MX2008014574A

MX2008014574A - Preparacion adhesiva.

Info

Publication number: MX2008014574A
Application number: MX2008014574A
Authority: MX
Inventors: Kiyomi Tsuruda; Shinji Yamasoto; Kouki Shoho; Masaru Nakanishi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-01
Publication date: 2009-02-06
Also published as: BRPI0712396B8; AU2007279643B2; EP2047845A1; EP2047845B1; US8455376B2; CA2652220A1; JP5230423B2; US8809615B2; KR20090035474A; KR101420450B1; BRPI0712396A8; TW200817013A; JPWO2008016077A1; CN101442993A; HUE047985T2; RU2008144958A; EP2047845A4; CA2652220C; WO2008016077A1; US20090149794A1

Abstract

La invención provee una preparación adhesiva que comprende un soporte elástico y una capa adhesiva laminada sobre por lo menos una superficie del soporte; el soporte elástico está compuesto de una tela tejida rizada con puntada de tricot sobre ambos lados; la capa adhesiva contiene salicilato de metilo en una cantidad de 10% en masa o más con base en la masa total de la capa, y el régimen de transmisión de vapor de agua de la preparación adhesiva entera medida a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 90% es de 1 a 350 g/m2 24 horas; cuando la cantidad de aplicación de la capa adhesiva se ajusta a 50 a 300 g/m2 y la preparación adhesiva se aplica a la piel humana por 8 horas, de modo que el área de contacto es de 280 cm2, el promedio ± desviación estándar del AUC0-24 del salicilato de metilo en plasma está en la escala de 3.0 a 60.0 ng¿hr/mL, y el promedio ± desviación estándar del AUC0-24 de ácido salicílico que es un metabolito del salicilato de metilo en plasma, está en la escala de 5000 a 13000 ng.hr/mL.

