MX2008013834A

MX2008013834A - Compuetos heterociclicos y su uso como moduladores del receptor de glutamato metabotropico 5(mglur5).

Info

Publication number: MX2008013834A
Application number: MX2008013834A
Authority: MX
Inventors: Abdelmalik Slassi; Karolina Nilsson; Methvin Issac; Tao Xin; Andreas Waallberg; Kenneth Granberg; Saswati Ghosal; Louise Edwards; Tomislav Stefanac; Peter Dove
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-05-05
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2008-11-10
Also published as: AU2007248292A1; JP2009536213A; AR060811A1; AU2007248292A8; TW200808800A; CA2650255A1; CN101484455A; EP2027129A2; KR20090018935A; ECSP088884A; UY30308A1; WO2007130824A3; US20070259860A1; RU2008141511A; BRPI0710980A2; CL2007001178A1; ZA200809019B; NO20084852L; IL194815A0; WO2007130824A2

Abstract

La presente invención está dirigida a nuevos compuestos, su uso en terapia y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS Y SU USO COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTROPICO 5(MGLUR5) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a nuevos compuestos, su uso en terapia y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos. El glutamato produce sus efectos sobre las neuronas centrales uniéndose a y de esta forma activando los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos grandes clases, los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, en base a las características estructurales de las proteínas del receptor, los medios por los cuales los receptores transducen señales en la célula, y los perfiles farmacológicos. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) son receptores acoplados a la proteína G que activan una variedad de segundos sistemas mensajeros intracelulares tras la unión de glutamato. La activación de los mGluR en las neuronas de mamíferos intactas provoca una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; aumentos en la hidrólisis de fosfoinositida (PI); liberación de calcio REF . : 197389 intracelular ; activación de fosfolipasa D; activación o inhibición de adenil ciclasa; aumentos o disminuciones en la formación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) ; activación de guanilil ciclasa; aumentos en la formación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) ; activación de fosfolipasa A2; aumentos en la liberación de ácido araquidónico, y aumentos o disminuciones en la actividad de los canales iónicos dependientes del voltaje y ligando. Schoepp y otros, Trends Pharmacol. Sci . 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin y otros, Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi y Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999) . La clonación molecular ha identificado ocho subtipos distintos de mGluR, nombrados mGluRl hasta mGluR8. Nakanishi, Neuron 23:1031 (1994), Pin y otros, Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel y otros, J. Med. Chem. 38:1417 (1995) . Otra diversidad de receptores ocurre por medio de la expresión de formas alternativamente empalmadas de algunos subtipos de mGluR. Pin y otros, PNAS 89:10331 (1992), inakami y otros, BBRC 199:1136 (1994), Joly y otros, J. Neurosci. 15:3970 (1995) . Los subtipos de receptores de glutamato metabotrópicos se pueden subdividir en tres grupos, mGluR de Grupo I, Grupo II y Grupo III, en base a la homología de secuencia de los aminoácidos, los segundos sistemas mensajeros utilizados por los receptores, y por sus características farmacológicas. El mGluR del Grupo I comprende mGluRl, mGluR5 y sus variantes, alternativamente, empalmadas longitudinalmente. La unión de agonistas a estos receptores resulta en la activación de la fosfolipasa C y la posterior movilización de calcio intracelular .

Trastornos neurológicos , psiquiátricos y de dolor Los intentos por esclarecer el papel fisiológico de los mGluR del Grupo I sugieren que la activación de estos receptores provoca la excitación neuronal. Diversos estudios han demostrado que los agonistas del mGluR del Grupo I pueden producir excitación postsinápt ica tras la aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo, y tálamo, así como de otras regiones del CNS. La evidencia indica que esta excitación se debe a la activación directa de los mGluR post sinápticos , pero también ha sugerido que la activación de los mGluR presinápticos ocurre, resultando en un aumento en la liberación de neurotransmisores . Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin y otros, Neuropharmacology 34:1(1995), atkins y otros, Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994) . Los receptores de glutamato metabotrópicos han sido implicados en un número de procesos normales en el CNS de los mamíferos. La activación del mGluR se ha demostrado que es requerida para la inducción de la potenciación del hipocampo a largo plazo y la depresión del cerebelo a largo plazo. Bashir y otros, Nature 363:347 (1993), Bortolotto y otros, Nature 368:140 (1994), Aiba y otros, Cell 79:365 (1994), Aiba y otros, Cell 79:377 (1994) . Un papel para la activación del mGluR en la nocicepción y la analgesia también ha sido demostrado, Meller y otros, Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi y Ugolini, Brain Res. 571:223 (1999) . En adición, la activación del mGluR ha sido sugerida para jugar un papel modulador en una variedad de otros procesos normales incluyendo la transmisión sináptica, desarrollo neuronal, muerte neuronal apoptótica, plasticidad sináptica, aprendizaje espacial, memoria olfativa, control central de la actividad cardiaca, despertar, control motor y control del reflejo vestibulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin y otros, Neuropharmacology 34:1, Knopfel y otros, J. Med. Chem. 38:1417 (1995) . Además, los receptores de glutamato metabotrópicos del Grupo I y mGluR5 en particular, han sido sugeridos para jugar papeles en una variedad de procesos patofisiológicos y trastornos que afectan el CNS. Estos incluyen el accidente cerebrovascular , trauma craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglicemia, epilepsia, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer y dolor. Schoepp y otros, Trends Pharmacol. Sci . 14:13 (1993), Cunningham y otros, Life Sci. 54:135 (1994), Hollman y otros, Ann. Rev. Neurosci. 27:31 (1994), Pin y otros, Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel y otros, J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren y otros, Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini y otros. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002) . Mucha de la patología en estas condiciones se piensa que se deba a la excesiva excitación de las neuronas del CNS inducida por glutamato. Ya que los mGluR del Grupo I parecen aumentar la excitación neuronal mediada por glutamato a través de mecanismos post sinápticos y una mayor liberación presináptica de glutamato, su activación probablemente contribuye a la patología. En consecuencia, los antagonistas selectivos de los receptores mGluR del Grupo I podrían ser beneficiosos terapéuticamente, específicamente como agentes neuroprotectores , analgésicos o anticonvulsivos. Los recientes avances en el esclarecimiento de la función neurofisiológica de los receptores de glutamato metabot rópicos en general y del Grupo I, en particular, han establecido estos receptores como fármacos prometedores dirigidos a la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos y trastornos de dolor agudo y crónico.

Trastornos gastrointestinales El esfínter esofágico inferior (LES) es propenso a relajarse intermitentemente. Como consecuencia de ello, el fluido del estómago puede pasar hacia el esófago ya que la barrera mecánica se encuentra temporalmente perdida en esos momentos, un evento en lo sucesivo denominado "reflujo". La enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) es la enfermedad del tracto gastrointestinal superior más frecuente. La farmacología actual tiene como objetivo reducir la secreción de ácido gástrico, o neutralizar el ácido en el esófago. El principal mecanismo detrás del reflujo ha sido considerado que depende de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, por ejemplo Holloway & Dent (1990) Gastroenterol . Clin. N. Amer. 19, páqs. 517-535, mostró que la mayoría de los episodios de reflujo ocurre durante las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR) , es decir relajaciones no provocadas por degluciones. También ha sido demostrado que la secreción de ácido gástrico usualmente es normal en pacientes con GERD. Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención se supone que son útiles para la inhibición de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR) y, por tanto, para el tratamiento del trastorno de reflujo gastroesofágico (GERD) . Es bien conocido que ciertos compuestos pueden provocar efectos indeseables sobre la repolarización cardíaca en el hombre, observada como una prolongación del intervalo QT en electrocardiogramas (ECG) . En circunstancias extremas, esta prolongación del intervalo QT inducido por fármacos puede dar lugar a un tipo de arritmia cardíaca llamada Torsades de Pointes (TdP; Vandenberg y otros. hERG K*" channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246), conduciendo en última instancia, a la fibrilación ventricular y muerte súbita. El principal acontecimiento en este síndrome es la inhibición de la componente rápida de la corriente de rectificación de potasio retrasada (IKr) por estos compuestos . Los compuestos se unen a las subunidades alfa de formación de la apertura de la proteína del canal que portan esta corriente subunidades que son codificadas por el gen humano relacionado éter a-go-go (hERG) . Ya que IKr desempeña un papel clave en la repolarización del potencial de acción cardíaco, su inhibición frena la repolarización y esto se manifiesta como una prolongación del intervalo QT. Mientras que la prolongación del intervalo QT no es una preocupación de seguridad per se, esta conlleva un riesgo de efectos adversos cardiovasculares y en un pequeño porcentaje de personas puede conducir a TdP y degeneración en la fibrilación ventricular. En general, los compuestos de la presente invención tienen baja actividad contra el canal de potasio codificado por hERG. En este sentido, la baja actividad contra al hERG en vi ro es indicativo de baja actividad en vivo. También es conveniente que los fármacos posean una buena estabilidad metabólica con el fin de mejorar la eficacia de los fármacos. La estabilidad contra el metabolismo microsomal humano en vitro es indicativa de la estabilidad hacia el metabolismo en vivo. Debido a su importancia fisiológica y patofisiológica, existe una necesidad de nuevos agonistas y antagonistas potentes del mGluR que exhiben una alta selectividad por los subtipos del mGluR, en particular el subtipo del receptor del Grupo I, más particularmente el mGluR5.

El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que exhiben una actividad en los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) , especialmente en el receptor mGluR5. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención están actuando predominantemente periféricamente, es decir, tienen una capacidad limitada de pasar la barrera hematoencefálica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula I: donde R1 es metil, halógeno o ciano; hidrógeno o fluoro; hidrógeno, fluoro o C1-C3 alquil; hidrógeno o C1-C3 alquil; Y es C1-C2 alquileno X es y Z es ? R5 es hidrógeno, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C1-C3 alcoxi; C -C3 haloalcoxi; C1-C3 amido alquil, C1-C3 N ' alquilamido alquil, C1-C3 N'N-dialquilamido alquil, ciano o C1-C3 cianoalquil; R6 es hidrógeno, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C1-C3 alcoxi; C1-C3 haloalcoxi; C1-C3 amido alquil, C1-C3 N' -alquilamido alquil, pirazolil, C1-C3 N ' N-dialquilamido alquil, ciano o C1-C3 cianoalquil; R7 es hidrógeno, fluoro o C1-C3 alquil; asi como sales, hidratos, isoformas, tautómeros y/o enantiómeros del mismo farmacéuticamente aceptables. con la condición de que el compuesto de fórmula I no es 3-{ 5- [3- (2, 6-Dimetoxi-pirimidin-4-il) -6, 7-dihidro-5H-[1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pirimidin-8-ilmetil] -tetrazol-2-il }-benzonitrilo; 8- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-ilmetil] -3-piridin-3-il-5,6,7, 8-tetrahidro-4H-l, 2, 3a, 8-tetraaza-azuleno; o 8-{ 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil}-3-piridin-3-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] pirimidina. En una realización R1 es halógeno o ciano. En una realización adicional, R1 es cloro. En una realización adicional, R1 es fluoro. En una realización adicional, R1 es ciano. En una realización adicional, R1 es metil. En una realización adicional, R2 es hidrógeno. En una realización adicional, R3 es hidrógeno o fluoro. En una realización adicional, R4 es hidrógeno o metil. En una realización adicional R5 es hidrógeno, C 1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, Cx-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C 1-C3 amido alquil, C1-C3 N ' alquilamido alquil, C1-C3 N'N-dialquilamido alquil o C1-C3 cianoalquil ; y R6 es hidrógeno, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C1-C3 amido alquil, C1-C3 N ' -alquilaraido alquil, pirazolil, C1-C3 N ' -dialquilamido alquil o C1-C3 cianoalquil. En una realización adicional, R5 es hidrógeno, Ci-C2 alquil o C1-C2 alcoxi. En una realización adicional, R6 es hidrógeno, Ci-C2 alquil o Ci-C2 alcoxi. En una realización adicional, R7 es Ci-C2 alquil o Ci~C2 alcoxi . En una realización adicional, donde Y es metileno. En una realización adicional, donde Y es etileno. En una realización adicional, Z es Otra realización es una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la fórmula I, en asociación con uno o más diluentes, excipientes y/o portadores inertes farmacéuticamente aceptables. Otras realizaciones, como se describe en más detalle a continuación, se relacionan con un compuesto de acuerdo con la fórmula I para su uso en terapia, en el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5. Aún otras realizaciones se relacionan con un método de tratamiento de trastornos mediados por mGluR5, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la fórmula I . En otra realización, se proporciona un método para inhibir la activación de los receptores mGluR5, que comprende tratar una célula que contiene dicho receptor con una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la fórmula I. Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, en particular para el tratamiento de los trastornos neurológicos , psiquiátricos, de dolor y gastrointestinales. También será entendido por aquellos versados en el arte que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Se entiende además que la presente invención abarca todas las formas solvatadas de los compuestos de fórmula I .

Dentro del alcance de la invención también están las sales de los compuestos de fórmula I. En general, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se obtienen usando procedimientos estándares bien conocidos en el arte, por ejemplo, reaccionando un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquil amina con un ácido adecuado, por ejemplo, HC1, ácido acético o un ácido metanosulfónico para proporcionar una sal con un anión fisiológicamente aceptable. También es posible hacer una sal de metal alcalino (como el sodio, potasio o litio) o un metal alcalino térreo (tales como el calcio) correspondiente por tratamiento de un compuesto de la presente invención que tiene un protón ácido adecuado, tal como un ácido carboxilico o un fenol, con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o metal alcalino térreo o (tal como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales. Adicionalmente, las sales de amonio cuaternario pueden ser preparadas por la adición de agentes de alquilación, por ejemplo, a aminas neutras. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula I se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición ácida, tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato . Los términos generales usados en la definición de fórmula I tienen los siguientes significados: Halógeno como es usado aquí es seleccionado de cloro, fluoro, bromo o yodo. C1-C3 alquil es un grupo alquil lineal o ramificado, que tiene 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo metil, etil, n-propil o isopropil. C1-C3 alcoxi es un grupo alcoxi que tiene 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, isopropoxi o n-propoxi . C1-C3 haloalcoxi es un grupo alcoxi que tiene 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi o n-propoxi donde al menos uno de los átomos de carbono es sustituido por un átomo de halógeno. C1-C3 amidoalquil es un grupo amido que tiene 1 a 3 átomos de carbono unidos al carbonil de la función amido, por ejemplo NH2CO unido por medio del átomo de carbono de la función amido al grupo metileno o etileno. C1-C3 N ' alquilamido alquil es un grupo amido N-sustituido que tiene 1 a 3 átomos de carbono unidos al carbonil de la función amido, por ejemplo RNHCO unido por medio del átomo de carbono de la función amida al grupo metileno o etileno.

C1-C3 N ' N-dialquilamido alquil es un grupo amido N,N-disustituido que tiene 1 a 3 átomos de carbono unidos al carbonil de la función amido, por ejemplo RaRbNCO unido por medio del átomo de carbono de la función amida a un grupo metileno o etileno. C1-C3 cianoalquil es un grupo ciano que tiene 1 a 3 átomos de carbono unidos al carbono de la función ciano, por ejemplo NCCH2- o NCCH2CH2-. Pirazolil es un pirazol monosustituido, unido a través de nitrógeno. Todos los nombres químicos fueron generados usando un programa conocido como AutoNom accesible a través del diseño ISIS. En la fórmula I anterior, X puede estar presente en cualquiera de las dos orientaciones posibles.

Composición farmacéutica Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas convencionales que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen, pero no están limitadas a, polvos, tabletas, gránulos dispersables , cápsulas, pildoras, y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes sabori zantes , solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes de desintegración de tabletas. Un portador sólido también puede ser un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el compuesto de la invención finamente dividido o con el componente activo. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados . Para la preparación de composiciones de supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao es primero fundida y el ingrediente activo es dispersado en ella, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en los moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término composición se pretende que incluya la formulación del componente activo con el material de encapsulación como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador el cual está de esta manera en asociación con este. Similarmente las pildoras están incluidas . Tabletas, polvos, pildoras, y cápsulas pueden ser usadas como formas sólidas de dosificación adecuadas para la administración oral. Las composiciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, agua estéril o soluciones de agua con propileno glicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones liquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones liquidas también pueden ser formuladas en solución en una solución acuosa de polietileno glicol. Las soluciones acuosas para la administración oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y adicionando colorantes adecuados, agentes saborizantes , estabilizantes, y agentes espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden ser hechas dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Las composiciones ejemplares pretendidas para el uso oral pueden contener uno o más agentes colorantes, saborizantes, edulcorantes y/o preservantes. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá desde alrededor de 0.05%p (por ciento en peso) hasta alrededor de 99%p, o desde alrededor de 0.10%p hasta 50%p, de un compuesto de la invención, todos los porcentajes por peso estando basados en el peso total de la composición . Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención puede ser determinada por una persona con habilidades ordinarias en el arte usando los criterios que incluyen la edad, peso y respuesta del paciente particular, e interpretados dentro del contexto de la enfermedad que está siendo tratada o que está siendo prevenida.

