MX2008013871A

MX2008013871A - Metodo para el tratamiento de sindrome del intestino irritable predominante-diarrea.

Info

Publication number: MX2008013871A
Application number: MX2008013871A
Authority: MX
Inventors: Barry Quart; David Rosenbaum; Thomas Neenan; Robert Blanks
Original assignee: Napo Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-05-01
Filing date: 2007-04-30
Publication date: 2009-01-07
Also published as: KR101537361B1; PT2034844T; MX382400B; AU2007248172A1; US8846113B2; TW200810772A; TW201434475A; US20120189720A1; JP5820440B2; SG174025A1; JP5384329B2; US9980938B2; KR101487919B1; CA2650294C; US20070254050A1; KR20090009291A; NZ595749A; KR20130063552A; DK2034844T3; EP2034844A2

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar síndrome del intestino irritable predominante-diarrea, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, un inhibidor de transporte de ión de cloruro en una cantidad suficiente para tratar síndrome de intestino irritable predominante-diarrea (d-IBS). El tratamiento de d-IBS incluye, el tratamiento del componente de la diarrea de d-IBS, así como también, el dolor, malestar abdominal y otros síntomas asociados con d-IBS. En una modalidad, el inhibidor del transporte de ión de cloruro es crofelemer.

Description

METODO PARA EL TRATAMIENTO DE SINDROME DEL INTESTINO IRRITABLE PREDOMINANTE-DIARREA CAMPO DE LA INVENCIÓN El síndrome del intestino irritable (IBS), es un trastorno funcional común del intestino que tiene un efecto pronunciado en la calidad de vida. Una característica que define el IBS es la malestar o dolor abdominal. El Criterio de Diagnóstico Rome II (un sistema para diagnosticar trastornos gastrointestinales funcionales basados en síntomas) para IBS es como sigue: al menos 12 semanas o más, las cuales no necesitan ser consecutivas, en los 12 meses precedentes de malestar o dolor abdominal que está acompañado por al menos, dos de las siguientes características: (1) se alivia con defecación, y/o (2) el comienzo está asociado con un cambio en la frecuencia de evacuaciones, y/o (3) el comienzo está asociado con un cambio en la forma (apariencia) de la evacuación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Otros síntomas que soportan el diagnóstico del IBS incluyen, dolor; paso de evacuación anormal (aflojamiento, urgencia, o sensación de evacuación incompleta); paso de moco; e hinchazón o sensación de distensión abdominal. Los pacientes pueden ser sub-divididos por sus hábitos intestinales fundamentales: (i) IBS predominante-diarrea, (ii) IBS predominante-constipación, y (ii) constipación alternada con diarrea (IBS alterno) . La patofisiología del IBS es escasamente entendida debido al hecho de que aproximadamente un cuarto de la población en el UK puede presentar los síntomas, y aproximadamente 15 por ciento de adultos Estadounidenses reportan síntomas que son consistentes con el diagnóstico de IBS. Se estima que solamente 25 por ciento de las personas con IBS observan cuidados médicos. Además, pacientes diagnosticados con IBS están en riesgo latente de otros trastornos funcionales no gastrointestinales, tales como fibromialgia y cistitis intersticial. El IBS es el diagnóstico más común hecho por los gastroenterólogos en los Estados Unidos, y se cuenta por el 12 por ciento de visitas a proveedores primarios de cuidados. Aproximadamente $8 billones en costos médicos directos y $25 billones en costos indirectos, son gastados anualmente en los Estados Unidos para el diagnóstico y tratamiento del IBS. De este modo, el IBS cuenta para una gran proporción de costos anuales para el cuidado de la salud en los Estados Unidos. El tratamiento primario de IBS involucra asesoramiento y modificación de la dieta. La terapia de fármaco es considerada ser benéfica si se dirige a síntomas individuales. Para casos de diarrea predominante, los fármacos antidiarreicos tales como loperamida, pueden ser usados, los cuales tratan la diarrea, pero no el dolor abdominal . Puesto que el dolor abdominal es una de las características que definen el IBS, los fármacos antidiarreicos no tratan adecuadamente el IBS (Jailwala et al., 2000, Ann Intern Med. 2000; 133:136-147; Cremonini et al., 2004, Minerva Med 95:427-441) . Para casos de constipación predominante, el ispágula es a menudo usado para incrementar la fibra de la dieta. En donde los pacientes tienen dolor y distensión como síntomas predominantes, se usan comúnmente los anti-espasmolíticos . Se usan a menudo, en tales casos, aceite de hierbabuena o Meveberina. Otros agentes que han sido ensayados para tratar IBS incluyen, beta-bloqueadores , naloxona, ondansetrona , bloqueadores del canal de calcio, simeticona, leuprorelina , octreótido y antagonistas de colecistoquinina con resultados variables (Martindale, The Extra Pharmacopoeia , 31st Edition (1996) p. 1197) . El clorhidrato de alosetrón, Lotronex® (GlaxoSmithKline , Reserarch Triangle Park, NC) , un antagonista selectivo de 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3), es actualmente el único fármaco aprobado para tratar mujeres con síndrome del intestino irritable predominante-diarrea severa (d-IBS) . Debido a intereses de seguridad, que incluyen colitis isquémica y severa, constipación que pone en riesgo la vida, aún este fármaco es aprobado para uso solamente en mujeres con d-IBS severa. Aunque existen otros fármacos para el tratamiento de diarrea (por ejemplo, loperamida, difenoxilato) , tales fármacos no dirigen los síntomas múltiples de d-IBS que incluye, molesta y dolor abdominal, y de este modo, no son opciones de término prolongado (Véase, ood, 2003, AJJ. NEMJ 349: 2136-2146) . Existe una necesidad de terapéuticos mejorados para el tratamiento de d-IBS, que dirigen los síntomas múltiples de d-IBS que incluyen, malestar y dolor abdominal. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,211,944 y 5,494,661 por Tempesta, describen el uso de una composición polimérica de proantocianidina aislada de Crotón spp . , o Calophyllum spp., para el tratamiento de infecciones virales. Rozhon et al., Publicación de Patente Estadounidense No. 2005/0019389, describe el uso de composición polimérica de proantocianidina, aislada de Crotón spp., o Calophyllum spp., para el tratamiento de diarrea secretoria o viajera. La solicitud de PCT PCT/USOO/02687 , publicada como WO 00/47062, describe un método para manufacturar una composición polimérica de proantocianidina aislada de Crotón spp., o Calophyllum spp.. Di Cesare et al., 2002, Am J Gastroenterol 10:2585-2588, describe un ensayo clínico de crofelemer como un tratamiento para diarrea viajera, comparada con placebo. Las dosificaciones usadas en este estudio fueron, 500 mg/día (125 mg cuatro veces por día); 1000 mg/día (250 mg cuatro veces por día) ; y 2000 mg/día (500 mg cuatro veces por día) , por dos días. Este estudio mostró que la composición es empleada para el alivio de frecuencia de evacuación y síntomas gastrointestinales en pacientes con diarrea viajera. Las citaciones o identificaciones de cualquier referencia en esta sección o en cualquier otra sección de esta solicitud, no deben ser construidas como una admisión de que tal referencia es disponible como la técnica anterior por la presente solicitud.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para tratar al menos, un síntoma del síndrome del intestino irritable predominante-diarrea (d-IBS) , administrando una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora) . Las moléculas inhibidoras ejemplares, son aquellas que inhiben la secreción de iones de cloruro a través del canal de ión de cloruro regulador de la conductancia de la transmembrana de fibrosis quística (CFTR) . Otras moléculas inhibidoras ejemplares incluyen, abridores de canal de ión de potasio. Síntomas ejemplares de d-IBS incluyen, malestar abdominal, dolor, diarrea, frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal y la presencia de urgencia. De este modo, en una modalidad de la invención, la invención proporciona un método para el tratamiento de uno o más síntomas de d-IBS que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar uno o más síntomas de d-IBS. En modalidades preferidas, la dosificación de la molécula inhibidora es bioequivalente al crofelemer entérico revestido oralmente administrado, a una dosificación de aproximadamente 50 mg por día hasta aproximadamente 750 mg por día. En una modalidad, la bioequivalencia es una dosis suficiente de una molécula inhibidora para producir un efecto terapéutico similar, como el que se observa con otra molécula inhibidora a una dosificación particular, por ejemplo, crofelemer a una dosificación de aproximadamente 50 mg por día, hasta aproximadamente 750 mg por día. En otra modalidad, la bioequivalencia es como se define, o es como se determina de conformidad con métodos aprobados por la Administración Estadounidense de Alimentos y Fármacos. En una modalidad particular, la molécula inhibidora es co-administrada con un compuesto que inhibe el COX-2, y preferiblemente, inhibe selectivamente el COX-2 sobre el COX-1, en el cual, el compuesto es preferiblemente no absorbido sistémicamente . Tales compuestos incluyen, 5-ASA, sulfasalazina , mesalamina, APAZA, así como también otros inhibidores COX-2 comercialmente disponibles, tales como celecoxib y rofecoxib. En una modalidad particular, la presente invención se dirige a un método para tratar dolor y diarrea asociada con d-IBS, que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar dolor y diarrea asociada con d-IBS. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar malestar abdominal y diarrea asociada con d-IBS, que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar malestar abdominal y diarrea asociada con d-IBS. En otra modalidad particular, la presente invención se dirige a un método para tratar dolor asociado con d-IBS que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar dolor asociado con d-IBS. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar malestar abdominal asociada con d-IBS que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar malestar abdominal asociada con d-IBS. Opcionalmente , agentes analgésicos o anti - inflamatorios , pueden ser co-administrados con la molécula inhibidora. En particular, el agente es formulado o es modificado de manera tal que no es sistémicamente absorbido. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar diarrea asociada con d-IBS que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar la diarrea asociada con d-IBS, con la condición de que la molécula inhibidora no sea una composición proantocianidina polimérica, aislada de Crotón spp., o Calophyllum spp . , o que la molécula inhibidora no sea crofelemer. En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar la frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS, con la condición de que la molécula inhibidora no sea una composición polimérica de proantocianidma , aislada de Crotón spp . , o Calophyllum spp., o que la molécula inhibidora no sea crofelemer . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar diarrea asociada con d-IBS, que comprende, administrar oralmente a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de crofelemer entéricamente protegido (CAS 148465-45-6), efectiva para tratar la diarrea asociada con d-IBS, en la cual, dicha cantidad está entre aproximadamente 50 mg por día y aproximadamente 750 mg por día. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS que comprende, administrar oralmente a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de crofelemer entéricamente protegido, para tratar la frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS, en la cual, dicha cantidad está entre aproximadamente 50 mg por día y aproximadamente 750 mg por día. En ciertas modalidades, en donde el crofelemer es formulado de otro modo, por ejemplo, en una formulación de liberación controlada (no entéricamente protegida) , la dosificación de crofelemer administrada es bioequivalente a una dosificación de aproximadamente 50 mg por día, hasta aproximadamente 750 mg por día de crofelemer entéricamente protegido administrado oralmente. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar diarrea asociada con d-IBS, que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una composición polimérica de proantocianidina aislada de Crotón spp., o Calophyllum spp., efectiva para tratar la diarrea asociada con d-IBS, en la cual, dicha cantidad es bioequivalente a una dosis oralmente administrada de aproximadamente 50 mg por día hasta aproximadamente 750 mg por día de crofelemer. En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal o presencia de urgencia, asociada con d-IBS que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de composición polimérica de proantocianidina aislada de Crotón spp., o Calophyllum spp., efectiva para tratar la frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal, o presencia de urgencia asociada con d-IBS, en la cual, dicha cantidad es bioequivalente a una dosis oralmente administrada de aproximadamente 50 mg por día hasta aproximadamente 750 mg por día de crofelemer.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que ilustra el efecto de 125 mg de Crofelemer ordenados en frecuencia de evacuación en muj eres . La Figura 2 es una gráfica que ilustra el efecto de 125 mg de Crofelemer ordenados en urgencia en mujeres. La Figura 3 es una gráfica que ilustra los efectos de Crofelemer en alivio adecuado de síntomas de IBS en muj eres . La Figura 4 es una gráfica que ilustra el efecto de Crofelemer en registro de dolor en mujeres. La Figura 5 es una gráfica que ilustra el efecto de Crofelemer en porcentaje de días libres de dolor en mujeres. La Figura 6 es una gráfica que ilustra el efecto de Crofelemer en registro de dolor en mujeres. Las Figuras 7A-7H, muestran moléculas inhibidoras de CFTR ejemplares, empleadas en los métodos de la presente invención. La Figura 7A es 3 - [ ( 3 - trifluorometil ) fenil] - 5- [ ( 3 -carboxifenil) metileno] -2-tioxo-4- tiazolidindiona ; las Figuras 7B y 7F, son hidrazidas de glicina; las Figuras 7C, 7D, 7E, 7F, 7G y 7H, son hidrazidas de ácido malónico. Como se discute anteriormente, estas moléculas pueden ser opcionalmente pegiladas para hacerlas no absorbibles en los intestinos .