ) . En una modalidad, Ri es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, Ri es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (C1-C6) , -OR25, o halógeno. En una modalidad adicional, Ri es alquilo (??-?e) , ~OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, Ri5, y R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y R7, Rs, R9, Rio, R11 , y Ri2 son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, Ri es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, Ri5, y Ríe es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y Ri, R2, R3, R5, Re, R7, R8, R9, Rio, R11 , y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3 y Rlf R2, R3, 5, Re, R?, Rs, R9, io, R11, R12, Ri3, 14, Ris, y Ríe son cada uno hidrógeno.

En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -0R25 , halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de Ri3, Ri4, R15, y R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25 , o halógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3, y R7, R8, R9, R10, ii/ y R12 son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R14, Ri5f y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; y Ri, R2, R3, R4, R6, R7, Re , R9 , Rio , R11 , y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno o -CF3 y Ri , 2/ R3> R4í R6? i , Re , R , Rio? R11 , R12 , i3^ R14 , is? y i6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, uno de R13, R14, i5r y Ríe es alquilo (Ci-C6) , halógeno, -CF3, o -OR25; R5 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, o -CF3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25 , halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno. En una modalidad adicional, R4 es alquilo ( Ci ~Ce ) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y R7, R8, R9, Rio , R11 , y R12 son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, Ri5, y Ri6 es alquilo (C1-C6) , -OR25, o halógeno, y Ri, R2, R3, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio/ iir y 12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3 y Ri, &2r 3r 5 ^6 r ^7 r e t ^9 RlOr ll/ l2 Rl3r Rl r Rl5f Y Rl6 S°n cada uno hidrógeno. En una modalidad, R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es alquilo (C1-C6) , _OR25, halógeno, o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, Rg es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Rx, R2, R3, R4, R5 y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R13, RX4, R15, y R16 es alquilo (??-?ß) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R9 es alquilo (Ci-C6) , ~OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 o R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R9 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R13, R14, R15, y R3.6 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R8 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rir 2Í R3 R4, R5 y R6 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri , R15, y Ri¾ es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 o R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad Rg es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rg es alquilo (Ci~ Ce) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, Ri , R15, y Ri6 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R7 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En una modalidad, R7 es -OR25 y R25 es alquilo (C1-C6) . En una modalidad, R7 es -OCH3. En una modalidad, Rio es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Rio es -OR25 y R25 es alquilo (Ci-Ce) . En una modalidad, Rio es -OCH3. En una modalidad, R es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Rn es -OR25 y R25 es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, Rn es -OCH3. En una modalidad, R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Ri2 es -CF3. En una modalidad, R5 es alquilo { i~ e) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, Ra, Rg, Rio, n y Ri2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, Rs, R9, Rio, Rn, Ri2 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7, Rs, R9, Rio, Rn, y R12 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, i4 Ri5í y Ri6 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; dos de R7, R8, R9, Rio, R11, y Ri2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Ri3, Ri4f Ri5/ y Ri6 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25f halógeno, o -CF3; tres de R7, R8, Rg, Rio, Rn, y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, Ri f i5/ y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno.

En una modalidad, R5 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y dos de Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente alquilo (Cx-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; dos de Rio, Rn, Ri2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -OR25; Rg es halógeno; dos de Rio, Rn, R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -OCH3; Rg es halógeno; dos de Rio, Rn, R12 es -alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; Rg es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Rio y R12 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Rio y Rn son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es alquilo (CI-CÉ) , -OR25, halógeno, o -CF3; Rg es alquilo (Ci- Ce) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; R y R12 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, R8, R9, Rio, R11 y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R4 es alquilo (CI-CÉ) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7, R8, R9, Rio, Rn, y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7, R8, R9, Rio, Rn; R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, i4í 15, y i6 es alquilo (C1-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (C1-C6) , halógeno, -CF3, o -OR25. En una modalidad, Rg es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; y Ra y % son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Rx3, Ri4, Ri5, y Ríe es alquilo (Ci~C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rg es alquilo (C1-C6) , _OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 o R5 es alquilo { i- e) , -OR25, halógeno, o -CF3, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R13, Rlir Ri5, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rir 2f R3í R4, R5 y 6 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2 , R3, R4, R5 y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 ó R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25 , halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rg es alquilo ( i- e) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3 Ri4 Ri5f y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los subst ituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R7 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25 , halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, R7 es -OR25 y R25 es alquilo ( C1-C6) · En una modalidad, R7 es -OCH3. En una modalidad, Rio es alquilo ( C1-C6) , -OR25 , halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Rio es -OR25 y R25 es alquilo ( C1-C6) · En una modalidad, Rio es -OCH3. En una modalidad, Rn es alquilo ( C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Rn es -OR25 y R25 es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, Rn es -OCH3. En una modalidad, Rx2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Ri2 es -CF3. En una modalidad, Ri, R2, R3, R6/ 7 Re* R9 Rio, R11 , R12 , Ri3 R14 , Ri5 y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, Rg, Rio, R11 , y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, Re, Rio, R11 , y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, Re, Rg, R11 , y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, R7, Re, Rg, Rio, y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, R9, Rio, y R11 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, s, y R11 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y Rn son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R , R5, R , 7 , Rs? ^9 , y Ri2 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, Ri3, Ri4, R15, y Ri6 son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R3, R6, R7, Rg, Rg, R12, Ri3, R14, Ri5/ y i6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H o alquilo (CI-CQ) ; R2, Ra, y R9 son cada uno -H o halógeno; R4 es -H, halógeno, -OR25, o -CF3; R5 es -H, halógeno, o -OR25; y R3, R6, R7, R12, 13, R14, Ri5í Ri6/ Ra y Rb son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H o -CH3; R2, R8, y Rg son cada uno -H o F; R4 es -H, F, -OCH3, o -CF3; R5 es -H, F, -OCH3; y R3, R6, R7, Rio, R11, Ri2, Ri3, Ri4, R15, Ri6, Ra y R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H, -CF3 o alquilo (d-C6) ; R4 y R5 son cada uno -H, halógeno, -OR25, o -CF3; R7, Rs, 9, io, R11, y R12 son cada uno -H, halógeno, -alquilo, -OR25, ~CF3, o -N02; Ríe es -H o -CH3. En una modalidad, cualquiera de R7, Rs, Rg, Rio/ Rn, y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02, o -CN; y cualquiera de Ri3, Ri4, R15, y R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5, y R6 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R7, R8, R9, Rio, R11, y R12 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -NO2, o -CN. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5, y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R13, R14, Ri5, y R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de R13, Ri4, R15, y R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R7, R8, R9, Rio, Rn, y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -N02, o -CN. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de R13, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de los dos de R7, R8, R9, Rio, R11, y R12 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -NO2, o -CN; en donde cualquiera de los dos de R7, R8, Rg, Rio, R11, y R12 pueden ser ya sea el mismo anillo de quinolina o en anillos diferentes. En una modalidad, R5 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de Ri3, R14, R 5, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R7, R8, R9, Rio, Riif y R12 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3, -NO2, o -CN. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de R13, R1 , R15, y R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de los dos de R7, Rg, R9, Rio, Rn, y R12 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -N02, o -CN; en donde cualquiera de los dos de R7, Rg, Rg, Rio, R11, y R12 pueden estar ya sea en el mismo anillo de quinolina o en anillos diferentes. En una modalidad, R25 es haloalquilo (Ci~Cs) . En otra modalidad, R25 es fluoroalquilo (Ci-Cg) . En una modalidad, R2s es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, R25 es -CH3. En una modalidad, los compuestos de la fórmula (V) son antagonistas del receptor 5-????. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (V) son agonistas del receptor 5-HTIR. En otro aspecto, los procesos para sintetizar los compuestos de piperazina-piperidina proporcionan los compuestos de la fórmula (Ve) : Ve y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R?, Rs, Rg, Rio, Rn, R12 , R13 , Ri4, R15 , y Ri6, son cada uno independientemente -H, alquilo (??-?e) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C (0) , -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25) 2, ó -CON(R25)2; a y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H; o alquilo { i- e) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) ; y n es un entero desde 1 hasta 2. En una modalidad, Ri es alquilo (Ci-Ce) , -OR25 , halógeno, o -CF3. En otra modalidad, Ri es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (C1-C6) , -OR25, o halógeno. En una modalidad adicional, Ri es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, Ri5, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y R7, R8, R9, Rio, R11 , y Ri2 son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, Ri es alquilo ( C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R13, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (C1-C6) , -OR25 , o halógeno, y Ri, R2, R3, R5, R6, R7, Rs, Rg, Rio, R11 , y Ri2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3 y Ri, R2 , R3, R5, Re, R?, Rs, Rg, Rio, R11 , R12 , R13 , Ri4, R15 , y Ríe son cada uno hidrógeno.

