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MX2008014839A - Compuestos y composiciones en la forma de inhibidores de proteasa de activacion mediante canal. - Google Patents

Compuestos y composiciones en la forma de inhibidores de proteasa de activacion mediante canal.

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MX2008014839A
MX2008014839A MX2008014839A MX2008014839A MX2008014839A MX 2008014839 A MX2008014839 A MX 2008014839A MX 2008014839 A MX2008014839 A MX 2008014839A MX 2008014839 A MX2008014839 A MX 2008014839A MX 2008014839 A MX2008014839 A MX 2008014839A
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MX
Mexico
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compound
reference compound
mmol
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2008014839A
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Inventor
David C Tully
Badry Bursulaya
Hank Michael James Petrassi
Zhiwei Wang
Arnab K Chatterjee
Glen Spraggon
Agnes Vidal
Original Assignee
Irm Llc
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Publication date
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (1) y sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas de los mismos, las cuales son útiles para modular proteasas de activación mediante canal, y a métodos para, utilizando dichos compuesto, tratar, disminuir o prevenir una condición asociada con una proteasa de activación mediante canal, que incluye pero no se limita a prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, o elastasa de neutrófilo.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES EN LA FORMA DE INHIBIDORES DE PROTEASA DE ACTIVACIÓN MEDIANTE CANAL Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de las Solicitudes Provisionales Norteamericanas Serie Número 60/802,983, presentada el 23 de mayo de 2006; y Serie Número 60/860,604, presentada el 22 de noviembre del 2006. Cada una de estas solicitudes está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general a inhibidores de proteasa de activación mediante canal (CAP). Antecedentes de la Invención La prostasina es una proteasa de serina tipo tripsina que está presente en una variedad de tejidos de mamíferos. Es una proteasa aislada por membrana que se expresa en la membrana extracelular de las células, aunque también puede ser secretada dentro de los fluidos corporales tales como semen, orina y líquidos de la superficie de las vías respiratorias. La prostasina (PRSS8), junto con proteasas tales como matriptasa, CAP2, CAP3, tripsina, PRSS22, TMPRSS11 , catepsina A, y elastasa de neutrófilo, pueden estimular la actividad del canal de sodio de epitelio sensible a amilorida (ENaC). La inhibición de estas enzima puede inducir cambios en el transporte de iones epiteliales y por consiguiente la homeostasis de fluido a través de las membranas epiteliales. Por ejemplo, la inhibición CAP en el riñon se considera que promueve la diuresis, aunque la inhibición CAP en las vías respiratorias promueve el despeje de la mucosa y el esputo en el pulmón. La inhibición CAP en el riñon por consiguiente puede ser utilizada en forma terapéutica para tratar hipertensión. La inhibición CAP en las vías respiratorias previene el estancamiento de las secreciones respiratorias que de otra forma tienden a hacer vulnerables a quienes tienen el padecimiento, a infecciones bacterianas secundarias. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar dichos compuestos para modular las proteasas de activación de canal (CAP). Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar para modular prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11 B, TMPRSS11 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-I), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, y elastasa de neutrófilo.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (1): y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: J es un anillo carbocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 12 miembros, anillo heterocíclico de arilo, heteroarilo o heterocíclico que contiene N, O y/o S. R1 es -(CR2)i-NR2, -(CR2)i-NRC( = NR)-NR2, -(CR2)i-C( = NR)-NR2 o un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros.; W-R2 es un substituyente en cualquier posición en el anillo A; W es -0(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(0)(CR2)k-, -S02(CR2)k-, o -OC(0)(CR2)k-; R2 es C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, R8, -CR10 = CR10-R8, o en donde el anillo E es un anillo heterocíclico o cíclico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido; o W-R2 juntos forman Ci-6 alquilo, un arilo de 5 a 7 miembros o -OC(0)NR6R7; Y es S02R3, -(CO)-NR-R3, -(CO)-O-R3, S02NR6R7 o d. alquilo; R3 es Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CR2)i-C3. 7 cicloalquilo o -(CR2)i-R8; R4 es H, Ci-e alquilo, C2-6 alquenilo, -CR10 = CR10-R8, -CR[(CR2)i-R8]2, C2-6 alquinilo, -O-fCR^-R9, NR6 R7, , — , o un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo; o R4 junto con Y forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 12 miembros opcionalmente substituido; R5 es halo, C1-6 alquilo, d-6 alcoxi, OR9 o R9; R6 y R7 son independientemente H, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo o -(CR2)1-R8; o R6 y R7 junto con N pueden formar un anillo heterocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido; X, R8 y R9 son independientemente un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo; y R9 puede ser H o 01-6 alquilo; R 0 es H o Ci-6 alquilo; cada R es H, d-6 alquilo, C2-6 alquenilo, o C2-6 alquinilo, en donde un carbono puede ser sustituido opcionalmente o reemplazado con NR, O o S; i es 0-1 ; k, I y m son independientemente 0-6; n es 1-6; y p es 0-3.
En compuestos de la fórmula (1), R2 puede ser un fenilo, ti e n i I o , C5-7 cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo o ciclopentilo), furanilo, piperidinilo, metilenociclohexilo opcionalmente substituido, Por ejemplo los substituyentes R2 pueden ser opcionalmente substituidos con halo, CF3, C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, O-(CH2)0- -R9. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (2A) o (2B): en donde Z es O o S; R1 es NH2, -NHC( = NH)-NH2 o -C( = NH)-NH2; W es -0(CH2)k- o -S(0)(CH2)k-; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, o W-R2 juntos forman C1-6 alquilo o fenilo opcionalmente substituido; Y es S02R3 o -(CO)-O-R3; R3 es Ci-e alquilo, -(CH2)1-ciclopropilo o -(CH2)1-R8 en donde R8 es un fenilo opcionalmente substituido; R4 es un fenilo, piperidinilo, C5-7 cicloalquilo, ciclohexanol opcionalmente substituido, Imidazolilo, tienilo, i y p son 0; k es 1 ; I es 0-1 ; y m y n son independientemente 1-4. En algunos ejemplos, los compuestos son de la fórmula (2A) o (2B), y R4 es piperidinilo. En otros ejemplos Z es O. En compuestos de la fórmula (2A) o (2B), en donde R2 es fenilo o W-R2 juntos forman fenilo, cada fenilo puede ser substituido opcionalmente con halo. En compuestos de la fórmula (1), (2A) y (2B), W puede ser -0(CR2)K-, -S(CR2)k-, -S(0)(CR2)k-, -S02(CR2)k- o -OC(0)(CR2)k-; y k es 1. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (3A) o (3B): °" -NR6R7 0^/NR6 7 (3A) O en donde R6 y R7 son independientemente H, C1-6 alquilo o -(CR2)i- 8; o R6 y R7 junto con N forman un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo o diazepanilo opcionalmente substituido; R8 es fenilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tienilo opcionalmente substituido; y • i y p son 0. En algunos compuestos de la fórmula (3A) o (3B), cada substituyente opcionalmente substituido puede ser substituido con NR92, halo, C1-6 alquilo, -(CR2)i-COR9, -(CR2)i-R9, -(CR2)i-S02R9 o NRS02R9, en donde R9 es H, Ci-6 alquilo, o un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido. Por ejemplo, R9 puede ser furanilo, tetrahidrofuranilo o tienilo, cada uno de los cuales puede ser substituido opcionalmente mediante los substituyentes descritos anteriormente. En los compuestos de la presente invención, R1 puede ser -(CH2)i-NH2, -(CH2)1-NHC( = NH)-NH2 O -(CH2)1-C( = NH)-NH2NH2, en donde cada 1 es 0: o R1 es piperidinilo. En algunos ejemplos, cada grupo R en (CR2) es H. En los compuestos de la presente invención, Y puede ser S02R3, -(CO)-NH-R3 o -(CO)-O-R3; R3 es d-6 alquilo, -(CR2)r C3-7 cicloalquilo (por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo y particularmente ciclopropilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido) o -(CR2)1-R8, en donde R8 es fenilo opcionalmente substituido. Los substituyentes opcionales para R3 y R8 incluyen pero no se limitan a halo, CF3, d-6 alquilo, C2-6 alquenilo o O-(CH2)0-4-R9. En los compuestos de la presente invención, R4 puede ser H, C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -NH2, o un fenilo, fenoxi, piperidinilo, ciclohexilo, ciclohexanol, imidazolilo, tienilo, opcionalmente substituido, "^"CH=^ ~ ~CH= ^ ° - -CH=^ ; o R4 junto con Y forman un pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidronaftalenilo opcionalmente substituido. Cada substituyente opcionalmente substituido puede ser substituido con halo, CF3, OCF3, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, R8, 0-(CH2)o-4-R9 o C02R9, en donde R9 puede ser H, Ci-e alquilo o fenilo. En los compuestos de la presente invención, -J-(R5)P juntos pueden ser en donde Z es O o S; Z1, Z2, Z3 o Z4 son independientemente N, CH o C cuando se adhieren a R5; Zs, Z6 o Z7 son independientemente N, O, S, CH o C cuando se adhieren a R5; p es 0-1 ; y R5 es halo o C1-6alquilo. En los compuestos de la presente invención, J puede ser benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, o oxadiazolilo. En ejemplos particulares, J es benzotiazolilo o benzoxazolilo. En los compuestos de la presente invención, en donde R8 es un substituyente, R8 puede ser un fenilo, C5-7 cicloalquilo (por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo), piperidinilo, ciclohexanol , imidazolilo, tienilo, furanilo, opcionalmente substituido, En los compuestos de la presente invención, X puede ser ciclohexilo, fenilo o piperidinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, halo, o una combinación de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A), (2B), (3A) o (3B), y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona métodos para modular una proteasa de activación mediante canal, que comprende administrar a un sistema o sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A), (2B), (3A) o (3B), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, que modula de esta manera la proteasa de activación mediante canal. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para disminuir una condición transmitida por una proteasa de activación mediante canal, caracterizado porque comprende administrar a un sistema o sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A), (2B), (3A) o (3B), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para tratar de esta forma la condición. Los ejemplos de un segundo agente terapéutico el cual se puede utilizar con los compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a antiinflamatorios, broncodilatadores, antihistamínicos, antitusivos, antibióticos o DNasa. Los ejemplos de la proteasa de activación mediante canal que se pueden modular utilizando los compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a prostasina, PRSS22, TMPRSS 11 (por ejemplo, TMPRSS 11 B, TMPRSS 1 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, o elastasa de neutrófilo. En ejemplos particulares, la presente invención proporciona métodos para modular prostasina o métodos para tratar una condición transmitida mediante prostasina. En los métodos anteriores para utilizar los compuestos de la presente invención, se puede administrar un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A), (2B), (3A) o (3B), a un sistema que comprende células o tejidos. Por ejemplo, un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A), (2B), (3A) o (3B) puede contactarse con células epiteliales bronquiales, las cuales pueden ser células humanas. En otras modalidades, se puede administrar un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A), (2B), (3A) o (3B) a un sujeto humano o animal. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para disminuir una condición asociada con el movimiento de fluido a través de la epitelia de transportación de iones o la acumulación de mucosa y esputo en tejidos respiratorios, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, la condición puede ser fibrosis quística, disquinesia ciliar primaria, carcinoma de pulmón, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma o infección del tracto respiratorio. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), (2A), (2B), (3A) o (3B), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para modular una proteasa de activación mediante canal (por ejemplo para inhibir prostasina). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A), (2B), (3A) o (3B), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar una condición transmitida por una proteasa de activación mediante canal (por ejemplo una condición transmitida por prostasina). Definiciones "Alquilo" se refiere a una porción y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxi halosustituidos, y puede ser de cadena recta o ramificada. Un alquilo, alquenilo o alquenilo opcionalmente sustituido tal como se utiliza en la presente invención, puede ser halogenado opcionalmente (por ejemplo, CF3), o puede tener uno o más carbonos que pueden ser sustituidos o reemplazados con un heteroátomo, tal como NR, O ó S (por ejemplo, -OCH2CH20-, alquiitioles, tioalcoxi, alquilaminas, etc). " A r i I o " se refiere a un anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene átomos de carbono. Por ejemplo, el arilo puede ser fenilo o naftilo. El "arileno" significa un radical divalente derivado de cualquier grupo arilo. "Heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, es tal como se define para el arilo anterior, en donde una o más de los miembros de anillos son heteroátomos. Los ejemplos de heteroarilo se incluyen pero no se limitan a piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1 ,3]dioxole, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazoli!o, pirazolilo, tienilo, etc. Un "anillo carbocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo poli-cíclico puenteado o bicíclico fusionado, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado que contiene átomos de carbono, el cual puede ser opcionalmente sustituido, por ejemplo, con =0. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropileno, ciclohexanona, etc. Un "anillo heterocíclico" tal como se utiliza en la presente invención. Es tal como se define para el anillo carbocíclico anterior, en donde uno o más carbonos de anillo es un heteroátomo Por ejemplo, un anillo heterocíclico puede contener N, O, S, -N = , -S-, -S(O), -S(0)2-, o -NR- en donde R puede ser hidrógeno, Ci-4 alquilo o un grupo de protección. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen pero no se limitan a morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ilo, etc. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similar, tal como se utiliza en la presente inveación, se entiende que comprende la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y están proyectados para incluir regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no se administran necesariamente a través de la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un producto obtenido del mezclado o combinación de ingredientes activos, e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula (1), (2A) ó (2B) y el co-agente, ambos se administran a un paciente en forma simultánea en la forma de una sola entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula (1), (2A) ó (2B) y un co-agente, ambos administran a un paciente como entidades separadas ya sea en forma simultánea, concurrente o en secuencias sin límite de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los ingredientes activos en el cuerpo del paciente. Lo último también aplica a una terapia de cocktail, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará una respuesta biológica o médica en una célula, tejido, órgano, sistema, animal o humano que está siendo observado por el investigador, veterinario, médico u otro especialista.
El término "administración" y/o "administrar" del compuesto en cuestión, debe entenderse que significa el suministro de un compuesto de la presente invención y profármacos del mismo, al individuo que necesita el tratamiento. Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento", se refiere a un método para aliviar o eliminar una enfermedad y/o sus síntomas. El término "prostasina" también puede ser referida como: proteasa de activación mediante canal humana (hCAP); proteasa-1 de activación de canal; y PRSS8, MERPOPS ID S01.159. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar dichos compuestos para modular proteasas de activación mediante canal (CAP). En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (1): (1) y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: J es un anillo carbocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 12 miembros, anillo heterocíclico de arilo, heteroarilo o heterocíclico que contiene N, O y/o S. R1 es -(CR2)i-NR2, -(CR2)i-NRC( = NR)-NR2, -(CRz^-C( = NR)-NR2 o un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros.; W-R2 es un substituyente en cualquier posición en el anillo A; W es -0(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(0)(CR2)k-, -S02(CR2)k-, o -OC(0)(CR2)k-; R2 es C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, R8, - CR10 = CR10-R8, o CR=C E) en donde el anillo E es un anillo heterocíclico o cíclico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido; o W-R2 juntos forman Ci-6 alquilo, un arilo de 5 a 7 miembros o -OC(0)NR6R7; Y es S02R3, -(CO)-NR-R3, -(CO)-O-R3, S02NR6R7 o C1-6 alquilo; R3 es C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CR2)1-C3. 7 cicloalquilo o -(CR2) -R8; R4 es H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -CR10 = CR10-R8, -CR[(CR2)1-R8]2, C2-6 alquinilo, -O-ÍCRz -R9, NR6 R7, ¦ 0 un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo; o R4 junto con Y forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 12 miembros opcionalmente substituido; R5 es halo, d-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, OR9 o R9; R6 y R7 son independientemente H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo o -(CR2)i-R8; o R6 y R7 junto con N pueden formar un anillo heterocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido; X, R8 y R9 son independientemente un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo; y R9 puede ser H o C1-6 alquilo; R 0 es H o d-6 alquilo; cada R es H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, o C2-6 alquinilo, en donde un carbono puede ser sustituido opcionalmente o reemplazado con NR, O o S; i es 0-1 ; k, I y m son independientemente 0-6; n es 1-6; y p es 0-3. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (2A) o (2B): en donde Z es O o S; R1 es NH2, -NHC( = NH)-NH2 o -C( = NH)-NH2; W es -0(CH2)k- o -S(0)(CH2)k-; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, o W-R2 juntos forman C -6 alquilo o fenilo opcionalmente substituido; Y es S02R3 o -(CO)-O-R3; R3 es C1-6 alquilo, -(CH2) -ciclopropilo o -(CH2)1-R8 en donde R8 es un fenilo opcionalmente substituido; R4 es un fenilo, piperidinilo, C5-7 cicloalquilo, ciclohexanol opcionalmente substituido, - -CH=^^) -^-CH=^ ^ o -^-CH=^ ^NH Imidazolilo, tienilo, i y p son 0; k es 1 ; I es 0-1 ; y m y n son independientemente 1-4. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (3A) o (3B): en donde R6 y R7 son independientemente H, C1-6 alquilo o -(CR2)i-R8; o R6 y R7 junto con N forman un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo o diazepanilo opcionalmente substituido; R8 es fenilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tienilo opcionalmente substituido; y i y p son 0. En algunas modalidades, X, R8 y R9 pueden ser un C3-7 cicloalquilo opcionalmente substituido. En cada una de las fórmulas anteriores, R1 puede ser NR'R", NH-C(NR'R") = NH, NH-C(NHR') = NR", N H-C ( R') = N R" , S-C(NR'R")-NH, S-C(NHR') -NR", C(NR'R") = NH, C(NHR') = NR" o CR = NR"; en donde R'R" son los mismos o diferentes y son H, Ci-6 alquilo, d-3 arilalquilo, arilo o en donde R'R" forma un anillo cíclico heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno.
Los compuestos y composiciones de la presente invención, puede ser útiles para modular una proteasa de activación mediante canal. Los ejemplos de proteasas de activación mediante canal que se pueden modular utilizando los compuestos y composiciones de la presente invención, incluyen pero no se limitan a prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11 B, TMPRSS 11 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP- ), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, o elastasa de neutrófilo. Los compuestos novedosos de la presente invención también pueden exhibir la actividad de proteasas que estimulan la actividad de canales de ión, tal como el canal de sodio epitelial y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con CAP. Farmacología y Utilidad Los compuestos de la presente invención modulan la actividad de la proteasa de activación mediante canal, por ejemplo, proteasas de serina tipo tripsina, tales como prostasina, y por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los cuales la prostasina contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Las enfermedades transmitidas mediante la inhibición de una proteasa de activación mediante canal, por ejemplo, mediante una proteasa de de serina tipo tripsina tales como prostasina, incluyen enfermedades asociadas con la regulación de volúmenes de fluido a través de membranas epiteliales. Por ejemplo, el volumen del líquido de la superficie de las vías respiratorias, es un regulador clave del despeje mucociliar y el mantenimiento de la salud de los pulmones. La inhibición de una proteasa de activación mediante canal promoverá la acumulación de fluidos en la parte de la mucosa del epitelio de las vías respiratorias, promoviendo de esta forma el despeje de mucosa y evitando la acumulación de mucosa y esputo en los tejidos respiratorios (incluyendo vías respiratorias de los pulmones). Dichas enfermedades incluyen enfermedades respiratorias tales como fibrosis quística, disquinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, infección del tracto respiratorio (aguda y crónica: viral y bacteriana) y carcinoma de pulmón. Las enfermedades transmitidas mediante la inhibición de proteasas de activación mediante canal también incluyen enfermedades además de enfermedades respiratorias, que están asociadas con una regulación anormal de fluidos a través de un epitelio, posiblemente que implica la fisiología normal de los líquidos de la superficie protectora en su superficie, por ejemplo, xerostomia (boca seca) o queratoconjuntivitis seca (ojos resecos). Además, la regulación CAP de ENaC en los ríñones puede ser utilizada para promover la diuresis y de esta forma inducir un efecto hipotensor. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluye bronquitis crónica o disfonea asociada con la misma, enfisema, así como la exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias en consecuencia a otras terapias con fármaco, en particular a otras terapias de fármacos señalados. La presente invención también aplica el tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o género incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica o ftinoide. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de asma, incluyendo pero sin limitarse a asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de infección bacteriana. El tratamiento de asma también quedará entendido como que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, menores a 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de jadeo y diagnosticados o que pueden diagnosticar como infantes "jadeantes", una categoría de pacientes establecida con aspectos médicos importantes, y ahora identicaza con frecuencia como asmáticos, incipientes o de fase temprana, o como "síndrome de infante jadeante". La capacidad de adaptación de un inhibidor de proteasa activado mediante canal, tal como un inhibidor de prostasina para el tratamiento de una enfermedad transmitida mediante la inhibición de una proteasa de activación mediante canal, puede probarse determinando el efecto inhibidor del inhibidor de proteasa de activación mediante canal de acuerdo con los ensayos que se describen más adelante, y los siguientes métodos conocidos en la técnica. De acuerdo con los anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualesquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (1), (2A) ó (2B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualesquiera de los usos anteriores, la dosis requerida variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que será tratada y el efecto deseado. Administración v Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la presente invención serán administrados en cantidades terapéuticamente efectivas a través de cualesquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Los inhibidores de proteasa de activación mediante canal de la presente invención, también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tal como sustancias de fármacos antiinflamatorios, broncodilatadores, anti-histamínicos o antitusivos, particularmente en el tratamiento de fibrosis quística o enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias, tales como las mencionadas en la presente invención anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de dichos fármacos o como un medio para reducir la dosis requerida o efectos secundarios potenciales de dichos fármacos. El inhibidor de proteasa de activación mediante canal puede mezclarse con otras sustancias de fármaco en una composición farmacéutica fija o puede administrarse por separado, antes o en forma simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco.
