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MX2008014743A - N-benzoil- y n-bencilpirrolidin-3-ilaminas como antagonistas de histamina-3. - Google Patents

N-benzoil- y n-bencilpirrolidin-3-ilaminas como antagonistas de histamina-3.

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Publication number
MX2008014743A
MX2008014743A MX2008014743A MX2008014743A MX2008014743A MX 2008014743 A MX2008014743 A MX 2008014743A MX 2008014743 A MX2008014743 A MX 2008014743A MX 2008014743 A MX2008014743 A MX 2008014743A MX 2008014743 A MX2008014743 A MX 2008014743A
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MX
Mexico
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phenyl
carbonyl
dimethylamino
pyrrolidin
benzoyl
Prior art date
Application number
MX2008014743A
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English (en)
Inventor
Magda Asselin
Derek Cecil Cole
Joseph Raymond Stock
Ji-In Kim
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Abstract

La presente invención suministra un compuesto de fórmula I y el uso de este para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de histamina-3. (ver fórmula (I)).

Description

N-BENZOIL- Y N-BENCILPIRROLIDIN-3-ILAMINAS COMO ANTAGONISTAS DE HISTAMINA-3 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor de la histamina-3 (H3) es uno de los cuatro subtipos de receptor de histamina (H1-H4), todos los cuales son miembros de la superfamilia del receptor mayor acoplado a la proteína G (GCPR) de los receptores. El receptor H3 es predominantemente expresado en el sistema nervioso central. En el cerebro, este se localiza en regiones asociadas con el aprendizaje y la memoria tal como la corteza cerebral, el hipocampo y el cuerpo estriado. El receptor H3 actúa tanto como un autoreceptor como heteroreceptor para regular la liberación de histamina y otros neurotransmisores. Dentro de la corteza, el receptor H3 parece modificar directamente la liberación GABA de las interneuronas corticales. El antagonismo del receptor H3 produce una disminución en la liberación de GABA y la desinhibición del sistema colinérgico cortical, resultando en unos niveles de acetilcolina incrementados (Bacciottini, L. ef al, Behavioral Brain Research, 124, 2001 , 183-194). Además para dirigir la regulación de la neurotransmisión colinérgica, se ha mostrado el receptor H3 por modular la liberación de dopamina, serotonina y norepinefrina (Leurs, R., et al, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 1998, 177-183). Un estudio postmortem en humanos sugiere que una disminución en los niveles de histamina del cerebro puede contribuir a la declinación cognitiva que ocurre en la enfermedad de Alzheimer, directamente o a través del sistema colinérgico (Panula, P., ef al, Neuroscience, 82, 1998, 993-997). Se han reportado los agonistas H3 por dañar la memoria en varias tareas, tales como el reconocimiento de objeto, la elusión pasiva (Blandina, P., et al, British Journal of Pharmacology, 119(8), 1996, 1656-1664) y memoria olfativa social (Prast, H., ef al, 734, 1996, 316-318), mientras que se han reportado los antagonistas H3 por rescatar lesiones producidas farmacológica o genéticamente, es decir, iyazaki, S., ef al, Life Sciences, 61 , 1997, 355-361 ; Meguro, K., ef al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50, 1995, 321-325; Fox, G.B., et al, Behavioral Brain Research, 131. 2002. 151-161 ; and Komater, V.A. et al, Psychopharmacology, 167, 2003, 363-372.
La acumulación de datos neuroanatómicos, neuroquímicos, farmacológicos y de comportamiento soportan el concepto de que los antagonistas receptores H3 pueden mejorar el desempeño cognitivo en estados de enfermedad tales como el daño cognitivo medio y la enfermedad de Alzheimer y pueden tener valor terapéutico en el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), esquizofrenia, obesidad y trastorno del sueño.
Por lo tanto, es un objeto de esta invención suministrar compuestos que sean inhibidores del receptor H3 y sean útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionado con o afectados por el receptor H3.
Es otro objeto de esta invención suministrar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor H3.
Es una característica de esta invención que los compuestos suministrados pueden también ser útiles para estudios adicionales y elucidar el receptor H3.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra un compuesto N-benzoil-o N-bencilpirrolidin-3-ilamina de fórmula I en donde X es CO, CH2 o SOm; Y es NR6, NR6CO, O o SOp; m y p son cada uno individualmente 0 o un entero de 1 o 2; y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o y R2 pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S R3 es NR7R8 o un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido con la condición de que cuando Y es NR6, O o SOp entonces R3 debe ser un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, OR9 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R6 y R9 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R7 y R8 son tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un sistema de anillo de 9 a 13 miembros opcionalmente sustituido bicíclico o tricíclico fusionado que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; o un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
La presente invención también suministra métodos y composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor de Histamina-3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria y la función cognitiva y es la causa más común de demencia en la vejez. La AD se cree que afecta aproximadamente 15-20 millones de personas en el mundo. La meta del tratamiento en la AD, además de reversar el proceso de la enfermedad, es mejorar o al menos hacer más lenta la pérdida de la memoria y la cognición y mantener la función independiente en pacientes con enfermedad media moderada. La AD se caracteriza por numerosos déficits en la función neurotransmisora (Móller, H-J., European Neuropsychopharmacology, 9, 1999, S53-S59), además en un estudio postmortem en humanos se sugiere que una disminución en los niveles de histamina del cerebro puedan contribuir a la declinación cognitiva asociada con AD, directamente o a través del sistema colinérgico (Panula, P., et al, Neuroscience, 82, 1998, 993-997). Los antagonistas del receptor Histamina-3 (H3) han sido reportados por rescatar los daños producidos farmacológicamente o genéticamente (Miyazaki, S., et al, Life Sciences, 61 , 1997, 355-361 ; Meguro, K., et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50, 1995, 321-325; Fox, G.B., et. al, Behavioral Brain Research, 131. 2002, 151-161 ; and Komater, V.A., et al, Psychopharmacology, 167, 2003, 363-372). Los datos neuroanatómicos, neuroquímicos, farmacológicos y de comportamiento soportan la creencia de que los antagonistas del receptor H3 pueden mejorar el desempeño cognitivo en estado de enfermedad tales como el daño cognitivo medio y la enfermedad de Alzheimer y pueden tener valor terapéutico en el tratamiento de trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), esquizofrenia, obesidad y trastorno del sueño. Para este fin, los compuestos que inhiben el receptor H3 y actúan como antagonistas H3 son seriamente buscados.
Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos N-benzoil- y N-bencilpirrolidin-3-ilamina de fórmula I demuestran afinidad H-3 junto con significativa selectividad subtipo y función como antagonistas H-3. Ventajosamente, dichos compuestos de fórmula I son agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento del sistema nervioso central (SNC) trastornos asociados con o afectados por el receptor H-3. De acuerdo con esto, la presente invención suministra un compuesto de N-benzoil- o N-bencilpirrolidin-3-ilamina de fórmula I (i) en donde X es CO, CH2 o SOm; Y es NR6, NR6CO, O o SOp; m y p son cada uno individualmente 0 o un entero de 1 o 2; Ri y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o Ri y R2 pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S R3 es NR7R8 o un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido con la condición de que cuando Y es NR6, O o SOp entonces R3 debe ser un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, OR9 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R6 y Rg son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R7 y R8 son tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un sistema de anillo de 9 a 13 miembros bicíclico o tricíclico fusionado opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; o un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
Se entiende que las reivindicaciones comprenden todos los estereoisómeros y prodrogas posibles. Más aún, a menos que se establezca otra cosa, cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo se contemplan por ser opcionalmente sustituidos.
Una porción opcionalmente sustituida se puede sustituir con uno o más sustituyentes. Los grupos sustituyentes, que están opcionalmente presentes, pueden ser uno o más de aquellos empleados de costumbre en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad y otras propiedades benéficas. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de grupos halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo o cicloalquilo, preferiblemente grupos de átomos de halógeno o alquilo inferior o alcoxi inferior. A menos que se establezca específicamente otra cosa, típicamente, 0-4 sustituyentes pueden estar presentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representan o contienen un grupo sustituyente alquilo, éste puede ser lineal o ramificado o puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.
Como se utiliza aquí, el término alquilo incluye tanto porciones de hidrocarburo saturado monovalente de cadena recta (^-^?) y de cadena ramificada (C3-Ci2) (a menos que se defina otra cosa). Preferiblemente, alquilo es alquilo inferior, es decir, alquilo de cadena recta C C6 o alquilo de cadena ramificada C3-C6, más preferiblemente alquilo de cadena recta C C o alquilo de cadena ramificada C3-C . Ejemplos de porciones de alquilo de hidrocarburo saturado incluyen, pero no están limitadas a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como n-pentilo, n-hexilo, y similares. Específicamente incluidos dentro de la definición de alquilo están aquellos grupos alquilo que son opcionalmente sustituidos. Las sustituciones de alquilo adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, CN, OH, NRi0Rn, halógeno, fenilo, carbamoilo, carbonilo, alcoxi o ariloxi.
Como se utiliza aquí, el término haloalquilo designa un grupo CnH2n+i que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, CH2CI, C2H3BrCI, C3H5F2, o similares.
El término halógeno, como se utiliza aquí, designa flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término alquenilo, como se utiliza aquí, se refiere a una porción de hidrocarburo monovalente de cadena recta (C2-C10) o cadena ramificada (C3-Ci0) que contiene al menos un doble enlace. Tales porciones de hidrocarburo alquenilo pueden ser mono o poli-insaturadas, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención pretenden incluir todas las configuraciones E y Z posibles. Preferiblemente, el alquenilo es alquenilo de cadena recta C2-C6 o alquenilo de cadena ramificada C3-C6, más preferiblemente alquenilo de cadena recta C2-C4 o alquenilo de cadena ramificada C3-C4. Ejemplos de porciones de hidrocarburo alquenilo mono o poli-insaturadas incluyen, pero no están limitadas a, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2-isopentenilo, butadienilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo. 3-(1 ,4-pentadienilo), y sus homólogos, isómeros, o similares.
El término alquinilo, como se utiliza en la especificación y reivindicaciones, designa una porción de hidrocarburo monovalente de cadena recta (C2-C 0) o cadena ramificada (C3-C10) que tiene al menos un triple enlace. Tales porciones de hidrocarburo alquinilo pueden ser mono o poli-insaturadas, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención pretenden incluir todas las posibles configuraciones E y Z. Preferiblemente, el alquinilo es alquinilo inferior, es decir, alquinilo de cadena recta d-C6 o cadena ramificada C3-C6, más preferiblemente alquinilo de cadena recta C C4 o cadena ramificada C3-C4. Ejemplos de porciones de hidrocarburo alquinilo mono o poli-insaturadas incluyen, pero no limitadas a, propinilo, butinilo, 1 ,3-butadiinilo, pentinilo, hexinilo, o similares.
El término cicloalquilo, como se utiliza aquí, se refiere a una porción de hidrocarburo saturado monovalente monocíclica, bicíclica, tricíclica, fusionada, puenteada, o espiro de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero no están limitadas a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4,5]decanilo, o similares.
El término cicioheteroalquilo, como se utiliza aquí, designa un sistema de anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S y que contienen opcionalmente un doble enlace. Ejemplos de sistemas de anillo cicioheteroalquilo incluidos en el término como se designa aquí son los siguientes anillo en donde es NR', O o S y R' es H o un sustituyente opcional como se define a continuación.
El término arilo, como se utiliza aquí, se refiere a una porción carbocíclica aromática de hasta 20 átomos de carbono, que puede ser un único anillo (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclicos, hasta de tres anillos) fusionados o ligados covalentemente. Los grupos que se prefieren son arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no están limitadas a, grupos químicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, acenaftenilo, o similares. Los grupos arilo particularmente preferidos son fenilo y naftilo.
Los grupos arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos, como se indica anteriormente. Preferiblemente, los grupos arilo sustituidos son sustituidos con hasta cuatro, más preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, heterociclo o cicloalquilo. Los sustituyentes halo específicos incluyen cloro, fluoro y bromo. Un sustituyente haloalquilo específico es trifluorometilo. Los sustituyentes alcoxi específicos incluyen metoxi y etoxi, particularmente metoxi. El ciclohexilo es un ejemplo de un sustituyente cicloalquilo específico. Los sustituyentes heterociclo incluyen grupos heteroarilo, por ejemplo grupos heteroarilo monocíclicos, particularmente gurpos heteroarilo de 5 miembros. Un ejemplo específico es imidazol. Los sustituyentes arilo más preferidos son alquilo, alcoxi, halo, heterociclo, ciano, cicloalquilo, y fenoxi.
El término heteroarilo, como se utiliza aquí designa un sistema de anillo heterocíclico aromático, que puede ser un anillo simple (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta de tres anillos) fusionados o ligados covalentemente. Preferiblemente, heteroarilo es un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo bicíclico de 9 a 10 miembros. Los anillos pueden contener de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde los átomos de nitrógeno o azufre son opcionalmente oxidados, o el átomo de nitrógeno es opcionalmente cuaternarizado. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no están limitadas a, heterociclos tales como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tirazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzofurano, dibenzotiofeno, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, o similares.