En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3, y R7, R8, R9, Rio, Rii y 12 son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R5 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R14, Ri5/ y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; y Ri, R2, R3, R4, Rg, R7, Re, R9 io/ Rii y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno o -CF3 y Rl/ R2r R3r 4 , 6 R7 / ^8 / 9 / RlO/ Rll/ Rl2/ Rl3f l4/ Rl5 y l6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, uno de Ri3 i4f Ri5 y i6 es alquilo (Ci-Ce) , halógeno, -CF3, o -OR25; R5 es alquilo {Q.\-Q.¿) , -OR25, halógeno, o -CF3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo [Ci- e) , -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R4 es alquilo (??-?e) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci~C&) , -OR25, o halógeno. En una modalidad adicional, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R13, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25 o halógeno, y R7, Re, R9, Rio, R11, y R12 son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo, -OR25, o halógeno, y Ri, R2, R3, R5, Re 7 Re R9, Rio, iif y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es (C1-C6) -alquilo, -OR25, halógeno o -CF3 y Ri, R2, R3, R5, R67 R7, Re, R9, Rio, a, R12, i3f i4, i5 Y i6 son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rx, R2, R3, R4j R5 y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R9 es (Ci-C6) -alquilo, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Rlr R2, R3, R4, R5 y R6 es alquilo (Ci~ C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ríe es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rg es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 o R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de RX3, R14, Ri5, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R8 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rx, R2, R3, R4, R5 y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los subst ituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R8 es (Ci-C6) -alquilo, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R , R5 y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Rlif Ri5, y R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 o R5 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, y los subst ituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25 , halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, Ri4, Ri5, y Ri6 es alquilo (Ci~ C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R7 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, R7 es -OR25 y R25 es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, R7 es -OCH3. En una modalidad, Rio es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -C . En una modalidad, Ri0 es -OR25 y R25 es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, Rio es -OCH3.

En una modalidad, R es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Ru es -OR25 y R25 es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, R es -OCH3. En una modalidad, Rx2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, R12 es -CF3. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, R8, R9, Rio, Rn y R12 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, R8, Rg , Rio, R , R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es alquilo (CI-CÉ) , -OR25, halógeno, o -CF3 y Rg es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7, R8, Rg, Rio, ii r y Ri2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3/ i4í Ri5 y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; dos de R7, R8, R9, Ri0, Rn, y Ri2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rx3, Ri4í Ri5r y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (Ci~ C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; tres de R7, R8, Rg, Rior Rn, y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ríe es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los subst i tuyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y dos de Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; dos de Rio, R11, Ri2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -OR25; Rg es halógeno; dos de Rio, Rn, R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -OCH3; R9 es halógeno; dos de Rio, Rn, R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógéno, -CF3, -NO2 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; Rg es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; R10 y Ri2 son cada uno independientemente alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3 -N02 o -CN; Rio y R11 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es alquilo { i~Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci~ ) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Ru y Ri2 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7, Rs, R9, R10, Ru, y R12 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7, Rs, R9, io, R11 ,' R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de R13 , R14, Ri5 y 16 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, uno de R13, Ri4, R15, y R16 es alquilo (Ci~C6) , halógeno, -CF3, o -OR25. En una modalidad, R9 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En otra modalidad, R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25 , halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Rlf R2, R3, R4, R5 y Re es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rg es alquilo (??-?ß) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 ó R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25 , halógeno, o -CF3, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad R9 es alquilo (??-?ß) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rg es alquilo (??-?ß) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R , R5 y Re es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R8 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-Cs) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 ó R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad Re es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rs es alquilo (CI-CÉ) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R13, Rn, Ri5, y R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R7 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En una modalidad, R7 es -OR25 y R25 es alquilo (Ci~C6) . En una modalidad, R7 es -OCH3. En una modalidad, Rio es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Rio es -OR25 y R25 es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, R10 es -OCH3. En una modalidad, Rn es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Rn es -OR25 y R25 es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, Rn es -OCH3. En una modalidad, Ri2 es alquilo (C!-C6) , -OR25/ halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, RX2 es -CF3. En una modalidad, Ri, R2, R3, Rer R7, Rer R9, Rio* Rii Ri2 Ri3, Ri4/ Ri5> y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R9, Rio/ Riif y Ri2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3/ R4, R7, Re, Rio Rn, y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, Re, R9, R11, y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, R9, Rio, y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R , R?, Rs, R9, Rio, y R11 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, y R11 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, Rs, R9 y R11 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Y R12 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, R13, Ri4, R15, y Ri6 son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R3, R6, R?, Rs, R9, Ri2, R13, R14, R15, y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H o alquilo (Ci-Ce) ; R2, Rs, y Rg son cada uno -H o halógeno; R4 es -H, halógeno, -OR25, ó -CF3; R5 es -H, halógeno, o -OR25; y R3, Re, R7, R12, R13, Ri4, R15, Ri6, Ra y Rb son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H o -CH3; R2, Rs, y Rg son cada uno -H o F; R4 es -H, F, -OCH3, o -CF3; R5 es -H, F, -OCH3; y R3, R6, R?, Rio, R11, R12, Ri3 Ri Ri5^ Ri6f Ra y ¾ son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H, -CF3 o alquilo (Ci-C6) ; R4 y R5 son cada uno -H, halógeno, -OR25, O -CF3; R7, R8, Rg, Rio? Rn, y R12 son cada uno -H, halógeno, -alquilo, -OR25, -CF3, o -N02; Ríe es -H o -CH3. En una modalidad, cualquiera de R7, R8, R9, Rio, Rn, y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02, o -CN; y cualquiera de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5, y R6 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R7, R8, R9, Rio, R11, y Ri2 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -N02, o -CN. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5, y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de i3> Ri4f Ri5r y Ri6 es alquilo (Cx-C6) , -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, R4 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de Ri3, Ri4, Ri5, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R7, R8, R9, Rio^ Rn, y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -N02, o -CN. En una modalidad, R es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de los dos de R7, R8, R9, Rio, Rn, y Ri2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -N02, o -CN; en donde cualquiera de los dos de R7, Rs, Rg, Rio, Rn, y R12 pueden ser ya sea el mismo anillo de quinolina o en anillos diferentes. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R7, R8, Rg, Rio, R11, y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -N02, o -CN. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de los dos de R7 , R8, Rg, Rio, R11, y R12 es alquilo (Ci-C6), -OR25, halógeno, o -CF3, -N02, o -CN; en donde cua 1 quiera de los dos de R7, Re, R9, Rio, R11, y R12 pueden ser ya sea el mismo anillo de quinolina o en anillos diferentes. En una modalidad, R25 es haloalquilo (Ci~C6) . En otra modalidad, R25 es fluoroalquilo (Ci~ C6) · En una modalidad, R2s es alquilo (C1-C6) · En una modalidad, R25 es -CH3. En una modalidad, los compuestos de la fórmula V son antagonistas del receptor 5-HTiA. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula V son agonistas del receptor 5-????.