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para tratar al menos, un síntoma de síndrome de intestino irritable predominante (d-IBS), administrando una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora). Moléculas inhibidoras ejemplares son aquellas que inhiben la secreción de iones de cloruro a través del canal de ión de cloruro regulador de la conductancia de la transmembrana de fibrosis quística (CFTR) . Otras moléculas inhibidoras ejemplares incluyen, abridores de canales de ión de potasio. Los síntomas ejemplares de d-IBS incluyen, dolor, malestar abdominal, diarrea, frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal y la presencia de urgencia. De este modo, en una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de uno o más síntomas de d-IBS que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar uno o más síntomas de d-IBS. La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento que las composiciones poliméricas de proantocianidina aisladas de Crotón spp., o Calophyllum spp., por ejemplo, crofelemer, alivian el dolor y malestar abdominal, asociados con d-IBS. Además, la presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que el transporte de iones de cloruros en células epiteliales, por ejemplo, a través del canal de ión de cloruro regulador de la conductancia de la transmembrana de fibrosis quística (CFTR) , está involucrado no solamente en la diarrea secretoria (aguda) , sino también, está inesperadamente involucrado en la etiología de síndrome del intestino irritable predominante-diarrea (d-IBS). Adicionalmente , la presente invención se basa en parte, en el descubrimiento de que las composiciones poliméricas de proantocianidina aisladas de Crotón spp . , o Calophyllum spp., por ejemplo, crofelemer, alivia los síntomas de diarrea de d-IBS, tales como frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal y presencia de urgencia, a dosificaciones significantemente menores que aquellas previamente usadas para tratar diarrea secretoria. Por ejemplo, las dosificaciones previamente mostradas por ser efectivas para tratar diarrea secretoria, comprenden 5,500 mg de crofelemer entéricamente protegido oralmente administrado durante dos días, mientras, las dosificaciones ejemplares en la presente invención comprenden, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 750 mg por día de crofelemer entéricamente protegido oralmente administrado . El transporte del ión cloruro puede ser inhibido por un número de mecanismos. Por ejemplo, la secreción del ión cloruro puede ser inhibida afectando la función del canal de ión de cloruro regulador de la conductancia de la transmembrana de fibrosis quística (MR) , de manera tal que el transporte del ión de cloruro se inhibe. La secreción del ión de cloruro también puede ser inhibida abriendo canales de ión de potasio en una célula. La secreción del ión de cloruro también puede ser inhibida bloqueando la sobre-regulación de cAMP. El canal de ión de cloruro regulador de la conductancia de la transmembrana de fibrosis quística (CFTR) , es una proteína de 1480 aminoácidos, la cual ha sido asociada con la expresión de conductancia de cloruro, en una variedad de tipos de células eucarióticas . Véase Rommens et al., 1989, Science 245:1059; Riorden et al., 1989, Science 245:1066; Kerem et al., 1989, Science 245:1073; Drumm et al., 1991, Cell 64:681; Kartner et al., 1991, Cell 64:681; Gregory et al., 1990, Nature 347:382; Rich et al., 1990, Nature 347:358; and Rommens et al., 1991, Proc . Nat . Acad. Sci. USA 88:7500. Los defectos en CFTR, destruyen o reducen la capacidad de las células epiteliales en las vías respiratorias, glándulas salivales, páncreas y otros tejidos, para secretar iones de cloruro en respuesta a agonistas mediados por cAMP y activación deteriorada de canales de membrana apical por la proteína cinasa A dependiente de c-AMP (PKA) . Véase, Frizell et al., 1987, Trends Neurosci 10:190; elsh, 1990, FASEB J. 4 : 2718. Las secuencias de aminoácido y nucleótido de CFTR, han sido clonadas (Riordan et al., 1989, Science 245:1066-1073 y están accesibles en GenBank bajo el Acceso No. M28668 y en SwissProt bajo el Acceso No. P13569, respectivamente. Las moléculas inhibidoras empleadas en los métodos de la presente invención, incluyen cualquier molécula que inhibe la secreción del ión de cloruro, por ejemplo, inhibiendo la función de CFTR o abriendo los canales de ión de potasio o inhibiendo la regulación ascendente de cAMP, de este modo, previniendo la apertura de los canales de ión de cloruro. En modalidades particulares, las moléculas inhibidoras de la invención, incluyen moléculas pequeñas que son formuladas para ser inmovilizadas en polímeros, para limitar la absorción sistémica, así como también inhibidores CFTR que se originan naturalmente, aislados, abridores de canal de ión de potasio, bloqueadores/inhibidores de cAMP y formas sintéticas o semi - sintéticas de los mismos. Análogos, derivados y formas modificadas de los inhibidores de la invención, también están contemplados. Se conocen en la técnica, muchas moléculas que son empleadas en los métodos de la presente invención. Por ejemplo, la molécula ejemplar que inhibe la función de CFTR, incluye esparteína (Patente Estadounidense No. 5,100,647); compuestos de tiazolidinona tales como aquellos descritos, por ejemplo, en las Solicitudes de Patente Estadounidenses Nos. 2004-0063695 y 2004-0235800, tales como compuestos 2-tioxo-4-tiazolidinona y 3- [ (3-trifluorometil) fenil] -5- [ (3-carboxifenil ) metilen] -2 -tioxo-4 - tiazolidinona , los cuales se describen en Thiagarjah et al., 2004, Gastroenterology 126:511-519) (véase figura 7), u otros análogos de 2-tioxo-4-tiazolidinona y derivados de los mismos; hidrazida de N-(2-nftalenil ) - [ ( 3 , 5 -bromo- 2 , 4 -dihidroxifenil ) metilen] glicina u otros análogos de hidrazina de glicina o derivados de los mismos (véase Figura 7) ; dihidrazidas de ácido malónico o análogos o derivados de las mismas (véase Figura 7) ; sulfonil ureas tales como tolbutamida, glibenclamida y análogos relacionados como se describe, por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 5,234,922; fluoresceína o un derivado del mismo, tal como aquellos descritos por ejemplo, en la Publicación de Patente Estadounidense No. 20040092578; y análogos no hidrolizables de cAMP o cGMP, que inhiben, en lugar de activar, la función de CFTR tal como 8-bromo-cAMP, 8- (4-clorofeniltio) (CPT) -cAMP y 8 -bromo-CGMP , CPT-cGMP. Moléculas inhibidoras ejemplares adicionales incluyen, pero no se limitan a: verapamil; nifedipina; diltiazem; compuestos de estilbeno sulfónicos; arilaminobenzoatos o análogos o derivados de los mismos tales como difenilamina-2 -carboxilato (DPC) o 5-nitro-2(3-fenilpropilamino) benzoato (NPPB) o ácido antracen-9- carboxílico (9-AC); ácido flufenámico (FFA) ; 9 - ( tetrahidro- 2 -furil ) adenina (SQ22536); 2 ' , 5 ' -didesoxiadenosina (DDA) ; loperamida; racecadotril ; clorhidrato de lidamidina, lonidamina; vanadato; bumetanida; pp2a; PP1; PP2B; subsalicilato de bismuto; clorhidrato de difenoxilato ; y esparteína. La discusión e información adicional con respecto a los compuestos anteriores, se puede encontrar en Fedorak et al., 1987, Digestive Disease and Sciences 32 (2 ) : 195-205 ; Farthing, 2004, Expert Opin. Investig. Drugs 13 ( 7 ) : 777- 785 ; Suzuki et al., 2003, J. Physiol . 546 (3 ) : 751-763 ; Sullivan et al., 1996, Kidney International 49:1586-1591; Galietta et al., 2004, Curr. Opin. Pharmacol . 4:497-503. La discusión adicional y ejemplos de inhibidores de canales de cloruro, se describen en Greger, 1990, Methods in Enzymology 191:793-810. Todas las patentes y referencias no de patentes mencionadas anteriormente, están incorporadas por referencia en este documento en su totalidad. Las moléculas inhibidoras de la invención, también incluyen abridores de canales de ión de potasio, tales como diazóxido, lemacalim y sulfato de minoxidilo, así tomo también análogos relacionados tales como aquellos descritos por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 5,234,922. Moléculas inhibidoras ejemplares adicionales incluyen, inhibidores CFTR que se originan naturalmente y formas sintéticas o semisintéticas de las mismas que incluyen, por ejemplo, flavonoides, que incluyen pero no se limitan a, flavonoides relacionados con cocoa, aislados de granos de cocoa como se describe en Schuier et al., 2005, J. Nutr. 135:2320-2325; los ácidos grasos incluyen pero no se limitan a, ácido araquidónico, ácido linoléico, ácido oleico, ácido eláidico, ácido palmitico, ácido mirístico, ácido lisofosfatídico y ácido niflúmico; flavonoles; polifenoles ,-proantocianidinas ; proantocianidinas oligoméricas (OPCs) ; oligómeros de procianidólicos (PCOs) ; taninos; taninos condensados, leucocianidinas ; antocianidinas ; procianidinas (por ejemplo, B1-B5 y C1-C2); cianidinas, prodelf inidinas ; delfinidinas ; catequinas; epicatequinas ; galocatequinas ; epigalocatequinas ; galato de epigalocatequina ; galato de epicatequina ; galato de catequina; galato de galocatequina , quercetina; sesquiterpenos ; diterpenos; terpenos y derivados terpenoides; alcaloides; saponinas; morina; luteolina; baicaleína; y apigenina; y oligómeros, polímeros, copolímeros y derivados de cualquiera de los mencionados anteriormente . En una modalidad preferida, la molécula inhibidora es una composición polimérica de proantocianidina . En otra modalidad, la composición polimérica de proantocianidina es una composición soluble acuosa de polímero de proantocianidina. En otra modalidad preferida, las moléculas inhibidoras de la presente invención, no son sistémicamente absorbidas o son modificadas para no ser sistémicamente absorbidas cuando se administran oralmente. Las proantocianidinas son un grupo de taninos condensados . Los taninos se encuentran en una amplia variedad de plantas y son clasificados como ya sea hidrolizables , o condensados. Muchas plantas usadas en medicina tradicional como tratamiento o profilaxis para diarrea, se han encontrado que contienen taninos y proantocianidinas en particular (véase por ejemplo, Yoshida et al., 1993, Phytochemistry 32:1033; Yoshida et al., 1992, Chem . Pharm. Bull . , 40:1997; Tamaka et al., 1992, Chem. Pharm. Bull. 40:2092). Los extractos crudos de plantas medicinales, por ejemplo, Pycanthus angolenis y Baphia nítida, han mostrado tener calidades antidiarreicas en pruebas animales (On ukaeme and Anuforo, 1993, Discovery and Innovation, 5:317; Onwukaeme and Lot , 1991, Phytotherapy Res., 5:254) . Los extractos crudos los cuales contienen taninos, en particular, extractos de vainas de algarroba y madera dulce de castaña, han sido propuestos como tratamientos o profilácticos para diarrea (Patente Estadounidense No. 5,043,160; Patente Europea No. 481, 396) . Las proantocianidinas están comprendidas de al menos, dos o más unidades de monómeros que pueden ser de la misma o diferente estructura monomérica. Las unidades monoméricas (en general, llamadas "leucoantocianidinas" ) , son en general, flavonoides monoméricos, los cuales incluyen catequinas, epicatequinas , galocatequinas , galoepicatequinas , flavanoles, flavonoles, y flavan-3 , 4-dioles, leucocianidinas y antocianidinas . Por lo tanto, las cadenas poliméricas se basan en diferentes unidades estructurales, las cuales crean una amplia variación de proantocianidinas poliméricas y un gran número de isómeros posibles (Hemingway et al., 1982, J.C.S. Perkin, 1:1217). Los polímeros grandes de las unidades de flavonoid 3-ol, son predominantes en muchas plantas, y se encuentras con pesos moleculares promedios arriba de 2,000 daltons, que contienen 6 o más unidades (Newman et al., 1987, Mag. Res. Chem . , 25:118). Los polímeros de proantocianidina se encuentran en una amplia variedad de plantas, particularmente aquellas con un hábito de crecimiento leñoso (por ejemplo, Crotón spp. y Calphyllum spp.) . Un número de diferentes especies de árboles de Crotón que incluyen, Crotón sakutaris, Crotón gossypifolius , Crotón palanostima, Crotón lechleri, Crotón erythrochilus y Crotón draconoides, encontradas en Sudamérica, producen una savia de látex viscoso roja llamada Sangre de Dragó o "Sangre de Dragón" . Este látex viscoso rojo, es ampliamente conocido por sus propiedades medicinales. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,211,944, describe primero el aislamiento de una composición soluble acuosa de polímero de proantocianidina de Crotón spp. y el uso de la composición como un agente antiviral (Véase también, Ubillas et al., 1994, Phytomedicme , 1:77) . La composición polimérica de proantocianidina mostró tener actividad antiviral contra una variedad de virus que incluyen, virus sincitial respiratorio, influenza, parainfluenza y del herpes. La Patente Estadounidense No. 5,211,944, también describe el aislamiento de una composición soluble acuosa de polímero de proantocianidina a partir de Calophyllum inophylum y el uso de esta composición como un agente viral . Composiciones de polímero de proantocianidina ejemplares, empleadas en la presente invención, son preferiblemente aisladas de un Crotón spp . o Calophyllum spp . , por cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, la composición polimérica de proantocianidina puede ser aislada de un Crotón spp. o Calophylumm spp., por el método descrito en el Ejemplo 2 infra, o descrito en la Patente Estadounidense No. 5,211,944 o en Ubillas et al., 1994, Phytomedicine 1: 77-106. En una modalidad preferida, una composición polimérica de proantocianidina de la invención, es crofelemer. El crofelemer (CAS 148465-45-6), es una proantocianidina oligomérica de longitudes de cadena variantes, derivadas de la Sangre de Dragón de Crotón lecheri de la familia Euphorbiaceae . El crofelemer tiene un peso molecular promedio de aproximadamente, 1900 daltons hasta aproximadamente 2700 daltons. Los monómeros que comprenden de crofelemer, comprenden catequina, epicatequina , galocatequina y epigalocatequina . La longitud de cadena del crofelemer varía desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 30 unidades con una longitud de cadena promedio de aproximadamente 8 unidades. La estructura de crofelemer se muestra abajo: R = H u OH n = 3 - 30 en donde el promedio es n= 6. Otro método ilustrativo para aislar crofelemer se puede encontrar en la Publicación de Patente Estadounidense No. 200510019389, contenidos de la cual están expresamente incorporados en este documento. En otras modalidades de la invención, un látex puro obtenido de una especie de Crotón o una especie de Calophyllum o un extracto obtenido de una especie de Crotón o una especie de Calophyllum que no son específicamente composiciones poliméricas de proantocianidina , son empleadas en los métodos de la presente invención. Extractos ejemplares se describen en, Persinos et al., 1979, J. Pharma . Sci . 68:124 and Sethi, 1.977, Canadian J. Pharm. Sci. 12:7. En modalidades particulares, las moléculas inhibidoras de la invención empleadas en los métodos de la presente invención, son oligonucleótidos antisentido a la secuencia de nucleótido CFTR, que inhiben la expresión de CFTR. Tales ácidos nucleico antisentido empleados en los métodos de la presente invención, son oligonucleótidos que son ARN o ADN de doble hebra o hebra única, o una modificación o derivado de los mismos, los cuales pueden ser directamente administrados, o los cuales pueden ser producidos intracelularmente por transcripción de secuencias introducidas, exógenas . Los ácidos nucleico antisentido, pueden ser probados por métodos conocidos para confirmar su capacidad para inhibir la función de CFTR, inhibiendo la expresión de CFTR. En ciertas modalidades, los ácidos nucleicos antisentido de CFTR, pueden ser de al menos, seis nucleótidos y pueden ser preferiblemente, oligonucleótidos (que varían desde 6 hasta aproximadamente 50 oligonucleótidos) . En aspectos específicos, el oligonucleótido es al menos, de 10 nucleótidos, al menos 15 nucleótidos, al menos 100 nucleótidos, o al menos 200 nucleótidos de longitud. Los oligonucleótidos pueden ser ADN o ARN o mezclas quiméricas de derivados o versiones modificadas de los mismos, de doble hebra o una sola hebra. El oligonucleótido puede ser modificado en la porción base, porción de azúcar, o estructura de fosfato, usando técnicas bien conocidas en el arte. El oligonucleótido puede incluir otros grupos anexos tales como péptidos, u otros compuestos que inhiben la absorción sistémica, particularmente cuando se administran oralmente. El oligonucleótido puede ser modificado en cualquier posición en su estructura con sustituyentes en general, conocidos en la técnica. Una molécula de ARN de interferencia (ARNi), puede ser usada como un inhibidor de la función de CFTR, disminuyendo la expresión de CFTR. El ARNi es definido como la capacidad del ARN de doble hebra (dsARN) , para suprimir la expresión de un gen que corresponde a su propia secuencia. El ARNi también es llamado silenciamiento del gen post-transcripcional o PTGS . Puesto que solamente moléculas de ARN normalmente se encuentran en el citoplasma de una célula, son moléculas de mARN de hebra única, las células que tienen enzimas que reconocen y cortan en dsARN en fragmentos que contienen 21-25 pares base (aproximadamente dos giros de una doble hélice) . La hebra antisentido del fragmento se separa lo suficiente de la hebra sentido, de manera que hibridiza con la secuencia complementaria en una molécula del mARN celular endógeno (por ejemplo, un CFTR humano) . Esta hibridación activa el corte del mARN en la región de doble hebra, destruyendo así, su capacidad para ser traducido en un polipéptido. La introducción de dsARN, corresponde aun gen particular así agénico de la expresión propia de la célula de que tal gen en tejidos particulares y/o en un tiempo elegido. En otras modalidades, inhibidores de la función o expresión de CFTR pueden ser aptámeros de CFTR. Como se conoce en la técnica, los aptámeros son macromoléculas