Los grupos heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos, como se indica anteriormente. Preferiblemente, los grupos arilo sustituidos son sustituidos con hasta cuatro, más preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, heterociclo o cicloalquilo. Los sustituyentes halo específicos incluyen cloro, fluoro y bromo. Un sustituyente haloalquilo específico es trifluorometilo. Los sustituyentes alcoxi específicos incluyen metoxi y etoxi, particularmente metoxi. El ciclohexilo es un ejemplo de un sustituyente cicloalquilo específico. Los sustituyentes heterociclo incluyen grupos heteroarilo, por ejemplo grupos heteroarilo monocíclicos, particularmente grupos heteroarilo de 5 miembros. Un ejemplo específico es imidazol. Los sustituyentes heteroarilo más preferidos son fenilo, haloalquilo, alquilo, alcoxi y halo.
Ejemplos del sistema de anillo de 9 a 13 miembros bicíclico o tricíclico fusionados formados cuando R7 y R8 son tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos son indolilo, indazolilo, bezimidazolilo, tetrahidrocarbazolilo, hexahidroindolizinoindolonilo, tetrahidropiranoindolilo, azaindolilo, imidazopiridinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, piridoindolilo, dihidrodibenzoazepinilo, o similares.
A menos que se establezca otra cosa, las estructuras descritas aquí también pretenden significar incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples así como también las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca otra cosa, las estructuras descritas aquí también pretenden incluir los compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C- o 1 C- están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden convertir a sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables que utilizan procedimientos reconocidos en la técnica. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalino térreo, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amonio o una amina orgánica, tales como morfolino, tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri- alquilamina inferior, por ejemplo etil-terc-butil-, dietil-, diisopropilo-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di-, o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo momo-, di-, o trietanolamina. Se pueden formar además sales internas. Las sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos pero que se puedan emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables, también están incluidas. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, masónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, camforsulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica. Las sales también se pueden formar de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metal alcalino, por ejemplo, sodio, litio, o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene un carboxilato o una porción fenólica, o porciones similares capaces de formar sales de adición de base.
Los compuestos de la invención incluyen ésteres, carbamatos u otras formas de prodroga convencionales, que en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y son fácilmente convertidas a la porción activa de la invención in vivo. Correspondientemente, el método de la invención abarca el tratamiento de varias condiciones descritas anteriormente con un compuesto de fórmula 1 o con un compuesto que no se describe específicamente pero el cual, luego de administración, se convierte a un compuesto de fórmula I in vivo. También incluidos están los metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas luego de la introducción de estos compuestos en un sistema biológico.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es CO o CH2.
Los compuestos más preferidos son compuestos en los cuales X es CO.
Otro grupo de compuestos preferidos es aquellos compuestos de fórmula I en donde Y es NR6l NR6CO u O, por ejemplo, compuestos en los cuales Y es O; o compuestos en los cuales Y es NH, o compuestos en los cuales Y es NHCO.
Los compuestos más preferidos son compuestos en los cuales Y es O.
También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde y R2 son tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 5 miembros opcionalmente sustituido. Particularmente preferido son aquellos compuestos de fórmula I en donde Ri y R2 son tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar pirrolidina.
Otros compuestos de fórmula I preferidos son aquellos compuestos en los cuales RÍ y R2 son cada uno alquilo, más preferiblemente metilo.
Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es CO o CH2 y Ri y R2 son tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 5 miembros. Otro grupo de compuestos más preferidos es aquellos compuestos de fórmula I en donde X es CO o CH2 y Y es O. Un grupo adicional de compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es CO; Y es O, y Ri y R2 son tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 5 miembros.
Entre los compuestos preferidos de la invención están: (3'S)-1 '-(4-fenoxibenzoilo)-1 ,3'-bipirrolidina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1-naftamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)quinolina-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-2-fenilquinazolin-4-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-9H-purin-6-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)piridin-2-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-N]carbonil}fenil)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-am N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)isoquinolin-1 -amina; N-(4-{[3-(dimet¡lamino)p¡rrolid¡n-1-¡l]carbo N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)pirimidin-2-amina; 1-[4-(1-benzotien-3-ylamino)benzoil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-2,1 ,3-benzotiadiazol-4-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1 H-indol-5-amina; 3-cloro-N-(4-{[3-(d¡met¡lamino)p¡rrol¡d¡n-1 -il]carbonil}fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-2-naftamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)isoquinolina-1-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxam N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-4-metoxiquinolina-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metoxi-1-benzofurano-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)bifenil-4-carboxamida; 5- bromo-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)tiofeno-2-carboxamida; 4-ciclohexil-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)bezamida; 6- cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-2H-cromona-3-carboxamida; 3-cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-4-fenoxibenzamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)quinolino-5-amina; 1-[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilamino)benzoil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; 1-[4-(1 ,3-benzodioxol-5-ilamino)benzoil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; (3'S)-1 '-(4-fenoxibenzoil)-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(4-fluorofenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-r-[4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1'-[4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(3-fluorofenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; 4-{4-[(3'S)-1 ,3'-bipirrolidin-1 '-ilcarbonil]fenoxi}quinolina; (3'S)-1'-{4-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 4-{4-[(3,S)-1 ,3'-bipirrolidin-1'-ilcarbonil]fenoxi}benzonitrilo; (3'S)-1 '-[4-(3-metilfenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1'-[4-(4-metilfenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(3-metoxifenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(4-clorofenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(4-metoxifenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1'-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(2-cloro-4-metilfenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(2-metilfenoxi)benzoN]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1'-{4-[4-(4-fluorofenoxi)fenoxi]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1'-{4-[3-(3-fluorofenoxi)fenoxi]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1'-{4-[(4-cloro-1-naftil)oxi]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; o un estereoisómero de éstos; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
Ventajosamente, la presente invención suministra un proceso para preparar compuestos de fórmula I en donde X es CO (la) que comprende hacer reaccionar un ácido benzoico o compuesto de cloruro de benzoilo de fórmula II con una pirrolidina de fórmula III en la presencia de una base opcionalmente en la presencia de un solvente. La reacción se muestra en el esquema I en donde Z es OH o Cl.
ESQUEMA I Las bases adecuadas para uso en el método de la invención son aminas orgánicas tales como trietilamina, metildietilamnina, diisopropiletilamina o cualquier base orgánica adecuada útil como un absorbedor de ácido en procedimientos sintéticos orgánicos. Los solventes adecuados para uso en el método de la invención incluyen cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano o similar.
Los compuestos de fórmula I en donde X es CH2 (Ib) pueden ser fácilmente preparados al hacer reaccionar el compuesto de fórmula la con un agente reductor adecuado tal como LiAIH4 o Borano para dar el compuesto deseado de fórmula Ib. La reacción se muestra en el esquema II.
ESQUEMA II Los compuestos de fórmula I en donde X es S02 (le) se pueden preparar de manera similar a aquella descrita en el esquema de reacción I al reemplazar el ácido benzoico o el cloruro de benzoilo de fórmula II con el correspondiente cloruro de fenil sulfonilo de fórmula IV. Por ejemplo el cloruro de fenilsulfonilo de fórmula IV se puede hacer reaccionar con una 3-aminopirrolidina de fórmula III para dar el compuesto deseado de fórmula le. La reacción se muestra en el esquema III.