En otro aspecto, los compuestos del Fórmula sintetizan por los métodos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Rlf R2, R3, R , R5, R7, RT , e R-9, Rio, iif Ri2/ Ri3? Ri4í Ri5r y Ri6í son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OSO2R25/ -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25)2, ó -CON(R25)2 Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) ; y en donde el grupo de piperidina puede enlazarse a el átomo no hetero que contiene el anillo de quinolina a través de la posiciones R7, R7- , Re, ó Rg . En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -?? 5? halógeno, o -CF3 y uno de Ri3, R14, Ri5, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo {Ci-Ce) , -OR25, halógeno o -CF3; la piperidina se conecta a través de uno de R7, R7- , Rs, ó R9; y el residuo de los grupos R de la quinolina se enlaza a la piperidina son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, Ri5, y R16 es alquilo (CI-CÉ) , -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R7- ; y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R7; y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, Ri5, y Ri6 es alquilo (Ci- e) , -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de Ra; y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, Ri5, y Ri6 es alquilo (Ci-Cs) , -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R9; y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3, la piperidina se conecta a través de R7- , y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3, la piperidina se conecta a través de R7, y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (??-??) , -OR25 , halógeno o -CF3( la piperidina se conecta a través de Rs, y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno o -CF3, la piperidina se conecta a través de Rg, y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , halógeno, -CF3, o -OR25; R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad adicional, R4 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R13, R14, i5? y i6 es alquilo { i~C6) , -OR25, halógeno o -CF3; la piperidina se conecta a través de uno de R7, R7- , Rs, ó Rg; y el residuo de los grupos R de la quinolina se enlaza a la piperidina son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R4 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, i5í y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R7- ; y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R4 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo ( i~Ce) , -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R7; y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R4 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de Ra; y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (C1-C6) , -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R9; y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C&) , -OR25, halógeno o -CF3, la piperidina se conecta a través de R7', y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (CI-CÉ) , -OR25, halógeno o -CF3, la piperidina se conecta a través de R7, y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3, la piperidina se conecta a través de Re, y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3, la piperidina se conecta a través de R9, y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, Re, R9, Rio, R11 y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, R8, R9, Rio, R11, ó Ri2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -OR25 y R9 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es alquilo (C1-C6) , _OR25, halógeno, o -CF3, R9 es halógeno y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (Ci~ C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7, Re, Rg, Rio, Rii/ R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, Ri4, Ri5, y Ri6 es alquilo (C -Ce) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R5 es alquilo (CI-CÉ) , -OR25, halógeno, o -CF3; dos de R7, Re, R9, Rio, R11; R12 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; tres de R7, R8, R9, Rio, Rn; R12 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de R13, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y dos de Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; dos de Rio, Rn, R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, En algunas modalidades, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Ri0 y Rx2 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, En algunas modalidades, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Ri0 y Rn son cada uno independientemente alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, En algunas modalidades, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; R y Ri2 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7- , R7, R8, R9, Rio, Rn y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R4 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7-, R7, R8, Rg, Rio, R11, y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7», R7, Re, Rg, Rio, Rn; R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, uno de Ri3, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , halógeno, -CF3, o -OR25- En una modalidad, Rg es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, Rg es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, y Re, es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, o -CF3; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad adicional, R9 es alquilo (Ci-Cs) , -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, y R6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (C1-C6) , -OR25, o halógeno; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Rg es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 ó R5 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad R9 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, R9 es alquilo ( Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R13, i4f Ri5? y Ri6 es alquilo {Ci-C^) , -OR25, o halógeno, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R8 es alquilo ( Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rlr R2, R3, R4, y R6 es alquilo ( Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; Ra y b son cada uno independientemente -H o -CH3 ; y los substitúyentes restantes son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad adicional, R8 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, y R6 es alquilo ( C i-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, o halógeno, Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, R8 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 ó R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad R8 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Rs es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, Rn, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, R7 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, R7 es -OR25 y R25 es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, Ri0 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Rio es -OR25 y R25 es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, R es alquilo (Ci-C6) , -OR25 , halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En una modalidad, R es -OR25 y R2s es alquilo (Ci-C6) . En una modalidad, Ri2 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, R12 es -CF3. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R7' , R9, Ri0, Rn, y Ri2, son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R7- , Ra, Rio? Rii y R12, son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta.

En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R7- , Rs, R9, Rn, y R12, son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, R7, R7- , R8, R9, Rio, y Rn, son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R7< , R8, y Rn, son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R7- , Re, R9, y Rn, son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, R7, R7- , Rs, R9, Rio, R11, y Ri2, son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri, R2, R3, R6, 7' , R7, Rs, R9, Rio, R11, Ri2, R13, Ri4, R15, y i6 son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri, R2, R3, R6, R7- , R7, Rs, R9, Rio, Rn, y R12 son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, 7' , R7, Rio, R11, Ri2, R13, Ri4, R15, y Ri6 son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7- , R7, Rio, Rii/ y R12 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, Ri3, R14, Ri5, y Ri6 son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R3, R6, R7- , R7, Rio, Rn, Ri2, Ri3, R14, R15, y Ri6 son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri es -H o alquilo (C1-C6) ; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, halógeno, -OR25, o -CF3; R7, R7f,R8, R9/ Rio, R11, y R12 son cada uno independientemente -H, halógeno, alquilo (Ci-C6) , -OR25, -CF3, N02 o CN; R5 es -H, halógeno, o -OR25; y R3, Re, RT, R7, Re, R9, R12, R13, Ri4, R15, y Ri6 son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri es -H o alquilo (Ci-C6) ; R2, Rs, y R9 son cada uno -H o F; R4 es -H, F, -OR25, o -CF3; R5 es -H, F, o -OR25; y R3, Re, R7, Rs, Rg, R12, R13 , i4, R15, y Ríe son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri es -H o alquilo (Ci-C6) ; R2, R8, y Rg son cada uno -H o halógeno; R4 es -H, halógeno, -OR25, o -CF3; R5 es -H, halógeno, o -OR2s; y R3, R6, R7' , R7, Rs, 9, Ri2, Ri3í Ri4í 15, y Ri6 son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, Ri es -H o alquilo (Ci-Ce) ; R2? Rs> y R9 son cada uno -H o F; R4 es -H, F, -OR25, o -CF3; R5 es -H, F, o -OR25; y R3, Re, R7, Rs, R9, R12 / R13, i R15 , y Ri6 son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, cualquiera de R7. , R7, R8, R9, Rio, R , y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -N02, o -CN excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta; y cualquiera de Ri3, Ri4, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5, y R6 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno; y cualquiera de R7- , R7, R8, R9, Rio, Rn, y R12 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3, -NO2 , o -CN excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2 , R3, R4, R5, y R6 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno; y cualquiera de Ri3, Ri4, R15 , y Ri6 es alquilo ( i~Ce) , -OR25, o halógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de Ri3, R14 , R15 , y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; y cualquiera de R7-, R7, Rs, R9, Rio, Rn, y Ri2 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -N02, o -CN excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, R es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de Ri3, Ri4, R15 , y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; y cualquiera de los dos de R7< , R7, Re, Rg, Rio, Rn, y R12 s°n cada uno independientemente alquilo (Ci-Cs) , -OR25, halógeno, o -CF3, -NO2, o -CN excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta; en donde cualquiera de los dos de R7- , R7, Re, R9, Rio, R11, y R12 pueden ser ya sea el mismo anillo de quinolina o en anillos diferentes . En una modalidad, R5 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de Ri3, R14, R15, y R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; y cualquiera de R7- , R7, Re, R9, Rio, R , y R12 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -N02, o -CN excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de R13, R14, R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; y cualquiera de los tres de R7- , R7, Re, Rg, Rio, R11, .y R12 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3, -NO2, o -CN excepto para el grupo R a través del cual la piperidina se conecta; en donde cualquiera de los dos de R7' , R7, Re, R9, Rio, ii y R12 pueden ser ya sea el mismo anillo de quinolina o en anillos diferentes . En una modalidad, el N de piperidina se conecta a través del R7 de la quinolina. En otra modalidad, el N de piperidina se conecta a través del R7- de la quinolina. En todavía otra modalidad, el N de piperidina se conecta a través del Rg de la quinolina. Todavía en otra modalidad, el N de piperidina se conecta a través del R9 de la quinolina. En una modalidad, R25 es haloalquilo (Ci-C6) . En otra modalidad, R25 es fluoroalquilo (??-?ß) . En una modalidad, R25 es alquilo (C1-C6) . En una modalidad, R25 es -CH3. En una modalidad, los compuestos de la fórmula Vb son antagonistas del receptor 5-???¾. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula Vb son .agonistas del receptor 5-???¾. En otro aspecto, los métodos y procesos proporcionados en la presente para sintetizar a los compuestos de la fórmula Ve: Ve y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ra, Rb/ R4, R5, R15, Ri6, R17( R18 y R19 se definen como arriba por la fórmula V; y R y R5 no pueden ser hidrógeno. En una modalidad, R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno, o alquilo (Ci-C6) ; R15 y Ri6 son cada uno independientemente -H o -CH3; y Ri7, Ri8, y R19 son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno, alquilo (Ci-C6) , -CF3, -N02, -CN. En una modalidad, R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -OCH3, F, o -CH3; Ri5 y R16 son cada uno independientemente -H o -CH3; y R17, Ri8, y Ri9 son cada uno independientemente -H, -OCH3, -F, -CH3, -CF3, -N02, -CN, o -Br. En otra modalidad, R19 está en la posición para con relación al nitrógeno de la piperidina. En una modalidad, R17 y Ris se localizan en las posiciones 2 y 4 del anillo de quinolina (esto es, en las posiciones orto y para con relación al nitrógeno del anillo de quinolina) . En una modalidad, R5 es alquilo (Ci~C6) , -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R5 es alquilo (CI-CÉ) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de Ri5 y R16 es alquilo {Ci-Ce) , -OR25, o halógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri5 y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; y R17, Ri8 y R19 son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3; R15 es alquilo (C1-C6) , -OR25, o halógeno, y R4 y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y R y R15 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (??-?ß) , -OR25, halógeno o -CF3 y R4, R15, Ri6, Ri7, Ris y R19 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR2s, halógeno, o -CF3 y uno de Ri7, Ri8 y R19 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri7, Ri8 y R19 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5, R17, Rig, y R19 son cada uno independientemente alquilo (??-?e) , -OR25, halógeno o -CF3 y R4, Ri5í y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es -OR25 o halógeno; R17 y Ríe son cada uno independientemente -OR25, halógeno o -CF3; Ri9 es halógeno; y Ra, Rb, R4 R15, y 16 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25Í halógeno, o -CF3 y uno de R15, y Ri6 es alquilo (C1-C6) , -OR25, o halógeno . En una modalidad adicional, R4 es alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri5 y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; y Ri7, Ri8 y R19 son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R15 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y R5 y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; R16 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno, y R5 y R15 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno o -CF3 y R5, R15, R16, R17, R18 y R19 son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de Ri7, R18 y R19 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y dos de R17, R18 y R19 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y tres de Ri7, Ri8 y R19 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R5 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R17, Ríe y R19 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R5, R17, R18 y R19 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es alquilo (CI-CÉ) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R17, R18 y R19 es alquilo (Ci~ C6) , -OR25f halógeno, o -CF3; uno de RX5 y R16 es alquilo (Ci~ C6) , -OR25, o halógeno; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es alquilo (??-?ß) , -OR25 , halógeno, o -CF3; y cualquiera de los dos de Ri Ría y R19 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; y uno de R15, y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25 , halógeno, o -CF3. En una modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R17, Ri8 y R19 es alquilo (C1-C6) , -OR25 , halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de Ri7, Ri8 y Ri9 es alquilo (Ci-C6) , -OR25 , halógeno, o -CF3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R17, RI Q y R19 es alquilo (Ci~ C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri5 y Ri6 es alquilo (Ci-C6) , -OR25, o halógeno; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es alquilo (Ci-C6) , -OR25 / halógeno, o -CF3; y cualquiera de los dos de R17, is y R19 son cada uno independientemente alquilo (Ci-Cg) , -OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad, R5, R17, Ris y R19 son cada uno independientemente alquilo (Ci-Ce) , -OR25, halógeno, o -CF3 y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, uno de R15 y Ri6 es -H, alquilo (Ci-C6) , halógeno, -CF3, o -OR25. En una modalidad adicional, uno de R15 y Ri6 es -H, alquilo (Ci-C6) , halógeno, -CF3, o -OR25; R5 es alquilo (??-?e) , -OR25, halógeno, o -CF3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5, R17, Ris y R19 son cada uno independientemente alquilo (Ci-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3 y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, uno de R15 y Ri6 es -H, alquilo (Ci-C6) , halógeno, -CF3, o -OR25; R4 es alquilo (C1-C6) , -OR25, halógeno, o -CF3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4, R15, Ri6, Ri7, Ri8 y R19 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4, R15, Ri6, R17, y is son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4, R15, y Ri6 son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R5, Ri5, Ri6, Ri7, Ri8 y Ri9 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5, Ri5, Ri6, Ri7 y R18 son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R5 es -OR25 o halógeno; R4, Ri5, Ri6r R17, y Ríe son cada uno hidrógeno; y R19 es -H o halógeno. En una modalidad, R5 es -OCH3 o F; R4, Ri5, Ri6, Ri7, y Ris son cada uno hidrógeno; y Ri9 es -H o F.

