PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOCONDROSIS EN ANIMALES Y HUMANOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La cojera es una causa principal de selección y muerte en cerdas de edad reproductiva, que afecta más de 20 millones de animales anualmente. Al menos el 3 al 10 % de los cerdos jóvenes en crecimiento mueren o se seleccionan debido a la cojera. La osteocondrosis (OC) es un factor principal en esta cojera, causando pérdidas económicas que exceden potencialmente los $200 millones solamente en los Estados Unidos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La OC es un padecimiento del cartílago, no infeccioso que afecta a los animales y humanos jóvenes en crecimiento. La OC se caracteriza por el desarrollo anormal de los cartílagos articulares de las articulaciones y en las placas de crecimiento de los huesos, con cambios asociados en el desarrollo óseo. La cojera ocurre cuando los cambios OC provocan dolor y/o interfieren con la función esquelética normal . La OC es la causa principal de cojera en los cerdos. Se ha reportado que el 20 al 80 por ciento o más de los cerdos en crecimiento son afectados por la OC. La OC severa suficiente para causar cojera se observa en 5 a 10 por ciento de caballos
y perros grandes de raza, y en 1 de 40 humanos. La OC también se reporta en ganado joven en crecimiento, especialmente en toros, y en ovejas. La OC no es común en los gatos pero se ha reportado . En los humanos, la OC primordialmente aflige a los adolescentes, un grupo de edades que es muy activo físicamente y que tiene huesos que todavía están creciendo. El padecimiento es más común entre hombres que en mujeres. En niños entre las edades de 10 a 15 años, el padecimiento frecuentemente aparece en las articulaciones del codo, de la rodilla, o del pie. Los humanos afligidos experimentan sensibilidad, hinchazón y dolor en las articulaciones afectadas que empeoran con la actividad. Entre las formas más comunes de OC en niños humanos están: el padecimiento de Freiberg, que ocurre en la cabeza de los metatarsos de los pies en niños entre las edades de 12-15 años; el padecimiento de Legg-Calve-Perthes, que ocurre en la cadera en niños entre las edades de 6 a 9 años; padecimiento de Osgood-Schlatter, que ocurre en la apófisis del tubérculo de la tibia en la inserción del tendón rotuliano en la rodilla en niños entre las edades de 10 a 15 años; padecimiento de Panner, que ocurre en el capitelo del húmero distal en el codo en niños entre las edades de 5-10 años; y el padecimiento de Sinding-Larsen-Johannson, que ocurre en el polo inferior de la
rótula en la rodilla en niños entre las edades de 10-15 años. Se observan los animales que correlacionan a cada condición OC humana, con "sitios de predilección" relacionados a la especie y raza. En particular, diferentes articulaciones específicas tienen más probabilidad de ser afectadas en una especie o raza dada; por ejemplo existe una tendencia para que se desarrolle la "displasia del codo" en los Pastor Alemán. Así, métodos mejorados para la prevención y el tratamiento de la OC serían de gran valor económico en la industria ganadera, reducirían el sufrimiento del animal, y ayudarían a aliviar el malestar doloroso de la articulación y la pérdida de función y movilidad experimentada por los humanos que sufren de este padecimiento. Además, la polución de fosfato que resulta del fósforo excedente en el alimento para animales es un problema creciente. Tal fósforo puede potencialmente contaminar el agua subterránea. Existe una necesidad por proporcionar alimento para animales con contenido de fósforo reducido para reducir la contaminación del agua subterránea. La reducción en el uso de fósforo ayudaría a los productores de animales en cumplir con las regulaciones de control de nutrientes . Además, otros factores que conducen a la cojera son: (1) lesiones en el cartílago y hueso sub-articular; (2) necrosis de la superficie de la articulación y hueso sub-articular, que
puede medirse por el número de infartos (tejido necrótico causado por la obstrucción del suministro local de sangre) ; (3) ensanchamiento de la placa de crecimiento, que puede conducir a hiperplasia, necrosis y hemorragia; y (4) daño del cartílago articular, que puede evidenciarse por concentraciones reducidas de glicosaminoglicanos (GAGs) , hidroxiprolina-, y otras bio-moléculas que están relacionadas a o componentes de proteoglicanos o colágeno. Sería altamente ventajoso si se pudiera proporcionar un alimento para animales con fósforo reducido que simultáneamente facilitara la prevención y el tratamiento de la OC y la cojera. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA
INVENCIÓN Los inventores han hecho el descubrimiento inesperado de que la administración de compuestos que contienen boro es efectiva en prevenir y tratar la osteocondrosis en animales. En una modalidad, esta invención proporciona un alimento para animales que contiene boro suplementario. Los alimentos para animales contienen material de plantas. El boro es un elemento requerido para el crecimiento de las plantas. Como tal, todas las plantas y por lo tanto todo el material de plantas en los alimentos para' animales contienen una cierta cantidad de boro, por ejemplo 10-20 ppm de boro en el alimento de maíz/soya (a
menos que el boro haya sido extraído) . Los alimentos para animales de la presente invención contienen boro suplementario "en adición del., boro naturalmente presente en el alimento para animales del material de plantas . El boro suplementario se suministra como un compuesto que contiene boro, como material de planta con niveles elevados de boro o como microorganismos tales como la levadura con niveles elevados de boro. Entre los compuestos que contienen boro que pueden utilizarse en la práctica de la presente invención están el borato de sodio y el ácido bórico como las fuentes típicas de boro. Sin embargo, "la invención no está limitada a estas formas de boro. También están incluidas otras formas inorgánicas de boro tales como el borato de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato que contiene halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que "contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio,
borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y fluoroborato de sodio. Entre las formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados , almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares, amidados, glucosamina, manosamina, esteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. En esta modalidad, los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a aproximadamente 500 ppm de boro elemental suplementario. En otras modalidades, los compuestos que contienen boro se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a aproximadamente 150 ppm de boro elemental suplementario. En aún otra modalidad, los compuestos que
contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de boro elemental suplementario. Entre los animales que se beneficiarían del alimento para animales están los cerdos, caballos, muías, burros, ganado, oveja, cabras, llamas, perros, y gatos. En un descubrimiento inesperado adicional, los inventores han determinado que la adición de boro suplementario al alimento para animales permite la reducción en el contenido de fósforo del alimento para animales. Así, en otra modalidad, la invención proporciona un alimento para animales mejorado que contiene compuestos que contienen boro suplementario y contenido de fósforo reducido. En tal una modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario puede ser borato de sodio o ácido bórico. Sin embargo, la invención no está limitada a estas formas de boro suplementario. También pueden utilizarse otras formas inorgánicas de boro tales como borato „de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato que contiene halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene
hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y fluoroborato de sodio. Entre estas formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados , almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, esteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. El boro puede combinarse con talco en una proporción de compuesto que contiene boro a talco de aproximadamente 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1,
12:1, 13:1, 14:1. 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1; 21:1; 22:1, 23:1; 24:1 o 25:1 antes de la adición al alimento para animales. Los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen en el alimento para animales en aproximadamente 1 a aproximadamente 500, aproximadamente 1 a aproximadamente 150 o aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de boro suplementario y el contenido de fósforo total se reduce por al menos 3 % comparado a un alimento para animales comparable sin boro suplementario. Generalmente, el alimento para animales se suplementa con boro en concentraciones que varían dentro del rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 150 ppm. El alimento para animales es adecuado para cerdos, caballos, muías, burros, ganado, ovejas, cabras, llamas, perros, y gatos entre otros animales. En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la cantidad de fósforo excretado por un animal. En esta modalidad, los animales se alimentan con una dieta de una composición de alimento para animales mejorada que contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 500, aproximadamente 1 a aproximadamente 150 o aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de boro suplementario suministrado como compuestos que contienen boro, material de planta con niveles elevados de boro, levadura u otros microorganismos con niveles elevados de boro en los cuales la
composición de alimento para animales tiene al menos una reducción del 3 % en el fósforo comparado a un alimento para animales comparable sin boro suplementario. Generalmente, el alimento para animales contiene boro suplementario en concentraciones que varían dentro del rango de 5-150 ppm. En tal modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario puede ser borato de sodio o puede utilizarse ácido bórico. Sin embargo, pueden utilizarse otras formas inorgánicas de boro tales como borato de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato de halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y
tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y fluoroborato de sodio. Entre las formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por "boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados , almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, esteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de "azúcares, y borogluconato de calcio. El método es adecuado para el uso con cerdos, caballos, muías, burros, ganado, ovejas, cabras, llamas, perros, y gatos entre otros animales. Una modalidad adicional proporciona un método para incrementar la eficiencia de absorción de fósforo en los animales. En esta modalidad, los animales se alimentan con una dieta de una composición de alimento para animales mejorada que contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 500, "aproximadamente 1 a aproximadamente 150 o aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de boro suplementario en donde la absorción de fósforo se mejora por al menos un 3 % comparado a un alimento para animales comparable sin boro suplementario. En tal una modalidad, el compuesto que contiene
boro suplementario puede ser borato de sodio o ácido bórico. Sin embargo, pueden utilizarse otras formas inorgánicas de boro tales como borato de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato que contiene halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y fluoroborato de sodio. Entre las formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, .metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados,
almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, esteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. El método es adecuado para el uso con cerdos, caballos, muías, burros, ganado, ovejas, cabras, llamas, perros, y gatos entre otros animales . En aún una modalidad adicional, esta invención proporciona un método para reducir la polución de fósforo ambiental de una granja animal. En esta modalidad, los animales se alimentan con una dieta de una composición de alimento para animales mejorada que contiene 1 a aproximadamente 500, aproximadamente 1 a aproximadamente 150 o aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de compuestos que contienen boro suplementario por medio de lo cual la salida de fósforo se reduce por al menos 3 % comparada a aquella de un alimento para animales comparable sin boro suplementario. En tal una modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario puede ser borato de sodio o ácido bórico. Sin embargo, pueden utilizarse formas inorgánicas de boro tales como borato de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan
en el cuerpo para liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato que contiene halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y fluoroborato de sodio. Entre las formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbítol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados , almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, ésteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de
azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. El método es adecuado para el uso con cerdos, caballos, muías, burros, ganado, ovejas, cabras, llamas, perros, y gatos entre otros animales.
