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MX2008013428A - Antagonistas del receptor de vanilloides del subtipo (vr1) y usos de los mismos. - Google Patents

Antagonistas del receptor de vanilloides del subtipo (vr1) y usos de los mismos.

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Publication number
MX2008013428A
MX2008013428A MX2008013428A MX2008013428A MX2008013428A MX 2008013428 A MX2008013428 A MX 2008013428A MX 2008013428 A MX2008013428 A MX 2008013428A MX 2008013428 A MX2008013428 A MX 2008013428A MX 2008013428 A MX2008013428 A MX 2008013428A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
compound
chroman
group
independently
Prior art date
Application number
MX2008013428A
Other languages
English (en)
Inventor
Chih-Hung Lee
John R Koenig
Brian S Brown
Arthur R Gomtsyan
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2008013428A publication Critical patent/MX2008013428A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde las variables X1, X2, Y, R1a, R1b, R2a, R2b, A1, A2, A3, y A4 son como se definen en la memoria descriptiva, y métodos de uso para tratar dolor, dolor neuropático, alodinia, dolor asociado con inflamación o una enfermedad inflamatoria, hiperalgesia inflamatoria, hiperactividad vesical, e incontinencia urinaria. (ver fórmula (I)).

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE VANILLOIDES DEL SUBTIPO (VR1) Y USOS DE LOS MISMOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de los EE.UU. Serie No. 60/792.699, presentada el 18 de Abril del 2006.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos espirocromano de fórmula (I), que son útiles para el tratamiento de trastornos causados por o exacerbados por la actividad del receptor de vainilloides del tipo 1 (VR1). La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) y métodos para el tratamiento de varios tipos de dolores, hiperactividad vesical, e incontinencia urinaria usando los mencionados compuestos y las mencionadas composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los nociceptores son neuronas aferentes sensoriales primarias (fibras C y ?d) que son activadas por una amplia variedad de estímulos nocivos, incluyendo modalidades químicas, mecánicas, térmicas y mediadas por protones (pH < 6). El vanilloide lipofílico, capsaicina, activa las fibras sensoriales primarias a través de un receptor específico de capsaicina presente en la superficie de la célula, clonado como VR1. La administración intradérmica de capsaicina se caracteriza por una sensación inicial de quemadura o calor, seguida por un período prolongado de analgesia. Se cree que el componente analgésico de la activación del receptor VR1 es mediado por una desensibilización inducida por capsaicina de la terminal sensorial primaria aferente. Por consiguiente, los efectos anti-nociceptivos de acción prolongada de la capsaicina han promovido el uso de análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Además, la capsazepina, un antagonista del receptor de capsaicina, puede reducir la hiperalgesia inducida por inflamación en modelos animales. Los receptores VR1 también se localizan en las aferentes que inervan la vejiga. Se ha demostrado que la capsaicina o la resiniferatoxina mejoran los síntomas de incontinencia al inyectarse en la vejiga. El receptor VR1 ha sido denominado un "detector polimodal" de estímulos nocivos, ya que puede ser activado de diversas formas. El canal receptor es activado por capsaicina y otros vanilloides, por lo que puede clasificarse como un canal iónico activado por ligandos. La activación del receptor VR1 por la capsaicina puede ser bloqueada por el antagonista competitivo del receptor VR1 capsazepina. El canal también puede ser activado por los protones. La afinidad de la capsaicina por el receptor aumenta bajo condiciones ligeramente ácidas (pH 6-7), mientras que a un pH <6, se observa la activación directa del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza los 43°C, el canal se abre. Por ende, el calor puede activar directamente el canal en ausencia de ligando. El análogo de capsaicina capsazepina, que es un antagonista competitivo de la capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a la capsaicina, el ácido o el calor. El canal es un conductor de cationes no específico. El sodio y el calcio extracelular ingresan a través del poro del canal, lo que resulta en la despolarización de la membrana. Esta despolarización incrementa la excitabilidad neuronal, lo que resulta en el desencadenamiento del potencial de acción y la transmisión de un impulso nervioso nocivo a la médula espinal. Además, la despolarización de la terminal periférica puede resultar en la liberación de péptidos inflamatorios, tales como, sin limitaciones, la sustancia P y CGRP, lo que resulta en una sensibilización periférica mejorada del tejido. Recientemente, dos grupos han descrito la generación de un ratón "knock-out" que carece del receptor VR1. Los estudios electrofisiológicos de las neuronas sensoriales (ganglios de la raíz dorsal) de estos animales revelaron una ausencia marcada de respuestas evocadas por estímulos nocivos, incluyendo capsaicina, calor y pH reducido. Estos animales no presentaron señales evidentes de alteraciones comportamentales y no presentaron diferencias en sus respuestas a estímulos térmicos y mecánicos no nocivos en comparación con los ratones tipo salvaje. Los ratones VR1 (-/-) tampoco presentaron una sensibilidad reducida a la nocicepción mecánica o térmica inducida por lesiones nerviosas. Sin embargo, los ratones knock-out de VR1 fueron insensibles a los efectos nocivos de la capsaicina intradérmica y la exposición a calor intenso (entre 50 y 55°C), y no desarrollaron una hiperalgesia térmica después de la administración intradérmica de carragenano. Los compuestos de la presente invención son nuevos antagonistas de VR1 y tienen utilidad en el tratamiento de trastornos causados por o exacerbados por la actividad del receptor de vainilloides tipo 1 (VR1), por ejemplo dolor, dolor neuropático, alodinia, dolor asociado con inflamación o una enfermedad inflamatoria, hiperalgesia inflamatoria, hiperactividad vesical, e incontinencia urinaria.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definición de términos Como se los usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 carbonos, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilos incluyen, sin limitaciones, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-decenilo. El término "alquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, sin limitaciones, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, fer-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilbutilo, 3-metilhexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. El término "alquinilo", como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, sin limitaciones, a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo. El término "alcoxilo", como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente documentación, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, sin limitaciones, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "arilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo fenilo, un arilo bicíclico o un arilo tricíclico. El arilo bicíclico o el arilo tricíclico es un sistema de anillos fusionados de hidrocarburo que no contiene átomos heterogéneos en donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. El arilo bicíclico es un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación, un grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación, u otro grupo fenilo. El arilo trie í el i co es un arilo bicíclico fusionado con un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación, un grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación, u otro grupo fenilo. El grupo fenilo, los arilo bicíclicos y los arilo tricíclicos de la presente invención se encuentran unidos a la porción progenitora a través de cualquier átomo sustituible en el grupo fenilo, los arilo bicíclico y los arilo tricíclicos respectivamente. El grupo fenilo, los arilos bicíclicos y los arilos tricíclicos de la presente invención pueden ser no sustituidos o sustituidos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, sin limitaciones, antracenilo, fluorenilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo, inden-1-ilo, inden-4-ilo, naftilo, fenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo y tetrahidronaftilo. El término "cicloalquilo" o "cicloalcano" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un cicloalquilo monocíclico o un cicloalquilo bicíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillos de hidrocarburo saturado que tiene entre tres y ocho átomos de carbono y ningún átomo heterogéneo. Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un sistema de anillos fusionados en donde el anillo cicloalquilo monocíclico se encuentra fusionado a otro grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación. Los cicloalquilo monocíclicos y los cicloalquilo bicíclicos de la presente invención pueden ser no sustituidos o sustituidos, y están conectados a la porción molécula progenitora a través de cualquier átomo de carbono sustituible de los cicloalquilo monocíclicos y los cicloalquilo bicíclicos respectivamente. El término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un cicloalquenilo monocíclico o un cicloalquenilo bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico es un sistema de anillos de hidrocarburo parcialmente no saturado, no aromático, que tiene 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono y ningún átomo heterogéneo. Los sistemas de anillos de 4 miembros tienen un enlace doble, los sistemas de anillos de 5 ó 6 miembros tienen uno o dos enlaces dobles, y los sistemas de anillos de 7 u 8 miembros tienen uno, dos o tres enlaces dobles. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclicos incluyen, sin limitarse a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un sistema de anillos fusionados de hidrocarburo en donde el anillo de cicloalquenilo monocíclico está fusionado con un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación, u otro grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación. Los ejemplos representativos de los cicloalquenilo bicíclicos incluyen, sin limitarse a, azulenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo y 1 ,6-dihidro-pentaleno. Los cicloalquenilo monocíclicos y los cicloalquenilo bicíclicos de la presente invención pueden estar no sustituidos o sustituidos, y están unidos a la porción molécula progenitora a través de cualquier átomo de carbono sustituible de los cicloalquenilo monocíclicos y de los cicloalquenilo bicíclicos respectivamente. El término "halo" o "halógeno", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alcoxilo, tal como se define en la presente documentación, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno se encuentran reemplazados por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalcoxilo incluyen, sin limitaciones, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 2-cloro-3-fluoropentiloxi y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilo, tal como se define en la presente documentación, en donde uno, dos, tres o cuatro, cinco, o seis átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, sin limitaciones, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico. El heterociclo monocíclico es un sistema de anillos de hidrocarburo saturado o parcialmente saturado, no aromático, que contiene al menos un átomo heterogéneo seleccionado del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Los sistemas de anillos monocíclicos se ejemplifican por un anillo de 4 miembros que contiene tres átomos de carbono y un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos heterogéneos en donde los átomos heterogéneos se seleccionan en forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los átomos restantes son átomos de carbono. El anillo de 5 miembros tiene 0 ó 1 enlace doble. El anillo de 6 miembros tiene 0, 1 ó 2 enlaces dobles. El anillo de 7 u 8 miembros tiene 0, 1, 2 ó 3 enlaces dobles. El heterociclo monocíclico de la presente invención puede ser no sustituido o sustituido. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclicos no sustituidos y sustituidos incluyen, sin limitaciones, azetidinilo, azepanilo, azepinilo, diazepinilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, 2-oxo-oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo (piperidilo), piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolinsulfona), tiopiranilo, 1 ,4-diazepanilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación, un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación, o un grupo heterociclo monocíclico. Los heterociclos bicíclicos de la presente invención pueden ser no sustituidos o sustituidos. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen sin limitaciones, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidroindolilo, indolizinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 3-azabiciclo[3.2.0]heptilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrolilo, y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo. Los heterociclos monocíclicos y los heterociclos bicíclicos de la presente invención están conectados por la porción molécula progenitora a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en los heterociclos monocíclicos y los heterociclos bicíclicos respectivamente. El átomo heterogéneo de nitrógeno puede o no ser cuaternario, y el átomo heterogéneo nitrógeno o azufre puede o no estar oxidado. Además, los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden o no estar N-protegidos. El término "heteroarilo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo aromático, de cinco o seis miembros donde al menos un átomo se selecciona del grupo formado por N, O, y S, y los átomos restantes son carbono. Los anillos de cinco miembros tienen dos enlaces dobles y los anillos de seis miembros tienen tres enlaces dobles. El heteroarilo bicíclico es un heteroarilo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, un cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación, un cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente documentación, un heterociclo monocíclico, tal como se define en la presente documentación, o un heteroarilo monocíclico. Los ejemplos representativos de heteroarilos monocíclicos y bicíclicos incluyen, sin limitarse a, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro- 1 ,3-benzotiazolilo, furanilo (furilo), imidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridoimidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los heteroarilos monocíclicos y los bicíclicos de la presente invención pueden estar sustituidos o no sustituidos, y están conectados a la porción molécula progenitora a través de cualquier átomo sustituible de carbono o nitrógeno en los heteroarilos monocíclicos y los bicíclicos respectivamente. Además, el átomo heterogéneo nitrógeno puede o no ser cuaternario, los átomos de nitrógeno y de azufre en el grupo pueden o no estar oxidados. Además, los anillos que contienen nitrógeno pueden o no estar N-protegidos. El término "átomo heterogéneo" como se usa en la presente documentación, hace referencia a átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "hidroxialquilo" como se usa en la presente documentación, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en la presente documentación, en donde uno o dos átomos de hidrógeno están sustituidos por -OH. Los ejemplos representativos de hidroxialquilos incluyen, sin limitaciones, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-eti I-4-hidroxiheptilo. El término "oxo" como se usa en la presente documentación, se refiere a un grupo =0.
Preparación de los compuestos de ta presente invención Los compuestos de esta invención pueden prepararse con una variedad de procedimientos de síntesis. En los esquemas 1 , 2 y 3 se muestran procedimientos representativos, sin limitaciones.
Esquema 1 (3) Las ureas de fórmula (4) en donde X1, Y, Z, R1a, R1b, R2a, R2 , i, A2, A3, A4, son como se define en la fórmula (I), se pueden preparar tal como se muestra en el esquema 1. Las aminas de fórmula (1) se pueden convertir en compuestos de fórmula (2) por reacción con disuccinimidilcarbonato en un solvente tal como, sin limitarse a, acetonitrilo, dichlorometano, o tetrahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 50°C, durante un período de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas. El tratamiento de compuestos de fórmula (2) con aminas de fórmula (3) en presencia de una base tal como, sin limitarse a, diisopropiloetilamina o trietilamina, en un solvente tal como, sin limitarse a, /S/,A/-dimetilformamida, provee ureas de fórmula (4). La reacción se puede realizar a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 50°C, durante un período de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas.
Esquema Las aminas de fórmula (8) en donde Y es O, S, ó N(R7), y X1, R1a, R1b, R2a, R2b, R7, A1f A2, A3, A4, son como se define en la fórmula (I), se pueden preparar tal como se muestra en el esquema 2. Los compuestos de fórmula (5), luego del tratamiento con cetonas cíclicas de fórmula (6), en presencia de una base tal como, sin limitarse a, pirrolidina, proveen cetonas de fórmula (7). La reacción generalmente se ve facilitada en un solvente tal como, sin limitarse a, tolueno, a reflujo. Las cetonas de fórmula (7) se pueden convertir en aminas de fórmula (8) por (a) tratamiento de compuestos de fórmula (7) con clorhidrato de metoxilamina y una base tal como, sin limitarse a, piridina o trietilamina; y (b) tratamiento del producto del paso (a) con un agente reductor. El paso (a) generalmente se lleva a cabo en un solvente alcohólico tal como, sin limitarse a, metanol, a entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 50°C, durante un período entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas. Los ejemplos del agente reductor usado en el paso (b) incluyen, sin limitarse a, hidrógeno y 10% de paladio/carbón bajo condiciones ácidas, hidrógeno/níquel-Raney, y hidruro de litio y aluminio. (12) (11) Las aminas de fórmula (12) en donde X1, R1a, R1b, A,, A3, A4, son como se define en la fórmula (I) y R101 es alquilo o (R1aR1b)q-RE en donde RE, q, R1a y R1 son como se define en la fórmula (I), se pueden preparar tal como se muestra en el esquema 3. Las cetonas cíclicas de fórmula (6) se pueden convertir en compuestos de fórmula (9) cuando se tratan con ácido bromoacético y fosfato de dietilo, en presencia de una base tal como, sin limitarse a, hidruro de sodio, en un solvente tal como, sin limitarse a, 1,2- dimetoxietano, a aproximadamente temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (9), luego del tratamiento con oxicloruro fosforoso(lll) y resorcinol, en presencia de cloruro de zinc, provee compuestos de fórmula (10). La alquilación de compuestos de fórmula (10) se puede lograr por, por ejemplo, tratamiento con un agente alquilante de fórmula R 01-X en donde X es un grupo saliente tal como, sin limitarse a, Cl, Br, I, triflato o metanosulfonato, en presencia de una base tal como, sin limitarse a, carbonato de potasio o hidruro de sodio. Los compuestos de fórmula (11) se pueden convertir en compuestos de fórmula (12) usando las condiciones de reacción para la conversión de (7) a (8) tal como se describe en el esquema 2. Ha de comprenderse que los esquemas descritos en la presente documentación se presentan solamente para propósitos ilustrativos, y que la experimentación de rutina, incluyendo la manipulación apropiada de la secuencia de la ruta de síntesis, la protección de cualquier funcionalidad química que no sea compatible con las condiciones de la reacción, y la remoción de dichos protectores, queda incluida dentro del alcance de la invención.