Uso Médico Los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con la activación excitatoria de mGluR5 y para la inhibición del daño neuronal causado por la activación excitatoria de mGluR5. Los compuestos pueden ser usados para producir un efecto inhibidor de mGluR5 en los mamíferos, incluido el hombre.

Los receptores mGluR del Grupo I incluyendo mGluR5 son altamente expresados en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. De este modo, se espera que los compuestos de la invención se adapten bien para el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5 tal como trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos, trastornos gastrointestinales, y trastornos de dolor agudo y crónico. La invención se relaciona con los compuestos de fórmula I, como los definidos aquí anteriormente, para su uso en terapia. La invención se relaciona con los compuestos de fórmula I, como los definidos aquí anteriormente, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5. La invención se relaciona con los compuestos de fórmula I, como los definidos aquí anteriormente, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia inducida por el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amilotrópica , Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos oftalmológicos, tales como ret inopat ias , retinopatias diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos auditivos tal como tinitus, neuropatías inducidas por la quimioterapia, neuralgia postherpét ica y neuralgia del trigémino, tolerancia, dependencia, X Frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y Síndrome de Down.

La invención se relaciona con los compuestos de fórmula I, según lo definido anteriormente, para su uso en el tratamiento del dolor relacionado con la migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático tal como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolor lumbar, dolor postoperatorio y dolor asociado con diversas condiciones incluyendo el cáncer, angina, cólico renal o biliar, menstruación, migraña y gota. La invención se relaciona con los compuestos de fórmula I como los definidos aquí anteriormente, para su uso en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares , traumatismo craneoencefálico, lesiones isquémicas y anóxicas, hipoglicemia , enfermedades cardiovasculares y epilepsia. La presente invención se relaciona también con el uso de un compuesto de fórmula I como los definidos aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por los receptores mGluR del Grupo I y cualquier trastorno listado anteriormente. Una realización de la invención se relaciona con la utilización de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.

Otra realización de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para la inhibición de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento de la GERD , para la prevención del reflujo gastroesofágico, para el tratamiento de la regurgitación, para el tratamiento del asma, para el tratamiento de la laringitis, para el tratamiento de enfermedades de los pulmones, para la gestión del fallo del medro, para el tratamiento de la enfermedad de intestino irritable (IBS) y para el tratamiento de la dispepsia funcional ( FD) . Otra realización de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de la vejiga hiperactiva o incontinencia urinaria. La palabra "TLESR", relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, es aquí definida de acuerdo con Mittal, R.K. , Holloway, R.H., Penaginí, R. , Blackshaw, L.A., Dent , J. , 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation . Gastroenterology 109, págs . 601-610. La palabra "reflujo" es aquí definida como fluido del estómago que es capaz de pasar al esófago, debido a que la barrera mecánica está temporalmente perdida en ese momento. La palabra "GERD", enfermedad de reflujo gastroesofágico, es aquí definida de acuerdo con van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliére' s Clin. Gastroenterol . 14, págs. 759-774. Los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento o prevención de la obesidad o el sobrepeso, (por ejemplo, la promoción de la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso) , la prevención o reversión de la ganancia de peso (por ejemplo, de rebote, inducido por la medicación o con posterioridad al cese de fumar) , para la modulación del apetito y/o la saciedad, trastornos de la conducta alimentaria (por ejemplo, ingesta de bebidas, anorexia, bulimia y compulsivo) y los antojos (de fármacos, tabaco, alcohol, cualquier macronutriente apetitoso o alimentos no esenciales) . La invención también proporciona un método de tratamiento de trastornos mediados por mGluR5 y cualquier trastorno listados anteriormente, en un paciente que sufre de, o en riesgo de, dicha condición, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, como el definido aquí anteriormente. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular será necesariamente diferente según el hospedero tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" y "tratamiento" incluye la prevención o profilaxis, a menos que haya indicaciones especificas en sentido contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia. En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "antagonista" e "inhibidor" significará un compuesto que por cualquier medio, parcialmente o totalmente, bloquea la vía de transducción que conduce a la producción de una respuesta por el ligando. El término "desorden", a menos que se indique lo contrario, significa cualquier condición y enfermedad asociada con la actividad del receptor de glutamato metabotrópico . Una realización de la presente invención es una combinación de un compuesto de fórmula I y un agente de inhibición de la secreción de ácido. Una "combinación" de acuerdo con la invención puede estar presente como una "combinación fija" o como un "kit de combinación de partes". Una "combinación fija " se define como una combinación donde el (i) al menos un agente de inhibición de la secreción de ácido, y (ii) al menos un compuesto de fórmula I están presentes en una unidad. Un "kit de combinación de partes" se define como una combinación donde el (i) al menos un agente de inhibición de la secreción de ácido, y (ii) al menos un compuesto de fórmula I están presentes en más de una unidad. Los componentes del "kit de combinación de partes" se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado. La proporción molar del agente de inhibición de la secreción de ácido al compuesto de fórmula I usado de acuerdo con la invención está dentro del rango desde 1:100 a 100:1, como desde 1:50 a 50:1 o desde 1:20 a 20:1 o desde 1:10 a 10:1. Los dos fármacos pueden ser administrados por separado en la misma proporción. Ejemplos de agentes de inhibición de la secreción de ácido son los agentes bloqueadores H2, como cimetidina, ranitidina; asi como los inhibidores de la bomba de protones como piridinilmetilsulfinil benzimidazoles , como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol o sustancias relacionadas, tales como leminoprazol .

Uso no médico Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I, asi como las sales y los hidratos de dichos compuestos, son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la normalización de sistemas de prueba en vitro e en vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad relacionada con la mGluR en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos .

Métodos de Preparación Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, o la sal del mismo . A través de la siguiente descripción de esos procesos se entiende que, donde sea apropiado, grupos de protección adecuados serán adicionados a, y posteriormente eliminados de, los diferentes reactivos y productos intermedios de una manera que sea fácilmente comprendido por una persona experta en el arte de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos de protección así como ejemplos de grupos de protección adecuados son descritos, por ejemplo, en "Protective Groups en Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. uts, Wiley-Interscience , Nueva York, (1999) . A través de la siguiente descripción de tales procesos se entiende que acoplamientos cruzado pueden ser realizados de un a manera que serán fácilmente entendidos por una persona versada en el arte de la síntesis orgánica. Procedimientos convencionales de acoplamiento cruzado son descritos, por ejemplo, en "Organometallics in Synthesis", M. Schlosser (Ed.), John Wiley and Sons (2001) . Abreviaturas atm atmósfera; ac. acuoso; BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftil Boc tert-butoxicarbonil CDI ?,?' -Carbonildiimidazol DCC N , N-Diciclohexilcarbodiimida DCM Diclorometano DBU Diaza (1, 3)biciclo[5.4.0] undecano DEA N, -Diisopropil etilamina DIBAL-H Diisobutilaluminio hidruro DIC N, ' -Di i sopropilcarbodiimida DMAP N, N-Dimetil-4-aminopiridina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DPPF Difenilfosfinoferroceno EA Etil acetato EDCI N- [3- (dimeti lamino) propil] -N ' -et i 1carbodiimida hidrocloruro EDC l-Etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida Et20 Dietiléter EtOAc Etil acetato EtOH Etanol Etl Yodoetano Et Etil Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonil h hora(s) HetAr Heteroaril HOBt N-Hidroxibenzotriazol HBTU O- (Benzotriazol-l-il) -N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato HPLC cromatografía líquida de alta resolución LAH Hidruro de litio aluminio LCMS espectrometría de masa para HPLC MCPBA ácido m-clorbenzoico MeCN Acetonitrilo eOH Metanol mm Minutos Mel Yodometano MeMgCl Cloruro de metil magnesio Me Metil n-BuLi 1-Butillitio NaOAc Acetato de sodio NMR Resonancia magnética nuclear NMP N-Metil pirrolidinona nBuLi 1-Butil litio o.n. Toda la noche RT, rt, r.t. Temperatura ambiente TEA Trietilamina THF Tetrahidrofuranoo nB normal Butil OMs mesilato o éster de metano sulfonato OTs Tosilato, tolueno sulfonato o de 4-metilbenzeno sulfonato PCC Piridinio clorocromato PPTS Piridinio p-toluenosulfonato TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio pTsOH Ácido p-toluenosulfónico SPE Extracción en fase sólida (usualmente conteniendo gel de sílice para mini-cromatografía) sat Saturado Síntesis general de compuestos 1 , 2 , 4-oxadiazol de fórmula I II III IV V LG = Grupo de Salida R = grupo (s) de los precursores intermedios R' = grupos como los definidos en la fórmula I Esquema de reacción 1 Un compuesto de fórmula I, donde X es a 1 , 2 , 4-oxadiazol (V) puede ser preparado a través de la ciclización de un compuesto de fórmula IV, el cual a su vez puede ser formado a partir de un compuesto convenientemente activado de fórmula III con un compuesto de fórmula II. Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados a partir de un nitrilo adecuado. El compuesto de fórmula III puede ser activado de las siguientes formas no limitativas: i) como el cloruro ácido formado a partir del ácido usando un reactivo adecuado tal como oxalil cloruro o tionil cloruro; ii) como un anhídrido o anhídrido mezclado formado a partir del tratamiento con un reactivo tal como alquil cloroformato; iii) usando métodos tradicionales para activar los ácidos en reacciones de acoplamiento de amida tal como EDCI con HOBt o sales de uronio como HBTU; iv) como un alquil éster cuando la hidroxiamidina es desprotonada usando una base fuerte como tert-butóxido de sodio o hidruro sodio en un solvente tal como etanol o tolueno a temperaturas elevadas (50 - 110 °C) . Esta transformación de los compuestos II y III en compuestos de tipo V puede ser realizada como dos pasos consecutivos por medio de un producto intermedio aislado de tipo IV, como se describió anteriormente, o la ciclización del producto intermedio formado in situ puede ocurrir espontáneamente durante la formación del éster. La formación del éster IV puede ser llevada a cabo usando un solvente aprótico apropiado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o tolueno, con opcionalmente una base orgánica apropiada tal como triet ilamina , diisopropiletilamina y similares o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio. La ciclización de los compuestos de fórmula IV para formar un oxadiazol puede ser llevada a cabo en el éster crudo con evaporación y reemplazo del solvente con un solvente de alto punto de ebullición tal como DMF o con extracción acuosa para proporcionar un material semipurificado o con material purificado por métodos cromatográficos estándares. La ciclización puede ser realizada calentando convencionalmente o por irradiación de microondas (100 - 180 °C) , en un solvente adecuado tal como piridina o N, W-dimetilformamida o usando un método de temperatura inferior empleando reactivos como el tetrabutilamonio fluoruro en tetrahidrofurano o por cualquier otro método adecuado conocido en la literatura. Ejemplos adicionales de las reacciones descritas anteriormente pueden ser encontrados en Poulain y otros, Tetrahedron Lett . , (2001), 42, 1495-98, Ganglott y otros, Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1441-43, y Mathvink y otros, Bioorg. ed. Chem. Lett. (1999), 9, 1869-74, los que son aquí incluidos como referencias.

Síntesis de Nitrilos y Ácidos para uso en la preparación de compuestos de fórmula I Aril nitrilos están disponibles a partir de una variedad de métodos incluyendo cianación de un aril haluro o triflato bajo catálisis con paladio o níquel usando una fuente de cianuro apropiada tal como cianuro de zinc en un solvente apropiado tal como W,N-dimetilformamida . El ácido correspondiente está disponible a partir del nitrilo por hidrólisis tanto bajo condiciones ácidas o básicas en un solvente apropiado tal como alcoholes acuosos. Aril ácidos están también disponibles a partir de una variedad de otras fuentes, incluyendo intercambio de litio yodo o bromo seguido por el atrape con C02 para dar directamente el ácido. Los ácidos carboxílicos pueden ser convertidos en amidas primarias usando cualquier método compatible para activar el ácido, incluyendo la vía del cloruro ácido o anhídrido mezclado, seguido por el atrape con cualquier fuente de amonio, incluyendo cloruro de amonio en presencia de una base adecuada, hidróxido de amonio, amonio metanólico o amonio en un solvente aprótico tal como dioxano. Este producto intermedio de amida puede ser convertido al nitrilo usando una variedad de reactivos de deshidratación tal como oxalil cloruro o tionil cloruro. Esta secuencia de reacción para convertir un ácido en un nitrilo puede también ser aplicado a ácidos no aromáticos, incluyendo derivados amino ácidos convenientemente protegidos. Un grupo de protección adecuado para una amina, en un amino ácido o en una posición remota de cualquier otro material de partida ácido, puede ser cualquier grupo que elimine la basicidad y la nucleofilicidad de la funcionalidad amina, incluyendo tal grupo de protección carbamato como Boc. Algunos ácidos son más fácilmente preparados tomando ventaja de análogos comercialmente disponibles. Por ejemplo, el ácido 6-metilpiridina-4-carboxilico es preparado por descloración del ácido 2-cloro-6-metilpiridina-4-carboxí lico . Algunos tipos de ácidos benzoico y benzonitrilos fluoro sustituidos están disponibles a partir de bromo-difluoro-benceno a través del desplazamiento de un grupo fluoro con un nucleófilo adecuado tal como imidazol en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente compatible tal como N, N-dimet ilformamida a temperaturas elevadas (80 - 120 °C) por periodos extendidos de tiempo. El grupo bromo puede posteriormente ser elaborado en el ácido o nitrilo como anteriormente . Benzonitrilos y ácidos benzoicos 1 , 3-disust ituido y 1 , 3 , 5-trisust ituidos pueden ser preparados tomando ventaja de los derivados del ácido isoftálico sustituido fácilmente disponibles. La monohidrólisis del diéster permite la reacción del ácido con una variedad de reactivos, más típicamente agentes de activación tal como tionil cloruro, oxalil cloruro o isobutil cloroformato y similares. A partir del ácido activado, un número de productos están disponibles. En adición a las amidas primarias usadas para formar el nitrilo por deshidratación como se mencionó anteriormente, la reducción al análogo de hidroximetil puede ser llevada a cabo en el anhídrido mezclado o cloruro ácido usando una variedad de agentes reductores tal como borohidruro de sodio en un solvente compatible tal como tetrahidrofurano . El derivado de hidroximetil puede ser además reducido al análogo de metil usando hidrogenación catalítica con una fuente apropiada de catalizador tal como paladio sobre carbono en un solvente apropiado tal como etanol. El grupo hidroximetil también puede ser usado en cualquier reacción adecuada para los alcoholes bencílicos tal como acilación, alquilación, transformación a halógeno y similares. Los ácidos halometilbenzoicos de este tipo también pueden ser obtenidos a partir de brominación del derivado metil cuando no están comercialmente disponibles. Éteres obtenidos por alquilación de los derivados de hidroximetil también pueden ser obtenidos a partir de los derivados de halometilaril benzoato mediante la reacción con el alcohol apropiado usando una base apropiada tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o el alcohol. Cuando otros sustituyentes están presentes, estos también pueden ser empleados en reacciones de transformación estándares. El tratamiento de anilinas con ácido y nitrito de sodio puede producir una sal de diazonio, la cual puede ser transformada en un haluro tal como fluoruro usando ácido tetrafluorobórico. Los fenoles reaccionan en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio con agentes de alquilación para formar éteres aromáticos.

Formación del precursor de isoxazol de los compuestos de fórmula I VIII VII IX OH Esquema de reacción 2 Un compuesto de fórmula IX, donde Gl y/o G2 es una fracción de un producto intermedio o grupo (s) como es definido por la fórmula I puede ser preparado por una cicloadición 1,3-dipolar entre compuestos de fórmula VI y VII bajo condiciones básicas usando una base adecuada tal como bicarbonato de sodio o trietilamina a temperaturas adecuadas (0 °C - 100°C) en solventes tal como tolueno. La síntesis de compuestos de tipo VI ha sido previamente descrita en la literatura, por ejemplo Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50. La cicloadición 1,3-dipolar con acetilenos de tipo VII también puede ser efectuada usando nitrometanos sustituidos de tipo VIII por medio de la activación con un reactivo electrofí lico tal como PhNCO en presencia de una base tal como trietilamina a temperaturas elevadas (50 - 100 °C) . Li, C-S.; Lacasse, E . ; Tetrahedron Lett. (2002) 43; 3565 - 3568. Muchos compuestos de tipo VII están comercialmente disponibles, o pueden ser sintetizados por métodos estándares como es conocido por una persona versada en el arte.