En una ' modalidad adicional, la invención también proporciona un método para tratar o prevenir la OC administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que contiene boro a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. En tal una modalidad, el compuesto que contiene boro puede ser borato de sodio o ácido bórico. Sin embargo, la invención puede utilizarse con otras formas inorgánicas de boro tales como el borato de calcio, así como también, los complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para liberar el boro como borato o puede utilizarse ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato que contiene halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene
'calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y fluoroborato de sodio. Entre las formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, "sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados , almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, esteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. El mamífero a ser tratado puede ser un humano o un animal . Los "compuestos que contienen boro suplementario pueden administrarse antes de la aparición de los síntomas de la osteocondrosis como una medida preventiva. Entre los animales que pueden beneficiarse de esta invención están los cerdos, caballos, muías, burros, ganado, oveja, cabras, llamas, perros, y gatos . En un descubrimiento inesperado adicional, los inventores han determinado que la adición de boro suplementario al
alimento para animales permite la reducción en la incidencia y grado de las lesiones en el cartílago y hueso sub-articular de los animales. Así, en esta modalidad, la invención proporciona un método para reducir la incidencia y grado de las lesiones .en el cartílago y hueso sub-articular de los animales. En esta modalidad, los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a aproximadamente 500 ppm de boro elemental suplementario. En otras modalidades, los compuestos que contienen boro se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a .aproximadamente 150 ppm de boro elemental suplementario. En aún otra modalidad, los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de boro elemental suplementario. En tal una modalidad, el alimento también puede estar en la forma de un líquido. En tal una modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario puede ser borato de .sodio o puede utilizarse ácido bórico. Sin embargo, pueden utilizarse otras formas inorgánicas de boro tales como borato de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para
liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato de halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y fluoroborato de sodio. Entre las formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados , almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, ésteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico,
ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. Entre los animales que se beneficiarían del alimento para animales están los cerdos, caballos, muías, burros, ganado, oveja, cabras, llamas, perros, gatos, así como también los humanos. En un descubrimiento inesperado adicional, los inventores han determinado que la adición de boro suplementario al alimento para animales permite la prevención de la necrosis de la superficie de la articulación y del hueso sub-articular como se mide por el número de infartos (tejido necrótico causado por la obstrucción del suministro local de sangre) . Así, en esta modalidad, la invención proporciona un método para prevenir la necrosis de la superficie de la articulación y del hueso sub-articular como se mide por el número de infartos (tejido necrótico causado por la obstrucción del suministro local de sangre) . En esta modalidad, los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a aproximadamente 500 ppm de boro elemental suplementario. En otras modalidades, los compuestos que contienen boro se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a aproximadamente 150 ppm de boro elemental suplementario. En aún otra modalidad, los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para
animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de boro elemental suplementario. En tal una modalidad, el alimento también puede estar en la forma de un líquido. En tal una modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario puede ser borato de sodio o puede utilizarse ácido bórico. Sin embargo, pueden utilizarse otras formas inorgánicas de boro tales como borato de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para "liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato de halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño,,; borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y
fluoroborato de sodio. Entre las formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados, almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, esteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. Entre los animales que se beneficiarían del alimento para animales están los cerdos, caballos, muías, burros, ganado, oveja, cabras, llamas, perros, gatos, así como también los humanos. En un descubrimiento inesperado adicional, los inventores han determinado que la adición de boro suplementario al alimento para animales permite la reducción de la hiperplasia, necrosis y la hemorragia. Así, en esta modalidad, la invención proporciona un método para reducir la hiperplasia, necrosis y la hemorragia. En esta modalidad, los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 ,a aproximadamente 500 ppm de boro elemental suplementario. En otras modalidades, los compuestos que contienen boro se incluyen típicamente en el alimento para animales en
concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a aproximadamente 150 ppm de boro elemental suplementario. En aún otra modalidad, los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de boro elemental suplementario. En tal una modalidad, el alimento también puede estar en la forma de un líquido. En tal una modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario puede ser borato de «sodio o puede utilizarse ácido bórico. Sin embargo, pueden utilizarse otras formas inorgánicas de boro tales como borato de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato de halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y .magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de
estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y fluoroborato de sodio. Entre las formas orgánicas están los .complejos y compuestos formados por boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados , almidones oxidados, almidones no modificados, dextriñas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, esteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. Entre los animales que se beneficiarían del alimento para animales están los cerdos, caballos, muías, burros, ganado, oveja, cabras, llamas, perros, gatos, asi como también los humanos. En un descubrimiento inesperado adicional, los inventores han determinado que la adición de boro suplementario al alimento para animales permite la reducción de la displasia (desarrollo anormal y/o estructura anormal) en cartílago, placa de crecimiento y hueso como se mide por la anchura de la placa de crecimiento (una placa de crecimiento ancha que es representativa del crecimiento anormal y
osificación inadecuada) . Así, en esta modalidad, la invención proporciona un método reducir la displasxa como se mide por la anchura de la placa de crecimiento; (una placa de crecimiento ancha que es representativa del crecimiento anormal y osificación inadecuada) . En esta modalidad, los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a aproximadamente 500 ppm de boro elemental suplementario. En otras modalidades, los compuestos que contienen boro se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a aproximadamente 150 ppm de boro elemental suplementario. En aún otra modalidad, los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de boro elemental suplementario. En tal una modalidad, el alimento también puede •estar en la forma de un líquido. En tal una modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario puede ser borato de sodio o puede utilizarse ácido bórico. Sin embargo, pueden utilizarse otras formas inorgánicas de boro tales como borato de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas
inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato de halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, ¦borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y fluoroborato de sodio. Entre las formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados , almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, ésteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales ¦de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. Entre
los animales que se beneficiarían del alimento para animales están los cerdos, caballos, muías, burros, ganado, oveja, cabras, llamas, perros, gatos, así como también los humanos. En un descubrimiento inesperado adicional, los inventores han determinado que la adición de boro suplementario al alimento para animales permite la reducción del daño del cartílago articular como se evidencia por concentraciones más altas, típicas del tejido sano, de glicosaminoglicanos (GAGs) , hidroxiprolina, y otras bio-moléculas que se relacionan a o componentes de proteoglicanos o colágeno. Así, en esta modalidad, la invención proporciona un método para reducir el daño del cartílago articular como se evidencia por concentraciones más altas, típicas del tejido sano, de glicosaminoglicanos (GAGs) , hidroxiprolina, y otras bio-moléculas que se relacionan a o componentes de proteoglicanos o colágeno. En esta modalidad, los compuestos que contienen boro suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a aproximadamente 500 ppm de boro elemental suplementario. En otras modalidades, los compuestos que contienen boro se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 1 a aproximadamente 150 ppm de boro elemental suplementario. En aún otra modalidad, los compuestos que contienen boro
suplementario se incluyen típicamente en el alimento para animales en concentraciones que proporcionan aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de boro elemental suplementario. En tal una modalidad, el alimento también puede estar en la forma de un líquido. En tal una modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario puede ser borato de sodio o puede- utilizarse ácido bórico. Sin embargo, pueden utilizarse otras formas inorgánicas, de boro tales como borato de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato de halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato
de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio y fluoroborato de sodio . Entre las formas orgánicas están los .complejos y compuestos formados por boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados , almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, esteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. Entre los animales que se beneficiarían del alimento para animales están los cerdos, caballos, muías, burros, ganado, oveja, cabras, llamas, perros, gatos, así como también los humanos. En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la cantidad de mortalidad pre-destete en los animales. En otra modalidad, la invención proporciona un método para mejorar las velocidades reproductivas de los animales incrementando la velocidad de retorno a las velocidades de celo y de concepción. En estas modalidades, los animales previamente preñados, preñados, en crianza y/o en lactancia se alimentan con una dieta de boro incrementado. La dieta puede contener aproximadamente 1 a aproximadamente 500, aproximadamente 1 a aproximadamente 150 o aproximadamente 50
pm o aproximadamente 25 a 50 ppm de compuestos que contienen boro suplementario. El boro puede proporcionarse en composición de alimento para animales mejorada o en leche o agua. Generalmente, la leche, el agua o el alimento para animales contiene boro suplementario en concentraciones que varían dentro del rango de 5-150 ppm. En tales modalidades, el •compuesto que contiene boro suplementario puede ser borato de sodio o puede utilizarse ácido bórico. Sin embargo, puede utilizarse otras formas inorgánicas de boro tales como el borato de calcio, -así como también, los complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato de halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato que contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene •fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio,
borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, •borosilicato de litio y fluoroborato de sodio. Entre las formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por 5 boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones modificados, almidones hidrolizados, almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, esteres de ácidos grasos de glicerol, 0 complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, ¦borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. El método es adecuado para el uso con cerdos, caballos, muías, burros, ganado, 5 ovejas, cabras, llamas, perros, y gatos entre otros animales.