compuestas de ácido nucleico (por ejemplo, ARN, ADN) , que se enlazan estrechamente a un objetivo molecular específico (por ejemplo, CFTR) . Un aptámero puede ser descrito por una secuencia de nucleótido lineal y es típicamente, de aproximadamente 15-60 nucleótidos de longitud. Además de la alta especificidad, los aptámeros tienen muy pocas afinidades por sus objetivos (por ejemplo, afinidades en el intervalo de picomolar a nanomolar bajo para proteínas) . La selección de aptámeros que pueden enlazarse a CFTR o un fragmento del mismo, se puede lograr a través de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los aptámeros pueden ser seleccionados usando el método SELEX (Evolución Sistemática de Ligandos por Enriquecimiento Exponencial) (Tuerk and Gold, 199.0, Science 249 : 505-510) . En ciertas modalidades, un anticuerpo que se enlaza al CFTR, puede ser usado en los métodos de la presente invención. Anticuerpos ejemplares a CFTR son descritos en el documento WO 95/06066, descripción la cual se incorpora en este documento por referencia en su totalidad. En una modalidad preferida, el anticuerpo a CFTR, se enlaza a la porción extracelular del CFTR. Los métodos para elaborar anticuerpos a CFTR o un fragmento inmunogénico, preferiblemente un fragmento extracelular de CFTR, son bien conocidos en la técnica. Una vez que se ha producido el anticuerpo, puede ser seleccionado usando métodos conocidos, mostrados anteriormente, para determinar su efectividad en la inhibición de la función de CFTR, tal como transporte de ión cloruro . De conformidad con la invención, el CFTR, sus fragmentos u otros derivados o análogos de los mismos, pueden ser usados como un inmunógeno para generar anticuerpos los cuales reconocen tal inmunógeno para uso en los métodos de la invención. Tales anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, policlonal, monoclonal, quimérico, de cadena única, fragmentos Fab, y biblioteca de expresión Fab . En una modalidad, se producen anticuerpos a una porción de CFTR expuesta en el exterior de la célula. Los fragmentos anticuerpo los cuales contienen el idiotipo de CFTR, pueden ser generados por técnicas conocidas. Por ejemplo, tales fragmentos incluyen pero no se limitan a: el fragmento F(ab')2, el cual puede ser producido por digestión de pepsina de la molécula anticuerpo, el fragmento Fab' el cual puede ser generado reduciendo los puentes disulfuro del fragmento F(ab')2; y los fragmentos Fab, los cuales pueden ser generados tratando la molécula anticuerpo con papaína y un agente reductor. En la producción de anticuerpos, la selección del anticuerpo deseado, puede ser realizada por técnicas conocidas en el arte, por ejemplo, ELISA (ensayo inmunosorbente ligado a la enzima) . Cualquier método conocido en la técnica que mide el transporte de ión de cloruro, puede ser usado o modificado apropiadamente para probar si una molécula candidato puede inhibir el transporte del ión cloruro. Por ejemplo, se puede usar transporte de ión cloruro para probar una molécula candidata por su efecto en la función de CFTR. Un método ejemplar para probar si un compuesto candidato inhibe la función CFTR, se describe en la Patente Estadounidense No. 5,234,922. Brevemente, se mide una molécula candidata se contacta con una célula que expresa CFTR (endógenamente o recombinantemente ) , opcionalmente con un activador de CFTR tal como un agonista CAMP (por ejemplo, CPTcAMP, db-cAMP, forscolina, IBMX, cólera toxina, lipopolisacárido de E. coli) y corrientes de membranas de células completas. Si la corriente es menor en la presencia de la molécula candidata comparada con una célula no contactada con la molécula candidata, la molécula inhibe la función CFTR. Otro método de selección ejemplar el cual usa cámaras Ussing para medir la corriente mediada por cloruro, se describe en Schuier et al., 2005, J. Nutr. 135:2320-2325. Un método similar se describe en Fischer et al., 2004, J. Ethnophann. 93:351-357. Un método particular de alto rendimiento para selección de inhibidores de la función de CFTR, se describe en Galietta et al., 2004, Curr. Opin. Pharmacol . 4:497-503. En una modalidad, el método comprende contactar un compuesto candidato y un activador de la función CFTR, con una célula que expresa CFTR, midiendo la corriente dependiente del ión cloruro, producida por la célula, y comparando la corriente producida por la célula contactada en la corriente producida por una segunda célula contactada solamente con el activador de la función de CFTR, en donde un nivel inferior de corriente producida por la segunda célula contactada con la molécula candidata, comparado con el nivel de corriente producida por la segunda célula, indica que la molécula candidata es un inhibidor de la función CFTR. En un aspecto de esta modalidad, el activador de la función de CFTR, es un agonista de cAMP . En otro aspecto, el CFTR es recombinantemente expresado en las células. En otra modalidad de la presente invención, se puede usar química combinatorial para identificar agentes que inhiben el transporte del ión cloruro, tal como aquellos que inhiben la función de CFTR. La química combinatorial es capaz de crear bibliotecas que contienen cientos de miles de compuestos, muchos de los cuales pueden ser estructuralmente similares. Mientras los programas de selección de alto rendimiento, son capaces de seleccionar estas vastas bibliotecas para determinar la afinidad de objetivos conocidos, se han desarrollado nuevos procedimientos que logran bibliotecas de dimensión más pequeña, pero los cuales proporcionan máxima diversidad química. (Véase por ejemplo, Matter, 1997, Journal of Medicinal Chemistry 40:1219-1229) En una modalidad preferida, las moléculas inhibidoras usadas en los métodos de la invención, no son sustancialmente sistémicamente absorbidas cuando se administran oralmente. Las moléculas y otros fármacos que son sistémicamente absorbidos cuando se suministran oralmente, pueden ser modificados para prevenir la absorción sistémica. Tales modificaciones se conocen en la técnica. Por ejemplo, una molécula inhibidora de la invención, tal como un inhibidor de molécula pequeña, puede ser covalentemente unido a un compuestos no absorbido sistémicamente, que es sustancialmente inerte en el tracto gastrointestinal y no interfiere con la función de la molécula inhibidora. Tales compuestos no absorbidos sistémicamente incluyen, varios polímeros. Los polímeros que son preferiblemente usados con las moléculas inhibidoras de la invención, resisten la degradación y absorción en el sistema gastrointestinal, es decir, los polímeros no se rompen sustancialmente bajo condiciones fisiológicas en el estómago e intestinos en fragmentos, los cuales son absorbibles por los tejidos corporales. Los polímeros que tienen una estructura no hidrolizable , la cual es sustancialmente inerte bajo condiciones encontradas en el tracto gastrointestinal, son preferidas. Tales polímeros preferiblemente, tienen un peso molecular suficientemente alto para resistir la absorción, parcialmente o completamente, del tracto gastrointestinal en otras partes del cuerpo. Los polímeros pueden tener pesos moleculares que varían desde aproximadamente 500 Daltons hasta aproximadamente 500,000 Daltons, preferiblemente desde aproximadamente 2,000 Daltons hasta aproximadamente 150,000 Daltons. Ejemplos de polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, polisacáridos , polímeros de polietilenglicoles , polímeros celulósicos, polímeros de poliestireno , polímeros de poliacrilato y polímeros de poliamida. El crofelemer y otras moléculas poliméricas de proantocianidina , que no son sistémicamente absorbibles y las cuales son sustituidas por uno o más de tolbutamida, glibenclamida , diazoxida, lemacalim, sulfato de minoxidilo, epicatequina , catequina, quercetina, morina, luteolína, baicaleína, apigenina, fluoresceína , 3-[(3-trifluorometil ) fenil] -5- [ (3 -carboxifenil ) metilen] -2-tioxo-4-tiazolidinona , verapamil, nifedipina, diltiazem, loperamida, difenilamina-2-carboxilato (DPC) , 5-nitro-2(3-fenilpropilamino) benzoato (NPPB) , ácido antracen-9-carboxílico (9-AC), ácido flufenámico (FFA) , 9- ( tetrahidro- 2 -furil ) adenina (SQ22536), 2 ' , 5 ' -didesoxiadenosina , esparteína y sus derivados, fragmentos y/o análogos de los mismos, pueden ser seleccionados para determinar su actividad inhibitoria de función CFTR. La presente invención abarca métodos para tratar y/o prevenir uno o más síntomas asociados con el síndrome del intestino irritable predominante-diarrea (dIBS) , en animales de sangre caliente, que incluyen humanos masculinos y femeninos, en los cuales, los síntomas incluyen pero no se limitan a, dolor, malestar abdominal, diarrea, presencia de urgencia, frecuencia de evacuación anormal y consistencia de evacuación anormal. Los métodos de la invención comprenden en general, administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento de d-IBS, un inhibidor de transporte de ión cloruro de conformidad con la invención. En una modalidad preferida, el inhibidor es oralmente administrado y no es sistémicamente absorbido. Preferiblemente, el paciente es una hembra humana. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar dolor y diarrea asociada con d-IBS, que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar dolor y diarrea, asociado con d-IBS. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar malestar abdominal y diarrea, asociada con d-IBS que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar malestar abdominal y diarrea asociada con d-IBS. En ciertas modalidades, la molécula inhibidora es co-administrada con un compuesto analgésico y/o anti- inflamatorio, tal como uno que inhibe COX-2, y preferiblemente, inhibe COX-2 sobre COX-1. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar dolor asociado con d-IBS, que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora), efectiva para tratar dolor asociado con d-IBS. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar malestar abdominal asociada con d-IBS, que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar malestar abdominal y diarrea asociada con d-IBS. En ciertas modalidades, la molécula inhibidora es co-administrada con un compuesto analgésico y/o antiinflamatorio, tal como uno que inhibe COX-2 y preferiblemente inhibe COX-2 sobre COX-1. Las moléculas inhibidoras de la invención, pueden ser administradas en una dosificación única o dividida, a partir de una, dos, tres o cuatro veces por día. En una modalidad particular, la molécula inhibidora es administrada dos veces diariamente. En aún otra modalidad, la molécula inhibidora es administrada dos veces diariamente por al menos, dos días consecutivos. En aún otra modalidad, la molécula inhibidora es administrada por al menos, un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste de 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, una semana, dos semanas, un mes, dos meses y tres meses. En ciertas modalidades, en donde d-IBS es una condición crónica, la molécula inhibidora es tomada indefinidamente. El dolor y malestar pueden ser medidos por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, en una escala de dolor o malestar en la cual, un paciente asigna el nivel de dolor o malestar en una escala de 0 a 5, con 0 siendo sin dolor o malestar y 5 siendo asignado al nivel más alto de dolor o malestar. En ciertas modalidades, el alivio del dolor o malestar es medido por una disminución del nivel promedio de dolor o malestar, un incremento en el número de días libres de dolor o malestar. En ciertas modalidades, el número de días libres de dolor o malestar se incrementa por al menos, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o por al menos 50%, comparado antes del tratamiento. En otras modalidades, el nivel de dolor o malestar disminuye por al menos, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 o por al menos 0.5 unidades, comparadas antes del tratamiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar diarrea asociada con d-IBS, que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de cloruro de una célula (molécula inhibidora), efectiva para tratar dolor asociado con d-IBS, con la condición de que la molécula inhibidora no sea una composición polimérica de proantocianidina asilada de Crotón spp., o Calophyllum spp., o que la molécula inhibidora no sea crofelemer. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS, que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una molécula que inhibe la secreción de iones de una célula (molécula inhibidora) , efectiva para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS, con la condición de que la molécula inhibidora no sea una composición polimérica de proantocianidina , asilada de Crotón spp . , o Calophyllum spp . , o que la molécula inhibidora no sea crofelemer. En modalidades particulares, la frecuencia de evacuación es disminuida por al menos, 10%, 20%, 30%, 40%, ó 50%, comparada antes del tratamiento. En otras modalidades, la frecuencia de evacuación se disminuye por al menos, un movimiento intestinal por día, comparado antes del tratamiento. En otras modalidades, la consistencia de evacuación se incrementa, es decir, existe una disminución en la cantidad de agua en la evacuación, por al menos, 10%, 20%, 25%, 30%, 40% ó 50%, comparada antes del tratamiento. En aún otras modalidades, la presencia de urgencia se disminuye por al menos, 10%, 20%, 30%, 40%, o por al menos 50%, comparado antes del tratamiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar diarrea asociada con d-IBS que comprende, administrar oralmente a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de crofelemer entéricamente protegido (CAS 148465-45-6), efectiva para tratar la diarrea asociada con d-IBS, en la cual, dicha cantidad es entre aproximadamente 50 mg por día y aproximadamente 750 mg por día. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal, o presencia de urgencia asociada con d-IBS, que comprende, administrar oralmente a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de crofelemer entéricamente protegido efectiva para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS, en la cual, dicha cantidad es entre aproximadamente 50 mg por día y aproximadamente 750 mg por día. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar diarrea asociada con d-IBS que comprende, administrar oralmente a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de crofelemer (CAS 148465-45-6), efectiva para tratar la diarrea asociada con d-IBS. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal, o presencia de urgencia asociada con d-IBS, que comprende, administrar oralmente a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de crofelemer efectiva para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS- En tales modalidades en donde el crofelemer es de otro modo formulado (no protegido entéricamente) , la dosificación de crofelemer administrada es bioequivalente a una dosificación de aproximadamente 50 mg por día hasta aproximadamente 750 mg por día de crofelemer entéricamente protegido oralmente administrado. Una de tal formulación ejemplar es una formulación de liberación controlada. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar diarrea asociada con d-IBS que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de una composición de proantocianidina polimérica aislada de Crotón spp . , o Calophyllum spp., efectiva para tratar diarrea asociada con d-IBS, en la cual, dicha cantidad es bioequivalente a una dosis oralmente administrada de aproximadamente 50 mg por día hasta aproximadamente 750 mg por día de crofelemer. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS, que comprende, administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad de composición polimérica de proantocianidina aislada de Crotón spp., o Calophyllum spp., efectiva para tratar frecuencia de evacuación anormal, consistencia de evacuación anormal, o presencia de urgencia asociada con d-IBS, en la cual, dicha cantidad es bioequivalente a una dosis oralmente administrada de aproximadamente 50 mg por día hasta aproximadamente 750 mg por día de crofelemer.