Esquema de reacción 3 Alternativamente, compuestos de fórmula I, que están disponibles a partir de una condensación Claisen de una metil cetona X y un éster usando condiciones básicas (ver Esquema de reacción 3) usando tales bases como hidruro de sodio o tert-but óxido de potasio, pueden producir compuestos de fórmula XI por medio de la condensación y posterior ciclización usando hidroxilamina, por ejemplo en forma de la sal de ácido clorhídrico, a temperaturas elevadas (60 - 120 °C) para proporcionar el producto intermedio XII . Se entiende que para ambos métodos, posteriores transformaciones del grupo funcional de los productos intermedios tal como IX y XII pueden ser necesarias. En el caso de un grupo éster como en XII, estas transformaciones pueden incluir, pero no están limitadas a cualquiera de los tres procedimientos siguientes: a) Reducción completa usando un agente de reducción adecuado tal como LAH en solventes tal como THF. b) Reducción parcial usando un agente de reducción selectivo adecuado tal como DIBAL seguido por la adición de un reactivo de alquilmetal. c) Adición de un reactivo de alquilmetal tal como un haluro de alquil magnesio en solventes tal como tolueno o THF, seguido por reducción con por ejemplo borohidruro de sodio en metanol.

Formación de precursores de tetrazol de compuestos de fórmula I Esquema de reacción 4 Compuestos de fórmula I donde X es tetrazol, como en los productos intermedios XVT (M = H o Metil) son preparados a través de la condensación entre arilsulfonilhidrazonas XIV con sales de diazonio derivadas de anilinas XIII (Esquema de reacción 4) . El producto intermedio de tetrazol XV, obtenido a partir de la sal de diazonio de XIII y las arilsulfonilhidrazonas de cinnamaldehidos (M=H o Me) pueden ser divididas para proporcionar un aldehido (M=H) o cetona (M=Me) XV directamente en un proceso en un recipiente usando un reactivo tal como ozono o a través del diol usando un reactivo de dihidroxilación tal como tetróxido de osmio seguido por la división posterior usando un reactivo tal como acetato de plomo (IV) . [J.Med.Chem. 2000, 43, 953 - 970] La olefina también puede ser convertida en un recipiente al alcohol a través de la ozonolisis seguido por la reducción con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio. Aldehidos XV ( =H) pueden ser reducidos a alcoholes primarios de fórmula XVII (M=H) usando agentes de reducción bien conocidos tal como borohidruro de sodio o litio, en un solvente tal como metanol, THF o DMF a temperaturas entre 0 - 80 °C. Alcoholes secundarios donde M no es H también pueden ser formados a partir de los aldehidos de fórmula XVI (M=H) a través de reacciones de adición de un reactivo organometálico, por ejemplo reactivos de Grignard (por ejemplo MeMgX) , en un solvente tal como THF a temperaturas entre -78 °C a 80 °C, y son típicamente realizados entre 0 °C y temperatura ambiente .

Preparación de producto intermedios de Mino [1 , 2 , 4] triazoles XXII Esquema de reacción 5 Con referencia al Esquema de reacción 5, amino [ 1 , 2 , 4 ] triazoles XXII son obtenidos por tratamiento de diamidas carbonohidrazónicas XX con un agente de acilación apropiado que porta un grupo de salida (LG) en un solvente adecuado tal como THF, piridina o DMF a -20 a 100 °C . La reacción inicialmente conduce a un producto intermedio XXI abierto que forma un anillo de triazol espontáneamente, o puede ser hecho para hacerlo calentando a 50 a 200 °C en por ejemplo piridina o DMF. El LG puede ser cloro o cualquier otro LG adecuado como por ejemplo generado por tratamiento in situ del ácido correspondiente (LG es OH) con reactivos de activación estándares como se describe aquí a continuación. Las diamidas carbonohidrazónicas XX pueden ser generadas a partir de isotioureas XVIII, en las que la fracción S-alquil (por ejemplo S-Me como es mostrado en el esquema de reacción 4) actúa como un grupo de salida con el tratamiento con hidrazina en solventes tal como piridina, metanol, etanol, 2-propanol, THF, DMSO o similares a -20 a 180 °C. El producto intermedio XXI abierto también puede ser directamente generado por tratamiento de isotioureas con acilhidrazinas bajo las mismas condiciones como se describió para la reacción con hidrazina. Las isotioureas son obtenidas por S-alquilación de las tioureas correspondientes con por ejemplo Mel o EtI en acetona, EtOH, THF, DCM o similares a -100 a 100 °C.

Con referencia al Esquema de reacción 6, productos intermedios de alcohol pueden por ejemplo ser convertidos por métodos estándares a los haluros correspondientes (por ejemplo LG = Cl, Br etc.) por el uso de por ejemplo trifenilfosfina en combinación con yodo, N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida , o alternativamente mediante el tratamiento con tribromuro de fósforo o tionil cloruro. En un modo similar los alcoholes pueden ser transformados a otros LG tal como mesilatos o tosilatos empleando el sulfonil haluro apropiado o sulfonil anhídrido en presencia de una base no nucleofílica junto con el alcohol para obtener los sulfonatos correspondientes. Alquil cloruros o sufonatos pueden ser convertidos a los bromuros o yoduros correspondientes por tratamiento con sales de bromo, por ejemplo LiBr, o sales de yodo. Los métodos de preparación de compuestos finales no limitativos posteriormente descritos son ilustrados y ejemplificados por los dibujos en los cuales los grupos genéricos, u otros elementos estructurales de los productos intermedios corresponden a aquellos de fórmula I. Se debe entender que un producto intermedio que contiene cualquier otro grupo genérico o elemento estructural que aquellos de fórmula I pueden ser usados en las reacciones ejemplificadas, a condición de que este grupo o elemento no impida la reacción y que pueda ser químicamente convertido al grupo o elemento correspondiente de fórmula I en una etapa posterior la cual es conocida por aquellas personas versadas en el arte.

Por enlace al nitrógeno del triazol nucleofilico Fórmula I XXIII XXII Esquema de reacción 6 Con referencia al esquema de reacción 6, los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por formación de la unión a través del reemplazo nucleofilico de un grupo de salida (LG) en el cual la fracción NH del triazol actúa como nucleófilo. El átomo de nitrógeno del triazol en su forma aniónica, generada por tratamiento del átomo neutro protonado correspondiente con bases en solventes adecuados tal como LDA o nBuLi en THF, dietil éter o tolueno, o NaH o NaOtBu en por ejemplo DMF, o K2CO3 en acetonitrilo o cetonas tal como 2 -butanona a una temperatura desde -100 a 150 °C. El LG es preferiblemente cloro, bromo, OMs y OTs. La reacción nucleofilica también puede ser emprendida de una manera estereoselectiva empleando materiales de partida enantioméricamente puros o enriquecidos en los que el grupo de salida LG está unido al estereocentro . Opcionalmente, cantidades catalíticas o estequiométricas de un yoduro de metal alcalino, tal como Lil, puede estar presente en la reacción para facilitar la misma a través del desplazamiento in situ del grupo de salida a yodo.

Fórmula I Esquema de reacción 7 Compuestos de fórmula I también pueden ser preparados a partir del producto intermedio XXIV por reacción con una hidrazida en un solvente como DMSO o un alcohol a una temperatura desde 50 °C a 150 °C de acuerdo al Esquema de reacción 7. El producto intermedio XXIV puede ser formado a partir de XXIII y XIX por tratamiento con una base como NaH o NaOtBu en DMF o NMP o K2C03 en acetonitrilo a una temperatura desde -100 a 150 °C. Realizaciones de la presente invención serán ahora ilustradas por los siguientes ejemplos no limitativos.

Métodos generales Todos los materiales de partida están comercialmente disponibles o descritos anteriormente en la literatura. Los espectros NMR 1H y 13C fueron registrados en un espectrómetro Bruker 300 a 300 MHz , Bruker DPX400 a 400 MHz o Varían +400 a 100 MHz, usando TMS o la señal del solvente residual como referencia. Las mediciones NMR fueron hechas en la escala delta (d) . Los espectros de masa fueron registrados en un espectrómetro de masa QTOF Global Micromass o un Waters LCMS consistiendo de un Alliance 2795 (LC) y un ZQ simple cuádruple El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente de iones de electrospray operada en un modo de ion positivo o negativo. El voltaje del spray de iones fue +3 kV y el espectrómetro de masa fue explorado desde m/z 100 - 700 con un tiempo de exploración de 0.8 s. Columna: X-Terra MS, Waters, C8, 2.1 x 50 mm, 3.5 µp? y la temperatura de la columna fue fijada a 40 °C. Un gradiente lineal fue aplicado, corrido a 0 % a 100% de acetonitrilo en 4 minutos, tasa de flujo de 0.3 mL/min. Fase móvil : acetonitrilo/10 mM acetato de amonio en 5 % acetonitrilo en MilliQ Water. La cromatografía preparativa fue corrida en una HPLC autopreparativa Gilson con un detector con arreglo de diodos. Columna: XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 7 µp?. Gradiente con acetonitrilo/0.1 M acetato de amonio en 5 % acetonitrilo en MilliQ Water, generalmente corrida desde 20 % a 60 % de acetonitrilo, en 13 min. Tasa de flujo: 20 mL/min. La MS-disparada LC-prep. fue corrida en un sistema LC-MS de autopurificación Waters con un detector con arreglo de diodos y un detector de masa ZQ. Columna: XTerra MS C8, 19 x 100 mm, 5 µ??. Gradiente con acetonitrilo/0.1 M acetato de amonio en 5 % acetonitrilo en MilliQ Water, corrida desde 0 % a 100 % de acetonitrilo, en 10 min. Tasa de flujo: 20 mL/min. En algunos casos la purificación mediante un cromatotrón fue realizada en láminas de vidrio recubiertas con gel de silice/yeso rotativas (Merck, 60 PF-254 con sulfato de calcio) , con capa de recubrimiento de 2 mm usando un cromatotrón TC Research 7924T. Alternativamente fueron usadas las Columnas Extraction Column Chem Elut (Varían, cat #1219-8002) y Mega BE-SI (Bond Elut Silica) SPE (Varían, cat # 12256018; 12256026; 12256034) durante la purificación de los productos. El calentamiento por microondas fue realizado en una cavidad del microonda Smith Synthesizer Single-mode produciendo irradiación continua a 2450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suecia) .

Ejemplos La invención será ahora ilustrada por los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1: 2-Cloro-N-hidroxi-acetamidina Usando una modificación del procedimiento de Shine y otros., J. Heterocyclic Chem. (1989) 25:125-128, una solución de cloroacetonitrilo (20 g, 265 mmol) , hidroxilamina hidrocloruro (18.4 g, 265 mmol) y agua (66 mL) fueron enfriados a 15 °C usando un baño de agua fría. El carbonato de sodio (14 g, 132 mmol) fue adicionado en porciones a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla de reacción fue agitada a 30 °C durante 1 h usando un baño de agua tibia. Cloruro de sodio sólido fue adicionado a la mezcla de reacción. La fase acuosa fue extraída con dietil éter (4 veces 150 mL) . La fase orgánica combinada fue secada (sulfato de sodio) , filtrada y concentrada al vacío. El residuo crudo fue triturado con una mezcla de dietil éter en hexanos para aislar el compuesto del título (13.5 g) como un sólido amarillo limón. XH N R (CDC13) : d (ppm) 4.71 (amplio s, 2 H) , 4 04 (s, 2 H) .

Ejemplo 2: 3-Clorometil-5-m-t:olil- [1 , 2 , 4] oxadiazol 3-Metil-benzoil cloruro (802 µ?, 6.1 mmol) fue adicionado a una suspensión de 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (440 mg, 4.1 mmol) en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min., trietilamina (622 µ?,, 4.5 mmol) fue adicionada y agitada durante una hora adicional. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada al vacío. La cromatografía flash en columna usando 10 - 20 % de etil acetato en hexanos proporcionó 814 mg del producto intermedio de éster acíclico. DMF fue adicionado a este producto intermedio y luego calentado a 135 °C durante 4 h para efectuar la ciclización a oxadiazol. Después de enfriar la mezcla de reacción fue lavada con agua (3 veces) y salmuera, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada, y concentrada. La purificación por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice usando 5 % de etil acetato en hexanos proporcionó el compuesto del título 469 mg (54 % sobre 2 pasos) como un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : d (ppm) 7.99 (s, 1 H) , 7.97 (m, 1 H) , 7.43 (d, .68 (s, 2 H) , 2.45 (s, 3 H) .

Ejemplo 3: 3-(3H1orc¾netil-[l,2,4]oxc-diazol-5-il)-benzonitrilo El compuesto del título fue preparado como se describió para el Ejemplo 2 usando el compuesto del título del Ejemplo 1 (4.05 g, 37.4 mmol) y 3-cianobenzoil-cloruro (6.2 g, 37.4 ) para dar 3.57 g (43 %) . XH NMR (CDC13) : d (ppm) 8.47 (amplio s, 1 H) , 8.41 (dd, 1 7.91 (dd, 1 H) , 7.72 (t, 1 H) , 4.70 (s, 2 H) ; GC-MS ( +) : Ejemplo 4: 3-Clorometil-5- (3-cloro-fenil) -1 , 2 , 4-oxadiazol Ácido 3-clorobenzoico (2.82 g, 18 mmol), EDCI (3.46 g, 18 mmol), HOBt (2.76 g, 18 mmol) y el compuesto del titulo del Ejemplo 1 (1.75 g, 16.2 mmol) [Chem. Ber. 1907, 40, 1639] en D F (40 mL) . El producto intermedio resultante fue calentado a 135 °C en DMF (40 mL) . La purificación por cromatografía SPE en gel de sílice usando 2 % de acetona en hexanos produjo el compuesto del título (1.46 g, 39 % rendimiento). XH NMR (300 MHz , CDCI3) : d (ppm) 8.17 (m, 1H) , 8.07 (dd, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 4.69 (s, 2H) .

Ejemplo 5: 1- [5- (3-clorofenil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il] etil metanosulfonato Paso A: N ' , 2-dihidroxipropanimidamida Hidroxilamina hidrocloruro, 44.2 g (0.64 mol) y 25.5 g (0.64 mol) de hidróxido de sodio fueron disueltos en etanol (500 mL) a r.t. y agitados durante 3 h. Después de la filtración, 8.11 g (0.11 mol) de 2-hidroxipropanonitrilo fueron adicionados al filtrado, seguido por agitación durante 4 h. Después de concentrar hasta la sequedad el compuesto del subtitulo fue obtenido el cual fue directamente usado en el próximo paso. XH NMR (D SO-d6) : d (ppm) 8.88 (s, 1 H) , 5.15 (s, 1 H) (s, 1 H), 4.00 (q, 1 H) , 1.19 (d, 3 H) .

Paso B: l-[5- (3-clorofenil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il] etanol El material crudo del Paso A (6.45 g) fue enfriado en un baño de hielo con 23.5 mL DEA en THF (200 mL) . A esta lechada 21.94 g de 3-clorobenzoil cloruro fue adicionado. La mezcla fue calentada a r.t. y agitada durante 2 h. Adición de Et20 (200 mL) , lavado con NH4C1 sat. ac. y reextracción de la capa ac. después combinar y concentrar las capas orgánicas seguido por secado al vacío 27.24 g, el cual fue directamente usado en el próximo paso. El material fue disuelto en etanol (250 mL) y refluido durante 1 h, seguido por la adición de 14.0 g (170 mmol) de acetato de sodio en agua (40 mL) . Después de refluir toda la noche, enfriar a r.t. y de la adición de agua (250 mL) la mezcla fue concentrada al vacío hasta alrededor de ½ de su volumen, resultando en un precipitado que fue filtrado y recristalizado a partir de EtOAc / heptano para producir 6.45 g (25 %) del compuesto del subtitulo. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.14 (s, 1 H) , 8.02 (d, 1 H) , 7.57 (d, 1 H) , 7.47 (t, 1 H) , 5.04 - 5.14 (m, 1 H) , 2.51 (d, 1 H) , 1.67 (d, 3 H) .

Paso C: 1- [5- (3-clorofenil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il] etil metanosulfonato Metano sulfonil cloruro (40 µ?, 0.49 mmol) fue adicionado a una mezcla de TEA (95 µ?, 0.67 mmol) y el compuesto del subtitulo del Paso 5B (100 mg, 0.45 mmol) en DCM (5 mL) . Después de agitar durante 15 min la mezcla fue lavada con agua y salmuera, secada y concentrada y el compuesto del titulo fue obtenido con rendimiento de 135 mg . 1H NMR (300 MHz, CDC13): d (ppm) 8.1 (t, 1 H) , 8.0 (m, 1 H) , 7.6 (m, 1 H) , 7.5 (t, 1 H) , 5.9 (q, 1 H) , 3.1 (s, 3 H) , 1.9 (d, 3 H) .