ESQUEMA III Similarmente, los compuestos de fórmula I en donde X es S o SO se pueden preparar al reducir el compuesto de fórmula le con un agente reductor adecuado para dar los correspondientes compuestos sulfinilo o tio de fórmula I.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde X es CO y Y es NR6 (Id) se pueden preparar al hacer reaccionar un cloruro de bromobenzoilo de fórmula Va con una pirrolidin-3-ilamina de fórmula II en la presencia de base tal como diisopropiletilamina (DIEA) para dar el compuesto de fórmula VII y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula VI con una amina de fórmula VII en la presencia de un agente acoplante de paladio para dar el compuesto Id de fórmula deseada. La reacción se muestra en el esquema IV.
ESQUEMA IV Los compuestos de fórmula Id en donde R6 es H (le) también se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto nitrobenzoilo de fórmula VIII con una pirrolidin-3-ilamina de fórmula III en la presencia de un DIEA y un solvente tal como tetrahidrofurano para dar el compuesto de fórmula IX; reducir el compuesto de fórmula IX vía hidrogenación catalítica para dar el compuesto de fórmula X: y hacer reaccionar el compuesto de fórmula X con un haluro de arilo de fórmula XI en la presencia de un catalizador tal como piridina HCI o un catalizador de paladio. La reacción se muestra en el esquema V en donde Z es Cl u OH y Hal representa Cl, Br o I.
ESQUEMA V (IX) (X) (le) Los compuestos de fórmula I en donde X es CO y Y es NHCO (If) se pueden preparar de una manera similar a aquella descrita anteriormente. Por ejemplo, un compuesto de fórmula X se puede hacer reaccionar con un ácido arilo o un cloruro ácido arilo de fórmula XII en la presencia de una base para dar el compuesto deseado de fórmula If. Además al ácido arilo y al cloruro ácido arilo, también se puede utilizar un anhídrido mezclado. La reacción se muestra en el esquema VI en donde Z es OH o Cl.
ESQUEMA VI Ventajosamente, los compuestos de fórmula I de la invención son útiles para el tratamiento de los trastornos del SNC relacionados con o afectados por el receptor de Histamina-3 que incluyen trastornos cognitivos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, daño cognitivo medio, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, esquizofrenia, pérdida de memoria, trastorno del sueño, obesidad o similares. De acuerdo con esto, la presente invención suministra un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado o afectado por el receptor de Histamina-3 en un paciente necesitado de éste que comprende proveerle a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente. Los compuestos se pueden suministrar mediante administración oral o parenteral o de cualquier manera común conocida por ser una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente necesitado de ello.
El término "proveer" como se utiliza aquí con respecto a suministrar un compuesto o sustancia abarcada por la invención, designa administrar directamente tal compuesto o sustancia, o administrar una prodroga, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o la sustancia dentro del cuerpo.
El método de la invención incluye: un método para el tratamiento de esquizofrenia; un método par el tratamiento de una enfermedad asociada con un déficit en la memoria, cognición o aprendizaje o un trastorno cognitivo tal como enfermedad de Alzheimer o trastorno de hiperactividad con déficit de atención; un método para el tratamiento de un trastorno cognitivo medio, un método para el tratamiento de un trastorno de desarrollo tal como esquizofrenia; un método para el tratamiento de un trastorno del sueño o cualquier otra enfermedad del SNC o trastorno asociado con o relacionado con el receptor H3.
En una modalidad, la presente invención suministra un método para tratar trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, también conocida como Trastorno con Déficit de Atención o ADD) tanto en niños como en adultos. De acuerdo con esto, en esta modalidad, la presente invención suministra un método para tratar trastornos de déficit de atención en un paciente pediátrico.
La presente invención por lo tanto suministra un método para el tratamiento de cada una de las condiciones listadas anteriormente en un paciente, preferiblemente en un humano, dicho método comprende suministrar o proveer a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente. Los compuestos se pueden suministrar mediante administración oral o parenteral o de cualquier manera común conocida por ser una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente necesitado de ello.
La presente invención también suministra o provee el uso de un compuesto de fórmula I como se describió aquí en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de Histamina-3. El trastorno del sistema nervioso central puede ser por ejemplo un trastorno cognitivo, un trastorno de desarrollo, o un trastorno de sueño, particularmente un trastorno cognitivo. Los trastornos específicos incluyen la enfermedad de Alzheimer; un trastorno de aprendizaje; trastorno de déficit de atención; y esquizofrenia.
La presente invención suministra además el uso de un compuesto de fórmula I como se describió aquí en la elaboración de un medicamento para inhibir el receptor H3.
La cantidad terapéuticamente efectiva suministrada en el tratamiento de un trastorno del SNC específico puede variar de acuerdo con la o las condiciones específicas que son tratadas, el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente, la severidad del trastorno , el juicio del medico tratante y similar. En general, cantidades efectivas para la administración oral diaria puede ser aproximadamente 0.01 a 1 ,000 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0.5 a 500 mg/kg y cantidades efectivas para la administración parenteral pueden ser aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0.5 a 50 mg/kg.
En la práctica real, los compuestos de la invención se suministran al administrar el compuesto o un precursor de éstos en una forma sólida o líquida, pura o en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales. De acuerdo con esto, la presente invención suministra una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente.
En una modalidad, la invención se relaciona con composiciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, excipientes, o diluyentes. Tales composiciones incluyen composiciones farmacéuticas para tratar o controlar condiciones o estados de enfermedad del sistema nervioso central. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden mezclas de uno o más compuestos de fórmula I.
En ciertas modalidades, la invención se relaciona con composiciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, y uno o más vehículos, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos vehículos que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar oralmente o parenteralmente, puros o en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saboreantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, llenadores, deslizantes, ayudas de compresión, ligadores, agentes desintegrantes de tableta, o materiales encapsulantes. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo está mezclado con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente hasta el 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resinas de intercambio de iones.
En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula I se suministra en una formulación de tableta desintegrante adecuada para administración pediátrica.
Vehículos líquidos se pueden utilizar en preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, melazas y elíxires. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como, por ejemplo, solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contienen aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihidricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster aceitoso tal como etil oleato e isopropil miristato. Los vehículos líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para la administración parenteral. El vehículo líquido para las composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica líquida se suministra en donde dicha composición es adecuada para la administración pediátrica. En otras modalidades, la composición líquida es una melaza o suspensión.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden administrar mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones para la administración oral pueden estar en la forma líquida o sólida.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar rectal o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Para la administración mediante inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de fórmula I se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que se puede entonces utilizar en la forma de un aerosol. Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y el vehículo que sea inerte al compuesto activo, es no tóxico para la piel, y permita el suministro del agente para la absorción sistémica al torrente sanguíneo por vía de la piel. El vehículo puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y los ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos de absorción dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se pueden utilizar para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo tales como una membrana semipermeable que cubre un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin un vehículo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura.