En una modalidad, R5 es -OCH3 o F; R4, R15, y Ri6 son cada uno hidrógeno; y uno de Ri8 o R19 es -H o F. En una modalidad, R5 es -OCH3 o F; R4, R15, Ri6 y R17 son cada uno hidrógeno; y Ri8 y R19 son cada uno independientemente -CH3 o halógeno. En una modalidad, R5 es -OR25 o halógeno; R17 y R18 son cada uno independientemente -OR25, halógeno o -CF3; R19 es halógeno; y Ra, Rbr R¿i r Ri5> y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es -OCH3 o F; R17 es -OCH3; Ri8 es -CF3; Ri9 es F; y Ra, Rb, R4, R15, y Ri6 son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R4 es -OR25 o halógeno; R5, Ri5, Ri6 R17 y 18 son cada uno hidrógeno; y R19 es -H o halógeno. En una modalidad, R5 es -OCH3 o F; R , Ri5, R16 y R19 son cada uno hidrógeno; y R17 y Ríe son cada uno -CH3 o halógeno. En una modalidad, R es -OCH3 o F; R5, R15, Ri6, R17 y Ris son cada uno hidrógeno; y R19 es -H o F. En una modalidad, R4 es -OCH3 o F; R5, R15, y Ri6 son cada uno hidrógeno; y uno de Ri8 ó R19 es -H o F. En una modalidad, R4 es -OCH3 o F; R5, Ri5, Ri6 y Ri7 son cada uno hidrógeno; y Ri8 y R19 son cada uno -CH3 o halógeno. En una modalidad, R4 es -OCH3 o F; R4, R15, Ri6 y R19 son cada uno hidrógeno; y Ri7 y Ri8 son cada uno -CH3 o halógeno. En una modalidad, los compuestos de la fórmula Ve son antagonistas del receptor 5-HTiA.

En otra modalidad, los compuestos de la fórmula Ve son agonistas del receptor 5-????. Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la fórmula V y Fórmula Ve se establecen a continuación e incluyen, sin limitación: 6-metoxi-8- [ 4 - ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina; 6-fluoro-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina; 5-fluoro-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina; 7-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il) piperidin-l-il) quinolina; 6-fluoro-8- { 4- [ 1- ( 8-fluoroquinolin-7-il ) piperidin-4-il ] piperazin-l-il } quinolina ; 3-trifluorometil-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il ) piperidin-l-il ) quinolina ; 6-metoxi-8- ( 4- ( 1- (quinolin-8-ilmetil ) piperidin-4-il ) piperazin-l-il ) quinolina ; 5-fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-l-il) -2- ( trifluorometil ) quinolina; 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il) piperidin-l-il) quinolina; 8- [4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il ] -quinolina ; 6-cloro-8- [4- (4- (6-cloro) -quinolin-8-il-piperidin-l-il) -piperazin-l-il ] -quinolina; 6-fluoro-8- [4- (4- ( 6-cloro) -quinolin-8-il-piperidin-1-il) -piperazin-l-il] -quinolina; 5-cloro-8- [4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina; 2-metil-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina; 6-cloro-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina; 8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-quinolina; 5-metoxi-8- [4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina; 5-fluoro-8- [4- ( 4-quinolin-8-il-piperazin-l-il ) -piperidin-l-il] -quinolina; 6-metoxi-8- [4- ( 2-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina; 6-flúoro-8- (4- (1- ( 2-metilquinolin-8-il ) piperidin-4-il ) piperazin-l-il ) quinolina; 6-metoxi-8- [4- ( 3-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina; 6-metoxi-8- ( 4- ( 1- ( 4-metilquinolin-8-il ) piperidin-4-il) piperazin-l-il ) quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (2, 4-dimetilquinolin-8- il) piperidin-4-il ) piperazin-l-il) quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (2, 4-dimetil-5-fluoroquinolin-8-il) piperidin-4-il ) piperazin-l-i1 ) quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (2- ( trifluorometil ) quinolin-8-il) piperidin-4-il ) piperazin-l-il) quinolina; 6-fluoro-8- (4- (1- ( 5-fluoroquinolin-8-il ) piperidin-4-il ) piperazin-l-il ) quinolina ; 6-metoxi-8- (4- (1- ( 6-bromoquinolin-8-il ) piperidin-4-il ) piperazin-l-il ) quinolina ; 6-metoxi-8- (4- (1- (6-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il ) piperazin-l-il) quinolina ; 6-fluoro-8- (4- (1- ( 7-fluoroquinolin-8-il ) piperidin-4-il) piperazin-l-il) quinolina; 6-metoxi-8- { 4- [ 1- ( 8-fluoroquinolin-7-il ) piperidin-4-il ] piperazin-l-il } quinolina ; 6-metoxi-8-{ - [1- (2-trifluorometil-4-metoxiquinolin- 7-il)piperidin-4-il] piperazin-l-il } quinolina ; 6-metoxi-8- (4- (1- (2-trifluorometil-4-metoxiquinolin- 8-il) piperidin-4-il ) piperazin-l-il) quinolina; 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il) piperidin-l-il ) -2-trifluorometilquinolina ; 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il) piperidin-l-il) -3-trifluorometilquinolina ; 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-1-il) piperidin-l-il) -4-trifluorometilquinolina; 2, 5-difluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-l-il ) quinolina; 3, 5-difluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-l-il) piperidin-l-il ) quinolina; 4 , 5-difluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-l-il ) quinolina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mi smos . Además, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos. Tales polimorfos pueden ser transitorios o aislables como un producto estable. Estos polimorfos están dentro del alcance de la presente invención. Los profármacos de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos están también dentro del alcance de la presente invención.