Por consiguiente, la presente invención puede incluir una combinación de un inhibidor de proteasa de activación mediante canal con una sustancia de fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, anti-histamínico, anti-tusivo, antibiótico o de DNasa, en donde el inhibidor de proteasa de activación mediante canal y la sustancia de fármaco están en la misma composición farmacéutica o en una diferente. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, beclametasona dipropionato, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (por ejemplo, los ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroidal, tales como los que se describen en las Publicaciones de Patente DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas LTD4 tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores PDE4 tales como cilomilast (ARIFLO® GlaxoSmithKIine), ROFLUMILAST® (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), AROFYLLINE® (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC- 801 (Celgeno), SelCID(TM) CC- 10004 (Celgeno), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los descritos en las Publicaciones de Patentes WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; y antagonistas del receptor de adenosina A2B, tales como los que se describen en la Publicación de Patente WO 02/42298, en donde cada una de las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agonistas de adrenoceptor beta-2 tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, fenoterol de salmeterol, procaterol, formoterol, o carmoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos de la fórmula (1) tal como se describe en la Publicación de Patente WO 00/75114 (en forma libre o de sal o de solvato), la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia, tal como un compuesto de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; compuestos de la fórmula (1) de la Publicación de Patente WO 04/16601; así como compuestos de las Publicaciones de Patentes EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 y WO 04/80964, cada uno de los cuales está en forma libre o de sal o de solvato. Cada una de estas publicaciones está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Los fármacos broncodilatadores adecuados también incluyen agentes anti-colinérgicos o anti-mucarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), glucopirrolato, y también los que se describen en las Publicaciones de Patente EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Los fármacos anti-inflamatorios o broncodilatadores duales adecuados incluyen agonista de adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarínicos duales, tales como los que se describen en las Publicaciones de Patente US 2004/0167167, WO 04/74246 y WO 04/74812, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Las sustancias de fármacos de anti-histamina adecuados incluyen cloruro de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometaazina, loratidina, desloratidina, clorhidrato de difenhidramina y fexofenadina, activastina, astemizole, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como los descritos en las Publicaciones de patente JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Los antibióticos adecuados incluyen antibióticos de macrólido, por ejemplo tobramicina (TOBI™). Las sustancias de fármaco de DNasa adecuadas incluyen dornasa alfa (PULMOZYME™), una solución altamente purificada de desoxiribonucleasa I humana recombinante (rhDNasa), la cual disocia selectivamente el ADN. La dornasa alfa se utiliza para tratar fibrosis quística. Otras combinaciones útiles de inhibidores de proteasa de activación mediante canal con fármacos anti-inflamatorias son aquellas con antagonistas de receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5, tales como antagonistas de Schering-Plough, antagonistas SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N, N-dimetil-2H-piran-4-amin-io (TAK-770), y antagonistas de CCR-5 descritos en las Publicaciones de Patente US 6166037, WO 00/66558, WO 00/66559, WO 04/018425 y WO 04/026873, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. En el tratamiento de una enfermedad transmitida mediante la inhibición de prostasina de acuerdo con la presente invención, un inhibidor de proteasa de activación mediante canal de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, se puede administra a través de cualquier ruta adecuada, por ejemplo en forma oral, por ejemplo en forma de tableta, cápsula o líquido; en forma parenteral, por ejemplo en la forma de una solución o suspensión inestable; en forma intranasal, por ejemplo, en la forma de un aerosol u otra formulación atomizable utilizando un aparato de suministro intranasal adecuados, por ejemplo, un rocío nasal tal como los conocidos en la técnica; o mediante inhalación, tal como utilizarse con un nebulizador. El inhibidor de proteasa de activación mediante canal puede administrarse en una composición farmacéutica junto con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden ser, por ejemplo, polvos secos, tabletas, cápsulas y líquidos, pero también soluciones de inyección, soluciones de infusión o suspensiones de inhalación, las cuales se pueden preparar utilizando otros ingredientes de formulación y técnicas conocidas en el arte. La dosis del inhibidor de proteasa de activación mediante canal en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable puede depender de varios factores, tales como la actividad y duración de acción del ingrediente activo, la severidad de la condición que será tratada, el modo de administración, las especies, sexo, origen étnico, edad y peso del sujeto y/o su condición individual. En un caso normal, la dosis diaria para administración, por ejemplo administración oral a un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano, que pesa aproximadamente 75 kg, se estima para ser de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 1400 mg; o en algunos ejemplos, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg. Dicha dosis puede administrase en una sola dosis o en varias dosis en parte, por ejemplo de 5 a 200 mg. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, puede contener un propulsor de hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de los mismos; uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tal como etanol (hasta el 20% en peso); uno o más tensoactivos tales como ácido oleico y trioleato de sorbitano, y/o uno o más agentes de volumen tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, puede contener, por ejemplo, el inhibidor de proteasa de activación mediante canal que tiene el diámetro de partícula de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o transportador, tal como lactosa, o en distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la unidad (por ejemplo, estearato de magnesio). Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, puede comprender, por ejemplo, el inhibidor de proteasa de activación mediante canal ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contiene agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol y un estabilizador, el cual puede ser un tensoactivo. La presente invención incluye (A) un compuesto de la presente invención en forma inhalable, por ejemplo, en una composición de aerosol u otra composición atomizable o en un particulado inhalable, por ejemplo, forma micronizada; (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la presente invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la presente invención en forma inhalable en asociación con un aparato de inhalación; y (D) un aparato de inhalación que contiene un compuesto de la presente invención en forma inhalable. Procesos para Elaborar los compuestos de la Presente Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de compuestos de presente invención. En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, cuando se desean en el producto final (por ejemplo grupos hidroxi, amino, ¡mino, tio o carboxi), pueden protegerse utilizando grupos de protección conocidos en la técnica, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos de protección convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo ver la Publicación de T.W. Greeno y P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley y Sons, 1991. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados siguiendo el esquema de Reacción I que se encuentra a continuación: Esquema de Reacción I en donde R1 es (CR2)n-Xi-R1 ; R2' es (CR2)kR2; R es (CR2)m-R4; R1, R2, R4X, Y, Z, i, k, m y n son como se definen en la fórmula (1 ); R7 y R8 son grupos de protección alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo o bencilo y similares). En el esquema de reacción I anterior, el compuesto intermediario II puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario laa con un reactivo de alquilo del tipo R2-X, cuando X es un grupo de partida, en la presencia de una base adecuada y un solvente orgánico adecuado. Los ejemplos de grupos de partida en los reactivos alquilo R2-X, incluyen pero no se limitan a haluros tales como cloruros y bromuros o grupos de partida de tosilato, mesilato o besilato y similares. El compuesto intermediario III puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto intermediario II con diazometano o (trimetilsilil)diazometano en la presencia de un solvente orgánico adecuado. Estas reacciones pueden proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60°C, y pueden tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. Como alternativa, el compuesto intermediario III puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario II con un reactivo de alquilo del tipo R8-X, en donde X es un grupo de partida tal como se describió anteriormente, en la presencia de una base adecuada y un solvente orgánico adecuado. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. Como alternativa, el compuesto intermediario III puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario II con un alcohol del tipo R8-OH con un reactivo de acoplamiento de péptido adecuado y una base adecuada en la presencia de un solvente adecuado. Las bases adecuadas para esta reacción incluyen pero no se limitan a trietilamina, DIEA, piridina, 2,4,6-colidina, y otras bases adecuadas dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. En el esquema de reacción I anterior, el compuesto intermediario IV puede ser sintetizado eliminando el grupo de protección de carbamato (por ejemplo en donde R7 es butilo) del compuesto intermediario III con un ácido adecuado, y opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico adecuado. Los ácidos adecuados se incluyen pero no se limitan a TFA, p-TsOH, TfOH, HCI, HBr, HF, HBF4, y otros ácidos adecuados dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 40°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. Como alternativa, el intermediario IV puede ser sintetizado eliminando el grupo de protección de carbamato del compuesto intermediario III (por ejemplo en donde R7 es bencilo o cualquier derivado bencílico) con gas hidrógeno en la presencia de un catalizador adecuado y un solvente adecuado o agua. Los ejemplos de catalizadores adecuados se incluyen pero no se limitan a Pd/C, Pt, Pt02, Pt/C, Rh/C, y otros catalizadores adecuados dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80°C, con presiones de hidrógeno de aproximadamente 15 psi hasta aproximadamente 80 psi, y pueden tomar hasta aproximadamente 48 horas para completarse. El compuesto intermediario VI puede ser sintetizado haciendo reaccionar los compuestos intermediarios IV y V en la presencia de un reactivo de acoplamiento de péptido y una base adecuada (Et3N, DIEA, piridina, 2,4,6-colidina, y similares) en la presencia de un solvente orgánico adecuado. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. El compuesto intermediario VII puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario VI con una base adecuada (por ejemplo LiOH, NaOH, KOH, K2C03, NaC03, CsC03, y similares) en la presencia de un solvente orgánico adecuado o agua. La reacción puede proceder a una temperatura dentro del rango de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. El compuesto intermediario de IX puede ser sintetizado haciendo reaccionar compuestos intermediarios VII y VIII en la presencia de un reactivo de acoplamiento de péptido adecuado y una base adecuada (Et3N, DIEA, pirldina, 2,4,6-colidina, y similares) en la presencia de un solvente orgánico adecuado. La reacción puede proceder dentro de un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. El compuesto final X puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario IX con un oxidante adecuado en la presencia de un solvente orgánico adecuado o agua. Los oxidantes adecuados incluyen pero no se limitan a periodinano Dess-Martin, ácido 2-yodobenzoico con oxona, TEMPO con ácido triclorisocianúrico, TEMPO con NaOCI, DMSO con cloruro de oxalilo, clorocromato de piridinio, Mn02, Cr02 y otros oxidantes adecuados dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden preparar siguiendo el esquema de reacción II que se encuentra más adelante, y siguiendo las condiciones para reacciones similares tal como se describe en el esquema de reacción 1 : en donde R1 , R2 , R3 , R4 , Y y Z son tal como se describe en el esquema de reacción I. En el esquema de reacción anterior II, el compuesto intermediario II puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario laa con un reactivo de alquilo del tipo R2-X, en donde X es un grupo de partida, en la presencia de una base y solvente. El compuesto intermediario IV puede ser sintetizado haciendo reaccionar los compuestos intermediarios II y III con un reactivo de acoplamiento de péptido y una base en un solvente. El compuesto intermediario V puede ser sintetizado eliminando el grupo de protección de carbamato del compuesto intermediario IV (por ejemplo cuando R7 es t-butilo), haciendo reaccionar el compuesto intermediario IV con un ácido, y opcionalmente en un solvente. Como alternativa, el compuesto intermediario V puede ser sintetizado eliminando el grupo de protección de carbamato del compuesto intermediario IV (en donde R7 es bencilo o cualquier derivado bencílico) con gas hidrógeno en la presencia de un catalizador en un solvente orgánico o agua. El compuesto intermediario VII puede ser sintetizado haciendo reaccionar los compuestos intermediarios V y VI con un reactivo de acoplamiento de péptido y una base en el solvente. El compuesto final VIII puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario VII con un oxidante en un solvente orgánico o agua. Aún en otra modalidad, los compuestos de la fórmula (2) pueden ser preparados siguiendo el esquema de reacción III que se encuentra más adelante, y siguiendo condiciones para reacciones similares tal como se describe en el esquema de reacción I: en donde R1 , R4', R6, R7, Y y Z son tal como se definió en la fórmula (1), y X es un grupo de partida activado, tal como -OPhN02, o -Cl. En el esquema de reacción anterior III, el compuesto intermediario II puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario laa con éster metílico de trans-4-hidroxiprolina y un reactivo de acoplamiento de péptido en la presencia de un solvente y una base. La reacción puede proceder a temperatura ambiente, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. El compuesto intermediario III puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario II con un intermediario químico reactivo adecuado (por ejemplo cloroformato de fenilo, cloroformato de 4-nitrofenilo, cloroformato de pentafluorofenilo y similares) y una base adecuada en un solvente adecuado. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. El compuesto intermediario IV puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario III con una amina primaria o secundaria adecuada en la presencia de un solvente adecuado. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. El compuesto intermediario V puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario IV con una base adecuada (por ejemplo LiOH, NaOH, KOH y similares) en un solvente orgánico adecuado con o sin agua. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 4°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. El compuesto intermediario VII puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario V con una amina intermediaria VI en la presencia de un reactivo de acoplamiento de péptido y una base en un solvente. El compuesto final VIII puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario VII con un oxidante adecuado en un solvente. Los reactivos de acoplamiento de péptido adecuados para utilizarse en las reacciones descritas en los esquemas de reacción I, II y III, incluyen pero no se limitan a DCC, DIC, HATU, BOP, PyBOP, EDC, y otros reactivos de acoplamiento dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Las bases adecuadas para utilizarse en las reacciones descritas en los esquemas de reacción I, II y III se incluyen pero no se limitan a hidróxidos, tales como NaOH, KOH, o LiOH; carbonatos tales como K2C03 o CsC03; hidruros tales como NaH o KH y similares. Otras bases adecuadas son aminas, DIEA, piridina, 2,4,6-colidina y otras bases adecuadas dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Los solventes orgánicos adecuados para utilizarse en las reacciones descritas en los esquemas de reacción I, II y III se incluyen pero no se limitan a DMSO, THF, DMF, DMAc, acetonitrilo, acetona, 2-propanona, butanona, HMPA, NMP, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, éter dietílico, metanol, etanol, t-butanol, isopropanol, n-butanol, ciclohexanol, acetonitrilo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, y mezclas de los mismos, y otros solventes adecuados dentro del conocimiento de los expertos en la técnica.
Procesos Adicionales para Elaborar los Compuestos de la Presente Invención Se puede preparar un compuesto de la presente invención como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Como alternativa, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, haciendo reaccionar la forma de ácidos libres del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, las formas de sal de los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales o intermediarios de partida. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de la sal de adición de base correspondiente o de la forma de sal de adición de ácido, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención en una forma de sal de adición de ácido puede convertirse en la base libre correspondiente tratando con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio o similares). Un compuesto de la presente invención en una forma de sal de adición base puede convertirse al ácido libre correspondiente tratando con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc).
Los compuestos de la presente invención en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N-óxidos de los compuestos de la presente invención, tratando con un agente de reducción (azufre, dióxido de azufre, fosfina de trifenilo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similar) a una temperatura de 0 a 80°C. Los derivados de profármaco de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales de la Publicación de Saulnier y asociados, (1994), Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos adecuados pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto no derivado de la presente invención con un agente de carbamilación adecuado (por ejemplo, 1 , 1 -aciloxialquilcarbanoclorhidrato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares). Los derivados protegidos de los compuestos de la presente invención se pueden elaborar por medios conocidos para los expertos en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos de protección y su eliminación puede encontrarse en la Publicación de T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3o edición, John Wiley y Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera conveniente o formarse durante el proceso de la presente invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de manera conveniente mediante recristalización a partir de una mezcla de solvente acuoso/orgánica, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla de la química del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de enantiómeros puede llevarse a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la presente invención, o utilizando complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente tomando la ventaja de estas disimilitudes. Los diastereómeros pueden separarse mediante cromatografía, o mediante técnicas de separación/resolución con base en las diferencias en solubilidad. Posteriormente el enantiómero ópticamente puro se recupera, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que pueda no dar como resultado una racemización. Una descripción más detallada de las técnicas que aplican a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica, se puede encontrar en la Publicación de Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates y Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. En síntesis, los compuestos de la fórmula (1) puede elaborarse mediante un proceso, el cual implica: (a) el del Esquema de Reacción I; (b) convertir en forma óptica un compuesto de la presente invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) convertir en forma opcional una forma de sal de un compuesto de la presente invención a una forma de no sal. (d) convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la presente invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) convertir opcionalmente una forma de N-óxido de un compuesto de la presente invención a su forma no oxidada; (f) resolver opcionalmente un isómero individual de un compuesto de la presente invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) convertir opcionalmente un compuesto no derivado de la presente invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) convertir opcionalmente un derivado de profármaco de un compuesto de la presente invención a su forma no derivada. Ya que la producción de los materiales de partida no se describe de manera particular, los compuestos son conocidos o pueden ser preparados en forma análoga a los métodos conocidos en la técnica o tal como se describe en los ejemplos que se encuentran más adelante. Un experto en la técnica podrá apreciar que las transformaciones anteriores son únicamente representativas de métodos para la preparación de compuestos de la presente invención, y que se pueden utilizar en forma similar a otros métodos conocidos. La presente invención se ejemplifica en forma adicional, pero no se limita, a los siguientes intermediarios (compuestos de referencia) y ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. En las metodologías sintéticas que se encuentran más adelante, se utilizan las siguiente abreviaturas comunes conocidas en la técnica: DCM (diclorometano); THF (tetrahidrofurano); y DIEA (di-isopropiletilamina).