Description

PREPARACION ADHESIVA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a una preparación adhesiva que contiene salicilato de metilo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Hasta ahora, se han usado con frecuencia analgésicos antiinflamatorios para uso externo, los cuales son complementados con un agente antiinflamatorio no esferoidal tal como un compuesto basado en ácido salicílico (por ejemplo, salicilato de metilo), ¡ndometacina, diclofenaco o ketoprofeno, y con 1-mentol como un agente refrescante, sin tener en cuenta parches sustancialmente libres de humedad en un adhesivo o cataplasmas que contienen humedad en un adhesivo. Sin embargo, preparaciones adhesivas que contienen salicilato de metilo tienen sitio para mejora en términos de efectos analgésicos, aún cuando se usan con mucha frecuencia. Los documentos no de patente 1 y 2 han reportado que se midió la concentración de salicilato de metilo en plasma, cuando una preparación adhesiva complementada con salicilato de metilo se aplicó a un humano. De estos documentos, el documento no de patente 1 describe que la concentración de salicilato de metilo en plasma difícilmente se elevó, cuando dos piezas de preparación adhesiva complementada con 74.88 mg/pieza de salicilato de metilo se aplicaron a un humano, y que se obtuvo una concentración de salicilato de metilo en plasma de aproximadamente 30 ng/mL, cuando ocho piezas de dicha preparación adhesiva se aplicaron a un humano. Documento no de patente 1 : Journal of Clin Pharmacol 2004; 44. Documento no de patente 2: Journal of chromatography. B, Biomedical sciences and applications, Jun. 11 , 1999; 729 (1-2):163-71.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Como es evidente de la descripción del documento no de patente 1 , una concentración en plasma sirve como un índice para absorción percutánea y, por lo tanto, preparaciones adhesivas previas complementadas con salicilato de metilo, exhibieron absorción percutánea insuficiente y, como resultado, no produjeron efectos analgésicos antiinflamatorios suficientes. Para obtener absorción percutánea suficiente es posible, como se describe en el documento no de patente 1 , que preparaciones adhesivas plurales sean aplicadas simultáneamente, o que una preparación adhesiva sea aplicada a una gran área. Sin embargo, dicho procedimiento no es práctico considerando las cargas sobre la piel. Por otra parte, es también posible que una preparación adhesiva sea complementada con una alta concentración de salicilato de metilo. Sin embargo, el salicilato de metilo es una sustancia volátil. Por lo tanto, incluso si una preparación adhesiva usual es complementada con una alta concentración de salicilato de metilo, es difícil mantener el salicilato de metilo a una alta concentración en la preparación adhesiva, debido a la volatilización. Además, el salicilato de metilo mismo actúa como un plastificador. Por lo tanto, incluso si una preparación adhesiva es complementada con una gran cantidad de salicilato de metilo, la flexibilidad de la preparación adhesiva, en particular, la capa adhesiva en la misma, puede ser alterada debido a volatilización subsiguiente. Dicha preparación adhesiva tiene el problema de que las propiedades de aplicación o flexibilidad de la preparación adhesiva llegan a ser difíciles de controlar. La presente invención ha sido concluida, considerando los problemas descritos anteriormente. Específicamente, un objetivo de la presente invención es proveer una preparación adhesiva que, aún cuando contenga una alta concentración de salicilato de metilo en un adhesivo, pueda mantener el salicilato de metilo a una alta concentración en el adhesivo, tenga propiedades de aplicación favorables, y sea capaz de ser absorbida establemente percutáneamente. Los presentes inventores han llevado a cabo estudios diligentes para lograr el objetivo, y han concluido en consecuencia la presente invención, encontrando que una preparación adhesiva que comprende una capa adhesiva que contiene 10% en masa o más de salicilato de metilo, que se forma sobre un soporte estirable particular, en donde la preparación adhesiva entera tiene permeabilidad particular a la humedad, tiene propiedades de aplicación excelentes, y puede mantener las concentraciones en sangre suficientes del salicilato de metilo y su metabolito ácido salicílico. Específicamente, la presente invención provee una preparación adhesiva que comprende un soporte estirable y una capa adhesiva laminada sobre por lo menos un lado del soporte, en donde el soporte estirable comprende una tela tejida de entrecierre sometida a procesamiento de rizamiento, la capa adhesiva contiene 10% en masa o más de salicilato de metilo con respecto a la masa total de la capa, la preparación adhesiva entera tiene una permeabilidad a la humedad de 1 a 350 g/m2-24 horas medida a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 90%, y el salicilato de metilo tiene un AUC0-24 en plasma que varía de 3.0 a 60.0 ng hr/mL en términos de una media ± desviación estándar, y ácido salicílico como un metabolito del salicilato de metilo tiene un AUCo-24 en plasma que varía de 5000 a 13000 ng hr/mL en términos de una media ± desviación estándar, cuando la preparación adhesiva se aplica a la piel de un humano por 8 horas, de modo que una cantidad de aplicación de la capa adhesiva es de 50 a 300 g/m2 y un área de contacto es de 280 cm2. En este contexto, las concentraciones en plasma del fármaco y el metabolito se miden de acuerdo con, por ejemplo, el principio de la FDA (U.S. Food and Drug Administration) (Guidance for Industry = Bioanalytical Method Validation). Se prefiere que la escala de los valores máximo a mínimo del valor numérico en una población en la cual el AUCo-24 ha sido medido, deba ser de 3 a 200 ng hr/mL (de preferencia, de 3 a 140 ng hr/mL, más preferiblemente de 6 a 60 ng hr/mL) para el AUC0-24 en plasma del salicilato de metilo, y de 2500 a 25000 ng hr/mL (de preferencia de 2800 a 25000 ng hr/mL, más preferiblemente de 2900 a 24000 ng hr/mL) para el AUCo-2 en plasma del ácido salicílico como un metabolito del salicilato de metilo. La escala numérica de la "media ± desviación estándar" usada en la presente, significa que la distribución de datos individuales sigue una distribución normal, y aproximadamente 68% de la misma está dentro de la escala numérica de la "media ± desviación estándar". Más específicamente, significa que aproximadamente 95% de los datos individuales están dentro de la escala numérica de la "media ± dobles desviaciones estándar". La preparación adhesiva de la presente invención tiene el soporte y permeabilidad a la humedad particulares dentro de la escala particular. Por lo tanto, la preparación adhesiva de la presente invención tiene buenas propiedades de seguimiento de la piel, y puede mantener favorablemente propiedades de aplicación. Además, la preparación adhesiva de la presente invención, aún cuando es complementada con la alta concentración de salicilato de metilo, suprime la volatilización del salicilato de metilo, y es capaz de ser absorbida establemente percutáneamente. De acuerdo con la preparación adhesiva de la presente invención, el AUC0-24 en plasma del salicilato de metilo y su metabolito ácido salicílico, que es una sustancia que exhibe efectos analgésicos antiinflamatorios, puede mantenerse dentro de escalas particulares, y pueden mejorarse suficientemente efectos analgésicos antiinflamatorios locales. Específicamente, de acuerdo con la preparación adhesiva de la presente invención, el salicilato de metilo puede tener un AUC0-24 en plasma que varía de 3.0 a 60.0 ng hr/mL en términos de una media ± desviación estándar, y el ácido salicílico puede tener un AUC0-24 en plasma que varía de 5000 a 13000 ng hr/mL en términos de una media ± desviación estándar, cuando la preparación adhesiva se aplica a la piel de un humano por 8 horas, de modo que una cantidad de aplicación de la capa adhesiva es de 50 a 300 g/m2 y un área de contacto es de 280 cm2. Además, de acuerdo con la preparación adhesiva de la presente invención, la Cmáx en plasma del salicilato de metilo y el ácido salicílico puede mantenerse dentro de escalas particulares, y pueden mejorarse suficientemente efectos analgésicos antiinflamatorios locales. Específicamente, de acuerdo con la preparación adhesiva de la presente invención, el salicilato de metilo puede tener una Cmáx en plasma que varía de 2.0 a 40.0 ng/mL en términos de una media ± desviación estándar, y el ácido salicílico puede tener una Cmáx en plasma que varía de 700 a 2000 ng/mL en términos de una media ± desviación estándar, cuando la preparación adhesiva se aplica a la piel de un humano por 8 horas de modo que una cantidad de aplicación de la capa adhesiva es de 50 a 300 g/m2 y un área de contacto es de 280 cm2. En este contexto, las concentraciones en plasma del fármaco y el metabolito se miden de acuerdo con, por ejemplo, el principio de la FDA (U.S. Food and Drug Administration) (Guidance for Industry = Bioanalytical Method Validation). Se prefiere que la escala de los valores máximo a mínimo del valor numérico en una población en la cual la Cmáx ha sido medida, deba ser de 2 a 150 ng/mL (de preferencia de 2 a 130 ng/mL, más preferiblemente de 2 a 125 ng/mL) para la CmáX en plasma del salicilato de metilo, y de 300 a 4500 ng/mL (de preferencia de 300 a 3000 ng/mL, más preferiblemente de 450 a 2700 ng/mL) para la CmáX en plasma del ácido salicilico como un metabolito del salicilato de metilo. Se prefiere que la capa adhesiva de la presente invención deba contener 1 % en masa o más de 1-mentol con respecto a la masa total de la capa adhesiva. El 1-mentol sirve como un agente refrescante, mientras que el 1-mentol mismo tiene efectos analgésicos, y tiene también el efecto de promover la absorción percutánea del ingrediente activo. Por lo tanto, el 1-mentol es contenido en la escala descrita anteriormente, y puede exhibir también de esta manera efectos analgésicos locales, además del ácido salicilico. Además, se promueve la absorción percutánea local del salicilato de metilo. Por lo tanto, pueden mejorarse adicionalmente los efectos analgésicos antiinflamatorios locales. De acuerdo con dicha preparación adhesiva, el AUC0-24 en plasma y la Cmáx de 1-mentol pueden mantenerse dentro de escalas particulares, y pueden mejorarse además los efectos analgésicos antiinflamatorios locales. Específicamente, de acuerdo con la preparación adhesiva, el 1-mentol puede tener un AUC0-24 en plasma que varía de 30.0 a 30.0 ng hr/mL en términos de una media ± desviación estándar, y una Cmáx en plasma que varía de 5.0 a 20.0 ng/mL en términos de una media ± desviación estándar, cuando la preparación adhesiva se aplica a la piel de un humano por 8 horas, de modo que una cantidad de aplicación de la capa adhesiva es de 50 a 300 g/m2 y un área de contacto es de 280 cm2. En este contexto, las concentraciones en plasma del fármaco y el metabolito se miden de acuerdo con, por ejemplo, el principio de la FDA (U.S. Food and Drug Administration) (Guidance for Industry = Bioanalytical Method Validation). Se prefiere que la escala de los valores máximo a mínimo del valor numérico en una población en la cual el AUC0-z4 en plasma y la Cmáx del 1-mentol han sido medidos, deba ser de 10 a 300 g hr/mL (de preferencia de 10 a 280 ng hr/mL, más preferiblemente de 13 a 220 ng hr/mL) para el AUCo-24 en plasma, y de 1 a 60 ng/mL (de preferencia de 2 a 55 ng/mL), más preferiblemente de 2 a 30 ng/mL) para la