; En una modalidad adicional, los compuestos que contienen boro se agregan al agua potable, suplementos vitamínicos o minerales, en una formulación de leche, u otros productos •alimenticios para el tratamiento y prevención de la OC y/o la 0 reducción en la mortalidad pre-destete. ; En una modalidad adicional, esta invención proporciona una composición boro-talco donde la proporción de compuesto que contiene boro a talco es aproximadamente 5:1, 6:1, 7:1; 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1,
18:1, 19:1, 20:1; 21:1, 22:1, 23:1, 24:1 o 25:1. En tal una modalidad, el boro es un compuesto que contiene boro que puede ser borato de sodio o ácido bórico. Sin embargo, la invención no está limitada a estas formas de boro suplementario. También pueden utilizarse otras formas inorgánicas de boro tales como el borato de calcio, así como también, complejos y compuestos orgánicos de boro que se disocian o se metabolizan en el cuerpo para liberar el boro como borato o ácido bórico. Entre las formas inorgánicas están el borato de sodio, ácido bórico, borato de calcio, borato de magnesio, borato que contiene halógeno, borato de amonio, borato de potasio, borato que contiene hierro y magnesio, borato de tantalio, borato de berilio, borato que contiene hierro y níquel, borato que contiene carbonato, borato que contiene sodio y calcio, borato tque contiene arseniato, borato que contiene calcio y tierras raras, borato que contiene sulfato, borato que contiene magnesio y calcio, borato de manganeso, borato de aluminio, borato que contiene calcio y estroncio, borato que contiene fosfato, borato de estaño, borato de estroncio, borato de cinc, borosilicato de calcio, borosilicato de sodio, borosilicato de aluminio, borosilicato que contiene calcio y tierras raras, borosilicato de plomo, borosilicato de bario, borosilicato de litio, y fluoroborato de sodio. Entre estas formas orgánicas están los complejos y compuestos formados por
boro, usualmente como ácido bórico, con fructosa, sorbitol, manitoi, xilitol, sorbosa, treonina, metionina, almidones jnodificados , almidones hidrolizados , almidones oxidados, almidones no modificados, dextrinas, azúcares amidados, glucosamina, manosamina, esteres de ácidos grasos de glicerol, complejos de salicilato, sales de ácido bisoxalato, borosucrosa de calcio, alcoholes, alcohol aminas, ácidos de azúcares, ácido sacárido, ácido glucónico, ácidos aminados de azúcares, y borogluconato de calcio. El talco está disponible para el uso en las presentes jnodalidades ejemplares a partir de una variedad de fuentes comerciales. Por ejemplo, Luzenac America es un proveedor de talco. Ejemplos de productos de talco de Luzenac America incluyen: E-Z Flow 40, E-Z-Flow MB, E-Z Flow MT, E-Z Flow R , y E-Z Flow VT. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que indica una reducción en la ocurrencia de osteocondrosis con tratamiento de boro .suplementario . La figura 2 es una gráfica que muestra la asociación entre el incremento de los registros de osteocondrosis en el corvejón derecho del cerdo con registros incrementados de sanidad entre los cerdos que no reciben boro suplementario. La figura 3 es una gráfica que muestra el efecto del
tratamiento de boro suplementario en la reducción de registros de sanidad asociados con el crecimiento anticipado. Las Figuras 4 y 5 son gráficas que muestran que la administración de 3 -NPB junto con boro dio como resultado una prevalencia y severidad de patología ordinaria de la articulación similares a aquellas observadas en los cerdos no suplementados . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Introducción Se ha sabido durante mucho tiempo que el boro es un nutriente esencial de las plantas, pero sólo recientemente se ha apreciado un papel para el boro en la fisiología humana. Los presentes inventores han descubierto un efecto benéfico de la complementación de boro de las dietas animales y humanas . En particular, aunque los estudios previos habían mostrado que los compuestos que contienen boro podrían aliviar el padecimiento óseo, la osteoporosis, los presentes inventores han descubierto que los compuestos que contienen boro también alivian un padecimiento de las articulaciones y los cartílagos de la placa de crecimiento, la osteocondrosis (OC) . La osteoporosis es un padecimiento en el cual los huesos se vuelven frágiles y se vuelven progresivamente propensos a quebrarse a medida que progresa el padecimiento. La osteoporosis, o el hueso poroso, se caracteriza por la baja
masa ósea y el deterioro estructural de tejido óseo, lo cual conduce a fragilidad ósea y a una susceptibilidad incrementada para las fracturas de la cadera, columna vertebral, y muñeca. Asi, la osteoporosis es un padecimiento que específicamente acomete al hueso, generalmente después del desarrollo normal y completo. También, debido a su naturaleza progresiva, la osteoporosis es un padecimiento que más comúnmente se manifiesta en individuos mayores. Una de cada dos mujeres y uno de cuatro hombres sobre la edad de 50 años tendrán una fractura relacionada a la osteoporosis en sus cursos de vida.
En contraste, la osteocondrosis es un padecimiento esquelético generalizado de animales en crecimiento y resulta de un disturbio en los cartílagos articulares y de la placa de crecimiento . El hueso sólo es afectado secundariamente . Como una consecuencia, la discondroplasia es técnicamente un término más correcto para describir esta condición. Una condición adicional, la osteocondrosis disecante, resulta en el astillado, fractura y/o fragmentación de la superficie articular. Se piensa que la osteochondrosis disecante se debe a una debilidad subyacente en el cartílago, causada por una lesión osteocondrótica. Las lesiones se caracterizan por la osificación endocondondral dañada focalmente, dando como resultado áreas de cartílago retenido que se extienden en el hueso subcondral . Vea R. John Wardale and Víctor C. Duance.
Journal of Cell Science 107, 47-59 (1994) . Debido a las diferencias en la patobiología de la OC y la osteoporosis - los dos padecimientos afectan diferentes aspectos del sistema óseo y diferentes grupos de edad - no se esperaría que un tratamiento que alivia la osteoporosis, un padecimiento degenerativo de los huesos de las personas mayores, ayudara en el tratamiento de la OC, un padecimiento del cartílago en las articulaciones de la gente joven. Los inventores han encontrado que sorprendentemente, los compuestos que contienen boro son agentes útiles en la prevención y el tratamiento de la OC. Papel del boro en el comportamiento del cartílago La matriz extracelular (EC ) del cartílago articular proporciona acojinamiento entre superficies de huesos opuestos en una articulación en una extremidad del mamífero. El fluido sinovial es el fluido contenido en las articulaciones. Las membranas sinoviales revisten las articulaciones, los sacos, y las fundas del tendón. La función del fluido sinovial es lubricar el espacio de la articulación y transportar nutrientes al cartílago articular. El cartílago articular proporciona un punto de contacto de baja fricción para la operación de flexión suave de las articulaciones y también una función de acojinamiento en las articulaciones, absorbiendo el impacto de los choques transmitidos a través de los huesos y
soportando el peso del animal. El cartílago está compuesto de una variedad de componentes incluyendo proteoglicano y una red de colágeno en un ambiente acuoso. Los protéoglicanos desempeñan un papel manteniendo el acojinamiento visto en las articulaciones. La ECM del cartílago se ilustra como una red de las fibras de colágeno que entrelaza con y se entrelaza por el proteoglicano. El proteoglicano es un material como gel flexible y el colágeno forma una red de malla que mantiene sujeta el proteoglicano en el lugar. El proteoglicano proporciona resistencia a la compresión mientras que la resistencia a la tracción se proporciona por la red de colágeno. El proteoglicano en el cartílago articular y de la placa de crecimiento contiene grandes cantidades de glicosaminoglicanos sulfatados (GAG) que tienen una fuerte carga negativa. En pH fisiológico, estas moléculas GAG cargadas negativamente atraen iones de sodio y agua a la ECM del cartílago, causando que el proteoglicano se "infle". El proteoglicano inflado proporciona presión boyante para resistir la compresión, protegiendo así a la red de colágeno y á las estructuras subyacentes del daño por compresión. El mejor acojinamiento y así la mayor resistencia a la compresión se proporciona por un complemento del proteoglicano completamente hidratado y' una red de colágeno completamente extendida y tensa.
Sin limitar esta invención a algún mecanismo particular ni estando atado por la teoría, un modelo potencial para cómo funciona el boro en la OC es la "hipótesis de posición" . En esta hipótesis, el boro funciona reticulando el proteoglicano en la matriz extracelular. Un mecanismo postulado para como ocurre esto es que el boro proporciona reticulación boroéster tridimensional de carbohidrato, proteoglicano, glicoproteína, glicolípido, lípido, proteína, y estructuras de aminoácido. En el caso de las estructuras de membrana extracelular tales como el cartílago y el tejido neural, esto incluiría proteoglicanos tales como aggrecano (el proteoglicano del cartílago en gran agregación) , proteínas complejas tales como el colágeno en sus diversas formas y tipos, y proteínas asociadas tales como la proteína que enlaza al cartílago. La reticulación del proteoglicano estabiliza y unifica la matriz, permitiendo una mejor distribución de las fuerzas compresivas y prevención de la pérdida del proteoglicano, lo que disminuiría la habilidad de acojinamiento de la membrana sinovial . En contraste, el boro funciona para prevenir la osteoporosis incrementando los niveles de esteroides hidroxilados en el plasma. Vea la Patente Norteamericana No. 4,849,220. Así, no se habría predicho que el boro tuviera un efecto al tratar un padecimiento del cartílago, tal como la OC, que tiene una etiología completamente diferente de la osteoporosis. En la
osteoporosis , el hueso mismo es directamente afectado. En la OC, se afecta el cartílago. Etiología y patología de la OC Aunque aún no se conoce la causa precisa de la OC, se han sugerido varios mecanismos para la progresión de este padecimiento. La influencia de las fuerzas de compresión al producir daño al cartílago de crecimiento y transición parece ser un factor principal . Los estudios en cerdos han sugerido que cambios focales en el. suministro de sangre durante el crecimiento epifisario normal es, central para la patogénesis de la osteocondrosis . Los canales del cartílago son estructuras que contienen vasos sanguíneos temporales dentro del cartílago creciente. Los canales gradualmente involucionan con la edad durante el proceso de condrificación, en donde los vasos sanguíneos contenidos dentro de los canales se reemplazan con cartílago. La formación de las lesiones asociadas con la osteocondrosis se ha asociado con la condrificación prematura y la regresión de estos canales. En particular, la disrupción prematura del suministro de sangre da como resultado la necrosis del canal del cartílago distante al punto de interrupción. Vea Ytrehus et al. Bone 35: 1294-1306 (2004) . Así, no es sorprendente que la osteocondrosis clínica severa aparezca más comúnmente en animales que crecen rápidamente con rápida ganancia de peso. Vea Wardale and