Preferiblemente la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, o supositorios. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitaria que contiene las cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos, ampollas, jeringas prellenadas o sacos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en la forma de empaque.
La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I suministrada a un paciente variará dependiendo de lo que es administrado, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración, o similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de fórmula I se suministran a un paciente que sufre de una condición en una cantidad suficiente para tratar o al menos tratar parcialmente los síntomas de la condición y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto es una "cantidad terapéuticamente efectiva" como se describió previamente aquí. La dosis a ser utilizada en el tratamiento de un caso específico debe ser subjetivamente determinada por el médico tratante. Las variables involucradas incluyen la condición específica y el tamaño, edad, y patrón de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis de partida es de aproximadamente 5 mg por día con incremento gradual en la dosis diaria de aproximadamente 150 mg por día, para suministrar el nivel de dosis deseado en el paciente.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a prodrogas de los compuestos de fórmula I. El término "prodrogas", como se utiliza aquí, significa un compuesto que es convertible in vivo mediante medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) a un compuesto de fórmula I. Varias formas de prodrogas son conocidas en la técnica tales como aquellas discutidas en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 1 13-191 (1991 ), Bundgaard, et al., Jorunal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
Para un entendimiento más claro, y con el fin de ilustrar la invención más claramente, ejemplos específicos de éstos se establecen adelante. Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden ser entendidos como limitantes del alcance y los principios subyacentes de la invención de ninguna manera. Los términos HPLC y RMN designan cromatografía líquida de alto desempeño y resonancia magnética nuclear de protón, respectivamente. El término MS designa espectroscopia de masa con (+) que se refiere al modo positivo que generalmente da una absorción M+1 (o M+H) donde M = masa molecular. Todos los compuestos son analizados al menos mediante MS y RMN. El término Boc designa t-butoxicarbonil. Los términos EtOAc, DMSO y THF designan acetato de etilo, dimetiisulfoxido y tetrahidrofurano, respectivamente. A menos que se anote otra cosa, todas las partes son partes en peso.
EJEMPLO 1 Preparación de Clorhidrato de 1'-(4-fenoxibenzoil)-1,3'-b¡pirrol¡dina Etapa 1. 3-aminopirrolidina protegida con Boc (1 mL, 11.6 mmol) se mezcla con 1 ,4-dibromobutano (1.2 eq. 1.7 mL) y K2C03 (2 eq) en tolueno y calentado hasta temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, se lava con agua, se seca sobre MgS0 y se evapora in vacuo para dar un residuo.
Etapa 2. El residuo (1 g, crudo, aproximadamente 4.2 mmol, teoría) se agita con HCI 2 N en dioxano durante 3 h, hasta que se completa la desprotección. La mezcla de reacción se filtra para dar el producto de sal 3-(pirrolidino)pirrolidina HCI en su forma cristalina.
Etapa 3. Una mezcla agitada de sal HCI de 3-(pirrolidino)pirrol¡dina (0.44 g, 2.1 mmmol) y ácido 4-fenoxi benzoico (0.34 g, 1.6 mmmol) en CH2CI2 se trata con 0.85 mL de trietilamina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trata con benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato sólido (1.2 g, 2.4 mmol), agitada durante toda la noche bajo nitrógeno, diluido con CH2CI2, lavado secuencialmente con agua y solución salina, secado sobre MgS04 y concentrado in vacuo. El residuo resultante se cromatografía y se trata con HCI en éter para lograr el compuesto del título como un sólido blanco, identificado mediante RMN y análisis MS.
EJEMPLO 2 Preparación de 1-(4-Aminobenzoil)-3-dimetilamino-pirrolidina Una mezcla de ácido 4-aminobenzoico (1.4 g, 10 mmol), 3-(dimetilamino)-pirrolidina (1.5 g, 13 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.5 g, 13 mmol) en CH2CI2 se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se diluye con CH2CI2, se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (1.1 g), identificado mediante análisis RMN.
EJEMPLO 3 Preparación de N-(4-{f3-(Dimetilamino)p¡rrolidin-1 -illcarbonil)fen¡l)-2- fenilquinazolin-4-amina - .N- LA ,N- Etapa 1. A una solución de cloruro de 4-nitrobenzoilo (1.8 g, 10 mmol) y diisopropiletilamina (2.8 ml_, 20 mmol) en THF a temperatura ambiente se agrega 3-(dimetilamino)pirrolidina (1.4 mL, 11 mmol). La reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra in vacuo para dar 3-dimetilamino-1-(4-nitrobenzoil)pirrolidina, identificados mediante análisis HPLC y MS [264.3 m/e (M+H)].
Etapa 2. El 3-dimetilamino-1-(4-nitrobenzoil)pirrolidina (2.4 g, crudo), obtenido en la Etapa 1 , se disuelve en metanol, se trata secuencialmente con hidrazina (5 mL) y Níquel-Raney (suspensión en agua, aproximadamente 1 g), se agita a temperatura ambiente durante 4 h y se filtra a través celita. La torta de filtro se lava con metanol. Los filtrados se combinan y se concentran para dar 1-(4-aminobenzoil)-3-dimetilamino-pirrolidina como un aceite café pálido, identificado por HPLC y MS [234.5 m/e (M+H)].
Etapa 3. Una mezcla de 1-(4-aminobenzoil)-3-dimetilamino-pirrolidina (46 mg, 0.2 mmol), 4-cloro-2-fenilquinazolina (48 mg, 0.2 mmol) y clorhidrato de piridina (23 mg, 0.2 mmol) en etoxietanol se calienta a 135° C durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de DMSO, metanol y agua se purifica por HPLC1 semipreparativo de fase inversa para dar el producto del título como un polvo blanco (15 mg), identificado por análisis de espectro de masa y HPLC. Tiempo de Retención, 2.69 min.; MS [438.2 m/e (M+H)].
Condiciones de HPLC semipreparativas: A = 0.02% TFA en agua, B = 0.02% TFA en acetonitrilo, 10-95% B en 8 min., 34 mL/min, 50° C, detección 215 nm, columna Waters Xterra TM 20 x 50 mm.
EJEMPLOS 4-10 Preparación de Compuestos N(4(f3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-¡ncarbonil>fenil)-heteroaril-4-amina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, y empleando el cloruro de heteroarilo apropiado, R3-CI, los compuestos mostrados en la Tabla I se obtienen e identifican por análisis de espectro de masa y HPLC. Las condiciones del HPLC son las mismas para aquellas utilizadas en el Ejemplo 3.