Métodos para administrar una inhibidor de transporte de ión cloruro incluyen, pero no se limitan a, administración parenteral (por ejemplo, intradermal, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa y subcutánea) y mucosa (por ejemplo, rutas intranasal y oral) . En una modalidad específica, una molécula inhibidora es administrada intramuscularmente , intravenosamente, o subcutáneamente. Composiciones que comprenden una molécula inhibidora pueden ser administradas por cualquier ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.,) y pueden ser administrados en conjunto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser sistémica o local. Preferiblemente, la molécula inhibidora es oralmente administrada . En ciertas modalidades preferidas de la invención, la molécula inhibidora es crofelemer (CAS 14846545-6) . En otras modalidades preferidas, la molécula inhibidora es administrada oralmente. En aún otras modalidades preferidas, la molécula inhibidora es formulada de manera que protege la composición del ambiente estomacal, es decir, del ambiente acídico y proteínas digestivas encontradas en el estómago. En una modalidad preferida, la administración es por ruta oral y la molécula inhibidora es crofelemer entérico protegido.

En ciertas modalidades, el crofelemer es oralmente administrado en una forma entérica protegida (entérica revestida) , en una cantidad total de no más de aproximadamente 750 mg/día. Como se usa en este documento, aproximadamente significa dentro del margen de error. En modalidades específicas, el crofelemer entérico revestido es administrado oralmente a un sujeto en una cantidad desde aproximadamente 50 mg/día hasta 750 mg/día. En otra modalidad, el crofelemer entérico revestido es oralmente administrado a un sujeto en una cantidad total de no más de aproximadamente 500 mg/día. En modalidades específicas, el crofelemer entérico revestido es oralmente administrado a un sujeto en una cantidad desde aproximadamente 50 mg/día hasta 500 mg/día. En otras modalidades, el crofelemer entérico revestido es oralmente administrado a un sujeto a no más de aproximadamente 700 mg/día , aproximadamente 650 mg/día aproximadamente 600 mg/día , aproximadamente 550 mg/día aproximadamente 500 mg/día , aproximadamente 450 mg/día aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 350 mg/día aproximadamente 300 mg/día , aproximadamente 250 mg/día aproximadamente 200 mg/día , aproximadamente 150 mg/día aproximadamente 100 mg/día de crofelemer entérico revestido. En aún otra modalidad, el crofelemer entérico revestido es oralmente administrado a un sujeto en una cantidad desde aproximadamente 100 mg/día hasta 750 mg/día. En otras modalidades, el crofelemer entérico revestido es administrado oralmente a un sujeto en una cantidad desde aproximadamente 125 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día, desde aproximadamente 250 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día, desde aproximadamente 250 mg/día hasta aproximadamente 450 mg/día, desde aproximadamente 250 mg/día hasta aproximadamente 400 mg/día, desde aproximadamente 250 mg/día hasta aproximadamente 350 mg/día, o desde aproximadamente 250 mg/día hasta aproximadamente 300 mg/día. En otras modalidades particulares, la dosificación total del crofelemer entérico revestido oralmente administrada a un sujeto, es aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 205 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 215 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 235 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 245 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 255 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 265 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 285 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 295 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 305 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 315 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 335 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 345 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 355 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 365 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 385 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 395 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 405 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 415 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 435 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 445 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 455 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 465 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 485 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 495 mg, ó aproximadamente 500 mg una vez, dos veces, o tres veces por día . En otras modalidades de la invención, la molécula inhibidora sea una composición polimérica de proantocianidina , o un inhibidor de la función CFTR, es preferiblemente dado a una dosificación que es bioequivalente a crofelemer entérico revestido oralmente administrado, a una dosificación de aproximadamente 50 mg por día hasta aproximadamente 750 mg/día o cualquiera de las dosis listadas anteriormente. En una modalidad, bioequivalencia es una dosis suficiente de una molécula inhibidora para producir efectos terapéuticos similares como se observan con otra molécula inhibidora a una dosificación particular, por ejemplo, crofelemer a una dosificación de aproximadamente 50 mg por día hasta aproximadamente 750 mg por día. En otra modalidad, bioequivalencia es como se define por, o como se determina de conformidad con métodos aprobados por la Administración Estadounidense de Alimentos y Fármacos. En una modalidad preferida, el crofelemer es entérico revestido para protegerlo de la degradación por las condiciones acídicas del estómago y/o de interacciones con proteínas, tales como pepsina, presentes en el estómago, es decir, una formulación entérica protegida. En una modalidad específica, el crofelemer está en forma de tableta. En aún otra modalidad específica, la tableta es entérica revestida, por ejemplo, EUDRAGIT®. En una modalidad preferida, el crofelemer es formulado como una perlilla entérica revestida o granulo en una cubierta de cápsula entérica revestida. En otra modalidad, el crofelemer es formulado en una composición de liberación retardada, por ejemplo, Mere GEM, Alza Oros, matriz de cera (la liberación es retardada principalmente hasta que la formulación pasa a fuera del estómago y en el intestino) . En ciertas modalidades, la molécula inhibidora es formulada con un compuesto o compuestos los cuales neutralizan el ácido estomacal. Alternativamente, la composición farmacéutica que contiene la molécula inhibidora es administrada ya sea concurrente con o subsecuente a, o después de la administración de una composición farmacéutica la cual neutraliza el ácido estomacal. Compuestos tales como antiácidos, los cuales son empleados para neutralizar el ácido estomacal incluyen, pero no se limitan a, carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, subnitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, carbonato de calcio, carbonato de dihidroxialuminio sódico, magaldrato, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, y mezclas de los mismos. Los compuestos que son capaces de reducir la secreción del ácido estomacal y/o son capaces de reducir la acidez del fluido estomacal, son bien conocidos en la técnica e incluyen pero no se limitan a, antiácidos (hidróxido de aluminio, carbonato de aluminio, glicinato de aluminio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio) , bloqueadores de ácido estomacal (cimitidina (TagametTM) , famotidina (MylantaT , PepcidTM) , nizatidina (AxidTM) , ranitidina (ZantacTM) , omeprazol (ZegeridTM) ) y una combinación de cualquiera de los mencionados anteriormente. En general, cualquier fármaco que ha sido aprobado para venta por la agencia de gobierno relevante, que es capaz de reducir la producción de ácido estomacal y/o reducir la acidez del fluido estomacal, puede ser administrado en combinación con una molécula inhibidora, tal como crofelemer, de conformidad con los métodos de la invención. En otras modalidades, la molécula inhibidora es administrada con otros compuestos, los cuales son empleados en el tratamiento de diarrea o dolor. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores COX-2, tales como 5-ASA, sulfasalazina , mesalamina, APAZA, así como también otros inhibidores COX-2 comercialmente disponibles, tales como celecoxib y rofecoxib . Preferiblemente, tales compuestos no son sistémicamente absorbidos o son modificados para no ser sistémicamente absorbidos. En una modalidad particular en donde el crofelemer no es entérico revestido, el crofelemer es formulado con uno o más compuestos que son capaces de reducir la secreción del ácido estomacal y/o capaz de reducir la acides del fluido estomacal. Preferiblemente, la dosificación de crofelemer a ser dado en esta formulación, es una dosificación que es bioequivalente al crofelemer entérico revestido oralmente administrado a una dosificación de aproximadamente 50 mg por día, hasta aproximadamente 750 mg por día. En modalidades ejemplares, el crofelemer es formulado en una composición de liberación controlada (liberación retardada). En otras modalidades, las moléculas inhibidoras de la invención, pueden ser administradas en combinación con agentes analgésicos o anti - inflamatorios . En una modalidad preferida, el agente analgésico o anti-inflamatorio, es formulado o modificado de manera tal que no es sustancialmente sistémicamente absorbido, es decir, solamente, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0.5%, absorbida de la dosis dada. La presente invención también proporciona formulaciones farmacéuticas de inhibidores de transporte de iones de cloruro (moléculas inhibidoras) de la invención, que comprenden, una molécula inhibidora junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, a una dosis la cual es terapéuticamente efectiva para tratar y/o aliviar uno o más síntomas asociados con d-IBS. En una modalidad, una composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible (es decir, que puede ser directamente comprimida, sin excipientes, en una tableta de dureza y friabilidad), comprimida en una tableta, opcionalmente con un lubricante, tal como pero limitada a estearato de magnesio, es entérica revestida. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas que contienen la molécula inhibidora de la invención, incluyen alternativamente, una o más sustancias que ya sea, neutralizan el ácido estomacal y/o enzimas o son activas para prevenir la secreción del ácido estomacal. Estas formulaciones pueden ser preparadas por métodos conocidos en la técnica, véase por ejemplo, métodos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. , ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1990. En otra modalidad preferida, la composición farmacéutica comprende una composición polimérica de proantocianidina preparada de Crotón spp., la dosificación la cual no excede 750 mg por día, preferiblemente menos de 205 mg/día. En una modalidad preferida, la composición polimérica de proantocianidina de la presente invención, es crofelemer (CAS 148465-45-6) . La molécula inhibidora puede ser proporcionada en cualquier forma farmacéutica terapéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser formulada para administración oral como, por ejemplo, pero no limitado a, polvos de fármacos, cristales, gránulos, partículas pequeñas (las cuales incluyen partículas clasificadas en el orden de micrómetros, tales como microesferas y microcápsulas ) , partículas (las cuales incluyen partículas clasificadas en el orden de milímetros), perlillas, microperlillas , pelotillas, pildoras, microtabletas , tabletas comprimidas o tabletas trituradas, tabletas moldeadas o tabletas trituradas, y en cápsulas, las cuales son ya sea duras o blandas y contienen la composición como un polvo, partícula, perlilla, solución o suspensión. La composición farmacéutica puede también ser formulada para administración oral como una solución o suspensión en un líquido acuoso, como un líquido incorporado en una cápsula de gel o como cualquier otra formulación conveniente para administración, o para administración rectal, como un supositorio, edema u otra forma conveniente. La molécula inhibidora de la invención, también puede ser proporcionada como un sistema de liberación controlada (véase por ejemplo, Langer, 1990, Science 249:1527-1533) . La formulación farmacéutica también puede incluir cualquier tipo de excipientes, aditivos o vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, pero sin forma de limitación, diluyentes o rellenadores , tales como dextratos, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, sorbitol, sacarosa, inositol, azúcar en polvo, bentonita, celulosa raicrocristalina o hidroxipropilmetilcelulosa, pueden ser agregados a la molécula inhibidora para incrementar el volumen de la composición. También, aglutinantes tales como, pero no limitados a, almidón, gelatina, sacarosa, glucosa, dextrosa, molasas, lactosa, goma acacia, alginato de sodio, extracto de carragenano, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cascaras de isapgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa , polivinilpirrolidona, arabogláctana de almidón y Veegum, polietilenglicol , etilcelulosa y ceras, pueden ser agregados a la formulación para incrementar sus cualidades cohesivas. Adicionalmente , lubricantes, tales como, pero no limitados a talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, carbocera, laurilsulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio, pueden ser agregados a la formulación. También, deslizantes tales como, pero no limitados a, dióxido de silicio coloidal o talco, pueden ser agregados para mejorar las características de flujo de una formulación en polvo. Finalmente, desintegrantes, tales como pero no limitados a, almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas, polímeros reticulados (por ejemplo, croscarmelosa , crospovidona y glicolato almidón sódico) , Veegum, metilceluloa, agar, bentonita, productos de celulosa y madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa cítrica, carboximetilcelulosa o laurilsulfato de sodio con almidón, también pueden ser agregados para facilitar la desintegración de la formulación en el intestino. En un aspecto de esta modalidad, el crofelemer es formulado para administración oral. En otros aspectos, la forma de dosificación farmacéutica es formulada para proteger la molécula inhibidora, por ejemplo, crofelemer, de la degradación por las condiciones acídicas del estómago y de interacciones con proteínas, tales como pepsinas, presentes en el estómago. De este modo, en un aspecto preferido, la formulación es entérica revestida. Por ejemplo, la formulación entérica revestida son tabletas entéricas revestidas, perlillas o gránulos, los cuales contienen opcionalmente , un lubricante, tal como pero no limitado a, estearato de magnesio. Las formulaciones entéricas revestidas incluyen perlillas entéricas revestidas en un cápsula, microesfericas entéricas revestidas en una cápsula, microesferas entéricas revestidas proporcionadas en una suspensión o mezcladas con alimentos, en las cuales, las suspensiones son particularmente convenientes para administración pediátrica, y tabletas entéricas revestidas. La cápsula puede ser una cápsula de gelatina de cubierta dura o cápsula de celulosa. En particular, la composición farmacéutica es formulada como una cápsula entérica revestida. En un aspecto específico, una composición polimérica de proantocianidina es administrada en forma de tableta, en la cual, la tableta es opcionalmente llenada nuevamente con celulosa microcristalina . En una modalidad, la molécula inhibidora es directamente comprimida, esto es, la molécula inhibidora, con o sin algunos de los excipientes, puede ser comprimida en una tableta, u otra formulación farmacéutica que tiene una dureza y friabilidad farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica directamente comprimible, puede ser comprimida en tabletas que tienen una dureza mayor de 4 kp (kiloponds) , preferiblemente, una dureza de 8 a 14 kp, más preferiblemente, una dureza de 10 a 13 kp . Una composición directamente comprimible, puede ser comprimida en una tableta que tiene una friabilidad de no más de 1 % en pérdida de peso, preferiblemente, menos de 0.8% de pérdida en peso, más preferiblemente, menos de 0.5% de pérdida en peso. En una modalidad preferible, la formulación directamente comprimible consiste de 99.93% de crofelemer y 0.07% de estearato de magnesio y es revestida con un copolímero de ácido metacrílico. En otra modalidad preferida, la formulación farmacéutica contiene una molécula inhibidora directamente comprimible, pero sin excipientes, aditivos o vehículos distintos de un revestimiento entérico; sin embargo, la formulación puede contener un lubricante, tal como pero no limitado a, estearato de magnesio. Preferiblemente, una formulación de composición polimérica de proantocianidina directamente comprimida, es formulada como una tableta de dureza farmacéuticamente aceptable (mayor de 4 kp, preferiblemente 8-14 kp, y más preferiblemente 10-13 kp) y friabilidad (no más de 1% en pérdida en peso, preferiblemente menos de 0.8% de pérdida en peso, y más preferiblemente, menos de 0.5% en pérdida en peso) . En una modalidad más preferida, la molécula inhibidora es entérica revestida. Revestimientos entéricos son aquellos revestimientos que permanecen intactos en el estómago, pero se disolverán y liberarán los contenidos de la forma de dosificación una vez que alcanzan el intestino delgado. Un gran número de revestimientos entéricos se preparan con ingredientes que tienen grupos acídicos, de manera tal que a pH muy bajo presente en el estómago, es decir, pH 1.5 a 2.5, los grupos acídicos no son ionizados y el revestimiento permanece en una forma insoluble no disociada. A niveles de pH superiores, tal como en el ambiente del intestino, el revestimiento entérico es convertido a una forma ionizada, la cual puede ser disuelta para liberar la molécula inhibidora. Otros revestimientos entéricos permanecen intactos hasta que son degradados por las enzimas en el intestino delgado, y otros se rompen aparte después de una exposición definida a la humedad, de manera tal que los revestimientos permanecen intactos hasta después del paso en el intestino delgado. Los polímeros los cuales son empleados para la preparación de revestimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a, laca, ftalatos de acetato de amilosa y almidón, copolímeros de ácido maléfico-estireno, succinato de acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa (CAP), ftalato de polivinilacetato (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (grados HP-50 y HP-55), etilcelulosa , grasas, butilestearato, y copolímeros de éster de ácido metracrí lico-ácido metacrílico, con grupos ionizables de ácido (que incluyen, ACRYLEZE®" and "EUDRAGIT®") , tal como "EUDRAGIT® L 30D", "EUDRAGIT® RL 30D", "EUDRAGIT® RS 30D", "EUDRAGIT® L 100-55", y "EUDRAGIT® L 30D-55". En una modalidad preferida, la composición farmacéutica contiene un inhibidor del transporte de ión cloruro, tal como una composición polimérica de proantocianidina, y el polímero de revestimiento entérico "EUDRAGIT® L30D", un copolímero aniónico de ácido metracrílico y metilacrilato con un peso molecular medio de 250,000 Daltons. En otra modalidad preferida, el polímero de revestimiento entérico es "EUDRAGIT® L 30D-55". La desintegración del revestimiento entérico ocurre ya sea por hidrólisis por enzimas intestinales o por emulsificación y dispersión por sales biliares, dependiendo del tipo de revestimiento usado. Por ejemplo, estearasas hidrolizan estearato de esterbutilo a butanol y ácido esteárico y, como el butanol se disuelve, las escamas de ácido estérico salen del medicamento. Adicionalmente , las sales biliares emulsifican y dispersan etilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa , grasas y derivados de grasas. Otros tipos de revestimientos son removidos dependiendo del tiempo de contacto con la humedad, por ejemplo, revestimientos preparados de cera de carnauba en polvo, ácido esteárico, y fibras vegetales de agar y olmo, se rompen después que las fibras vegetales absorben humedad y se hinchan. El tiempo requerido para desintegración depende del espesor del revestimiento y la relación de fibras vegetales a cera . La aplicación del revestimiento entérico a la molécula inhibidora de la invención, puede ser realizada por cualquier método conocido en la técnica para aplicar revestimientos entéricos. Por ejemplo, pero sin forma de limitación, los polvos entéricos pueden ser aplicados usando soluciones a base de solvente orgánico que contienen, desde 5 a 10% en p/p del polímero para aplicaciones por rocío y hasta 30% en p/p de polímero para revestimientos por charola. Los solventes que están comúnmente en uso incluyen, pero no se limitan a, acetona, mezclas de acetona/acetato de etilo, mezclas de cloruro de metileno/metanol , y mezclas terciarias que contienen estos solventes. Algunos polímeros entéricos, tales como copolímeros de éster de ácido metacrílico-ácido metacrílico, pueden ser aplicados usando agua como un dispersante. La volatilidad del sistema de solvente debe ser ajustada para prevenir la pegajosidad debido a la viscosidad y prevenir alta porosidad del revestimiento debido a secado por rocío prematuro o precipitación del polímero conforme se evapora el solvente. Además, los plastificadores pueden ser agregados al revestimiento entérico para prevenir la fisuración de la película de revestimiento. Los plastificadores adecuados incluyen los ésteres de ftalato de bajo peso molecular, tales como ftalato dietílico, monoglicéridos acetilados, trietil citrato, polietil glicoltributil citrato y triacetina. En general, los plastificadores son agregados a una concentración de 10% en peso del peso del polímero de revestimiento entérico. Otros aditivos tales como emulsificadores , por ejemplo, detergentes y simeticona, y polvos, por ejemplo, talco, pueden ser agregados al revestimiento para mejorar la resistencia y suavidad del revestimiento. Adicionalmente , los pigmentos pueden ser agregados al revestimiento para agregar color a la formulación farmacéutica.

En modalidades preferidas, una composición farmacéutica de la molécula inhibidora se proporciona como perlillas entéricas revestidas en cápsulas de gelatina de cubierta dura. En una modalidad preferida, las perlillas de polímero de proantocianidina son preparadas mezclando una composición polimérica de proantocianidina con hidroxipropilmetilcelulosa y cubriendo la mezcla sobre semillas no similares (esferas de azúcar) . En una modalidad más preferida, el crofelemer, el cual es directamente comprimible, sin algún excipiente, aditivo o vehículo distinto que un revestimiento entérico, es molido y fraccionado en perlillas (es decir, como perlillas que no contienen las semillas de azúcar no similares) . Las perlillas pueden ser cubiertas con una cubierta de sello de Opadry transparente (mezclado con agua) . Un revestimiento entérico preferido de las perlillas es "EUDRAGITTM L 30D" o "EUDRAGITTM L 30D-55", aplicado como una dispersión acuosa que contiene sustancia polimérica seca de 20%-30% en p/p, la cual es suministrada con laurilsulfato de sodio al 0.7% NF (SLS) y polisorbato 80 NF al 2.3% (TweenTM 20) como emulsificantes , en los cuales, los plastificadores tales como polietilenglicol y/o ésteres de ácido cítrico, se agregan para mejorar la elasticidad del revestimiento, y se puede agregar talco para reducir la tendencia del polímero de revestimiento entérico para aglutinarse durante el proceso de aplicación e incrementar la suavidad del revestimiento de la película. En una formulación preferida, la composición final de perlillas de la composición polimérica de proantocianidina entéricas revestidas que contienen las semillas no similares es, semillas no similares 17.3% p/p, composición polimérica de proantocianidina 64.5% p/p, hidroximetilcelulosa al 1.5% p/p, Opadry Transparente al 0.5% p/p, "EUDRAGITTM L 30D" al 14.5% p/p, citrato de trietilo 1.45% p/p y monoestearato de glicerilo al 0.25% p/p. Esta formulación farmacéutica pude ser preparada por cualquier método conocido en la técnica o por el método descrito en el Ejemplo 1, infra . Una formulación preferida de las perlillas de la composición polimérica de proantocianidina que no contiene las semillas no similares es 78% p/p directamente comprimible a la composición polimérica de proantocianidina (por ejemplo, aislada por el método descrito en los Ejemplos), Opadry Transparente al 0.76% p/p, "EUDRAGITTM L 30D-55" al 19% p/p, citrato de trietilo al 1.9% y monoestearato de glicerilo al 0.34%. Esta formulación farmacéutica puede ser preparada por cualquier método conocido en la técnica o por el método descrito en el Ejemplo 2, infra. Otra formulación preferida contiene perlillas de la composición polimérica de proantocianidina al 54.58% (sin semillas no similares y elaborada de una composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible) , Opadry Transparente al 1.78% p/p, "EUDRAGITTM L 30D-55" al 39% p/p, citrato de trietilo al 3.9% y monoestearato de glicerilo al 0.74% p/p. En otra modalidad, la composición farmacéutica que comprende la molécula inhibidora de la invención, es formulada como gránulos o polvo entéricos revestidos (microesferas con un diámetro de 300-500 p.) proporcionada en ya sea cápsulas de gelatina de cubierta dura o suspendida en una solución oral para administración pediátrica. El polvo o gránulos revestidos entéricos pueden también ser mezclados con alimento, particularmente para administración pediátrica. Esta preparación puede ser preparada usando técnicas bien conocidas en la técnica, tal como el método descrito en el Ejemplo 1C, infra. En general, los gránulos y polvo se pueden preparar usando cualquier método conocido en la técnica, tal como, pero no se limita a, cristalización, secado por rocío o cualquier método de fragmentación, preferiblemente usando un mezclador/granuladora de alta velocidad. Ejemplos de mezclador/granuladores de alta velocidad incluyen la mezcladora "LITTLEFORD LODIGET " , la mezcladora/granuladora "LITTLEFORD LODIGETM" MGT, y la mezcladora/granuladora "GRALTM" . Durante el mezclado en polvo de alto corte, las soluciones de los agentes de granulación, llamados aglutinantes, son rociados en el polvo para ocasionar que las partículas en polvo se aglomeren, así formando partículas o gránulos grandes. Agentes de granulación los cuales son útiles para preparar los gránulos, incluyen pero no se limitan a, derivados de celulosa (incluyendo carboximetilcelulosa , metilcelulosa y etilcelulosa) , gelatina, glucosa, polivinilpirrolidona (PVP) , pasta de almidón, sorbitol, sacarosa, dextrosa, molassas, lactosa, goma de acacia, alginato de sodio, extracto de carragenano, goma de panwar, goma de ghatti, mucílago de cáscara de isapgol, arabogláctana de Veegum y olmo, polietilenglicol y ceras. Se pueden agregar agentes de granulación en concentraciones que varían de 1 a 30% de la masa de las partículas o gránulos. El polvo o gránulos son preferiblemente revestidos usando el equipo de lecho fluidizo. Los gránulos o polvo pueden después ser revestidos con una cubierta sellante de Opadry Transparente (mezclado con agua) . Un revestimiento entérico preferido es "EUDRAGITTM L 30D" aplicado como una dispersión acuosa que contiene sustancias de polímero seco al 30% p/p, el cual es proporcionado con lauril sulfato de sodio NF (SLS) al 0.7% y polisorbato 80 NF (TweenTM 20) al 2.3% como emulsificadores , al cual se agregan los plastificadores , polietilenglicol y ésteres de ácido cítrico para mejorar la elasticidad del revestimiento, y se agregó talco para reducir la tendencia del polímero de revestimiento entérico a aglutinarse durante el proceso de aplicación y para incrementar la suavidad del revestimiento en película. En una modalidad preferida, la composición final de un polvo entérico revestido es una composición polimérica de proantocianidina al 81.8% p/p, hidroxipropilmetilcelulosa al 1.5% p/p, Opadry Transparente al 0.5% p/p, "EUDRAGITTM L 30D" al 14.5%, citrato de trietilo al 1.45% p/p y monoestearato de glicerilo al 0.25% p/p. La composición final de los granulos revestidos entéricos es composición polimérica de proantocianidina al 81.8% p/p, polivinilpirrolidona al 10%, hidroxipropilmetilcelulosa al 1.5% p/p, Opadry Transparente al 0.5% p/p, "EUDRAGITTM L 30D" al 14.5% p/p, citrato de trietilo al 1.45% p/p y monoestearato de glicerilo al 0.25%. Los gránulos revestidos entéricos o partículas en polvo, pueden además ser suspendidos en una solución para administración oral, particularmente para administración pediátrica. La suspensión puede ser preparada de soluciones acuosas a las cuales se agregan espesantes y coloides protectores para incrementar la viscosidad de la solución para prevenir sedimentación rápida de las partículas en polvo o gránulos revestidos. Se puede usar cualquier material el cual incrementa la firmeza de la capa de hidratación formada al rededor de las partículas suspendidas a través de interacciones moleculares y el cual es farmacéuticamente compatible con la molécula inhibitoria, como un espesante, tal como pero no se limita a, gelatina, gomas naturales (por ejemplo, tragacanto, xantano, guar, acacia, panwar, ghatti, etc.), y derivados de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa , etc.). Opcionalmente , se puede agregar un tensoactivo tal como TweenTM para mejorar la acción del agente espesante. Una solución de suspensión preferida es una solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 2% p/p en agua que contiene TweenTM al 0.2%. La molécula inhibidora también puede ser formulada como tabletas entéricas revestidas. En una modalidad preferida, una composición polimérica de proantocianidina es granulada con cualquier diluyente farmacéuticamente aceptable (tal como aquellos listados anteriormente) por los métodos descritos para preparar los gránulos . Después, los gránulos se comprimen en tabletas usando cualquier método bien conocido en la técnica, por ejemplo pero no se limita a, el método de granulación en húmedo, el método de granulación en seco o el método de compresión directa. Diluyentes preferidos incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina ("AVICELTM PH 200/300") y dextratos "EMDEXTM" ) .