Duance Journal of Cell Science 107: 47-59 (1994). También se ha demostrado en humanos y en perros que la osteoccndrosis, el proteoglicano del cartílago es resorbido por la acción de la metaloproteinasa-3 ( MP-3) de la matriz derivada de las células de la membrana sinovial y de los condrocitos. Vea Shinmei et al. 1991; Okada et al. 1992; Mehraban et al. 1994. La pérdida dél proteoglicano de la matriz extracelular del cartílago conduciría a una capacidad disminuida del cartílago para absorber y acojinar las fuerzas de compresión. Papel del Boro en la OC Para probar adicionalmente la contribución de la deficiencia de boro en la OC, y para probar si el boro funciona en la OC a través de la reticulación tetravalente, se administró ácido 3 -nitrofenilborónico (3-NPB) a los animales. El 3-NPB bloquea las reticulaciones enlazándose a sitios normalmente ocupados por ácido bórico o borato. Los resultados se describen en el Ejemplo 5. Los animales tratados con 3-NPB tuvieron cojera incrementada y manifestaciones clínicas de OC. El incremento en la cojera podría prevenirse suplementando la dieta con boro. Estos experimentos muestran que la OC está directamente correlacionada a los niveles de boro en los cerdos, caballos, ganado y perros Compuestos de boro para el tratamiento de la OC en Animales
Dada la ocurrencia extensa de OC en el ganado y en particular, en los cerdos, esta invención describe una manera segura y efectiva de prevenir y tratar la OC proporcionando "alimento para · animales para ser suplementado con compuestos que contienen boro. Se apreciará por uno de habilidad en el arte que los alimentos para animales, derivados al menos en parte de materiales de plantas, contendrá niveles básales de boro debido a que el boro es un elemento requerido para el crecimiento de las plantas. Por ejemplo, la alfalfa típica contiene aproximadamente 37 ppm de boro. Asi, el término boro suplementario como se utiliza aquí se refiere al boro agregado exógenamente que suplementa los niveles básales de boro ya presentes en los alimentos para animales comúnmente utilizados. Cuando se utiliza el término boro en esta descripción, puede denotar ambos; compuestos que contienen boro y boro elemental . Los compuestos que contienen boro útiles para la práctica de esta invención pueden incluir cualquier compuesto que contenga boro orgánico o inorgánico adecuado, incluyendo minerales que contienen boro. Entre las formas preferidas de boro están el borato de sodio y el ácido bórico. Otras formas inorgánicas de boro útiles incluyen borato de calcio. Uno de habilidad en el arte reconocerá que otras formas inorgánicas de boro que pueden utilizarse en esta invención incluyen boratos con: magnesio, halógeno, amonio,
potasio, hierro y magnesio, tantalio, berilio y níquel, carbonato, sodio y calcio, arseniato, calcio y tierras raras, sulfato, magnesio y calcio, manganeso, aluminio, calcio y estroncio, fosfato, estaño, cinc, y estroncio. Otras formas incluyen: borosilicatos o silicoboratos con calcio, sodio, aluminio, calcio y tierras raras, plomo, bario, litio, y fluoroborato con sodio. Los compuestos que contienen boro natural inorgánico son conocidos por los artesanos expertos por varios nombres minerales tales como bórax, colemanita, hidroboracita, kernita, ulexita, datolita, danburita, szaibelyita, suanita, inderita, sasolita, inyoita, probertita, howlita, ezcurrita, kurnakovita, meyerhofferita, priceita, nobleita, y searlesita por nombrar algunas tales designaciones. Un listado de minerales y compuestos inorgánicos de borato puede encontrarse en Supplement to Mellor's Comprehensive Treatise on Inorganic and Theoretical Chemistry, Volumen V Boron, por Joseph William Mellor, Longman Group Limited, London, 1980. Ejemplos de compuestos que contienen boro orgánico son bien conocidos para aquellos de habilidad en el arte. Ejemplos de tales compuestos que contienen boro orgánico se encuentran en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,312,989, 4,499,082, y 5,312,816 todas de las cuales se incorporan por este medio por referencia. Entre las formas de boro orgánico que serían
útiles en la práctica de esta invención están los complejos de boro orgánico tales como la treonina de boro, metionina de boro, y ascorbato de boro, así como también boro en complejo con otros aminoácidos. Estos aminoácidos pueden incluir los 20 aminoácidos comunes que se especifican por el código genético, así como también la variante y los aminoácidos modificados que no se codifican por el código genético. Éstos son ejemplos de formas orgánicas de boro que se metabolizan rápidamente para liberar el borato o el ácido bórico. Otras formas útiles de boro orgánico son los complejos de carbohidrato de boro tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,962,049. Entre los carbohidratos que forman complejos útiles con boro se incluyen los sacáridos tales como la fructosa, sorbitol, manitol, xilitol, y sorbosa. Una forma comercialmente disponible de boro en complejo con fructosa es Fruitex B™ disponible a partir de FutureCeuticals y descrito en la Patente Norteamericana No. 5,962,049. Otras formas orgánicas de boro que pueden utilizarse en la práctica de esta invención incluyen: almidones modificados boratados (tales como almidones hidrolizados u oxidados) , almidones no modificados con borato, dextrinas boradas, azúcares amidados borados (tales como la glucosamina o la manosamina) , ésteres de borato de ácidos grasos de glicerol, complejos borato- salicilato, sales de borato de bisoxalato
(tales como sales de sodio o potasio) , borosucrosa de calcio, esteres de borato (tales como (RO) 3B) , ésteres de borato de aminas de alcohol, y complejos de borato con ácidos de azúcares (tales como ácido sacárido y ácido glucónico) , y complejos de borato con ácidos aminados de azúcares. Un ácido de azúcar particularmente deseable para utilizar en esta invención es el borogluconato de calcio. Aún otra forma de boro son las resinas de intercambio de aniones que se pueden combinar con boro . Una tal resina que puede combinarse con boro es Amberlita™. Se apreciará por uno de habilidad en el arte que cuando un compuesto que contiene boro particular se describe aquí, se pretende que todos los posibles solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, complejos, quelatos, estereoisómeros , isómeros geométricos, formas cristalinas o amorfas, metabolitos, profármacos o precursores metabólleos del compuesto están también separadamente descritos por una fórmula química estructural o por un nombre químico. Además, si cualquiera de los compuestos que contienen boro descritos aquí contiene estereoquímica, se pretenden todas las formas enantioméricas y diastereoméricas del compuesto. Así, cuando es aplicable, los compuestos que contienen boro pueden ocurrir como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, o enantiómeros
con todas las formas isoméricas siendo incluidas. Un racemato o mezcla racémica no necesariamente implica una mezcla 50:50 de estereoisómeros . Además, se apreciará por uno de habilidad en el arte que los boratos de la presente invención abarcarán muchos grados diferentes, incluyendo aquellos que son aprobados y no aprobados por la FDA. Así, entre los grados de boratos que pueden utilizarse en la práctica de esta invención están: el grado farmacéutico o formulario, grado nuclear, grado fertilizante, grado industrial, grao pesticida, y grado de calidad especial (SQ) . Los rangos adecuados para el uso de los compuestos que contienen boro incluyen la complementación con boro en el alimento para animales de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 ppm arriba de aquel naturalmente presente en el alimento para animales. Otro rango adecuado para la suplementación es aproximadamente 1 a aproximadamente 150 ppm. Como se muestra en las · Figuras 1, 3 y 4, los inventores han encontrado que el boro suplementario en 25 ppm a 50 ppm proporciona una reducción significativa en la ocurrencia de OC en los cerdos. Consecuentemente, en una modalidad, esta invención proporciona una composición de alimento para animales que se suplementa con 25 ppm a 50 ppm de compuestos que contienen boro. En una modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario es
borato de sodio. En otra modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario es ácido bórico. Será claro para uno de habilidad en el arte que pueden utilizarse otras concentraciones de boro dependiendo de la severidad del padecimiento o animal a ser tratado. Además, será claro para uno de habilidad en el arte que también pueden utilizarse otros compuestos que contienen boro suplementario en la práctica de esta invención. El boro descrito aquí puede combinarse con talco. La proporción de compuesto que contiene boro a talco puede ser aproximadamente 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1; 21:1, 22:1, 23:1, 24:1 o 25:1. Incorporación de boro suplementario en los alimentos para animales Es conocida en el arte una variedad de métodos para la producción de · alimentos para animales. Estos varios métodos pueden adaptarse para permitir la inclusión de boro suplementario en el alimento en cantidades que tendrán un efecto benéfico sobre la OC cuando se alimentan a los animales . Por ejemplo, el boro suplementario en las cantidades descritas anteriormente puede incorporarse en las composiciones de alimento para animales tales como aquellas
descritas en la Patente Norteamericana No. 3,946,109. Alternativamente, una variedad de otras composiciones de alimento están comercialmente disponibles a partir de proveedores tales como Purina, ADM, Land O'Lakes, y Moorman's. El boro suplementario puede mezclarse en una composición de elección utilizando por ejemplo, los métodos de mezclado descritos en la Patente Norteamericana No. 4,189,240. La composición que contiene boro suplementario puede utilizarse para formar bloques de comida del alimento para animales tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,120,565. Alternativamente, · el boro suplementario puede incorporarse en una composición de alimento para animales que se forma por métodos tales como el secado por rociado descrito en la Patente Norteamericana No. 4,777,240. La citación de estas patentes es solamente para ilustrar los diversos métodos disponibles en el arte para incorporar el boro suplementario en un producto de alimento para animales y no pretende limitar la práctica de la invención al uso de alguno o más de estos métodos . Otras fuentes de boro que pueden incorporarse en los alimentos para animales para practicar esta invención incluyen preparaciones de levadura que son altas en boro. Ya es práctica común incorporar levadura en los alimentos para animales. Por lo tanto, sería bastante franco incluir levadura
con niveles elevados de boro en el alimento para animales. Alternativamente, los cultivos que se han crecido en tierras con niveles elevados de boro pueden cosecharse específicamente para el propósito de servir como una fuente de boro mejorada que puede incorporarse en los alimentos para animales. Tales niveles elevados de boro pueden estar naturalmente en la tierra, pueden resultar de la polución del boro, o pueden agregarse a la tierra por fertilización u otro medio. Alternativamente, los compuestos que contienen boro suplementario pueden agregarse a los suplementos, mezclas base, y pre-mezclas que también contienen vitaminas y minerales. Tales suplementos, mezclas, o pre-mezclas se agregan típicamente en una cantidad para constituir 0.5% a 30% de la composición final del alimento para animales. En tal una modalidad, la concentración de boro elemental sería mucho mayor (desde aproximadamente 3 veces hasta 200 veces mayor) antes de la dilución en el alimento para animales para dar como resultado un equivalente de boro suplementario de 1-500 ppm sobre una ración diaria total . Otra alternativa es suplementar los alimentos para animales con comidas, tales como alfalfa, uvas, o posos de café, que son naturalmente altos en contenido de boro. Adicionalmente, estas y otras comidas pueden manipularse para contener niveles más altos de boro por el crecimiento bajo
