MX2008014890A

MX2008014890A - Nuevos derivados de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil pirimidinilo y su uso medico.

Info

Publication number: MX2008014890A
Application number: MX2008014890A
Authority: MX
Inventors: Dan Peters; Gunnar M Olsen; Elsebet Oestergaard Nielsen; Daniel B Timmermann; Steven Charles Loechel
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 2006-05-30
Filing date: 2007-05-29
Publication date: 2008-12-05
Also published as: CA2653460A1; WO2007138039A1; WO2007138041A1; MX2008014889A; EP2029595A1; CA2653681A1; AU2007267177A1; EP2049538A1; JP2009538869A; JP2009538868A; US20090181984A1; WO2007138040A8; WO2007138040A1; US20090270403A1; JP2009538870A; US20090197872A1; MX2008014885A; WO2007138041A8; EP2029595B1; CA2653371A1

Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonil pirimidinilo y su uso en la manufactura de composiciones farmacéuticas. El compuesto de la invención se encuentra por ser un ligando colinérgico en los receptores acetilcolina nicotínicos. Debido a su perfil farmacológico, el compuesto de la invención puede ser empleado para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), sistema nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con inflamación, dolor y síntomas de abstinencia por la suspensión en el consumo de sustancias químicas.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 1 , 4-DIAZA-BICICLO [3.2.2]NONIL PIRIMIDINILO Y SU USO MEDICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un nuevo derivado de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo y su uso en la manufactura de composiciones farmacéuticas. El compuesto de esta invención se encuentra por ser un ligando colinérgico en los receptores acetilcolina nicotinicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Debido a su perfil farmacológico, el compuesto de la invención puede ser útil para el tratamiento de trastornos o enfermedades tan diversas como aquellas relacionadas con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (CNS) , el sistema nervioso periférico (PNS), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con neuro-degeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por la suspensión en el consumo de sustancias químicas. El neurotransmisor colinérgico endógeno, acetilcolina, ejerce su efecto biológico vía dos tipos de receptores colinérgicos , los Receptores de Acetil Colina REF. : 197081 muscarínicos (mAChR) y los Receptores de Acetil Colina nicotínicos (nAChR) . Como está bien establecido que los receptores de acetilcolina muscarínicos dominan cuantitativamente sobre los receptores de acetilcolina nicotínicos en el cerebro, son importantes para la memoria y cognición, y mucha investigación indicada en el desarrollo de agentes para el tratamiento de trastornos relacionados con la memoria, se ha enfocado en la síntesis de moduladores de receptores de acetilcolina muscarínicos. Recientemente, sin embargo, ha emergido un interés en el desarrollo de moduladores de nAChR. Varias enfermedades están asociadas con la degeneración del sistema colinérgico es decir, demencia senil del tipo Alzheimer, demencia vascular y deterioro cognitivo debido a la enfermedad de daño cerebral orgánico, relacionada directamente con el alcoholismo. Sin embargo, varios trastornos del SNC pueden ser atribuidos a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica o una deficiencia serotonérgica . El documento WO 2005/074940 describe derivados diazabiciclononil fenilo, piridinilo, piridazinilo y tiadiazolilo, empleados como moduladores de los receptores nicotínicos. Sin embargo, el derivado diazabiciclononil pirimidinilo de la presente invención, nunca ha sido descrito .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dedicada a la provisión de nuevos moduladores de los receptores nicotinicos, en los cuales, los moduladores son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos , y en particular el receptor de acetilcolina nicotinico (nAChR) . Debido a su perfil farmacológico, el compuesto de la invención puede ser empleado para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC) , el sistema nervioso periférico (PNS), enfermedades o trastornos relacionados con la concentración del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neuro-degeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por la suspensión en el consumo de sustancias químicas. El compuesto de la invención también puede ser empleado como herramientas de diagnóstico o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y en particular, imágenes in vivo del receptor (neuroimágenes ) , y puede ser usado en la forma etiquetada o no etiquetada.