Ejemplo 6.1: Etil éster del ácido 4- (3-cloro-fenil) -2 , 4-dioxo-butirico Hidruro de sodio (60 % dispersión en aceite, 1.24 g, 31.1 mmol) fue adicionado en porciones a una solución de 3-cloroacetofenona (4.0 g, 25.9 mmol) y dietil oxalato (4.54 g, 31.1 mmol) en DMF (32 mL) a 0 °C . La mezcla agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y fue luego calentada a 80 °C durante media hora. Después de enfriar, la mezcla fue tratada con HC1 3N y luego diluida con etil acetato. La capa orgánica fue lavada con agua (tres veces) y salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada. El residuo resultante fue luego purificado por cromatografía flash en columna en sílice usando 0 - 10 % de etil acetato en hexanos para proporcionar el compuesto del título (4.43 g, 67 %, sólido amarillo). 1ti NMR (CDC13) : d (ppm) 15.12 (amplio s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 4.39 (m, 2H) , 1.41 (m, 3H) . El ejemplo a continuación fue preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 6.1 Ejemplo 7.1: Etil éster del ácido 5- (3-cloro-fenil) - isoxazol-3-carboxilico Una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 6.1 (3.0 g, 11.8 mmol) e hidroxilamina hidrocloruro (2.46 g, 35.4 mmol) en metanol (60 raL) fue calentada a 80 °C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla fue filtrada y lavada con metanol frío para proporcionar el compuesto del titulo en mezcla con el metil éster (2.0 g, 71 %, sólido blanco) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.82 (s, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) . El ejemplo a continuación fue preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 7.1 Ejemplo 8.1: [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -metanol Hidruro de litio aluminio (320 mg, 8.4 mmol) fue lentamente adicionado a una solución de la mezcla obtenida en el Ejemplo 7.1 (2.0 g, 8.4 mmol) en THF (100 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción fue apagada con agua y luego extraída con etil acetato. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada, y concentrada. El residuo resultante fue entonces purificado por cromatografía flash en columna usando 15 - 40 % de etil acetato en hexano para proporcionar el compuesto del título (1.32 g, 75 %, sólido amarillo) . XH N R (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.78 (s, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 4.84 (d, 2H) , 2.23 (t, 1H) .

Ejemplo 8.2: [5- (3-Metil-fenil) -isoxazol-3-il] -metanol De una manera similar usando DIBAL-H como el agente de reducción y realizando la reacción a -78 °C hasta 0 °C, el compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco (952 mg, 17 % rendimiento) . XH NMR (300 MHz , CDC13) : d 7.62 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.37 (t, 1H), 7.26 (d, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 4.84 (s, 2H) ), 2.44 (s, 3H) . El ejemplo a continuación fue preparado de acuerdo procedimiento para el Ejemplo 8.2: Ejemplo 9.1: Ácido Metanosulfónico 5- (3-cloro-fenil) - isoxazol-3-ilmetil éster Trietil amina (965 mg, 9.5 mmol) y metanosulfonil cloruro (820 mg, 7.2 mmol) fueron adicionados a una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 8.1 (1.0 g, 4.8 mmol) en DCM (50 mL) a 0 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción fue apagada con bicarbonato de sodio saturado frío y luego la capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada, y concentrada para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido marrón claro (1.4 g, 100 %) . 1H NMR (300 Hz, CDC13) : d (ppm) 7.80 (s, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 3.16 (s, 3H) . El ejemplo a continuación fue preparado de acuerdo procedimiento para el Ejemplo 9.1 Ejemplo 10: 1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etanona En un frasco con tapa roscada equipado con barra agitadora se adicionó metil yoduro de magnesio (3 M en dietil éter) (0.79 mL , 2.38 mmol) , tolueno (1 mL) , tetrahidrofurano (0.39 mL, 4.77 mmol) y trietilamina (1 mL, 7.15 mmol) . Enfriada la solución hasta 0°C y a ésta adicionada la solución del compuesto del titulo del Ejemplo 7.1 (300 mg, 1.19 mmol) en tolueno (5 mL ) . La mezcla resultante fue agitada a 0 °C durante 5 h. La mezcla de reacción fue apagada con ácido clorhidricol M (acuosa, 6.5 mL , 6.5 mmol) , diluida con tolueno (35 mL ) , secuencialmente lavada con agua (50 mL ) , bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 30 mL) , agua (50 mL ) y salmuera (30 mL) . La fase orgánica fue concentrada, al vacío. El residuo aislado fue disuelto en metanol (8 mL ) y 20 % de hidróxido de potasio (acuoso, 1 mL ) . La mezcla fue agitada a 45 °C durante 30 minutos. En este punto la mezcla fue concentrada, al vacío. El residuo aislado fue disuelto en tolueno (60 mL ) , secuencialmente lavado con agua (50 mL ) , bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 50 mL) y agua (50 mL ) . La fase orgánica fue concentrada, al vacío. El residuo crudo fue purificado en gel de sílice usando 2 % de etil acetato en hexanos para aislar el compuesto del título como un sólido blanco (156 mg, 60 %) .

XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.77 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 2H) , 6.90 (s, 1H) , 2.69 (s, 3H) .

Ejemplo 11: Ácido metanosulfónico 1- [5- (3-cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil éster Paso A: 1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etanol En un frasco con tapa roscada equipado con barra agitadora se adicionó el corrpuesto del titulo del Ejemplo 10 (100 mg, 0.45 mmol) , borohidruro de sodio (34 mg, 0.90 mmol) y metanol (3 mL) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción fue apagada con agua (30 mL) y salmuera (30 L) , extraída con diclorometano (3 veces 30 mL) . La fase orgánica combinada fue secada (sulfato de sodio), filtrada y concentrada, al vacío para aislar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (110 mg) . NMR (300MHz, CDCI3) : d (ppm) 7.69 (m, 1H) , 7.59 37 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.07 (q, 1H) , 3.45 (amplio 58 (d, 3H) .

Paso B En un frasco con tapa roscada equipado con barra agitadora se adicionó el compuesto del subtitulo del Paso 12A (110 mg, 0.49 mmol), diclorometano (3 mL) y trietilamina (0.34 mL, 2.46 mmol) . La mezcla fue enfriada a 0 °C y a esto adicionado metano sulfonil cloruro (0.08 mL, 0.98 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción fue apagada con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 40 mL) y extraída con diclorometano (3 veces 30 mL) . La fase orgánica combinada fue lavada con salmuera (40 mL) , secada (sulfato de sodio), filtrada y concentrada, al vacío para aislar el compuesto del título como un aceite marrón . 1H NMR 300 MHz, solvente): d (ppm) 7.76 (d, 1H) , 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 5.90 (q, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 1.82 (d, 3H) .

Ejemplo 12: 3- (3-Hidroximetil-isoxazol-5-il) -benzonitrilo Paso A: Metil 5- (3^yodofenil) isoxazol-3-carboxilato Hidruro de sodio (60 % dispersión de aceite, 4.9 g, 123 mmol) fue adicionado en porciones a una solución de 3-yodoacetofenona (25.18 g, 102.3 mmol) y dimetil oxalato (14.5 g, 123 mmol) en DMF (125 mL) a 0 °C . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y fue entonces calentada a 115 °C durante lh. Después de enfriar, la mezcla fue tratada con HCl 3 M y luego diluida con etil acetato. La capa orgánica fue lavada tres veces con agua y salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada. La purificación por cromatografía (sílice, 0 - 10 % etil acetato en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (24.2 g, 71.3 %) . rH NMR 300 MHz, solvente): d (ppm) 15.01 (amplio s, 1H) , 8.34 (d, 1H), 7.95 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) .

Paso B: Metil éster del ácido 5-(3-yodo-fenil) -isoxazol-3-carboxilico Una solución del compuesto del subtítulo del paso 12A (33.9 g, 102 mmol) e hidroxilamina hidrocloruro (21.3 g, 306 mmol) en metanol (450 mL) fue calentado a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla fue filtrada y lavada con metanol frío para proporcionar el compuesto del subtítulo (24.1 g, 72 %, sólido marrón) . 1ti NMR (300 MHz , CDC13) : d (ppm) 8.18 (m, 1H) , 7.82 (t, 2H) , 7.26 (t, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) .

Paso C: Metil 5- (3-cianofenil) isoxazol-3-carboxilato El producto del Paso 12B, cianuro de zinc (1.0 g, 3.04 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (351 mg, 0.30 mmol) en DMF (10 mL) fue agitado a 80 °C durante 10 min. La mezcla fue diluida con etil acetato y filtrada a través de celita, lavada tres veces con agua y salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada. La purificación por cromatografía (sílice, 5 - 70 % etil acetato en hexanos) proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (660 mg, 91 %) . NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.12 (m, 1H) , 8.07 (dd, 81 (dd, 1H) , 7.67 (dd, 1H) , 7.06(s, 1H) , 4.05 (s, 3H) .

Paso D: Ácido [5- (3-cianofenil) isoxazol-3-carboxilico producto del Paso 12C (660 mg, 2.89 mmol) en THF (10 mi), fue adicionado LiOH (6.9 mi de una solución 0.5 M) y la mezcla fue agitada a 70 °C durante 30 min. La mezcla fue enfriada, diluida con agua y acidificada con HC1 1N a pH 2 y filtrada para dar 597 mg del producto como un sólido blanco (96% rendimiento). XH NMR (300 Hz, DMSO-d6) : d (ppm) 14.10 (amplio s, 1H) , 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, 1H) , 8.01(d, 1H) , 7.78 (dd, 1H) , 7.60 (s, 1H) .

Paso E: 3- (3-Hidroximetil-isoxazol-5-il) -benzonitrilo A una suspensión del producto del Paso 12D (497 mg, 2.3 mmol) en THF (10 mi) a 0°C fue adicionado Et3N (323 ul, 2.3 mmol), etilcloroformato (222 ul, 2.3 mmol) y la reacción fue agitada a 0°C durante 1 h. La mezcla fue filtrada y NaBH4 (219mg, 5.8 mmol) en H20 (5ml) fue adicionada por goteo al filtrado a 0°C. Después que la adición fue completa, la reacción fue agitada a 0°C durante 1.5 h y HC1 1N fue adicionado. La mezcla fue entonces diluida con éter, la capa orgánica fue lavada tres veces con agua y salmuera saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada. La purificación por cromatografía (sílice, 0 - 10 % etil acetato en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (420 mg, 76 %) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.08 (d, 1H) , 8.05 (dd, 1H) , 7.75(dd, 1H), 7.41 (dd, 1H) , 6.72(s, 1H) , 4.86(d, 2H) , 2.10(t, 1H) .

Ejemplo 13: Ácido metanosulfónico 5- (3-ciano-fenil) -isoxazol-3-ilmetil éster Metanosulfonil cloruro (111 ul, 1.43 mmol) y trietilamina (265 ul, 1.9 itimol) fueron adicionados a una solución de 3-[3-(l-hidroxietil) isoxazol-5-il]benzonitrilo (200 mg, 0.95 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 30 minutos, y luego lavada con bicarbonato de sodio saturado frío. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada con sulfato de sodio y concentrada al vacio para dar el compuesto del titulo el cual fue usado sin purificación adicional (237 mg de un sólido blanco opaco, 90 %) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.10 (d, 1H) , 8.04 (dd, 1H) , 7.77 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.14 (s, 3H) , Ejemplo 14.1: Cinnamaldehído tosil hidrazona Cinnamaldehído (8.80 g, 66.6 mmol) fue adicionado a p-tolueno sulfonamida (12.44 g, 66.79 mmol) en etanol (70 mL) . La reacción ^mediatamente se hizo sólida y etanol (20 mL) fue otra vez adicionado. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante hora y fue luego filtrada. El sólido fue lavado con metanol y secado por presión reducida para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (17.5 g, 87 %) · ¾ MR (300 MHz, CDCI3) : d (ppm) 8.23 (s, 1H) , 7.88 (d, 2H) , 7.60 (d, 1H), 7.34 (m, 6H) , 6.83 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) .

Ejemplo 14.2: 2-Metil Cirinamaldehido tosil hidrazona 2-Metil-3-fenilacrilaldehido (15.0 g, 102.6 mmol) fue adicionado a p-tolueno sulfonamida (19.2 g, 102.9 mmol) en etanol (70mL) . La reacción inmediatamente se hizo sólida y etanol (20mL) fue otra vez adicionado. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 8 h y fue luego filtrada. El sólido fue lavado con metanol y secado por presión reducida para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (30.94 g, 96%) . XH NMR (300 MHz, CD30D) : d (ppm) 7.80 (d, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.35 (m, 6H), 7.26 (ra, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , Ejemplo 15: 3- [5- ( (E) -Estiril) -tetrazol-2-il] - benzonitrilo Una solución acuosa (15 mL) de nitrito de sodio (1.58, 22.8 mmol) fue adicionada a una solución de 3-aminobenzonitrilo en agua (15 mL) , ácido clorhídrico concentrado (10 mL) y etanol (20 mL) a través de un embudo de goteo. La reacción fue agitada a 0 °C durante diez minutos. Esta solución fue vertida en un embudo de goteo y hielo fue adicionado. Esto fue adicionado por goteo a una solución de cinnamaldehído tosil hidrazona (6.73 g, 22.4 mmol) en piridina (60 mL) . La mezcla fue agitada toda la noche. Una preparación acuosa fue hecha extrayendo con diclorometano tres veces. Las capas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El producto crudo fue parcialmente purificado por cromatografía en columna (20 % EtOAc / hexanos para dar 6.12 g (14 % rendimiento) del compuesto del título como un sólido púrpura claro que fue usado directamente en el próximo paso.

Ejemplo 16.1: 3- (3-cloro-fenil) -5-estiril-2H-tetrazol Una solución acuosa (5 mL) de nitrito de sodio (540.9 mg, 7.839 mmol) fue adicionada a una solución de 3-cloroanilina en agua (7 mL) , ácido clorhídrico concentrado (3 mL) y etanol (7 mL) a través de un embudo de goteo. La reacción fue agitada a O °C durante diez minutos. Esta solución fue vertida en un embudo de goteo y hielo fue adicionado. Esto fue adicionado por goteo a una solución de cinnamaldehido tosil hidrazona (2.3 g, 7.7 mmol) en piridina (20 mL) . Esto fue agitado toda la noche. Una preparación acuosa fue hecha extrayendo con DCM tres veces. Las capas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (20 % EtOAc /hexanos) para porducir el compuesto del título como un sólido púrpura claro (433 mg, 19 %) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d . (ppm) 8.21 (m, 1H) , 8.09 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.49 (m, 5H) , 7.24 (d, 1H) .

Ejemplo 16.2: 2- (3-clorofenil) -5- [ (E) -l-metil-2-fenilvinil] -2H-tetrazol Una solución acuosa (5mL) de nitrito de sodio (654 mg, 9.5 mmol) fue adicionada a una solución de 3-cloroanilina (0.92 mi, 8.7 mmol) en agua (10 mL) , ácido clorhídrico concentrado (11.9mL) y etanol (7mL) a través de un embudo de goteo. La reacción fue agitada a 0°C durante diez minutos. Esta solución fue vertida en un embudo de goteo y hielo fue adicionado. Esto fue adicionado por goteo a una solución de 2- metilcinnamaldehido tosil hidrazona (2.5g, 7.9 mmol) en piridina (lOmL). Esta fue agitada a 0°C durante 1.5 h. La mezcla fue extraída con diclorometano tres veces. Las capas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (20% EtOAc/hexanos ) para producir el compuesto del título como un sólido rojo (736 mg, 28%) . XH NMR (CDC13) d. (ppm) 8.23 (s, 1H) , 8.11 (dd, 1H) , 7.94 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 7H) , 2.50 (d, 3H) .

Ejemplo 17: 5-Estiril-2-m-tolil-2H-tetrazol El compuesto del título (320 mg, 30 %, sólido amarillo oscuro) fue obtenido adicionando la sal de diazonio preparada a partir de m-tolilamina (0.44 mL, 4.1 mmol) con nitrito de sodio acuoso (286 mg, 4.1 mmol en 3 mL agua), ácido clorhídrico (5.5 mL, 17.8 mmol) en etanol (4 mL) , a un solución de cinnamaldehído tosil hidrazona (1.21 g, 4.1 mmol) en piridina (30 mL) . El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (3 - 6 % EtOAc/hexanos ) .

XH NMR (300 MHz , CDC13) : d (ppm) 8.00 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.88(d, 1H), 7.63 (m, 2H) , 7.38-7.47 (m, 4H) , 7.33 (d, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 2.55 (s, 3H) .

Ejemplo 18 : Procedimiento General para Ozonolisis de los productos intermedios de Fenil tetrazol seguido por la Reducción de Aldehido/Cetona con Borohidruro de Sodio Los fenil tetrazoles fueron disueltos en diclorometano y enfriados a -78 °C . Ozono fue burbujeado a través de la solución durante un periodo de 10 - 30 minutos. El progreso de la reacción fue comprobado usando un sistema solvente TLC 10 % EtOAc : Hexano. Una vez que la reacción apareció completa, borohidruro de sodio (70 mg / mmol tetrazol) y MeOH (~5 mL / mmol) fueron adicionados a la solución. La solución fue equilibrada a la temperatura ambiente y se dejó toda la noche. Agua (5 mL) y cloruro amonio saturado (5 mL) fueron adicionados a la solución. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y una preparación acuosa fue realizada usando DCM, agua y salmuera. Sulfato de sodio anhidro fue usado para secar la solución. Una columna flash estándar fue corrida usando un sistema solvente 10 % - 35 % EtOAc : hexanos. Las muestras fueron sometidas a análisis NMR. La siguiente tabla representa todas las reacciones realizadas. Los ejemplos a continuación fueron preparados de acuerdo al procedimiento genérico para el Ejemplo 18.