Cmáx en plasma. Para la preparación adhesiva de la presente invención, se prefiere que la tela tejida de entrecierre como el soporte deba tener un peso de 80 a 150 g/m2. Si el peso está dentro de esta escala, una base adhesiva no escurre a través de las puntadas de una tela tricotada cuando el adhesivo se aplica a la tela tricotada. Además, pueden mantenerse propiedades de anclaje con la base adhesiva. De esta manera, pueden mejorarse además las propiedades de aplicación de la preparación adhesiva. Para la preparación adhesiva de la presente invención, se prefiere que la capa adhesiva deba contener un elastómero termoplástico. El elastómero termoplástico es fácil de manejar, y causa una irritación relativamente baja a la piel. Por lo tanto, se usa de preferencia. Se prefiere que el elastómero termoplástico deba ser un tipo o dos o más tipos seleccionados del grupo que consiste de un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un copolímero de bloque de estireno-butadieno-estireno, un caucho de isopreno-estireno, un caucho de butadieno-estireno, poliisopreno, polibutadieno y poliisobutileno. Se prefiere que un contenido del elastómero termoplástico deba ser 25% en masa a 50% en masa con respecto a la masa total de la capa adhesiva. Si el contenido está dentro de esta escala, la cohesión y la retención de forma de la capa adhesiva pueden mantenerse favorablemente. Por consiguiente, pueden obtenerse propiedades de aplicación favorables. Puesto que pueden impartirse pegajosidad y flexibilidad apropiadas a la capa adhesiva, se prefiere que la capa adhesiva deba contener una resina basada en colofonia y/o una resina basada en petróleo como un agente de pegajosidad. Se prefiere que un contenido del agente de pegajosidad deba ser 10% en masa a 30% en masa con respecto a la masa total de la capa adhesiva. Si el contenido está dentro de esta escala, la adhesión de la capa adhesiva puede mantenerse en una escala adecuada. Además, puede prevenirse que la preparación adhesiva resultante se caiga cuando se aplica a la piel, o que cause dolor cuando se desprenda. De conformidad con la presente invención, la presente invención provee una preparación adhesiva que, aún cuando contiene una alta concentración de salicilato de metilo en un adhesivo, puede mantener el salicilato de metilo a una alta concentración en el adhesivo, tiene buenas propiedades de seguimiento de la piel, pocas irritaciones para la piel, y propiedades de aplicación favorables, suprime la volatilización del salicilato de metilo, y es capaz de ser absorbida establemente percutáneamente.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un diagrama que muestra cambios en la concentración en plasma de ácido salicílico en el tiempo. La figura 2 es un diagrama que muestra cambios en la concentración en plasma de salicilato de metilo con el tiempo. La figura 3 es un diagrama que muestra cambios en la concentración en plasma de 1-mentol con el tiempo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Una preparación adhesiva de la presente invención, es una preparación adhesiva que comprende un soporte estirable y una capa adhesiva laminada sobre sustancialmente la superficie entera sobre por lo menos un lado del soporte. Primero, se describirá el soporte estirable. El soporte usado en la presente invención, es una tela tejida de entrecierre (incluyendo una tela tricotada) sometida a procesamiento de rizamiento, y es de preferencia una tela tejida de entrecierre (tela tricotada) sometida a procesamiento de rizamiento que tiene dos o más hileras de un hilo multifilamento de una resina sintética termoplástico. Esta tela tricotada es suficientemente estirable. Por lo tanto, la preparación adhesiva de la presente invención puede seguir firmemente la piel sin que se caiga o se desprenda cuando se aplica localmente, por ejemplo, cuando se aplica a extremidades tales como el codo o la rodilla. Ejemplos de un material preferible para esta tela tncotada, incluyen aquellos que comprenden un tipo o una combinación de dos o más tipos de materiales basados en poliéster, basados en polietileno y basados en polipropileno. Entre otros, es más preferible una tela tejida basada en poliéster (incluyendo una tela tricotada) que comprenda tereftalato de polietileno que interactúe menos con un fármaco. Para la tela tricotada como el soporte, se prefiere que su peso (peso por área unitaria) deba ser de 80 a 150 g/m2. Si el peso está dentro de esta escala, una base adhesiva (que se refiere a un ingrediente que tenga adhesión, entre ingredientes que constituyen la capa adhesiva; lo mismo se aplica para la siguiente descripción) no se escurre a través de las puntadas de la tela tricotada cuando el adhesivo descrito después se aplica a la tela tricotada. Además, pueden mantenerse propiedades de anclaje con la base adhesiva. De esta manera, puede mejorarse la adhesión de la preparación adhesiva. Además, se prefiere que el soporte deba tener un módulo longitudinal (módulo en la dirección del eje mayor) de 2 a 12 N/5 cm y un módulo lateral (módulo en la dirección del eje menor) de 2 a 8 N/5 medidos de acuerdo con el método de JIS L1018. Cuando el soporte tiene un módulo menor de 2 N/5 cm, el adhesivo tiende a escurrir en las puntadas de la tela tricotada debido a la tela tricotada estirada cuando se aplica a la misma, y funciona conforme la preparación adhesiva tiende a ser reducida. Por otra parte, cuando el soporte tiene un módulo longitudinal mayor de 12 N/5 cm o un módulo lateral mayor de 8 N/5 cm, el soporte resultante es poco estirable. Además, es menos probable que dicha preparación adhesiva siga la expansión de la piel cuando se aplica a una curva del cuerpo. A continuación, se describirá la capa adhesiva. La capa adhesiva de la presente invención comprende un adhesivo. Este adhesivo contiene un fármaco salicilato de metilo y una base adhesiva como ingredientes esenciales. El contenido del salicilato de metilo en la capa adhesiva es 10% en masa o más con respecto a la masa total de la capa adhesiva. La preparación adhesiva de la presente invención complementada con esta concentración de salicilato de metilo, tiene el soporte predeterminado y la permeabilidad predeterminada a la humedad mostrada más adelante. Por consiguiente, la preparación adhesiva de la presente invención puede tener la concentración en plasma de cada fármaco descrita más adelante, y puede producir de esta manera efectos analgésicos locales suficientes. Puesto que la concentración en plasma del fármaco puede mantenerse más preferiblemente, se prefiere que el contenido del salicilato de metilo deba ser 10 a 15% en masa, más preferiblemente 10 a 12% en masa, con respecto a la masa total de la capa adhesiva. Además, para la preparación adhesiva de la presente invención, se prefiere que la capa adhesiva deba contener además 1% en masa o más de 1-mentol como un fármaco contenido en la misma. El 1-mentol mismo tiene efectos analgésicos, y tiene también el efecto de promover la absorción percutánea del salicilato de metilo. Por lo tanto, el 1-mentol es contenido en esta escala y, de esta manera, pueden mejorarse además efectos analgésicos antiinflamatorios locales. Ejemplos de la base adhesiva incluyen adhesivos basados en elastómero termoplástico, adhesivos acrílicos, adhesivos basados en caucho (salvo por los dos primeros adhesivos), adhesivos basados en poliuretano, adhesivos basados en silicón, y adhesivos que comprendan una mezcla de los mismos. Ejemplos de los adhesivos basados en elastómero termoplástico, incluyen aquellos que contienen un elastómero termoplástico y un agente de pegajosidad. Cuando el elastómero termoplástico mismo tiene adhesión, el uso del agente de pegajosidad no es esencial. El elastómero termoplástico que puede usarse en los adhesivos basados en elastómero termoplástico puede ser ejemplificado por copolímeros de bloque de estireno-isopreno-estireno, copolímeros de bloque de estireno-butadieno-estireno, acetato de polivinilo, copolímeros de acetato de vinilo-etileno, cauchos de isopreno-estireno, cauchos de butadieno-estireno, poliisopreno y polibutadieno. De ellos, un adhesivo basado en elastómero termoplástico que comprenda un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, es preferible desde el punto de vista de cohesivídad, resistencia a la intemperie, resistencia al envejecimiento y resistencia química. Ejemplos de los copolímeros de bloque de estireno-isopreno-estireno, incluyen Cariflex TR-1107, TR-1111 , TR-1112 y TR-1117 (todos de Shell Chemicals Ltd.), Quintac 3530, Quintac 3421 y Quintac 3570C (todos de Zeon Corp.), JSR SIS-5000 y JSR SIS-5002 (todos de Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.), Krayton D-KX401CS y D-1107CU (todos de Shell Chemicals Ltd.) y Solprene 428 (Phillip Petroleum Company). Puede usarse un tipo o una combinación de dos o más tipos de ellos. Ejemplos de los adhesivos acrílicos incluyen un adhesivo en el cual por lo menos un tipo de monomero (met)acrílico tal como ácido (met)acrílico, (met)acrilato de 2-etilhexilo, (met)acrilato de octilo, (met)acrilato de metilo, (met)acrilato de butilo, (met)acrilato de hidroxietilo, (met)acrilato de glicidilo y (met)acrilato de metoxietilo, es polimerizado o copolimerizado a una relación de monómeros que ejerza adhesión a una temperatura de uso para la preparación adhesiva. Puede usarse un monomero (por ejemplo, acetato de vinilo) diferente de los monómeros (met)acrílicos, como un monomero para la copolimerización. Los adhesivos acrílicos mismos tienen usualmente adhesión. Por lo tanto, la adhesión de un agente de pegajosidad no es esencial. Sin embargo, la pegajosidad, el módulo de elasticidad, o similares, pueden controlarse mediante la adición de un agente de pegajosidad. El adhesivo acrílico es de preferencia un copolímero que comprende un monomero de alta Tg (monomero que tiene una temperatura de transición de vidrio mayor de temperatura ambiente cuando es homopolimer'izado) y un monómero de baja Tg (monómero que tiene una temperatura de transición de vidrio menor de temperatura ambiente cuando es homopolimerizado) en combinación. Acido (met)acrílico que tenga polaridad y contribuya a alta adhesividad, es adecuado como el monómero de alta Tg. Ester de ácido (met)acrílico que contenga un grupo alquilo que tenga de 4 a 12 (de preferencia de 4 a 8) átomos de carbono (un átomo de hidrógeno en el grupo alquilo puede ser sustituido por un grupo hidroxi), es adecuado como el monómero de baja Tg. Ejemplos de los adhesivos basados en caucho incluyen adhesivos basados en caucho natural y adhesivos basados en poliisobutileno. Los adhesivos basados en caucho natural comprenden un caucho natural y un agente de pegajosidad. Los adhesivos basados en poliisobutileno comprenden poliisobutileno que tenga varios pesos moleculares y pueda ser complementado con varios aditivos, si es necesario. Se prefiere particularmente que el adhesivo que comprenda poliisobutileno deba usarse como una mezcla con un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno. Ejemplos de los adhesivos basados en poliuretano incluyen adhesivos de poliuretano alifático y adhesivos de poliuretano aromático. Ejemplos de los adhesivos basados en silicón incluyen un adhesivo que contenga un caucho crudo de silicón tal como un polímero de polidimetilsiloxano, polimetilvinilsiloxano o polimetilfenilsiloxano y una resina MQ (resina de silicón con una estructura tridimensional que comprenda una "unidad M" tal como (CH3)2SiOi/2 y una "unidad Q" tal como Si02).