En su primer aspecto, la invención proporciona un nuevo derivado 1, -diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo, el cual es N- [2- ( 1 , 4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] ???-4-il ) -pirimidin-5-il] -benzamida; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . En su segundo aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la invención, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, junto con al menos, un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso del derivado 1 , 4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la invención, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de una composición/medicamento farmacéutico para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, que incluye un humano en el cual, la enfermedad, trastorno o condición, es sensible a la modulación de receptores colinérgicos . En un aspecto final, la invención proporciona métodos de tratamiento, prevención o alivio de enfermedades, trastornos o condiciones de un cuerpo de animal vivo, que incluye un humano en el cual, el trastorno, enfermedad o condición es sensible a modulación de receptores colinérgicos , en el cual, el método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo de animal vivo en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado 1 , 4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la invención . Otros objetos de la invención serán aparentes para la persona experta en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El derivado 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo En un primer aspecto, se proporciona un nuevo derivado de 1 , 4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] onil pirimidinilo. El derivado de la invención 1 , 4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo es N- [ 2- ( 1 , 4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil-4-il ) -pirimidin-5-il] -benzamida; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad más preferida, el derivado 1,4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la invención es sal de ácido clorhídrico de N- [ 2- ( 1 , -diaza-biciclo[3.2.2] nonil-4-il ) -pirimidin-5-il ] -2-fluoro-benzamida . Cualquier combinación de dos o más de las modalidades descritas en la presente, se considera dentro del campo de la presente invención.

Sales Farmacéuticamente Aceptables El derivado 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo de la invención, puede ser proporcionado en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen, sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente) , y formas pre- o profármacos del compuesto de la invención. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico no tóxicas, tales como clorhidrato derivado de ácido clorhídrico, bromhidrato derivado de ácido bromhídrico, nitrato derivado de ácido nítrico, perclorato derivado de ácido perclórico, fosfato derivado de ácido fosfórico, sulfato derivado de ácido sulfúrico, formiato derivado de ácido fórmico, acetato derivado de ácido acético, aconato derivado de ácido aconítico, ascorbato derivado de ácido ascórbico, bencensulfonato derivado de ácido bencensulfónico, benzoato derivado de ácido benzoico, cinamato derivado de ácido cinámico, citrato derivado de ácido cítrico, embonato derivado de ácido embónico, enantato derivado de ácido enantico, fumarato derivado de ácido fumárico, glutamato derivado de ácido glutámico, glicolato derivado de ácido glicólico, lactato derivado de ácido láctico, maleato derivado de ácido maleico, malonato derivado de ácido malónico, mandelato derivado de ácido mandélico, metansulfonato derivado de ácido metansulfónico, naftalen-2-sulfonato derivado de ácido naftalen-2-sulfónico, ftalato derivado de ácido itálico, salicilato derivado de ácido salicilico, sorbato derivado de ácido sórbico, estearato derivado de ácido esteárico, succinato derivado de ácido succinico, tartrato derivado de ácido tartárico, toluen-p-sulfonato derivado de ácido p-toluen sulfónico, y similares. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos tales como ácido oxálico, el cual puede no ser considerado farmacéuticamente aceptable, puede ser usado en la preparación de sales empleadas como intermediarios en la obtención de un compuesto de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable . Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un derivado 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo de la invención incluyen, sin limitación, la sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisina y amonio, y similares, de un compuesto de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden ser formadas por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Ejemplos adicionales de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico no tóxicas, tales como el clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencensulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metansulfonato, derivado de naftalen-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, toluen-p-sulfonato y similares. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Sales metálicas del compuesto de la invención incluyen sales de metales álcalis tales como la sal de sodio del derivado 1 , 4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la invención que contiene un grupo carboxi.