Compuestos de la presente invención Los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula (I) como se describe en la presente. Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir, sin que esto constituya limitación alguna, compuestos en donde Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S-, -S(O), -S(0)2, -O-, -N(R7)- o -C(R1aR1b)-, con máxima preferencia -O-. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A1 es N; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, y m puede ser 1 , 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, ?<? es N; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -C(R1AR1 )M-, m puede ser 1 , 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A, es N; A2 es N; A3 es CR5; y A es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)M-, m puede ser 1 , 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B,R2A, R2 ,RX,R\ R5, R6, RA, RB, REI R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1 La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A, es N; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)NG1-, y n puede ser 1 , 2, o 3. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A1 es N; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)NG1-, n puede ser 1 , 2, o 3; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A^ es N; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 )NG1-, n puede ser 1 , 2, o 3; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B,R2A, R2B, RX, RY,G1 , R5, R6,RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A es N; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)P-G1-C(R1AR1 B)-; y p puede ser 1 o 2. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A-¡ es N; A2 es N; A3 es CR5; A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)P-G1-C(R1AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, Ai es N; A2 es N; A3 es CR5; A4 es CR6, X1 es -C(R1 AR B)P-G1-C(R1AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1 ,R2A, R2B,RX,RY, G1, R5, R6, RA, RB, RE, R7. Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A-? es N; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR B)M-, y m puede ser 1, 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A^ es N; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A es N; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR AR1B)M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1 B,R2A, R2B,RX,RY, R4, RE, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1 La invención incluye compuestos en donde Y es O, A, es N; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)NG1-, y n puede ser 1, 2, o 3. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A, es N; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR AR1 )M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A, es N; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B,R2A, R2 ,RX,RY, G1, R4, R6, RA, RB, RE, R7. Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, Ai es N; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)P-G1-C(R1 AR B)-; -, y p puede ser 1 o 2. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A! es N; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)P-G -C(R1 AR1 B)-; p puede ser 1 o 2, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A es N; A2 es CR4; A3 es N; y A es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)P-G1-C(R1 AR1 B)-, p puede ser 1 o 2, y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B,R2A, R2 ,R\R\ R4, R6, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A, es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, y m puede ser 1, 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A^ es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, ? es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1 B,R2A, R B,RX,RY, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1 La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1 AR1 B)NG1-, y n puede ser 1, 2, o 3. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, Ai es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 B)NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A-¡ es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1B)NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R A, R1 B,R2A, R2B, RX, RY,G1 , R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, Ai es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1 AR1 )P-G1-C(R AR1 B)-; y p puede ser 1 o 2. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, Ai es N; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es N, X1 es -(CR1AR1 B)P-G1-C(R1AR1 B)-; p es 1 0 2; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A es N; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es N, X1 es -(CR1 AR B)P-G -C(R1 AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B,R A, R2B,RX,RY, G1, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es N; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 b)m-, y m puede ser 1, 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, ? es CR3; A2 es N; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1B)M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A es CR3; A2 es N; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 )M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R B,R2A, R2B,R ,RY, R3, R6, RA, RB, REI R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es N; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1B)NG1-, y n puede ser 1, 2, o 3. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es N; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR AR1B)NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es N; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR B)NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1B,R2A, R B,RX,RY,G1, R3, R6, RA, RB, RE, R7. Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es N; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1B)P-G1-C(R1AR1B)-; y p puede ser 1 o 2. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, Ai es CR3; A2 es N; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 )P-G1-C(R1AR1B)-; p es 1 o 2; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A es CR3; A2 es N¡ A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)P-G1-C(R1 AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B,R A, R2B,RX,RY, G1, R3, R6, RA, RB, RE. R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, y m puede ser 1, 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A-> es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 B)M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, Ai es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R B,R2A, R2B,RX,RY, R3, R5, RA| RB, RE R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR AR1 B)NG1-, y n puede ser 1, 2, o 3. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 B)NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1 AR1 )NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1B,R2A, R2B,RX,RY,G1, R3, R5, RA, RB, RE, R7> Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1 AR1 B)P-G1-C(R1AR1 B)-; y p puede ser 1 o 2. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es N; A3 es CR5; A4 es N, X1 es -(CR AR1 B)P-G1-C(R1 AR1 )-; p es 1 o 2; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A1 es CR3; A2 es N; A3 es CR5; A4 es N, X1 es -(CR1AR1 )P-G1-C(R1AR )-; p es 1 o 2; y X2 es -(CR9R )Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R B,R2A, R2B,RX,RY, G1, R3, R5, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 B)m-, y m puede ser 1 , 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 B)M-, m puede ser 1 , 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, ? es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es N, X1 es -(CR1AR B)M-, m puede ser 1 , 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9RH)P-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B,R2A, R2B,R\RY, R3, R4, RA, RB, RE, R7. Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, Ai es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 B)NG1-, y n puede ser 1, 2, o 3. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 B)NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, ? es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 B)NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1 B,R2A, R2B, R , RY,G1 , R4, R3, RAL RB, RE, R7- Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es N, X1 es -(CR1 AR1 B)P-G1-C(R1AR1 B)-; y p puede ser 1 o 2. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es CR4; A3 es N; A4 es N, X1 es -(CR AR1 B)P-G1-C(R1 AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A, es N; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es N, X1 es -(CR1AR1 B)P-G1-C(R1AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1 B,R2A, R2B,RX,RY, G1, R4, R3, RA, RB RE R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)M-, y m puede ser 1, 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A es CR6, X1 es -(CR AR1 B)M-, m puede ser 1 , 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, m puede ser 1 , 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B,R2A, R2B,RX,RY, R4, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1 La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A! es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)NG1-, y n puede ser 1 , 2, o 3. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A, es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 )NG1-, n puede ser 1 , 2, o 3; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, Ai es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)NG1-, n puede ser 1 , 2, o 3; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B,R2A, R2B,R ,RY,G1, R4, R5, R6, RA, RB. RE, R7- Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, AT es N; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)P-G1-C(R1AR1 B)-; y p puede ser 1 o 2. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A, es N; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 )P-G1-C(R1 AR1 )-; p es 1 o 2; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A es N; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1B)P-G1-C(R1AR1B)-; p es 1 o 2; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1B,R2A, R2B,RX,RY, G1, R4, R5, R6,RA, RB, RE. R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1B)M-, y m puede ser 1, 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1B)M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1B)M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1B,R2A, R2B,R ,RY, R3, R5, R6, RA, RB, RE, R7. Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A1 es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1B)NG1-, y n puede ser 1, 2, o 3. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR AR1B)NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, ?t es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1B)NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1 B, R2A, R2B,RX, RY, G1, R3, R5, R6, RA, RB, RE, R7- Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es N; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)P-G1-C(R1 AR1 B)-; y p puede ser 1 o 2. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, Ai es CR3; A2 es N; A3 es CR5; A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 )P-G1-C(R1AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es N; A3 es CR5; A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 )P-G1-C(R1 AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -(CRGRH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R B, R2A, R B, RX, RY, G1, R3, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A1 es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, y m puede ser 1 , 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, m puede ser 1 , 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, m puede ser 1 , 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9R )Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos ios compuestos recién descritos R1 A, R1 B, R2A, R2B,RX,RY, R3, R4, R6, RA, RB, RE, R7- Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)„G1-, y n puede ser 1 , 2, o 3. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1B)„G1-, n puede ser 1 , 2, o 3; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A-¡ es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR B)NG1-, n puede ser 1 , 2, o 3; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B, R2A, R2B, RX, RY, G1, R3, R4, R6, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, Ai es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)P-G1-C(R1 AR B)-; y p puede ser 1 o 2. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, Ai es CR3; A2 es CR4; A3 es N; A4 es CR6, X1 es -(CR1AR B)P-G1-C(R1 AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, Ai es CR3; A2 es CR4; A3 es N; A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)P-G1-C(R1 AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R A, R B, R2A, R2B, RX, RY, G\ R3, R4, R6, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 )M-, y m puede ser 1, 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 )M-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR AR1 )m-, m puede ser 1, 2, 3, o 4, y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1 , R2A, R2 , RX, RY, R3, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1 La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, ?? es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1B)NG1-, y n puede ser 1, 2, o 3. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1B)NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1AR1 )NG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1A, R1B, R2A, R2 , RX, R\ G1, R3, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es N, X1 es -(CR1aR b)p-G1-C(R1aR1b)-; y p puede ser 1 o 2. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es N, X1 es -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; p es 1 o 2; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es N, X1 es -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; p es 1 o 2; y X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y Rh son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1aR1b)m-, y m puede ser 1, 2, 3, o 4. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1aR1b)m-, m es 1, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son aquellos en donde Y es O, Ai es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1aR1 b)m-, m es 1, X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z, y Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; en donde cada Z no está sustituido o está sustituido en forma independiente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, halógeno, -N02, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquil)2, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquil)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquilo), -S(0)2N(alquil)2, RE, y -C(R1aR1b)p-RE. Preferentemente Z es un anillo bicíclico, con máxima preferencia heteroarilo, con máxima preferencia indazolilo. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -C(R1aR1b)m-, m es 1, y X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1a, R1b,R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R4, R5 R6, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y Rh son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, A1 es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR aR b)m-, m es 2, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son aquellos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1aR1b)m-, m es 2, X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z, y Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; en donde cada Z no está sustituido o está sustituido en forma independiente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, halógeno, -N02, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquil)2, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquil)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquilo), -S(0)2N(alquil)2, RE, y -(CR1aR1b)p-RE.