Adicionalmente , también se pueden agregar desintegrantes, tales como aquellos descritos anteriormente, y lubricantes, tal como aquellos descritos anteriormente a la formulación en tableta. Una formulación en tableta preferida contiene 250 mg de composición polimérica de proantocianidina , 7 mg del desintegrante "AC-DI-SOLTM" (carboximetilcelulosa de sodio reticulado) , 1.75 mg del lubricante estearato de magnesio y el peso de "AVICELTM PH 200/300" necesario para producir la mezcla hasta 350 mg. Las tabletas son revestidas son una mezcla de revestimiento entérico preparada de 250 gramos de "EUDRAGITTM L 30 D-55", 7.5 gramos de citrato de trietilo, 37.5 gramos de talco y 205 gramos de agua. Esta formulación puede ser preparada por cualquier método bien conocido en la técnica. En una modalidad preferida, una composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible se hace en gránulos por reducción de tamaño (por ejemplo, como se describe anteriormente) y se mezcla con un lubricante, preferiblemente, estearato de magnesio. Después, los gránulos lubricados se comprimen en tabletas usando cualquier método bien conocido en la técnica, por ejemplo pero no se limita a, el método de compresión directa. Preferiblemente, cada tableta es de 125 mg que contiene la composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible al 99.6% p/p y estearato de magnesio al 0.40% p/p. Las tabletas son después preferiblemente revestidas con una mezcla de revestimiento entérica de una suspensión al 30% (6.66 g en 22.22 g) de "EUDRAGITTM L 30D-55", 0.67 g de citrato de trietilo, 1.67 g de talco y 20.44 g de agua purificada, por 100 gramos de tableta. Las tabletas se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica o por el método descrito en el Ejemplo 1E, infra. En una modalidad más preferida, una composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible es formulada en tabletas del núcleo de ya sea 125 mg, 250 mg o 500 mg que contienen composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible al 99.6% p/p y estearato de magnesio al 0.40% p/p. Las tabletas después son preferiblemente revestidas con una mezcla de revestimiento entérico. La composición final de las tabletas es composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible al 86.6% p/p, estearato de magnesio al 0.4%, "EUDRAGITT L30D-55" al 6.5%, citrato de trietilo al 0.9%, talco al 2.87% y dispersión blanca al 2.74%. Las tabletas pueden ser preparadas por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo pero no se limita al método descrito infra. Las composiciones formadas en partículas pequeñas (las cuales incluyen partículas clasificadas en el orden de micrómetros, tal como microesferas y microcápsulas) , partículas (las cuales incluyen partículas clasificadas en el orden de milímetros), cristales de fármaco, pelotillas, pildoras y microperlillas se pueden revestir usando un proceso de lecho fluidizo. Este proceso usa equipo de lecho fluidizo, tal como los proporcionados por "GLATTM" , "AEROMATICTM" " URSTERTM" u otros, para los cuales los núcleos de composición son girados en un recipiente cilindrico cerrado por una corriente de aire, introducido abajo, y se forma el revestimiento entérico por secado por rocío en el núcleo durante el tiempo de fluidización . Para tabletas o cápsulas revestidas, se puede usar el equipo de revestimiento Accela-Cola ( "MA ESTYTM" ) . Por este proceso, las tabletas o cápsulas se colocan en una bandeja de revestimiento cilindrico con una chaqueta perforada y se instalan unidades de rocío dentro de la bandeja y se aire seco a través de las tabletas o cápsulas giradas . También se puede usar cualquier otro tipo de bandeja de revestimiento, tal como la bandeja "COMPU-LABTM" , proceso de inmersión de cuchillo "GLATTTM" de alto revestimiento, el recubridor en seco "DRIAMTM" , equipo "STEINBERGTM" , equipo "PELLEGRINITM" , o equipo "WALTHERTM" . Las formulaciones farmacéuticas de la invención también se pueden usar para tratar dIBS en animales no humanos, particularmente animales de granja, tal como, pero no se limita a bovinos, cerdos, ovinos, aves de corral (tal como pollos) y equinos, y otros animales domesticados, tales como caninos y felinos. En particular, las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser usadas para tratar la enfermedad d-IBS en animales no humanos, particularmente animales para alimento tal como reses, oveja y cerdo, incorporando las composiciones farmacéuticas de la invención en el alimento del animal. De acuerdo a los métodos de la presente invención, las composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores del transporte del ión cloruro (moléculas inhibidoras) de la invención, se administran a un sujeto en una cantidad total que es bioequivalente a no más de 750 mg/día de crofelemer protegido entérico oralmente administrado. En modalidades específicas, las composiciones farmacéuticas que comprenden crofelemer se administran a un sujeto en una cantidad de entre aproximadamente 50 mg por día y aproximadamente 250 mg/dí . En la determinación si un sujeto tiene IBS predominante de diarrea, se puede usar cualquier método en la técnica para diagnosticar al sujeto, incluyendo, pero no se limita a, el criterio Rome II para diagnosis del síndrome del intestino irritable (Thompson et al., 1999, Gut 45 (Suppl II) : Ih43-1147) . Brevemente, el estado de criterio del diagnóstico Rome II por al menos 12 semanas, las cuales necesitan no ser consecutivos, en los 12 meses precedentes de malestar o dolor abdominal que tiene dos de las tres características: (1) alivio con defecación, y/o (2) ataque asociado con un cambio en frecuencia de evacuación; y/o (3) ataque asociado con un cambio en forma (apariencia) de evacuación. Los siguientes síntomas cumulativamente soportan la diagnosis de BIBS: (i) frecuencia de evacuación anormal, por ejemplo, más de 3 veces por día; (ii) forma de evacuación anormal, por ejemplo evacuación floja/aguada; (iii) presencia de urgencia (habiendo que apresurarse por tener un movimiento intestinal ) .

DEFINICIONES A menos que se definan de otra manera, todos los términos de a técnica, anotaciones y otros términos científicos o terminología usada en este documento, tienen los significados comúnmente entendidos por el experto en la técnica a al cual esta invención pertenece. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en este documento para claridad y/o para referencia rápida, y la inclusión de las definiciones en este documento no deben ser necesariamente construidos por representar una diferencia sustancial sobre lo que es generalmente entendido en la técnica. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, técnicas convencionales de biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes) , microbiología, biología celular, bioquímica, química de ácido nucleico e inmunología, los cuales están dentro del experto en la técnica. Tales técnicas son explicadas completamente en la literatura, tal como, Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds . , 1999, incluyendo suplementos hasta 2001); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds . , 1987, incluyendo suplementos hasta 2001); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, tercera edición (Sambrok and Russel, 2001); PCR: The Polymerasa Chain Reaction, (Mullís et al., eds., 1994); The Immunoessay Handbrook (D. Wild, ed., Stockton Press NY, 1994); Bioconjugate Techniques (Greg T. Hermanson, ed., Academic Press, 1996); Methods of Immunological Analysis (R. Masseyeff, W.H. Albert and N.A. Staines, eds., Weinheim; VCH Verlags gesellschaft mbH, 1993), Harlow and Lañe Using Antibiodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999; y Beaucage et al., eds. Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York 2000) . Como se usa en este documento, el término "derivado" en el contexto de polipéptidos o proteínas, se refiere a un polipéptido o proteína que comprende una secuencia de aminoácido, la cual ha sido alterada por la introducción de sustituciones, supresiones o adiciones de residuos de aminoácido. El término "derivado" como se usa en este documento, también se refiere a un polipéptido o proteína, la cual ha sido modificado, es decir, por la unión covalente de cualquier tipo de molécula al polipéptido o proteína. Por ejemplo, pero no por cualquier vía de limitación, un anticuerpo puede ser modificado, por ejemplo, por glicosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, derivación por grupos protectores/bloqueadores , desdoblamiento proteolítico , enlace a un ligando celular u otra proteína, etc. Se puede producir un polipéptido o proteína derivada por modificaciones químicas usando técnicas conocidas por el experto en la técnica, incluyendo, pero no se limita a desdoblamiento químico específico, acetilación, formilación, síntesis metabólica de tunicamicina , etc. Además, un polipéptido derivado o derivado de proteína posee al menos una función biológica similar o idéntica como el polipéptido o proteína de la cual se deriva. Como se usa en este documento, el término "derivado" en el contexto de un derivado no proteinaceo, se refiere a una segunda molécula orgánica o inorgánica que se forma a base de la estructura de una primera molécula orgánica o inorgánica. Un derivado de una molécula orgánica incluye, pero no se limita a, una molécula modificada, por ejemplo, por la adición o supresión de un hidroxilo, metilo, etilo, carboxilo, grupo amina, esterificación, alquilación o fosforilación, inmovilización o adición de un polímero. Como se usa en este documento, el término "polímero" se refiere a compuestos que comprenden tres o más unidades monoméricas, las cuales pueden ser las mismas o diferentes. Así, "polímero" se refiere a peso molecular alto y/o polímeros insolubles así como a peso molecular bajo y/o oligómeros solubles. Como se usa en este documento, el término "fragmento" se refiere a un péptido o polipéptido, que comprende una secuencia de aminoácido de al menos 5 residuos de aminoácido contiguos. En una modalidad, un fragmento de un polipéptido retiene al menos una función del polipéptido. Como se usa en este documento, el término "función CFTR de inhibición" se refiere a inhibición de cualquier función de una molécula CFTR por cualquier medio incluyendo, pero no se limita a, transporte del ión cloruro inhibido y expresión inhibida de la molécula CFTR. Como se usa en este documento, los términos "ácidos nucleicos" y "secuencias de nucleótido" incluyen moléculas de ADN (por ejemplo, ADNc o ADN genómico) , moléculas de ARN (por ejemplo, ARNm) , combinaciones de moléculas de ADN o ARN o moléculas ADN/ARN híbridas y análogos de moléculas de ADN o ARN. Como se usa en este documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan intercambiablemente. Como se usa en este documento, los términos "sujeto" y "sujetos" se refieren a un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo no primate (por ejemplo, vaca, cerdo, caballo, gato, perro rata y ratón) y primate (por ejemplo, mono, tal como mono cinomolgos y humano) , y más preferiblemente un humano. En una modalidad preferida, el sujeto es un humano. En una modalidad, el término "sujeto" incluye aquellos sujetos que sufren de o han sido diagnosticados con diarrea secretoria (aguda) . Como se usa en este documento, los términos "trato" , "tratamiento" y "tratando" se refieren a la prevención, reducción, disminución o eliminación de un síntoma o complicación de d-IBS. El término "prevención, reducción, disminución o eliminación de un síntoma de d-IBS" en el contexto de la presente invención, se refiere a al menos uno de lo siguiente: prevención de d-IBS antes de ocurrir, por ejemplo, en pacientes que sufrieron en el pasado de d-IBS pero no ahora en un periodo de remisión; eliminación de d-IBS establecido (como se determinó por, por ejemplo, el regreso de frecuencia evacuación normal); eliminación de dolor asociado con d-IBS; reducción de un síntoma indeseado de la enfermedad como se manifestó por una disminución en la severidad de una condición existente de d-IBS; eliminación o reducción de una o más medicaciones usadas en el tratamiento del sujeto. Puede ser determinada la reducción en el síntoma indeseado, por ejemplo, midiendo la frecuencia de evacuación, determinando la consistencia de evacuación, determinando la presencia de urgencia, determinando dolor asociado con d-IBS comparado antes del tratamiento. Cualquier cantidad de reducción en la severidad de un síntoma, aún si algo del síntoma permanece a un nivel inferior, más aceptable ("manejo"), son abarcados por el término definido en este documento. Tal remedio puede ser evidente como una reducción en frecuencia de evacuación, incremento en consistencia de evacuación, disminución de la presencia de urgencia, disminución de dolor. Puesto que d-IBS es siempre es acompañado por otros síntomas no relacionados a la diarrea, tal como malestar abdominal, dolor, hinchazón, fatiga, desordenes del sueño, disfunción sexual, dolor de cabeza, fibromialgia (dolor muscular) , dispepsia (malestar o dolor abdominal superior) , dolor de pecho, síntomas urinarios o ginecológicos, ansiedad y depresión. Reducción en al menos uno de estos síntomas, es también acompañada por el término "prevención, reducción, manejo o eliminación de un síntoma o complicación de d-IBS". Como se usa en este documento, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente terapéutico suficiente para resultar en el tratamiento de d-IBS, para prevenir el avance de d-IBS, que causa regreso de d-IBS, o para reforzar o mejorar el (los) efecto(s) terapéutico ( s ) de otro agente terapéutico administrado para tratar o prevenir d-IBS. Las siguientes series de Ejemplos, están representados para propósitos de ilustración y no por vía de limitación en el alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1. PREPARACIÓN DE FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Descritos abajo, se ilustran métodos para la manufactura y envasado para diferentes formulaciones farmacéuticas de la composición polimérica de proantocianidina de C. lechleri de conformidad con la presente invención. 1A. PERLILLAS ENTÉRICAS REVESTIDAS ENCAPSULADAS Se proporcionan abajo descripciones detalladas de la fórmula de lote y métodos usados para preparar la formulación de perlillas de la composición polimérica de proantocianidina entéricas revestidas encapsuladas a base de esferas de azúcar. Cada cápsula de gelatina de cubierta dura contiene 250 mg de perlillas entéricas revestidas de la composición polimérica de proantocianidina. Se envasaron las capsulas en botellas HDPE que contienen cápsulas de 250 mg (16) cada una. La formulación para perlillas de la composición polimérica de proantocianidina entéricas revestidas contiene 17.3% (p/p) de semillas no similares (esferas de azúcar, malla 40/60, Paulaur, lot #60084060), composición polimérica de proantocianidina al 64.5% de C. lechleri, hidroximetilcelulosa al 1.5% (Mhetocel E5 Premium, Dow Chemical Co . , lot #MM9410162E) , Opadry Transparente al 0.5% (Colorcon, lot #S83563), "EUDRAGITTM L 30D" al 14.5% (Rohm Tech., lot #1250514132), citrato de trietilo al 1.45% (Morflex, lot #N5X291), monoestearato de glicerol (Imwitor-900, Rohm Tech, lot #502-229) y agua purificada (USP) . Se preparó la solución de revestimiento en capa que contiene la composición polimérica de proantocianidina , agregando hidroximetilcelulosa y la composición polimérica de proantocianidina a agua purificada (USP) y mezclando hasta disolverse. Se cargaron la semillas no similares en la taza del producto del procesador de lecho fluidizo (NiorPrecision) . La solución del polímero después se sometió a capas en las semillas no similares rociando la solución en las semillas no similares fluidizadas a una temperatura de lecho objetivo de 30-35°C. Una vez que el polímero de proantocianidina en capas se ha completado, se aplicó en revestimiento sellador usando Opadry Transparente (preparado mezclando el Opadry Transparente con agua purificada, USP) , con una temperatura de lecho objetivo de 30-35°C. Después que se aplicó el revestimiento sellador, las pelotillas se descargaron y seleccionaron a través de tamices 1000 µ y 425 µ, y las esferas formadas en capas mayores que 425 µ y menores que 1000 µ se descargaron antes en el procesador de lecho fluidizo. Mientras tanto, se preparó la solución de revestimiento entérico mezclando citrato de trietilo y monoestearato glicerilo al agua y se calentó a 65 °C y después se mezcló esta solución con el "EUDRAGITTM L 30-D-55" . La solución de revestimiento entérico resultante después se roció en las esferas formadas en capas en el procesador de lecho fluidizo, a una temperatura de lecho de 30-35°C, hasta que toda la solución de revestimiento entérico se formó en capas en las perlillas. En base a los resultados del análisis CLAR que indica que la composición polimérica de proantocianidina está presente a una concentración de 52.9%, las perlillas entéricas revestidas se llenaron en una cápsula de gelatina de cubierta dura de tamaño #0 para proporcionar una dosificación de 250 mg y después se envasaron en botellas HDPE adecuadas con tapa arrugada de inducción de calor.