Usos Terapéuticos o Profilácticos En una modalidad, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención son útiles como antagonistas del receptor 5-HTiA. En otra modalidad, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención son útiles como agonistas del receptor 5-HTi¾. En consecuencia, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención son útiles para tratar un mamífero con un trastorno relacionado a 5-HTiA. Un ejemplo no limitante de un trastorno que es antagonista del receptor 5-HTIA son útiles para tratar trastornos relacionado con cognición, mientras un ejemplo no limitante de un trastorno que es agonista del receptor 5-HTi¾ son útiles para tratar trastornos relacionados con la ansiedad. En algunas modalidades, los compuestos y sales farmacéuticas de la invención son útiles para mejorar la función cognitiva o déficit cognitivos. Los ejemplos de mejorar en la función cognitiva incluyen, sin limitación, mejora en la memoria y retención de la información aprendida. En consecuencia, los compuestos y sales farmacéuticas de la invención son útiles para hacer más lento la pérdida de la memoria y cognición y para mantener independientemente la función para pacientes que padecen un trastorno relacionado con la cognición. Así, en una modalidad, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención que actúan como antagonistas del receptor 5-???? son útiles para tratar a un mamífero con un trastorno relacionado con la cognición. En una modalidad, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención que actúan como antagonistas del receptor 5-???? son útiles para mejorar la función cognitiva de un mamífero. Similarmente, en una modalidad, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención que actúan como agonistas del receptor 5-HTiA son útiles para tratar un mamífero con un trastornos relacionado con la ansiedad. Un ejemplo no limitativo de un trastorno relacionado con 5-HT1A es un trastorno relacionado con la cognición (por ejemplo, disfunción cognitiva) . Los trastornos relacionados con la cognición ejemplares incluyen, sin limitación, deterioro cognitivo moderado (MCI), demencia, delirio, trastorno amnésico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastornos de la memoria que incluyen déficit de la memoria asociado con depresión, demencia senil, demencia de enfermedad de Alzheimer, déficit cognitivo o disfunción cognitiva asociada con condiciones neurológicas incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD) , enfermedades de Alzheimer, depresión y esquizofrenia (y otros trastornos psicóticos tales como paranoia y enfermedades maniaco-depresivas); disfunción cognitiva en esquizofrenia, trastornos de la atención y pérdida tales como trastornos del déficit de atención (por ejemplo, trastorno de hiperact ividad por déficit de atención (ADHD) ) y dislexia, disfunción cognitiva asociada con trastornos de desarrollo tales como síndrome de Down y síndrome X frágil, pérdida de la función ejecutora, pérdida de la información aprendida, demencia vascular, esquizofrenia, declinación cognitiva, trastorno neurodegenerativo, y otras demencias, por ejemplo, debido a enfermedad de VIH, trauma de la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creut zf eldt- Jakob o debido a etiologías múltiples. Los trastornos relacionados con la cognición también incluyen, sin limitación, disfunción cognitiva asociada con MCI y demencias tales como cuerpo Lewy, vascular y demencias post apoplejía. Disfunción asociada con procedimientos de cirugía, lesión cerebral traumática o apoplejía pueden también tratarse de conformidad con la presente invención. Otro ejemplo no limitante de un trastorno relacionado con 5-HT1A es un trastorno relacionado con la ansiedad. Los trastornos relacionados con la ansiedad ejemplares incluyen, sin limitación, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, trastorno de obesidad compulsiva, adicción a substancias, retiro de fármacos, alcohol o adición a nicotina, trastorno de pánico, ataques de pánico, trastorno de estrés post traumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de ansiedad social, trastornos del comer tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, limpiado vasomotor y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia y fobias especificas. La sustancia de adicción incluye, sin limitación adicción a fármacos, alcohol o nicotina.

EJEMPLOS Preparación de 5-fluoro-8- { 4- [ 4- ( 8-quinolinil ) -1- piperazinil ] -1-piperidinil } -quinolina e Intermediarios 1. Preparación de 6-metoxi piperazinil) quinolina Una mezcla de 8-amino-6-metoxiquinolina (150.0 g, 0.862 mol) y bis ( 2-cloroetil ) amina (219 g, 1.23 mol,) en 6 partes (volumen : peso ; hexanol : 8-amino-6-metoxiquinolina ) de 1- hexanol (900 mL) se calentó a 145°C y se agitó durante 21 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió 50- 60°C, y 507 g de una solución NaOH acuosa (hecha de 300 g de agua y 207 g de 50% NaOH) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C y acetato de isopropilo (750 mL) se agregó. La mezcla luego se clarificó a través de un tapón de celite. La fase acuosa se dividió subsecuentemente y se descartó. La solución orgánica se trató con una mezcla espesa de ácido adipico (126 g, 0.862 mol) en acetato de isopropilo (250 mi). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas para formar sal de adipato de 6-metoxi-8- ( 1-piperazinil ) quinolina . La sal de adipato se filtró y se lavó con acetato de isopropilo (2x150 mi) y se secó por flujo de nitrógeno para dar adipato de 6-Metoxi-8-piperazin-l-il-quinolina (186 g, 55% de rendimiento) con ~97% área de CLAR, 88% pureza fuerte en 51% de rendimiento. La sal se recristalizó de una mezcla de metanol y acetato de isopropilo. Esto se hizo debido a que se necesita para purificación adicional. Sin embargo, si la purificación no se requiere, el siguiente procedimiento puede eliminarse. Para purificar la sal de adipato, 580 g de la sal de adipato cruda y 2.8 litros de metanol se mezclaron y se calentaron hasta 65°C y una solución oscura se obtuvo. Esta solución se cargó lentamente con 1.1 litros de acetato de isopropilo durante 40 minutos a alrededor de 63°C. La mezcla se agitó a alrededor de 63°C durante alrededor de 1 h y se enfrió a 0-5°C. Después de agitarse a 0-5°C durante 2 horas, la mezcla se filtró y se lavó con 300 mi de acetato de isopropilo y se secó con flujo de aire. El total proporcionado fue 395 g, o 68.1% recuperación. Para liberar la 6-metoxi-8- ( 1-piperazinil ) quinolina de su sal de adipato, 100 g (0.257 mol) de sal de adipato se agregó en un reactor de 2L seguido por la adición de 500 mi de diclorometano . A esta mezcla se agregó 100 g de agua seguido por la adición lenta (en alrededor de 15 minutos) de 41 g de 50% solución de hidróxido de sodio para mantener el pH en el rango de 13-14 (solución de hidróxido de sodio adicional puede ser necesaria si el pH esta debajo de 10) . La capa del fondo orgánica se separó y se filtró a través de un tapón de óxido de aluminio básico activado (100 g, 6.5 cm diámetro x 3 cm profundidad) . El tapón se lavó con 100 mi de acetato de isopropilo dos veces. El diclorometano se reemplazó por tolueno por destilación bajo vacio (450 hasta 500 mm Hg) mientras 3x150 mi de tolueno se agregaron en el reactor hasta que el volumen final fue alrededor de 135 mi. Esta solución se usó por aminación reductiva. Un sólido banco se precipitó después de la destilación. El sólido se removió por filtración, y la torta filtro resultante se lavó con 50 mi de tolueno. El volumen final fue de 185 mi en una pureza de 97.56%, y una fuerza de solución de 27.4%. 2. Preparación de 8-bromo-5-fluoroquinolina por medio del intermediario de 2-bromo-5-fluoroanilina A un reactor de 2L equipado con un agitador mecánico, un condensador, un termopar, una mampara, y una entrada de nitrógeno se cargaron con una solución acuosa de ácido sulfúrico hecha de 267 mi de ácido sulfúrico concentrado y 114 mL de agua. El ácido sulfúrico se calentó a 140-150°C. Previo a la adición al ácido sulfúrico caliente, 228 g de agua, 200 g de 2 -brorno - 5 - f 1 uo roan i 1 i na , 97 g de glicerol, y 80 g de 4-nitrofenol se mezclaron entre 25-50°C. La mezcla de 2-bromo-5-f luoroanilina se agregó lentamente durante 1.5 horas hasta diluir, (140-150°C) ácido sulfúrico caliente. La mezcla se incubó a 135-145°C durante 1 hora después de la adición. La mezcla de reacción se enfrió hasta de bajo de 20-50°C, y la mezcla de reacción se transfirió lentamente a un reactor de 5L que contiene 1100 g de agua y 1210 g de tolueno. El reactor de 2L se lavó con 300 g de agua y el lavado se combinó en el reactor 5L. El pH del contenido en el reactor de 5L se ajustó hasta un pH 8-10 por agregar aproximadamente 1233 g (1370 mL) hidróxido de amonio (28-30 % NH3) a 20-40°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y el subproducto sólido se filtró mientras el filtrado se retiene. La torta filtro se lavó con 400 mi de tolueno y todo el filtrado se combinó y se cargó en el reactor de 3L. Alrededor de 500 mi de una solución de KOH 8.5% se cargó en el reactor de 3L y se agitó durante 10 min y la capa acuosa del fondo se dividió. Una segunda porción de 500 mi de una solución de KOH 8.5% se agregó y la mezcla se agitó durante 15 minutos y la capa acuosa del fondo se dividió. Agua en un volumen de 500 mi, se agregó y se agitó durante 15 minutos y la capa acuosa del fondo se dividió. Las capas acuosas se descartaron subsecuentemente. La capa orgánica se calentó hasta destilarse alrededor de 100-200 mi de tolueno para remover a z e ot róp i cament e el agua. Una solución transparente se obtuvo. Esta solución se usó directamente en la siguiente etapa. Durante el Esquema de Reacción de reacción típico, el rendimiento es 178 g real 8-bromo-5-f luoroquinolina, ~75%. El rendimiento para el Esquema de Reacción de reacción de arriba fue 87.5% a una pureza del producto de más de 99%.