Compuestos Etiquetados El compuesto de la invención puede ser usado en su forma etiquetada o no etiquetada. En el contexto de esta invención, el compuesto etiquetado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. El etiquetado permitirá la detección cuantitativa fácil del compuesto. El compuesto etiquetado de la invención puede ser empleado como herramientas de diagnóstico, radio indicadores o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para imágenes del receptor in vivo. El isómero etiquetado de la invención preferiblemente contiene al menos, un radio núclido como una etiqueta. Positrones que emiten radionúclidos son todos candidatos para empleo. En el contexto de esta invención, el radionúclido es preferiblemente seleccionado de 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 131I, 125I, 123I y 18F. El método físico para detectar el isómero etiquetado de la presente invención puede ser seleccionado de Tomografía de Emisión de Posición (PET), Tomografía Computada de Imágenes de Fotón Único (SPECT) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS) , Imagen de Resonancia Magnética (MRI), y Tomografía de rayos X axial Computada (CAT) , y combinaciones de los mismos.

Métodos para producir el derivado 1,4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo El derivado 1 , 4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la invención, puede ser preparado por métodos convencionales por síntesis química, por ejemplo, aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud se conocen o pueden ser fácilmente preparados por métodos convencionales a partir de químicos comercialmente disponibles . Los productos finales de las reacciones descritas en la presente, pueden ser aislados por técnicas convencionales, por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.

Actividad Biológica La presente invención está dedicada a la provisión de un nuevo ligando y modulador de los receptores nicotínicos, en los cuales, el ligando y modulador son empleados para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos , y en particular, el receptor acetilcolina nicotínico (nAChR) . El compuesto de la invención muestra una selectividad del subtipo del receptor OÍ7 de acetilcolina nicotínico pronunciada . Debido a su perfil farmacéutico, el compuesto de la invención puede ser empleado para el tratamiento de enfermedades o condiciones tan diversas como enfermedades relacionadas con el SNC, enfermedades relacionadas con el SNP, enfermedades relacionadas con la contracción del músculo liso, trastornos endocrinos, enfermedades relacionadas con la neuro-degeneración, enfermedades relacionadas con la inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por la suspensión en el consumo de sustancias químicas. En una modalidad preferida, el compuesto de la presente invención puede ser empleado para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno cognitivo, déficit de aprendizaje, déficit de memoria y disfunción, síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , síndrome de Tourette, psicosis, depresión, Trastorno Bipolar, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, déficits cognitivos o de atención, relacionados con la esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD) , trastornos de pánico, trastornos alimenticios tales como, anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, autismo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica, ansiedad, trastornos de ansiedad no OCD, trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, anoxia temporal, neuro-degeneración inducida, neuropatía, neuropatía diabética, dislexia periférica, disquinesia tardía, hiperquinesia, dolor medio, dolor severo o moderado, dolor de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor postoperatorio, dolor de extremidad fantasma, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, a neuralgia post-terapéutica, o a lesión por nervio periférico, bulimia, síndrome post-traumático, fobia social, trastornos del sueño, pseudodemencia, síndrome Ganser, síndrome pre-menstrual , síndrome de fase luteal tardía, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, cansancio, arritmias, contracciones del músculo liso, angina de pecho, parto prematuro, diarrea, asma, disquinesia tardía, hiperquinesia, eyaculación prematura, dificultad eréctil, hipertensión, trastornos inflamatorios, trastornos inflamatorios de la piel, acné, rosácea, enfermedad de Chron, enteropatía inflamatoria, colitis ulcerativa, diarrea o síntomas de abstinencia causados por terminación de uso de sustancias adictivas, que incluyen, productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos similares a benzodiazepina y alcohol . En una modalidad más preferida, el compuesto de la invención puede ser empleado para el tratamiento, prevención o alivio de dolor, dolor medio o moderado o severo, dolor de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor postoperatorio, dolor de extremidad fantasma, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado a neuropatía diabética, a neuralgia post-terapéutica, o a lesión de nervio periférico.