Se prefiere que el contenido de la base adhesiva (la cantidad total de la base adhesiva y el agente de pegajosidad, si lo hay) deba ser de 35 a 80% en masa, más preferiblemente de 40 a 75% en masa, con respecto a la masa total de la capa adhesiva, desde el punto de vista de la cohesión y retención de forma de la capa adhesiva. Cuando la base adhesiva contiene un agente de pegajosidad, se prefiere que el contenido del ingrediente (elastómero termoplástico o caucho natural), salvo el agente de pegajosidad, deba ser de 25 a 50% en masa, más preferiblemente de 30 a 45% en masa, con respecto a la masa total de la capa adhesiva. Si el contenido disminuye bruscamente del límite inferior descrito anteriormente, la elasticidad tiende a ser debilitada. En forma alternativa, si el contenido excede el límite superior descrito anteriormente, la retención de forma tiende a ser reducida. Los adhesivos basados en elastómero termoplástico, o los adhesivos basados en caucho como la base adhesiva, contienen usualmente un agente de pegajosidad para ejercer adhesión. Puede añadirse un agente de pegajosidad incluso a una base adhesiva que tenga adhesión por sí misma sin la adición del agente de pegajosidad. Dicho agente de pegajosidad es de preferencia una resina basada en colofonia y/o una resina basada en petróleo. Ejemplos de la resina basada en colofonia incluyen resina natural colofonia, colofonia desnaturalizada, éster de colofonia (por ejemplo, éster de glicerina de colofonia o éster de pentaeritritol de colofonia) y éster de colofonia hidrogenado (por ejemplo, éster de glicerina de colofonia hidrogenado o éster de pentaeritritol de colofonia hidrogenado). Entre otros, se prefiere el éster de colofonia hidrogenado desde el punto de vista de irritación de la piel y resistencia al envejecimiento. El éster de glicerina de colofonia hidrogenado es particularmente preferible. Ejemplos específicos de dicha resina basada en colofonia incluyen Ester Gum H y Pinecrystal KE-100 y KE-3 (todos de Arakawa Chemical Industries, Ltd.) y Foral 85, Foral 105, Staybelite Ester 7 y Staybelite Ester 10 (todos de Rika-Hercules, Inc.). Puede usarse un tipo o una combinación de dos o más tipos de ellas. Además, ejemplos de la resina basada en petróleo incluyen resinas de petróleo sintéticas C5 (por ejemplo, copolímeros que comprenden por lo menos dos tipos de isopreno, ciclopentadieno, 1 ,3-pentadieno y 1-penteno; copolímeros que comprenden por lo menos dos tipos de 2-penteno y diciclopentadieno; y resinas compuestas principalmente de 1 ,3-pentadieno), resinas de petróleo sintéticas C9 (por ejemplo, copolímeros que comprenden por lo menos dos tipos de indeno, estireno, metilindeno y a-metilestireno), y resinas de petróleo sintéticas basadas en diciclopentadieno (por ejemplo, copolímeros con isopreno y/o 1 ,3-pentadieno compuestos principalmente de diciclopentadieno). Las resinas de petróleo sintéticas C9 son preferibles desde el punto de vista de resistencia a la intemperie y compatibilidad con la base adhesiva. Además, ejemplos de la resina de petróleo desde el punto de vista de otra clasificación, incluyen resinas de petróleo alicíclicas (resinas de hidrocarburo alicíclicas tales como resinas de hidrocarburo saturadas alicíclicas), resinas de petróleo hidrogenadas alicíclicas, resinas de petróleo alifáticas (resinas de hidrocarburo alifáticas), resinas de petróleo hidrogenadas alifáticas y resinas de petróleo aromáticas. Las resinas de petróleo alicíclicas y resinas de petróleo hidrogenadas alicíclicas son preferibles desde el punto de vista de adhesión, compatibilidad con la base adhesiva y resistencia al envejecimiento. Las resinas de petróleo hidrogenadas alicíclicas son particularmente preferibles. Ejemplos específicos de dicha resina basada en petróleo incluyen Arkon P-70, Arkon P-90, Arkon P-100, Arkon P-115 y Arkon P-125 (todos de Arakawa Chemical Industries, Ltd.) y Escoretz 8000 (Esso Chemical Ltd.). Puede usarse un tipo o una combinación de dos o más tipos de las mismas. El adhesivo puede contener además, aparte de la resina basada en colofonia y/o la resina basada en petróleo, otros tipos de agentes de pegajosidad tales como resinas basadas en terpeno, resinas basadas en fenol y resinas basadas en xileno. La capa adhesiva es complementada con 10% en masa a 30% en masa, de preferencia 15% en masa a 25% en masa del agente de pegajosidad, con respecto a la masa total de la capa adhesiva. Si el contenido descrito anteriormente es menor de 10% en masa, las propiedades físicas de adhesión son fácilmente reducidas, y la preparación de adhesión resultante se cae fácilmente cuando se aplica. Si el contenido excede 30% en masa, la preparación de adhesión resultante podría causar una irritación a la piel, y podría causar dolor cuando se desprenda. La capa adhesiva en la preparación adhesiva de la presente invención puede contener un promotor de absorción, además del fármaco, la base adhesiva y el agente de pegajosidad. Dicho promotor de absorción puede ser un compuesto cuyo efecto de promoción de la absorción en la piel haya sido reconocido hasta ahora. Ejemplos del mismo incluyen: (1) ácido graso, alcohol alifático, amida de ácido graso y éter de ácido graso que tenga de 6 a 20 átomos de carbono (pueden ser saturados o insaturados y pueden ser cíclicos, lineales o ramificados); (2) ácidos orgánicos aromáticos, alcohol aromático, éster de ácido orgánico aromático, y éter; y (3) ésteres de ácido láctico, ésteres de ácido acético, compuestos basados en monoterpeno, compuestos basados en sesquiterpeno, azona, derivados de azona, ésteres de ácido graso de glicerina, ésteres de ácido graso de propilenglicol, ésteres de ácido graso de sorbitán (tipo Span), polisorbatos (tipo Tween), ésteres de ácido graso de polietilenglicol, aceites de ricino hidrogenados de polioxietileno (tipo HCO), éteres de polioxietilenalquilo, ésteres de ácido graso de sacarosa, y aceites vegetales. Específicamente, son preferibles ácido caprílico, ácido cáprico, ácido caproíco, ácido láuríco, ácido mírístíco, ácido palmítíco, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol oleílico, alcohol isoestearílico, alcohol cetílico, dietanolamida láurica, miristato de miristilo, miristato de octildodecilo, palmitato de cetilo, salicilato de metilo, salicilato de etilenglicol, ácido cinámico, cinamato de metilo, cresol, lactato de cetilo, lactato de laurilo, acetato de etilo, acetato de propilo, geraniol, timol, eugenol, terpineol, 1- mentol, borneol, d-limoneno, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl-alcanfor, monocaprilato de glicerina, monocaprato de gicerina, monolaurato de glicerina, monooleato de glicerina, monolaurato de sorbitán, monolaurato de sacarosa, polisorbato 20, monolaurato de propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, monoestearato de polietilenglicol, éter oleílico de polioxietileno, éter laurilico de polioxietileno, HCO-60, pirotiodecano y aceite de oliva. Entre ellos, son más preferibles ácido oleico, alcohol laurilico, alcohol miristílico, alcohol oleílico, alcohol isoestearílico, dietanolamida láurica, 1 -mentol, monocaprilato de glicerina, monocaprato de glicerina, monooleato de glicerina, monolaurato de sorbitán, monolaurato de propilenglicol, éter oleílico de polioxietileno, éter laurilico de polioxietileno y pirotiodecano. Se usan de preferencia ácido oleico, alcohol oleílico y 1 -mentol. La capa adhesiva en la preparación adhesiva de la presente invención puede contener además un plastificador. Ejemplos de dicho plastificador incluyen parafina líquida, aceites basados en petróleo (por ejemplo, aceite del procedimiento basado en parafina, aceite del procedimiento basado en nafteno y aceite del procedimiento aromático), escualano, escualeno, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de resina y aceite de cacahuate), aceite de silicón, éster de ácido dibásico (por ejemplo, ftalato de dibutilo y ftalato de dioctilo), cauchos líquidos (por ejemplo, cauchos de isopreno líquido y polibuteno) y salicilato de glicol. Entre ellos, se usan de preferencia parafina líquida y polibuteno líquido.