Ejemplo 19: 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] etanona Fenil Producto Nombre Rendimiento Tetrazol 1- [2- (3-Cloro- 60 % fenil) -2H- 1.01 g N'- tetrazol-5-il]- Polvo Naranja 18.1 etanol (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.18 (s, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.51 (amplio s, 2H) , 5.32 (amplio s, 1H) , 2.70 (amplio s, 1H) , 1.78 (d, 3H) Cl 2- (3-Cloro- 31 % fenil) -2H- Ñ=N 460 mg tetrazol-5-il]- Sólido Naranja 18.2 metanol (300 MHz, CDCI3) : d (ppm) 8.19 (s, 1H) , 8.06 1H-NMR (m, 1H), 7.52 (m, 2H) , 5.08 (d, 2H) , 2.37 (t, 1H) El compuesto del titulo del Ejemplo 16.3 (1.50 g, 5.06 mmol) fue disuelto en diclorometano (79 mL) y ozono fue burbujeado a través de la solución durante un periodo de 15 minutos. La solución cambió de naranja a un color naranja oscurcido. El complet amiento de la reacción fue comprobado usando un sistema solvente TLC 10 % EtOAc : hexanos . Oxigeno fue burbujeado a través de la solución durante 5 minutos adicionales para eliminar cualquier exceso de ozono restante. Dimetil sulfuro (5 mL ) fue adicionado a la solución y la mezcla fue equilibrada a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado bajo vacio y quedó una sustancia aceitosa marrón. Una columna flash de 3 cm fue preparada conteniendo ~15 cm de sílice y ~3cm de arena. La columna fue corrida usando un sistema solvente 5 % EtOAc : hexanos. Las fracciones eluidas conteniendo el producto fueron recogidas y concentradas bajo presión reducida. El producto fue sometido a análisis magnético nuclear. Cromatografía flash en columna (sílice, 5 % EtOAc : hexanos) produjo 893 mg (79.4 % rendimiento) del compuesto del título. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.22 (s, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 2.85 (s, 3H) .

Ejemplo 20: 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -2-fenil-etano-1 , 2-diol El compuesto del titulo del Ejemplo 16 (127.0 mg, 0.446 mmol) fue pesado en un frasco y ácido cítrico (171 mg, 0.892 mmol) fue adicionado seguido por una mezcla 1 : 1 de t-butanol y agua (3 mL) . Óxido de potasio osmato hidratado (0.3mg) fue adicionado seguido por 4-metil morfolina N-óxido (en 1.5 mL de agua) y la reacción fue agitada toda la noche. La reacción fue filtrada y lavada con agua y ácido clorhídrico 1 M para producir el compuesto del título como un sólido beige (95.4 mg, 68 %) . XH NMR (300 MHz, CD3OD) : ?.. (ppm) 8.09 (s, 1H) , 8.012 (dt, 1 H), 7.58 (m, 2H) , 7.25 (m, 5H) , 5.15 (s, 2H) .

Ejemplo 21: l-Fenil-2- (2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il) -etano-1, 2-diol El compuesto del titulo (2.26 g, usado crudo, rendimiento determinado después del próximo paso) fue obtenido a partir del compuesto del titulo de Ejemplo 17 (1.44 g, 5.5 mmol) usando ácido cítrico (2.1 g, 10.9 mmol), óxido de potasio osmato hidratado (cucharada pequeña), 4-metil morfolina N-óxido (710 mg, 6.1 mmol) en mezcla 1: 1 de t-butanol y agua (52 mL) . El producto crudo de la extracción no fue purificado adicionalmente sino usado directamente en el próximo paso.

Ejemplo 22: 2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-carbaldehido El producto crudo del compuesto del título del Ejemplo 21 (50.0 mg, 0.158 mmol) fue pesado en un frasco y tolueno (3 mL) fue adicionado. Carbonato de potasio (47.0 mg, 0.340 mmol) y acetato de plomo (IV) (70.0 mg, 0.158 mmol) fueron adicionados con agitación. La reacción fue agitada durante 2.5 horas. La reacción fue filtrada y etil acetato fue adicionado al filtrado y una preparación acuosa fue hecha. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (40 % EtOAc / hexanos) para producir el producto puro como un sólido blanco (22.3 mg, 68 %) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 10.34 (s, 1H) , 8.27 8.14 (m, 1H) , 7.58 (d, 2H) .

Ejemplo 23: 3- (5-Formil-tetrazol-2-il) -benzonitrilo El compuesto del título de Ejemplo 15 (400 mg, 1.46 mmol) fue disuelto en diclorometano (20 mL) y ozono fue burbujeado a través de la solución durante un período de 15 minutos. La solución cambió de rojo a un color amarillo. El completamiento de la reacción fue luego comprobado usando un sistema solvente TLC 20 % EtOAc : hexanos . Dimetil sulfuro (1.5 mL) fue entonces adicionado a la solución y la mezcla fue equilibrada a temperatura ambiente toda la noche. El solvente fue luego eliminado bajo vacío. Cromatografía flash en columna (sílice, 20 - 30% EtOAc : hexanos) produjo 270 mg (91.7 % rendimiento) del producto. XH NMR (300 MHz , CDC13) : d (ppm) 10.36 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.54 (d, 1H) .

Ejemplo 24: 2-m-Tolil-2H-tetrazol-5-carbaldehido El compuesto del título (870 mg, 84 % sobre 2 pasos) fue obtenido a partir del producto crudo del compuesto del título del Ejemplo 23 (crudo de 5.5 mmol de la reacción anterior) usando carbonato de potasio (2.02 g, 14.6 mmol) y acetato de plomo (IV) (2.52 g, 5.7 mmol) en tolueno (35 mL) y diclorometano (20 mL) . El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (10 % EtOAc / hexanos) . XH NMR (300 Hz, CDC13): d (ppm) 10.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 2.50 (s, 3H) .

Ejemplo 25: 3- (5-Hidroximetil-tetrazol-2-il) -benzonitrilo Dimetil formamida (7 mL) fue adicionado al compuesto del título del Ejemplo 24 (237 mg, 1.19 mmol) y la mezcla fue enfriada a 0 °C . Et2Ü (5 mL) y borohidruro de sodio (952 mg, 23.8 mmol) fueron luego adicionados a la reacción y la reacción se dejó proceder durantel5 minutos. Después de este periodo de tiempo, la reacción fue transferida a un embudo de decantación y HC1 3 M (10 mL) fue adicionado por goteo a la reacción. Una preparación acuosa fue entonces llevada a cabo usando diclorometano, agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada, y concentrada. La cromatografía flash en columna (sílice, 35 % EtOAc : hexanos) dio el compuesto del título como un sólido blanco (201 mg, 85 %) XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.47 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) .

Ejemplo 26.1: 1- [2- (3-cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il-etanol El compuesto del título del Ejemplo 22 (75.6 mg , 0.362 mmol) fue disuelto en THF (2 mL ) bajo Argón y el frasco fue sumergido en hielo. Metil bromuro de magnesio (solución 1 M / butil éter 0.51 mL , 0.507 mmol) fue adicionado por goteo mientras que la reacción fue enfriada en hielo. Después de quince minutos a 0 °C , el baño de hielo fue eliminado y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas. Ácido clorhídrico (1 M) fue adicionado para apagar la reacción y una preparación acuosa fue hecha extrayendo con etil acetato tres veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (3 % MeOH / DCM) para producir el compuesto del título como un aceite claro (62.4 mg, 77 % ) . 1 R NMR (300 MHz , CDC13) : d (ppm) 8.18 (s, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 5.32 (m, 1H) , 2.69 (d, 1H) , 1.76 (d, 3H) . El ejemplo a continuación fue preparado de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 26 Ejemplo 27: (2-m-Tolil-2H-tetrazol-5-il) -metanol El compuesto del título (221 mg, 96 %, sólido beige) fue obtenido a partir de 2 -m- 1 o 1 i 1 - 2 H- 1 e t r a z o 1 - 5 - ca rba 1 deh i do (229 mg, 1.22 mraol) usando borohidruro de litio (3.5 raL, 7 mmol) en THF (10 mL ) . El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (20 - 30 % EtOAc / hexanos) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.97 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.46 (t, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 5.08 (d, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.40 (t , 1H) .

Ejemplo 28: Procedimiento General Para la Formación de Tetrazol Mesilato 1- [2- (3-Fenil-sustituido) -2H-tetrazol-5-il] -(et/met) anol fue disuelto en diclorometano (10 mL/mmol) y enfriado a 0 °C . Trietilamina (2 equivalentes) y mesil cloruro (1.5 equivalentes) fueron adicionados a la reacción y la mezcla fue agitada durante 1 hora. Bicarbonato de sodio frío fue adicionado a la solución y una preparación acuosa fue realizada usando diclorometano y Salmuera. La capa orgánica fue luego secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada, y concentrada. La siguiente tabla ilustra las me s i 1 a c i one s , que fueron realizadas.

Ejemplo 29.1: Síntesis de Amino-Triazol : 2- (metiltio) 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-l , 3-diazepina etil yoduro (0.55 mL, 1.15 mmol) fue adicionado a una solución de 1 , 3-diazepan-2-tiona (J. Med. Chem. 1981, 24, 1089) (1.00 g, 7.68 mmol) en acetona (8 mL) . La mezcla de reacción fue refluida durante 15 min. EtOH fue adicionado a la solución caliente para disolver los sólidos. Después de enfriar a r.t. hexano fue adicionado y el precipitado fue recogido por filtración, lavado con hexano y secado para dar 1.79 g (86 %) del compuesto crudo del titulo el cual fue usado directamente en el próximo paso.

Ejemplo 29.2 : 2-Metilsulfanil-1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-pirimidina Tetrahidro-pirimidina-2-tiona (45 g, 387 mmol) y yodometano (48 mL, 774 mmol) fueron agitados en metanol (100 mL) en un frasco sellado a 70 °C toda la noche. La reacción fue diluida con dietil éter y un precipitado formado el cual fue filtrado. El sólido fue disuelto en hidróxido de sodio (30 g) en agua (400 mL) y extraído con porciones de cloroformo. Los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados para dar el compuesto del título (68 g, 98%) .

Ejemplo 30: 1 , 3-diazepan-2-ona hidrazona hidroyoduro Hidrazina hidrato (0.44 mL, 7.23 mmol) fue adicionado a una solución de 2- (metiltio ) -4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-l , 3-diazepina hidroyoduro (1.79 d, 6.58 mmol) en EtOH (12 mL) . La mezcla de reacción fue refluida durante 5 h y enfriada a r.t. Et20 fue adicionado y el producto fue recogido por filtración, lavado con Et20 y secado bajo vacío para dar 1.46 g (100 %) del compuesto crudo del título el cual fue usado directamente en el próximo paso.

Ejemplo 31j 3-piridin-3-il-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-[1,2,4] riazolo [ 4 , 3-a] [1,3] diazepina Una mezcla de 1 , 3-diazepan-2-ona hidrazona hidroyoduro (1.00 g, 3.9 mmol) y nicotinoil cloruro hidrocloruro (695 mg, 3.9 mmol) fue calentado en un reactor de microondas a 160 °C durante 10 min. La mezcla de reacción fue vertida en una solución de Na2C03, sat., y extraída con DCM. La fase orgánica fue secada y concentrada. La cromatografía flash (DCM / MeOH 20 : 1) dio 1.74 g del compuesto crudo del título el cual fue usado directamente en el próximo paso. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.66 (d, 2 H) , 7.44 (d, 2 H) , 3.15 (m, 2 H) , 3.86 (m, 2 H) , 1.89 (s, 4 H) .

Ejemplo 31, síntesis alternativa Nicotinoil hidrazida (5 g, 36 mmol). fue adicionado a una solución de 2- (metiltio) -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-l, 3-diazepina (2.32 g, 30 mmol) en n-BuOH (20 mL) . La mezcla de reacción fue calentada a 180 °C durante 20 min y enfriada a r.t. La mezcla fue directamente sometida a cromatografía flash en gel de sílice (EtOAc y 5 % MeOH / NH3) para dar 4.95 g del compuesto del título.

Ejemplo 32 : Procedimiento General para la Formación de Productos intermedios de Triazol Cíclicos El cloruro ácido fue adicionado a un frasco seguido por piridina (0.5 mL / mmol) . La hidrazina (1 equivalente) fue luego adicionado a la solución y refluido a 130 °C toda la noche. La solución fue basificada usando carbonato de potasio y la preparación acuosa fue entonces realizada usando EtOAc, agua, y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada. Una SPE / Columna flash fue corrida usando un sistema solvente 10 - 20 % MeOH : EtOAc. Las fracciones eluidas fueron recogidas y concentradas. La siguiente tabla ilustra los aminotriazoles formados. De una manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados : Ej emplo Estructura Nombre Rendimiento (300 MHz , CDC13) : d (ppm) 8.60 (m, 1H) , 7 .79 (m, 1H) , ? NMR 7.25 (d, 1H) , 5.42 (NH, 1H) , 3.84 (m, 2H) , 3.18 (m, ¦2?), 2.59 (s, 3H) , 1 .88 (m, 4H) 3- (2, 6-Dimetoxi- 16 % pirimidin-4-il ) - N-N 5,6, 7, 8-tetrahidro- 32.3 4H-1, 2, 3a, 8- tetraaza-azuleno (300 MHz, CDCI3) : d 7.00 (s, 1H) , 4.51 (m, 2H) , 4.00 XH MR (s, 3H) , 3.98 (s, 3H), 3.14 (m, 2H) , 1.90 (m, 4H) 3- ( 6-Pirazol-l-il- 27 % piridin-3-il ) - N-N 5,6,7, 8-tetrahidro- 32.4 [1, 2, 4] triazolo [4, 3- a ] pirimidina (300 MHz, CDCI3) : d 8.68 (m, 1H) , 8.56 (m, 1H) , 8.12 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 6.47 (m, 1H) , XH NMR 6.40 (NH, 1H) , 4.06 (t, 2H) , 3.49 (t, 2H) , 2.10 (m, 2H) Ejemplo 33: 3- (2-Metoxi-piridin-4-il) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirimidina El compuesto del titulo del Ejemplo 32.9 (200 mg) y el catalizador de paladio sobre carbono 10 % (100 mg) fueron combinados. La reacción fue chorreada con gas hidrógeno. EtOH (3.2 mL) y trietilamina (0.6 mL) fueron también adicionados al frasco. La solución fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La solución fue luego filtrada a través de celita. Una columna flash 10 % NH3 MeOH 1M en DCM sílice fue corrida para eliminar cualquier traza de sal. La solución fue concentrada y la NMR fue tomada. La solución fue concentrada para dar un polvo blanco sólido (163 mg, 75 % rendimiento) . ?? NMR (CDC13), d (ppm) : 8.27 (d, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.05 (amplio s, 1H) , 4.14 (t, 2H) , 4.1 (s, 3H) , 3.6 (t, 2H) , 2.1 (m, 2H) Ejemplo 34: 5- (5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirimidin-3-il) -nicotinonitrilo Una suspensión del compuesto del título del Ejemplo (395 mg, 1.4 mmol), NaCN (138 mg, 2.8 mmol) y NiBr2 (308 mg, 1.4 mmol) en NMP (3 mL) fue calentado a 200 °C por irradiación de microondas con nodo simple durante 45 min. Después de enfriar la reacción fue diluida con diclorometano (50 mL) y 13 % de amonio acuoso (50 mL) y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con seis porciones de diclorometano (un volumen total de 400 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (sulfato de sodio), filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa eluido con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio 0.1 M conteniendo 5 % de acetonitrilo a pH 6.5 para dar el compuesto del título (65 mg, 20 %) como un sólido después del secado por congelación. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : d . (ppm) 9.13 (d, 1H), 8.99 (d, 1H) , 8.48 (t, 1H) , 4.15 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 2.07 (m, 2H) .