TABLA I Ej. Tiempo No. R3 G?+?? (Min.) ~4 9-H-purin-6-ilo 350.2 1.70 5 piridin-2-ilo 311.5 1.36 6 tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilo 368.1 1.99 7 7-metil-tieno[2.3-d]pirimidin-4-ilo 382.2 2.13 8 lsoquinolin-1-ilo 361.2 2.49 9 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo 377.2 2.62 10 pirimidin-2-ilo 312.2 1.91 EJEMPLO 11 Preparación de 1-f4-(1-Benzot¡en-3-ilamino)benzoin-N.N-dimetilpirrolidin-3-amina Una mezcla de 1-(4-aminobenzoil)-3-dimetilamino-pirrolidina (50 mg. 0.21 mmol). 3-bromobenzotiofeno (50 mg, 0.23 mmol), terc-butóxido de sodio (44 mg, 34 mmol). tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (3 mg, 0.002 mmol), CTC-Q-Phos (6 mg. 0.004 mmol) se calientan a 80° C durante 16 h y se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de DMSO, metanol y agua y se purifica por HPLC1 semipreparativo de fase inversa para dar el compuesto del título como un polvo blanco (11 mg), identificado por análisis de espectro de masa y HPLC. Tiempo de Retención, 2.62 min.; MS [366.2 m/e (M+H)].
Condiciones de HPLC semipreparativas: A = 0.02% TFA en agua, B = 0.02% TFA en acetonitrilo, 10-95% B en 8 min., 34mL/min, 500 C, detección 215 nm, columna Waters Xterra™ 20 x 50 mm.
EJEMPLO 12 Preparación de N(4(r3-(Dimetilamino)pirrol¡din-1 -il1carbonil)fenil)-2,1.3-benzotiadiazol-4-amina Etapa 1. A una solución de cloruro de 4-bromobenzoilo (2.2 g, 10 mmol) y piridina (1 ml_l) en CH2CI2, a 0o C se agrega 3-(dimetilamino)pirrolidina (1.14 ml_, 10 mmol) La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se diluye con éter y se filtra. La torta de filtro se lava con éter, se trata con 0.1 N de hidróxido de sodio, se agita y se filtra. Esta torta de filtro se lava con éter y se recristaliza a partir de éter petróleo para dar 1-(4-bromobenzoil)-3-dimetilaminopirrolidina como un polvo blanco (1.5 g), identificado por análisis RMN.
Etapa 2. Una mezcla de 1 -(4-bromobenzoil)-3-dimetilaminopirrolidina (40 mg, 0.13 mmol), 4-amino-2,1 ,3-benzotiadiazol (23 mg, 0.13 mmol), fosfato de potasio (27 mg, 0.13 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (3 mg, 0.002 mmol), y CTC-Q-Phos (6 mg, 0.004 mmol) se calientan a 80°C durante 16 h y se concentran in vacuo. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de DMSO, metanol y agua y se purifica por HPLC1 semipreparativo de fase inversa para dar el compuesto del título como un polvo blanco (11 mg), identificado por análisis de espectro de masa y HPLC. Tiempo de Retención, 1.74 min.; MS [368.6 m/e (M+H)].
Condiciones de HPLC semipreparativas: A = 0.02% TFA en agua, B = 0.02% TFA en acetonitrilo, 10-95% B en 8 min., 34mL/min, 50° C, detección 215 nm, columna Waters Xterra™ 20 x 50 mm.
EJEMPLOS 13-16 Preparación de Compuestos N(4(r3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-illcarbonil}fenil)-heteroaril-4-amina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 12, Etapa 2, y empleando la heteroarilamina apropiada, R3-NH2, los compuestos mostrados en la Tabla 11 se obtienen e identifican por análisis de espectro de masa y HPLC. Las condiciones de HPLC son las mismas para aquellas utilizadas en el Ejemplo 12.
TABLA II Tiempo R3 G?+?1 (Min.) 1-H-indol-5-ilo 349.2 2.51 Quinolin-5-ilo 361.2 2.18 2.3-dihidrobenzodioxin-6-ilo 368.2 1.68 1 ,3-benzodioxol-5-ilo 354.2 2.48 EJEMPLO 17 Preparación de N(4(f3-(Dimetilamino)pirrolidin-1 -il1carbonil)fenil)quinolino-2-carboxamida Una mezcla de 1-(4-aminobenzoil)-3-dimetilamino-pirrolidina (46 mg, 0.2 mmol), cloruro de quinolino-2-carbonilo (38 mg, 0.2 mg) y düsopropil etil amina (0.1 ml_, 0.6 mmol) en CH2CI2 se agita a temperatura ambiente durante 5 h y se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de DMSO, metanol y agua y se purifica por HPLC semipreparativo de fase inversa, utilizando las mismas condiciones HPLC descritas en el Ejemplo 1 , para dar el compuesto del título como un polvo blanco (10 mg), identificado por análisis de espectro de masa y HPLC. Tiempo de Retención, MS [366.2 m/e (M+H)].
EJEMPLOS 18-33 Preparación de Compuestos N(4(r3-(dimetilamino)pirrolidin-1-incarbonil>fenil)aril-y heroaril-carboxamida Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 17 y empleando el cloruro de ácido heteroarilo o arilo deseado, los compuestos mostrados en la Tabla III se obtienen e identifican por RMN y análisis de espectro de masa. Las condiciones HPLC son las mismas como aquellas que se describen en el Ejemplo 1.
TABLA III Tiempo 10 Ei. No. R3 [M+Hl (Min.) 18 naft-1-?? 388.6 2.44 19 benzotiofeno-2-ilo 394.6 2.25 20 tiofeno-2-ilo 378.1 1.64 21 naft-2-ilo 388.2 1.82 15 22 isoquin-1-ilo 389.2 1.75 23 1-H-indol-2-ilo 391.2 1.82 24 1 ,2,3,4-tetrah¡dronaft-2-ilo 392.2 1.86 25 5-metil-3-fenil-¡soxazol-4-¡lo 419.2 1.66 26 4-metox¡quinol¡n-2-ilo 419.2 1.92 20 27 7-metoxi-benzofuran-2-ilo 408.2 1.79 28 4-bifenilo 414.2 1.92 29 5-bromotiofeno-2-ilo 422 1.77 30 4-ciclohexilfenilo 420.3 2.16 31 6-cloro-2H-cromeno-3-ilo 426.2 1.92 25 32 3-clorobenzotiofeno-2-ilo 428.1 1.92 33 4-fenoxifenil 430.2 1.92 EJEMPLO 34 Preparación de Clorhidrato de (3'S)-1'-r4-(3-metilfenoxi)benzo¡n-1,3'-bipirrolidina Etapa i) (3'S)-1'-(4-fluorobenzoil)-1 ,3,-bipirrolidina Una solución de ácido 4-fluorobenzoico (1.5 g, 10.71 mmol) en dicloroetano:DMF (4:1) se trata con tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-¡l-A/,/V,/V',/v etrametiluronio (4.13 gm 12.85 mmol) y N-metilmorfolina (5.41 g, 53.55 mmol) seguido por una solución de (3'S)-1 ,3'-bipirrolidina (2.52 g, 11.77 mmol) en dicloroetano:DMF (4:1). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente 3 h y se apaga con hidrogen carbonato de sodio saturado. Las fases se separan. La fase acusa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica y los extractos se combinan, se lavan secuencialmente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra in vacuo. El residuo resultante se purifica por cromatografía de columna flash para suministrar (3'S)-1'-(4-fluorobenzoil)-1 ,3'-bipirrolidina (57%) como un sólido blanco.