Preferentemente Z es un anillo bicíclico, con máxima preferencia heteroarilo, con máxima preferencia indazolilo. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR B)M-, m es 2, y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B, R2A, R2B, RX, RY, R3, R4, R5 R6, RA, RB, RE, R7. Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1. La invención incluye compuestos en donde Y es O, Ai es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR1 B)M-, m es 3, y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son aquellos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR1 B)M-, m es 3, X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z, y Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; en donde cada Z no está sustituido o está sustituido en forma independiente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, halógeno, -N02, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquil)2, -C(O)alquil0, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquil)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquilo), -S(0)2N(alquil)2, RE, y -(CR1AR B)Q-RE. Preferentemente Z es un anillo bicíclico, con máxima preferencia heteroarilo, con máxima preferencia indazolilo. Los compuestos de la invención son también aquellos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR aR1 )m-, m es 3, y X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R a, R1b,R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R4, R5 R6, RA, RB RE R7, Z, R9 y Rh son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, Ai es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1aR1b)nG1-, y n puede ser 1, 2, o 3. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, ?? es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1aR1 )nG1-, n es 2, G es O; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A1 es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1aR1b)nG1-, n es 2, G es N(R ); Rx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, Ry, -C(0)Oalquilo, o -C(0)ORy; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A^ es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1aR1 )nG1-, n puede ser 1, 2, o 3; y X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1a, R1b,R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R4, R5 R6, RA, RB, RE, R7, Z, R9 y Rh son como se describe en la reivindicación 1. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A-t es CR3; A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1aR1b)p-G1-C(R aR1b)-; y p puede ser 1 o 2. La presente invención también incluye compuestos en donde Y es O, A, es CR3¡ A2 es CR4; A3 es N; y A4 es CR6, X1 es -(CR1 AR B)P-G1-C(R1 AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z. Los compuestos incluidos en la presente invención son también aquellos en donde Y es O, A, es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; y A4 es CR6, X1 es -(CR1AR B)P-G1-C(R1 AR1 B)-; p es 1 o 2; y X2 es -(CR9RH)Q-N(H)C(0)N(H)-Z. Se considera que para todos los compuestos recién descritos R1 A, R1 B,R2A, R B, RX, RY, G , R3, R4, R5 R6, RA, RB. RE, R7, Z, R9 y RH son como se describe en la reivindicación 1.
Composiciones de la invención En la invención se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo aceptable para el uso farmacéutico. Las composiciones comprenden compuestos de la invención formulados con uno o más vehículos no tóxicos aceptables para el uso farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. El término "vehículo aceptable para el uso farmacéutico", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un diluyente, un material de encapsulación o un auxiliar de formulación no tóxico, inerte, sólido, semisólido o líquido de cualquier tipo.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos aceptables para el uso farmacéutico son los azúcares, tales como la lactosa, la glucosa y la sacarosa; los almidones, tales como el almidón de maíz y el almidón de papa; la celulosa y sus derivados, tales como la carboximetilcelulosa de sodio, la etil celulosa y el acetato de celulosa; el tragacanto en polvo; la malta; la gelatina; el talco; la manteca de cacao y las ceras para supositorios; los aceites, tales como el aceite de maní, el aceite de semilla de algodón, el aceite de cártamo, el aceite de sésamo, el aceite de oliva, el aceite de maíz y el aceite de soya; los glicoles; tales como un propilenglicol; los ésteres, tales como el oleato de etilo y el laurato de etilo; el ágar; los agentes reguladores de pH, tales como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio; el ácido algínico; el agua libre de pirógeno; la solución salina isotónica; la solución de Ringer; el alcohol etílico; y las soluciones amortiguadoras de fosfato; así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como el lauril sulfato de sodio y el estearato de magnesio; y también puede haber agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes presentes en la composición, de acuerdo con el juicio de aquél entrenado en la técnica de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrársele a los seres humanos y otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intracistérnica, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como por medio de polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un rocío oral o nasal. El término "por vía parenteral", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a modos de administración que incluyen la inyección y la infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas, aceptables para el uso farmacéutico, y polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos apropiados incluyen el agua, el etanol, los polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y semejantes, y mezclas apropiadas de éstos), los aceites vegetales (tales como el aceite de oliva) y los ésteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo, o las mezclas apropiadas de éstos. La fluidez apropiada de la composición puede mantenerse, por ejemplo, usando un recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y usando agentes tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes, tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y semejantes. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y semejantes. Es posible proporcionar la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable con el uso de agentes que demoran la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de la droga, comúnmente es deseable demorar la absorción de la droga de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse usando una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción de la droga puede depender de su velocidad de disolución, que a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y la forma cristalina. Como alternativa, una forma de droga de administración parenteral puede administrarse disolviendo o suspendiendo la droga en un vehículo oleoso. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de éstos. Si se lo desea, y para obtener una distribución más efectiva, los compuestos de la invención pueden incorporarse en sistemas de liberación lenta o administración dirigida, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes esterilizadores en forma de composiciones estériles sólidas, que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio estéril inyectable inmediatamente antes de usarlas. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas de la droga en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de droga a polímero y de la naturaleza del polímero en particular que se emplee, se puede controlar la velocidad de liberación de la droga. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando la droga en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes esterilizadores en forma de composiciones estériles sólidas, que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio estéril inyectable inmediatamente antes de usarlas. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, usando agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, una suspensión o una emulsión inyectable estéril en un diluyente o un solvente no tóxico aceptable para una aplicación parenteral, tal como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se halla el agua, la solución de Ringer, la U.S.P. y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave entre los que se incluye a mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables. Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En estas formas de dosificación sólidas se mezcla uno o más compuestos de la invención con al menos un vehículo inerte aceptable para el uso farmacéutico, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegradores, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; e) agentes que demoran la disolución, tales como parafina; f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como kaolín y arcilla bentonita; y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulf ato de sodio, y mezclas de éstos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes reguladores de pH. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas, usando lactosa o azúcar de leche, y también polietilenglicoles de alto peso molecular. Las formas de dosificación sólidas en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y coberturas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes, y también pueden tener una composición tal que liberen el o los ingredientes activos exclusiva o preferiblemente en una parte determinada del tracto intestinal, de forma demorada. Los ejemplos de materiales útiles para demorar la liberación del agente activo pueden incluir sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios, que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con vehículos no irritantes apropiados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, todos los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal, por lo que se funden en el recto o la cavidad vaginal para liberar el compuesto activo. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables para uso farmacéutico. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes que se usan comúnmente en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 , 3-but i le ng I i co I , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes, y aromatizantes. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, sprays, inhalantes o parches. Un compuesto deseado de la invención se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo aceptable para el uso farmacéutico y cualquier conservador o regulador de pH que se considere necesario. Dentro del alcance de esta invención también se contemplan las formulaciones oftálmicas, las gotas para los ojos, los ungüentos, los polvos y las soluciones. Los ungüentos, las pastas, las cremas y los geles, además de un compuesto activo de esta invención, pueden contener grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de éstos. Los polvos y los rocíos, además de los compuestos de esta invención, pueden contener lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los sprays pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Según se sabe en el arte, los liposomas se derivan en general de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman con cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, metabolizable y aceptable para el uso fisiológico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas, además de los compuestos de la invención, pueden contener estabilizadores, conservadores, y semejantes. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos, y las fosfatidilcolinas (lecitinas), usados por separado o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, editor, Métodos in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y., (1976), p. 33 ef seq.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo aceptable para el uso farmacéutico y los conservadores, reguladores de pH o propelentes necesarios. Dentro del alcance de esta invención también se contemplan las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos y las soluciones. Las composiciones líquidas acuosas de la invención también son particularmente útiles. El término "sal aceptable para el uso farmacéutico" hace referencia a aquellas sales que, dentro del juicio médico reconocido, son apropiadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores, sin una toxicidad, una irritación o una respuesta inapropiada, y semejantes, y satisfacen una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables para el uso farmacéutico son bien conocidas en la técnica. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o pueden prepararse por separado, haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico apropiado. Las sales de adición ácida representativas incluyen, sin limitaciones, sales de acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromohidrato, ¡odohidrato, 2-hidroxietansulfonato (¡setionato), lactato, maleato, malonato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También pueden cuaternizarse los grupos que contienen nitrógeno con agentes tales como haluros de alquilos inferiores, tales como metilo, etilo, propilo, y cloruros, bromuros y yoduros de butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros e yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo, como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esa manera se obtienen productos solubles en agua o en aceite o dispersables. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición ácida aceptables para el uso farmacéutico incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básica pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, haciendo reaccionar un grupo carboxilo con una base apropiada, tal como el hidróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico, o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales aceptables para el uso farmacéutico incluyen, sin limitaciones, sales basadas en cationes de metales alcalinos o metales alcalinos térreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y semejantes, y también sales no tóxicas de cationes de aminas cuaternarias y amonio, tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, y semejantes. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básica incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina. El término "profármaco aceptable para el uso farmacéutico" o "profármaco", como se lo usa en la presente documentación, representa aquellas profármacos de los compuestos de la invención que, dentro del juicio médico reconocido, son apropiadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores, sin una toxicidad, una irritación o una respuesta inapropiada, y semejantes, satisfacen una relación beneficio/riesgo razonable, y son efectivas para el uso que pretende dársele. Las profármacos de la invención pueden transformarse rápidamente in vivo en un compuesto de fórmula (I) original, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se provee una discusión exhaustiva en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 de la Serie de Simposios de la A.C.S., y en Edward B. Roche, editor, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987). En la invención se contemplan compuestos con actividad farmacéutica que se sintetizan por medios químicos, o compuestos que se transforman in vivo en los compuestos de fórmula (I).
Métodos de la invención Los compuestos y las composiciones de la invención son útiles para mejorar o prevenir trastornos relacionados con la activación del receptor VR1, tales como, sin limitaciones, el dolor, la hiperalgesia térmica inflamatoria, la hiperactividad vesical y la incontinencia urinaria, como se describe en Nolano, M. et al., Pain, Vol. 81, páginas 135-145, (1999); Caterina, M.J. y Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, páginas 487-517 (2001); Caterina, M.J. et al., Science, Vol. 288, páginas 306-313 (2000); Caterina, M.J. et al., Nature, Vol. 389, páginas 816-824 (1997); Fowler, C. Urology, Vol. 55, páginas 60-64 (2000); y Davis, J. et al., Nature, Vol. 405, páginas 183-187. En la presente invención también se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención que pueden formularse con uno o más vehículos y diluyentes no tóxicos aceptables para el uso farmacéutico.
Ejemplos Los siguientes Ejemplos se incorporan a modo ilustrativo y no constituyen limitación alguna del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 1 -(? H-indazol-4-i I )-3-(espi rof croman -2.1 '-ciclo hexanol-4-il)u rea Ejemplo 1A Espirorcroman-2.1 '-ciclo hexa ni -4-o na Una mezcla de 2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 118-93-4, 2,72 g, 20 mmoles), ciclohexanona (2,7 mi, 26,1 mmoles), y pirrolidina (1,66 mi, 19,9 mmoles) se agitó en 6 mi de tolueno a temperatura ambiente durante 1 h y a reflujo (trampa Dean-Stark) durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter (30 mi), se lavó en forma consecutiva con HCI 2N (10 mi), NaOH 2N (10 ml), y H20 (10 mi), se secó sobre Na2S04, y se filtró. La evaporación de volátiles al vacío dio el compuesto del título crudo, que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 1 B Espirorcroman-2.1 '-ciclohexanl-4-amina A una solución del producto del Ejemplo 1A (3,022 g, 13,99 mmoles) en metanol (50 ml) se agregó clorhidrato de metoxilamina (1,17 g, 14,0 mmoles) y piridina (5,7 ml, 70,5 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se evaporó al vacío. El residuo se particionó entre acetato de etilo y H20, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo así obtenido se disolvió en metanol (50 ml) y se hidrogenó (balón) sobre Pd sobre carbón al 10% en presencia de 4 gotas de HCI conc. durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el catalizador se eliminó por filtración (Celite), y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se recogió en éter (50 mi) y se extrajo con HCI 1N (3 x 20mL). Estos extractos ácidos luego se basificaron hasta pH 10 con NaOH 2N y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, 880 mg (29%). 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 7,52 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,82 (td; J= 7,4, 1,3 Hz; 1H), 6,69 (dd; J = 8,1, 1,3 Hz; 1H), 3,83 (dd; J = 11,1, 6,3 Hz; 1H), 2,08 (dd; J = 13,5, 6,3 Hz; 1H), 1,90 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,31-1,57 (m, 8H); MS (EST) m/z 218 (M + H).
Ejemplo 1C 4 -(3 -es piro Te román -2.1 '-ciclohexan1-4-ilureido)-1 H-indazol-1 - carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 1B (880 mg, 4,06 mmoles) se agitó con el producto del Ejemplo 1H (1,34 g, 4,04 mmoles) y diisopropiletilamina (1,1 mi, 6,33 mmoles) en 20 mi de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 2 h. Después de este tiempo, la mayor parte de la ?,?-dimetilformamida se eliminó al vacío, y el residuo se diluyó con H20. El precipitado así formado se recogió por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del título como un sólido color tostado, que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 1 D 1-(1H-indazol-4-il)-3-(espirorcroman-2.1'-ciclohexano1-4-ihurea El producto del Ejemplo 1C (4,06 mmoles) se suspendió en metanol (20 mi) y se trató con NaOH metanólico 5N (3,3 mi, 16,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, luego se volcó en H20 (100 mi). El precipitado formado se recogió por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco, 794 mg (43%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13,01 (ancho, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (td; J = 7,5, 1,0 Hz; 1H), 6,80 (dd; J = 7,9, 1,0 Hz; 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,33-1,82 (m, 11H). MS (ESI + ) m/z 377 (M + H).