Ejemplo 35.1: 3-Piridin-3-il-8- (2-m-tolil-2H-tetrazol-5- ilmetil) -5,6,7, 8-te rahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirimidina A un frasco tapado con rosca se adicionó el compuesto título del Ejemplo 32.7 (60 mg, 0.3 mmol), tert-butóxido sodio (58 mg, 0.6 mmol), N, N-dimetil formamida (2 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) . La mezcla de reacción fue calentada a 55 °C durante 20 min, la solución del compuesto del titulo del Ejemplo 28.2 en N, N-dimetilformamida (1 mL) fue adicionada por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla- fue agitada a 55 °C durante 1 hr, y concentrada al vacio. El residuo fue diluido en DCM (10 mL) , agua (10 mL) fue adicionada. La fase acuosa fue extraída dos veces con DCM (10 mL) , la fase orgánica combinada fue lavada dos veces con salmuera (20 mL) secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada al vacío. El residuo crudo fue purificado en gel de sílice usando amonio 2 M en metanol: diclorometano = 5 : 95, aceite amarillo fue dado como producto (20.7 mg, 25 %). XH NMR (300 MHz, CDC13): d (ppm) 8.88 (d, 1H) , 8.66 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.91 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.29 (dd, 1H) , 5.17 (s, 2H), 4.09 (t, 2H) , 3.6 (t, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.23 (m, 2H) . De una manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados : Ejemplo 36.1: 4-{ 8- [5- (3-Cloro-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil] -5 , 6 , 7 , 8-tetra hidro- [1,2,4] riazolo [4 , 3-a] pirimidin-3-il } -lH-piridin-2-ona El compuesto del título del Ejemplo 35.18 (45 mg, 0.11 mmol) y piridina hidrocloruro (1.0 g, 8.7 mmol) fueron mezclados como sólidos y calentados a 145 °C en un baño de aceite durante 10 min. La mezcla de reacción fue disuelta en agua (50 mL) y extraída con DCM (4 veces 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas y purificadas con HPLC preperativa de fase inversa usando un gradiente de MeCN en 0.15 % TFA en agua: MeCN 95 : 5 para dar el compuesto del titulo (32 %) . 1H NMR (400 MHz , CD3OD) : d (ppm) 8.11 (s, 1 H) , 8.04 (d, 1 H), 7.67 (m, 1 H) , 7.57 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 4.96 (s, 2 H) , 4.22 (t, 2 H) , 3.69 (t, 2 H) , 2.25 (m, 2 H) . De una manera similar los siguientes compuestos fueron sinteti zados : Ejemplo 37 : 5-Metil-2H-piridazin-3-ona 5-Hidroxi-4-metil-5H-furan-2-ona (10.0 g, 87.6 mmol) e hidrazina hidrato (4.38 g, 87.6 mmol) fueron agitados vigorosamente a temperatura ambiente durante 1.5 horas en tetrahidrofurano . Un sólido comenzó a precipitar y la reacción fue calentada a 60 °C toda la noche. La mezcla de reacción cruda fue concentrada sobre gel de sílice y purificada por cromatografía en columna (0 a 10 % metanol en 1:1 EtOAc / diclorometano ) para dar 7.7 g (80 %) del compuesto del título.

XH NMR (300 MHz, CDC13): d (ppm) 11.38 (amplio s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 2.25 (s, 3H) .

Ejemplo 38: Ácido 6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-4-carboxilico El compuesto del título del Ejemplo 37 (0.90 g, 8.2 mmol) fue agitado en ácido sulfúrico concentrado (13 mL) y calentado a 45 °C. Permanganato de potasio (3.6 g, 12 mmol) fue adicionado en porciones durante 30 min para evitar que la temperatura subiera. La reacción fue agitada durante 30 min adicionales a 45 °C . La reacción fue entonces enfriada a temperatura ambiente y hielo fue adicionado a la mezcla de reacción. El precipitado resultante fue recogido por filtración al vacio, lavando con agua fría y dietil éter para dar 0.98 g (87 %) del compuesto del titulo como un sólido verde pálido. XH NMR (300 MHz , CDC13) : d (ppm) 13.39 (amplio s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) .

Ejemplo 39.1: Etil éster del ácido 6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-4-carboxilico compuesto del titulo del Ejemplo 38 (1.0 g, 7.13 mmol) fue adicionado a una solución de etanol (16 mL) y acetil cloruro (4 mL) y la suspensión resultante fue calentada a 75 °C y agitada toda la noche. La mezcla de reacción fue concentrada, diluida con agua y extraída con diclorometano . La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para dar el compuesto del título. ½ NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 10.91 (amplio s, 1H) , 8.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H) , 4.43 (q, 2H) , 1.40 (t, 3H) . una manera similar el siguiente compuesto fue sintetizado : E emplo 40 : Ácido 6-oxo-l , 6-dihidro-pirimidina-4-carboxilico A una solución de hidróxido de sodio (1.92 g, 48.1 mmol) en agua (100 mL) fue adicionado dietiloxalacetato de sodio (10.6 g, 50.4 mmol) y acetato de formamidina (5.0 g, 48 mmol) y la reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue acidificada a pH 2 con ácido clorhídrico y luego enfriada a 0 °C. Un precipitado formado fue recogido por filtración al vacío. El producto obtenido fue el compuesto del título (1.12 g) y fue usado crudo en el próximo paso. XH NMR (300 MHz, CDCI3) : d (ppm) 8.24 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) .

Ejemplo 41.1: Etil éster del ácido 6-oxo-l- (2-trimetilsilanil-etoximetilmetil) -1 , 6-dihidro-piridazina-4-carboxilico El compuesto del titulo del Ejemplo 39.1 (0.90 g, 5.35 mmol) fue agitado en dimetilformamida (20 mL) y diisopropil etilamina (1.39 mL, 8.02 mmol) a 0 °C y (2-clorometoxi-etil ) -trimetil-silano (1.88 mL, 10.7 mmol) fue adicionado y la reacción se continuó agitando a 0 °C durante 2 horas y luego toda la noche a r.t. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada sobre gel de sílice. El producto fue purificado por cromatografía en columna (0 - 20 % EtOAc/hexanos ) para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (0.85 g, 53 %) . XH N R (300 MHz, CDC13): d (ppm) 8.23 (d, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 4.41 (q, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 1.41 (t, 3H) , 0.97 (m, 2H) , 0.00 (s, 9H) . De una manera similar el siguiente compuesto fue sintetizado : Ejemplo 42.1 : Hidrazida del ácido 6-oxo—1- (2- trimetilsilanil-etoximetilmetil) -1 , 6-dihidro- piridazina-4- carboxilico El compuesto del titulo del Ejemplo 41.2 (0.85 g, 2.85 mmol) fue agitado en etanol . Hidrazina hidrato (0.720 g, 14.2 mmol) fue adicionado a la solución y la reacción fue agitada a 50 °C durante 1 hora. La reacción fue concentrada y triturada con metanol y dietil éter para producir un precipitado el cual fue recogido por filtración al vacío como el compuesto del título (0.56 g, 57 %) . XH NMR (300 Hz, (CD3)2SO) : d (ppm) 10.18 (amplio s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 3.62 (t, 2H) , 0.85 (t, 2H) , 0.05 (s, 9H) . De una manera similar el siguiente compuesto fue sintetizado : Ejemplo 43.1: 5- (5 , 6 , 7 , 8-Tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a]pirimidin-3-il) -2- (2-trimetilsilanil-etoximetilmetil) -2?-piridazin-3-ona El compuesto del titulo del Ejemplo 29 (0.10 g, 0.768 mmol) y el compuesto del titulo del Ejemplo 42.1 (0.24 g, 0.844 mmol) fueron combinados en un reactor de microondas con isopropanol (2 mL) y trietilamina (321 µ?,, 2.30 mmol) y reaccionados a 180 °C durante 20 min. Después de enfriar a r.t., la mezcla de reacción fue filtrada para recoger un precipitado y el sólido fue disuelto en metanol y diclorometano y concentrado sobre gel de sílice y purificado por cromatografía en columna (0-20% metanol en 1:1 EtOAc/diclorometano ) para producir el compuesto del título (0.21 g, 79%) . XH NMR (300 MHz, DMSO) : d (ppm) 8.38 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 1.91 (m, 3H) , 0.87 (3H), -0.04 (s, 9H) . De una manera similar el siguiente compuesto fue sintetizado : Ej emplo Estructura Nombre Rendimiento N N 6- (5, 6, 7, 8- 0.21 g Tetrahidro- Si [l,2,4]triazolo[4,3- 43.2 1 a] pirimidin-3-il ) -3- ( 2-trimetilsilanil- etoximetilmetil ) -3H- pirimidin-4 -ona (300 MHz , CDC1 d (ppm) E .22 (s, 1H), 7.21 (s 1H), 6.94 ( amplio s , 1H ) , 5 .37 (s, 2H) , 4.41 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.47 XH NMR (amplio t, 2H) , 2 08 ( amplio quint, 2H), 0.96 (t, 2H), 0.00 (s, 9H) .

Ejemplo 44: 8- { (R) -1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil } -3- (2-metoxi-piridin-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirimidina El compuesto del título del Ejemplo 35.21 fue separado por HPLC quiral usando una columna Chiralpak AS, eluyendo con metanol (100%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.551 g) . H NMR (300 MHz, CDCI3) : d (ppm) 8.27 (d, 1H) , 7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.30 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 6.62 (s, 1H), 5.87 (q, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.43 (m, 1H), 3.27 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.75 (ra, 3H) .

Ejemplo 45 : Metil éster del ácido 2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico Boc-D-Ala-OH (4.0 g, 21 mmol) y carbonato de potasio (11.7 g, 84.6 mmol) fue disuelto en dimetilformamida (90 mL) y yodometano (1.6 mL, 25 mmol) fue adicionado a la mezcla de reacción. La reacción fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue particionada entre etil acetato y agua. La capa orgánica fue lavada con porciones de agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (3.53 g, 82 %) . XH MR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 5.14 (amplio s, lh) , 4.33 (amplio s, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) .

Ejemplo 46: tert-Butil éster del ácido (l-Metil-2-???-etil) -carbámico El compuesto del título del Ejemplo 45 (3.53 g, 17.4 mmol) fue disuelto en tolueno (35 mL) a -78 °C y DIBAL-H (26.6 mL, 39.9 mmol) fue adicionado por goteo durante 1 hora. Metanol (70 mL) fue adicionado a la reacción durante 10 min. a -78 °C. La reacción fue movida a un baño de hielo y 10% p/v de ácido cítrico en agua (250 mL) fue adicionado y la reacción fue agitada durante 1 hora. La reacción fue extraída con porciones de etil acetato y los extractos orgánicos fueron lavados con agua, salmuera, secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados y concentrados para dar el compuesto del título (2.57 g, 85 %) como un semisólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 9.51 (s, 1H) , 5.21 (amplio s, 1H) , 4.24 (amplio s, 1H) , 1.53 (s, 9H) , 1.35 (d, 3H) .

Ejemplo 47: tert-Butil éster del ácido (2-hidroxiimino-l-metil-etil) -carbámico El compuesto del título del Ejemplo 46 (2.57 g, 14.8 mmol) fue disuelto en metanol (38 mL) y agua (38 mL) a 0 °C y carbonato de sodio (0.94 g, 8.9 mmol) e hidroxilamina hidrocloruro (1.24 g, 17.8 mmol) fueron adicionados y la reacción fue agitada a 0 °C durante 30 min. La reacción fue entonces calentada hasta la r.t. durante 4 horas. La mezcla de reacción fue concentrada a la mitad del volumen y extraída con porciones de etil acetato. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados y concentrados para dar el compuesto del título (2.6 g, 94 %) como un semisólido blanco el cual fue usado posteriormente .

Ejemplo 48 : tert-Butil [ (1R,2Z) -2-cloro-2- (hidroxiimino) -l-me iletil] carbamato El compuesto del título del Ejemplo 47 (2.61 g, 13.9 mmol) fue disuelto en dimetilformamida (32 mL) a 40 °C y N- clorosuccinimida ( 2.04 g, 15.3 mmol) fue adicionado a la reacción en 3 porciones. La reacción fue calentada a 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue particionada entre etil acetato y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada para dar el compuesto del título (2.97 g, 96%) como un aceite incoloro . ?? NMR (300 ??? , CDC13) : d (ppm) 8.42 (s, 1H) , 4.91 (amplio s, 1H) , 4.69 (amplio s, 1H) , 1.46 (s, 9H) , 1.41 (d, 3H) .

Ejemplo 49: tert-Butil éster del ácido { 1- [5- (3-cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-carbámico Al compuesto del titulo del Ejemplo 48 (2.97 g, 13.3 mmol) estaba en diclorometano (54 mL) fue adicionado clorofenil acetileno (4.9 mL, 40 mmol)) y trietilamina (3.7 mL, 26.7 mmol) a 0 °C . La reacción fue agitada a 0 °C durante 30 min. Antes de calentar hasta r.t. toda la noche. La mezcla de reacción fue concentrada, y luego diluida con etil acetato. La capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 0.1 M, sat. solución de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada. El producto fue purificado por cromatografía en columna (20 % EtOAc/hexanos ) para dar el compuesto del título. XH NMR (300 MHz, CDCI3) : d (ppm) 7.81 (s, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 6.51 (s, 1H) , 4.98 (amplio s, 2H) , 1.52 (d, 3H) , 1.48 (s, 9?) .

E emplo 50: { (IR) -1- [5- (3-Clorofenil) isoxazol-3-il] etil} amina Ácido trifluoroacético (49 mL) fue adicionado a una solución del Ejemplo 49 (7.93 g, 24.6 mmol) en diclorometano (94 mL) a 0°C. La mezcla resultante fue agitada a esta temperatura durante 90 min., y luego adicionada a NaHC03 saturado frió y la mezcla resultante neutralizada fue extraída con diclorometano (30 mL) . El extracto orgánico fue lavado con salmuera y secado sobre sulfato de magnesio (anhidro) y el solvente fue eliminado al vacío. El residuo fue luego purificado por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con 5 % (amonio metanol 2 M) en diclorometano como eluente dando 4.65 g (85 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1ti NMR (CDC13) : d (ppm) 7.71 (s, 1 H) , 7.66 (m, 1 H) , 7.43 (m, 2 H) , 6.56 (s, 1 H) , 4.31 (q, 1 H) , 1.65 (amplio s, 2 H) , 1.50 (d, 3H) .

Ejemplo 51.1: Ácido acético 1- [2- (3-cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil éster El compuesto del titulo del Ejemplo 18.1 (3.71 g, 16.50 mmol) fue disuelto en tolueno (90 mL) y Novozyme 435 (0.65 g) fue adicionado seguido por vinil acetato (2.3 mL, 24.74 mmol) . La reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada, lavando con etil acetato. La fase orgánica fue concentrada y purificada por cromatografía en columna (20 - 40 % EtOAc/hexanos ) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.13 g) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.17 (s, 1H) , 8.05 (m, lh) , 7.50 (m, 2H) , 6.29 (q, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.79 (d, 3H) . A partir de la misma reacción, el siguiente compuesto fue obtenido : Ejemplo 52: 2- { 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil } -isoindol-1 , 3-diona El compuesto del titulo del Ejemplo 51.2 (1.62 g, 7.21 mmol) fue combinado con ftalimida (2.12 g, 14.4 mmol), trifenil fosfina (3.80 g, 14.5 mmol) y tetrahidrofurano (50 mL) a temperatura ambiente. Dietil azodicarboxilato (2.28 mL, 14.5 mmol) fue adicionado y la reacción fue agitada a r.t. toda la noche. La mezcla de reacción fue particionada entre etil acetato y agua. La capa acuosa fue extraída con etil acetato y los orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y concentrados. El producto fue purificado por cromatografía en columna (30 % EtOAc/hexanos ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.46 g, 96 %) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.12 (s, 1H) , 7.89 1H) , 7.76 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H0, 5.87 (q, 1H) , 2.06 (d, 3H) Ejemplo 53: 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etilamina El compuesto del título del Ejemplo 52 (2.46 g, 6.95 mmol) fue agitado en metanol (50 mL) a 0 °C e hidrazina hidrato (2.0 mL, 41.70 mmol) fue adicionado a la solución. La reacción fue agitada a 0 °C durante 2 horas. Ácido clorhídrico (2M, 50 mL) fue adicionado a la reacción y esta fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. Un precipitado blanco se formó y fue filtrado y lavado con agua. Los lavados acuosos fueron lavados con diclorometano y basificados con carbonato de potasio ac. a pH 14 y luego extraídos con porciones de etil acetato. Las orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas para dar el compuesto del título como un aceite (1.54 g, 99 %) . XH NMR (300 MHz, CDCI3) : d (ppm) 8.16 (s, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 4.50 (q, 1H) , 1.77 (amplio s, 2H) , 1.64 (d, 3H) .