Compuesto de Referencia 1 Esquema 1 En el esquema de reacción anterior, los reactivos y condiciones son: (a) /'so-BuOCOCI, Et3N , THF; NaBH4, H20. (b) periodinano Dess-Martin, CH2CI2; (c) /'so-PrMgCI, benzoxazole, THF, -20°C, 30 minutos, posteriormente 1-C, -20°C a temperatura ambiente, (d) H2 (40 psi), EtOH , Pd/C 10%, rt, 18 horas. 1 -B: El material de partida crudo, Z-Lys(Boc)OH 1-A (320 g, 842 mmol) se disuelve en THF (2.5 L), y la solución se enfría a una temperatura de -10 °C seguido de la adición de trietilamina (115.2 mi, 1.0 eq) y la adición en forma de gotas de /'so-butilcloroformato (118.7 mi, 1.1 eq). La suspensión resultante se agitó durante 2 horas a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se filtró y enfrió a una temperatura de - 10°C. Se disolvió NaBH4 (64.6 g, 2.1 eq) es agua (500 mi) a una temperatura de 0°C, y la solución se agregó en porciones a la solución THF (evolución C02 ponderada). La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con una solución 1N HCI, y la fase acuosa se extractó varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución NaHCC>3 acuosa saturada, y salmuera; se secaron sobre MgS04, y el solvente se eliminó in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (hexanos/acetato de etilo) para producir el producto deseado en la forma de una espuma color blanda. 1 -C: El alcohol 1-B (200 g, 545.8 mmol) se disolvió en DCM (2.0 L) y se enfrió a una temperatura ambiente de 0°C. Una solución del reactivo Dess-Martin (231 g, 1.0 eq) en DCM (2.0 L) se agregó en porciones. La suspensión se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó hasta la conversión total (1-4 h). Una mezcla 1:1 de una solución NaHC03 acuosa saturada y una solución 1 M Na2S203 fue agregada, y se agitó vigorosamente durante 20 minutos el sistema bifásico resultante. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extractó una vez con DCM. Las capas orgánicas combinadas se destilaron in vacuo, y el aceite resultante se quemó en EtOAc y se lavó seis veces con la mezcla NaHC03/Na2S203 agua, y salmuera; se secó sobre MgS04, y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el aldehido crudo en la forma de un aceite color amarillo. El material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 1 -D: A una solución de cloruro de isopropil-magnesio (1.67 eq. versus aldehido, 390 mi de una solución 2M-THF de Sigma-Aldrich) en THF (1.5 L) se le agregó benzoxazole (92.8 g, 1.67 eq) en THF (1.0 L) a una temperatura de -20°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20°C durante 30 minutos (cambio de color a rojo profundo), y se agregó lentamente una solución del aldehido 1-C (170 g, 466 mmol) en THF (1.5 L) bajo temperatura controlada a una temperatura de -20°C a -15°C. La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó hasta el término. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NH CI y el solvente se eliminó in vacuo. La fase acuosa se extractó tres veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron en exceso con una solución 1N HCI, agua, y salmuera; se secaron sobre MgS04, y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el benzoxazole crudo en la forma de un aceite color rojo profundo. La purificación sobre sílice con EtOAc/hexanos (1:5 a 1:1) produjo el benzoxazole en la forma de un sólido color amarillo. 1 -E: Se disolvió una solución del intermediario 1-D (25.0 g, 51.7 mmol) en etanol (150 mi). Se agregó Pd/C (10%, húmedo, tipo Degussa) y el frasco se colocó en un agitador Parr durante la noche y se sometió a gas de hidrógeno en 40 psi. El catalizador se filtró a través de celita, y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un primer gradiente de hexanos/EtOAc para eliminar impurezas menos polares y con color, posteriormente seguido de un gradiente de DCM/MeOH para eluir el compuesto deseado. El solvente se eliminó in vacuo, y el compuesto se trituró varias veces en éter para producir el compuesto 1 de referencia deseado en la forma de un polvo color blando. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.73-7.70 (2H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 6.78 - 6.73 (1H, m), 4.55-4.51 (1H, m), 3.05-3.01 (1H, m), 2.92 - 2.83 (2H, m), 1.48 -1.18 (14H, m). LCMS: 350.5 (M + H) + . Compuesto de Referencia 2 2-G 2-H Esquema 2 En el Esquema 2 anterior, los reactivos y condiciones son: a) Cbz-OSu, Et3N, THF, H20, rt, 18 h, (b) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H20; (c) periodinana Dess-Martin, CH2CI2; (d) iso-PrMgCI, benzoxazole, THF, -20°C, 30 minutos, posteriormente 2-D, a temperatura ambiente -20°C; (e) Indio, NH4CI, EtOH, reflujo, 5 horas; (f) ?,?-Bis (rer-butoxicarbonil)-1 H-pirazole-1 -carboxamidina, DIEA, MeOH; (g) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH. 2-B: Se agregaron clorhidrato de L-Nitrofenilalanina (4.45 g, 18.0 mmol) y N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (Cbz-OSu) (4.49 g, 18.0 mmol) a un frasco con fondo redondo que contiene THF (60 mi) y agua (20 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agregó Et3N (10.1 mi, 72.0 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución clara se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con 1N HCI (3 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi), y se secó con MgS04- El solvente se evaporó ¡n vacuo para producir 2-B en la forma de un sólido color blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. 2-C a 2-E: Estos intermediarios se prepararon siguiendo métodos análogos a los descritos para preparar los intermediarios 1-B a 1-D del compuesto 1 de Referencia, respectivamente. 2-F: Se disolvió el análogo de nitrofenilo 2-E (1.85 g, 4.15 mmol) en EtOH (50 mi) y se calentó a reflujo. Se agregó NH4CI acuoso saturado (5 mi), seguido de indio pulverizado (3.2 g, 27.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se suspendió en EtOAc (100 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (3 x 100 mi), se secó con MgS04, y se filtró a través de Celita. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar anilina 2-F en la forma de un sólido ceroso color blanco crema, el cual se utilizó sin purificación adicional. 2-G: La anilina 2-F (1.52 g, 3.67 mmol) se disolvió en MeOH (10 mi), y DIEA (0.7 mi, 4.4 mmol) y se agregaron N,N-Bis (fer-butoxicarbonil-1 H-pirazole-1 -carboxamidina (1.37 g, 4.4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se agregño otro equivalente de 0.5 de ?,?-Bis (rer-butoxicarbonil)-l H-pirazole-1 -carboxamidina (0.685 g, 2.2 mmol), y la reacción se agitó durante la noche posteriormente a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (100 mi), y la capa orgánica se lavó con agua, y salmuera; y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con EtOAc/hexanos (0 a 100 % de gradiente) para producir el producto 2-G deseado en la forma de un aceite. 2-H: Este compuesto se prepare a partir de 2-G utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-E para el compuesto de Referencia 1. Compuesto de Referencia 3 3-D 3-E Esquema 3 En el esquema 3 anterior, los reactivos y condiciones son: (a) HN(OMe)Me-HCI, BOP, Et3N, DMF, a temperatura 0°C; (b) n-BuLi (2.5M en hexanos), benzotiazole, THF, -78°C, posteriormente 3-B, THF, a temperatura ambiente -70°C; (c) NaBH4, MeOH; (d) p-TsOH, CH2CI2, 6 horas. 3-B: Se agregó BOP (50 g, 112 mmol) en una porción a una solución en agitación de 3-A (49.92 g, 102.6 mmol), clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (30.4 g, 224 mmol), y trietilamina (88 mi, 616 mmol) DMF seco (200 mi) bajo argón a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se dejó templar lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H20, KHSO4 acuoso 1M, NaHC03 acuoso saturado y salmuera; se secó y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante columna para proporcionar el compuesto 3-B. 3-C: Se agregó en forma de gotas n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 272.2 mi, 681.4 mmol) a una temperatura de -78°C bajo argón a una solución en agitación de benzotiazole (115.72 g, 850.7 mmol) THF seco (1660 mi) en un rango que mantuvo la temperatura e reacción debajo de -64°C. Al termino de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura de -70°C, y se agregó una solución del compuesto 3-B (45 g, 85.7 mmol) en THF seco (300 mi) en un rango que mantuvo la temperatura de reacción debajo de -70°C. La reacción se agitó durante 15 minutos, se extinguió con NH4CI acuoso saturado y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica resultante se separó, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera; se secó y concentro in vacuo, se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto 3-C. 3-D: A una solución de 3-C (33.7 g, 55.82 mmol) en MeOH (407 niL) a una temperatura de 0°C se le agregó NaBH4 (9.98 g). La mezcla de reacción se templó lentamente a temperatura ambiente durante 1 horas, posteriormente se calentó a una temperatura de 45°C durante 1 hora, y posteriormente se volvió a enfriar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con acetona (60 mi), y se concentró ¡n vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir el producto 3-D. 3-E: Se agregó p-TsOH a una solución en agitación del compuesto 3-D (28.2 g) en CH2CI2 (300 mi) a temperatura ambiente hasta que la solución se saturó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó agua, y la capa orgánica se extractó con EtOAc, se lavó con una mezcla 1:1 (V/V) de salmuera y Na2C03 acuoso al 10%, se secó sobre Na2S04, y purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir el producto 3-E. Compuesto de Referencia 4 Esquema 4 En el esquema 4 anterior, los reactivos y condiciones son: (a) i. NaN3) Tf20, H20, CH2CI2, 0°CC; ii. Cbz-Orn-OH, K2C03, H20, CuS04, posteriormente Tf N3, MeOH; (b) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4l H20; (c) periodinano Dess-Martin, CH2CI2; (d) iso-PrMgCI, benzoxazole, THF, -20°C, 30 min, posteriormente 4-D, -20°C a temperatura ambiente; (e) PMe3, THF, H20 (f) ?,?-Bis (tert-butoxicarbonil)-l H-pirazole-1 -carboxamidina, MeOH; (g) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH . 4-B: Preparación de la solución de azida tríflica (TfN3): se disolvió azida de sodio (61 g, 938.8 mmol, 10 eq) en agua (150 mL), y la solución se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó diclorometano (250 mL) y el sistema bifásico se agitó vigorosamente mientras se agregó trifluorometanosulfonilanhídrido (Tf20) destilado en forma fresca durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 horas adicionales a una temperatura de 0°C. Las fases se separaron, y la capa acuosa se extractó dos veces con diclorometano (cada una 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución NaHC03 acuosa saturada (cada una 100 ml_). Esta solución se mantuvo y utilizó como estaba. Se disolvió Z-Orn-OH (25g, 93.88 mmol) en agua (250 ml_) seguido de la adición de carbonato de potasio (18.16 g, 131.4 mmol, 1.4 eq) y CuS04 (1 mol%, 250 mg). La solución TfN3 se agregó de una sola vez a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de completar la adición (mezcla bifásica) se agregó metanol hasta que la mezcla de reacción se volvió monofásica (aproximadamente 850 ml_) y la solución de reacción resultante se agitó durante 24 a 48 horas. Los solventes se evaporaron, y la fase acuosa azul se acidificó con 1 M NaHS0 (el color desapareció. La fase acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 400 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera; se secaron sobre MgS04; y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar azida cruda, la cual se purificó sobre cromatografía de gel de sílice con EtOAc/hexanos (1:9 a 1:1) como el eluente para proporcionar la azida 4-B en la forma de un aceite color amarillo. 4-C a 4-E: Los intermediarios 4-C a 4-E se prepararon siguiendo los métodos análogos a los descritos para preparar los intermediarios del compuesto de referencia 1. 4-F: Se disolvió la azida 4-E (6.275 g, 15.9 mmol) en una mezcla de THF/agua (10:1, 100 mL). Se agregó lentamente trimetilfosfina (2.0 eq) a temperatura ambiente hasta que se observó la conversión completa mediante LCMS. El solvente se eliminó y el residuo se tomó en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera secada sobre MgS04, y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar la amina 4-F cruda, la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 4-G: La amina 4-F (5.608 g, 15.2 mmol) se disolvió en MeOH (100 mL) y ?,?-Bis (tert-butoxicarbonil)-l H-pirazole-1 -carboxamidina (5.189 g, 1.1 eq) fue agregada, y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se tomó en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgS04, y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el derivado de benzoxazole crudo. La purificación sobre sílice con EtOAc/hexanos (0 a 100% EtOAc) produjo el derivado de benzoxazole final en la forma de un aceite. 4-H : Este compuesto se preparó de 4-G siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-E del compuesto de referencia 1. Compuesto de Referencia 5 Esquema 5 En el esquema 5 anterior, los reactivos y condiciones son: a) Cbz-OSu, Et3N, THF, H20, temperatura ambiente, 18h; (b) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H20; (c) periodinano Dess-Martin, CH2CI2; (d) iso-PrMgCI, benzoxazole, THF, -20°C, 30 min, posteriormente 5-D, -20°C a temperatura ambiente; (e) NaBH4, NiCI2, BoC20, MeOH, 0°C, (f) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH. 5-B a 5-E: Este compuesto se prepara a partir de L-4-cianofenilalanina (5-A) utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 2-B del compuesto de referencia 2. Los intermediarios 5-C a 5-E se prepararon siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación de los intermediarios 1-B a 1-D del compuesto de referencia 1, respectivamente. 5-F: Se disolvió nitrilo (3.68 g, 8.64 mmol) en metanol (60 ml_), y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó Boc20 (3.77 g, 2 eq) seguido de NiCI2 (210 mg, 0.1 eq). La mezcla se agitó y se agregó lentamente en porciones pequeñas NaBH4 (2.29 g, 7 eq). La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó dietileno triamina (0.94 ml_, 1 eq) y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, y posteriormente el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 100 ml_). La solución se secó con MgS04, y el solvente se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice con un gradiente 0-100% de EtOAc y hexanos para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite. 5-G: Este compuesto se preparó a partir de 5-F utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-E del compuesto de referencia 1. Compuesto de Referencia 6 En el esquema 6 anterior, los reactivos y condiciones son: (a) HONH2 50% aq., EtOH, 40°C, 16h; (b) Sml2, THF, temperatura ambiente; (c) (e) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH. 6-A: El intermediario de nitrilo 5-E del compuesto de referencia 5 (1.92 g, 4.50 mmol) se disolvió en etanol, y HONH2 acuoso (50% aq., 1.1 ml_, 18.0 mmol) fue agregado. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml_) y se lavó con agua (2 x 50 ml_). La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo para proporcionar el producto en la forma de un aceite claro el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 6-B: La hidroxiamidina 6-A (2.05 g, 4.50 mmol) se disolvió en un volumen mínimo de THF (-2 mL), y Sml2 1M en THF (100 mi, 10 mmol) fue agregada, y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó una alícuota adicional de Sml2 (1M en solución THF) si la solución perdió su color azul, y se agitó durante otra hora. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite claro el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 6-C: La amidina 6-B (2.10 g, 4.50 mmol) se disolvió en THF (50 mL), y se agregaron BoC20 (1.96 g, 9.00 mmol) y Et3N (1.37 mL, 13.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, posteriormente el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml_), y se lavó con NaHC03 acuosa saturada (2 x 50 ml_) y salmuera (50 ml_). La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc y hexanos para proporcionar una espuma color blanco. 6-D: Este compuesto se preparó a partir de 6-C siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-E del compuesto de referencia 1 en el esquema 1. Compuesto de Referencia 7 7-F 7-G 7-H 7., Esquema 7 En el esquema 7 anterior, los reactivos y condiciones son: a) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H20; (b) ácido tricloroisocianúrico, TEMPO, 0°C a temperatura ambiente, CH2CI2, (c) éster trimetílico de Cb-a-fosfonoglicina, DBU, DCM; (d) H2 (60 ps¡), (S5S)-Me-BPE- Rh(COD) + OTf, MeOH, 96h; (e) LiOH, dioxano, agua; (f) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H20; (g) periodinano Dess-Martin, CH2CI2; (h) ¡so-PrMgCI , benzoxazole, THF,-20°C, 30 min, posteriormente 7-G, -20°C a temperatura ambiente; (i) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH . 7-A: Este compuesto se prepara a partir de ácido ciclohexanocarboxílico de trans-4-(tert-butoxicarbonilaminometil) (7-A) utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-B para el compuesto de referencia 1 en el esquema 1. 7-B: Se disolvió el alcohol 7-A (4.14 g, 17.0 mmol) en CH2CI2 (35 mL) y la solución se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó ácido (4.15 g, 17.8 mmol) seguido de TEMPO (28 mg, 0.17 mol). Posteriormente la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. Un precipitado formado, y la mezcla de reacción se filtraron a través de Celita y se lavaron con CH2CI2. La solución CH2CI2 combinada (-100 mL) se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 50 mL), 1 M HCI (2 x 50 mL), y salmuera (50 mL), se secó (MgS04) y el solvente se evaporó y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 7-C: Se disolvió éster trimetílico de N-benciloxicarbonil-a-fosfonoglicina (5.63 g, 17 mmol) en CH2CI2 (35 mL); se agregó DBU (5.1 mi, 34 mmol) y la solución se agitó durante 20 minutos. Se agregó en forma de gotas el aldehido 7-B (4.09 g, 17mmol) en la forma de una solución en CH2CI2 (10 mL). La reacción se agitó durante la noche, posteriormente el solvente se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con 1 M NaHS04 (2 x 50 mL) y salmuera, posteriormente se secó (MgS0 ) y se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc/hexanos para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco. 7-D:y Se disolvió la olefina 7-C (2.04 g, 4.56 mmol) en MeOH (100 mL), y la solución se le extrajeron los gases antes de la adición del catalizador, sulfonato de (-)-1 ,2-Bis-((2S,3S)-2,5-dimetilfosfolano)etano(ciclooctadieno)-rodio(l)-trifluoro-metano (28 mg, 1 mol%). La mezcla de reacción se colocó en un agitador Parr y se agitó en 60 psi de H2 durante 4 días. Posteriormente el solvente se evaporó in vacuo, y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc/hexanos para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco. 7-E: Se disolvió el éster metílico 7-D (1.81 g, 4.04 mmol) en dioxano (50 mL) y se agitó a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas LiOH (203 mg, 4.84 mmol) disuelto en agua (10 mL), y la solución se templó posteriormente a temperatura ambiente. Después de que el material inicial había desaparecido (mediante LCMS), el solvente se evaporó, y el material crudo se disolvió en EtOAc (100 mL), se lavó con 1 N NaHS04 (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se le agregó (MgS04). El solvente se eliminó in vacuo y el producto se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 7-F a 7-H: Los intermediarios 7-F a 7-H se prepararon siguiendo los métodos análogos a los descritos para preparar los intermediarios del compuesto de referencia 1. 7-1: Este compuesto se preparó a partir de 7-H utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-E para el compuesto de referencia 1. MS m/z 404.2 (M + 1); H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.66-7.64 (1H, m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 4.85-4.64 (1H, m), 3.44-3.16 (1H, m), 2.96-2.88 (2H, m), 1.80-1.55 (4H, m), 1.39-1.14 (13H, m), 0.89-0.72 (4H, m). Compuesto de Referencia 8 El compuesto de referencia 8 se preparó comenzando a partir de 3-nitrofenilalanina siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2.