Puede usarse una mezcla de dos o más tipos de dichos plastificadores. El contenido del plastificador basado en la composición entera que constituye al adhesivo, se determina adecuadamente dentro de la escala de 5 a 70% en masa, más preferiblemente de 10 a 60% en masa, en particular de preferencia de 10 a 50% en masa, con respecto a la masa total de la capa adhesiva en consideración del mantenimiento de permeabilidad suficiente y cohesión suficiente como la preparación de adhesión. Además, la capa adhesiva en la preparación adhesiva de la presente invención puede complementarse además con un antioxidante, un llenador, un agente de entrelazamiento, un conservador, un absorbedor de luz UV, o similares, si es necesario. Tocoferol y derivados de éster del mismo, ácido ascórbico, estearato de ascorbilo, ácido nordihidroguayarético, dibutilhidroxitolueno (BHT), hidroxianisol butilado, y similares, son deseables como dicho antioxidante. Carbonato de calcio, carbonato de magnesio, silicato (por ejemplo, silicato de aluminio y silicato de magnesio), ácido silícico, sulfato de bario, sulfato de calcio, zincato de calcio, óxido de zinc, óxido de titanio, y similares, son deseables como el llenador. Resinas de amino, resinas de fenol, resinas epoxídicas, resinas alquídicas, resinas termofraguables (por ejemplo, poliéster insaturado), compuestos de isocianato, compuestos de isocianato de bloque, agentes de entrelazamiento orgánicos y agentes de entrelazamiento inorgánicos (por ejemplo, metales y compuestos de metal), son deseables como el agente de entrelazamiento. Parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de butilo, y similares, son deseables como el conservador. Derivados de ácido p-aminobenzoico, derivados de ácido antranílico, derivados de ácido salicílico, derivados de cumarina, compuestos basados en aminoácidos, derivados de imidazolina, derivados de pirimidina, derivados de dioxano, y similares, son deseables como el absorbedor de luz UV. La capa adhesiva es complementada adecuadamente con dicho antioxidante, un llenador, un agente de entrelazamiento, un conservador o un absorbedor de luz UV dentro de la escala de 0.01 a 10% en masa, más preferiblemente de 0.1 a 5% en masa, en particular de preferencia de 0.2 a 2% en masa, con respecto a la masa total de la preparación adhesiva. Además, la preparación adhesiva de la presente invención puede comprender además, aparte del soporte y la capa adhesiva, una capa de un recubrimiento de liberación que es desprendible en uso. Dicha preparación adhesiva es fácilmente producida, almacenada y usada, y es por lo tanto preferible. Ejemplos del recubrimiento de liberación usado en la presente invención, incluyen papel de liberación, celofán y películas de resina sintéticas (por ejemplo, polietileno, polipropileno, poliéster, cloruro de polivinilo y cloruro de polivinilideno) sometidos a tratamiento de liberación (por ejemplo, tratamiento con silicón). A continuación, se describirá un método para producir la preparación adhesiva de la presente invención. La preparación adhesiva de la presente invención puede producirse por, pero no particularmente limitado a, un denominado método del solvente o de masa fundida caliente. En el método del solvente, los componentes del adhesivo, incluyendo el fármaco, se añaden primero a sus proporciones respectivas, a un solvente orgánico tal como hexano, tolueno o acetato de etilo, y la mezcla se agita hasta obtener una materia disuelta uniforme. Después, esta materia disuelta es expandida sobre un soporte y deshidratada entonces con un desecador para remover el solvente orgánico por volatilización. Entonces, la materia disuelta es cubierta con un recubrimiento de liberación. O, de otra manera, la materia disuelta es expandida sobre un recubrimiento de liberación, y deshidratada entonces con un desecador para remover el solvente orgánico por volatilización. Entonces, la materia disuelta puede ser transferida a un soporte por compresión. En el método de masa fundida caliente, los ingredientes que constituyen el adhesivo, salvo el fármaco, se mezclan primero con calor a sus proporciones respectivas bajo condiciones de temperatura de 150 a 200°C en una atmósfera inactiva (por ejemplo, nitrógeno). Entonces, el fármaco se añade a los mismos, y la mezcla se agita hasta obtener una masa fundida uniforme. Esta masa fundida es expandida directamente sobre un soporte y cubierta con un recubrimiento de liberación. Entonces, el producto resultante es cortado en una forma deseada. O, de otra manera, esta masa fundida es expandida temporalmente sobre un recubrimiento de liberación, y se deja que cubra además un soporte. Entonces, la masa fundida es transferida sobre el soporte por compresión. Entonces, el producto resultante puede ser cortado en una forma deseada. El método de la masa fundida caliente se usa de preferencia en términos de buena eficiencia de energía, y es preferible para el ambiente o la salud de los trabajadores. Se prefiere que el espesor (salvo los espesores del soporte y el recubrimiento de liberación) de la capa adhesiva en la preparación adhesiva deba ser de 50 a 300 pm, más preferiblemente de 80 a 200 pm. Si el espesor es menor de 50 pm, la duración de la adhesión o adhesividad tiende a ser reducida. Por otra parte, si el espesor excede 300 pm, la cohesión y la retención de forma tienden a ser reducidas. Además, se prefiere que la capa adhesiva deba formarse de modo que la cantidad de aplicación de la capa adhesiva (cantidad de unción) sea de 80 a 210 g/m2, más preferiblemente de 100 a 200 g/m2, incluso más preferiblemente de 120 a 180 g/m2, sobre el soporte. El orden descrito anteriormente en el cual cada ingrediente base, el fármaco y otros ingredientes aditivos se añaden en el método de producción, se considera sólo como un ejemplo. No se pretende que el método para producir la preparación adhesiva se limite al método con este orden de adición. A continuación, se describirá la permeabilidad a la humedad de la preparación adhesiva de la presente invención. Se prefiere que la permeabilidad a la humedad deba ser de 1 a 350 g/m2-24 horas, cuando se mide bajo condiciones que implican una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 90% de acuerdo con el método especificado por JIS Z 208. Si la permeabilidad a la humedad disminuye dentro de esta escala, el salicilato de metilo volátil y el 1-mentol que pueden añadirse a la misma son difíciles de volatilizar y son mantenidos establemente en la capa adhesiva. Por lo tanto, una cantidad efectiva del fármaco puede absorberse percutáneamente localmente, cuando la preparación adhesiva se aplica a la piel. Por otra parte, la preparación adhesiva misma exhibe hasta cierto grado permeabilidad a la humedad. Por lo tanto, incluso cuando la preparación adhesiva se aplica a la parte afectada, humedad tal como sudoración en esta parte es evaporada moderadamente. Por lo tanto, se considera que la preparación adhesiva puede aplicarse a la piel por 24 horas o más tiempo. Como resultado, el salicilato de metilo puede administrarse más continuamente. Además, la permeabilidad a la humedad es más preferiblemente de 1 a 200 g/m2-24 horas, incluso más preferiblemente de 1 a 100 g/m2-24 horas, desde el punto de vista de que es capaz de ejercer además los efectos descritos anteriormente. La permeabilidad a la humedad de la preparación adhesiva de la presente invención depende del espesor del plaste y el grado de compresión en la producción de la preparación adhesiva. Los expertos en la técnica pueden controlar adecuadamente la permeabilidad a la humedad para que esté dentro de la escala descrita anteriormente. Además, se describirá el AUCo-24 en plasma y la Cmáx del fármaco obtenido, cuando la preparación adhesiva de la presente invención se administra percutáneamente en una cantidad de unción de 50 a 300 g/m2 a un área de 280 cm2 de un humano por 8 horas.