Ejemplo 54: tert-Butil éster del ácido (3-oxo-propil) - carbámico tert-Butil N- ( 3-hidroxipropil ) -carbamato (15.38 g, 87.74 mmol) y piridino clorocromato (41.61 g, 193.0 mmol) fueron agitados en diclorometano (350 mL) a r.t. toda la noche. La solución resultante fue filtrada a través de un tapón de sílice, lavando con 20 % EtOAc/hexanos . La orgánica fue concentrada sobre gel de sílice y purificada por cromatografía en columna (40 % EtOAc/hexanos ) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro 6.11 g, 40%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 3.42 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

Ejemplo 55.1: tert-butil éster del ácido (3-{ 1- [2- (3-cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etilamino}-propil) -carbámico El compuesto del título del Ejemplo 53 (2.59 g, 11.60 mmol) y el compuesto del título del Ejemplo 54 (3.01 g, 17.4 mmol) fueron agitados juntos en diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente. A esto fue lentamente adicionado Na(OAc)3BH (3.69 g, 17.4 mmol) y la reacción fue agitada durante 2 horas. La reacción fue diluida con solución de bicarbonato de sodio saturado, extraída con porciones de diclorometano, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada. El producto fue purificado por cromatografía en columna (5 % 2M NH3 en MeOH/EtOAc) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (3.89 g, 88 %) . XH NMR (300 MHz , CDC13) : d (ppm) 8.17 (s, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 5.00 (amplio s, 1H) , 4.26 (q, 1H) , 3.21 (amplio s, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 1.68 (m, 3H) , 1.59 (d, 3H) , 1.42 (s, 9H) .

De una manera similar el siguiente compuesto sintetizado : Ej emplo Estructura Nombre Rendimiento tert-Butil 73 %, 2.89 éster-4-ona g del ácido (3-{l-[5- ( 3-cloro- 55.2 fenil) - isoxazol-3- il]- etilamino } - propil ) - carbámico (300 MHz , CDC13) : d (ppm)7.77 (s, 1H) , 7.68 (m, 1H), 7.41 (m, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 4.97 (amplio s, 1H) , NMR 4.02 (q, 1H), 3.21 (amplio q, 2H) , 2.62 (m, 2H) , 1.65 (quint, 2H) , 1.44 (m, 12H) Ejemplo 56.1: N*l*- { 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil } -propano-1 , 3-diamina El compuesto del titulo del Ejemplo 55.2 (3.89 g, 10.2 mmol) fue disuelto en diclorometano (50 mL) a 0 °C y ácido trifluoroacético (20 mL) fue adicionado por goteo a la reacción. Fue agitado a 0 °C durante 3 horas antes de ser concentrado y diluido con cloroformo (100 mL) . La reacción fue basificada con solución de bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y la capa acuosa fue extraída con porciones de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados para dar el compuesto del título sin purificación adicional (2.87 g, asume 100 % rendimiento) . De una manera similar el siguiente compuesto sintetizado : 3-il] - etil}- propano- 1,3- diamina (300 MHz , CDCI3) : d (ppm) 7.77 (s, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.41 (d, 2H), 6.54 (s, 1H) , 4.04 (q, 1H) , 2.82 1H NMR (t, 2H) , 2.66 (m, 2H) , 1.65 (quint, 2H) , 1.46 (d, 3H) .

Ejemplo 57.1: 1- { 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil } -tetrahidro-pirimidina-2-tiona El compuesto del titulo del Ejemplo 56.1 (2.87 g, 10.2 mmol) fue disuelto en diclorometano (50 mL) a -78 °C y tiocarbonil diimidazol (3.0 g, 15.3 mmol) en diclorometano (50 mL) fue adicionado por goteo. La reacción fue agitada a -78 °C durante 30 min. y luego calentada hasta reflujo toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada, lavada con agua, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada sobre gel de sílice. Fue purificada por cromatografía en columna (40 - 60% EtOAc/Hexanos ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.26 g, 69 %) .

XH NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.15 (s, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.29 (q, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 3.35 (m, 4H) , 2.09 (m, 2H) , 1.77 (d, 3H) .

De una manera similar el siguiente compuesto sintetizado : Ejemplo 58.1: l-{ 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil } -2-metilsulfanil-1 ,4,5, 6-tetrahidro-pirimidina El compuesto del titulo del Ejemplo 57.1 (2.26 g, 7.00 mmol) , tert-butóxido de sodio (0.672 g, 7.00 mmol) y yodometano (0.66 mL, 10.50 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) fueron agitados juntos a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y particionada entre etil acetato y agua. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (2.35 g, cuant . ) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.16 (s, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 5.72 (q, 1H0, 3.51 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.85 (m, 2H) , 1.74 (s, 3H) . De una manera similar el siguiente compuesto sintetizado : Ej emplo Estructura Nombre Rendimiento l-{l-[5-(3- 100 %, Cloro-fenil ) - 2.14g isoxazol-3-il ] - 58.2 etil}-2- metilsulfanil- 1,4,5,6- tetrahidro- pirimidina *H NMR (300 MHz, CDCI3) : d (ppm) 7.77 (s, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 6.54 (s, 1H) , 5.38 (q, 1H) , 3.50 (m, 2H), 3.23 (m, 1H) , 2.98 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.83 (m, 2H) , 1.66 (d, 3H) Ejemplo 59.1: 5- (8-{ 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil}-5 ,6,7, 8-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a]pirimidin-3-il) -2H-piridazin-3-ona El compuesto del título del Ejemplo 58.1 (0.094 g, 0.28 mmol) y el compuesto del titulo del Ejemplo 42.3 (0.077 g, 0.56 mmol) fueron agitados juntos en DMSO a 120 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y diluida con etil acetato y lavada con porciones de agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada sobre gel de sílice. El producto fue purificado por cromatografía en columna (0 - 8 % 2M NH3 en MeOH/EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.036 g, 41%). 1ti NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.58 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H), 8.03 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 6.18 (q, 1H) , 4.15 (m, 2H) , 2.23 9t, 2H) , 1.85 (d, 4H) . De una manera similar los siguientes compuestos fueron sintetizados : Ejemplo 60: 6— (8— { (R) -1— [5— (3—Cloro-fenil) -isoxazol—3— il] -etil } -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirimidin-3-il) -3H-pirimidin-4-ona El compuesto del titulo del Ejemplo 59.2 (0.16 g, 0.48 mmol) fue disuelto en diclorometano (2.5 mL) y enfriado hasta 0 °C. Dimetil aluminio cloruro ( 1. OM en hexanos, 1.5 mL) fue adicionado y la reacción fue agitada a 0 °C durante 30 min. y calentada hasta r.t. durante 1 hora. La reacción fue apagada con metanol (0.5 mL) ácido cítrico (0.5 g) en agua (3 mL) . La mezcla de reacción fue extraída con porciones de cloroformo y los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados. El producto fue purificado por cromatografía en columna (2 - 15 % 2M NH3 en MeOH/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.021 g, 10 %) como un sólido amarillo claro. XH N R (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 8.44 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.39 (m, 3H) , 6.61 (s, 1H) , 5.87 (q, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 2.11 (amplio s, 2H) , 1.75 (d, 3H) .

Ejemplo 61.1: 4- (8- { (R) -1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-5 ,6,7, 8-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirimidin-3-il) -lH-piridin-2-ona El compuesto del título del Ejemplo 44 (0.05 g, 0.114 mmol) fue disuelto en ácido acético (1 mL) y bromuro de hidrógeno en etanol (1 mL) fue adicionado. La reacción fue calentada a 80 °C toda la noche. La reacción fue diluida con agua y apagada con carbonato de sodio ac. La fase acuosa fue extraída con porciones de diclorometano y los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados para dar el compuesto del título como un sólido pálido (0.049 g, 100 %) . 1ti NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.98 (s, 1H) , 7.61 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (m, 2H) , 6.94 (dt, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 5.85 (q, 1H) , 4.09 (m, 3H) , 3.42 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H), 2.10 (m, 2H) , 1.73 (d, 3H) . De una manera similar el siguiente compuesto sintetizado : Ejemplo 62: 4- (8- { (R) -1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro- [1 , 2 , 4] trxazolo [4 , 3-a] pirimidin-3-il) -l-metil-lH-piridin-2-ona El compuesto del título del Ejemplo 61.2 (0.040 g, 0.094 mmol) fue disuelto en dimetilformamida (0.5 mL) con hidruro de sodio (0.005 g, 0.113 mmol) y calentado a 50 °C durante 1.5 horas. Yodometano (0.2 g, 0.14 mmol) fue luego adicionado y la reacción fue agitada toda la noche a 50 °C . La reacción fue diluida con diclorometano y lavada con porciones de agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada y purificada por cromatografía en columna (0 - 10 % 2M NH3 en MeOH/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.022 g) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.73 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.38 (ra, 2H) , 6.88 (dt, 1H) , 6.67 (m, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 5.85 (q, 1H) , 4.10 (m, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 3.39 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 2.09 (m, 2H) , 1.75 (d, 3H) .

Ejemplo 62: 1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-ilmetil] -2-metilsulfanil-1 ,4,5, 6-tetrahidro-pirimidina El compuesto del titulo del Ejemplo 9.1 (90 mg, 0.35 mmol) fue tomado en 2 mL DMF y enfriado a 0 °C. Hidruro de sodio (55% en aceite mineral) (30 mg, 0.7 mmol) fue adicionado a este. La lechada fue agitada durante 1 h. El compuesto del titulo del ejemplo 29.2 (100 mg, 0.35 mmol) fue adicionado a la lechada anterior en una porción. La mezcla fue agitada durante 1 h a 0 °C. Agua (15 mL) fue adicionada y el producto precipitado y fue secado bajo vacio para producir 45 mg (40 %) del producto sólido blanco. 1 NMR (400 MHz, CDC13) : d (ppm) 7.70 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H), 7.35 (m, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 3.47 (t, 2H) , 3.25 (t, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 1.84 (m, 2H) .

Evaluación Biológica Estimación funcional del antagonismo de mGluR5 en líneas celulares que expresan mGluR5D Las propiedades de los compuestos de la invención pueden ser analizadas usando ensayos estándares para la actividad farmacológica. Ejemplos de ensayos del receptor de glutamato son bien conocidos en el arte como se describió en por ejemplo Aramori y otros, Neuron 8:757 (1992), Tanabe y otros, Neuron 8:169 (1992), Miller y otros, J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, y otros, J. Neurochemistry 69:151 (1997) . La metodología descrita en estas publicaciones es incorporada aquí como referencia. Convenientemente, los compuestos de la invención pueden ser estudiados por medio de un ensayo (FLIPR) que mide la movilización del calcio intracelular , [Ca2+]i en células que expresan mGluR5 u otro ensayo (IP3) que mide el cambio a inositol fosfato.

Ensayo FLIPR Células que expresan mGluR5d humano como se describió en WO97/05252 son sembradas a una densidad de 100,000 células por pocilio en placas de 96 pocilios de fondo claro recubiertas con colágeno con lados negros y son realizados experimentos 24 h después de la siembra. Todos los ensayos son hechos en un buffer conteniendo 127 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 m MgCl2, 0.7 mM NaH2P04, 2 mM CaCl2, 0.422 mg/mL NaHC03, 2.4 mg/mL HEPES, 1.8 mg/mL glucosa y 1 mg/mL BSA Fracción IV (pH 7.4) . Cultivos de células en las placas de 96 pocilios son cargados durante 60 minutos en el buffer antes mencionado conteniendo 4 µ? de la forma acetoximetil éster del indicador de calcio fluorescente fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) en 0.01% ácido plurónico (un poliol surfactante no-iónico, propietario - CAS Número 9003-11-6) . A continuación del período de carga el buffer fluo-3 es eliminado y remplazado con buffer de ensayo fresco. Experimentos FLIPR son hechos usando un aparato láser de 0.800 y una velocidad de obturación de la cámara CCD de 0.4 segundos con longitudes de onda de excitación y emisión de 488 nm y 562 nm, respectivamente. Cada experimento es iniciado con 160 µ? de buffer presente en cada pocilio de la placa de células. Una adición de 40 µ? de la placa antagonista fue seguida por una adición de 50 µ?, de la placa agonista. Un intervalo de 90 segundos separa las adiciones antagonista y agonista. La señal de fluorescencia es muestreada 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido por 3 muestras a intervalos de 5 segundos imediatamente después de cada una de las dos adiciones. Las respuestas son medidas como la diferencia entre la altura del pico de la respuesta al agonista, menos la fluorescencia de fondo dentro del periodo de muestreo. Determinaciones IC5o son hechas usando un programa de ajuste de mínimos cuadrados lineal.

Ensayo IP3 Un ensayo funcional adicional para mGluR5d es descrita en WO97/05252 y está basada en el cambio de fosfatidilinositol . La activación del receptor estimula la actividad de la fosfolipasa C y conduce a la formación aumentada de inositol 1, 4, 5, trifosfato (IP3).

GHEK estables que expresan el mGluR5d human son sembrados en placas de 24 pocilios recubiertas con poli-L-lisina a 40 x 104 células/pocilio en un medio que contiene 1 yCi/pocillo [3H] mio-inositol . Las células fueron incubadas toda la noche (16 h) , luego lavadas tres veces e incubadas durante 1 h a 37 °C en solución salina de buffer HEPES (146 mM NaCl, 4.2 mM KC1, 0.5 mM MgCl2, 0.1% glucosa, 20 mM HEPES, pH 7.4) suplementada con 1 unidad/mL de glutamato piruvato transaminasa y 2 mM de piruvato. Las células son lavadas una vez en solución salina de buffer HEPES y preincubadas durante 10 min en solución salina de buffer HEPES conteniendo 10 mM LiCl. Los compuestos son incubados por duplicado a 37°C durante 15 min, luego tanto el glutamato (80 µ?) o el DHPG (30 µ?) son adicionados e incubados durante 30 min adicionales. La reacción es terminada con la adición de 0.5 mL de ácido perclórico (5%) en hielo, con incubación a 4°C durante al menos 30 min. Las muestras son recogidas en tubos de 15 mi de poliproplileno y los inositol fosfatos son separados usando columnas con resina de intercambio iónico (forma de formato Dowex AG1-X8, 200-400 malla, BIORAD) . La separación del inositol fosfato fue hecha primero eluyendo glicero fosfatidil inositol con 8 mL de formato de amonio 30 mM. Luego, inositol fosfato total es eluido con 8 mL de formato de amonio 700 mM/ácido fórmico 100 mM y recogido en frascos de centelleo.

Este eluato es luego mezclado con 8 mL de centellante y la incorporación de [3H] inositol es determinada por conteo de centelleo. Las cuentas de dpm de las muestras duplicadas son trazadas y las determinaciones IC50 son generadas usando un programa de ajuste de mínimos cuadrados lineal.

Abreviaturas BSA Albúmina de Suero Bovino CCD Dispositivo Acoplado a la Carga CRC Curva de Respuesta de la Concentración DHPG 3 , 5-dihidroxifenilglicina DPM Desintegraciones por Minuto EDTA Etileno Diamina Ácido Tetraacético FLIPR Lector de Placa de Imagen Fluorométrico GHEK Riñon Embriónico Humano conteniendo GLAST GLAST transportador de glutamato/aspartato HEPES 4- (2-hidroxietil) -1-piperazina ácido etanosulfónico (buffer) IP3 inositol trifosfato Generalmente, los compuestos fueron activos en el ensayo anterior con valores IC50 menores de 10 000 nM. En un aspecto de la invención, el valor IC50 es menor de 1 000 nM. En un aspecto adicional de la invención, el valor IC50 es menor de 100 nM.

Determinación de la Relación Cerebro a Plasma en Rata Las relaciones cerebro a plasma son estimadas en ratas Sprague Dawley hembras. El compuesto es disuelto en agua u otro vehículo apropiado. Para la determinación de la relación cerebro a plasma el compuesto es administrado como una inyección de bolo intravenosa, o una subcutánea, o una infusión intravenosa, o una administración oral. A un punto de tiempo predeterminado después de la administración una muestra de sangre es tomada con punción cardíaca. La rata es terminada cortando el corazón abierto, y el cerebro es imediatamente retenido. Las muestras de sangre son recogidas en tubos heparinizadas y centrifugadas dentro de 30 minutos, para separar el plasma de las células de la sangre. El plasma es transferido a placas de 96 pocilios y almacenado a -20°C hasta el análisis. Los cerebros son divididos a la mitad, y cada mitad es colocada en un tubo prealquitranado y almacenado a -20°C hasta el análisis. Antes del análisis, las muestras de cerebro son derretidas y 3 mL/g del tejido cerebral de agua destilada es adicionado a los tubos. Las muestras de cerebro son sonicadas en un baño de hielo hasta que las muestras son homogenizadas . Ambas muestras de cerebro y plasma son precipitadas con acetonitrilo . Después de la centrifugación, el sobrenadante es diluido con 0.2 % de ácido fórmico. El análisis es realizado en una columna HPLC corta de fase inversa con elusión de gradiente rápido y detección MSMS usando un instrumento triple cuádruple con ionización por electrospray y adquisición por Monitoreo de Reacción Seleccionado (SRM) . La extracción líquido-liquido puede ser usada como una limpieza alternativa de la muestra. Las muestras son extraídas, agitando, en un solvente orgánico después de la adición de un buffer adecuado. Una alícuota de la capa orgánica es transferida a un nuevo frasco y evaporada hasta la sequedad bajo una corriente de nitrógeno. Después de la reconstitución de los residuales las muestras están listas para inyección en la columna HPLC.