Compuesto de Referencia 9 El compuesto de referencia 9 se preparó comenzando a partir de 3-cianofenilalanina siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 5. Compuesto de Referencia 10 El compuesto de referencia 10 se preparó comenzando a partir de 3-cianofenilalanina siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 6. Compuesto de Referencia 11 compuesto de referencia 11 se preparó comenzando partir de ácido frans-4-(ter-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 7. Compuesto de Referencia 12 Se disolvieron clorhidrato de éster etílico de D-Homofenilalanina (2.43 g, 10.0 mmol) y Et3N (1.4 mL, 20.0 mmol) en DMF (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó en forma de gotas isocianato de fenilo (1.55 g, 13.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (200 mL), y se lavó con agua (100 mL), 1N HCI (2 x 100 mL), NaHC03 acuoso saturado (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), y se secó con MgS04. El solvente se evaporó hasta secarse, y el residuo se disolvió en dioxano (20 mL). Se agregó LiOH»H20 (630 mg, 15.0 mmol) disuelto en agua (15 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el éster etílico había desaparecido (mediante TLC y LCMS). El solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se dividió entre EtOAc (100 mL) y 1N HCI (100 mL). La capa acuosa se extractó con EtOAc (2 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1 M NaHS04 (2 x 50 mL) y salmuera (100 mL), y se secaron con MgS04. El solvente se evaporó y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente EtOAc: Hexanos) para producir el compuesto de Referencia 12 en la forma de un polvo color blanco. Compuesto de Referencia 13 Se disolvió N-BOC-c/'s-4-hidroxi-D-prolina (7.83 g, 34 mmol) en DMF (100 mL) y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó en porciones NaH 60% en aceite mineral (3.0 g, 74.8 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se agregó bromuro de bencilo (12.8 g, 74.8 mmol), y la solución se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una pasta de 0.1 M HCI/hielo y se extractó con EtOAc (3 x 150 mL). La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 acuoso saturado (3 x 100 mL) y salmuera (200 mL), se secó (MgS04) y el solvente se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó para producir el éster bencílico, el cual se disolvió posteriormente en dioxano (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó LiOH»H20 (1.60 mg, 38 mmol) disuelto en agua (10 mL), y la reacción se agitó hasta que el éster bencílico había desaparecido (mediante TLC y LCMS). El solvente se eliminó in vacuo, y el material crudo se dividió entre EtOAc (50 mL) y 1N HCI (50 mL). La capa acuosa se extractó con EtOAc (2 x 50 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1 M NaHS04 (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se secaron con MgS04. El solvente se evaporó y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente EtOAc: Hexanos) para producir el compuesto de Referencia 13 en la forma de un polvo color blanco. Compuesto de Referencia 14 Se disolvieron clorhidrato de éster etílico de D-Homofenilalanina (5.00 g, 20.5 mmol) y DIEA (8.7 mL, 51.25 mmol) en THF (100 mL), y se agitaron a temperatura ambiente. Se agregó en forma de gotas cloruro de mesilo (1.67 mL, 21.52 mmol), y la reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. El THF se evaporó y el material crudo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (100 mL), 1N HCI (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), y se secó (MgS0 ). El solvente se eliminó in vacuo, y el material crudo se purificó con cromatografía de columna (hexanos: EtOAc) para producir el éster etílico. El éster etílico se disolvió en dioxano (50 mL), y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó LiOH»H20 (1.00 mg, 24 mmol) disuelto en agua (20 mL), y la reacción se agitó hasta que el éster etílico había desaparecido (mediante TLC y LCMS). El solvente se eliminó in vacuo, y el material crudo se dividió con EtOAc (50 mL) y 1N HCI (50 mL). La capa acuosa se extractó con EtOAc (2 x 50 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1M NaHS04 (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se secaron con MgS04. El solvente se evaporó, y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente EtOAc: Hexanos) para producir el compuesto de Referencia 14 en la forma de un polvo color blanco. Compuesto de Referencia 15 Se preparó primero Cbz-D-Cys(Bzl)-OH a partir de H-D- Cys(Bzl)-OH y Cbz-OSu siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto intermediario 1-B. Posteriormente se disolvió Cbz-D-Cys(Bzl)-OH (296 mg, 0.86 mmol) en 5 mL de MeOH:H20 (50:50), y se agregó oxona (792 mg, 1.29 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente; se diluyó con agua (10 mL) y se extractó con diclorometano (3 x 20 mL) y la fase orgánica se lavó posteriormente con salmuera (30 mL) y se secó (MgS04). El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el compuesto de Referencia 15, y se utilizó sin purificación adicional. Compuesto de Referencia 16 El compuesto de Referencia 16 se preparó comenzando a partir de clorhidrato de éster etílico de D-fenilglicina siguiendo los métodos análogos a los descritos para el compuesto de Referencia 14. Compuesto de Referencia 17 En el esquema de reacción anterior para preparar el compuesto de Referencia 17, los reactivos y condiciones son: (a) /. í-BuOH, CIS02NCO, CH2CI2 0°C a temperatura ambiente /'/'. 17-A, CH2CI2, (b) 1N NaOH en agua. 17-B: En un frasco de fondo redondo, se disolvió N- cloroisocianato (2.5 mL, 28.7 mmol) en diclorometano (150 mL) y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas una solución de diclorometano de r-BuOH (2.7 mL, 28.7 mmol). Quince minutos después del término de la adición de alcohol, se agregó en una solución de diclorometano 17-A comercialmente disponible. Posteriormente la reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con agua; y las capas orgánicas se separaron y secaron sobre MgS04 para producir el compuesto 17-B en la forma de un aceite el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 17: El éster etílico 17-B (1.46 g, 5 mmol) se disolvió en 1N NaOH (15 mL, 15 mmol). Después de que el material de partida había desaparecido (mediante LCMS), la reacción se acidificó con 1N HCI. El producto se precipitó en la forma de un sólido color blanco, y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Compuesto de Referencia 18 Se preparó el compuesto de Referencia 18 de acuerdo con el método reportado en la publicación de Org, Lett, 5:125-128 (2003). El Boc-D-homofenilalanina (1.0 g, 3.58 mmol) metilado utilizando Me2S04 y NaH en THF y agua catalítica, produjo un polvo color blanco. Compuesto de Referencia 19 Se preparó el compuesto de Referencia 19 comenzando a partir de clorhidrato de éster etílicp de D-homociclohexilalanina siguiendo los métodos análogos a los descritos para el compuesto de Referencia 14. Compuesto de Referencia 20 20-B: Se disolvió etanol de 4-piperidina (20-A) (5.0 g, 39.7 mmol) en THF (120 mL). Se agregó trietilamina (5.6 mL, 40 mmol), y la solución se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó Boc20 (9.59 g, 44 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo; el residuo crudo disuelto en acetato de etilo (120 mL) fue agregado; la solución se lavó con 0.1 N HCI (3 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL); se secó con MgS04; y se filtró y el solvente se evaporó in vacuo para producir el compuesto 20-B en la forma de un aceite claro. 20-C: Se agregó ácido tricloroisocianúrico (2.66 g, 11.46 mmol) a una solución del alcohol (2.39 g, 10.42 mmol) en DCM, y la solución se agitó y mantuvo a una temperatura de 0°C, seguido de la adición de una cantidad catalítica de TEMPO. Después de la adición, la mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora y posteriormente se filtró sobre Celita. La fase orgánica se lavó con Na2C03 acuoso saturado, seguido de 1N HCI y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), y el solvente se evaporó para producir 20-C. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.72 (1H, s), 4.07-4.01 (2H, m), 2.70-2.57 (2H, m), 2.35-2.31 (2H, m), 2.05-1.94 (1H, m), 1.64-1.46 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.30-1.02 (2H, m). 20-D: A una solución de éster trimetílico de Cbz-a-fosfonoglicina (2.8 g, 8.45 mmol) en THF a una temperatura de -78°C, se le agregó 1 , 1 ,3,3-tetrametil-guanidina (1.022 mi, 8.14 mmol). Después de 10 minutos, se agregó el aldehido 20-C (1.76 g, 7.76 mmol). Posteriormente la solución se colocó en un baño de hielo a una temperatura de 0°C durante 1 hora, y posteriormente se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó una hora más. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con 1 M NaHS04, se secó (MgS04) y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (ISCO) con acetato de Etilo/Hexano 0 a 100% para producir el compuesto 20-D en la forma de un aceite color amarillo. MS m/z 333.2 (M + 1), 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.35-7.33 (5H, m), 6.63 (1H, t, J = 8 Hz), 6.30 (1H, bs), 5.12 (2H, s), 4.10-4.04 (2H, m), 3.73 (3H, s), 2.67-2.62 (2H, m), 2.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.63-1.46 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.14-1.06 (2H, m). 20-E: Se cargó un envase de Parr con 20-D (1.0 g, 2.31 mmol) y MeOH (100 ml_) bajo nitrógeno. La solución se sometió a tres ciclos de vacío y burbujeó de nitrógeno, y se agregó el catalizador de triflato de (R.R)-Etil-DuPHOS-Rh(COD) (30 mg, 0.04 mmol). La mezcla se colocó bajo 60 psi de gas de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La conversión a 20-E se completó después de 24 horas con >99% e.e, el solvente se eliminó in vacuo, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos: EtOAc). 20-F: Se disolvió el intermediario 20-E en MeOH, la solución se enjuagó con nitrógeno, y se agregó Pd/Carbón (5% en peso, Degussa). La mezcla se colocó bajo 50 psi de gas de hidrógeno a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla se enjuagó con nitrógeno y se filtró a través de Celita. La pasta se lavó con MeOH, y la solución orgánica combinada se concentró bajo vacío. Los hexanos se agregaron y posteriormente se evaporaron para azeotropear el metanol restante para producir 20-F en la forma de un aceite, el cual se utilizó posteriormente en el siguiente paso sin purificación adicional . 20-G: Se disolvió el intermediario 20-F (0.6 g, 1.99 mmol) en THF (10 mL), y se agregaron 2,4,6-colidina (315 mg, 2.38 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.170 mi, 2.19 mmol) a la solución y se agitaron durante 2 horas. La reacción se diluyó con una solución de EtOAc (50 mL); se lavó con 1 M NaHS04 (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL); y se secó (MgS04). El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de hexanos y EtOAc para producir el producto deseado 20-G. 20-H: Se disolvió el compuesto 20-G (0.70 g, 1.84 mmol) en dioxano (7 mL), y se agregó LiOH«H20 (232 mg, 5.55 mmol) disuelto en agua (4 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó; el residuo se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con 1N NaHS04 (25 mL) y salmuera (25 mL); y se secó (MgS04). El solvente se eliminó ¡n vacuo, y el material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente Hexanos/EtOAc) para producir el producto deseado, compuesto de Referencia 20, en la forma de un sólido color blanco. Compuesto de Referencia 21 Se preparó el compuesto de Referencia 21 comenzando a partir de 3-cianofenilalanina siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 14. Compuesto de Referencia 22 Se preparó el compuesto de Referencia 22 comenzando a partir de D-homofenilalanina siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 23 Se preparó el compuesto de Referencia 23 comenzando a partir de D-homofenilalanina y N- (ciclopropilmetiloxicarboniloxi)-succinimida siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 24 Se preparó el intermediario 24-A a partir del compuesto de Referencia 5-A mediante desprotección del grupo Boc en 50% TFA en CH2CI2, seguido mediante evaporación del solvente in vacuo. Se prepararon los intermediarios 24-B a 24-C siguiendo los métodos análogos a los descritos para el compuesto de Referencia 2. Compuesto de Referencia 25 Se preparó el compuesto de Referencia 25 siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 24. Compuesto de Referencia 26 Se preparó el compuesto de Referencia 26 comenzando a partir de D-homofenilalanina y N-(isobutiloxicarboniloxi)- succinimida siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 27 Se preparó el compuesto de Referencia 27 comenzando a partir de D-homofenilalanina y N-(ciclopentiloxicarboniloxi)- succinimida siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 28 Se preparó el compuesto de Referencia 28 comenzando a partir de D-homofenilalanina y N-(ciclopentilmetiloxicarboniloxi)-succinimida siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 29 Se preparó el compuesto de Referencia 29 comenzando a partir de D-homofenilalanina y N-(ciclohexiloxicarboniloxi)-succinimida siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 30 Se preparó el compuesto de Referencia 30 comenzando a partir de D-3-clorofenilalanina y N- (ciclopentilmetiloxicarboniloxi)-succinimida siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 31 Se preparó el compuesto de Referencia 31 comenzando a partir de D-3-clorofenilalanina y N-(ciclohexiloxicarboniloxi)-succinimida siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 32 Se preparó el compuesto de Referencia 32 comenzando a partir de clorhidrato de éster etílico de D-Homofenilalanina y cloruro de fenoxiacetilo siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 14. Compuesto de Referencia 33 Se preparó el compuesto de Referencia 33 siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 24. Compuesto de Referencia 34 Se preparó el compuesto de Referencia 34 comenzando a partir de 3-nitrofenilglicina siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2. Compuesto de Referencia 35 Se preparó el compuesto de Referencia 35 comenzando a partir de glicina y N-(ciclohexiloxicarboniloxi)-succinimida siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 36 En el esquema de reacción anterior para preparar el compuesto de Referencia 36, los reactivos y condiciones son: (a) PPh3, DIAD, PhOH, tolueno, temperatura ambiente (b) /'. TFA, CH2CI2, MeOH temperatura ambiente, 1 h. /'/'. CiclohexilOCOCI , Piridina, DMAP, temperatura ambiente, THF. 36-B: A un frasco de fondo redondo se le cargó el compuesto 17-A comercialmente disponible (939 mg, 2.6 mmol), trifenilfosfina (763 mg, 2.8 mmol), fenol (346 mg, 3.8 mmol), tolueno (30 mL) y diisopropildiazodicarboxilato (542 µ?_, 2.8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse, y el producto se purificó a partir de la mezcla de reacción mediante cromatografía de gel de sílice para producir una espuma color blanco utilizada en la preparación de 36-C. 36-C: Se cargó un frasco de 40 ml_ con 36-B (2.0 mmol), diclorometano, 100 mL, metanol (1 ml_) y TFA (10 ml_). Después de 1 hora a temperatura ambiente, todos los reactivos volátiles se eliminaron in vacuo para producir la sal TFA que se utilizó directamente en el siguiente paso. La sal TFA y la N-(ciclohexilcarboniloxi)succinimida (2.0 mmol) se agregaron a un frasco de fondo redondo que contiene THF (20 mL), piridina (600 ?) y DMAP (-10 mg, catalítico). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución clara se diluyó con EtOAc (200 mL); se lavó con 1N HCI (3 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL); y se secó con MgS04. El solvente se evaporó in vacuo para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco el cual se utilizó sin purificación adicional . 36: El éster etílico 36-C (2 mmol) se disolvió en 1N NaOH (6 mL, 6 mmol). Después de que el material de partida había desaparecido (mediante LCMS), la reacción se acidificó con 1N HCI y el producto se precipitó en la forma de un sólido color blanco el cual se utilizó sin purificación adicional.
Compuesto de Referencia 37 El intermediario 37-A se preparó a partir del intermediario 2-F (compuesto de Referencia 2) siguiendo métodos similares para preparar el intermediario 20-B (compuesto de Referencia 20); y la hidrogenólisis siguiendo métodos análogos utilizados para el compuesto de Referencia 1 proporciona 37-B. Compuesto de Referencia 38 38-D 38-F 38-B: Se disolvió 2-Cloro-4-nitrotolueno (8.55 g, 50.0 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (120 ml_). Se agregaron N-Bromosuccinimida (9.74 g, 55 mmol) y peróxido de benzoilo (0.25 g, 1.03 mmol), y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y la mayor parte del solvente se evaporó ¡n vacuo, dejando aproximadamente 30 ml_ de dicloroetano. Se agregaron hexanos (30 mL) y diclorometano (30 mL), y el precipitado que se formó se filtró, y el filtrado se lavó con hexanos. La solución orgánica combinada se evaporó in vacuo para producir bromuro de bencilo 38-B, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 38-C: Se disolvió acetamidomalonato de dietilo (7.16 g, 33.0 mmol) en EtOH (50 mL), y se agregó NaOEt (2.25 g, 33.0 mmol). La solución se agitó y se calentó a una temperatura de 80°C. Se disolvió bromuro 38-B (9.2 g, 37.0 mmol) en EtOH (50 mL) y se agregó en forma de gotas a la mezcla de reacción en agitación. Después de 18 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se formó un precipitado el cual se filtró. El precipitado se lavó con agua y se recristalizó con EtOH acuoso al 5%, se filtró, y se secó in vacuo. 38-D: Se agregó malonato 38-C a 12 N HCI, y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de 4°C y se formó un precipitado. El precipitado se lavó con 1N HCI y se secó in vacuo. 38-F: Se agregaron el intermediario 38-D (4.59 g, 16.33 mmol) y Cbz-OSu (3.99 g, 16.0 mmol) a una solución de THF (60 mL) y agua (20 mL). Se agregó Et3N (9.1 mL, 65.32 mmol), y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se tomó y dividió entre EtOAc (100 mL) y 1N HCI (100 mL). La fase orgánica se lavó con 1N HCI (2 x 100 ml_) y salmuera (100 ml_), y se secó con MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se recristalizó con etanol y agua. Compuesto de Referencia 39 Se preparó el compuesto de Referencia 39 a partir de 5- metil-2-nitroanisole siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 38. Compuesto de Referencia 40 Se preparó el compuesto de Referencia 40 a partir de bromuro de 3-metil-4-nitrobencilo siguiendo los métodos análogos a los descritos para el compuesto de Referencia 38.
Compuesto de Referencia 41 41-F 41-G Esquema 8 En el Esquema 8 anterior, los reactivos y condiciones son: (a) Etiltrifluoroacetato, K2C03, Dioxano, H20, 0°C; (b) CH3I, K2C03, DMF, 110°C; (c) LiOH, THF/H20, 23°C; (d) Boc20, Et3N, THF, 23°C; (e) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H20; (f) periodinano Dess-Martin, CH2CI2; (g) iso-PrMgCI , benzoxazole, THF, -20°C durante 30 minutos, posteriormente de -20°C a temperatura ambiente; (h) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH. 41 -A: Se suspendió Cbz-L-Lys-OH (5.6 g, 20.00 mmol) en agua (40 mL) y dioxano (5 mL), y se enfrió en un baño con hielo a una temperatura de 0°C. Se agregaron carbonato de potasio (5.22 g, 40.0 mmol, 2 equiv.) y etiltrifluoroacetato (7.15 mL, 60.00 mmol, 3.0 eq.) a la reacción y se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora. Una vez que la reacción se juzgó como completa mediante LC/MS, la reacción se extractó con éter dietílico (3 x 100 ml_). La capa acuosa se acidificó con 100 mL de ácido cítrico al 10% y se extractó con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta secarse para proporcionar 41-A en la forma de un aceite claro; LC/MS [M + H] 377.1, encontrado 377.2. 41 -B: Este compuesto se preparó a partir de 41-A, utilizando los métodos descritos en la publicación de Xue y asociados, J. Med. Chem. 2001, 44 (16), 2636. 41 -C : Este compuesto se preparó mediante analogía al paso e del Esquema. 41-D: Se disolvió el compuesto 41-C (3.44 g, 11.70 mmol) en THF (117 mL, 0.1 M) a una temperatura de 0°C. Se agregaron a la reacción anhídrido Boc (5.10 g, 23.40 mmol, 2.0 equiv.) y trietilamina (3.25 mL, 23.40 mmol, 2.0 equiv.). La reacción se monitoreo hasta el término mediante LC/MS. Se eliminó THF ¡n vacuo, se disolvió en acetato de etilo (150 mL) y se extractó con 1M HCI (2 x 75 mL), y NaCI saturado; se secó sobre Na2S04; se filtró y evaporó para proporcionar 41-D en la forma de un aceite claro. LC/MS [M + H] 395.2; encontrado 395.2. 41 -E a 41 : Estos intermediarios se prepararon siguiendo los métodos análogos a los descritos para el compuesto Referencia 1. Compuesto de Referencia 42 Esquema 9 En el Esquema 9 anterior, los reactivos y condiciones son: (a) Cbz-OSu, Et3N, THF, H20; (b) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H20; (c) periodinano Dess-Martin, CH2CI2; (d) iso-PrMgCI, benzoxazole, THF. -20°C, 30 minutos, posteriormente, -20°C a temperatura ambiente; (e) catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs, 4-Metileno-N-Boc-piperidina, DCM, 40°C; (f) H2l (40 psi), 10% Pd/C, EtOH . 42-A: Este compuesto se preparó mediante analogía al paso d del compuesto de Referencia 38 utilizando L-alilglicina como el componente de aminoácido de la reacción. 42-B-P: Estos compuestos se prepararon mediante analogía a los pasos a, b y c, respectivamente del compuesto de Referencia 1. 42-E: Se agregó diclorometano anhidro (4 ml_, 0.2 M) mediante jeringa a 42-D (270 mg, 0.766 mmol, 1.0 eq.), catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs de 2° Generación (1,3-Bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) dicloro (o-isopropoxifenilmetileno) dicloruro de rutenio II) (98 mg, 0.115 mmol, 15 mol %) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó mediante jeringa N-Boc-4-metilenopiperidina (0.60 ml_, 0.268 mmol, 4.0 eq.), y la reacción se ajustó con un condensador de reflujo y se calentó a una temperatura de 40°C durante 12 horas. Una vez que se juzgó que la reacción estaba completa mediante LC/MS, la mezcla de reacción se purificó directamente mediante purificación de gel de sílice automática (0-100% acetato de etilo en hexanos) para producir 42-E en la forma de un aceite color verde obscuro. MS m/z 422.3 (M-Boc + 1). 42: Este compuesto se preparó mediante analogía al paso d del compuesto de Referencia 1. Compuesto de Referencia 43 Esquema 10 En el Esquema 10 anterior, los reactivos y condiciones son: (a) catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs, N-Boc-4-amino-1-buteno, DCM, 40°C; (f) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH.