En aún una modalidad más preferida, el compuesto de la invención puede ser empleado para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con contracciones del músculo liso, trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, disquinesia tardía, hiperquinesia, eyaculación prematura o dificultad eréctil. En una modalidad todavía más preferida, el compuesto de la invención puede ser empleado para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno neurodegenerativo, anoxia temporal, o neuro-degeneración inducida . En aún una modalidad más preferida, el compuesto de la invención puede ser empleado para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno inflamatorio, trastorno inflamatorio de la piel, acné, rosácea, enfermedad de Crohn, enteropatía inflamatoria, colitis ulcerativa o diarrea. En una modalidad preferida adicional, el compuesto de la invención puede ser empleado para el tratamiento, prevención o alivio de neuropatía diabética, esquizofrenia, déficits de atención o cognitivos relacionados con esquizofrenia o depresión. Finalmente, el compuesto de la invención puede ser empleado para el tratamiento de síntomas de abstinencia causados por la suspensión en el consumo de sustancias adictivas. Tales sustancias adictivas incluyen, productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas , fármacos similares a benzodiazepina, y alcohol. El retiro de sustancias adictivas es en general, una experiencia traumática caracterizada por ansiedad y frustración, ira, ansiedad, dificultades en la concentración, intranquilidad, frecuencia cardiaca reducida e incremento del apetito y aumento de peso. En este contexto, "tratamiento" cubre a tratamiento, prevención, profiláctico y alivio de síntomas de abstinencia y abstinencia, así como también tratamiento que resulta en un consumo voluntario disminuido de la sustancia adictiva . En otro aspecto, el compuesto de la invención es usado como agentes de diagnóstico, por ejemplo, para la identificación y localización de receptores nicotínicos en varios tejidos. Se contempla en la actualidad, que una dosificación adecuada del ingrediente farmacológico activo (API) está dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 mg de API por día, más preferido desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg de API por día, mayormente preferido desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg de API por día, dependiendo sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación considerada, el sujeto y en particular, el peso corporal del sujeto involucrado, y la preferencia adicional y experiencia del especialista o veterinario en cargo.

Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado 1,4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la invención. Mientras el compuesto de la invención para uso en terapia puede ser administrado en la forma del compuesto puro, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en la composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes y/o otros auxiliares farmacéuticos habituales. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo de la invención, o una sal o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más portadores del mismo farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en la técnica. El (los) portador (es) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no peligrosos al recipiente del mismo. La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada por cualquier ruta conveniente, la cual adecúa la terapia deseada. Las rutas preferidas de administración incluyen, administración oral en particular en forma de tableta, cápsula, gragea, polvo o liquida, y administración parenteral en particular inyección cutánea, subcutánea, intramuscular o intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede ser manufacturada por cualquier persona experta por el uso de métodos estándares y técnicas convencionales apropiadas a la formulación deseada. Cuando se desea, se pueden emplear composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo. Composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (que incluye bucal y sub-lingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (que incluye inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial , intracerebral, intraocular o infusión) , o aquellas en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación, que incluye administración en aerosol liquido o en polvo, o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen, matrices semipermeables de polímeros sólidos hidrofóbicos que contienen el compuesto de la invención, en el cual, las matrices pueden estar en la forma de artículos formados, por ejemplo, películas o microcápsulas . El derivado 1, -diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, puede de este modo, ser colocado en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias del mismo. Tales formas incluyen sólidos, y en particular, tabletas, cápsulas llenas, formas en pelotilla y polvo, y líquidos, en particular, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas llenas con los mismos, todas para uso oral, supositorios para administración rectal y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de los mismos, pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo, conmensurada con el intervalo de dosificación diaria propuesta para ser empleada. El derivado 1 , -diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la presente invención, puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosificación parental y oral. Será obvio para aquellos expertos en la técnica, que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el componente activo, ya sea un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención . Para preparar composiciones farmacéuticas de un derivado 1, 4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, saquillos, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, preservativos, agentes desintegrantes de tableta, o un material encapsulante. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual están en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo es mezclado con el portador que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado.

Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de cinco a diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación", está propuesto para incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es circundado por un portador, el cual está de este modo, en asociación con éste. De manera similar, están incluidos saquillos y grageas. Tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, saquillos y grageas pueden ser usados como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparación de supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, es primero fusionada y el componente activo es dispersado homogéneamente ahí, como por agitación. La mezcla homogénea fusionada es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente, dejada enfriar y con ello, solidificar. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden estar presentes como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que contienen además del ingrediente activo, tales portadores como son conocidos en la técnica por ser apropiados. Las preparaciones liquidas incluyen, soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de polipropilen glicol-agua o agua. Por ejemplo, preparaciones liquidas de inyección parenteral, pueden ser formuladas como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol . El derivado 1, -diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo de conformidad con la presente invención, puede de este modo, ser formulado para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) , y pueden ser presentados en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas pre-llenadas , infusión de volumen pequeño o contenedores de dosis múltiples con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución, por constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes del uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregar agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser elaboradas dispersando el componente activo finamente dividido con material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos . También están incluidas preparaciones en forma sólida, propuestas para conversión brevemente antes del uso a preparaciones en forma liquida para administración oral. Tales formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo, tales preparaciones pueden comprender colorantes, saborizantes , estabilizadores, amortiguadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Para administración tópica a la epidermis, el derivado 1 , 4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la invención, puede ser formado como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formuladas con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes . Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y también en general, contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen, grageas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina o glicerina o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido adecuado. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o rociador. Las composiciones pueden ser proporcionadas en una forma de dosis única o dosis múltiple. La administración al tracto respiratorio también se puede lograr por medio de una formulación en aerosol en la cual, se proporciona el ingrediente activo en un paquete presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol puede convenientemente, también contener un tensoactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada por provisión de una válvula medida. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser proporcionados en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal, la composición en polvo puede ser presentada en forma de dosificación unitaria por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o paquetes en ampolla de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador. En composiciones propuestas para administración al tracto respiratorio, que incluyen composiciones nasales, el compuesto en general, tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo, del orden de 5 micrones o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica por ejemplo, por micronización . Cuando se desea, se pueden emplear composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo . Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de preparación, tal como tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, saquillo o gragea misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en la forma empaquetada . Las tabletas o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua, son composiciones preferidas. Detalles adicionales en las técnicas de formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a tal cantidad de ingrediente activo, el cual alivia los síntomas o condiciones. La eficacia y toxicidad terapéutica, por ejemplo, ED5o y LD50, pueden ser determinados por procedimientos farmacológicos estándares en los cultivos celulares o animales experimentales. La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos son el índice terapéutico y pueden ser expresados por la relación LD50/ED50. Las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes son preferidas. La dosis administrada debe por supuesto, ser cuidadosamente ajustada a la edad, peso y condición del individuo a ser tratado, así como también la ruta de administración, · forma de dosificación y régimen, y el resultado deseado, y la dosificación exacta debe por supuesto, ser determinada por el especialista. La dosificación actual depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada, y está dentro de la discreción del especialista, y puede ser variada por titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención, para producir el efecto terapéutico. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, más preferido · desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos. El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por dia. Un resultado satisfactorio puede, en ciertos casos, obtenerse a una dosificación tan baja como 0.1 pg/kg i.v. y 1 µg/g p.o. El limite superior del intervalo de dosificación es actualmente considerado por ser aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.1 g/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/dia i.v., y desde aproximadamente 1 µ?/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg/dia p . o .

Métodos de Terapia El derivado 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo de la presente invención, es un modulador del receptor nicotinico valioso, y por lo tanto, empleado para el tratamiento de un intervalo de males que involucran disfunción colinérgica, asi como también un intervalo de trastornos sensibles a la acción de moduladores nAChR. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o una condición de un cuerpo de animal vivo, que incluye un humano, en el cual, la enfermedad, trastorno o condición es sensible a modulación de receptores colinérgicos, y en la cual, el método comprende administrar a tal cuerpo de animal vivo, que incluye un humano en necesidad de la misma, una cantidad efectiva del derivado 1, -diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la invención. En una modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición, se refiere al sistema nervioso central . Las indicaciones médicas preferidas contempladas de conformidad con la invención, son aquellas declaradas anteriormente.