condiciones de boro elevadas como se describe anteriormente o por medio de tecnología de plantas transgénicas u otros métodos recombinantes . En una modalidad adicional, los compuestos que contienen "boro suplementario pueden proporcionarse como suplementos "alimenticios que se pueden alimentar manualmente directamente o aderezar en una alimentación para animales. Tal una modalidad podría estar en una formulación que contiene otros nutrientes, excipientes, o sabores. Como un ejemplo, un suplemento de nutrientes equino que contiene boro suplementario y otras vitaminas y minerales podría alimentarse a un caballo con una taza o cuchara pequeña o en la forma de una barra o pelet . Alternativamente, el suplemento podría colocarse en la parte superior de o podría mezclarse en el alimento del animal . Tal boro puede suministrarse a alimentos para animales como una composición boro-talco. La proporción de compuesto que contiene boro a talco en la composición boro-talco puede ser aproximadamente 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1; 21:1, 22:1, 23 :1, 24:1 o 25:1 Si fuera necesario, los niveles de boro pueden- determinarse precisamente por una variedad de métodos conocidos en el arte Publicación de Patente Norteamericana
20040020840 y las patentes descritas allí describen un número de tales métodos. Reducción del contenido de fósforo de los alimentos para animales y mejora de la mortalidad pre-destete La polución del fosfato que resulta del fósforo excedente en el alimento para animales es un problema creciente. Por ejemplo, aproximadamente el 70 % del fósforo en una dieta de comida típica de maíz/soya está no disponible para los cerdos, de acuerdo a los Requerimientos de Nutrientes de 1998 de the National Research Council para el Cerdo. Este fósforo no disponible termina siendo excretado en el estiércol. El alto contenido de fosfato del estiércol del cerdo contribuye a la polución ambiental asociada con la crianza del cerdo. Reducir la cantidad de nutrientes excretados, particularmente de fósforo, en sistemas de producción de cerdo es una prioridad ambiental y un asunto económico importante que afronta la industria del cerdo. Así, sería deseable un medio para incrementar la biodisponibilidad del fósforo en ingredientes alimenticios utilizados para formular las raciones del cerdo. Los inventores han encontrado que la inclusión de boro suplementario en el alimento del cerdo da como resultado una absorción y utilización incrementada del fósforo presente en la dieta del cerdo . El boro suplementario promueve la incorporación eficiente de fosfato en el fosfato de calcio
(hidroxiapatita) de los huesos. Se espera que este efecto también sea cierto en otros animales. Incrementando la eficiencia de absorción y utilización del fósforo de las dietas animales tales como la dieta del cerdo, los inventores han encontrado que puede reducirse la cantidad de fósforo en las formulaciones típicas del alimento para cerdo. Estos resultados se muestran en el Ejemplo 4. Se puede esperar que la utilización incrementada de fósforo de la dieta del cerdo acoplada con la reducción en la cantidad inicial de fósforo en el alimento para cerdo, contribuyen a una reducción de la polución de fosfato que resulta de la crianza del cerdo. Así, la inclusión de boro suplementario en el alimento para animales como se enseña por esta invención no solo contribuirá a la prevención y tratamiento de la OC, también contribuirá a la reducción de la polución. Mientras que la discusión anterior se ha enfocado a los cerdos, esta invención no está limitada exclusivamente a la reducción de fósforo del alimento para cerdos. Más bien, uno de habilidad en el arte reconocerá que la reducción de uso de fósforo es aplicable a todos los animales. La formación de la mayoría de los huesos del esqueleto axial comienza con la formación de un modelo de cartílago que se calcifica y remodela en hueso que es mineralizado con calcio y fosfato. El boro suplementario mejora la eficiencia
de este proceso. El mecanismo postulado mediante el cual el boro suplementario mejora la eficiencia del proceso es a través de la estabilización de la matriz extracelular, aunque puede haber otros mecanismos. El boro suplementario mejora la eficiencia de la transformación del cartílago/mineralización del hueso, lo que mejora la integridad estructural del hueso y las características de mineralización del hueso. El calcio se agrega a las dietas en un nivel que promueve suficiente fuerza ósea. El nivel de calcio que promueve la fuerza ósea óptima también inhibe paradójicamente la absorción intestinal del fósforo. La absorción del fósforo es también más eficiente cuando se reduce el nivel de fósforo alimenticio. Los inventores han descubierto que la adición de boro suplementario al alimento para animales promueve la mineralización del hueso y permite una reducción del 3 al 5 % proporcional de ambos; calcio y fósforo en el alimento para animales manteniendo la fuerza del hueso . La NRC "de 1998 reporta en los "Requerimientos de Nutrientes del Cerdo", datos de los cuales mostrados debajo en la TabÜa 1, indican que los requerimientos típicos de calcio y fósforo variarán durante la duración de vida de un cerdo. En etapas más tempranas, cuando los huesos del esqueleto todavía experimentan desarrollo, son necesarias grandes cantidades de
calcio y fósforo , para soportar el crecimiento óseo incrementado. Los requerimientos de calcio y fósforo disminuyen a medida que un cerdo madura y se completa el desarrollo óseo. Aunque los datos presentados debajo son para cerdos, se observan tendencias similares en los requerimientos de calcio y fósforo durante el ciclo de vida de otros animales . Tabla 1
La inclusión de boro suplementario en la dieta de varios animales permite que se reduzcan los niveles de calcio y fósforo por al menos 3% a todo lo largo del ciclo de vida de los animales. Así, mientras la proporción de calcio a fósforo se mantiene generalmente constante en cada rango de peso indicado en la Tabla 1, las cantidades absolutas de calcio y fósforo puede aminorarse por al menos 3 % debido a la adición de compuestos que contienen boro suplementario. Así, en otra modalidad, esta invención proporciona un
alimento para animales que contiene boro suplementario con un nivel reducido de fósforo. En una modalidad, el boro .suplementario se proporciona preferentemente en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 ppm de boro elemental y el nivel de fósforo se reduce por 3 a 5% comparado a un alimento para animales comparable sin boro suplementario. El nivel de calcio se reduce generalmente comparablemente al nivel de fósforo. Sin embargo, se reconocerá que si el compuesto que contiene boro suplementario se suministra como una sal de calcio, tal como borato de .calcio o borogluconato de calcio, los niveles de calcio en el alimento para animales también pueden reducirse correspondientemente. Un tal compuesto, el borogluconato de calcio, ya está en uso para tratar la hipocalcemia en el ganado, ovejas, y cabras. En otra modalidad, la concentración de boro suplementario es preferentemente aproximadamente 1 aproximadamente 150 ppm y el nivel de fósforo se reduce por 3 a 5% comparado a un alimento para animales comparable sin boro .suplementario. En aún otra modalidad, la concentración de boro suplementario es preferentemente aproximadamente 25 ppm a 50 ppm y el nivel de fósforo se reduce por 3 a 5% comparado a un alimento para animales comparable sin boro suplementario. En otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la cantidad de mortalidad pre-destete por
animales. En esta modalidad, los animales preñados, en crianza o en lactancia se alimentan con una dieta de una composición de alimento para animales mejorada que contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 500, aproximadamente 1 a aproximadamente 150 o aproximadamente 50 ppm o aproximadamente 25 a 50 ppm de compuestos que contienen boro suplementario en •la cual la composición de alimento para animales tiene al menos una reducción del 3% en el fósforo comparado a un alimento para animales comparable sin boro suplementario. Generalmente, el alimento para animales contiene boro suplementario en concentraciones que varían dentro del rango de 5-150 ppm. En tal una modalidad, el compuesto que contiene boro suplementario puede ser borato de sodio o puede utilizarse ácido bórico u otras formas inorgánicas de boro -como se describe aquí . OC en humanos Se ha encontrado que la osteocondrosis con sus varias manifestaciones es sorprendentemente similar en seis especies de animales en los cuales se ha reportado. Esto ha incitado a los expertos a afirmar que se esperaría que la osteocondrosis en los humanos tuviera la misma etiología, patogénesis y patología como se ha observado en los animales. Vea Olsson, S. ?. and Reiland, S. 1978. The nature of ostepchondrosis in animáis - summary and conclusions with comparative aspects on
osteochondrosis dissecans in man. Acta Radiológica Suplemento No. 358:299-306. La osteocondrosis en humanos se define en el Diccionario Médico de Dorland como sigue: un padecimiento del crecimiento u osificación se concentra en niños que comienza como una degeneración o necrosis seguida por la regeneración o recalcificación. También llamada necrosis isquémica epifisaria (q.v.), puede afectar (1) el calcáneo (os calcis) ; una condición algunas veces llamada apofisitis; (2) la epífisis capitular (cabeza) del fémur, una condición conocida como padecimiento de Legg-Calvé-Perthes, padecimiento de Perth.es, padecimiento de Waldenstrom, coxa plana, y pseudocoxalgia; (3) el alio; (4) el hueso lunate (semilunar) , conocido como padecimiento de Kienbóck; (5) cabeza del segundo hueso metatarsiano, conocido como infracción de Freiberg; (6) el navicular (hueso escafoides tarsal) ; (7) la tuberosidad de la tibia, llamada padecimiento Osgood-Schlatter y padecimiento de Schlatter; (8) las vértebras, llamada padecimiento de Scheuermann o cifosis, cifosis juvenil, epifisatis vertebral, y kyfosis dorsalis juvenilis; (9) el cápatelo del húmero, llamado padecimiento de Panner. Las ubicaciones de las articulaciones afectadas en niños humanos pueden contrastarse con las regiones afectadas en el cerdo. En el cerdo, la osteocondrosis puede ubicarse en las