Los compuestos 43A y 43 se prepararon mediante analogía a los pasos e y f, respectivamente del compuesto de Referencia 42. Compuesto de Referencia 44 Se preparó el compuesto de Referencia 44 a partir de 5-metilbenzoxazole siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 1. Compuesto de Referencia 45 Se preparó el compuesto de Referencia 45 a partir de 5-clorobenzoxazole siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 1. Compuesto de Referencia 46 Se preparó el compuesto de Referencia 46 a partir de 5-fluorobenzoxazole siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 1. Compuesto de Referencia 47 Se preparó el compuesto de Referencia 47 a partir de 6-fluorobenzoxazole siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 1. Compuesto de Referencia 48 42-F 48-A 48-B 48 Esquema 11 En el esquema 11 anterior, los reactivos y condiciones son: (a) TFA/CH2CI2 75:25, 23°C; (b) N,N-Bis(ter-butoxicarbonil)-1 H-pirazole-1 -carboxamidina, DIEA, MeOH; (c) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH. El intermediario 48-A se preparó en analogía al paso a del Esquema 1, utilizando el Compuesto 42-A. El intermediario 48-B se preparó en analogía al paso f del compuesto de Referencia 2. El intermediario 48 se preparó en analogía al paso d del compuesto de Referencia 1. Compuesto de Referencia 49 Se preparó el compuesto de Referencia 49 a partir de 6-metilbenzoxazole siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 1. Compuesto de Referencia 50 Se preparó el compuesto de Referencia 50 a partir de N-(ciclohexilcarboniloxi)-succinimida siguiendo los métodos análogos a los descritos para el compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 51 Los reactivos y condiciones son como se indica a continuación: (a) Cbz-OSu, Et3N, THF, agua; (b) catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs, N-Boc-4-metilenopiperidina, DCM, 40°C. El compuesto 51-A se preparó mediante analogía al paso a del Esquema 2, para preparar el compuesto de Referencia 2. El compuesto 51 se preparó mediante analogía al paso e del Esquema 9 para preparar el compuesto de Referencia 42. Compuesto de Referencia 52 En el esquema de reacción anterior para preparar el compuesto de Referencia 52, los reactivos y condiciones son: (a) Cbz-OSu, Et3N, THF, Agua; (b) catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs, N-Boc-4-metilenopiperidina, DCM, 40°C. El intermediario 52-A se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el paso a del compuesto de Referencia 2. El compuesto de Referencia 52 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el paso e del compuesto de Referencia 42. Compuesto de Referencia 53 Se disolvieron 1 -Boc-homopiperazina (1.00 g, 4.2 mmol) y DIEA (8.7 ml_, 51.25 mmol) en THF (15 ml_) y se agitaron a temperatura ambiente. Se agregó en forma de gotas cloruro de mesilo (1.67 ml_, 21.52 mmol), y la reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml_); se lavó con 1N HCI (2 x 50 mL), NaHC03 acuoso saturado (50 mL) y salmuera (50 mL); se secó con MgS04; y posteriormente el solvente se evaporó hasta secarse in vacuo. El residuo crudo se tomó en 50% TFA en DCM y se agitó durante 1 hora, y posteriormente se evaporó hasta secarse in vacuo para producir el compuesto de Referencia 53 el cual se utilizó sin purificación adicional. Compuesto de Referencia 54 Se preparó ácido (2S,4R)-1 -((benciloxi)carbonil)-4-(piperidina-1 -carboxiloiloxi)pirrolidina-2-carboxílico a partir de éster metílico de L-Hidroxiprolina siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Compuesto 1- G. Compuesto de Referencia 55 Se preparó el compuesto de Referencia 55 comenzando a partir de D-Alilglicina siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 56 Se preparó el compuesto de Referencia 56 comenzando a partir de D-Alilglicina siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de Referencia 2-B. Compuesto de Referencia 57 57. B: Se agitó una solución de L-4-piridilalanina 57-A (1.0 g), 10% Pd/C (300 mg) en EtOH (40 mL) y solución acuosa de 1N HCI (20 mL) en un Agitador Parr durante 12 hora bajo una atmósfera de hidrógeno en 50 psi. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró par producir la piperidina 57-B. 57-C: La piperidina 57-B (1.0 g) y el pentahidrato de sulfato de cobre (1.5 g) se disolvieron en dioxano (50 mL) y agua (30 mL). El pH de la solución se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio 2N a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó Di-í-butil-dicarbonato (2.63 g). La mezcla en pasta se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La precipitación se recolectó y se lavó con agua, y posteriormente se disolvió en dioxano. El pH de la solución se ajustó con hidróxido de sodio 4N a pH 12 y se agregó Cbz-OSu (3.2 g). La mezcla se agitó durante la noche. Se eliminó el dioxano bajo presión reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1N a pH 2-3, y se extractó con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró hasta secarse para proporcionar un aceite. Este material crudo se tomó en DCM (50 mL) y MeOH (10 mL), y una solución 2M de TMSCHN2 en éter (3.5 mL) fue agregada hasta que la solución tomó un color amarillo claro. Posteriormente los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexano para producir éster metílico de a-N-Cbz, e-?-Boc 57-C. 57-D: Se enfrió una solución de 57-C (150 mg) en diclorometano (20 mL) a una temperatura de -78°C, posteriormente 1 M DiBAI-H en hexano (1.07 mL) fue agregado durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó a una temperatura de -78°C durante 50 minutos, y se agregó para extinguir la reacción una solución acuosa de ácido cítrico al 5% (10 mL). La capa DCM fue separada, y la capa acuosa se extractó con DCM. La solución DCM combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró hasta secarse para proporcionar el aldehido. El aldehido se disolvió en THF (8 mL) y se utilizó directamente en el siguiente paso. 57-E: A una solución de benzoxazole (128 mg) en THF, se le agregó 2.5M BuLi en hexano a una temperatura de -30°C. La solución se agitó a una temperatura de -20°C durante 40 minutos, y se obtuvo la solución color rojo obscuro. El aldehido 57-E en THF (8 mL) se agregó posteriormente a la solución color rojo obscuro a una temperatura de -30°C durante un período de 5 minutos. La mezcla se agitó durante 2 horas a una temperatura de -10°C. Se agregó a la mezcla de reacción para o extinguir la reacción, una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml_). El THF se eliminó bajo presión reducida. El residuo se extractó con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo combinada se lavó con una solución acuosa 1N HCI, agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, respectivamente, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo del 30% al 50% en hexano para proporcionar el producto deseado. 57-F: Se disolvió el intermediario 57-E en MeOH y se agregó Pd/C (50 mg). Se sometió a burbujeó gas de hidrógeno procedente de un balón a través de una mezcla durante 30 minutos. El · catalizador se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado se concentró para proporcionar la amina. Ejemplo 1 1 -B: Se disolvió KOH pulverizado finamente (19.4 g, 0.346 mol) en DMSO y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y posteriormente se enfrió a una temperatura de 0°C. Se disolvió N-Boc-trans-4-hidroxi-L-prolina (Boc-Hyp-OH, 1-A) (10 g, 43.3 mmol) en DMSO (10 mL) y se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos adicionales a una temperatura de 0°C. Posteriormente, se agregó cloruro de 4-clorobencilo (33 g, 0.204 mol), y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos adicionales, después de lo cual se eliminó el baño con hielo, y la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y agitar durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 mL), y el envase de reacción se enjuagó con una alícuota adicional de agua (300 mL). La capa acuosa combinada se extractó con éter (2 x 300 mL) y se desechó. La capa acuosa se acidificó con 87% H3P04 a un pH de 2-3, y posteriormente se extractó con éter (3 x 300 mL). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua (2 x 400 mL) y salmuera (2 x 400 mL); se secaron sobre MgS04; se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/Hexanos (gradiente 0 a 100%) para producir el compuesto 1-B en la forma de un aceite claro. MS m/z 256.1 (M + 1 - Boc); 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d 7.39-7.31 (4H, m), 4.52-4.40 (2H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.39-1.34 (9H, m). 1 -C: Una solución de (trimetilsilil)diazometano (2M en dietiléter) (4.7 mi, 9.45 mmol) se agregó al ácido carboxílico 1-B (2.4 g, 8.6 mmol) disuelto en DCM/MeOH 5:1 (25 ml_). Cuando el material de partida se consumió tal como se determina mediante LCMS, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente EtOAc:Hexanos) para producir éster metílico en la forma de un aceite claro. 1 -D: Se cargó un frasco de fondo redondo con una barra de agitación y 1-C (510 mg, 1.38 mmol). Se agregó TFA (50%) en DCM (6 ml_), y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo, se agregaron hexanos y posteriormente se evaporaron nuevamente in vacuo hasta secarse, y si fue necesario se repitió la operación para azeotropar el TFA restante. El material crudo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional . 1 -E: El material crudo se disolvió en DCM (10 ml_) seguido de la adición de Cbz-D-homoPhe-OH (Compuesto de Referencia 22) (432 mg, 1.38 mmol) y HATU (577 mg, 1.52 mg), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó DIEA (0.72 ml_, 4.14 mmol) a la solución, y la mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo, y el material crudo se purificó directamente mediante cromatografía instantánea (40 g sílice, gradiente hexanos/EtOAc). El solvente se eliminó in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un semisólido aceitoso. 1-F: Se disolvió éster metílico 1-E (756 mg, 1.34 mmol) en dioxano (10 ml_). Se disolvió monohidrato de hidróxido de litio (84 mg, 2.00 mmol) en agua (5 ml_) y se agregó en forma de gotas a la solución de éster metílico 1-E, y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para eliminar el dioxano y posteriormente se acidificó con 1 M NaHS04. Esto se extractó con EtOAc, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con MgS04. El solvente se eliminó in vacuo para producir ácido carboxílico 1-F en la forma de un sólido ceroso. 1 -G : Se disolvió ácido carboxílico 1-F (534 mg, 0.97 mmol) en DCM (18 ml_). Se agregaron el compuesto de Referencia 1 (3.38 mg, 0.97 mmol) y HATU (405 mg, 1.07 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó DIEA (0.51 mL, 2.91 mmol), y la mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo, el crudo se volvió a disolver en EtOAc (50 mL) y se lavó con 1 M HCI (2 x 25 mL), seguido de NaHC03 acuoso saturado (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL), y se secó con Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó para producir 1-G en la forma de una espuma color blanca, la cual se purificó mediante cromatografía instantánea (Hexanos/EtOAc) para producir el producto deseado. 1-H: Se disolvió alcohol 1-G (727 mg, 0.82 mmol) en DCM (10 mL) y se agregó periodinano Dess-Martin (524 mg, 1.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo, y el crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (columna de 40 g sílice) utilizando un gradiente de EtOAc: Hexanos para producir la cetona 1-H en la forma de una espuma color blanco. 1-1: Se disolvió 1-H (579 mg, 0.66 mmol) en DCM (1 mL), y se agregó TFA 50% en DCM (5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa, y el solvente se liofilizó para producir el producto en la forma de un polvo color blanco. Ejemplos 2 a 46 Se obtuvieron los Ejemplos 2 a 46 repitiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando los compuestos de Referencia y reactivos adecuados los cuales pueden ser apreciados por los expertos en la técnica, ejemplo: Ejemplo 2, utilizando compuesto de Referencia 3; Ejemplo 3, utilizando compuesto de Referencia 14; Ejemplo 4, utilizando compuesto de Referencia 3 compuesto de Referencia 14; Ejemplo 5, utilizando compuesto de Referencia 16; Ejemplo 6, utilizando compuesto de Referencia 21; Ejemplo 7, utilizando N-p-tosilglicina; Ejemplo 8, utilizando N-mesil-L-alanina; Ejemplo 9, utilizando N-mesilglicina; Ejemplo 10, utilizando compuesto de Referencia 19; Ejemplo 11, utilizando D-homociclohexilalanina homoCha); Ejemplo 12, utilizando trans-3-hidroxi-L-prolina; Ejemplo 13, utilizando trans-3-hidroxi-L-prolina compuesto de Referencia 4; Ejemplo 14, utilizando compuesto de Referencia 4; Ejemplo 15, utilizando compuesto de Referencia 4; Ejemplo 16, utilizando trans-3-hidroxi-L-prolina compuesto de Referencia 4; Ejemplo 17, utilizando compuesto de Referencia 23; Ejemplo 18, utilizando trans-3-hidroxi-L-prolina compuesto de Referencia 23; Ejemplo 25, utilizando compuesto de Referencia 14; Ejemplo 26, utilizando trans-3-hidroxi-L-prolina; Ejemplo 27, utilizando trans-3-hidroxi-L-prolina y Cbz-D-ciclohexilalanina; Ejemplo 28, utilizando trans-3-hidroxi-L-prolina y Cbz-D-3-trifluorometilfenilalanina; Ejemplo 30, utilizando trans-3-L-prolina y compuesto de Referencia 14; Ejemplo 31, utilizando compuesto de Referencia 14; Ejemplo 32, utilizando compuesto de Referencia 12; Ejemplo 34, utilizando O-bencil-D-tirosina; Ejemplo 35, utilizando O-bencil-D-serina; Ejemplo 36, utilizando D-homociclohexilalanina (D-homoCha); Ejemplo 38, utilizando D-fenilglicina; Ejemplo 39, utilizando compuesto de Referencia 2; Ejemplo 40, utilizando compuesto de Referencia 8; Ejemplo 41, utilizando compuesto de Referencia 9; Ejemplo 42, utilizando compuesto de Referencia 2; Ejemplo 43, utilizando compuesto de Referencia 24; Ejemplo 44, utilizando compuesto de Referencia 2; Ejemplo 45, utilizando compuesto de Referencia 5; y Ejemplo 46, utilizando compuesto de Referencia 25.
Ejemplo 47 47-B: Este compuesto se preparó a partir de Cbz-Hyp-OH y ciclohexilbromuro siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-B en el Ejemplo 1. 47-C: Este compuesto se preparó a partir de 47-B y compuesto de Referencia 1 siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-G en el Ejemplo 1. 47-D: Se cargó un envase de reacción Parr con 47-C (2.5 g, 3.6 mmol), Pd/C (3.6 g, 0.36 mmol, 1 eq), f-BuOH (20 ml_) y agua (5 ml_). El envase se colocó en un aparato Parr y se agitó durante 18 horas bajo una presión de 50 psi de gas H2. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita, y los solventes volátiles se eliminaron bajo presión reducida para producir el compuesto 47-D el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 47-E: Se cargó un frasco 40 ml_ con 47-D (75 mg, 0.13 mmol), N-Mesilo (D)-homofenilalanina (56 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq), HATU (75 mg, 0.13 mmol, 1.1 eq), iPr2NEt (0.03 mi, 0.16 mmol, 1.2 eq) y CH2CI2 (2 ml_). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los reactivos volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con NaHS04, NaHC03 saturado con agua, y salmuera. Las capas orgánicas se secaron posteriormente con MgS04> y el producto se purificó a partir de la mezcla de reacción mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de 3-9% MeOH en CH2CI2 sobre el gradiente para producir el compuesto 47-D. 47-F : Este compuesto se preparó mediante oxidación de 47-E siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-H en el Ejemplo 1. 47-G: Este compuesto se preparó mediante la desprotección de 47-F siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 1. Ejemplos 48 a 115 Los ejemplos 48 a 57, 83 y 84 y 86 y 87 se obtuvieron repitiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 47, utilizando los compuestos de Referencia y reactivos adecuados, los cuales pueden ser apreciados por los expertos en la técnica, por ejemplo: Ejemplo 48, utilizando D-ciclohexilglicina; Ejemplo 49, utilizando 4-(trifluorometoxi)-DL-fenilalanina; Ejemplo 50, utilizando compuesto de Referencia 23; Ejemplo 51 , utilizando compuesto de Referencia 27; Ejemplo 52, utilizando compuesto de Referencia 28; Ejemplo 53, utilizando D-3-clorofenilalanina; Ejemplo 54, utilizando 3-(trifluorometil)-D-fenilalanina; Ejemplo 55, utilizando compuesto de Referencia 29; Ejemplo 56, utilizando compuesto de Referencia 30; Ejemplo 57, utilizando compuesto de Referencia 31; Ejemplo 83, utilizando compuesto de Referencia 36; Ejemplo 84, utilizando compuesto de Referencia 17; Ejemplo 86, utilizando compuesto de Referencia 26; y Ejemplo 87, utilizando compuesto de Referencia 22. Los ejemplos 58 a 82, 85 y 88 a 115 se obtuvieron repitiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando compuestos de Referencia y reactivos adecuados, los cuales pueden ser apreciados por los expertos en la técnica, por ejemplo: Ejemplo 58, utilizando compuesto de Referencia 32; Ejemplo 59, utilizando compuesto de Referencia 2 y compuesto de Referencia 28; Ejemplo 60, utilizando compuesto de Referencia 11 y compuesto de Referencia 28; Ejemplo 61, utilizando compuesto de Referencia 33 y puesto de Referencia 28; Ejemplo 62, utilizando compuesto de Referencia 29 Ejemplo 63, utilizando ácido D-piroglutámico; Ejemplo 64, utilizando compuesto de Referencia 18; Ejemplo 65, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 2; Ejemplo 66, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 3; Ejemplo 67, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 5; Ejemplo 68, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 9; Ejemplo 69, utilizando compuesto de Referencia 14 y compuesto de Referencia 2; Ejemplo 70, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 7; Ejemplo 71, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 4; Ejemplo 72, utilizando compuesto de Referencia 14 y compuesto de Referencia 4; Ejemplo 73, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 11 ; Ejemplo 74^ utilizando compuesto de Referencia 14 y compuesto de Referencia 5; Ejemplo 75, utilizando compuesto de Referencia 14 y compuesto de Referencia 9; Ejemplo 76, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 8; Ejemplo 77, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 34; Ejemplo 78, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 6; Ejemplo 79, utilizando compuesto de Referencia 18 y compuesto de Referencia 10; Ejemplo 80, utilizando compuesto de Referencia 27; Ejemplo 81, utilizando compuesto de Referencia 23; Ejemplo 82, utilizando compuesto de Referencia 35; Ejemplo 85, utilizando ácido Boc-D-1 ,2,3,4-tetrahidroidoquinolina-3-carboxílico (Boc-D-Tic-OH); Ejemplo 88, utilizando compuesto de Referencia 20; Ejemplo 89, utilizando compuesto de Referencia 20 y compuesto de Referencia 3; Ejemplo 90, utilizando compuesto de Referencia 20 y compuesto de Referencia 2; Ejemplo 91, utilizando compuesto de Referencia 20 y compuesto de Referencia 5; Ejemplo 92, utilizando compuesto de Referencia 20 y compuesto de Referencia 9; Ejemplo 93, utilizando compuesto de Referencia 20 y compuesto de Referencia 6; Ejemplo 94, utilizando compuesto de Referencia 20 compuesto de Referencia 10; Ejemplo 95, utilizando compuesto de Referencia 20 compuesto de Referencia 11; Ejemplo 96, utilizando compuesto de Referencia 20 compuesto de Referencia 7; Ejemplo 97, utilizando compuesto de Referencia 2 compuesto de Referencia 18; Ejemplo 98, utilizando compuesto de Referencia 37; Ejemplo 99, utilizando compuesto de Referencia 38; Ejemplo 100, utilizando compuesto de Referencia 39 compuesto de Referencia 14; Ejemplo 101, utilizando compuesto de Referencia 40 compuesto de Referencia 18; Ejemplo 102, utilizando compuesto de Referencia 38 compuesto de Referencia 18; Ejemplo 103, utilizando compuesto de Referencia 34; Ejemplo 104, utilizando compuesto de Referencia 40; Ejemplo 105, utilizando compuesto de Referencia 38; Ejemplo 106, utilizando compuesto de Referencia 41; Ejemplo 107, utilizando compuesto de Referencia 42; Ejemplo 108, utilizando compuesto de Referencia 43; Ejemplo 109, utilizando compuesto de Referencia 44; Ejemplo 110, utilizando compuesto de Referencia 45; Ejemplo 111, utilizando compuesto de Referencia 46; Ejemplo 112, utilizando compuesto de Referencia 47; Ejemplo 113, utilizando compuesto de Referencia 48; Ejemplo 114, utilizando compuesto de Referencia 48, con el compuesto final aislado en la forma de una mezcla de diastereómeros; y Ejemplo 115, utilizando compuesto de Referencia 49 y compuesto de Referencia 18. Ejemplo 116 116 116-G En el Ejemplo 116, los reactivos y condiciones son: (a) AgzO, alilbromuro, Et3N, acetona, 23°C; (b) TFA, DCM, 23°C (c) HATU, DIEA, DCM, compuesto de Referencia 50, 23°C; (d) LiOH, dioxanos, agua, 23°C; (e) HATU, DIEA, DCM, compuesto de Referencia 1, 23°C; (f) periodinano Dess-Martin, DCM; (g) TFA, DCM, 23°C; (h) catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs, metilenociclopentano, DCM, 40°C. El compuesto 116-A se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la publicación de Park, M.-S.J. Kor. Chem Soc. 45:549 (2001). El compuesto 116-B se preparó siguiendo el paso h del Ejemplo 1. El compuesto 116-C se preparó siguiendo el paso d del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de Referencia 23 como el componente de ácido. El compuesto 116-D se preparó siguiendo el paso 3 del Ejemplo 1. El compuesto 116-E se preparó siguiendo el paso f del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de Referencia 1 en la forma del componente de amina. Los compuestos 116-F y 116-G se prepararon siguiendo el paso g y el paso h del Ejemplo 1, respectivamente. El compuesto 116 se preparó siguiendo el paso e del Esquema 9 para preparar el compuesto de Referencia 42. Ejemplo 117 En el Ejemplo 117, los reactivos y condiciones son: (a) catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs, metilenociclopentano, DCM, 40°C; (b) H2 (40 psi), MeOH , Pd/C (10% en peso, húmedo); (c) periodinano Dess-Martin, DCM; (d) TFA, DCM, 23°C. El compuesto 117-A se preparó siguiendo el paso f del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de Referencia 1 como el componente de amina. Los compuestos 117-B y 117-C se prepararon siguiendo el paso g y el paso h del Ejemplo 1, respectivamente. El compuesto 117 se preparó siguiendo el paso e del Esquema 9 para preparar el compuesto de Referencia 42. Ejemplos 118 a 123 Los Ejemplos 118 a 123 se obtuvieron repitiendo los procedimientos anteriores, utilizando compuestos de Referencia y reactivos adecuados los cuales pueden ser apreciados por los expertos en la técnica, por ejemplo: Ejemplo 118, utilizando estireno en el paso a del Ejemplo 117; Ejemplo 119, utilizando 4-cloroestireno en el paso h del Ejemplo 116; Ejemplo 120, utilizando N-Boc-L-3-hidroxiprolina en el paso a del Ejemplo 116, y metilenociclohexano en el paso h del Ejemplo 116; Ejemplo 121, utilizando N-Boc-L-3-hidroxiprolina en el paso a del Ejemplo 116, y metilenociclohexano en el paso a del Ejemplo 117; Ejemplo 122, utilizando N-Boc-L-3-hidroxiprolina en el paso a del Ejemplo 116, y N-Boc-4-metilenopiperidina en el paso a del Ejemplo 117; Ejemplo 123, siguiendo los métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 1, utilizando el paso d del compuesto de Referencia 50; y Ejemplo 123, siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 1, utilizando el paso d en el compuesto de Referencia 50.