En la preparación adhesiva de la presente invención complementada con 10% o más de salicilato de metilo con respecto a la masa total de la capa adhesiva, el AUC0.24 del salicilato de metilo y su metabolito ácido salicílico varía de 3.0 a 60.0 ng hr/mL y de 5000 a 13000 ng-hr/mL, respectivamente, de preferencia de 13.0 a 48.0 ng hr/mL y de 6300 a 11000 ng hr/mL, respectivamente, más preferiblemente de 20.0 a 40.0 ng hr/mL y de 7400 a 10000 ng hr/mL, respectivamente, en términos de una media ± desviación estándar bajo las condiciones de aplicación descritas anteriormente. Además, en este caso, la Cmáx del salicilato de metilo y el ácido salicílico varía de 2.0 a 40.0 ng/mL y de 700 a 2000 ng/mL, respectivamente, de preferencia de 9.0 a 34.0 ng/mL y de 900 a 1700 ng/mL, respectivamente, más preferiblemente de 14.0 a 28.0 ng/mL y de 1100 a 1500 ng/mL, respectivamente, en términos de una media ± desviación estándar. Además, cuando la preparación adhesiva es complementada con 1% en masa o más de 1-mentol con respecto a la masa total de la capa adhesiva, el AUCo-24 y la Cmáx del 1-mentol varían de 30.0 a 130.0 ng hr/mL y de 5.0 a 20.0 ng/mL, respectivamente, de preferencia de 53.0 a 110.0 ng hr/mL y de 8.0 a 17.0 ng/mL, respectivamente, más preferiblemente de 65.0 a 100.0 ng hr/mL y de 10.0 a 15.0 ng/mL, respectivamente, en términos de una media ± desviación estándar bajo las condiciones de aplicación descritas anteriormente. De acuerdo con la preparación adhesiva de la presente invención, pueden obtenerse los parámetros dentro de las escalas descritas anteriormente. El AUC0-24 y la Cmáx dependen del área de la preparación adhesiva, el espesor del plaste, y la diferencia individual entre los sujetos de prueba. Los expertos en la técnica pueden controlar adecuadamente los parámetros para que estén dentro de las escalas numéricas predeterminadas, mediante el uso de la preparación adhesiva de la presente invención. En forma alternativa, cuando la preparación adhesiva de la presente invención se aplica a 70 cm2 u otras áreas por 8 horas, es obvio que el AUC y la Cmáx se hacen más pequeños de acuerdo con el área de administración. Además, los parámetros descritos anteriormente son valores obtenidos por el uso de la preparación adhesiva, y estos valores se determinan restando el valor del salicilato de metilo, ácido salicílico o 1-mentol, antes de la aplicación mixta según necesidades diarias, o similares. En lo sucesivo, la presente invención se describirá más específicamente con relación a ejemplos. Sin embargo, no se pretende que la presente invención se limite a estos ejemplos.