Generalmente, los compuestos de acuerdo con la presente invención son periféricamente restringidos con una relación fármaco en el cerebro sobre fármaco en el plasma en la rata de < 0.5. En una realización, la relación es menos de 0.15.

Determinación de la Estabilidad in vitro Microsomas del hígado de la rata son preparados a partir de muestras de hígado de ratas Sprague-Dawley . Microsomas del hígado humano son preparados a partir de muestras de hígado humano o adquiridas de BD Gentest. Los compuestos son incubados a 37 °C a una concentración total de proteínas del microsoma de 0.5 mg/mL en un buffer de 0.1 mol/L de fosfato de potasio a pH 7.4, en presencia del cofactor, NADPH (1.0 mmol/L) . La concentración inicial del compuesto es 1.0 µ????/L. Las muestras son tomadas para análisis en 5 puntos de tiempo, 0, 7, 15, 20 y 30 minutos después del inicio de la incubación. La actividad enzimática en la muestra recogida es inmediatamente detenida por la adición de un volumen de acetonitrilo de 3.5 veces. La concentración del compuesto restante en cada una de las muestras recogidas es determinada por medio de LC-MS . La tasa de eliminación constante (k) del inhibidor de mGluR5 es calculado como la pendiente del trazo de In [ inhibidor mGluR5] contra tiempo de incubación (minutos) . La tasa de eliminación constante es luego usada para calcular la vida media (T 1/2) del inhibidor mGluR5, el cual es posteriormente usado para calcular la aclaración intrínseca (CLint) del inhibidor mGluR5 en los microsomas del hígado como : CLint. = (1?2 x volumen de incubación) / (T 1/2 x concentración de proteína) = µ?/min/mg Tamizado para los compuestos activos contra TLESR Perros Labradores Adultos de ambos sexos, entrenados para resistir en una cadena de Pavlov, son usados. Esofagostomias mucosa-a-piel son formadas y los perros se dejan recuperar completamente antes que cualquier experimento sea hecho.

Medición de la motilidad En resumen, después de ayunar durante aproximadamente 17 h con suministro libre de agua, un conjunto manguito multilumen/orificio lateral (Dentsleeve, Adelaide, South Australia) es introducido a través de la esofagostomia para medir las presiones esofágicas, del esfínter esofágico inferior (LES) y gástrica. El conjunto es perfundido con agua usando una bomba de perfusión manométrica de bajo rendimiento (Dentsleeve, Adelaide, South Australia) . Un tubo perfundido con aire es pasado en la dirección oral para medir las degluciones, y un electrodo de antimonio monitoreó el pH, 3 cm por encima del LES. Todas las señales son amplificadas y adquiridas en una computadora personal a 10 Hz. Cuando una medición de línea base libre del jugo gástrico del ayuno/actividad motora fase III de LES ha sido obtenida, es administrado placebo (0.9% NaCl) o compuesto de prueba por vía intravenosa (i.v., 0.5 mL/kg) en una vena de la pata delantera. Diez min después de la administración i.v., una comida nutriente (10% peptona, 5% D-glucosa, 5% Intralípidos , pH 3.0) es infundido en el estómago a través del lumen central del conjunto a 100 mL/min para un volumen final de 30 mL/kg. La infusión de la comida nutriente es seguida por infusión de aire a una tasa de 500 mL/min hasta que una presión intragástrica de 10±1 mmHg es obtenida. La presión es luego mantenida a este nivel a través del experimento usando la bomba de infusión para infusión de aire adicional o para soplar aire desde el estómago. El tiempo experimental desde el inicio de la infusión de nutrientes hasta el final de la insuflación de aire es 45 min. El procedimiento ha sido validado como un medio confiable de disparar las TLESR. TLESR es definido como un decrecimiento en la presión del esfínter esofágico inferior (con referencia a la presión intragástrica) a una tasa de >1 mmHg/s. La relajación no debe estar precedida por una señal faríngea <2s antes de su inicio en cuyo caso la relajación es clasificada como inducida por la deglución. La diferencia de presión entre el LES y el estómago debe ser menor de 2 mmHg, y la duración de la relajación completa mayor que 1 s. Los resultados por espécimen son mostrados en la siguiente Tabla: Ejemplo FLIPR Relación HER6 Clint hmGluR5d Cerebro/ iones de (humana) (nM) Plasma del traba o ( L/min/mg) compuesto en (µ?) Rata 35.1 37 0.005 26 <12 35.2 52 0.05 35.17 44 0.11 22 14 59.3 34 0.00 15 <12 Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R1 es metil, halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 es hidrógeno, fluoro o C1-C3 alquil; R4 es hidrógeno o C1-C3 alquil; Y es C1-C2 alquileno; X es y Z es 131

R5 es hidrógeno, C 1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C 1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C1-C3 amido alquil, C1-C3 N ' alquilaraido alquil, pirazolil, C1-C3 N ' N-dialquilamido alquil, ciano o C1-C3 cianoalquil; R6 es hidrógeno, C1-C3 alquil, C 1-C3 haloalquil, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C 1-C3 amido alquil, C1-C3 N ' alquilamido alquil, C1-C3 N ' -dialquilamido alquil, ciano o C1-C3 cianoalquil; R7 es hidrógeno, fluoro o C 1-C3 alquil; asi como sales, hidratos, isoformas, tautómeros y/o enantiómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición que el compuesto de fórmula I no es 3- { 5- [ 3- ( 2 , 6-Dimetoxi-pirimidin-4-il ) -6, 7-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-8-ilmetil ] -tetra zol-2-il}-benzonitrilo ; 8- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-ilmetil ] -3-piridin-3-il-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-4H-l , 2, 3a, 8-tetraaza-azuleno ; o 8-{ 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il ] -etil}-3-piridin-3-il-5,6,7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidina . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es hidrógeno, C1-C3 alquil, C 1-C3 haloalquil, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C1-C3 amido alquil, C1-C3 ' alquilamido alquil, pirazolil, C1-C3 N 1 -dialquilamido alquil o C 1-C3 cianoalquil; y R6 es hidrógeno,

C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C1-C3 amido alquil, C1-C3 ' alquilamido alquil, C1-C3 ' N-dialquilamido alquil o C1-C3 cianoalquil. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es halógeno o ciano.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es cloro.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es fluoro.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es metil.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es ciano.

8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R2 es hidrógeno.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R3 es hidrógeno o fluoro .

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R4 es hidrógeno o metil .

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R5 es hidrógeno, C1 -C2 alquil o C1 -C2 alcoxi.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R6 es hidrógeno, C1-C2 alquil o C1-C2 alcoxi.

13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R7 es Ci-C2 alquil o C1-C2 alcoxi.

14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque Y es metileno.

15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque Y es etileno.

16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque Z es

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque Z es

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque Z es

19. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de 3-Piridin-3-il-8- ( 2-m-tolil-2H-tetrazol-5-ilmetil ) - 5,6,7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4, 3-a ] pirimidina ; 8-{ [5- (3-clorofenil) -1, 2, -oxadiazol-3-il] metil}-3-piridin-3-il-5, 6,7, 8-tetrahidro [ 1 , 2 , ] triazolo [4, 3-a ] pirimidina ; 8- { 1- [ 5- ( 3-clorofenil ) isoxazol-3-il ] etil}-3-piridin-3- il-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidina; 8-{ 1- [5- (3-clorofenil) -1, 2, -oxadiazol-3-il ] etil}-3-piridin-3-il-5,6,7, 8-tetrahidro [l,2,4]triazolo[4,3-a ] pirimidina ; 8-{ 1- [2- (3-clorofenil) -2H-tetrazol-5-il ] et il } -3-piridin- 3-il-5,6,7,8-tetrahidro[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidina ; 3-Piridin-3-il-8- ( 5-m-tolil-isoxazol-3-ilmetil ) -5, 6,7,8-tetrahidro-4H-l , 2, 3a, 8-tetraaza-azuleno; 8- [ 5- ( 3-Cloro-fenil ) -isoxazol-3-ilmetil ] -3- ( 5-metil-piridin-3-il)-5,6,7, 8-tetrahidro- 4 H-l , 2, 3a, 8-tetraaza-azuleno; 8- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-ilmet il ] -3- ( 6-met il-piridin-3-il)-5, 6,7, 8-tetrahidro-4 H-l , 2, 3a, 8-tetraaza-azuleno; 3-{ 3- [3- (2, 6-Dimetoxi-pirimidin-4-il ) -4,5,6, 7-tetrahidro-1,2,3a, 8-tetraaza-azulen-8-ilmetil ] -[1,2,4] oxadiazol-5-il } -benzonitrilo; 3-{ 5- [3- (2, 6-Dimetoxi-pirimidin-4-il ) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1, 2, 3a, 8-tetraaza-azulen-8-ilmetil ] -tetrazol-2-il}-benzonitrilo ; 8- [5- ( 3-Cloro-fenil ) -isoxazol-3-ilmetil ] -3- (2, 6-dimetoxi-pirimidin-4-il) -5, 6,7, 8-tetrahidro-4H-l , 2 , 3a , 8-tetraaza-azuleno; 3-{ 3- [3- (2, 6-Dimetoxi-pirimidin-4-il ) -4,5,6, 7-tetrahidro-1, 2, 3a, 8-tetraaza-azulen-8-ilmetil] -isoxazol-5-il }-benzonitrilo; 3-{ 3- [3- (6-Pirazol-l-il-piridin-3-il) -6, 7-dihidro-5H- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-8-ilmet il ] -[1,2,4] oxadiazol-5-il } -benzonitrilo; 8- { [2- (3-clorofenil) -2H-tetrazol-5-il]metil}-3-piridin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidina ; 5-{ 8- [5- (3-Cloro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] - 5,6,7,8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-3-il } -nicotinonitrilo; 3- [3- (3-Pirimidin-5-il-6, 7-dihidro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-8-ilmetil ) -[l,2,4]oxadiazol-5-il ] -benzonitrilo; 8- [5- (3-Cloro-fenil) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3-ilmetil ] -3-pirimidin-5-il-5 , 6,7,8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a ] pirimidina ; 4- { 8- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-ilmetil] -5, 6,7,8-tetrahidro-4H-l,2,3a,8-tetraaza-azulen-3-il} -1-metil-lH-piridin-2-ona ; 4- { 8 - [5- (3-Cloro-fenil) - [ 1, 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil] -5,6,7,8-tetra hidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-3-il } -1H-piridin-2-ona ; 4-{ 8- [5- (3-Cloro-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-ilmetil] - 5,6,7, 8-tet rahidro- [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a] pirimidin-3-il } -6-met il-lH-piridin-2-ona ; 5- (8-{ 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil }-5,6,7,8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-3-il ) -2H-piridazin-3-ona; 5- (8-{ 1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-5, 6,7,8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-3-il ) -2H-piridazin-3-ona; 5- {8-[5-(3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-ilmet il ] -5,6,7,8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-3-il } -2H-piridazin-3-ona; 6- (8-{ (R) -1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil }-5,6,7,8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-3-il ) -3H-pirimidin-4-ona ; 4-(8-{ (R) -1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil}- 5,6,7,8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-3-il ) -1H-piridin-2-ona ; 4- (8-{ (R) -1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il ] -etil } -5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] pirimidin-3-il ) -1-metil-lH-piridin-2-ona ; y 4 - (8-{ (R) -1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil }-5,6,7, 8 -tetrahidro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a ] pirimidin-3-il ) -1H-piridin-2-ona asi como sales, hidratos, isoforraas, tautómeros y/o enantiómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.

20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque es para uso en terapia .

21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 como un ingrediente activo, junto con un portador farmacológica y farmacéuticamente aceptable.

22. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior.

23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de reflujo gastroesofágico .

24. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor.

25. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la ansiedad .

26. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del síndrome del intestino irritable (IBS) .

27. Un método caracterizado porque es para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior donde una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 es administrado a un sujeto en necesidad de tal inhibición.

28. Un método caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, donde una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 es administrado a un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención .

29. Un método para el tratamiento o prevención del dolor, caracterizado porque una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 es administrado a un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención.

30. Un método para el tratamiento o prevención de la ansiedad, caracterizado porque una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 es administrado a un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención.

31. Un método para el tratamiento o prevención del síndrome del intestino irritable (IBS), caracterizado porque una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 es administrado a un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención.

32. Una combinación caracterizada porque comprende (i) al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y (ii) al menos un agente de inhibición de la secreción de ácido.

33. Una combinación de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el agente de inhibición de la secreción de ácido es seleccionado de cimetidina, ranitidina, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol o leminoprazol .

34. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de Etil éster del ácido 5- ( 3-metil-fenil ) -isoxazol-3-carboxilico ; [5- ( 3-Metil-fenil ) -isoxazol-3-il ] -metanol; Ácido metanosulfónico 5- ( 3-metil-fenil ) -isoxazol-3-ilmetil éster; 3- ( 3-Hidroximetil-isoxazol-5-il ) -benzonitrilo ; Ácido metanosulfónico 5- ( 3-ciano-fenil ) -isoxazol-3-ilmetil éster; 3- (5-Metil-piridin-3-il) -5, 6,7, 8-tetrahidro-4H-l , 2 , 3a, 8-tetraaza-azuleno; 3- (6-Metil-piridin-3-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4H-l , 2 , 3a, 8-tetraaza-azuleno; 3- (2, 6-Dimetoxi-pirimidin-4-il ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H- 1, 2, 3a, 8-tetraaza-azuleno; 3- ( 6-Pirazol-l-il-piridin-3-il ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidina; 3- ( 5-Bromo-piridin-3-il ) -5,6,7, 8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4, 3-a ] pirimidina ; 3-Pirimidin-5-il-5 , 6,7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a ] pirimidina ; 3- (2-Metoxi-6-metil-piridin-4-il ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidina ; l-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etanona; 5- ( 5, 6, 7 , 8-Tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-3-il) -nicotinonitrilo; 8- [5- (3-Cloro-fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmet il ] -3- ( 2-metoxi-piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a ] pirimidina ;: 8- [5- (3-Cloro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -3- (2-metoxi-6-metil-piridin-4-il ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a] pirimidina ; Etil éster del ácido 6-oxo-l- ( 2-trimet ilsilanil-etoximetilmet il ) -1, 6-dihidro-piridazina-4-carboxi lico; Etil éster del ácido ß-???-1- ( 2-trimet ilsilanil-etoximetilmetil ) -1, 6-dihydro-pirimidina-4-carboxilico; Hidrazida del ácido 6-oxo-l- ( 2-trimetilsilanil-etoximetilmetil ) -1, 6-dihidro-piridazina-4-carboxilico; Hidrazida del ácido 6-oxo-l- ( 2-trimet ilsilanil- etoximetilmetil ) -1, 6-dihidro-pirimidina-4-carboxílico ; 5- ( 5 , 6, 7 , 8-Tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-3-il) -2- (2-trimetilsilanil-etoximetilmetil) -2H-piridazin-3-ona ; 6- ( 5 , 6, 7 , 8-Tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirimidin-3-il) -3- ( 2-trimetilsilanil-etoximetilmetil ) -3H-pirimidin-4-ona; 8-{ (R) -1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il ] -etil } -3- ( 2-metoxi-piridin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] pirimidina; tert-Butil éster del ácido { 1- [5- (3-Cloro-fenil) isoxazol-3-il ] -etil } -carbámico; { (IR) -1- [5- (3-Clorofenil) isoxazol-3-il] etil } amina ; 2-{ 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil }-isoindol 1 , 3-diona ; l-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il] -eti lamina ; tert-Butil éster del ácido ( 3- { 1- [2- ( 3-Cloro-fenil ) -2H tetrazol-5-il] -etilamino } -propil ) -carbámico; tert-Butil éster-4-ona del ácido (3- { 1- [ 5- ( 3-Cloro fenil ) -isoxazol-3-il ] -etilamino } -propil ) -carbámico ; N*l*-{ 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil} -propano-1, 3-diamina; N*l*-{ 1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil } -propano-1 , 3-diamina ; l-{ 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetra zol-5-il] -etil} -tetrahidro-pirimidina-2-tiona ; 1- { 1- [ 5- (3-Cloro-fenil ) -isoxazol-3-il ] -etil } -tetrahidro- pirimidina-2-tiona ; l-{ 1- [2- (3-Cloro-fenil) -2H-tetrazol-5-il] -etil ) -2 -metilsulfanil-1, 4 , 5, 6-tetrahidro-pirimidina ; l-{ 1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-2-metilsulfanil-1 , 4, 5, 6-tetrahidro-pirimidina ; 6- (8-{ 1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il] -etil}-5, 6,7,8-tetrahidro- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a ] pirimidin-3-il ) -3- ( 2-trimetilsilanil-etoximetilmetil ) -3H-pirimidin-4-ona ; 1- [5- (3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-ilmetil ] -2-metilsulfanil 1,4,5, 6-tetrahidro-pirimidina ; y 8-{l-[5-(3-Cloro-fenil) -isoxazol-3-il ] -etil}-3- ( 2-metoxi piridin-4-il) -,6,7, 8-tetrahidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-a ] pirimidina .