Ejemplo 124 En el Ejemplo 124, los reactivos y condiciones son: (a) HATU, DIEA, DCM, compuesto de Referencia 21, 23°C; (b) LiOH, dioxanos, agua, 23°C; (c) HATU, DIEA, DCM, compuesto de Referencia 1, 23°C; (d) periodinano Dess-Martin, DCM; (e) catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs, metilenociclopentano, DCM, 40°C; (f) TFA, DCM, 23°C. El compuesto 124-A se preparó siguiendo el paso d del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de Referencia 21 como el componente de ácido y el compuesto 1-A como el componente amina. El compuesto 124-B se preparó siguiendo el paso e del Ejemplo 1. El compuesto 124-C se preparó siguiendo el paso f del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de Referencia como el componente de amina. El compuesto 124-D se preparó siguiendo el paso g del Ejemplo 1. El compuesto 124-E se preparó siguiendo el paso e del Esquema 9 para preparar el compuesto de Referencia 42. El compuesto 124 se preparó siguiendo el paso h del Ejemplo 1. Ejemplos 125 a 134 Los Ejemplos 125, 127 a 130 y 133 y 134 se obtuvieron repitiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 124, utilizando los compuestos de Referencia y reactivos adecuados los cuales pueden ser apreciados por los expertos en la técnica, por ejemplo: Ejemplo 125, utilizando metilenociclohexano como un reactivo; Ejemplo 127, utilizando 4-carboxiestireno como un reactivo; Ejemplo 128, utilizando 4-cloroestireno como un reactivo; Ejemplo 129, utilizando N-Boc-4-metilenopiperidina como un reactivo; Ejemplo 130, utilizando metilenociclopentano como un reactivo; y Ejemplo 133, utilizando metilenociclohexano como un reactivo. Los Ejemplos 126 y 131 y 132 se obtuvieron repitiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando los compuestos de Referencia y reactivos adecuados los cuales pueden ser apreciados por los expertos en la técnica, por ejemplo: Ejemplo 126, utilizando Compuesto de Referencia 51; Ejemplo 131, utilizando Compuesto de Referencia 52; y Ejemplo 132, utilizando Compuesto de Referencia 52; Ejemplo 135 135-A: Este compuesto se sintetizó a partir de 47-D y Cbz-D-homofenilalanina, siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación de Al-E. 135-B: El grupo de protección Cbz se eliminó mediante hidrogenólisis, utilizando condiciones análogas a las descritas para la preparación del compuesto de Referencia 1-E. 135-C: Se disolvieron 135-B (79 mg, 0.11 mmol) y piridina (0.2 ml_) en CH2CI2 (10 mL). Se agregó cloroformato de 4-fluorofenilo (21 mg, 0.12 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante varias horas hasta que el material de partida se consumió (mediante LCMS). El solvente se evaporó y el residuo se tomó en EtOAc (30 mL). La fase orgánica se lavó con 1M NaHS04 (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL), y posteriormente se secó con MgS04. El solvente se evaporó, y el material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente Hexanos/EtOAc 0 a 100%). 35-D: Este compuesto se preparó a partir de 135-C, siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación de 47-F. 135-E: Este compuesto se preparó a partir de 135-D, siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación de 47-G. Ejemplos 136 a 152 v 258 Los Ejemplos 136 y 137 se prepararon, siguiendo métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 135 y Ejemplo 1, respectivamente. Al repetir los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, y utilizando materiales de partida adecuados, se obtuvieron los Ejemplos 138 a 152 y 258. La Tabla 1 muestra compuestos de la Fórmula (1), tal como se describe en los Ejemplos 1 a 152 y 258. Tabla 1 400 MHz por H, N, 8.48; ? / = 8.0 (3H, m), 5.52-5.42 (1H, m), 4.34-4.22 2.44-2.22 (6H, m). por H, N, 7.70; ? J = 8.0 d, J = 8.0 7.39-7.31 (1H, m), 4.54- d, J = 4.0 (1H, d, J = 2.33-2.24 (4H, m). 25 400 MHz 400 d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.04 (1H, m), 4.38-4.18 (2H, m), 3.37-3.15 (2H, m), 2.28- (4H, m). Datos Físicos Estructura MS (m/z), Análisis Elemental, y ? RMN 400 MHz (DMSO-d«) MS m/z 760.4 (M + 1); lH RMN (CD3CN, 400 MHz) d 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.0, 3.2 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.54-7.50 (1H, m), 7.38 (2H, d, 7 = 4.8 Hz), 7.35-7.24 (10H, m), 7.20- 7.15 (2H, m), 5.54-5.30 (1H, m), 5.16-5.01 (2H, m), 4.49-4.13 (5H, m), 3.88-3.73 (1H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 2.92-2.91 (1H, m), 2.79-2.74 (1H, m), 2.63-2.58 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.25-2.19 (1H, m), 2.09-1.79 (1H, m), 1.91-1.84 (2H, m), 1.78-1.64 (3H, m), 1.61- 1.35 (4H, m). MS m/z 764.4 (M + 1); ? RMN (CD3CN, 400 MHz) d 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.0, 3.2 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.54-7.50 (1H, m), 7.38 (2H, d, J - 4.8 Hz), 7.35-7.24 (10H, m), 7.20- 7.15 (2H, m), 5.54-5.30 (1H, m), 5.16-5.01 (2H, m), 4.49-4.13 (5H, m), 3.88-3.73 (1H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 2.92-2.91 (1H, m), 2.79-2.74 (1H, m), 2.63-2.58 (1H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 2.09-1.79 (1H, m), 1.91- 1.84 (2H, m), 1.78-1.64 (3H, m), 1.61 -1.35 (4H, m). MS m/z 814.3 (M + 1); ? RMN (CDjCN, 400 MHz) d 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.0, 3.2 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.54-7.50 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.35-7.24 (10H, m), 7.20- 7.15 (2H, m), 5.54-5.30 ( 1H, m), 5.16-5.01 (2H, m), 4.49-4.13 (5H, m), 3.88-3.73 (1H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 2.92-2.91 (1H, m), 2.79-2.74 (1H, m), 2.63-2.58 (1H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 2.09-1.79 (III, m), 1.91- 1.84 (2H, m), 1.78-1.64 (3H, m), 1.61-1.35 (4H, ni). MS 830.6 m/z (M + 1); Análisis Calculado para CwüisBrFjNsOíS (1 TFA): C, 54.66; H, 4.80; N, 7.41 ; Ene. : C, 54.78; H, 4.57; N, 7.28; ¾ RMN (CDjCN, 600 MHz) 6 8.05 (1 H, br s), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.45-6.94 (9H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.32-5.30 (1H, ni), 5.15 (1H, d, = 12.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.49-4.33 (3H, m), 4.22 (1H, br s), 3.77 (1H, dd, J = 11.4, 4.8 Hz), 3.53 (1H, d, 7 = 11.4 Hz), 2.97 (1H, br s), 2.81-2.73 (2H, m), 2.69-2.57 (5H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.13- 1.99 (2H, m), 1.95-1.89 (2H, m), 1.82-1.64 (2H, m), 1.63-1.46 (2H, m).
Datos Físicos Estructura MS (m/z), Análisis Elemental, y ? RMN 400 MHz (DMSO-- «) MS m/z 830.2 (M + 1); ? RMN (CD3CN, 600 ?s-vBr MHz) d 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.53-6.79 (9H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.32- 5.30 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.10 (1H, d, -S, ° s n-0 J = 12.6 Hz), 4.49-4.33 (3H, m), 4.22 (1H, br s), 3.77 (1H, dd, J = 11.4, 4.8 Hz), 3.53 (1 H, d, / = 11.4 Hz), o 2.97 (1H, br s), 2.81-2.73 (2H, m), 2.69-2.57 (5H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.13-1.99 (2H, m), 1.95-1.89 (2H, m), 1.82-1.64 (2H, m), 1.63-1.46 (2H, m). MS m/z 774.1, 776.1 (M + l y M + 3), 792.0, 794.0 (M + H20 + 1 y M + H20 + 3). 1H RMN 400 MHz (CD3CN-d3): 67.91(d, 1H), 7.76(d,lH), 7.62(dd, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.4-7.5(m, 1H), 7.3(m, 2H), 7.2(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.77(d, 1H), 5.47(m,lH), 4.54(dd, 2H), 4.40(t, lH), 4.21(s, lH), 4.15(m, 1 H), 3.64(dd, lH), 3.41(d, 1H), 2.93(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 2.6-2.8(m, 2H), 2.2-2.4(m, 1H), 2.0-2.2(m, 1H), 1.8-2.0(m, 2H), 1.5- 1.8(m, 6H). MS m/z 752.4 (M + l), 770.4 (M + H20 + 1). r <° 1H RMN 400 MHz (CD3CN-d3): d 7.71(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.33(t, 1H), 6.8-7.2(m, 10H), 4.7-5.1(m, 3H), 4.1-4.3(m, 2H), 3.5-3.8(m, 2H), 3.2-3.4(m, 1H), 3.0-3.1(m, 1H), 2.9-3.0(m, 1H), rf 2.5-2.6(m, 1H), 2.3-2.5(m, 1H), 1.8-2.0(m, 2H), 1.2- 1.7(m, 13H), 0.9-1.0(m, 4H), 0.6-0.8(m, 2H). MS m/z 744.4 (M + l), 762.5 (M + H20 + 1). 1H RMN 400 MHz (CD3CN-d3): d 7.92(d, 1H), 7.85(d, NH), 7.76(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.52(t, 1H), 7.2-7.5(m, 5H), 6.6 l(d, NH), 5.22(m, 1H), 5.08(dd, 2H), 4.47(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.19(dd, 2H), 2.91(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 1.5-rf " < 1.8(m, 16H), 1.3-1.5(m, 6H), l.l-1.3(m, 6H), 0.9- 1.0(m, 4H). 25 400 MHz RMN J=5.6Hz, 1H); 7.55(m, 1H); 2H); 7.28(m, 3H); 1H): 4.30(m, 1H); 1H); 3.46<m, 1H); 3H) 20 25 400 ??? = 8.0Hz), 7.60- (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 3.49-3.52 (m, 1H), 2.98-3.05 2H), 2.70-2.77 (ni, 1H), 1.89- (m, 3H). 400 MHz 25 25 : 400 MHz 25 25 400 MHz d 8.30(m, 2H); 7.23(m, 1H); 3.27(m, 1H); 2.75(m, d 11.10(m, 1H); 7.30(m, 3H); 3.78(m, 4H). d 11.36(m, 1H); 7.58(m, 3H); 4.52(m, 1H); 2.78(m, 400 MHz 2H); 2H); 1H); 4.38(m, 3H); 2.15(m, 3H); d 8.73(m, 1H); 5.51(m, 1H); 2.32(m, 3H); Datos Físicos Estructura MS (m z\ Análisis Elemental, y ? R N 400 MHz (DMSO-£ e) d ? RMN 5 r° 8.68 (s, 1H), 7.92 (d, 1H 7 = 8.0Hz), 7.76 (d, 1H 7 = 8.0Hz), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.36 83 (d, 1H 7 = 8.0Hz), 7.25-7.35 (m, 3H), 6.93-9.95 (m, 5H), 5.52-5.56 (m, 1 H), 5.07-5.09 (m, 1H), 4.51-4.56 (ni, 1H), 4.12-4.22 (m, 5H), 3.89 (d, 1H = 11.2Hz), NH2 3.77-3.81 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.34-2.40 (, 1 H), 2.17-2.26 (m, 1H), 1.52-1.83 (m, ), 1.16-1.27 (m, 4H), 0.91 -0.96 (m, 3H). S m¾ 697.9 (M + l) d ? RMN 10 - -, o 7.85 (d, 1H 7 = 8.0Hz), 7.68 (d, 1H 7 = 8.0Hz), 7.34- 7.35 (m, 3H), 7.13-7.22 (m, 4H), 6.39-6.42 (m, 1H), 84 5.62 (s, 1H), 5.44-5.50 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.01-3.13 (ni, 2H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.55- 1.60 (m, 8H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.19 (s, 1 H), 1.07-1.14 (m, 3H), 0.78-0.87 (m, 2H). MS miz 645.2(M + 1) 15 d ? RMN 9.16 (s, 1H), 8.04 (d, 1H 7= 8.0Hz), 7.94 (d, 1H 7= 8.0Hz), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.47- 85 7.57 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 8H), 6.27 (s, 2H), 5.48- 5.54 (ni, 1H), 4.51-4.57 (m, 3H), 4.42-4.46 (m, 2H), 4.31-4.36 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.73-3.789 (m, 1H), 2.33-2.39 (ni, 1H), 2.04-2.19 (m, 2H), 1.68- 1.89 (m, 3H), 1.49-1.65 (m, 2H) 20 MS m ? 718.4 (M + l ) 86 25 400 MHz (1H, m), 7.58-7.52 (3H, m), 3.87-3.51 (2H, m), 2.64-2.43 (14H, m), 25 400 MHz 25 25 400 MHz MHz 400 = 8.8 Hz), J = 7.2 Hz), = 7.6 Hz), Hz), 5.65- (1H, t, J = 8.4 J = 11.6 Hz), (1H, m), (2H, m), 2.28-2.12 (2H, 25 400 MHz 400 MHz) Hz), 7.45 6.84 (3H, br m), 5.16-4.93 (3H, m), 3.76- (6H, m), 00 MHz) (1H, m), 7.60- 7.46-7.41 (2H, m), 5.01-4.98 (1H, m), 3.89-3.80 (2H, m), 2.31- (6H, m). para C, 58.50; H, 5.59; ? RMN 7.2 Hz), 7.90 Hz), 7.60 Hz), 7.40- (2H, m), 5.10-5.08 (4H, m), 4.22 3.97-3.93 m), 2.76-2.72 (1H, m), 2.30- (2H, m), 400 MHz 400 MHz En el Ejemplo 153, los reactivos y condiciones son: (a) Cbz-OSu, Et3N, THF, agua; (b) Cbz-D-homoPhe-OH , HATU, DIEA, DCM: (c) p-nitrofenilcloroformato, piridina, DCM; (d) piperidina, DCM; (e) LiOH»H20, dioxano/agua (50:50 vol); (f) compuesto de Referencia 1-E, HATU, DIEA, DCM; (g) periodinano Dess-Martin, DCM; (h) TFA, DCM. 153-B: Se agregaron D-Homofenilalanina (3.22 g, 18.0 mmol) y N-(Benciloxicarboniloxi)-succinimida (Cbz-OSu) (4.49 g, 18.0 mmol) a un frasco de fondo redondo que contiene THF (60 mL) y agua (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agregó Et3N (10.1 mL, 72.0 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución clara se diluyó con EtOAc (200 mL); se lavó con 1N HCI (3 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL); y se secó con MgS04. El solvente se evaporó in vacuo para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco el cual se utilizó sin purificación adicional. 153-D: Se agregó H-Hyp-OMe»HCI (3.19 g, 17.55 mmol) a una solución en agitación de Cbz-D-homofenilalanina (5 g, 15.95 mmol), HATU (7.28 g, 19.14 mmol) y DIEA (6.112 mL, 35.1 mmol) en DCM (100 mL). Después de 3 horas de agitación, la mezcla se lavó tres veces con NaHS04 1M acuoso, NaHC03 acuoso saturado y salmuera respectivamente. La fase orgánica se secó (MgS04), se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con un gradiente de Acetato de Etilo/Hexanos (0 a 100%) para proporcionar 1-C en la forma de un sólido color café. MS m/z 441.2 (M + 1), 1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz) d.7.43-7.17 (10H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.24-5.11 (2H, m), 4.60-4.46 (1H, m), 3.81-3.55 (5H, m), 2.81-2.64 (2H, m), 2.32-2.25 (1H, m), 2.14-1.98 (3H, m). 153-E: Se agregó 4-nitrofenilcloroformato (1.514 g, 7.51 mmol) a una solución de 2-C (3 g, 6.83 mmol) y piridina (663 µ?, 8.19 mmol) en DCM (100 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con tres porciones de NaHS04 1M y dos porciones de salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 1-D en la forma de un aceite color amarillo. MS m/z 606.2 (M + 1), 1H RMN (Acetona-de, 400 MHz) d 8.34 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.45-7.16 (10H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.51-5.48 (1H, m), 5.27-5.05 (2H, m), 4.56-4.50 (2H, m), 4.15-3.84 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.80-2.55 (3H, m), 2.37-2.26 (1H, m), 2.07- 1.91 (2H, m). 153-F: Se agregó piperidina (320 mg, 3.76 mmol) a una solución de 1-D (1.9 g, 3.14 mmol) en DCM (100 mi), y mezcla de la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente la mezcla se lavó con tres partes de 1M NaHS04 acuoso, tres partes de NaHC03 acuoso saturado y dos partes de salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt/Hexano, 0 a 100:%) para proporcionar el compuesto 1-E en la forma de un sólido color café: MS m/z 552.3 (M + 1); 1H RMN (Acetona-d6) 400 MHz) d. 7.42-7.17 (10H, m), 6.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.27- 5.04 (3H, m), 4.57-4.45 (1H, m), 3.97-3.62 (5H, m), 3.35-3.34 (4H, m), 2.82-2.60 (2H, m), 2.49- 2.36 (1H, m), 2.21-2.21 )1H, m), 2.03-1.88 (6H, m). 153-G: Se agregó hidróxido de litio (hidrato) (37 mg, 0.88 mmol) a 1-E (400 mg, 0.72 mmol) en una solución de THF:H2o 50:50 (20 mi) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo; se lavó con tres partes de NaHS04 1 M acuoso y dos partes de salmuera; se secó (MgS04) y concentró in vacuo para proporcionar 1-F en la forma de un sólido color blanco. MS m/z 538.3 (M + 1); 1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz) d.7.45-7.13 (10H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.31-5.07 (3H, m), 4.64-4.55 (1H, m), 4.45-3.96 (1H, m), 3.88-3.75 (1H, m), 3.36-3.30 (4H, m), 2.79-2.65 (2H, m), 2.65-2.16 (2H, m), 2.00-1.99 (2H, m), 1.60 (6H, m). 153-G: El compuesto 1-F (100 mg, 0.18 mmol) se agregó a una solución en agitación del compuesto de Referencia 1 (Esquema 1) (65 mg, 0.18 mmol). HATU (82 mg, 0.21 mmol) y DIEA (70 µ?, 0.40 mmol) en DCM (5 mi). Después de 3 horas de agitación, la mezcla se lavó tres veces con NaHS04 1M acuoso, NaHC03 acuoso saturado y salmuera respectivamente. La fase orgánica se secó (MgS04), se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo a Hexano 0 a 100% par proporcionar 2-G en la forma de un aceite color amarillo. MS m/z 869.4 (M + 1); 1H RMN (Acetona-d6, 400 MHz) d 7.71-7.62 (2H, m), 7.42-7.15 (12H, m), 5.22-5.00 (4H, m), 4.56-4.38 (2H, m), 3.86-3.60 (2H, m), 3.33-3.30 (4H, m), 3.06-3.00 (2H, m), 2.87-2.64 (2H, m), 2.39-2.10 (2H, m), 2.04-1.92 (2H, m), 1.79-1.50 (2H, m), 1.50-1.37 (19H, m). 