siguientes áreas, listadas en orden descendiente de severidad de lesiones: 1. Lesiones epifisarias-articulares : babada o babilla, codo, articulaciones intervertebrales sinoviales lumbares, corvejón, hombro, y cadera, 2. Las lesiones de la placa de crecimiento: cubito distante, fémur distante, unión o articulación costocondral , cabeza femoral, cabeza humeral, tuberosidad isguiática y vértebras toracolumbares, 3. Lesiones de epifisiólisis y apofisiólisis : cavidad glenoidea, tuberosidad isquiática, epífisis femoral capital, epífisis vertebrales, proceso anconeal y epífisis relativa al cubito distante . Debido a la similitud del padecimiento en los cerdos y en los humanos, otra modalidad de la invención es el tratamiento y la prevención de la OC en humanos. Los compuestos de boro pueden administrarse a pacientes que sufren de OC. Los compuestos que" contienen boro, útiles para la práctica de esta invención pueden incluir cualquier compuesto que contenga boro orgánico, inorgánico o mineral, adecuado. Entre las formas preferidas de boro están el borato de sodio y el ácido bórico. Otras formas inorgánicas útiles de boro incluyen el borato de calcio. Los ejemplos de compuestos que contienen boro orgánico son bien conocidos para aquellos de habilidad en el arte. Ejemplos de tales compuestos que contienen boro orgánico se encuentran en' las Patentes Norteamericanas Nos. 4,3.12,989,
4,499,082, y 5,312,816. Las dosis que pueden encontrar uso en los humanos incluyen 1-13 ppm. Formulaciones de boro para el uso en humanos A continuación se describen métodos de administración que son útiles para los humanos. Un método de administración particularmente útil es la provisión de boro como suplementos vitamínicos o minerales, por ejemplo, en formato de pildora o de comida. Sin embargo, se apreciará que muchos de los métodos descritos a continuación, mientras que son especialmente aplicables para los humanos, también pueden utilizarse para la administración de boro a los animales. Una forma de administración especialmente útil para los compuestos que contienen boro de la presente invención es como un suplemento mineral con vitaminas que puede tomarse oralmente como una pildora o que puede agregarse a la comida. Los suplementos multi-vitamínicos y minerales son útiles en el mantenimiento y la mejora de la salud asegurando la ingesta adecuada de micronutrientes que son necesarios para la prevención del padecimiento y para compensar las deficiencias nutricionales que resultan de factores como la ingesta alimenticia inadecuada de nutrientes esenciales. Las preparaciones vitamínicas y minerales se administran comúnmente como suplementos nutricionales generales o para tratar condiciones médicas específicas. Consecuentemente, los
compuestos que ¦ contienen boro suplementario de la presente invención pueden administrarse como suplementos minerales con vitaminas tales como vitamina A, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, vitamina Bl, vitamina B2 , niacinamida, vitamina B6, vitamina B12, biotina, ácido pantoténico, carnitina, silicio, molibdeno, hierro germanio, fósforo, yodo, magnesio, cinc, selenio, cobre, cromo, potasio, colina, licopeno, y co-enzima Q-10. Ejemplos de formulaciones de suplementos minerales a las cuales pueden agregarse los compuestos que contienen boro suplementario puede encontrarse en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,752,479, 5,869,084, y 6,361,800. Tales suplementos que contienen los compuestos de boro de la presente invención pueden administrarse como pildoras masticables de vitaminas, o como suplementos que pueden agregarse a las bebidas, o como suplementos que pueden agregarse a las comidas . Al practicar el método de la presente invención, los compuestos de boro pueden administrarse per se o como componentes de una composición farmacéuticamente aceptable. Cuando se utilizan en medicina, la forma de los compuestos de boro suplementario debería ser farmacológicamente y farmacéuticamente aceptable. Así, la presente invención pueden practicarse con los compuestos de boro siendo proporcionados en formulaciones
farmacéuticas, para el uso médico humano y veterinario, comprendiendo el agente activo (el compuesto de boro) conjuntamente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente cualquier otro "ingrediente terapéutico. El (los) portador (es) debe (n) ser farmacéuticamente aceptable (s) en el sentido de ser compatible (s) con los otros ingredientes de la formulación y no inadecuadamente deletéreo (s) para el recipiente del mismo. El agente activo se proporciona en una cantidad efectiva para lograr el efecto farmacológico deseado, como se describe anteriormente, y en una cantidad apropiada para lograr la dosis diaria deseada. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, nasal, oftálmica, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa) . Se prefieren las formulaciones adecuadas para la administración parenteral . Las formulaciones pueden convenientemente estar presentes en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de "farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de introducir el compuesto activo en asociación con un portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones pueden prepararse introduciendo uniformemente e
.íntimamente los compuestos activos en asociación con un portador líquido, un portador sólido finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, moldear el producto en las formulaciones deseadas . Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar presentes como unidades discretas tales como cápsulas, cápsulas, tabletas o pastillas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del .ingrediente activo como un polvo o en la forma de gránulos; o como una suspensión en un licor acuoso o un líquido no acuoso, tal como un jarabe, un elixir, una emulsión, o una dosis. Una tableta puede hacerse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios . Las tabletas comprimidas pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada, con el compuesto activo estando en una forma que fluye libremente tal como un polvo o gránulos que opcionalmente se mezclan con un aglutinante, desintegrante, lubricante, diluenté inerte, agente activo superficial o agente de descarga. Las tabletas moldeadas comprendidas de una mezcla del compuesto activo en polvo con un portador adecuado pueden hacerse por moldeado en una máquina adecuada. Una formulación deseable de la composición para la administración está en una forma en polvo para la disolución o dilución con agua u otro líquido o bebida adecuada antes del
uso. Alterna ivamente, la composición puede estar contenida en una forma lista para usarse como parte de una bebida fortificada en forma líquida. También, los compuestos que contienen boro pueden agregarse a reemplazante de la leche. La composición también puede estar contenida en un pudín con una textura como natilla o flan o en la forma de una barra adecuada para el pronto consumo. Un jarabe puede hacerse agregando el compuesto activo a una solución acuosa concentrada de un azúcar, por ejemplo sucrosa, a la cual también puede agregarse cualquier ingrediente (s) accesorio (s) . Tal (es) ingrediente (s) accesorio (s) puede (n) incluir saborizantes, conservadores adecuados, agentes para retardar la cristalización del azúcar, y agentes para incrementar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, tal como un polihidroxi alcohol, por ejemplo glicerol o sorbitol . Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral convenientemente comprenden una preparación acuosa estéril del compuesto activo, la cual preferentemente es isotónica con la sangre del recipiente (por ejemplo, solución salina fisiológica) . Las formulaciones de pulverizador nasal comprenden soluciones acuosas purificadas del compuesto activo con agentes conservadores y agentes isotónicos. Tales
formulaciones preferentemente se ajustan a un pH y estado isotónico compatible con las membranas mucosas nasales. Las formulaciones para la administración rectal pueden estar presentes como un supositorio con un portador adecuado tal como manteca de cacao, grasas hidrogenadas, o ácidos carboxílicos grasos hidrogenados. Las formulaciones tópicas comprenden el compuesto activo disuelto o suspendido en uno o más medios, tales como aceite mineral, petróleo, polihidroxi alcoholes, u otras bases utilizadas para las formulaciones farmacéuticas tópicas. Además de los ingredientes anteriormente mencionados, las formulaciones de esta invención puede incluir además uno o más ingrediente (s) accesorio (s) seleccionados de diluentes, amortiguadores, agentes saborizantes, aglutinantes, desintegrantes, agentes activos superficiales, espesantes, lubricantes, conservadores (incluyendo antioxidantes) , y similares . Los siguientes ejemplos demuestran adicionalmente varias modalidades preferidas de esta invención. Mientras los ejemplos ilustran la invención, no están dirigidos a limitar la invención. Las patentes citadas aquí se incorporan por referencia en sus totalidades. Ejemplo 1: Suplementación de Boro y sus Efectos sobre la Cojera asociada a la OC en el Cerdo
Materiales y Métodos Tres grupos de 19 cerdos, cerdos Duroc y Yorkshire fueron bloqueados aleatoriamente por raza, carnada y peso. La dieta basal consistió de dieta comercial de maiz-soya que contiene 10 ppm de boro . El grupo B de dieta de prueba se alimentó con una dieta basal más 25 mg/kg de boro como decahidrato de borato de sodio (bórax) . El grupo A de dieta de prueba se alimentó con una dieta basal más 25 mg/kg de boro como decahidrato de borato de sodio (bórax) y 250 mg/kg de ácido ascórbico. Los cerdos se pesaron al principio del estudio, 4 semanas más tarde y cada 3 semanas hasta el final del estudio. Los animales se registraron por sanidad sobre una escala de 5 puntos en cada pesada. (Escala de cinco puntos: 1 = ningún defecto de sanidad; 2 = problemas menores de sanidad pero aún los suficientemente sano para la retención como animal para crianza, 3 = no lo suficientemente sano para la retención para la crianza pero aún comercializable; 4 = no sano, propenso a ser rechazado en el matadero; 5 = severamente cojo, que requiere eutanasia por razones humanitarias) . La graduación se hizo por el cuidador y el investigador a todas las ocasiones de las pesadas. Un evaluador ciego al tratamiento, independiente, experimentado, también evaluó la sanidad de cada animal y las evaluaciones que él proporcionó fueron
comparadas con las evaluaciones del cuidador y del investigador mediante el uso de la prueba Kappa de Cohén. Los animales se alojaron en un corral moderno con cortinas laterales con cama de paja profunda, con un acceso al alimento y agua ad libitum. Les comederos y bebederos estuvieron en una base de concreto pero el resto del piso era paja profunda sobre una base de arena o piedra caliza ' en el suelo. Las asignaciones de área disponible excedieron las recomendaciones de the Guide for the Care and Use of Agricultural Animáis in Agricultural Research and Teaching, "Primera Edición Revisada, 1999. Federation of Animal Science Societies . Savoy, IL. Los cerdos en el estudio fueron alimentados con una dieta típica de comida de maíz-soya que contuvo un suplemento comercial de propiedad de la compañía de Moorman en la proporción de inclusión sugerida por el fabricante. La dieta basal (sin boro suplementado) se analizó y se encontró que contiene boro en la proporción de 10 ppm, la cual es típica "para una dieta, basada en comida de maíz-soya. Los animales se observaron dos veces al día por el cuidador . A mediados de Octubre, se observó que un cerdo estaba severamente cojo y fue sometido a la eutanasia y a la necropsia. Tres cerdos adicionales, un Duroc cojo, un York