TABLA 1 : FORMULA DE LOTE Producto: Perlillas Entéricas revestidas de Polímero de Proantocianidina Tamaño de lote: 578.0 g Material Crudo Cantidad usada por lote Esferas no Similares de Azúcar, NF 100.0 g (40/60) Composición de Polímero de 372.8 g Proantocianidina Hidroximetilcelulosa E5, USP 8.7 g (K29/32 ) Opadry Clear (YS-1-19025A) 2.9 g "EUDRAGITTM L 30D-55" (sólidos al 279.4 g 30%) Citrato de Trietilo, NF 8.4 g Monoestearato de Glicerilo 1.4 g Agua, USP (Removido durante el 1284.8 g procesamiento) IB. PERLILLAS ENTÉRICAS REVESTIDAS ENCAPSULADAS Descritos abajo, son la fórmula y métodos usados para preparar formulaciones de perlilla entérica revestidas que no contienen esferas de azúcar no similares. Una formulación contiene composición polimérica de proantocianidina al 83.3% p/p, Opadry Transparente al 0.5%, "EUDRAGITTM L 30D-55" al 14.5%, citrato de trietilo al 1.9% p/p y un monoestearato de glicerilo al 0.34%. Las perlillas primero se revistieron con una solución al 5% de Opadry Transparente en un procesador de lecho fluidizo MP-1 Aerornatic de 16 litros con una columna Wuster 50 mm . Los parámetros de revestimiento para la aplicación del revestimiento sellador, están en la temperatura de 50°C hasta 60°C, una temperatura de salida de 25°C hasta 40°C, un volumen de aire de 30 a 40 CMH, una velocidad de rociado de 6 a 12 gramos por minuto y una presión de aire de 2.5 Bar. Después que se aplicó el revestimiento sellador, las perlillas se descargaron y se seleccionaron para perlillas mayores de 425 µ y menores de 1000 µ. Las perlillas de tamaño apropiado después se cargaron en el procesador de lecho fluidizo para revestimiento entérico. Para cada 1000 gramos de perlillas de la composición polimérica de proantocianidina, se preparó la suspensión de revestimiento entérico de 811.97 gramos "EUDRAGITTM L 30D-55", 24.36 gramos de citrato de trietilo, 4.36 gramos de monoestearato de glicerilo y 248 gramos de agua purificada. Esta suspensión se preparó agitando suavemente la suspensión "EURAGITTM L 30D-55" continuamente y, en un contenedor separado, suspendiendo y homogenizando citrato de trietilo y talco en agua purificada. Después se agregó mezcla de citrato de trietilo/talco a la suspensión de "EUDRAGITTM L 30D-55", y la dispersión de revestimiento resultante se agitó durante el proceso de rociado para evitar el asentamiento. Las perlillas después se revistieron en el procesador de lecho fluidizo bajo los siguientes parámetros. La temperatura de entrada fue 42°C a 47°C; la temperatura de salida fue 28°C a 34°C; el volumen de aire fue 30-40 CHM; la velocidad de rocío fue 612 gramos/minuto; y la presión de aires fue 2.5 Bar. Las perlillas entéricas revestidas resultantes después se llenaron en una cápsula de gelatina de cubierta dura de tamaño # 0. 1C. PARTÍCULAS EN POLVO Y GRANULOS ENTÉRICOS REVESTIDOS Descrito abajo, es un método para formular la composición polimérica de proantocianidina como gránulos revestidos entéricos o polvo (microesferas con un diámetro de 300500 µ) en ya sea cápsula de gelatina de cubierta dura o suspendida en una solución oral. Se prepararon las partículas en polvo de la composición polimérica de proantocianidina mezclando polvo de alto corte de la composición polimérica de proantocianidina e hidroxipropilmetilcelulosa en un mezclador/granuladora de alta velocidad. Se prepararon los gránulos de la composición polimérica de proantocianidina rociando polivinilpirrolidona en el polvo en la mezcladora/granuladora de alta velocidad para que las partículas en polvo se aglomeren para formar gránulos grandes. Usando en equipo de lecho fluidizo, los gránulos o polvo después se revistieron con un revestimiento sellador de Opadry Transparente (mezclado con agua) y después se revistieron con el revestimiento entérico "EUDRAGITTM L 30D" aplicado como una dispersión acuosa que contiene sustancia de polímero de metacrilato seco al 30% p/p, la cual es aplicada con laurilsulfato de sodio NF (SLS) al 0.7% y polisorbato 80 NF al 2.3% (TweenTM 20) como emulsificadores , al cual los plastificadores , citrato de trietilo y monoestearato de glicerilo se agregaron para mejorar la elasticidad del revestimiento. La composición final del polvo entérico revestido es composición polimérica de proantocianidina 81.8% p/p, hidroxipropilmetilcelulosa al 1.5% p/p, Opadry Transparente al 0.5% p/p, "EUDRAGITTM L 30D" al 14.5%, citrato de trietilo al 1.45% y monoestearato de glicerilo al 0.25% p/p. La composición final de los gránulos revestidos entéricos es composición polimérica de proantocianidina al 81.8%, polivinilpirrolidona al 10%, hidroxipropilmetilcelulosa al 1.5% p/p, Opadry Transparente al 0.5% p/p, "EUDRAGITTM L 30D" al 14.5% p/p, citrato de glicerilo al 1.45% p/p y monoestearato de glicerilo al 0.25% p/p- Se pueden llenar partículas o gránulos de la composición polimérica de proantocianidina revestidos entéricos en una cápsula de gelatina de cascara dura en una cantidad, la cual proporciona una dosificación adecuada. También se pueden suspender las partículas en polvo o gránulos de la composición polimérica de proantocianidina entéricas revestidas en una solución para administración oral, particularmente para administración pediátrica. Se preparó la solución de suspensión mojando 2 gramos de hidroximetilcelulosa en 97.8 mi de agua destilada y 0.2 gramos de TweenTM 80; mezclando esta preparación para homogenizar hasta sonicación, se calentó la solución a 40 °C y se agitó por tres horas; y después se agregaron las partículas o gránulos en polvo de la composición polimérica de proantocianidina entérica revestida para homogenizar la solución .

ID. TABLETAS COMPRIMIDAS ENTÉRICAS REVESTIDAS Se describe a abajo un método para formular la composición polimérica de proantocianidina con un diluyente como tabletas entéricas revestidas. Se granularon para cada tableta de 350 mg, 250 mg de la composición polimérica de proantocianidina con 7 mg de carboximetilcelulosa de sodio reticulado ( "AC-DI-SOLTM" ) y una masa suficiente de celulosa microcristalina ( "AVICELT PH 200/300") para producir la masa total de 350 mg. Estos ingredientes se mezclaron por 20 a 30 minutos en un mezclador en V. Después de 20 a 30 minutos de mezclado, se agregó 1.75 mg de estearato de magnesio y la mezcla se mezcló por 4 a 5 minutos adicionales. Los gránulos resultantes se comprimieron en una presa de tableta rotatoria usando punzones cóncavos estándar 0.00793 cm (5/16 de pulgada) . Las tabletas se revistieron con una mezcla de revestimiento entérico a partir de 250 gramos de "EUDRAGITTM L 30 D-55", 7.5 gramos de trietilo, 37.5 gramos de talco y 205 gramos de agua. Las tabletas después se colocaron en un revestidor de charola perforada (por ejemplo, el sistema "ACCELACOTATM" ) y rotado a 15 rpm a 40 °C. La formulación de revestimiento entérico se roció usando las siguientes condiciones: temperatura de aire de entrada de 44°C-48°C, temperatura de aire de descarga de 29°C-320C, temperatura de producto de 26°C-30°C, una boquilla de rocío de 1 mm, una velocidad de charola de 30 a 32 rpm, flujo de aire de 30-32 CF y presión de rocío de 20 PSI. Las tabletas son finalmente curadas por 30 minutos como la charola es girada a 15 rpm con una temperatura de aire de entrada de 60 °C y después, detener el calor, las tabletas se rotaron a 15 rpm hasta que las tabletas se enfriaron a temperatura ambiente. 1E. TABLETAS DIRECTAMENTE COMPRIMIDAS ENTÉRICAS REVESTIDAS Se llevó a cabo un método como se describe a bajo, para formular la composición polimérica de proantocianidina sin un diluyente como las tabletas entéricas revestidas. Se produjo la composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible de conformidad con el método descrito en el Ejemplo IF, infra. Se prepararon tabletas de 125 mg mezclando la composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible al 99.6% p/p con estearato de magnesio al 0.40% p/p por dos minutos y después el material directamente se comprimió en tabletas de 125 mg en una prensa rotatoria usando punzones cóncavos estándar redondos de 0.008 centímetros (1/4 de pulgada) de diámetro para una dureza de tableta de 4-10 Kp . Las tabletas de núcleo se probaron y se encontraron tener una dureza promedio (n=10) de 4-10 Kp, friabilidad (n=20) de menos de 0.7%, un peso de tableta promedio (n=10) de 125 mg ± 7 mg, un espesor promedio (n=10) de 3.9 a 4.1 mm, y un tiempo de desintegración (n=6) de no más que 20 minutos. La dispersión de revestimiento se preparó mezclando, por 100 gramos de tabletas, 22.22 gramos de una suspensión "EUDRAGITTM L 30D-55" al 30% p/p, manteniendo agitación suave con una mezcla de 0.67 gramos de citrato de trietilo, 1.67 gramos de talco y 20.44 gramos de agua purificada, la cual ha sido mezclada hasta homogenizarse . La dispersión de revestimiento es continuamente agitada para evitar asentamiento. Las tabletas se revistieron (en lotes de 100,000) con la dispersión de revestimiento en una charola Compu-Lab de 60.95 centímetros (24 pulgadas) /30 1. Las tabletas después se activaron en la charola a una velocidad de 3-5 rpm y se pre-calentaron a una temperatura de 35°C a 40°C. Las tabletas después se revistieron con la dispersión de revestimiento entérico para una ganancia de peso de 6% a 8% con los siguientes parámetros: una temperatura de entrada de 45 °C a 65 °C; una temperatura de aire descarga de 27 °C a 34°C; una temperatura de producto de 28 °C a 32 °C; una velocidad de charola de 8-14 rpm; un flujo de aire de 180 a 240 CHM; una presión de roció de aire de 10-20 psi (libras por pulgada cuadrada) ; una velocidad de rociado inicial de 3 a 4 gramos/min/kg ; y una velocidad de rociado final de 4 a 8 gramos/min/kg . Las tabletas después se curaron por 30 minutos en la charola con una temperatura de entrada de 45°C a 50°C y una velocidad de charola de 3 a 5 rpm. Finalmente, las tabletas se dejaron enfriar a temperatura ambiente en la charola a una velocidad de charola de 3 a 5 rpm. Cuatro de las tabletas de 125 mg después se llenaron en una cápsula de gelatina de color naranja Swedish, de tamaño cero. Se probaron las tabletas de la composición polimérica de proantocianidina entéricas revestidas para uniformidad de contenido, liberación de fármaco, pruebas microbiológicas y estabilidad, y también se realizó algún analítico en pruebas de proceso. En estudios de estabilidad, la composición polimérica de proantocianidina permaneció estable después de seis meses de almacenaje a temperatura ambiente, así como bajo temperatura acelerada y condiciones de humedad. Finalmente, las tabletas revestidas se probaron y se encontraron tener una dureza promedio (n=10) de 4-10 Kp, friabilidad (n=20) de menos de 0.7%, peso de tableta promedio (n=10) de 125 mg + 7 mg, espesor promedio (n=10) de 3.9 a 4.1 mm, y un tiempo de desintegración (n=6) de no más de 20 minutos . 1F. TABLETAS DIRECTAMENTE COMPRIMIDAS ENTÉRICAS REVESTIDAS Se llevó a cabo la formulación de la composición polimérica de proantocianidina, sin un diluyente, como tabletas entéricas revestidas como se describe abajo. Se aisló la composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible como se describe en el Ejemplo 2, infra. Las tabletas de núcleo se prepararon moliendo 250 mg de la composición polimérica de proantocianidina por tableta (aproximadamente 16 kg total) en un Quadro Cornil con una malla 024R (malla 30) y después mezclando la composición molida en un mezclador de cubierta doble de 0.0566 m3 (2 pies cúbicos) Patterson Kelley. Después se agregó 1 mg de estearato de magnesio (Spectrum Quality Products, Inc. New Brunswick, N.J.) por tableta a la composición en la mezcladora y se mezcló por 2 minutos. La mezcla después se comprimió en tabletas de 251 mg (que contienen 250 mg de composición polimérica de proantocianidina) en una prensa de tableta rotatoria para una dureza de tableta de 8-15 Kp y friabilidad menor de 0.5%. Se preparó la dispersión de revestimiento, primero mezclando en un primer contenedor 25 g de la dispersión "EUDRAGITTM L 30 D-55" (7.5 g de sólidos) (Huís American, Inc., Somerset, N.J.) (peso dado para tabletas revestidas de 115 gramos) . Se preparó la dispersión del pigmento agregando secuencialmente con agitación constante en un segundo contenedor 39.59 g de agua purificada, 3.30 gramos de talco (AlphafilTM 500) (Whittaker, Clark & Daniels, Inc., South Plainfield, N.J.), 6.06 g (3.15 g de sólidos) Dispersión Blanca (pigmento) (Warner-Jenkinson , Inc., St . Louis, o . ) , y después 1.05 g de citrato de trietilo (Morflex, Inc., Greensboro, N.C.) . La mezcla después se homogenizó por 15 minutos a hasta homogenizarse . Mientras se agitó lentamente, se agregó la dispersión de pigmento a la dispersión "EUDRAGITTM L 30 D-55" y después se agitó por 30 minutos antes del rociado. La agitación también se mantuvo durante el proceso de rociado para evitar el asentamiento. Las tabletas se revistieron en lotes de 50,000 en una charola de 60.95 centímetros (24 pulgadas) /30 1 Compu-Lab con los siguientes situaciones: presión de aire de atomización 10-20 psi; temperatura de aire de entrada de la charola 35°C-60°C; punta de boquilla de 12.7 a 15.23 centímetros (5 a 6 pulgadas) por distancia de lecho de tableta; y 4/2 mezcladores/boquillas. Después de agregar las tabletas a la charola, la charola se activo a una velocidad de 3 a 5 rpm y se calentó a 40 °C. Después las tabletas se rociaron para una ganancia de peso de 11 a 13% con los siguientes parámetros: temperatura de descarga objetivo 27°C-33°C (para ser lograda dentro de 10 minutos de rociado); velocidad de charola de 8 a 12 rpm; flujo de aire 180-240 CFM; y velocidad de rocío de 2-5 g/min/kg. Después de alcanzar la ganancia de peso deseado, el calor se detuvo y la charola se activó a 3-5 rpm hasta que las tabletas se enfriaron debajo de 30 °C. Las tabletas se encapsularon en cápsulas de gelatina DB de color naranja opaco Swedish tamaño AA (Capsugel, Greenwood, S.C.) . También se produjeron tabletas de 500 mg como se describe anteriormente, excepto que el revestimiento se realizó en lotes de 25,000 tabletas para una ganancia de peso de 8 a 10%.