153: Se agregó periodinano Dess-Martin (70 mg, 0.16 mmol) a una solución agitada de 1-H (120 mg, 0.14 mmol) y DCM (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se trató con 20 mi de solución de extinción (25 g de Na2S203 en 100 mi de NaHC03 acuoso saturado). La capa orgánica resultante se lavó dos veces con salmuera, se secó (MgS04), y se agregó a 20 mi de una solución de TFA (10 mi) en DCM (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante otra hora, se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo con 0.05% TFA y agua: 10 a 90%). Después de la liofilización, el compuesto 153 fue obtenido en la forma de un sólido color blanco. MS m/z 767.7 (M + 1), 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.98 (1H, d, J = 6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6 Hz),8.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72-7.54 (2H, m), 7.41-7.11 (10H, m), 5.32-5.24 (1H, m), 5.13-4.98 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 8 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 8 Hz, 14.4 Hz), 3.99-3.47 (2H, m), 3.33-3.16 (4H, m), 2,87-2.67 (2H, m), 2.58-2.47 (2H, m), 2.37-2.06 (2H, m), 2.01-1.90 (2H, m), 1.85-1.21 (12H, m). Anal (C43H47N5O7 ·1 TFA.3H20). Ejemplos 154 a 240 Los ejemplos 154 a 240 se obtuvieron repitiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 153, utilizando compuestos de eferencia y reactivos adecuados los cuales pueden ser apreciados por los expertos en la técnica, por ejemplo: Ejemplo 154, utilizando compuesto de Referencia 3; Ejemplos 155-157, utilizando Compuesto de Referencia 4 y trans-3-hidroxi-L-prolina; Ejemplo 158, utilizando Compuesto de Referencia 1 y trans-3-hidroxi-L-prolina; Ejemplo 159, utilizando Cbz-OSu y D-4-metoxifenilglicina; Ejemplo 160, utilizando Cbz-OSu y D-ciclohexilalanina; Ejemplo 161, utilizando ácido D-Piroglutámico; Ejemplo 162, utilizando Cbz-D-Ala-OH; Ejemplo 163, utilizando Cbz-L-Lys(Boc)-OH; Ejemplo 164, utilizando Cbz-L-His(Boc)-OH; Ejemplo 165, utilizando Cbz-OSu y D-4-benciloxifenilglicina; Ejemplo 166, utilizando Cbz-OSu y D-3-trifluorometilfenilalanina; Ejemplo 167, utilizando Cbz-OSu y D-4-trifluorometilfenilalanina; Ejemplo 168, utilizando N-(iso-butiloxicarboniloxi)-succinimida y D-homofenilalanina; Ejemplo 169, utilizando N-(etiloxicarboniloxi)-succinimida y D-homofenilalanina; Ejemplo 170, utilizando compuesto de Referencia 12; Ejemplo 171, utilizando compuesto de Referencia 13; Ejemplo 172, utilizando compuesto de Referencia 8; Ejemplo 173, utilizando N-(ciclohexiloxicarboniloxi)-succinimida y D-3-clorofenilalanina; Ejemplo 174, utilizando compuesto de Referencia 5; Ejemplo 175, utilizando compuesto de Referencia 5 y compuesto de Referencia 14; Ejemplo 176, utilizando N-p-tosilglicina y compuesto de Referencia 5; Ejemplo 177, utilizando N-Boc-4-hidroxipiperidina; Ejemplo 178, utilizando N-.N-dietilamina; Ejemplo 179, utilizando (±)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-pirrolidina; Ejemplo 180, utilizando 1 -Boc-piperazina; Ejemplo 181, utilizando morfolina; Ejemplo 182, utilizando pirrolidina; Ejemplo 183, utilizando N-, N-metilamina; Ejemplo 184, utilizando 1 -acetil-piperazina; Ejemplo 185, utilizando Cbz-D-Phe-OH ; Ejemplo 186, utilizando N-bencilmetilamina; Ejemplo 187, utilizando N-metilfurfurilamina; Ejemplo 188, utilizando 4-fenilpiperidina; Ejemplo 189, utilizando 1 -metanosulfonil-piperazina; Ejemplo 190, utilizando 1 -(2-furoil)piperazina; Ejemplo 191, utilizando 1 -(2-tetrahidrofuroil)piperazina; Ejemplo 192 se preparó utilizando 1 -(benzoil)piperazina; Ejemplo 193, utilizando 4-(rer-butoxicarbonilamino)-piperidina; Ejemplo 194, utilizando 1-fenil sulfonil piperazina; Ejemplo 195, utilizando 4-(aminometil)-1 -N-Boc-piperidina; Ejemplo 196, utilizando 4-N-Boc-4-N-metil-aminopiperidina; Ejemplo 197, utilizando 4-(2-aminoetil)-1 -Boc-piperidina; Ejemplo 198, utilizando compuesto de Referencia 14; Ejemplo 199, utilizando clorhidrato de 4-meti Isu Ifon i Ibenci lamina; Ejemplo 200, utilizando D-4-fenilfenilalanina; Ejemplo 201, utilizando D-3-metilfenilalanina; Ejemplo 202, utilizando D-3-clorofenilalanina; Ejemplo 203, utilizando D-2-metilfenilalanina; Ejemplo 204, utilizando D-2-clorofenilalanina; Ejemplo 205, utilizando 4-(trifluorometoxi)-DL-fenilglicina; Ejemplo 206, utilizando 4-fenil-DL-fenilglicina; Ejemplo 207, utilizando compuesto de Referencia 15; Ejemplo 208, utilizando 4,4-difluoropiperidina; Ejemplo 209, utilizando 2-tiofenometilamina; Ejemplo 210, utilizando 1 -(4-fluoro-bencenosulfonil) piperazina; Ejemplo 211, utilizando D-2-tienilalanina; Ejemplo 212, utilizando N-(ciclopropilmetiloxicarboniloxi) succinimida y D- homofenilalanina; Ejemplo 213, utilizando compuesto de Referencia 53; Ejemplo 214, utilizando ?-4-piperidinil bencenosulfonamida; Ejemplo 215, utilizando D-2-fluorofenilalanina; Ejemplo 216, utilizando D-3-fluorofenilalanina; Ejemplo 217, utilizando D-4-fluorofenilalanina; Ejemplo 218, utilizando D-2-trifluorometilfenilalanina; Ejemplo 219, utilizando 4-(trifluorometil)-DL-fenilglicina; Ejemplo 220, utilizando N-(ciclopentiloxicarboniloxi) succinimida y D-homofenilalanina; Ejemplo 222, utilizando compuesto de Referencia 2; Ejemplo 223, utilizando compuesto de Referencia 18; Ejemplo 224, utilizando compuesto de Referencia 3; Ejemplo 225, utilizando N-(ciclohexiloxicarboniloxi) succinimida y D-homofenilalanina; Ejemplo 226, utilizando N-p-tosilglicina; Ejemplo 227, utilizando N-(ciclopentiloxicarboniloxi) succinimida y D-homofenilalanina; Ejemplo 228, utilizando compuesto de Referencia 19; Ejemplo 229, utilizando Cbz-OSu y D-homociclohexilalanina (D-homoCha-OH); Ejemplo 230, utilizando compuesto de Referencia 20; Ejemplo 231, utilizando compuesto de Referencia 7; Ejemplo 232, utilizando compuesto de Referencia 11; Ejemplo 233, utilizando compuesto de Referencia 9; Ejemplo 234, utilizando compuesto de Referencia 8; Ejemplo 235, utilizando compuesto de Referencia 2; Ejemplo 236, utilizando compuesto de Referencia 5; Ejemplo 237, utilizando compuesto de Referencia 6; Ejemplo 238, utilizando compuesto de Referencia 10; Ejemplo 239, utilizando N-(ciclohexiloxicarboniloxi)-succinimida y D-alilglicina; y Ejemplo 240, utilizando compuesto de Referencia 21. Ejemplo 241 Ejemplo 241 En Ejemplo 241, los reactivos y condiciones son: (a) HATU, DIEA, DCM; (b) H2 (40 psi), i-PrOH:H20 (3:1) (c) HATU, DIEA, DCM; (d) periodinano de Dess-Martin , DCM; (e) catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs, 4-Metileno-N-Boc-piperidina, DCM, 40°C (f) TFA, DCM. 241 -A: El compuesto de Referencia 54 se hizo reaccionar con el compuesto de Referencia 1, siguiendo métodos análogos a los utilizados en el paso f del Ejemplo 153. El intermediario 241 -B se obtiene siguiendo condiciones de hidrogenolisis análogas al paso D en la síntesis del compuesto de Referencia 1. Se agregó diclorometano (10 mi, 0.1 M) al intermediario 241-B (600 mg, 1.049 mmol, 1.0 eq.), el compuesto de Referencia 21 (203 mg, 1.049 mmol, 1.0 eq.) y HATU (478 mg, 1.258 mmol, 1.2 eq.). Se agregó mediante jeringa DIEA (550 µ?, 3.147 mmol, 3.0 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta su término, tal como se determina mediante LC/MS. La solución se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se extractó con 1M HCI (3 x 30 niL), NaHC03 saturado (1 x 30 ml) y NaCI saturado (1 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó hasta secarse para proporcionar el intermediario 241-C en la forma de un aceite incoloro. MS m/z 749.4 (M +1). 241 -D: Se agregó diclorometano (5 mi, 0.07 M) a 89-C (273 mg, 0.365 mmol, 1.0 eq) y Periodinano Dess-Martin (309 mg, 0.73 mmol, 2.0 eq.) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se monitoreó hasta el término mediante LC/MS, se diluyó con acetato de etilo (50 mi), y se extractó con tiosulfato de sodio saturado (3 x 20 mi), NaHC03 saturado (1 x 30 mi) y NaCI saturado (1 x 30 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó hasta secarse. La purificación con gel de sílice automática (0-100% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 89-D en la forma de un aceite incoloro. MS m/z 747.4 (M + 1). 241-E: Se agregó mediante jeringa diclorometano anhidro (2 mi, 0.03 M) a 89-D (40 mg, 0.054 mmol, 1.0 eq.), catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs 2o Generación (1 ,3-Bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) dicloro (o-isopropoxifenilmetileno) dicloruro de rutenio II) (10 mg, 0.016 mmol, 30 mol %) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó mediante jeringa N-Boc-4-metilenopiperidina (53 µ?, 0.268 mmol, 5.0 eq.) y la reacción se ajustó con un condensador de reflujo, y se calentó a una temperatura de 40°C durante 12 horas. Después de que se juzgo que la reacción estaba completa mediante LC/MS, la mezcla de reacción se purificó directamente mediante purificación con gel de sílice automática (acetato de etilo en hexanos del 0 al 100%) para proporcionar 241-E en la forma de un aceite color verde oscuro. MS m/z 816.4 (M-Boc + 1). 241 : Se agregaron tres mi de una mezcla 25:75 de ácido trifluoroacético y diclorometano a 241-E (18 mg, 0.02 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se purgó su término mediante LC/MS. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de Acetonitrilo con 0.05% TFA y agua: 10 a 90%). Después de la liofilización, el Ejemplo 89 fue obtenido en la forma de un sólido color blanco. MS m/z 716.3. Ejemplos 242-243 Los Ejemplos 242 y 243 se prepararon, siguiendo métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 241, utilizando los compuestos de Referencia 55 y 56, respectivamente. Se preparó el Ejemplo 244, siguiendo los métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 241, utilizando el metilenociclopentano en el paso e. Ejemplo 245 241-C 245-A 245-B En el Ejemplo 245, los reactivos y condiciones son: (a) catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs, Metilenociclopentano, DCM, 40°C (b) H2 (40 psi), i-PrOH:H20 (3:1); (c) periodinano Dess-Martin, DCM; (d) TFA, DCM. 245-A: Se agregó mediante jeringa diclorometano anhidro (2 mi, 0.03 M) a 89-C (80 mg, 0.107 mmol, 1.0 eq.), catalizador de metátesis Hoveyda-Grubbs 2o Generación (1 ,3-Bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) dicloro (o-isopropoxifenilmetileno) dicloruro de rutenio II) (14 mg, 0.021 mmol, 20 mol %) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó mediante jeringa metilenociclopentano (57 µ?, 0.543 mmol, 5.0 eq.) y la reacción se ajustó con un condensador de reflujo y se calentó a una temperatura de 40°C durante 12 horas. Una vez que la reacción se juzgó como completa mediante LC/MS, la mezcla de reacción se purificó directamente mediante purificación con gel de sílice automática (acetato de etilo en hexanos del 0 al 100%) para proporcionar 245-A en la forma de un aceite color verde oscuro. MS m/z 803.4 (M + 1). 245-B: Se agregó fer-butanol (30 mi) y agua (10 mi) a 93-A (69 mg, 0.086 mmol, 1.0 eq.) y Pd/C (10 mg) en un agitador Parr. El agitador Parr se presurizó a 40 psi y se agitó durante 12 horas. Después de que la reacción se juzgó como completa mediante LC/MS, la mezcla de reacción se filtró sobre Celita, y los solventes se evaporaron para proporcionar 245-B en la forma de un aceite color verde claro el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS m/z 805.4 (M + 1)· 245-C: Se agregó diclorometano (5 mi, 0.02 M) a 93-B (69 mg, 0.086 mmol, 1.0 eq) y periodinano Dess-Martin (70 mg, 0.17 mmol, 2.0 eq.) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se monitoreo hasta el término mediante LC/MS, se diluyó con acetato de etilo (50 mi), y se extractó con tiosulfato de sodio saturado (3 x 20 mi), NaHC03 saturado (1 x 30 mi) y NaCI saturado (1 x 30 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó hasta secarse. La purificación con gel de sílice automática (acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%) proporcionó 245-C en la forma de un aceite incoloro. MS m/z 703.4 (M-Boc + 1 ). 245: Se agregaron tres mi de una mezcla 25:75 de ácido trifluoracético y diclorometano a 93-C (15 mg, 0.019 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se juzgó su término mediante LC/MS. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de Acetonitrilo con 0.05% TFA y agua: 10 a 90%). Después de la liofilización, se obtuvo el Ejemplo 245 en la forma de un sólido color blanco. MS m/z 703.3. Ejemplo 246 El Ejemplo 246 se preparó a partir del Ejemplo 245-A, siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 153. La tabla 2 muestra los compuestos de la Fórmula (2), tal como se describe en los Ejemplos 153-246. Tabla 2 Datos Físicos Estructura ? RMN 400 MHz (DMSO-<á) yo MS (m/z) ? RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.98 (1H, d, 7 = 6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6 Hz),8.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, 7 = 8.4 Hz), 7.72-7.54 (2H, m), 7.41-7.11 (10H, m), 5.32-5.24 (1H, m), 5.13-4.98 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 8 Hz), 4.23 (1H, dd, 7 = 8 Hz, 14.4 Hz),3.99-3.47 (2H, m), 3.33-3.16 (4H, m), 2,87-2.67 (2H, 153 m), 2.58-2.47(2H, m), 2.37-2.06 (2H, m), rf H < 2.01-1.90 (2H, m), 1.85-1.21 (12H, m). Anal (C43H47N507'1TFA» H20); MS m/z 767.4(M + 1). 25 25 25 25 25 (m/z) (1H, (6H, m), m), 2.40- ( 1H, (2H, m), ni), 2.41- 25 MS (mz) 25 25 25 5 10 15 20 25 25 25 25 25 Estructura Datos Físicos ? RMN 400 MHz (DMSO-d«) y/o MS (m z) ? RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8.98 (1H, d, 7 = 6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6 Hz), 8.00 (1H, d, O ° J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76- 7.54 (2H, m), 7.36-7.12 (5H, m), 5.33-5.23 (1H, m), 5.13-4.87 (3H, m), 4.44 (1H, t, J= 8 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 14 Hz), 3.94- 3.45 (2H, m), 3.38-3.16 (4H, m), 2.88-2.70 (2H, m), 2.70-2.45 (2H, m), 2.35-2.04 (2H, m), 2.03-1.91 (2H, m), 1.85-1.24 (20H, m); Anal. (C40H52N6<V2TFA)s MS m/z 717.3 (M + 1). RMN ((CD3)2CO) § 8.32(m, 1H); 7.97(m, 2H); 7.82(m, 2H); 7.67(m, 2H); 7.57(m, 2H); 6.31(m, 1H); 5.52(m, lH); 5.28(m, lH); 4.74(m, 1H); 4.13(m, 1 H); 3.95(m, 1H); 3.92-3.80(m, 4H); 2.97(m, 1H); 2.88(m, 4H); 2.62-2.52(m, 4H); 2.44(m, 1H); 2.27-2.17(m, 1H); 1.99-1.81(m, 3H); 1.76-1.59(m, 5H); 1.56-1.39(m, 6H); 1.35-1.13(m, 6H); 0.96-0.87(m, 3H) MS m/z 773.4 (M + 1). RMN ((CD3)2CO) £ 8.01(m, 1H); 7.86(m, 2H); 7.70(m, 2H); 7.55(m, 2H)7.47-7.43(m, 5H); 7.19(m, 1H); 6.55(m, lH); 5.37(m, 1H); 5.16(m, IH); 4.99(m, 3H); 4.56(m, 1H); 4.28(m, 1H); 3.88(m, 1H); 3.74-3.62(m, 4H); 2.48-2.39(m, 4H); 2.25-2.1 1 (m, 3H); 1.83- 1.68(m, 3H); rT ° "H 1.65-1.48(m, 8H)¡ 1.45-1.33(m, 4H); 1.28- 0.99(m, 7H); 0.84-0.73(m, 2H).