Ejemplo 1 E 4-nitro-1H-indazol Se trató 2-metil-3-nitroanilina (20 g) en ácido acético (~200 mi) con NaN02 (20 g) en agua (50 mi) a 4°C (agitación mecánica). La mezcla de reacción se dejó subir la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (700 mi) y la mezcla se filtró. El sólido se secó a 45°C en un horno de vacío durante la noche para dar el compuesto del título. H RMN (DMSO-d6) d 8,56 (s, 1H), 8,2-8,05 (dd, 2H), 7,6 (t, 1H). Como alternativa, a un matraz de fondo redondo encamisado de 4 cuellos 5 L equipado con un agitador mecánico y un termopar se cargó la nitroanilina (100 g, 1,0 equiv.) y ácido acético (2000 mi). La solución se enfrió a 14°C. Se agregó una solución de nitrito de sodio enfriada hasta aproximadamente 1°C (baño de agua-hielo) (100 g, 2,2 equiv.) en agua (250 mi) rápidamente en una porción. La temperatura interna aumentó de 14°C a 27,6°C a lo largo de 5 min., se mantuvo a esta temperatura durante 5 min. antes de enfriarse gradualmente hasta 15°C. La mezcla se agitó durante 24 h después de lo cual se concentró al vacío hasta un volumen aproximado de 500 mi. El residuo se resuspendió en agua (1800 mi) a temperatura ambiente durante 21 horas. El sólido anaranjado se filtró, se lavó con agua (3X250 mi), y se secó en un horno de vacío a 70°C para dar 97,0 g del compuesto del título como un sólido color anaranjado intenso.
Ejemplo 1 F 4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo Se trató NaH (0,3 g, 12,5 mmoles) en N.N-dimetilformamida (5 mi) con el producto del Ejemplo 1E (1,33 g, 10 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó subir la temperatura a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se trató con cloroformiato de metilo (0,9 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se trató con agua y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 4,1 9 (s, 3H), 7,9 (t, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
Como alternativa, a un matraz encamisado de 3 bocuelloscas de 2 L equipado con un agitador mecánico, un termopar, y un embudo de adición se cargaron 95,2 g del producto del Ejemplo 1E y N,N-dimetilformamida (650 mi). La solución oscura se enfrió a 10°C y se agregó 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (96,0 g, 1,1 equiv.) por medio del embudo de adición de manera que la temperatura interna no sobrepasara los 15°C. Después de enfriar la mezcla nuevamente a 10°C, se agregó cloroformiato de metilo (108,5 g, 2,0 equiv.) por medio del embudo de adición de manera que la temperatura interna no sobrepasara los 25°C. Después de 1 hora de agitación a 10°C, se agregó fosfato diácido de potasio en agua 10 % (500 mi) y la mezcla se agitó durante 15 horas. El sólido marrón resultante se filtró y el recipiente de reacción se enjuagó con fosfato diácido de potasio en agua 10 % (2X150 mi). Los enjuagues se agregaron al sólido en el filtro. El sólido resultante se lavó con fosfato diácido de potasio en agua 10 % (2X200 mi), agua (2X200 mi), se secó en un horno de vacío a 70°C para dar 122,2 g de un sólido color marrón oscuro. El sólido se resuspendió en acetato de isopropilo (2000 mi) durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con acetato de isopropilo preparado recientemente (2X250 mi), y se secó en un horno de vacío a 70°C para dar 110,2 g del compuesto del título como un sólido marrón claro.
Ejemplo 1G 4-amino-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 1F (1,66 g, 7,5 mmoles) y Pd/C 10% se combinaron en etanol (20 mi) y se expuso a una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 20 minutos, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó para dar compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 6,1 (s, 2H), 6,41 (dd, 1H), 7,21 (m, 2H), 8,42 (s, 1H). Como alternativa, en el recipiente de reacción se cargó el producto del Ejemplo 1F, metanol (2000 mi), y Pd/C 5% (10,6 g). La mezcla se presurizó con H2 2.812 kg/cm2 (40 psi) y se agitó a temperatura ambiente. La reacción se completó en 1,5 horas. La mezcla se filtró para obtener el producto en metanol. Se agregó HCI 37% conc. (100 mi) a la mezcla de reacción. La solución de producto se concentró para dar a sólido marrón claro. El sólido se resuspendió en alcohol isopropílico (200 mi) durante 15 minutos. El sólido se filtró y se lavó con alcohol isopropílico preparado recientemente (3X50 mi), y se secó en un horno de vacío para dar 94,9 g de metiléster de ácido 4-aminoindazol-1 -carboxílico, sal de HCI, como un sólido marrón claro.
Ejemplo 1 H Metiléster de ácido 4-(2.5-dios-pirrolidin-1 -iloxicarbonilamino)- indazol-1-carboxílico El producto del Ejemplo 1G (1,9 g, 10 mmoles) y disuccinimidilcarbonato (2,8 g, 11 mmoles) se mezclaron en acetonitrilo (100 mi) durante 48 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El sólido se aisló por filtración, se lavó con acetonitrilo (10 mi) y se secó bajo vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (2,56 g, 77%) como un sólido blancuzco.
Ejemplo 2 1 -(7-fluoroes piro Te román -2.1 '-ciclohexano1-4-il)-3-(1 H-indazol-4- iPurea Ejemplo 2A 7-fluoroespirorcroman-2.1'-ciclohexan1-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 1481-27-2) en lugar de 2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,78 (dd; J = 8,5, 6,8 Hz¡ 1H), 6,88 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,44-1,63 (m, 6H), 1,24-1,37 (m, 2H). MS (DCI + ) m/z 235 (M + H), 252 (M + NH4).
Ejemplo 2B 7-fluoroespirorcroman-2.1 '-ciclohexanl-4-amina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1B, utilizando el Ejemplo 2A en lugar del Ejemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,57 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 3,82 (m,1H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,38-1,73 (m, 10H). MS (DCI + ) 236 (M + H).
Ejemplo 2C 4-f 3-(7-fluoroes piro Te román -2.1 '-ciclohexanol-4-il)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 2B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 2D 1 -(7-f luoroespirorcroman-2.1 '-ciclohexano1-4-il)-3-(1 H-indazol-4- iDurea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 2C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13,00 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,64 (dd; J = 10,3, 2,7 Hz; 1H), 4,96 (m, 1H), 2,25 (dd; J = 13,5, 6,5 Hz; 1H), 1,33-1,79 (m, 11H). MS (ESI + ) m/z 395 (M + H), 417 (M + Na).
Ejemplo 3 1-(7-fluoroespirofcroman-2.1'-ciclobutano1-4-il)-3-(1H-indazol-4- il)urea Ejemplo 3A 7-fluoroespirorcroman-2.1'-ciclobutan1-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 1481-27-2) en lugar de 2 -hidroxiacetofenona y utilizando ciclobutanona en lugar de ciclohexanona. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 7,80 (dd; J = 8,6, 6,6 Hz; 1H), 6,93 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,07-2,28 (m, 4H), 1,73-1,86 (m, 2H); MS (DCT) m/z 207 (M + H), 224 (M + NH4).
Ejemplo 3B 7-f luoroespirofcroman-2.1 '-ciclobutan1-4-ami na El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1B, utilizando el Ejemplo 3A en lugar del Ejemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,52 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,52 (dd; J = 9,5, 2,7 Hz; 1H), 3,80 (dd; J = 10,9, 5,8 Hz; 1H), 2,25(m, 2H), 2,09 (m, 4H), 1,57-1,71 (m, 2H). MS (DCI + ) m/z 208 (M + H), 225 (M + NH4).
Ejemplo 3C 4-(3-(7-fluoroes piro Te román -2,1 '-ciclobutano1-4-il)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1 C , utilizando el Ejemplo 3B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 3D 1 -(7-fluoroespirorcroman-2.1'-ciclobutano1-4-il)-3-(1 H-indazol-4- iDurea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 3C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13,01 (ancho, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,67 (dd; J = 10,5, 2,7 Hz; 1H), 4,94 (m, 1H), 2,41 (dd; J = 13,4, 5,5 Hz; 1H), 2,21 (m, 3H), 1,70-1,97 (m, 4H). MS (ESI + ) m/z 367 (M + H).