Etapa 2) clorhidrato de (3'S)-1'-[4-(3-metilfenoxi)benzoil]-1,3'-bip¡rrolidina Una solución de (3'S)-1 '-(4-fluorobenzoil)-1 ,3'-bipirrolidina (0.01 1 g, 0.381 mmol en dimetilformamida se trata con m-cresol (0.127 g, 1.14 mmol) y carbonato de potasio (0.105 g, 0.762 mmol), se calienta a 150° C por vía de radiación de microondas durante 20 minutos y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava secuencialmente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra in vacuo. El residuo resultante se purifica por cromatografía de columna flash (sílice, metanol.diclorometano 5:95) para dar la amida libre del producto del título como un aceite amarillo. Este aceite se disuelve en isopropanol y dietil éter (1 :10), se trata con HCI 1.0 N en dietil éter y se filtra. La torta de filtro se seca para producir el producto del título como un sólido amarillo, 0.021 g (16%), identificado por RMN y análisis de espectro de masa. MS [351.3 m/e (M+H)].
EJEMPLOS 35-43 Preparación de compuestos de clorhidrato de (3'S)-1'-f4-(fenoxi-sustituído)benzo¡n-1.3'-bipirrolidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 34, Etapa 2, y empleando el fenol deseado, los compuestos mostrados en la Tabla IV se obtienen y se identifican por RMN y análisis de espectro de masa.
TABLA IV Ej. % No. R K Rendimiento pf °C [M+H] 35 H 4-CH3 34 98-100 351.3 36 H 3-OCH3 34 82-84 367.2 37 H 4-CI 21 ~ 371.2 39 2-CH3 4-CI 35 123-125 385.2 40 2-CI 4-CH3 33 124-126 385.2 42 H 4-¡m¡dazol-1-ilo 28 ~ 403.2 43 H 4-CN 12 362.3 EJEMPLO 44 Preparación de Clorhidrato de (3'S)-1'-r4-(fenoxibenzoil1-1 ,3'-bipirrolidina Una mezcla de 100 mg de (3'S)-1 '-(4-fluorobenzo¡l)-1 ,3'-bip¡rrol¡dina (0.4 mmol), 1.5 equivalentes de fenol y 2.0 equivalentes de carbonato de cesio en 1 mL de DMF se irradia en un recipiente de Microondas CEM durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfría temperatura ambiente y se purifica por cromatografía de fase reversa Gilson para producir la amina libre del producto del título. La amina libre se trata con HCI etérico y se evapora hasta secado in vacuo para dar el producto del título, identificado por RMN y análisis de espectro de masa. [M+H] 337.4 EJEMPLOS 45-53 Preparación de (3'S)-1'-(4-fenoxibenzoil)-1.3'-bipirrolidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 44 y empleando el reactivo de fenol sustituido deseado, los compuestos mostrados en la Tabla V se obtienen e identifican por RMN y análisis de espectro de masa.
TABLA V Ej. No. R3 [M+Hl 45 4-fluorofenilo 355.2 46 4-fluoro-2-met¡lofenilo 369.4 47 3-cloro-4-fluorofenilo 389.9 48 3-fluorofenilo 355.4 49 2-cloro-4-fluorofenilo 389.9 50 quinolin-4-ilo 388.5 51 4-cloronaft-1-ilo 421.9 52 4-(4-fluorofenoxi)fenilo* 447.5 53 3-(3-fluorofenoxi)fenilo* 447.5 *Se aisla como un subproducto cuando el desplazamiento de fluoruro ocurre más de una vez.
Ejemplo 54 Evaluación de unión de histamina de metilo en línea celular del receptor de histamina H3 humana La afinidad de los compuestos de ensayo para el receptor de histamina 3 (H3) se evalúa de la siguiente forma. Se hacen crecer células HEK293T transfectadas de forma estable en DMEM que contiene 10% de FBS inactivado por calor y G-418 (500ug/ml). Las células se raspan de la placa, se transfieren a tubos centrífugos, se lavan una vez en PBS por centrifugación en una centrifuga Sorvall RT7 Plus (2000 rpm 10 minutos, 4o C). Los gránulos resultantes se almacenan a -80° C hasta que está listo para uso. Las células se resuspenden en amortiguador (50mM Tris pH=7.5) y se colocan en un homogenizador Dounce, diez veces para homogenizar las células. El homogenato se hila por centrifugación (Sorvall RT7 Plus, 1800rpm 10 minutos, 4o C). El sobrenadante se coloca en un tubo Corex y se hila por centrifugación (Sorvall RC 5c Plus, 17,000 rpm 20 minutos, 4° C). El gránulo se resuspende en amortiguador (50mM Tris, pH 7.5). La concentración de proteína (ug/ul) se determina utilizando el Determinador de Proteína Micro-BCA. El ensayo de unión se establece en una placa de microtítulo de 96 pozos en un volumen total de 250 uL. La unión no específica se determina en la presencia de 10 uM de clobenpropit. La concentración de radioligando final es de 1 nM. El compuesto de ensayo se diluye serialmente utilizando el Beckman Biomek2000 en un rango aproximado final de 100 uM a 100 pM. Las membranas se suspenden en amortiguador, se homogenizan en 2 ráfagas de diez segundos utilizando un homogenizador mecánico Vitris establecido en una configuración de energía 5. Diez pg de membranas se agregan a cada pozo. Luego de una hora de incubación a 30° C, la reacción se termina por la adición de amortiguador enfriado con hielo y filtración rápida con un Cosechador Packard Filtermate a través de un filtro GF/B preenjuagado con 1 % de PEI durante una hora. La placa se seca durante una hora a 37° C y se agrega 60 µ? de Centellante Microscint a cada pozo. El CPM por pozo se mide en un Packard Top Count NXT. Los valores Ki se determinan en nM. El Ki se calcula a partir de IC50 (es decir la concentración de ligando de competición que desplaza el 50% de la unión específica del radioligando). Los valores CPM se expresan como % específico de unión y se gráfica versus concentración de compuesto. Se fija una curva utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros y se determina el valor IC50. El Ki se calcula a partir de esto utilizando la ecuación Cheng-Prusoff: pKi = IC50/1+(IJKd) en donde L = concentración de radioligando libre utilizado en este ensayo, y Kd es la constante de disociación del radioligando para el receptor. L se determina para cada experimento al contar una alícuota del radioligando diluido (que corresponde a aquel agregado a cada pozo) y el Kd se ha determinado previamente bajo condiciones idénticas para esta línea celular/radioligando.