EJEMPLO 2. AISLAMIENTO DE COMPOSICIÓN POLIMÉRICA DE PROANTOCIANIDINA DIRECTAMENTE COMPRIMIBLE Se aisló una composición polimérica de proantocianidina directamente comprimible (usada para preparar las formulaciones en los Ejemplos 1E y 1F abajo) a partir del látex de la planta Crotón lechleri como sigue: Se mezclaron 460 litros de látex de Crotón lechleri con 940 litros de agua purificada por diez minutos y después se dejó reposar durante la noche (12 horas) a 4°C. La sobrenadante rojo se bombeo en un tanque de alojamiento y el residuo se desecho. Lo sobrenadante después se extrajo con 200 litros de n-butanol mezclándolo por diez minutos y después que las fases se separan. La fase de n-butanol se desecho y la fase acuosa se extrajo dos veces más con 200 litros de n-butanol cada vez. Después de la extracción, la fase acuosa se concentró por ultrafiltración usando una membrana de valor límite 1 kD (una membrana de celulosa que se enlaza a proteína baja) y después lo retenido se secó en un secador de bandeja a aproximadamente 37°C (+2°C) . Para purificación por cromatografía en columna, se disolvieron 6 kg del extracto seco en 75 litros de agua purificada y se agitó por 90 minutos. El material disuelto se sometió a cromatografía en un sistema de cromatografía de dos columnas que consiste de una columna CM-Sefarosa de 35 litros (una resina de intercambio catiónico débil) y una columna LH- 20 de 70 litros (una resina de exclusión de tamaño) conectados en series. El material se cargó en la columna CM-Sefarosa, se lavó con 140 litros de agua purificada, y después se eluyó en la columna LH-20 con 375 litros de acetona al 30%. En este punto, las dos columnas se desconectaron y se eluyó la composición polimérica de proantocianidina de la columna LH-20 con 250 litros de acetona al 45%. Las fracciones se colectaron en botellas de 10 litros y se monitorearon con un detector UV a 460 nm. El material que contiene fracciones, que tiene absorbencia detectable a 460 nm se agrupó y concentró por ultrafiltración usando una membrana de valor límite 1 kD (una membrana de celulosa de enlace a proteína baja) . Lo retenido se secó usando un evaporador rotatoria en un baño húmedo a aproximadamente 37°C (±2°C) . La composición polimérica de proantocianidina se probó para compresibilidad directa. Se colocaron 250 mg en porciones de la composición polimérica de proantocianidina, en la ausencia de cualquier aglutinante o excipiente, en una máquina tableteadora y después se comprimió en tabletas de espesor variado (es decir, mayor la presión en la composición para formar una tableta, lo delgado de la tableta resultante) . Después se determinó la dureza de las tabletas en un probador de dureza convencional . Se determinó la friabilidad de tabletas que tienen una dureza de 8-15 kp como se describe en USP 23<1216>. La friabilidad fue menor de 0.5% de pérdida en peso.

EJEMPLO 3: COMPONENTES, COMPOSICIÓN Y MANUFACTURA DE UN PRODUCTO DE FARMACO 3. A PRODUCTO DE FÁRMACO El producto de fármaco, Crofelemer, consiste de una(s) tableta (s) de 125 mg entéricas revestidas sobre-encapsuladas en una cápsula de gelatina naranja opaca Swedish, de tamaño 00 y llenada anteriormente con celulosa microcristalina . Cada cápsula contiene 1, 2 ó 4 tabletas entéricas revestidas. El núcleo de tableta consiste de crofelemer al 99.93% y estearato de magnesio al 0.05% y es revestido con un polímero de ácido metacrílico. 3B. COMPONENTES DEL PRODUCTO DE FÁRMACO Se proporcionó Crofelemer por Ñapo Pharmaceuticals , Inc. y se produjo bajo las Buenas Prácticas de Manufactura actuales (BPMa) . Se produjo estearato de magnesio por Mallinckrodt (o equivalente) y se cubren las especificaciones para estearato de magnesio como se describe en 27 USP/NF. El estearato de magnesio se certificó por el fabricante por ser derivado de fuentes vegetales. Se produjo celulosa microcristalina por FMC (o equivalente) y se cubren las especificaciones para celulosa microcristalina como se describe en 27 USP/NF. Se emplearon celulosa microcristalina tanto de alta densidad como de baja densidad. Se produjo el copolímero de ácido metacrílico por yesca DeGussa, el nombre comercial Eudragit® (L30-D55) y cubre las especificaciones para copolímero de ácido metracrílico , Tipo C, como se describe en 27 USP/NF. Se produjo citrato de trietilo por Morflex (o equivalente) y cubre las especificaciones para citrato de etilo como se describe en 27 USP/NF. Se produjo talco por Whittaker, Clark and Daniels (o equivalente) y cubre las especificaciones para talco como se describe en 27 USP/NF. Se proporcionó agua purificada por el fabricante del producto de fármaco y cubre las especificaciones para agua purificada como se describe en 27 USP/NF. Se proporcionaron tapas y cuerpos de cápsula de gelatina dura de tamaño 00, naranja opaca Swedish por Capsugel, Inc. (Greenwood, SC) . El fabricante certifica que las capsulas se hicieron de gelatinas que cubren los requerimientos del Formulario Nacional actual (FN) para gelatina bajo PMGa . 3C. COMPOSICIÓN DEL PRODUCTO DE FÁRMACO La composición de los núcleos de tableta y tabletas entéricas revestidas se describe en la Tabla 2 y Tabla 3, respectivamente. La cantidad de crofelemer y estearato de magnesio se ajusta basada en la potencia anhidra de la sustancia de fármaco, la cual corrige el contenido de humedad del crofelemer. La cantidad de ganancia de peso después del revestimiento es aproximadamente 10%. El tamaño del lote clínico varía desde 100,000 hasta 150,000 tabletas entéricas revestidas. Subsecuentemente, se colocan 1, 2 ó 4 tabletas entéricas revestidas en cápsulas de Tamaño 00 y se llenan nuevamente en celulosa microcristalina para igualar los pesos de cada resistencia de cápsula y placebo.

Tabla 2 : Composición de Producto de Fármaco de Núcleos de Tabletas de 125 mg Tabla 3 : Composición de Tabletas de 125 mg Entéricas revestidas de Producto de Fármaco * El agua purificada es removida durante el proceso. 3D. METODO DE MANUFACTURA DEL PRODUCTO DE FARMACO I . MANUFACTURA DE NÚCLEO DE TABLETA Una cantidad suficiente de crofelemer y estearato de magnesio, basada en la potencia de crofelemer, en una base anhidra que se ajusta por la cantidad de humedad, se divide en etapas antes de la manufactura. El crofelemer es agregado a la mezcladora y el estearato de magnesio es seleccionado y se agrega al crofelemer. El crofelemer y estearato de magnesio son mezclados, se toma una muestra de mezcla representativa, y se determina el rendimiento. El rendimiento debe ser entre 100 _+ 3%. La uniformidad de la mezcla no se determina, excepto cuando es necesario, debido a que la mezcla es 99.9% activa. La mezcla es directamente comprimida en una prensa de tableta rotatoria, usando perforadoras cóncavas redondas de l/a de pulgada (2.54 cm) . Los núcleos de tabletas revestidas terminados son desdesempolvados y colocados en un recipiente para esperar el revestimiento. Antes del inicio de la corrida de manufacturación, se realizan corridas de pre-producción para ajustar la velocidad y compresión de la prensa para cubrir el peso del núcleo de tableta revestida, espesor y dureza. Además, la friabilidad y desintegración son medidas. Durante la corrida de manufacturación , las muestras de núcleo de tabletas son tomadas a intervalos periódicos, para asegurar que las tabletas continúen cubriendo el peso de tableta objetivo, espesor, y dureza. Los núcleos de tabletas representativos, son tomados durante el comienzo, mitad y final de la corrida de producción para pruebas adicionales de dureza, espesor, peso, friabilidad y desintegración. El peso del núcleo de tableta promedio, debe estar dentro de + 5% del peso del núcleo de tableta objetivo. El número de núcleos de tabletas, núcleos de tabletas muestras, residuos de núcleos de tableta y residuos de mezclas, son reconciliados y se calcula por contabilidad, el porcentaje. El porcentaje contable no debe ser menos de 95% y no más de 103%. Un esquemático del proceso de manufacturación de núcleo de tableta se presenta abajo.

Esquemático de Proceso de Manufacturación de Núcleo de Tableta Pesar el crofelemer ? Pesar el estearato de magnesio ? Mezclar ? Comprimir tabletas ? Desempolvar Colectar núcleos de tabletas para revestimiento II. REVESTIMIENTO DE NÚCLEO DE TABLETA La cantidad de Eudragit®, citrato de trietilo, talco y agua purificada, se calcula y forma en etapas pasada en una ganancia en peso de núcleo de tableta nominal de 10%. Se carga agua purificada en un recipiente adecuado equipado con un mezclador de alto corte. El citrato de trietilo y el talco se agregan al recipiente y se mezclan hasta homogenizarlos . En un recipiente separado equipado con un mezclador propulsor, la dispersión de Eudragit® es cargada y mezclada. El citrato de trietilo y dispersión de talco, se agregan a la dispersión de Eudragit® y se agitan continuamente a través del proceso de rocío. Los parámetros de la máquina revestidora de charola, son ajustados como sen apropiados y las líneas son cargadas con la dispersión de revestimiento. Los núcleos de tableta son cargados en una charola de revestimiento y calentados a 35 hasta 40°C, mientras se cargan en la charola de revestimiento. Una vez a tal temperatura, el peso promedio del núcleo de tableta es registrado y se calcula el peso de la tableta revestida objetivo. Subsecuentemente, los núcleos de tabletas son rociados y periódicamente verificados en peso hasta que se cubre la ganancia de peso objetivo. La relación de rocío objetivo (4 a 8 g/min/kg de núcleos de tableta) , la temperatura de consumo objetivo (35 a 40°C) y la temperatura de entrada, son monitoreados a intervalos frecuentes. Las tabletas son curadas por 30 minutos a 45 a 50°C, y después enfriadas. Las muestras entéricas revestidas representativas, son tomadas para prueba. El peso de tableta entérica revestida promedio, debe estar entre + 5 del peso de tableta entérica revestida objetivo. Se determina el peso de tabletas entéricas revestidas, muestras de tabletas entéricas revestidas y cantidad teórica de tabletas entéricas revestidas, y se calcula el rendimiento del porcentaje contable. El rendimiento de porcentaje contable, no debe ser menos de 95% y no más de 103%. El proceso de revestimiento de rocío de núcleo de tableta, se ilustra abajo.

Esquemático de Proceso de Revestimiento de Rocío de Núcleo de Tableta Agregar citrato de trietilo y talco al agua purificada Homogenizar Mezclar dispersión de Eudragit Agregar citrato de trietilo y dispersión de talco a la dispersión de Eudragit® ? Mezclar Agregar núcleos de tableta al revestidor de charola Calentar a 35-40°C (tiempo de consumo) Rociar núcleos de tabletas (4-8 g/min/kg de núcleos de tabletas) hasta que se alcanza la ganancia de peso objetivo Curar a 45-50°C enfriar Colectar tabletas entéricas revestidas sobre la encapsulación III. MANUFACTURA DE TABLETAS ENTÉRICAS REVESTIDAS SOBRE-ENCAPSULADAS Las tabletas entéricas revestidas y celulosa microcristalina son formadas en etapas separadamente por la sobre encapsulación de cada resistencia de cápsula. La cantidad de celulosa microcristalina a ser encapsulada, se calcula para lograr un peso de cápsula nominal de 600 a 800 mg, dependiendo de la forma de dosificación exacta (125 mg, ó 500 mg) . El peso promedio de las cápsulas se calcula en base a un promedio de 100 cápsulas. Las cápsulas se llenan usando una máquina de sobre-encapsulación semi-automática ajustada con partes de cambio de Tamaño 00 y ajustada para suministrar la cantidad apropiada de tabletas y celulosa microcristalina . Las corridas de pro-producción se realizan para ajustar el peso lleno de la bandeja, el número de cambios en el pisón y el número de veces pisonadas para cubrir el peso bruto de la cápsula objetivo (cubierta de cápsula más tabletas y celulosa microcristalina) . Cada bandeja es preparada colocando los cuerpos de cápsulas en la bandeja de cápsula. Cada cuerpo de cápsula es llenado con la cantidad objetivo de tabletas y celulosa microcristalina para lograr el llenado objetivo. Las tapas son colocadas en los cuerpos y se cierran. Las cápsulas son removidas de la bandeja y desempolvadas. Un compuesto de cápsulas de cada bandeja se colecta y pesa en el proceso y pruebas de liberación. El peso de cápsula promedio está dentro de + 5% del peso de la cápsula objetivo. El proceso es entonces repetido hasta que se llena el número deseado de cápsulas. Las cápsulas dañadas, residuos de tabletas entéricas revestidas y residuos de celulosa microcristalina, son colectados para reconciliación del producto final. Se envía un compuesto de cápsulas terminadas para pruebas de liberación. El número de cápsulas terminadas, muestras de cápsulas, cápsulas dañadas y residuos de sustancia de fármacos, son reconciliados y se calcula el porcentaje contable. El porcentaje contable no debe ser menos de 95% y no más de 103%. Se presenta abajo un esquemático de la sobre encapsulación de las tabletas entéricas revestidas.

Esquemático de Sobre Encapsulación de Tabletas Entéricas revestidas Celulosa microcristalina en peso y tabletas entéricas revestidas Determinar peso promedio de cápsulas Colocar cuerpos de cápsulas en la máquina de sobre-encapsulación enar cuerpos de cápsula tableta (s) y celulosa microcristalina ar cuerpos de cápsula remover las cápsulas desempol r EJEMPLO 4 : EFECTO DE COMPOSICIÓN POLIMÉRICA DE PROANTOCIANIDINA ENTÉRICAMENTE REVESTIDA EN PACIENTES QUE SUFREN DE SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE PREDOMINANTE-DIARREA 4A. TRATAMIENTO El estudio fue en un estudio controlado por placebo, de doble ciego, aleatorizado, de Fase 2, multicéntrico , de 16 semanas, en sujetos síndrome del intestino irritable predominante-diarrea (d-IBS). Doscientos cuarenta y seis (246) sujetos, que cubren la definición de d-IBS, como se soporta por el Criterio Rome II para el Diagnóstico de IBS, fueron aleatorizados en cuatro grupos: placebo, 125 mg dados, 250 mg dados, y 500 mg dados. El estudio consiste de un periodo de selección libre de 2 semanas de tratamiento, un periodo de tratamiento de ciego de 12 semanas, seguido por un periodo de seguimiento libre de 2 semanas de tratamiento. Durante el periodo de selección de 2 semanas, los sujetos auto-reportaron la información diariamente y el estado de sus síntomas de d-IBS vía un toque de tono telefónico diario. Este incluye información acerca del dolor y malestar abdominal, frecuencia de evacuación, consistencia y urgencia. Si el sujeto continua cubriendo el criterio de inclusión al final del periodo de selección, y la información capturada en el diario durante el periodo de selección, indica que tiene el d-IBS activo [media de frecuencia de evacuación diaria >2 ; registro de dolor _>1 ; consistencia de evacuación :> 3 (escala Lickert de 5 puntos para consistencia y dolor)] , los sujetos se aleatorizaron en uno a cuatro grupos de conformidad con un esquema de aleatorización central generada por computadora. Durante el periodo de tratamiento de doble ciego de dos semanas, los sujetos continuaron registrando las valoraciones diariamente y semanalmente vía un sistema diario de toque de tono telefónico como se instruyó. Los sujetos se observaron cada 4 semanas durante el periodo de tratamiento por visitas de valoración de estudio, en tal tiempo, recibieron medicación de estudio adicional. Durante el periodo de seguimiento libre de 2 semanas de tratamiento, los sujetos continuaron registrando valoraciones diariamente y semanalmente.

Resultados : No hubo eventos adversos serios relacionados con el fármaco. Las relaciones de eventos adversos fueron similares a través de todos los grupos de dosis como se muestra en la Tabla 4. No hubo diferencias relacionadas con la dosis o fármaco en constipación.