Ejemplo 4 1 -(7-f luoroespiroTc román -2.1 '-ciel obu tan oT-4-il)-3-(1 -meti 1-1 H- ¡ndazol-4-il)urea Una solución del Ejemplo 3D (483 mg, 1,32 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se trató con NaH 60% (65 mg, 1,63 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Luego se agregó sulfato de dimetilo (0,14 mi, 1,48 mmoles), y la reacción se dejó en agitación durante 1 h. La concentración al vacío, seguida por cromatografía de gel de sílice (eluyente 98:2 CH2CI2-metanol), dio el compuesto del título como un sólido blanco opaco, 121 mg (24%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,74 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 6,66 (dd; J=10,5, 7,8 Hz; 1H), 4,97 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,12-2,30 (m, 4H), 1,65-1,99 (m, 3H). MS (ESI + ) m/z 381 (M + H).
Ejemplo 5 1-(6,7-dimetilespirorcroman-2,1'-ciclohexano1-4-il)-3-(1H-indazol- 4-il)urea Ejemplo 5A 6.7-dimetilespirofcroman-2 1'-ciclohexan1-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 4',5'-dimetil-2'-hidroxiacetofenona (Acros, CAS# 36436-65-4) en lugar de 2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 7,44 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 2,68 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,80-1,87 (m, 2H), 1,42-1,62 (m, 10H). MS (DCI +) m/z 245 (M + H), 262 (M + NH ).
Ejemplo 5B 6.7-dimetilespirofcroman-2.1'-ciclohexan1-4-amina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1B, utilizando el Ejemplo 5A en lugar del Ejemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,23 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,59-1,73 (m, 2H), 1,24-1,53 (m, 8H). MS (DCI + ) m/z 246 (M + H).
Ejemplo 5C 4-(3-(6.7-dimetilespirorcroman-2.1 '-ciclohexano1-4-il)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 5B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 5D 1 -(6.7 -di me ti les piro fe román -2.1 '-ciclohexano1-4-il)-3-(1 H-indazol- 4-il)urea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 5C en lugar del Ejemplo 1C. H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 13,01 (ancho, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 2,21 (dd; J = 13,9, 6,1 Hz; 1H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,62-1,77 (m, 4H), 1,44-1,61 (m, 7H). MS (ESI + ) m/z 405 (M + H).
Ejemplo 6 1 -(6.8-dicloroespirofcroman-2,1'-ciclohexanoT-4-in-3-(1 H-indazol- 4-il)urea Ejemplo 6A 6.8-dicloroespirorcroman-2.1'-ciclohexan1-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 3,5-dicloro-2-hidroxiacetofenona (Lancaster, CAS# 3321-92-4) en lugar de 2'-hidroxiacetofenona. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,87 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,47-1,68 (m, 8H). MS (DCI + ) m/z 284 (M + H).
Ejemplo 6B 6.8-d icio roes piro Te román -2.1 '-ciclohexanl-4-amina Una mezcla del Ejemplo 6A (1,001 g, 3,51 mmoles), clorhidrato de metoxilamina (293 mg, 3,51 mmoles), y piridina (1,4 mi, 17,3 mmoles) en metanol (25 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el solvente se evaporó al vacío, y el residuo se disolvió en éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío, y el residuo además se secó en forma azeotrópica (CH3CN). Una solución del residuo en tetrahidrofurano (4 mi) se enfrió a 0o y luego se trató lentamente con BH3- tetrahidrofurano 1M (5 mi, 5 mmoles). Una vez completa la adición, la reacción se sometió a reflujo durante 2,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató cuidadosamente con H20 (3 mi) y KOH ac. 20%(3 mi), luego se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con HCI 1 ?/. La capa acuosa se basificó con NaOH 2M, y luego se extrajo con acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, 64 mg (6%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,55 (dd; J = 14,9, 2,7 Hz; 1H), 7,36 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,20-1,82 (m, 10H). MS (DCI + ) m/z 286 (M + H).
Ejemplo 6C 4-(3-(6.8-dicloroespirorcroman-2.1 '-ciclohexano1-4-il)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 6B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 6D 1 -(6.8-dicloroesp¡ro[croman-2l1 '-ciclohexano1-4-il)-3-( 1 H-indazol- 4-il)urea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 6C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13,00 (ancho, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J=4,3 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 2,23 (dd; J = 13,4, 6,6 Hz; 1H), 1,74-1,85 (m, 4H), 1,43-1,66 (m, 7H). MS (ESI + ) m/z 445 (M + H).
Ejemplo 7 1-(6-cloroespirofcroman-2.1'-ciclohexano1-4-il)-3-MAf-indazol-4- thurea Ejemplo 7A 6-cloroespirorcroman-2.1'-ciclohexan1-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 5'-cloro-2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 1450-74-4) en lugar de 2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,60 (dd; J = 8,6, 2,7 Hz; 1H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 8H). MS (DCI + ) m/z 251 (M + H), 268 (M + NH4).
Ejemplo 7B 6 -el o roes piro fe román -2.1 '-ciclohexanl-4-amina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 6B, utilizando el Ejemplo 7A en lugar del Ejemplo 6A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (dd; J = 8,8, 2,7 Hz; 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,05-2,11 (m, 1H), 1,15-1,74 (m, 11H). MS (DCI + ) m/z 252 (M + H).
Ejemplo 7C 4-( 3-( 6-c loroespirofc roma n -2.1 '-ciclo hexano1-4-il)u reido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 7B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 7D 1 -(6-cloroespirorcroman-2.1'-ciclohexanoT-4-il)-3-(1 Y-indazol-4- ihurea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 7C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-tf6) d ppm 13,02 (ancho, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 1,35-1,76 (m, 7H). MS (EST) m/z 411 (M + H).
Ejemplo 8 1 -(7-fer-b útiles piro Te román -2.1 '-ciclobutano1-4-il)-3-(1 fí-indazol 4-il)urea Ejemplo 8A 4'-fer-butil-2'hidroxiacetofenona Una mezcla de 3-ter-butilfenol (4,8 g, 32 mmoles) y acetato de sodio (6,5 g) se sometió a reflujo en anhídrido acético (27 mi) durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se volcó en agua y se extrajo con éter. Los extractos en éter luego se agitaron vigorosamente con K2C03 sólido durante la noche. La filtración, seguida por el secado sobre Na2S04 y la evaporación al vacío, dio el acetato crudo correspondiente como un aceite amarillo pálido, que se usó directamente sin purificación adicional. A este acetato crudo (5,96 g, 31,0 mmoles) se agregó AICI3 (7,16 g, 53,7 mmoles), y la mezcla se calentó con agitación mecánica a 120°C durante 2,5 h. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo cuidadosamente con H20 y HCI 6/V. La extracción con éter, seguida por la cromatografía de gel de sílice (gradiente de elución 95:5 hexano-acetato de etlio a 9:1 hexano-acetato de etlio), dio el compuesto del título como un aceite espeso color amarillo, 2,165 g (36%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-of6) d ppm 12,01 (ancho, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,61 (s, 2H), 1,27 (s, 9H). MS (ESI) m/z 193 (M + H).
Ejemplo 8B 7-fer-buti les piro Te roma n-2.1 '-ciclo butanl-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando el Ejemplo 8A en lugar de 2'-hidroxiacetofenona y ciclobutanona en lugar de ciclohexanona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd; J = 8,5, 1,7 Hz; 1H), 6,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,08-2,26 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). MS (DCI + ) m/z 245 (M + H), 262 (M + NH4).
Ejemplo 8C 7-cer-bu ti les pirof croman -2.1 '-ciclobutanT-4-amina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1B, utilizando el Ejemplo 8B en lugar del Ejemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (dd; J = 8.1, 2,1 Hz; 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 1,99-2,21 (m, 3H), 1,65-1,91 (m, 5H), 1,24 (s, 9H). MS (DCI + ) m/z 246 (M + H).