A un reactor cilindrico enchaquetado de 5L equipado con un agitador de tipo impulsor, condensador, termopar, y una entrada de vacio/nitrógeno se cargó 2-L, 15% de solución de tolueno de la 8-bromo-5-fluoroquinolina producida en la etapa de arriba, 209 g de 1 , 4-Dioxa-8-azaspiro [ 4.5 ] decano . Mientras en un matraz Erlenmyer de 500-mL, una suspensión de 16.5 g (26.5 mmol) ±- [ 1 , 1 ' -binaftaleno] -2 , 2 ' -diilbis [difenilo-fosfina, y 6.08 g (6.64 mmol) tris [m- [ ( 1 , 2-h : 4 , 5-h) - ( 1E, 4E) -1, 5-difenilo-1, 4-pentadien-3-ona] ] dipaladio en 260 g de tolueno se preparó. Esta suspensión recientemente hecha, se cargó en el reactor de 5L seguido por un enjuague de 170 g de tolueno. 166 g tert-butóxido de sodio luego se cargaron en el reactor seguido por un enjuague con 430 g de tolueno. El reactor se desgasificó por vacio hasta menos de 125 mmHg y luego se llenó con nitrógeno a una atmósfera tres veces. La mezcla luego se calentó a 50-60°C y se agitó durante 1 hora y luego se calentó a 65-75°C y se agitó a esta temperatura durante alrededor de 10 horas. La mezcla se enfrió subsecuentemente a 40-50°C y luego se apagó con 800 g de agua. La capa acuosa inferior se dividió y el volumen de la capa orgánica se redujo hasta alrededor de 1.5 L por destilación al vacio. A este residuo se cargaron 2.28 kg de 20% ácido sulfúrico a 25-30°C. La mezcla se agitó durante 1 hora y se clarificó por filtración y una bi-fase filtrada se obtuvo. La fase acuosa se dividió y se retuvo. Tolueno (870 g) se agregó a la solución acuosa y la mezcla se neutralizó por agregar lentamente 770 g de una solución de hidróxido de sodio al 50%. La capa acuosa inferior se dividió y se extrajo con 600 g de tolueno. Las capas orgánicas se combinaron y el volumen de la reacción se redujo hasta alrededor de 1 L por destilación al vacio. El residuo se enfrió hasta temperatura ambiente y 480 g de tolueno se cargó. La mezcla se calentó a 45-55°C para formar una solución clara, la cual se filtró a través de un tapón de celite/carbón vegetal para remover el paladio. El filtrado se concentró por destilación al vacio hasta alrededor de 0.7 L y se diluyó con 620 g heptano, se enfrió a -15 hasta -5°C para formar una mezcla espesa. El sólido se colectó por filtración. El producto se secó por flujo de aire a temperatura ambiente.

El rendimiento total fue de alrededor de 70%. 4·. Preparación de 5-Fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il ) piperidin-l-il ) -quinolina Tolueno (118 g) , triacetoxiborohidruro de sodio (44.5 g) se mezclaron a 0°C a temperatura ambiente. A esta mezcla se cargó una solución de tolueno premezclada de 160 g, o 27.4 % en peso en tolueno, de 6-metoxi-8- ( 1-piperazinil ) quinolina y 41 g de 1- ( 5-Fluoroquinolin-8 -il) piperidin-4-ona . La mezcla resultante se agitó durante 2 hasta 3 horas a alrededor de 30°C. La solución KOH (443 g 9% en agua) se cargó para apagar el residuo de triacetoxiborohidruro de sodio. Heptano (118 g) se agregó para precipitar además el producto. El producto luego se filtró y se lavó con etanol (2x100 mi) . El rendimiento fue de 68 g, o aproximadamente 86%. Este producto crudo (67 g) se disolvió en 586 g de diclorometano y se pasó a través de un tapón de carbono vegetal/celite para remover el paladio. El diclorometano se destiló mientras 400 g de etanol se agregó lentamente al mismo tiempo. La mezcla resultante se fltró y se lavó con etanol dos veces (65 g +100 g) . El producto se secó en un horno a 55 °C durante la noche. El rendimiento de recuperación para el procedimiento de purificación fue de 59.9 g, o aproximadamente 89.4%. La producción de la sal de trisuccinato de 5-Fluoro-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-l-il)piperidin-l-il) -quinolina se completó como sigue. Brevemente, 55 g (0.127 mol) de 5-Fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il ) piperazin-l-il ) piperidin-l-il ) -quinolina se di solvió en 440 mi de diclorometano . Esta solución se cargó en 20 minutos en un reactor de 3L que contiene 42.7 g (0.361 mol) ácido succinico y 1.5 L acetona a 30-35 °C. El producto cristalizad de la solución y luego diclorometano se destiló mientras simultáneamente 1.5 kg de 2-butanona se agregó. La mezcla resultante se filtró y el sólido cristalino se colectó. El rendimiento fue de 74.0 g aproximadamente 77% "6.

Ejemplo 2 Preparación alternativa de 5-f luoro-8- { 4- [ 4- ( 8-quinolinil) -1-piperazinil] -1-piperidinil} -quinolina e intermediarios 1. Liberación de la Nor-Mostaza A una reactor de 2L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición , un termopar, una entrada de nitrógeno y una salida de fondo se agregó 442 g de agua, 134.5 g (0.5 mol) nor-mostaza y 177 g de éster de metil tert-butilo. A esta mezcla se agregó lentamente 125 mi, 5 N, hidróxido de sodio durante un periodo de 20 min. La mezcla se agitó durante 10 minutos y la capa acuosa se dividió. La capa orgánica se lavó con 20% solución de cloruro de sodio acuoso dos veces (2x200 g) . El éter de metil tert-butilo se destiló y el producto se obtuvo como un aceite. El rendimiento fue de 117 g a ~100% de rendimiento. El producto todavía contenía solvente en cantidad de trazas. 2. Formación de piperazina A un reactor de 1L con agitador mecánico, un termopar, y una entrada de nitrógeno se cargó 380 g de butanol, 42 g de 8 -amino- 6-me t oxiquinol ina y 97 g de nor-mostaza libre de amina. La mezcla se calentó a 100°C durante 18 horas antes se enfrió hasta 0-5°C. Un sólido se formó durante el enfriamiento y se llenó con una protección de nitrógeno. El sólido fue higroscópico. La torta filtro se lavó con 100 g de butanol frío y 2x 200 g de MTBE. El sólido se disolvió en 160 g de agua para obtener una solución anaranjada. Esta solución anaranjada se cargó lentamente en un reactor de 2L que contiene una solución de hidróxido de potasio preparada con 537 g de agua y 60 g de 45% de KOH. El producto se precipitó durante la adición en la base. La mezcla espesa se agitó durante 1 hora y luego se filtró. La torta filtró se lavó con 100 g de agua, 100 g de eOH y 100 g éster de metil tert-butilo. El producto se secó bajo vacio a 50°C. Peso = 48.2 g, 60%. 3. Desbencilación matraz de 100 mi equipado con un agitador, un termopar, un condensador y una entrada de nitrógeno se cargó etanol 27 g, 8- ( 4-Bencil-piperazin-l-il) -6-metoxi-quinolina (2 g), metilciclohexeno (10 g) , y 0.6 g de 10% de paladio en carbono seco. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. El paladio en carbono se filtró, y el solvente se removió por el rotoevaporador . El peso del producto proporcionado fue de 1.7 g. El producto contiene pequeñas cantidades del solvente .