Se contempla actualmente que los intervalos de dosificación adecuados están entre 0.1 hasta 1000 miligramos diariamente, preferiblemente 10 a 500 miligramos diariamente, y más preferido desde 30 hasta 100 miligramos diariamente, dependiendo como dependiendo tan usual que sea el modo de administración en el cual es administrado, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado, el peso corporal del sujeto involucrado, y además, la preferencia y experiencia del especialista o veterinario en el cargo.

EJEMPLOS La invención es ilustrada además, con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no están propuestos para estar en cualquier forma limitante con el campo de la invención como se reivindica.

Ejemplo 1 Ejemplo Preparatorio Se realizaron todas las reacciones que involucran reactivos o intermediarios sensibles al aire, bajo nitrógeno y en solventes anhidros. Se usó sulfato de magnesio como agente de secado en los procedimientos de desarrollo y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. 1 , 4-Diazabiciclo [ 3.2.2 ] nonano (Compuesto intermediario) Se preparó el compuesto del titulo de conformidad con J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 (y de conformidad con el método descrito anteriormente ligeramente modificado) . 1 , 4-Diazabiciclo [ 3.2.2 ] nonano (Compuesto Intermediario) A la solución de 1 , 4-diazabiciclo [ 3.2.2 ] nonan-3-ona (15.8 g; 113 mmol) en dioxano absoluto (130 mi), se agregó LiAlH4 (4.9 g; 130 mol) bajo argón. La mezcla se sometió a reflujo por 6 horas y después se dejo alcanzar temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua (5 mi en 10 mi de dioxano) por gotas, la mezcla se agitó por 0.5 horas y después se filtró vía un filtro de vidrio. El solvente se evaporó y el residuo se destiló usando el aparato Kugelrohr a 90°C (0.1 mbar) para proporcionar 1,4-diazabiciclo [ 3.2.2 ] nonano (11.1 g; 78%) como un material higroscópico incoloro. 1, 4-Diazabiciclo [3.2.2] nonan-3-ona (compuesto intermediario) A una solución de clorhidrato de 3-quiniclidinona (45 g; 278 mmol) en 90 mi de agua, se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (21 g; 302 mmol) y acetato de sodio (CH3COOHx3H20; 83 g; 610 mmol); la mezcla se agitó a 70°C por 1 hora y después se enfrió a 0°C. El material cristalino separad se filtró (sin lavado) y se secó in vacuo para proporcionar 40.0 g de oxima. La oxima 3-quinuclidinona (40.0 g) se agregó durante 2 horas por porciones pequeñas para precalentar el ácido polifosfórico a 120°C (190 g) . La temperatura de la solución durante la reacción se mantuvo a 130°C. Después de la adición de toda la oxima, la solución se agitó por 20 minutos a la misma temperatura, después se transfirió a un recipiente esmaltado y se de dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla acidica se neutralizó por una solución de carbonato de potasio (500 g en 300 mi de agua), se transfirió en matraz de 2000 mi, se diluyó con 300 mi de agua y se extrajo con cloroformo (3 x 600 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, el solvente se evaporó y el residuo sólido se secó in vacuo para proporcionar 30.0 g (77%) de la mezcla de lactamas. La cristalización de la mezcla obtenida a partir de 1,4-dioxano (220 mi) proporcionó 15.8 g (40.5%) de 1,4-diazabiciclo [ 3.2.2 ] nonan-3-ona como cristales grandes incoloros con pf. 211-212°C.

Sal de ácido clorhídrico de N- [2- (1, 4-Diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -pirimidin-5-il ] -benzamida (Compuesto 1) Una mezcla de 4- ( 5-nitro-pirimidin-2-il ) -1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (0.71 g, 2.41 mmol), paladio (0.25 g, 10% en carbono activado) y metano (50 mi) se agitó bajo hidrógeno por 10 minutos. La mezcla de reacción de 2- (1,4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) -pirimidin-5-ilamina se filtró a través de celite y se lavó con etanol (50 mi) . La solución etanólica de 2- ( 1 , -diaza-biciclo [3.2.2 ] ???-4-il) -pirimidin-5-ilamina se mezcló con cloruro de benzoilo 0.41 g, 2.90 mmol) y se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. El producto del titulo precipita como sal de ácido clorhídrico por adición de ácido clorhídrico en etanol. Rendimiento 0.30 g (36%). LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostró 324.1817 Da. Cale. 342.182436 Da. desv. -2.3 ppm.