sano y un Duroc sano (compañeros de carnada del cerdo cojo) fueron sometidos a la eutanasia y a la necropsia para propósitos observacionales a mediados de Noviembre. Al final del estudio los cerdos se transportaron a un laboratorio donde fueron sometidos a la eutanasia y a la necropsia. Seis cerdos en cada uno del grupo A y grupo B fueron puestos en la dieta de control durante 7 días al final del estudio. En la necropsia, muestras de hígado, corazón, riñon, grasa, músculo esquelético, tibia proximal, sangre, y el hocico, rostral, fueron retenidos y congelados a -40 °C antes del análisis químico. Todas las articulaciones del esqueleto axial se evaluaron para la presencia de lesiones ordinarias de la osteocondrosis y se calificaron sobre una escala de 5 puntos. (Escala de 5 puntos: 1 = sin anormalidades ordinarias; 2 = imperfecciones menores en la conformación articular o enrojecimiento" articular presente pero sin erosión del cartílago; 3 = cartílago intacto pero están presentes irregularidades de la superficie del cartílago; 4 = es obvia la fisura o erosión del cartílago articular; 5 = lesiones del cartílago de espesor completo u ondulaciones del cartílago, osteocondritis disecante obviamente presente) . El fémur proximal (cabeza femoral) y las superficies articulares y las placas de crecimiento asociados con la babada, corvejón, hombro, codo y carpo fueron seccionados con
una sierra de cinta y secciones de aproximadamente 0.5 a 1.0 cm se fijaron en formalina. Las secciones de hueso se descalcificaron con ácido fórmico/citrato de sodio, se .embebieron en parafina y se seccionaron en 5 mieras . Las secciones fueron desparafinadas de acuerdo a los procedimientos estándar. Se hicieron dos secciones de cada articulación y placa de crecimiento y se tiñeron con ya sea hematoxilina/eosina (H&E) o con azul de toluidina (pH 4) /verde estable para la evaluación del cartílago articular, hueso subcondral y placa de crecimiento. Los registros promedio de la lesión de la articulación, .la velocidad de crecimiento y los registros de sanidad por tratamiento y por factores, el boro y el ascorbato fueron comparados utilizando un análisis de varianza y t-pruebas según fuera apropiado. Los registros de sanidad fueron divididos en dos, en variables categóricas binarias para la cojera (puntuación de sanidad > 2) y para la ausencia de defectos (sanidad < 2) , y las variables binarias se analizaron mediante regresión logística o chi cuadrada. . Los especímenes de tej ido teñidos con H&E fueron examinados microscópicamente para la presencia de lesiones de osteocondrosis . El teñido de azul de toluidina permitió la valoración de la retención o la pérdida del proteoglicano de la matriz extracelular (ECM) del cartílago. Cada sección del
tejido se registró por un patólogo certificado por un consejo, ciego al tratamiento. Además, las estructuras y las articulaciones específicas se séleccionan para el análisis histomorfométrico más detallado. Ambos especímenes; de la placa de crecimiento y epifisarios se obtuvieron de los animales tratados y no tratados con boro. Los resultados muestran que la suplementación con boro puede ser efectiva en la reducción de la incidencia de cojera asociada a la osteocondrosis en el cerdo creciente. Los animales suplementados con boro tuvieron articulaciones más sanas que aquellos que recibieron la dieta basal sin boro suplementario (Figura 1) . El registro de sanidad creciente (registro mayor = cojera creciente/no sanidad de la pierna) se asocia con la cojera creciente en los cerdos que no reciben el boro (Figura 2) . La Figura 3 ilustra el efecto del crecimiento rápido temprano (ponderado el 23 de Octubre) sobre los registros de sanidad en la terminación del estudio (18 de Diciembre) . Los cerdos que no recibieron el boro y que crecieron rápidamente tendieron a desarrollar no sanidad y cojera de la pierna. La suplementación con boro fue útil en la protección del cartílago y la prevención de cojera en cerdos que crecen rápidamente, mientras que el grupo no tratado desplego una alta prevalencia de cojera y no sanidad de la
pierna que estuvo claramente asociada con la presencia de daño del cartílago típico de la osteocondrosis en el cerdo. i En más análisis microscópicos del cartílago, ciento cuarenta y un (141) secciones de cartílago articular y de placa de crecimiento se han preparado por descalcificación de formato y teñido con H&E y azul de toluidina. La mancha de azul de toluidina (TAzul) proporcionó una medición semi-cuantitativa del contenido de glicosaminoglicano sulfatado (sGAG) . La intensidad del manchado con TAzul consistentemente mayor entre el grupo suplementado con boro sugirió un contenido más alto de sGAG en el cartílago de los cerdos suplementados con boro. (Este efecto del boro ha sido confirmado por un procedimiento de análisis de sGAG.) Las lesiones se evaluaron por un patólogo certificado por un consejo experimentado que se especializa en tejidos porcinos. Las lesiones se clasifican en 2 factores. Un factor que comprende la presencia o la ausencia de necrosis, infarto, hemorragia o depósitos de la matriz eosinofílica proporciona una medición de la integridad estructural de la superficie articular, mientras que otro factor que comprende la hiperplasia y la diferenciación anormal proporciona una medición de la condición de la placa de crecimiento asociada con el ensanchamiento de la placa de crecimiento. Las lesiones de la placa de crecimiento asociadas con el ensanchamiento se
encontraron en 57% de los tejidos del grupo no suplementado en comparación con 19% de los tejidos de cerdos que recibieron 25 ppm de boro. Las lesiones del cartílago articular (necrosis, hemorragia, infarto, o depósitos) se encontraron en 21% de los tejidos de cerdos no suplementados en comparación con 4% de los tejidos de cerdos que recibieron 25 ppm de B suplementario. Estos datos indican que la suplementación con boro puede mejorar la integridad estructural del cartílago articular y de la placa de crecimiento. La prueba anecdótica de continuar el uso experimental de boro agregado al alimento o al agua potable indica una respuesta consistente y positiva sostenida en los cerdos en una variedad de ajustes de producción y genética. Esta evidencia se describe en el Ejemplo 6. Ejemplo 2; Estudio de Glicosaminoglicano. La nutrición con boro es necesaria para mantener la concentración del glicosaminoglicano del cartílago en niveles saludables, normales requeridos para que el cartílago realice su función de resistir las fuerzas de compresión o para mantener la habilidad de aguantar el peso del cartílago. Los proteoglicanos, un componente principal del cartílago sano, extraen y retienen agua lo que les permite soportar el peso. Hemos medido el subcomponente principal del proteoglicano, el glicosaminoglicano (GAG) y hemos encontrado
que se reduce significativamente en el tejido del cartílago de cerdos no suplementados con baro. Nuestros datos y la literatura soportarían la afirmación de que el cartílago con bajos niveles de GAG falla para funcionar mucho más fácilmente que el cartílago con niveles más altos de GAG. Las articulaciones del corvejón y las articulaciones del codo se obtuvieron en la necropsia de los cerdos en dos grupos alimentadores : un grupo que había sido alimentado con una ración comercial suplementada con 50 mg B/kg de alimento y el otro alimentado solo con la ración comercial estándar para cerdo. Los tapones de cartílago fueron cosechados de las superficies articulares de 40 articulaciones de corvejón y codo utilizando un taladro de tapón #5 (10.5 mm) . Las muestras "fueron digeridas con papaína y se analizaron para la concentración de glicosaminoglicano sulfatado (sGAG) utilizando un procedimiento de análisis de microplato espectrofotométrico adaptado de Farndale, et al (1986) , utilizando un estándar de sulfato de condrotina. Este método mide el glicosaminoglicano sulfatado total, la mayoría del cual es componente de sulfato de condrotina y sulfato de queratana de aggrecano. El aggrecano es el proteoglicano de gran agregación del cartílago responsable de crear y mantener la presión osmótica del cartílago. La quanitización de la concentración de sGAG proporciona así una medida de las
propiedades antifricción y que soportan el peso del cartílago y es una medida de la calidad y durabilidad del cartílago. La concentración de sGAG (base de materia seca) en el cartílago de los cerdos alimentados con 50 ppm de boro fue 11050 ng/g en comparación con 5045 ng/g entre los cerdos no suplementados . Esta diferencia fue significativa en p < 0.01. Estos datos indican que las propiedades condroprotectoras del boro son mediadas al menos en parte por el mecanismo que conduce a niveles incrementados de sGAG en el cartílago. Ejemplo 3; Efectos reproductivos en las Cerdas. Se observó que cuando las cerdas se alimentaron con dietas que contenían 50 ppm de boro suplementario durante la gestación avanzada y el periodo de lactación temprano, se mejoró la calidad del cerdito evaluada por uniformidad, crecimiento, y economía general, y se redujo la mortalidad pre-destete del cerdito. Un estudio piloto preliminar confirmó estas observaciones. Las cerdas se alimentaron con una dieta estándar de maíz-soya. La mitad de las cerdas recibieron una administración oral de un suplemento de boro para proporcionar 1 mg de boro por kg de peso corporal . La otra mitad no recibió suplementación alguna. El análisis preliminar de los datos de los primeros 600 cerdos indicó que la provisión de boro a las cerdas en gestación y en lactancia redujo la mortalidad pre-destete de 23% a 16% e incrementó el peso del cerdito en 12
días de edad de 8.0 libras a 8.5 libras (3.628 kilogramos a 3.855 kilogramos), en comparación a los grupos no suplementados . Para probar el efecto del boro en las cerdas y sus carnadas, se estableció una prueba en una gran operación comercial del cerdo durante una epidemia de padecimiento respiratorio y reproductivo viral porcino (PRRSV) . El boro se administró oralmente a un grupo de 51 cerdas individualmente alojadas en cajas de madera a razón de 1 mg de boro por libra de peso corporal por día, empezando 1 semana antes de parir y continuando hasta que los cerditos fueron destetados a los 14 días de edad. Su desempeño se comparó a aquel de cohorte de 50 cerdas de genética idéntica y condiciones de agricultura y alojamiento idénticas que no recibieron el boro. El tratamiento de boro se suministró como una sola dosis diaria y se descontinuó al destetar. Todas las cerdas se alimentaron con una dieta comercial estándar para cerdas . No hubo efectos sobre el tamaño de la carnada en el nacimiento o en el peso al nacer del cerdito. Los cerditos criados por las cerdas que consumían boro pesaron 9.01 Ibs (4.086 kilogramos) a los 12 días de edad en comparación con 8.32 Ibs "(3.773 kilogramos) para los cerditos criados por las cerdas de control (p = 0.06). La mortalidad del cerdito en el grupo tratado con boro fue 15.2 % en comparación con 20.3 %
entre los controles (p = 0.03) . Las cerdas que se alimentaron con boro regresaron al celo en un promedio de 1.6 días más rápido que las cerdas de control (p = 0.047). Las cerdas 'tratadas con boro fueron 1.2 veces tan probables como las cerdas de control para concebir (p = 0.04) . Se esperaría que este resultado tenga impacto positivo significativo en una operación de crianza de cerdo comercial . Se postula que el borato ejerce sus efectos benéficos en la prevención de OCD mediante la modulación y la estabilización de la matriz extracelular (ECM) . En tejidos como el cartílago que posee una ECM abundante que consiste de proteoglicano .y colágeno, el efecto principal del boro es probablemente mediado por un cambio en las propiedades mecánicas (material) de la ECM del cartílago. Sin embargo muchos otros tej idos con funciones importantes también poseen componentes ECM y receptores extracelulares , la estructura de los cuales puede estabilizarse por enlaces cruzados de boro lo que mejora sus funcionalidades en la señalización célula a célula, funciones de receptor, y funciones de adhesión. Se postula que el efecto del borato sobre la reproducción está modulado por esta clase de mecanismo. Ejemplo 4: Efectos del Boro sobre la Digestibilidad del