EJEMPLOS EJEMPLOS 1 A 3 Producción de la preparación adhesiva Los soportes usados en los ejemplos 1 a 3, son respectivamente una tela tejida de entrecierre de tereftalato de polietileno. Los ingredientes en cada capa adhesiva y sus proporciones se muestran en el cuadro 1 siguiente.

CUADRO 1 Los componentes mostrados en el cuadro 1 , salvo el fármaco, se mezclaron primero con calor a sus proporciones respectivas, a 150 a 200°C en una atmósfera inactiva (por ejemplo, nitrógeno). Entonces, el fármaco se añadió a los mismos, y la mezcla se agitó hasta obtener una masa fundida uniforme. Después, esta masa fundida se expandió temporalmente uniformemente sobre un recubrimiento de liberación, y se dejó que cubriera además un soporte. Entonces, la masa fundida se transfirió sobre el soporte por compresión para formar una capa adhesiva (cantidad de unción: 120 g/m2) sobre el soporte. Entonces, el producto resultante fue cortado en un cuadrado de 280 cm2 para producir una preparación adhesiva.

EJEMPLO 4 Medición de la permeabilidad a la humedad La permeabilidad a la humedad de las preparaciones adhesivas de los ejemplos 1 y 3 se midió a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 90%, de acuerdo con el método de copa (JIS Z0208). Las piezas de prueba (n = 3) usadas se obtuvieron estampando las preparaciones adhesivas producidas de acuerdo con los ejemplos 1 y 3, en una forma redonda de aproximadamente 70 mm de diámetro. Un absorbente de humedad usado fue cloruro de calcio anhidro (el cual tiene un tamaño de partícula que pasa a través de un tamiz estándar de 2380 pm, pero permanece sobre un tamiz estándar de 590 pm). Una copa usada fue Y. S. S. Tester No. 3525 (Yasuda Seiki Seisakusho, Ltd.). Un plato de vidrio que contenía al absorbente de humedad se puso en la copa, y esta copa se puso sobre un tablero de copas mantenido en una posición horizontal. La pieza de prueba se puso sobre la copa en una posición concéntrica con la copa, con el soporte en la preparación adhesiva doblado hacia arriba. Se puso una guía sobre la copa, de modo que la guía se ajustara en una ranura del tablero de copas. Se forzó un anillo en la misma junto con la guía, hasta que la pieza de prueba entrara en contacto estrecho con el borde superior de la copa. Se puso entonces sobre la misma una pesa. Entonces, la guía se removió jalándola verticalmente hacia arriba, teniendo cuidado de no mover el anillo. A continuación, la copa se hizo girar horizontalmente, mientras se vertía una cera de sellado fundida en la ranura sobre la periferia de la copa para sellar el borde de la pieza de prueba. Después de que la cera de sellado se solidificó, la pesa y el tablero de copas se removieron para obtener muestras (n = 3). Se midió la masa inicial de la copa. Entonces, la muestra se dejó en un termohigrostato mantenido bajo condiciones de prueba que implicaban una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 90%, y se extrajo la muestra después de 24 horas. La muestra se almacenó en un desecador por 30 minutos, y se pesó. Este procedimiento se repitió dos veces para medir la masa de la copa. Un valor obtenido restando la masa inicial de esta masa, se definió como una cantidad de incremento en masa. La cantidad de incremento en masa convertida a un valor por m2 se usó como permeabilidad a la humedad (g/m2-24 h). Como resultado, la permeabilidad a la humedad de las preparaciones adhesivas de los ejemplos 1 y 3 fue de 5 a 120 g/m2-24 h y de 5 a 185 g/m2-24 h, respectivamente.

EJEMPLO 5 Medición de la concentración en plasma La preparación adhesiva de 280 cm2 (salicilato de metilo: 336 mg; 1-mentol: 100 mg) del ejemplo 1 se aplicó a 7 adultos humanos por 8 horas. Se colectó sangre con el tiempo. La colecta de sangre se realizó en cada una de O, 0.5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 y 24 horas del inicio de la aplicación, y la cantidad de sangre colectada cada vez fue de 7 mL. El salicilato de metilo y el -mentol son contenidos en grandes cantidades según necesidades diarias. Por lo tanto, el uso de dichas necesidades diarias se evitó antes y durante la aplicación. Las concentraciones en plasma del salicilato de metilo, su metabolito ácido salicílico, y el 1-mentol, se midieron por separado. La medición se hizo por espectrometría de masa-cromatografía de líquidos para el ácido salicílico, y por espectrometría de masa-cromatografía de gases para el salicilato de metilo y el 1-mentol. Cada uno de los métodos de medición se validó de antemano para confirmar la confiabilidad de la medición. Los valores obtenidos restando una concentración endógena (valor de medición en 0 horas) antes de la aplicación de un valor de medición real, se usaron como concentraciones en plasma durante la aplicación. La Cmáx y el AUCo-24 se calcularon de acuerdo con los métodos estándar. Los cambios en las concentraciones en plasma del ácido salicílico, el salicilato de metilo y el 1-mentol con el tiempo, se muestran en las figuras 1 a 3. Sus parámetros farmacocinéticos respectivos se muestran en el cuadro 2. Un media fue un valor promedio de los siete individuos que se van a poner a prueba. Esta medición de las concentraciones en plasma se realizó de acuerdo con el principio de la FDA (U.S. Food and Drug Administration) (Guidance for Industry = Bioanalytical Method Validation).