Tabla 4 : Sumario de Eventos Adve ¦"¦posible, probablemente o similarmente relacionados En general, el crofelemer 125 mg dados, como se muestra en la Tabla 5, proporciona una respuesta consistente entre los puntos finales de más eficacia en mujeres. Parecen ser menos eficaces en hombres; sin embargo, el tamaño del grupo también fue pequeño (13 -16/grupo) , para analizarlos separadamente. Puesto que el crofelemer no produce constipación, los registros de consistencia de evacuación se alcanzaron normales y no fueron diferentes del placebo. En otros puntos finales (frecuencia, urgencia, alivio adecuado y dolor) , hubo un mejoramiento en la actividad con cada mes sucesivo y durante el periodo de seguimiento libre de 2 semanas de tratamiento, los síntomas comenzaron a alcanzar los niveles de línea base como se esperaba. El crofelemer 500 mg dados, también tubo un efecto estadísticamente significante en el dolor (0.48 de decremento en el registro de dolor; 22.44% de incremento en dolor en días libres) . Hubo 5 mujeres enfermas ausentes (tuvieron > 9 evacuaciones/día en la línea base y fueron >3 desviaciones estándares de la media de frecuencia de evacuación de todos los sujetos mujeres aleatorizados ) , que no fue representativo de la población de d-IBS usada en este estudio y se eliminaron de todos los análisis presentes en este sumario. Como se muestra en la Tabla 6, el crofelemer a 250 mg y 500 mg dados, tiene menos efecto en la frecuencia y consistencia que el grupo de placebo. Los sujetos tratados con crofelemer 500 mg dados, tienen una mitad mayor de evacuación por día que el incremento medio en la frecuencia de evacuación, comparado con el placebo; la media de consistencia de evacuación fue de 0.22 puntos superior (más cercana a la pérdida de consistencia), comparada con placebo.

Tabla 5: Eficacia de Crofelemer 125 mg daos en Mujeres :Mes 3 resultados; análisis de casos observados co ausentes de enfermedades (frecuencia de línea base media > evacuaciones/día) , eliminados de todos los grupos ?estadísticamente significante a p<0.05.

Tabla 6: Efectos de Crofelemer 250 y 500 gm dados en consistencia y frecuencia de evacuación """Mes 3 resultados; análisis de casos observados co: ausentes de enfermedades (frecuencia de línea base media > evacuaciones/día) , eliminados de todos los grupos *estadísticamente significante a p<0.05.

Como se observa en la Figura 4, sujetos mujeres tratados con crofelemer 125 mg dados, tienen un decremento clínicamente significante en la frecuencia de evacuación. El uso de crofelemer conduce a un decremento de más de un movimiento del intestino por día. El mejoramiento mes a mes en la frecuencia de evacuación, fue contrastado por la disminución del efecto de placebo al mes dos, conforme los valores comenzaron a alcanzar la línea base. En donde el periodo libre de tratamiento comenzó al final del mes tres, los sujetos se detuvieron tomando crofelemer y el efecto comenzó a andar en la forma como se esperaba. Como se observa en la Figura 5, el crofelemer produce un incremento en la urgencia de días libres. Al mes 3, hubo un 35.1% de incremento en la urgencia de días libres en el grupo de crofelemer contra un incremento de 23.9% de incremento en la urgencia de días libres observados en el grupo de placebo. Hubo un mejoramiento mes a mes, como se observa comúnmente. El efecto de placebo fue máximo al mes dos y abruptamente disminuyó conforme los valores comenzaron a alcanzar la línea base. Cuando el periodo libre de tratamiento comenzó al final del mes tres, los sujetos se detuvieron tomando crofelemer y el efecto comenzó a andar nuevamente como se esperaba. Como se observa en la Figura 6, la administración de crofelemer produce un incremento en el porcentaje de sujetos que reportan alivio adecuado de síntomas de d-IBS.

Puesto que el d-IBS está comprendido de un grupo de síntomas, el punto final de alivio adecuado es una valoración total por el paciente, de como también el tratamiento es dirigir sus síntomas de d-IBS. El crofelemer a 125 mg dados, causa un incremento de 16% en el alivio adecuado de síntomas de d-IBS, comparado con el grupo de placebo. Con los análisis observados, hubo un mejoramiento mes a mes en la actividad de crofelemer, es decir, a más tiempo tomó el paciente crofelemer, es mayor el alivio de los síntomas. Como se observa previamente con otros puntos finales, el efecto de placebo fue máximo al mes dos y disminuyó posteriormente. El IBS predominante-diarrea, es diferenciado de muchas enfermedades intestinales funcionales, por la asociación estrecha del dolor con cambios en los hábitos intestinales. Como se define por el Criterio Rome II para el Diagnóstico de IBS, el dolor debe estar asociado con hábitos intestinales anormales y el mejoramiento de los hábitos intestinales debe estar asociado con el mejoramiento del dolor. En este estudio, se ha medido el registro de dolor con una escala de 5 puntos, en donde 0 es ninguno y 5 es severo y la presencia de días libres de dolor. Como se muestra en la Figura 4 y Figura 5, sujetos mujeres tratadas con crofelemer (125 y 500 mg dados), tienen clínicamente y estadísticamente, decrementos significantes (p<0.05) en tanto registro de dolor como días libres de dolor. El efecto es casi consistente como el observado en registros de dolor semanales mostrados en la Figura 6. Este efecto en el alivio de dolor es inesperado y sorprendente . En conclusión, el crofelemer a 125 mg dados, es seguro y su administración resulta en mejoramiento en la eficacia de puntos finales de dolor, alivio adecuado, frecuencia y urgencia en sujetos hembra. El crofelemer a 250 mg y 500 mg dados, fue seguro y comparado con placebo, pareció perder los síntomas de la diarrea y consistencia y frecuencia. El crofelemer a 125 y 500 mg dados, produce un decremento estadísticamente significante en tanto registro de dolor como días libres de dolor en sujetos hembra con d-IBS.

EJEMPLO 5 : INVESTIGACIÓN DE MECANISMO DE ACCIÓN DE CROFELEMER Para investigar además, el mecanismo de acción de crofelemer, el crofelemer a 10 y 100 µg/ml , fue evaluado en un panel seleccionado de ensayos de liberación de citosina celular (ILla; liberación de PGE2 inducida por TNF-a e IL-1; IFN-?; IL-2, IL-4; IL-5; IL-6; IL-8; IL10 y TNF-a) y ensayos moleculares (ensayos de enzima COX-1 y COX-2, y glucocorticoides , serotonina 5H3T, d-opioide, ?-opion, µ-opioide y ensayo de enlace al receptor opioide no selectivo. El crofelemer fue también probado en ensayos de citotoxicidad correspondientes a ensayos de liberación de citosina inducidos por CoA- y LPS, así como también, aquellos que corresponden a ensayos de liberación de PGE inducidos por TNF e IL-1. El crofelemer exhibe significante inhibición (>50%) en el ensayo de liberación de citosinas de IFN-?; IL-2, IL-4; IL-6; IL-8; IL-10 y TNF-a, así como también en los ensayos de liberación de PGE2 inducidos por TNF-OÍ e IL-1 a 10 y 100 µg/ml (es decir, todos los ensayos de liberación de citosina con la excepción de IL-5) . El crofelemer también presenta actividad citotóxica significante en los ensayos de citotoxicidad de PGE2 inducidos por ConA e IL-1, sugiriendo que en los ensayos de liberación de citosina mediados por ConA (IFN-?, IL-2, IL-4 e IL-10) y ensayo de liberación de PGE2 inducido por IL-1, puede ser debido a citotoxicidad general . Además, a tanto 10 como 100 g/ml, el crofelemer causó una inhibición de 73% y 100% en los ensayos de enzimas COX1 y COX2 , respectivamente. Se pueden hacer muchas modificaciones y variaciones de esta invención, sin apartarse de su espíritu y alcance, así como será aparente para aquellos expertos en la técnica. Las modalidades específicas descritas en este documento, son ofrecidas por medio del ejemplo solamente, y la invención es limitada solamente por los términos de las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de equivalentes en las cuales tales reivindicaciones están tituladas. Tales modificaciones están propuestas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las referencias, patentes y no patentes, citadas en este documento, están incorporadas por referencia en sus totalidades para propósitos de extender la misma, como si cada publicación, patente o solicitud de patente individual, fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia en su totalidad para todos los propósitos .

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1.- Uso de una molécula que inhibe la secreción de iones cloruro a partir de una célula (molécula inhibidora) , caracterizado porque la molécula es útil para preparar una medicina para el tratamiento de dolor y diarrea asociados con d-IBS. 2. - Uso de una molécula que inhibe la secreción de iones cloruro a partir de una célula (molécula inhibidora) , caracterizado porque la molécula es útil para preparar una medicina para el tratamiento de malestar abdominal y diarrea asociados con d-IBS. 3. - Uso de una molécula que inhibe la secreción de iones cloruro a partir de una célula (molécula inhibidora) , caracterizado porque la molécula es útil para preparar una medicina para el tratamiento de dolor asociado con d-IBS. 4. - Uso de una molécula que inhibe la secreción de iones cloruro a partir de una célula (molécula inhibidora) , caracterizado porque la molécula es útil para preparar una medicina para el tratamiento de malestar abdominal asociado con d-IBS. 5. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el inhibidor es un extracto de Crotón spp. o de Calophyllu spp. 6. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el inhibidor es látex de Crotón spp. o de Calophyllum spp. 1. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el inhibidor es un inhibidor de la función CFTR. 8.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, en el cual el inhibidor de la función CFTR es seleccionado del grupo que consiste de compuestos de 2- tioxo- 4-tiazolidinona y 3- [(3- trifluorometil ) fenil]- 5- [(3-carboxifenil ) metilen]- 2- tioxo- 4- tiazolidinona , tolbutamina, glibenclamida y fluoresceína o un derivado de los mismos, diazóxido, lemacalim, sulfato de minoxidilo y análogos de los mismos; 8 -bromo-cAMP , 8- (4-clorofeniltio) (CPT)-cAMP y 8 -bromo- cGMP , CPT-cGMP; verapamil, nifedipina, diltiazem, compuestos de estilbeno disulfónicos , difeni lamina- 2 -carboxilato (DPC) o 5-nitro-2- (3-fenilpropilamino) benzoato (NPPB) ; ácido antracen- 9 -carbox lico (9-AC) ; 3 - trifluorometil ) fenil] carboxifenil ) metilen] -2 -tioxo-4 - tiazolidinona ; hidrazida de N- (2-naftalenil) - [3 , 5 -dibromo- 2 , 4-dihidroxifenil ) metilen] glicina (GlyH-101) o derivados de los mismos; dihidrazidas de ácido malónico o derivados de las mismas; loperamida; racecadotril ; clorhidrato de lidamidina, lonidamina; vanadato; bumetanida; pp2a; PP1; PP2B; subsalicilato de bismuto; clorhidrato de difenoxilato ; y esparteína. 9. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el inhibidor es una composición polimérica que se encuentra de manera natural o sintética . 10. - El uso de conformidad con la reivindicación 9, en el cual la composición polimérica comprende al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste de catequina, epicatequina , galocatequina , epigalocatequina . 11. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el inhibidor es una composición polimérica de proantocianidina. 12.- El uso de conformidad con la reivindicación 11, en el cual la composición polimérica es aislada a partir de una especie de Crotón o de una especie de Calophyllum . 13. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el inhibidor es crofelemer . 14. - El uso de conformidad con la reivindicación 13, en el cual la medicina es de recubrimiento entérico y es capaz de ser administrada en una cantidad de crofelemer de entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 750 mg/día . 15. - El uso de conformidad con la reivindicación 14, en el cual el crofelemer es capaz de ser administrado en una cantidad de aproximadamente 250 mg por día. 16. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual los días libres de molestias o dolor incrementan en al menos 10 %. 17. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el cual el inhibidor no es absorbido de manera generalizada. 18. - Uso de una molécula que inhibe la secreción de iones cloruro a partir de una célula (molécula inhibidora) caracterizado porque la molécula es útil para preparar una medicina para el tratamiento de diarrea asociada con d-IBS, con la condición de que la molécula inhibidora no sea una composición de proantocianidina polimerica aislada de Crotón spp. o de Calophyllum spp. o que la molécula inhibidora no sea crofelemer. 19. - Uso de una molécula que inhibe la secreción de iones cloruro a partir de una célula (molécula inhibidora) , caracterizado porque la molécula es útil para preparar una medicina para el tratamiento de la frecuencia de deposiciones anormal, consistencia de las deposiciones anormal o la presencia de urgencia asociada con d-IBS, con la condición de que la molécula inhibidora no sea una composición de proantocianidina polimérica aislada a partir de Crotón spp. o Calophyllum spp. o que la molécula inhibidora no sea crofelemer. 20. - El uso de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, en el cual la medicina comprende adicionalmente un agente analgésico o un agente anti-inflamatorio . 21. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el cual el inhibidor es una pequeña molécula inhibidora de CFTR. 22. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el cual el inhibidor es un inhibidor de CFTR que se encuentra de manera natural aislado, o una forma sintética o semi-sintética de un inhibidor de CFTR que se encuentra de manera natural . 23.- El uso de conformidad con la reivindicación 21, en el cual la molécula pequeña inhibidora de CFTR es seleccionada del grupo que consiste de: compuestos de 2-tioxo- 4- tiazolidinona y 3- [(3- trifluorometil) fenil]- 5-[(3- carboxifenil ) metilen]- 2- tioxo- 4- tiazolidinona, tolbutamina, glibenclamida y fluoresceína o un derivado de los mismos, diazóxido, lemacalim, sulfato de minoxidil y análogos de los mismos; 8-bromo-cAMP, 8- (4-clorofeniltio) (CPT)-cAMP y 8-bromo-cGMP, CPT-cGMP; verapamil, nifedipina, diltiazem, compuestos de estilbeno disulfónicos , difenilamina-2-carboxilato (DPC) o 5-nitro-2 - ( 3 -fenilpropilamino) benzoato (NPPB) ; ácido antracen-9-carboxílico (9-AC); 3 -[( 3 - trifluorometil ) fenil] - 5 -[( 3 , 5-carboxifenil ) metilen] -2-tioxo-4-tiazolidineno; dihidrazida de N- (2-naftalenil) - [3 , 5 -dibromo-2 , 4-dihidroxifenil ) metilen] glicina (GlyH-101) o derivados de los mismos; hidrazidas de ácido malónico o derivados de las mismas; loperamida; racecadotril ; clorhidrato de lidamidina, lonidamina,- vanadato; bumetanida; pp2a; PP1 ; PP2B; subsalicilato de bismuto; clorhidrato de difenoxilato; y esparteína 24. - El uso de conformidad con la reivindicación 22, en el cual el inhibidor es seleccionado de ácido araquidónico, ácido linoléico, ácido oleico, ácido eláidico, ácido palmítico, ácido mirístico, ácido lisofosfatídico y ácido niflúmico, flavonoides, flavonoles, polifenoles, proantocianidinas , proantocianidinas oligoméricas (OPCs) , oligómeros de procianidólicos (PCOs), taninos condensados, leucocianidinas , antocianidinas , procianidinas , cianidinas, prodelfinidinas , delfinidinas , catequinas, epicatequinas , galocatequinas , epigalocatequinas , galato de epigalocatequina , galato de epicatequina , galato de catequina, galato de galocatequina , quercetina, sesquiterpenos , diterpenos, terpenos y derivados terpenoides, taninos, alcaloides, saponinas, morina, y luteolina. 25. - Uso de corfelemer (CAS 148465-45-6) caracterizado porque el crofelemer es útil para preparar una medicina protegida entéricamente para el tratamiento de diarrea asociada con d-IBS, en el cual la cantidad de crofelemer en la medicina es de entre aproximadamente 50 mg por día y aproximadamente 750 mg por día. 26. - Uso de crofelemer (CAS 148465- 45-6) caracterizado porque el crofelemer es útil para preparar una medicina protegida entéricamente para el tratamiento de frecuencia de deposiciones anormal, consistencia de deposiciones anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS, en el cual la cantidad de crofelemer en la medicina es de entre aproximadamente 50 mg por día y aproximadamente 750 mg/día. 27. - Uso de crofelemer (CAS 148465-45-6) caracterizado porque el crofelemer es útil para preparar una medicina formulada para ser protegida desde el estómago en una formulación diferente del recubrimiento entérico, para el tratamiento de diarrea asociada con d-IBS, en el cual la cantidad de crofelemer en la medicina está entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 750 mg por día. 28. - Uso de crofelemer (CAS 148465-45-6) caracterizado porque el crofelemer es útil para preparar una medicina formulada para ser protegida desde el estómago en una formulación diferente de recubrimiento entérico, para el tratamiento de frecuencia de deposiciones anormal, consistencia de deposiciones anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS, en el cual la cantidad de crofelemer en la medicina es de entre aproximadamente 50 mg por día y aproximadamente 750 mg por día. 29.- Uso de una composición de proantocianidina polimérica aislada a partir de Crotón spp. o Calophyllum spp. caracterizada porque la composición es útil para preparar una medicina para el tratamiento de diarrea asociada con d-IBS, en la cual la cantidad de composición es bioequivalente a una dosis administrada oralmente de aproximadamente 50 mg por día a aproximadamente 750 mg por día de crofelemer. 30.- Uso de una composición de proantocianidina polimérica aislada a partir de Crotón spp. o Calophyllum spp. caracterizado porque la composición es útil para preparar una medicina para el tratamiento de frecuencia de deposiciones anormal, consistencia de deposiciones anormal o presencia de urgencia asociada con d-IBS, en el cual la cantidad de composición es bioequivalente a una dosis administrada oralmente de aproximadamente 50 mg por día a aproximadamente 750 mg por día de crofelemer. 31.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 18, 19 o 25-30, en el cual la medicina es útil para una hembra humana.