Fósforo y la Excreción y Conversión del Alimento. Se dirigió una prueba de alimentación de 28 días en una
ambientación 'de granja comercial grande con 144 cerdos cruzados de peso corporal inicial de 24 kg. Los cerdos se asignaron aleatoriamente a 24 corrales de 6 cerdos por corral en un granero de ambiente controlado termo-neutral con pisos de rejilla de acero. Cada corral se equipó con un alimentador de un solo hueco. El agua fue de elección libre disponible de un bebedor de tetilla. Los cerdos se alimentaron con una dieta comercial de cerdo que contiene 0.5% de fósforo más 0 o 50 mg/kg de Boro y un nivel de calcio de ya sea 0.5 o 0.65% en un diseño factorial de 2 x 2. Las heces se colectaron en los últimos 3 días del estudio de cada corral y una alícuota conjuntada se secó y se sometió a análisis químico. Se agregó óxido de itrio a la dieta en 0.05% y sirvió como un marcador para la digestibilidad del fósforo. El crecimiento del cerdo y el consumo del alimento se midieron al final del estudio con el corral como la unidad experimental. Los datos se analizaron para los efectos de boro y calcio por el análisis multivariable y univariable de varianza y t-pruebas. El boro suplementario aumentó la ganancia diaria promedio, mejoró la proporción de conversión del alimento y la digestibilidad del fósforo, y redujo la excreción de fósforo fecal por unidad de crecimiento (p < 0.05). (Tabla 2). La ingesta diaria del alimento no se modificó significativamente por el nivel de boro o de calcio (p > .20) . El nivel de calcio
decreciente mejoró la conversión del alimento (p < 0.05). No hubo efectos interactivos significativos de boro x calcio en la conversión del alimento o en la excreción del fósforo (p >.25) . La digestibilidad y excreción fecal de fósforo es de preocupación significativa para la agricultura animal . El fósforo es un ingrediente alimenticio costoso y el fósforo en los desperdicios animales es un contaminante ambiental potencial. En el presente estudio, la excreción del fósforo por unidad de producción se redujo por 15% agregando boro a la dieta. El boro también produjo un efecto significativo sobre la proporción de conversión del alimento global. Se espera que estos efectos del boro tengan un impacto significativo al reducir la polución ambiental así como también al reducir los costos de producción en la agricultura animal Tabla 2. Efectos de la complementación con boro
Sin B agregado 50 ppm de B agregado S.E. P
Proporción de conversión 2.65 2.32 0.082 0.033 del alimento (alimento/ganancia) Digestibilidad del fósforo 33.4 36.3 0.820 0.017
(%) . Excreción de fósforo en 88.1 74.6 2.88 0.028 las heces (ganancia g/Kg) Ganancia diaria promedio 507 549 13.6 0.018 (gramos por día) Ingesta de alimento diaria 1330 1270 45 0.21 promedio N 12 12
Ejemplo 5; Estudios de 3-NPB Se planteó como hipótesis que el boro media su efecto en el cerdo mediante la reticulación tetravalente. El ácido 3-nitrofenilborónico (3-NPB) que es un bloqueador ávido de las reticulaciones del boro se administró oralmente a los cerdos de aproximadamente 100 kg de peso corporal en las proporciones de 0 y 1 gramos en combinación con boro suplementario en las proporciones de 0 y 50 ppm en el alimento. El 3-NPB se administró durante 10 días. Los cerdos se evaluaron para la "cojera diariamente y se sometieron a la eutanasia en el día 13 y se examinaron las articulaciones y otros órganos. Todos los cerdos que recibieron el 3-NPB pero sin boro suplementario desarrollaron manifestaciones clínicas de OCD en un plazo de 10 días, pero solo uno en 5 de los cerdos que recibieron el boro suplementario desarrolló cojera cuando se suministró el 3-NPB (Tabla 3) . Un análisis chi cuadrado indicó un efecto significativo (p < 0.05) del 3-NPB al inducir la cojera y un efecto significativo del boro suplementario al prevenir la cojera inducida por el 3-NPB. El examen de las articulaciones del hombro, babada, corvejón y codo mostró que los cerdos tratados con 3-NPB sin boro suplementario tuvieron una prevalencia más alta de lesiones de osteocondrosis y una severidad más intensa de lesiones que otros grupos de tratamiento, con la prevalencia
mínima de lesiones y la severidad mínima entre aquellos cerdos que recibieron el boro suplementario y sin 3-NPB. La administración del 3-NPB junto con boro dio como resultado una prevalencia y una severidad de patología ordinaria de la articulación similares a aquellas observadas en los cerdos no suplementados . (Figuras 4 y 5) . Se concluyó que el 3-NPB está actuando como un inhibidor competitivo del borato. Se considera generalmente que el cerdo es la especie modelo arquetípica para la osteocondrosis en los mamíferos (vea Reiland S. Osteochondrosis in the pig. Acta Radiol 1-118, 1975) . Se cree generalmente que la cascada de eventos patofisiológicos que culminan en manifestaciones clínicas de osteocondrosis (OCD) en el cerdo, son aquellos eventos que ocurren en la otra especie mamífera que desarrolla OCD, particularmente el caballo, perro, rumiantes y humanos. Debido a que el cerdo es el modelo para la OCD en otros mamíferos y que se ha demostrado que el boro es útil para la prevención y el tratamiento de la OCD en el cerdo, lógicamente se deduce que el boro debería tener un efecto similar en otros mamíferos y el efecto debería mediarse por un mecanismo bioquímico similar. Por consiguiente, se concluyó que la administración del 3-NPB en especie que se sabe que son susceptibles a la OCD
pero en una baja prevalencia, específicamente ganado, caballos y perros, debería producir lesiones del cartílago que indican la presencia de un radical receptor de boro en el cartílago. Tres becérros Holstein saludables de peso promedio de aproximadamente 250 Ibs (113.398 kilogramos) y tres potrillas Quarter saludables de peso promedio de aproximadamente 500 Ibs (226.79 kilogramos) fueron administrados con 3-NPB en una proporción de 10 mg/kg de peso corporal por día. El 3-NPB fue dado a los becerros por inyección diaria intra-peritoneal , mientras que a los caballos se les administró la dosis diaria de 3-NPB mezclado en el alimento. Todos los animales consumieron una ración estándar de alimento comercial y zacate mezclado de pasto-alfalfa de elección libre. La cojera se observó primero en los becerros al día 7 del tratamiento de 3-NPB. Un becerro fue sometido a la eutanasia al día 14 del tratamiento y los otros dos al día 21 del tratamiento. Las lesiones OCD severas fueron visibles en las articulaciones del corvejón y del codo de todos los becerros con severidad creciente notada con tiempo creciente sobre 3-NPB. Entre los' caballos tratados con 3-NPB oral, una potrilla mostró signos claros de cojera de la pata delantera durante el ejercicio en el día 10 del tratamiento y fue sometida a la eutanasia en el día 14. Los otros dos caballos fueron sometidos a la eutanasia en el día 28 del tratamiento, en cuyo
•tiempo la cojera era visible durante el ejercicio en uno de los dos caballos . Las lesiones OCD de grado variante se observaron en las articulaciones del hombro, codo, espolón y corvejón de todos los caballos. Entre las lesiones notables estuvieron una lesión necrótica de 1 cm x 1 cm del cartílago, se encontró en la superficie articular proximal de la Pl delantera izquierda al día 14, una lesión del opérculo en desarrollo en la tibia distante al día 28 y en otro caballo, ¦adelgazamiento profundo del cartílago y se observaron líneas de desgaste del cartílago obvias en el espolón delantero izquierdo y en el codo izquierdo al día 28. En los experimentos con sabuesos cruzados, saludables, normales de 10 semanas de edad (peso corporal 8 kg) , la administración del 3-NPB como una sola dosis diaria de 10 mg por kg de peso corporal resultó en cojera visible de la pata delantera tan temprano como en 12 días . La necropsia reveló ¦lesiones ordinarias de necrosis y hemorragia en la placa de crecimiento del cúbito distante . También hubo evidencia de erosión del cartílago en las superficies articulares de la tibia distante y el cúbito proximal . Las lesiones ordinarias en las placas de crecimiento del cúbito distante se asemejaron a los cambios patológicos asociados con la osteocondrosis en el cerdo . Se concluye que el cerdo es un modelo adecuado para la
OCD en ambos animales; rumiantes y no rumiantes, incluyendo a los carnívoros, y que los sitios receptores de boro existen en todas las especies mamíferas, y que se espera que el boro suplementario sea un remedio y preventivo efectivo en todas las especies mamíferas. Tabla 3. 3-NPB * Registro de" Cojera Clínica * Nivel de conteo de tabulación cruzada de complementación con boro
El boro se agregó a la dieta de las cerdas en 1 mg/kg de peso corporal como ácido bórico. No hubo efecto negativo sobre la reproducción o la fertilidad. Las cerdas parecieron tener actividad de celo normal y velocidad de concepción normal, sin efectos negativos sobre la actividad cíclica o en los cerdos nacidos o en la viabilidad del cerdito. Tres cerdas que estuvieron marcadamente y seriamente cojas se volvieron perfectamente sanas. Entre un grupo de 95 cerditos el nacimiento a la mortalidad de destete fue 2 cerditos. La mortalidad usual para esta granja fue aproximadamente 5 a
7%. Estos cerditos permanecieron en 50 ppm de boro más 125 ppm de ascorbato. Un cerdo fue sometido a la eutanasia y se examinó en un peso de aproximadamente 85 libras (38.55 kilogramos) . No se observó anormalidad alguna en ninguna de las articulaciones. Todos los huesos del esqueleto apendicular fueron seccionados 'en la sierra de cinta. Los huesos tuvieron excelente mineralización y las placas de crecimiento fueron estrechas y sucintamente demarcadas, incluyendo la placa de crecimiento del cúbito distante que es un sitio de predilección temprana para las anormalidades relacionadas a la OC. La granja de Iowa trató un grupo de aproximadamente 100 cerdos con 50 ppm de boro como ácido bórico. Ninguno de estos cerdos desarrolló señal alguna de cojera o no sanidad. El granjero reportó que estos cerdos son lo más sanos que él ha criado. La proporción previa estimada de cojera/no sanidad fue aproximadamente 25 a 30 %, y cero en el grupo de prueba. Los cerdos demostraron excelente velocidad de crecimiento. Se observó la ausencia de cojera e hinchazón del corvejón. Dos cerdos con hinchazón del corvejón fueron sometidos a la eutanasia de entre los cerdos menores y mayores no tratados con ácido bórico. El cerdo menor de aproximadamente 50 libras (22.679 kilogramos) de peso corporal mostró evidencia de cambios de OC tempranos en el corvejón. Un cerdo mayor de
•aproximadamente 250 libras (113.39 kilogramos) de peso corporal con cojera severa en el corvejón derecho fue sometido a la eutanasia. Se observó OCD avanzada, severa, en el corvejón, y se observaron anormalidades de la placa de crecimiento cuando se seccionaron los huesos . El cultivo de las articulaciones del corvejón fue negativo, descartando infección bacteriana e indicando que la OC es la causa probable de la cojera.