Ensayo AMP cíclico para actividad de antagonismo de la histamina del receptor H3 Células H3 estables se mantienen en un frasco de cultivo de tejido en DMEM con alta glucosa, 10 % de FBS, 1X pen/strep, 500 ug/ml GY18, hasta el experimento. Se remueve el medio de cultivo y las células se lavan dos veces con PBS w/Ca++ y Mg++ más 500 µ? IBMX. Las células luego se descartan por percusión en el costado del frasco y se resuspenden en el mismo amortiguador. Doscientas células/pozo se incuban con 1 µ? de histamina más 10 µ? de forskolin más varias concentraciones de compuestos en un volumen total de 30 en placas de 96 pozos durante 30 min a 30° C. Las concentraciones del compuesto de ensayo final varían de 10-4M a 10-9.5M en diluciones de log completas. Se miden los niveles cíclicos AMP utilizando el kit cAMP HitHunter de Discoverx, cat# 900041 de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se detectan señales de quimioluminiscencia utilizando Top Count (Packard). Los niveles AMP cíclicos en células de control que reciben 10 µ? de forskolin más 100 nM de histamina se consideran 0%, y en células que reciben 10 uM de forskolin más 100 nM de histamina más 1 µ? de clobenpropit se consideran 100%. Los datos se expresan como % de control y se analizan utilizando software Prizm. Los valores Kb se calculan utilizando la siguiente ecuación, KB = EC50 o IC50/[1 + (ligando/Kd)]. Los datos se muestran en la Tabla VI, adelante.
Para la Tabla VI = 10 nM 10.1 nM - 50.0 nM 50.1 nM - 100.0 nM > 100nM TABLA VI Ej. Ki de Unión H3 No (nM) cAMP Kb (nM) I A 3 4 D 5 6 D 10.8 7 D 14 8 9 10 I I D 12 13 D 14 15 D Ej. Ki de Unión H3 No (nM] cAMP Kb (nM) 16 D 17 D 18 19 D 20 21 D 10 22 D 23 D 24 D 25 D 26 D 15 27 D 28 D 29 D 30 D 31 D 20 32 D 33 D 34 B 35 B 36 B 25 37 B 38 B 39 A 40 A 41 A 30 42 A Ej. Ki de Unión H3 No (nM) cAMP Kb (nM) 43 A 44 A 45 A 46 A 47 A 48 A 49 A 50 A 51 D 52 B 53 B 15

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I (l) en donde X es CO, CH2 o SOm; Y es NR6, NR6CO, O o SOp; m y p son cada uno individualmente 0 o un entero de 1 o 2; Rí y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o R! y R2 pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S R3 es NR7R8 o un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido con la condición de que cuando Y es NR6, O o SOp entonces R3 debe ser un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, OR9 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R6 y R9 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R7 y R8 son tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un sistema de anillo de 9- a 1 1 - miembros opcionalmente sustituido bicíclico o tricíclico fusionado que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; o estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde en donde X es CO o CH
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde Y es NR6, NR6CO o O. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde Ri y R2 son tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 5 miembros opcionalmente sustituido. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde Y es O. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde X es CO. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es uno de los siguientes: (3'S)-1 '-(4-fenoxibenzoilo)-1 ,3'-bipirrolidina¡ N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrol¡din-1-il]carbonil}fenil)-1-naftamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)quinolina-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-2-fenilquinazolin-4-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-9H-purin-6-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)piridin-2-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4- amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)isoquinolin-1 -amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)p¡rrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)pirim¡din-2-amina; 1-[4-(1-benzotien-3-ylamino)benzoil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-2 ,3-benzotiadiazol-4-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1 H-indol-5-amina; 3- cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)tiofeno-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-2-naftamida; N-(4-{[3-(dimetilarnino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)isoquinolina-1-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil}fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-4-metoxiquinolina-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]carbonil}fenil)-7-metoxi-1-benzofurano-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirroNdin-1-il]carbonil}fenil)bifenil-4-carboxamida; 5- bromo-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)tiofeno-2-carboxarnida; 4- ciclohexil-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)bezamida; 6- cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-2H-cromona-3-carboxamida; 3- cloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-4-fenoxibenzamida; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)quinolino-5-amina; 1-[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡ox¡n-6-ilam¡no)benzoil]-N,N-d¡metilp¡rrol¡din-3-amina; 1-[4-(1 ,3-benzodioxol-5-ilamino)benzoil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; (3'S)-1 '-(4-fenoxibenzoil)-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(4-fluorofenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1'-[4-(3-cloro-4-fluprofenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(3-fluorofenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; 4- {4-[(3'S)-1 ,3'-bipirrolidin-1 '-ilcarbonil]fenoxi}quinolina; (3'S)-1 '-{4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]benzoil}-1 ,3'-bipirrolidina; 4-{4-[(3'S)-1 ,3'-b¡p¡rrolid¡n-1,-ilcarbon¡l]fenoxi}benzon¡trilo; (3'S)-1 '-[4-(3-metilfenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrol¡dina; (3'S)-1 '-[4-(4-metilfenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(3-metoxifenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(4-clorofenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(4-metoxifenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina¡ (3'S)-1'-[4-(4-cloro-2-met¡lfenoxi)benzo¡l]-1 ,3'-bip¡rrol¡dina; (3'S)-1'-[4-(2-cloro-4-metilfenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1 '-[4-(2-metilfenoxi)benzoil]-1 ,3'-bipirrolidina; (3'S)-1'-{4-[4-(4-fluorofenoxi)fenoxi]benzoil}-1 ,3'-bipirrolid¡na; (3'S)-1'-{4-[3-(3-fluorofenoxi)fenoxi]benzo¡l}-1 ,3'-bipirrol¡d¡na; (3'S)-1'-{4-[(4-cloro-1-naft¡l)oxi]benzo¡l}-1 ,3'-bipirrolid¡na; un estereoisómero de éstos; y una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. Un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor Histamina-3 en un paciente en necesidad de este que comprende suministrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. .El método de acuerdo con la reivindicación 8 en donde dicho trastorno es un trastorno cognitivo, un trastorno del desarrollo o un trastorno del sueño. El método de acuerdo con la reivindicación 9 en donde dicho trastorno es un trastorno cognitivo. El método de acuerdo con la reivindicación 10 en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer; trastorno del aprendizaje; trastorno de déficit de atención; y esquizofrenia. Un método para la inhibición del receptor H3 que comprende poner en contacto dicho receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde Z es Cl o OH y Y, R3, R4 y R5 son como se describe para la fórmula I con una amina de fórmula III en donde Ri y R2 son como se describe para la fórmula I en la presencia de una base opcionalmente en la presencia de un solvente.
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