Ejemplo 3 Preparación de la sal de Disuccinato de 5-Fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxi-quinolin-8-il ) -piperazin-l-il ) -piperidin-l-il) -2-trifluorometil-quinolina -Cloro-5-fluoro-2- ( trifluorometil ) quinolin- Una solución de 4,4,4- Una solución de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (comercialmente disponible, 4 mL, 27.3 mmol, 1.05 eq. ) en ácido polifósforico (22 mL) se calentó a 100°C. La 2-cloro-5-fluoroanilina (3.78 g, 26.0 mmol, 1 eq. ) se agregó lentamente a la solución caliente agitada. La mezcla de reacción resultante se calentó además a 150°C y luego se agitó a esa temperatura durante la noche (aproximadamente 18 horas) . La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y agua se agregó cuidadosamente. El precipitado café ligero resultante se colectó por filtración al vacio, se lavó con agua y se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró en un evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para dar 3.54 g (51% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco opaco; P.F. = 141-142; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 266 (M+H)+ (100). 2. !-Cloro-5-fluoro-4-metoxi-2- ( trifluorometil ) quinolina A una solución de 8-Cloro-5-fluoro-2- ( trifluorometil ) quinolin-4-ol (Etapa 1, 3.54 g, 13.3 mmol, 1 eq.) en acetona (75 mL) se agregó K2C03 anhidro (3.88 g, 28.0 mmol, 2.1 eq.), seguido por yodometano (1.8 mL, 28.9 mmol, 2.17 eq.). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1.5 horas. Una alícuota adicional de yodometano (1.8 mL, 28.9 mmol, 2.17 eq.) se agregó y se continuó a reflujo durante 1 hora adicional. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio para dar 3.72 g (100% de rendimiento) del producto deseado como un sólido amarillo, el cual se usó en las reacciones subsiguientes sin purificación adicional. Una muestra analítica se preparó por recristalización de hexano/acetato de etilo; P.F. = 198-200°C; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 280 (M+H) + (100) . 3. 8- (1, 4-Dioxa-8-azaspiro [4, 5] dec-8-il) -5-fluoro-4- metoxi-2- ( trifluorometil ) -quinolina A una solución de 8-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2- ( trifluorometil ) quinolina (Etapa 2, 1.24 g, 4.45 mmol, 1 eq. ) en tetrahidrofurano anhidro (44 mL) se agregó tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (O) (Pd2(dba)3, 0.125 g, 0.14 mmol, 0.03 eq. ) , tert-butóxido de sodio (0.69 g, 7.18 mmol, 1.61 eq.), 2-diciclohexil-fosfino-2' - (N, N-dimetilamino) bifenilo (CYMAP, 0.054 g, 0.14 mmol, 0.03 eq. ) , y 1 , -dioxo-8-azaspiro-4 , 5-decano (0.8 mL, 6.24 mmol, 1.4 eq. ) . La mezcla resultante se agitó a 70°C durante la noche (aproximadamente 18 horas) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter, se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró en un evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para dar 1.09 g (64% de rendimiento) del producto deseado como un sólido beige; P.F. = 101-103°C; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 387 (M+H)+ (100). 4. 1- [5-Fluoro-4-metoxi-2- ( trifluorometil ) quinolin-8-il ] piperidin-4-ona A una solución de 8 - ( 1 , 4 -dioxa-8 -azaspiro[4,5]dec-8-il) -5-fluoro-4-meto i-2- ( trifluorometil ) quinolina (Etapa 3, 0.6 g, 1.56 mmol, 1 eq.) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó HC1 acuoso 2N (6 mL) . La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en hidróxido de sodio acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron en un evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para dar 0.41 g del producto deseado como un sólido amarillo ligero; P.F. = 171-173C; EM (ES) m/z (intensidad relativa) : 343 (M+H)+ (100) .