MS m/z 718.4 (M + l) o ? ) NH; 25 25 ?? Ejemplos 247 Los Ejemplos del 247 al 257 con compuestos de ejemplo de la presente invención que tienen la fórmula (1) comprendiendo prolinas sustituidas de 3-alquilo ó 3-arilo, las cuales son preparadas mediante los procedimientos de repetición descritos en los ejemplos anteriores, utilizando materiales de partida adecuados para un experto en la técnica.
Ensayos La capacidad de adaptación de un inhibidor de proteasa de activación mediante canal, tal como un inhibidor de prostasina para el tratamiento de una enfermedad transmitida mediante la inhibición de una proteasa de activación mediante canal, pueden probarse determinando el efecto inhibidor del inhibidor de proteasa de activación mediante canal en los (1) la proteasa de activación mediante canal, nativa, aislada, purificada o recombinante, utilizando un formato de ensayo bioquímico adecuado, utilizando el método descrito en la Publicación de Shipway y asociados; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63); y/o (2) la función de transporte de ión/canal de ión en células aisladas adecuadas o epitelia confluente, utilizando los métodos descritos en las Publicaciones de Bridges y asociados; Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001; 281 (1 ):L16-23; y Donaldson y asociados; J. B i o I . Chem. 2002; 277(10):8338-45. Ensayos bioquímicos La prostasina y matriptasa humanas recombinantes y la prostasina de cerdo de guinea se generaron de acuerdo con los métodos descritos en la publicación de Shipway y asociados., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63). Las enzimas recombinantes se incuban en un amortiguador de electrolito que contiene los compuestos de prueba o vehículo en una placa de ensayo de depósitos múltiples adecuada, tal como una plata de 96 ó 384 depósitos. En un tiempo definido después del mezclado de las enzimas con el compuesto o vehículo, se agregó un substrato de péptido fluorescente adecuado a la mezcla de ensayo. Conforme el substrato se disasoció mediante la enzima activa, incrementó la fluorescencia (medida, utilizando un lector de placa de fluorescencia adecuado) y se puede cuantificar el rango de cambio del substrato (por ejemplo actividad enzimática), y por lo tanto el efecto inhibidor de cualquier compuesto de prueba. La eficacia de los compuestos de prueba se expresa como la concentración que induce a una atenuación de 50% en la actividad enzimática (K¡).
En general, los compuestos de la presente Invención pueden tener valores K¡ de 0.1 nM a 5 µ?. En algunos ejemplos, los compuestos de la presente invención pueden tener valores K¡ de 0.1 nM a 500 nM; de 0.1 nM a 50 nM; de 0.1 nM a 5 nM; o de 0.1 nM a 0.5 nM. En ejemplos particulares, los compuestos de la presente invención pueden tener valores K¡ de 0.1 nM a 0.5 nM; de 0.5 nM a 5 nM; de 5 nM a 50 nM; de 50 nM a 500 nM; o de 500 nM a 5 µ?. Aun en otros ejemplos, los compuestos pueden tener valores K¡ menores a 0.1 nM o mayores a 5 µ?. Transporte de ión epitelial Las células epiteliales bronquiales humanas se cultivan de acuerdo con métodos descritos en la publicación de Danahay y asociados., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282(2):L226-36). Cuando las células epiteliales diferenciadas en forma adecuada (días 14 a 21 después del establecimiento de una ¡nterfase apical-aire), se tratan con cualquier vehículo, aprotinina (200 pg/ml) o compuesto de prueba durante 90 minutos. Las epitelias se colocan posteriormente, utilizando Cámaras tal como se describe en la publicación de Danahay y asociados., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282(2): L226-36), manteniendo la concentración del vehículo, aprotinina o compuesto de prueba en la parte apical de la epitelia. Posteriormente se mide la corriente de corto circuito (ISC) mediante fijación de voltaje del epitelio a cero milivolts.
El ISC sensible a amilorida, se mide posteriormente mediante la adición de amilorida (10 µ?) a la superficie apical de la epitelia. La potencia del compuesto de prueba se expresa como la concentración que induce a una inhibición del 50% del componente sensible a aprotinina total del ISC sensible a amilorida. En general, los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de 1 nM a 10 µ?. En algunos ejemplos, los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de 1 nM a 1 µ?; o más particularmente de 1 nM a 100 nM. Aún en otros ejemplos, los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de 100 nM a 1 µ?, o de 1 µ? a 10 µ?. Aún en otros ejemplos, los compuestos pueden tener valores IC50 menores a 1 nM o mayores a 10 µ?. Diferencia potencial traqueal (in vivo) Se anestesiaron cerdos de Guinea, utilizando anestesia de inhalación de acción corta tal como halotano y N20. Mientras estaban bajo anestesia de acción corta, se insertó una aguja de gabaje oral en la traquea mediante la ruta orofaríngea. Una vez dentro de la traquea, se introdujo en las vías respiratorias un volumen pequeño (50-200 µ?) de vehículo o compuesto de prueba, en un diluyente con base acuosa adecuado. Posteriormente los animales se recuperaron y quedaron plenamente ambulatorios. Como alternativa, los compuestos de prueba pueden ser administrados a los animales, utilizando aerosol o dosificación en polvo seco. En un tiempo definido después de la dosificación, los animales se anestesiaron quirúrgicamente, utilizando una anestesia adecuada tal como cetamina y xilazina. Posteriormente la traquea se expone y se inserta un electrodo de puente de agar de plástico en el lumen traqueal. Un electrodo de referencia también se inserta en las capas del músculo del cuello del animal. Posteriormente se midió la diferencia potencial traqueal, utilizando un voltómetro de impedancia superior adecuado tal como se describe en la publicación de Takahashi y asociados., Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 131(1):31-6. La potencia del compuesto de prueba se expresa como la dosis que induce a una reducción en 50% en el componente sensible de la diferencia potencial traqueal. Quedará entendido que los ejemplos y modalidades aquí descritos son únicamente con propósitos de ilustración, y que se les podrá ocurrir a los expertos en la técnica varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos, y estarán incluidas dentro del espíritu y alcance de la presente solicitud y de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente aquí mencionadas, están incorporadas para todos los propósitos a la presente invención como referencia.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES 1 compuesto de la fórmula (I) (i) y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: J es un anillo carbocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 12 miembros, anillo heterocíclico de arilo, heteroarilo o heterocíclico que contiene N, O y/o S. R es -(CR2)i-NR2, -(CR2)i-NRC( = NR)-NR2, -(CR2)i-C( = NR)-NR2 o un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros.; W-R2 es un substituyente en cualquier posición en el anillo
  2. A; W es -0(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(0)(CR2)k-, -S02(CR2)k-, o -OC(0)(CR2)k-; R2 es Ct-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, R8, -CR10 = CR10-R8, o , en donde el anillo E es un anillo heterocíclico o cíclico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido; o W-R2 juntos forman C -6 alquilo, un arilo de 5 a 7 miembros o -OC(0)NR6R7;
  3. Y es S02R3, -(CO)-NR-R3, -(CO)-O-R3, S02NR6R7 o C1-6 alquilo; R3 es C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CR2)i-C3- 7 cicloalquilo o -(CR2)i-R8; R4 es H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -CR 0 = CR10-R8, - CR[(CR2)i-R8]2, C2-6 alquinilo, -O-fCRz^-R9 , NR6 R7, , ,o un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo; o R4 junto con Y forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 12 miembros opcionalmente substituido; R5 es halo, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, OR9 o R9; R6 y R7 son independientemente H, C -6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo o -(CR2)1-R8; o R6 y R7 junto con N pueden formar un anillo heterocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido; X, R8 y R9 son independientemente un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo; y R9 puede ser H o C1-6 alquilo; R10 es H o d-6 alquilo; cada R es H, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, o C2-6 alquinilo, en donde un carbono puede ser sustituido opcionalmente o reemplazado con NR, O o S; i es 0-1 ; k, I y m son independientemente 0-6; n es 1-6; y ° p es 0-3. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -(CH2)i-NH2, -(CH2)i-NHC( = NH)-NH2 ó -(CH2)i-C( = NH)-NH2NH2, en donde cada 1 es 0-1; o R1 es piperidinilo. 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque W es -0(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(0)(CR2)k-, -S02(CR2)k- o -OC(0)(CR2)k-; y k es 1. 4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un fenilo, tienilo,
  4. C5-7 cicloalquilo, furanilo, piperidinilo, metilenociclohexilo opcionalmente sustituido.
  5. 5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es S02R3, -(CO)-NH-R3 o -(CO)-O-R3; R3 es C1-6 alquilo, -(CR2)1-ciclopropilo o -(CR2)i-R8 en donde R8 es un fenilo opcionalmente sustituido.
  6. 6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H, d-6 alquilo, C2-6 alquenilo, -NH2, o un fenilo, fenoxi, piperidinilo, C5-7 cicloalquilo, ciclohexanol, imidazolilo tienilo, opcionalmente sustituido, o R4 junto con Y forman un pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidronaftalenilo.
  7. 7. El compuesto tal como se describe reivindicación 1, caracterizado porque -J-(R5)P juntos son
  8. Z es O ó S; Z , Z2, Z3 ó Z4 son independientemente N, CH, ó C cuando se adhieren a R5¡ Z5, Z6 ó Z7 son independientemente N, O, S, CH, o C cuando se adhieren a R5; p es 0-1 ; y R5 es halo o Ci-6 alquilo. 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R8 es un fenilo, C5-7 cicloalquilo, piperidinilo, ciclohexanol , imidazolilo, tienilo, furanilo, opcionalmente sustituido,
  9. 9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque i es 1 ; y X es ciciohexilo, fenilo o piperidinilo opcionalmente sustituido.
  10. 10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque J es benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, o oxadiazolilo.
  11. 11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula (2A) ó (2B): en donde Z es O o S; R1 es NH2, -NHC( = NH)-NH2 o -C( = NH)-NH2; W es -0(CH2)k- o -S(0)(CH2)k-; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, o W-R2 juntos forman d-6 alquilo o fenilo opcionalmente substituido; Y es S02R3 o -(CO)-O-R3; R3 es d-e alquilo, -(CH2)i-ciclopropilo o -(CH2)i-R8 en donde R8 es un fenilo opcionalmente substituido; R4 es un fenilo, piperidinilo, C5-7 cicloalquilo, ciclohexanol opcionalmente substituido, Imidazolilo, tienilo, i y p son 0; k es 1 ; I es 0-1 ; y m y n son independientemente 1-4.
  12. 12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R4 es piperidinilo.
  13. 13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula (3A) ó (3B): en donde R6 y R7 son independientemente H, d-6 alquilo o -(CR2)i-R8; o R6 y R7 junto con N forman un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo o diazepanilo; R8 es un fenilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tienilo opcionalmente sustituido; y i y p son 0.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un método para modular una proteasa de activación mediante canal, en donde el método comprende administrar un sistema o un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, modulando de esta forma una proteasa de activación mediante canal.
  16. 16. El método tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque la proteasa de activación mediante canal es prostasina, PRSS22, TMPRSS 11 (por ejemplo TMPRSS11 B, TMPRSS11 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, o elastasa de neutrófilo.
  17. 17. El método tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la proteasa de activación mediante canal es prostasina.
  18. 18. El método tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque comprende administrar el compuesto de la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, a un sistema de células o tejido, o a un sujeto humano o animal.
  19. 19. El método tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque las células son células epiteliales bronquéales.
  20. 20. Un método para disminuir una condición tratada por una proteasa de activación mediante canal, en donde el método comprende administrar a un sistema o sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para tratar de esta forma la condición.
  21. 21. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque la proteasa de activación mediante canal es prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11 B, TMPRSS11 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, o elastasa de neutrófilo.
  22. 22. El método tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la proteasa de activación mediante canal es prostasina.
  23. 23. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque la condición está asociada con el movimiento de fluido a través de la epitelia de transportación de iones o la acumulación de mucosa y esputo en tejidos respiratorios o una combinación de los mismos.
  24. 24. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque la condición es fibrosis quística, disquinesia ciliar primaria, carcinoma de pulmón, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma o una infección del tracto respiratorio.
  25. 25. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el segundo es un anti-inflamatorio, broncodilatador, anti-histamínico, anti-tusivo, antibiótico o de DNasa,
  26. 26. El uso de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para modular una proteasa de activación mediante canal.
  27. 27. El uso de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar una condición transmitida por una proteasa de activación mediante canal.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0507577D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2007253819B2 (en) * 2006-05-23 2011-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
EP2019837B1 (en) * 2006-05-23 2011-03-23 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
CN101600428A (zh) 2007-02-09 2009-12-09 Irm责任有限公司 作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物
WO2008097673A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
IE20070935A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Trinity College Dublin Guanidine based compounds and their use in the treatment of mental and neurological disorders.
EP2421826B1 (en) 2009-04-20 2013-10-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Proline derivatives as cathepsin inhibitors
CA2826623A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Meh Associates, Inc Multiple substituted fluoromethanes as selective and bioactive isosteres
MX2014006211A (es) 2011-11-25 2014-08-08 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirrolidina como inhibidores de catepsina.
JP6642948B2 (ja) * 2014-10-06 2020-02-12 コーテクシーミー， インコーポレイテッド リシンジンジパインの阻害剤
CN105001131A (zh) * 2015-07-31 2015-10-28 吉尔生化（上海）有限公司 一种医药中间体nα-z-s-苄基-l-半胱氨酸-4-硝基苯酯的合成方法
EP3374352A4 (en) 2015-11-09 2019-10-02 Cortexyme, Inc. GINGIPAINE ARGININE INHIBITORS
RU2019111188A (ru) 2016-09-16 2020-10-20 Кортексим, Инк. Кетоновые ингибиторы лизин-специфичного гингипаина
CN110483437B (zh) * 2018-05-14 2022-12-06 嘉兴维眸生物科技有限公司 一种含五元环的化合物及其制备和应用
EP4031138A1 (en) 2019-09-17 2022-07-27 Mereo Biopharma 4 Limited Alvelestat for use in the treatment of graft rejection, bronchiolitis obliterans syndrome and graft versus host disease
AU2021256835A1 (en) 2020-04-16 2022-10-13 Mereo Biopharma 4 Limited Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
AU2022373971A1 (en) 2021-10-20 2024-04-04 Mereo Biopharma 4 Limited Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
ZA951618B (en) 1994-03-04 1996-08-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US5726159A (en) 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL112795A (en) 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5707966A (en) 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
PT804465E (pt) 1994-06-02 2003-12-31 Aventis Pharma Inc Novos inibidores da elastase
JPH0820597A (ja) 1994-07-07 1996-01-23 Meiji Seika Kaisha Ltd トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase
US5710130A (en) 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5914319A (en) 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2176414A1 (en) 1995-05-18 1996-11-19 S. David Kimball Acyl guanidine and amidine prodrugs
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5827860A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5523308A (en) 1995-06-07 1996-06-04 Costanzo; Michael J. Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5827866A (en) 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US6022861A (en) 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6211154B1 (en) 1995-06-07 2001-04-03 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
IL119466A (en) 1995-11-03 2001-08-26 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL120311A (en) 1996-03-01 2001-10-31 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
WO1997048687A1 (en) 1996-06-18 1997-12-24 Warner-Lambert Company Process for the preparation of chiral keto-heterocycles of basic amino acids
IL121474A0 (en) 1996-08-23 1998-02-08 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors
EP0932617B1 (en) 1996-10-18 2002-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
HUP0100669A3 (en) 1996-12-06 2001-12-28 Cortech Inc Denver Peptide derivatives as serine protease inhibitors, their use and pharmaceutical compositions comprising thereof
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
KR20010012174A (ko) 1997-05-02 2001-02-15 에프.지.엠. 헤르만스 ; 이.에이치. 리링크 세린 프로테아제 억제제
PT1012180E (pt) 1997-08-11 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Analogos de peptidos inibidores da hepatite c
US6323219B1 (en) 1998-04-02 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
EP1114822A3 (en) 1998-06-03 2002-11-13 Cortech Inc. Indoles and tetrahydroisoquinolines containing alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
KR20000047461A (ko) 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
US6469036B1 (en) 1999-01-27 2002-10-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Peptidyl heterocyclic ketones useful as tryptase inhibitors
JP2000256396A (ja) 1999-03-03 2000-09-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤
GB9929552D0 (en) 1999-12-14 2000-02-09 Proteus Molecular Design Compounds
WO2001002424A2 (en) 1999-07-07 2001-01-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
GB9923710D0 (en) 1999-10-08 1999-12-08 Proteus Molecular Design Chemical compounds
AU2055301A (en) 1999-12-03 2001-06-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
IL153670A0 (en) 2000-07-21 2003-07-06 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
CA2438272A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 John Macor Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
WO2003006490A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
JP2005504043A (ja) 2001-08-10 2005-02-10 パラチン テクノロジーズ インク． 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類
CA2475653A1 (en) 2002-02-08 2003-09-04 Idun Pharmaceuticals, Inc. (substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US7019019B2 (en) 2002-12-23 2006-03-28 Dendreon Corporation Matriptase inhibitors and methods of use
US7205384B2 (en) 2003-08-05 2007-04-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Process for preparing peptidyl heterocyclic ketone derivatives
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
TW200528472A (en) 2003-10-10 2005-09-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease
CN100509784C (zh) 2003-12-11 2009-07-08 先灵公司 丙型肝炎病毒ns3/ns4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂
US20050222383A1 (en) 2004-02-05 2005-10-06 Irm Llc Prostasin substrates and inhibitors
TW200602037A (en) 2004-02-27 2006-01-16 Schering Corp Novel compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
ES2530056T3 (es) 2004-03-24 2015-02-26 Shire Orphan Therapies Gmbh Nuevos compuestos para la inhibición de la angiogénesis y su uso
ES2328596T3 (es) 2004-05-20 2009-11-16 Schering Corporation Prolinas sustituidas como inhibidores de la serina proteasa del virus ns3 de la hepatitis c.
WO2006006644A1 (ja) 2004-07-14 2006-01-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 複素環式化合物
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
AU2007253819B2 (en) * 2006-05-23 2011-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
EP2019837B1 (en) 2006-05-23 2011-03-23 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
JP2010515729A (ja) 2007-01-10 2010-05-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CN101600428A (zh) 2007-02-09 2009-12-09 Irm责任有限公司 作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物
WO2008097673A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors

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