Base libre de 4- (5-nitro-pirimidin-2-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2Jnonano (Compuesto intermediario) Una mezcla de l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (0.87 g, 6.90 mmol), 2-cloro-5-nitro-pirimidina (1.56 g, 6.27 mmol) y dioxano (75 mi) se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso (20 mi, 10%) seguido por extracción con etilacetato (3 x 20 mi) . La fase orgánica se secó y se evaporó, y se aisló un polvo amarillo. Rendimiento 0.86 g (55%). Pf. 135-139°C.

Ejemplo 2 Inhibición In vitro de Enlace de 3H-a-Bungarotoxina en Cerebro de Rata En este ejemplo, la afinidad del derivado de 1,4-diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo de la invención para enlazar al subtipo a7 de los receptores nicotinicos es determinada en los ensayos estándares realizados esencialmente como se describe en por ejemplo, el documento WO 2006/087306. El valor de prueba se presenta como un IC50 (la concentración de la sustancia de prueba, la cual inhibe el enlace especifico de 3H-a-Bungarotoxina al 50%). Los resultados de este experimento se presentan en la Tabla 1 siguiente.

Tabla 1 Inhibición de Enlace de 3H-a-Bungarotoxina Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Derivado 1 , -diaza-biciclo [ 3.2.2 ] nonil pirimidinilo, caracterizado porque es N- [ 2- ( 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil-4-il) -pirimidin-5-il ] -benzamida; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. Derivado 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la sal de ácido clorhídrico de N-[2-( 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil-4-il ) -pirimidin-5-il ] -benzamida, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado

1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonil pirimidinilo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 4. Uso del derivado 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2 ] nonil pirimidinilo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de una composición/medicamento farmacéutico para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, que incluye un humano, en el cual la enfermedad, trastorno o condición es sensible a modulación de receptores colinérgicos . 5. Uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno cognitivo, déficit de aprendizaje, déficit de memoria y disfunción, síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , síndrome de Tourette, psicosis, depresión, Trastorno Bipolar, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, déficits cognitivos o de atención, relacionados con la esquizofrenia, trastornos compulsivos obsesivos (OCD) , trastornos de pánico, trastornos alimenticios tales como, anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, autismo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica, ansiedad, trastornos de ansiedad no OCD, trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, anoxia temporal, neuro-degeneración inducida, neuropatía, neuropatía diabética, dislexia periférica, disquinesia tardía, hiperquinesia, dolor medio, dolor severo o moderado, dolor de carácter agudo, crónico o recurrente, dolor causado por migraña, dolor postoperatorio, dolor de extremidad fantasma, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con neuropatía diabética, a neuralgia post-terapéutica, o a lesión por nervio periférico, bulimia, síndrome post-traumático, fobia social, trastornos del sueño, pseudodemencia, síndrome Ganser, síndrome pre-menstrual, síndrome de fase luteal tardía, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, cansancio, arritmias, contracciones del músculo liso, angina de pecho, parto prematuro, diarrea, asma, disquinesia tardía, hiperquinesia, eyaculacion prematura, dificultad eréctil, hipertensión, trastornos inflamatorios, trastornos inflamatorios de la piel, acné, rosácea, enfermedad de Chron, enteropatía inflamatoria, colitis ulcerativa, diarrea o síntomas de abstinencia causados por terminación de uso de sustancias adictivas, que incluyen, productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos similares a benzodiazepina y alcohol . 6. Método de tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo de animal vivo, que incluye un humano, caracterizado porque el trastorno, enfermedad o condición, es sensible a la modulación de receptores colinérgicos , en el cual, el método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo de animal vivo en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado 1, -diaza-biciclo [3.

2.2] nonil pirimidinilo de conformidad con cualquiera con las reivindicaciones 1-2.