. Triclorohidrato de 5-fluoro-4-metoxi-8- ( 4- ( 4- ( 6- metoxiquinolin-8-il) piperazin-1-i1 ) piperidin-l-il) -2- (trifluorometil) quinolina A una solución de 1- [ 5-fluoro-4-metoxi-2- (trifluorometil) quinolin-8-il] piperidin-4-ona (Etapa 4, 0.31 g, 0.9 mmol, 1 eq.) y 6-metoxi-8- ( 1-piperazinil ) quinolina (Ejemplo A, Etapa 4, 0.30 g, 1.23 mmol, 1.37 eq.) en metanol anhidro (20 mL) se agregó cianoborohidruro de sodio (0.103 g, 1.64 mmol, 1.82 eq. ) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno (aproximadamente 18 hr) . Una alícuota adicional de cianoborohidruro de sodio (0.10 g, 1.59 mmol, 1.76 eq. ) se agregó y se agitó a temperatura ambiente se continuó durante la noche. La mezcla de reacción resultante se vació en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró en un evaporador rotatorio hasta un aceite amarillo. El producto deseado se aisló por cromatografía en una columna de sílice 40g (1000 mL 20% acetona en hexano seguido por 500 mL 30% acetona en hexano) como un sólido amarillo (0.113 g, 22% de rendimiento) . La base libre se convirtió a su sal de sesquihidrato de triclorohidrato por disolver esto en diclorometano (3 mL) , se agregó éter de dietilo (9 mL) , se enfrió en un baño de hielo y se agregó 1M HCl/Et20 (1 mL) . El sólido amarillo resultante se colectó por filtración al vacío, se lavó con éter y se secó in vacuo para dar 0.152 g. E (ES) m/z (intensidad relativa) : 570 (M+H) + (100) . 6. Síntesis de la sal de Disuccinato de la 5-Fluoro- 4-metoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxi-quinolin-8-il ) -piperazin-l-il ) - piperidin-l-il ) -2-trifluorometil-quinolina La base libre del compuesto sintetizado en la parte 5 de este ejemplo se aisló como un ácido disuccínico. A un reactor de 12 L equipado con una manta de calentamiento, termopar y una entrada de nitrógeno se cargaron 124 g de ácido succinico y 2470 g de acetona. La mezcla se calentó a 50°C y una solución incolora se formó. Mientras, en un matraz de 3L se cargaron 240 g de 5-Fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- (6-metoxi-quinolin-8-il) -piperazin-l-il) -piperidin-l-il) -2-trifluorometil-quinolina y 2250 g de THF. La 5-Fluoro-4-metoxi-8- (4-(4- (6-metoxi-quinolin-8-il) -piperazin-l-il) -piperidin-l-il) -2-trifluorometil-quinolina en la mezcla de THF se calentó a 50°C y una solución amarilla se alcanzó. Esta solución amarilla se cargó lentamente (alrededor de 3 horas) en un reactor de 12-L mientras la temperatura de la solución es de alrededor de 50°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego se enfrió hasta 5-10°C. Después de agitarse a 5-10°C durante 2 horas, la mezcla espesa se filtró y el producto se lavó con acetona 3x600 mi. El producto se secó con flujo de aire a temperatura ambiente durante 3 horas. El peso del producto fue de 311 g, o alrededor de 91.6% de rendimiento. El análisis RM indica que el compuesto fue la sal de disuccinato formada de la 5-Fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- (6-metoxi-quinolin-8-il) -piperazin-l-il) -piperidin-l-il) -2-trifluorometil-quinolina. Además, los solventes residuales se encontraron en concentraciones de 0.047% por acetona, 0.027% por THF, y 0.14% por agua. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para aislar un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I:
I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri, R2 , R3, R4, R5 , y R6f son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25 , -OSO2R25 , - SR25 , - SO2R25 , -S02N(R25 ) 2 , -N(R25)2, C(0), -COR25, -CO2R25 , -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON ( R25 ) 2 , ó -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o
-CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-Ce) , el proceso Caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula I con un ácido dicarboxilico para formar una sal de adición del compuesto que tiene la fórmula I: (b) aislar el compuesto de la fórmula I de la sal de adición de la fórmula I en la presencia de un solvente orgánico, una base, y CH2C12. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido dicarboxilico es un ácido alquilo (C3~Ci2) dicarboxilico. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el ácido alquilo (C3-Ci2) dicarboxilico es ácido adipico.
4. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque Ri, R2, R3, R ^5r y 6/ son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci~ C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, o -OR25.
5. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque R5 es -OR25, y R25 es alquilo (Ci-C6) .
6. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R5 es un metoxi.
7. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque el solvente orgánico es tolueno. 8. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque la base es NaOH o KOH . 9. Un proceso para sintetizar un compuesto caracterizado porque comprende: a) mezclar un compuesto de anilina opcionalmente substituido que tiene la fórmula II con glicerol y 4-nitrofenol para formar una primera solución:
II en donde D es halógeno, y en donde R7, Re, y 9, son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo ( C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25)2, o -CON(R25)2; y ¾5 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) ; b) hacer reaccionar la primera solución con un ácido para formar un compuesto de la fórmula III:
III en donde D es halógeno, y en donde R7, R8, . R9, Rio Rii/ y i2 son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, "SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25 , -NR25COR25, -NR25CON (R25) 2, ó -CON(R25)2, y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , en donde el método comprende mezclar el compuesto de anilina opcionalmente substituido que tiene la Fórmula II, glicerol, y 4-nitrofenol para formar una solución previa a la adición del ácido.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el ácido es H2S04.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque la temperatura del ácido es mayor de alrededor de 50°C.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque la temperatura del ácido es mayor de alrededor de 100°C.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque la temperatura del ácido es mayor de alrededor de 120°C.
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque la temperatura del ácido está entre alrededor de 135°C y alrededor de 145°C.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque la temperatura del ácido es menos de alrededor de 150°C.
16. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 15, caracterizado porque D es bromo o cloro.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque D es bromo.
18. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 17, caracterizado porque Rg es halógeno .
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R9 es flúor.
20. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 19, caracterizado porque R7 y Rs son cada uno independientemente hidrógeno.
21. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 20, caracterizado porque Rn es hidrógeno.
22. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 21, caracterizado porque Ri2 es hidrógeno.
23. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 17 y 20, caracterizado porque Rg es halógeno, Rn es hidrógeno, y Ri2 es hidrógeno.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque D es bromo.
25. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 24, caracterizado además porque comprende calentar una mezcla de la solución y H2S04 a entre 135°C y 140°C.
26. Un proceso para sintetizar un compuesto caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de piperazino-quinolina opcionalmente substituido de la fórmula I: en donde Ri, R2, R3, R4 , R5, y son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-Ce) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON ( R25 ) 2 , ó -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) ; con un compuesto de piperidin-4-ona opcionalmente substituido de la fórmula IV: en donde R7, Ra, R9, Rio, R11, y Ri2, son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON ( R25 ) 2 , ó -CON(R25)2, y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) ; en la presencia de tolueno y bajo condiciones efectivas para causar la aminación reductiva al piperidin carbonilo, y por ello proporcionar un compuesto de piperazina-piperidina que tiene la fórmula V: V
27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R5 es -H, alquilo (Ci-C6) , OR25, halógeno, o CF3.
28. El proceso de conformidad con la reivindicación 26 ó 27, caracterizado porque R9 es -H, alquilo (Ci-C6) , OR25, halógeno, CF3, -N02, o -CN.
29. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 hasta 28, caracterizado porque Rio es -H, alquilo (Ci-C6) , OR25/ halógeno, CF3, -N02, o -CN.
30. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 hasta 29, caracterizado porque Ri2 es -H, alquilo (Ci-C6) , OR25, halógeno, CF3, -N02, o -CN .
31. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 hasta 30, caracterizado porque R5 es -H, alquilo (Ci-Cg) , OR25, halógeno, o CF3; y R9 es -H, alquilo (C1-C6) , OR25, halógeno, CF3, -N02, o -CN .
32. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 hasta 31, caracterizado porque R5 es -H, alquilo (C1-C6) , OR25, halógeno, o CF3 y uno de R7, Ra, Rg, Rio R11 , y R12 es -H, alquilo (Ci-C6) , OR25, halógeno, CF3, -N02, o -CN.
33. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 hasta 32, caracterizado porque cualquiera de Ri, R2 , R3, R , R5, y R6 es -H, alquilo (Ci-Ce) , OR25, halógeno, o CF3; y cualquiera de los tres de R7, Re, R9, Rio, Rn> y R12 es -H, alquilo (Ci-C6) , OR25, halógeno, CF3, -N02, o -CN.
34. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 hasta 33, caracterizado porque R25 es alquilo (C1-C6) .
35. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 hasta 34, caracterizado porque n es 1.
36. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 hasta 35, caracterizado porque R5 es -OR25, 25 es alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado y Ri, R2 , R3, R4, y R6 son cada uno -H.
37. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R5 es metoxi.
38. El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Ra y b son cada uno independientemente hidrógeno.
39. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R9 es halógeno, y R7, RQ, RIO, RH, y R12, son cada uno hidrógeno.
40. El proceso de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque Rg es halógeno.
41. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 hasta 40, caracterizado además porque comprende hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula IV y el compuesto de la fórmula V en la presencia de un compuesto que tienen la Fórmula VI: VI
42. El proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado además porque comprende b) premezclar tolueno y el compuesto que tiene la fórmula VII para formar una primera solución orgánica; c) premezclar el compuesto que tiene la fórmula IV con el compuesto que tiene la fórmula V en tolueno para formar una segunda solución orgánica; y (d) mezclar la primera y segunda solución orgánica bajo condiciones efectivas para hacer reaccionar la Fórmula IV y la Fórmula V para producir Fórmula VI.
43. Un proceso para aislar un compuesto caracterizado porque comprende: a) mezclar un compuesto de la fórmula VII con un primer solvente orgánico para hacer una primera solución: R4 VII en donde Ri, R2, R3, y R , son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, ~N(R25)2, C(0), -COR25, -CO2R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON ( R25 ) 2 , ó -CON(R25)2; y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) ; b) mezclar la primera solución con una segunda solución, la segunda solución comprende un segundo solvente orgánico y un ácido dicarboxilico; y c) aislar la sal de acidición del ácido dicarboxilico del compuesto de la fórmula VII de la mezcla, en donde la sal de adición del ácido dicarboxilico aislado del compuesto de la fórmula VII que contiene menos de 0.25 % en peso de cada solvente usado durante la síntesis del compuesto de la fórmula VII.
44. El proceso de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el ácido dicarboxilico es ácido succínico .
45. El proceso de conformidad con la reivindicación 43 ó 44, caracterizado porque el primer solvente orgánico es THF.
46. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 45, caracterizado porque el segundo solvente orgánico es acetona.
47. El proceso de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el primer solvente orgánico es THF, el segundo solvente orgánico es acetona, y el ácido dicarboxilico es ácido succínico.
48. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 47, caracterizado porque Rlf R2, R3, y R4, son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (??-?d) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) , halógeno, -CF3, -N02, -CN, o -OR25, y R25 es -H; o alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, haloalquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , o alquinilo (C2-C6) .
49. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 48, caracterizado porque Ri, R2, R3, y R4, son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci-C6) , halógeno, -CF3, o -OR25, y R25 es -H; o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, haloalquilo (??-?e) , alquenilo {C2-Ce) , o alquinilo (C2-C6) .
50. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 49, caracterizado porque Ri y R3 son -H, o -OR25 , y R25 es -H o alquilo (Ci-Ce) .
51. El proceso de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R2 es -H o halógeno y R4 es -H o -CF3.
52. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 51, caracterizado porque la cantidad de cada solvente es menos de 0.2 % en peso.
53. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 51, caracterizado porque la cantidad de cada solvente es menos de 0.15 % en peso.
54. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 51, caracterizado porque la cantidad de cada solvente es menos de 0.10 % en peso.
55. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 51, caracterizado porque la cantidad de cada solvente es menos de 0.05 % en peso.
56. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 51, caracterizado porque la cantidad de cada solvente es menos de 0.025 % en peso.
57. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 51, caracterizado porque la cantidad de cada solvente es menos de 0.02 % en peso.
58. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 51, caracterizado porque la cantidad de cada solvente es menos de 0.015 % en peso.
59. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 43 hasta 51, caracterizado porque la cantidad de cada solvente es menos de 0.01 % en peso.