CUADRO 2 Cuando cada uno de los parámetros del plasma obtenidos de esta manera se compara con un valor obtenido restando un valor en 0 horas de la concentración en plasma de salicilato de metilo o mentol medida en el documento no de patente 1 , la Cm X y el AUC0-24 del salicilato de metilo y el mentol en los 280 cm2 de preparación adhesiva aplicados (salicilato de metilo: 336 mg¡ 1 -mentol: 100 mg) de la presente invención, estuvieron cerca de los valores de ocho preparaciones adhesivas (salicilato de metilo: 74.88 mg x 8 = 599 mg; mentol: 37.44 x 8 = 299.5 mg) aplicadas en el documento no de patente 1. Esto demostró que de acuerdo con la preparación adhesiva de la presente invención, se obtiene la concentración en plasma suficiente de cada ingrediente activo. Se considera que la absorción percutánea local del ingrediente activo es también suficiente en virtud de la preparación adhesiva de la presente invención. De esta manera, se considera que la preparación adhesiva de la presente invención mejora efectos analgésicos antiinflamatorios locales.

EJEMPLO 6 Medición de la concentración en plasma Un experimento similar al del ejemplo 5 se llevó a cabo en 101 adultos sanos. Como resultado, el salicilato de metilo tuvo un AUC0-24 de 139.0 ng hr/mL como un valor máximo, 3.7 ng hr/mL como un valor mínimo, y 30.1 ng hr/mL como una media, y una Cmáx de 109.4 ng/mL como un valor máximo, 2.5 ng/mL como un valor mínimo, y 21.1 ng/mL como una media (sin embargo, el AUC0-24 del salicilato de metilo fue el resultado de la medición de 48 de los 101 individuos). Además, el ácido salicílico tuvo un AUCo-2 de 24731 ng hr/mL como un valor máximo, 3464 ng hr/mL como un valor mínimo y 8848 ng hr/mL como una media, y una Cmáx de 4100 ng/mL como un valor máximo, 531 ng/mL como un valor mínimo, y 1291 ng/mL como una media. Además, el 1-mentol tuvo un AUCo-24 de 273.0 ng hr/mL como un valor máximo, 11.1 ng hr/mL como un valor mínimo y 80.6 ng hr/mL como una media, y una Cmáx de 51.0 ng/mL como un valor máximo, 2.6 ng/mL como un valor mínimo, y 12.4 ng/mL como una media. Sus parámetros farmacocinéticos respectivos se muestran en el cuadro 3. Esta medición de las concentraciones en plasma se hizo de acuerdo con el principio de la FDA (U.S. Food and Drug Administration) (Guidance for Industry = Bioanalytical Method Validation).

CUADRO 3 La preparación adhesiva del ejemplo 1 podía seguir firmemente la piel sin que se caiga o se desprenda, y no causó irritación en la piel cuando se aplicó a la misma por 8 horas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una preparación adhesiva que comprende un soporte estirable y una capa adhesiva laminada sobre por lo menos un lado del soporte, en donde el soporte estirable comprende una tela tejida de entrecierre sometida a procesamiento de rizamiento, la capa adhesiva contiene 10% en masa o más de salicilato de metilo con respecto a la masa total de la capa, la preparación adhesiva entera tiene una permeabilidad a la humedad de 1 a 350 g/m2-24 horas medida a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 90%, y el salicilato de metilo tiene un AUCo-24 en plasma que varia de 3.0 a 60.0 ng hr/mL en términos de una media ± desviación estándar, y ácido salicílico como un metabolito del salicilato de metilo tiene un AUCo-24 en plasma que varia de 5000 a 13000 ng hr/mL en términos de una media ± desviación estándar, cuando la preparación adhesiva se aplica a la piel de un humano por 8 horas, de modo que una cantidad de aplicación de la capa adhesiva es de 50 a 300 g/m2 y un área de contacto es de 280 cm

2. 2.- La preparación adhesiva de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el salicilato de metilo tiene una Cmáx en plasma que varía de 2.0 a 40.0 ng/mL en términos de una media ± desviación estándar, y el ácido salicílico tiene una Cmáx en plasma que varía de 700 a 2000 ng/mL en términos de una media ± desviación estándar, cuando la preparación adhesiva se aplica a la piel de un humano por 8 horas de modo que una cantidad de aplicación de la capa adhesiva es de 50 a 300 g/m2 y un área de contacto es de 280 cm2.

3. - La preparación adhesiva de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la capa adhesiva contiene 1 % en masa o más de 1-mentol con respecto a la masa total de la capa.

4. - La preparación adhesiva de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el 1-mentol tiene un AUC0-24 en plasma que varía de 30.0 a 130.0 ng hr/mL en términos de una media ± desviación estándar, y una Cm¿x en plasma que varía de

5.0 a 20.0 ng/mL en términos de una media ± desviación estándar, cuando la preparación adhesiva se aplica a la piel de un humano por 8 horas, de modo que una cantidad de aplicación de la capa adhesiva es de 50 a 300 g/m2 y un área de contacto es de 280 cm2. 5. - La preparación adhesiva de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la tela tejida tiene un peso de 80 a 150 g/m2.

6. - La preparación adhesiva de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque la capa adhesiva contiene un elastómero termoplástico.

7.- La preparación adhesiva de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el elastómero termoplástico es un tipo o dos o más tipos seleccionados del grupo que consiste de un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, un copolímero de bloque de estireno-butadieno- estireno, un caucho de ¡sopreno-estireno, un caucho de butadieno-estireno, polüsopreno, polibutadieno y polüsobutileno.

8. - La preparación adhesiva de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizada además porque un contenido del elastómero termoplastico es 25% en masa a 50% en masa con respecto a la masa total de la capa adhesiva.

9. - La preparación adhesiva de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque la capa adhesiva contiene una resina basada en colofonia y/o una resina basada en petróleo como un agente de pegajosidad.

10. - La preparación adhesiva de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque un contenido del agente de pegajosidad es 10% en masa a 30% en masa con respecto a la masa total de la capa adhesiva.