Ejemplo 8D 4-(3-(7-fer-buti lespiroTc roma n-2.1 '-ciclob uta no1-4-il)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 8C en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 8E 1 -(7-fer-b útiles piro Te román -2.1 '-ciclobutanol-4-in-3-(1 H-indazol- 4-il)urea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 8D en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13,01 (ancho, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (dd; J = 7,7, 1,8 Hz; 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 2,14-2,41 (m, 3H), 1,75-1,99 (m, 5H), 1,24 (s, 9H). MS (ESI + ) m/z 405 (M + H), 427 (M + Na).
Ejemplo 9 1 -f 6,8-dif luoroespir o Te román -2,1 ' -ciclo hexanoT-4-il) -3-( 1 H- indazol-4-il)urea Ejemplo 9A 6,8-dif luoroespirofc román -2.1 '-ciclohexanl-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 3,5-difluoro-2-hidroxiacetofenona (Apollo, CAS# 140675-42-9) en lugar de 2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,65-7,72 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 2,88 (s, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 8H). MS (DCI + ) m/z 253 (M + H).
Ejemplo 9B 6.8-dif luo roes piroTc román -2,1 '-ciclohexanl-4-amina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 6B, utilizando el Ejemplo 9A en lugar del Ejemplo 6A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c6) d ppm 7,20-7,25 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,33-1,73 (m, 11H). MS (DCT) m/z 254 (M + H), 271 (M + NH4).
Ejemplo 9C 4-(3-(6.8-d¡fluoroespiroícroman-2.1'-ciclohexano1-4-il)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 9B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 9P 1 -f 6.8 -difluoroes pirof croman -2.1 '-ctclohexanol-4-il)-3-( 1 H- indazol-4-il)urea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 9C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13,00 (ancho, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,66-1,82 (m, 5H), 1,44-1,63 (m, 6H). MS (EST) m/z 413 (M + H), 435 (M + Na).
Ejemplo 10 1 -(6-etox ies piro Te román -2.1 '-ciclohexano1-4-il)-3-(1 H-indazoi-4- il)urea Ejemplo 10A 6-etoxies piro Te román -2.1 '-ciclohexan1-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 5'-etoxi-2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 56414-14-3) en lugar de 2'-hidroxiacetofenona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,13-7,18 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,74-1,86 (m, 2H), 1,39-1,66 (m, 8H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (DCI + ) m/z 261 (M + H), 278 (M + NH ).
Ejemplo 10B 6 -etox i es piro Te román -2.1 '-ciclohexan1-4-amina Una mezcla del Ejemplo 10A (1,182g, 4,55 mmoles), clorhidrato de metoxilamina (380 mg, 4,55 mmoles), y piridina (1,8 mi, 22,3 mmoles) en metanol (15 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el solvente se evaporó al vacío, luego el residuo se disolvió en éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío, y el residuo además se secó en forma azeotrópica (CH3CN). Una solución del residuo (942 mg, 3,26 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se trató lentamente con LiAIH4 1 M en tetrahidrofurano (5 mi, 5 mmoles). Una vez completa la adición, la reacción se sometió a reflujo durante 2,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y cuidadosamente se neutralizó con agua y luego se filtró. La almohadilla de filtrado se lavó con acetato de etilo, y los productos del filtrado combinados se evaporaron al vacío para dar un aceite color dorado. Éster se recogió en éter y se extrajo con HCI 1?/, luego los extractos ácidos se basificaron con NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo. El secado de los extractos orgánicos (Na2S0 ), la filtración, seguidos por la evaporación al vacío, dieron el compuesto del título como un aceite color dorado, 320 mg (38%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,58-6,66 (m, 2H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,36-1,77 (m, 11H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (DCT) m/z 262 (M + H).
Ejemplo 10C 4-f 3-(6-etox¡esp¡rofcroman-2.1'-ciclohexanol-4-¡l)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 10B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 10D 1 -(6-etoxiespi roí croma n-2.1 '-ciclohexano1-4-il)-3-(1 H-indazol-4- ¡Durea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 10C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,99 (ancho, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,68 (dd; J = 7,8, 1,5 Hz; 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,42-1,59 (m, 7H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI + ) 421 (M + H).
Ejemplo 11 1 -(1 /V-i n dazol -4-il)-3-(6-meti les piroTc román -2,1 '-ciclope ntanol-4- ¡Durea Ejemplo 11 A 6 -met i les piro fe román -2.1 '-ciclopentanl-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 2'-hidroxi-5'-metilacetofenona (Aldrich, CAS# 1450-72-2) en lugar de 2'-hidroxiacetofenona y ciclopentanona en lugar de ciclohexanona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,89-1,95 (m, 2H), 1,59-1,79 (m, 6H). MS (DCI + ) m/z 217 (M + H), 234 (M + NH4).
Ejemplo 11 B 6-metilespirorcroman-2,1'-ciclopentan1-4-amina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 10B, utilizando el Ejemplo 11A en lugar del Ejemplo 10A. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 6,84 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,43-1,86 (m, 9H). MS (DCI + ) m/z 218 (M + H).
Ejemplo 11 C 4-(3-( 6-metilespirof croman -2.1 '-ciclo pe n ta ???-4-ihu reíd o)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 11 B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 11 D 1 -(1 H-indazol-4-ih-3-(6-metilespirorcroman-2.1'-ciclopentanol-4- ¡Durea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 11C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c6) d ppm 13,00 (ancho, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,39-1,83 (m, 9H). MS (ESI*) 377 ( + H), 399 (M + Na).
Ejemplo 12 1-(7-etoxiesp¡rorcroman-2.1'-ciclopentanoT-4-il)-3-(1A -indazol-4- ihurea Ejemplo 12A 7-etox ¡es piro Te román -2.1 '-ciclopentan1-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 4'-etoxi-2'-hidroxiacetofenona (Aldrich, CAS# 37470-42-1) en lugar de 2'-hidroxiacetofenona y ciclopentanona en lugar de ciclohexanona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (dd; J = 8,4, 2,3 Hz; 1H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,79 (s, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 6H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (DCI + ) m/z 247 (M + H), 264 (M + NH4).
Ejemplo 12B 7 -etox i es piro fe román -2.1 '-ciclopentan1-4-amina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 10B, utilizando el Ejemplo 12A en lugar del Ejemplo 10A, y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 12C 4-(3-(7-etoxies piro Te román -2.1 '-ciclopentano1-4-il)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 12B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 12D 1 -( 7-etoxies pi roTc roma n -2.1 ' -ciclo pentano1-4-»l)-3-(1 H-indazol-4- ¡Durea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 12C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,99 (ancho, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,50 (dd; J = 8,5, 2,5 Hz; 1H), 6,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,61-1,84 (m, 8H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (EST) m/z 407 (M + H), 429 (M + Na).
Ejemplo 13 1-(6.7-dimetilespirofcroman-2.1'-cictopentanoT-4-il)-3-(1H-indazol- 4-il)urea Ejemplo 13A 6,7-dimetilespirofcroman-2.1'-ciclopentan1-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 4',5'-dimetil-2'-hidroxiacetofenona (Acros, CAS# 36436-65-4) en lugar de 2'-hidroxiacetofenona y ciclopentanona en lugar de ciclohexanona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,46 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,66 (m, 6H). MS (DCI + ) m/z 231 (M + H), 248 (M + NH4).
Ejemplo 13B 6,7-dimetilespirorcroman-2.1'-ciclopentan1-4-amtna El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 10B, utilizando el Ejemplo 13A en lugar del Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 6,69 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,41-1,86 (m, 9H).
Ejemplo 13C 4-(3-( 6.7 -di metí les piro Te román -2.1 '-ciclopentan1-4-il)ureido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 13B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 13D 1 -(6.7 -di metí les piro Te román -2.1 '-ciclo entan1-4-il)-3-(1 H-indazol- 4-il)urea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 13C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 13,01 (ancho, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,55-1,84 (m, 8H). MS (EST) 391 (M + H), 413 (M + Na).
Ejemplo 14 1-(7-fluoroespirorcroman-2.1'-c¡clohexan1-4-in-3-(1-metil-1H- indazol-4-il)urea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 4, utilizando el Ejemplo 2D en lugar del Ejemplo 3D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,71 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,70 (dd; J = 7,9, 1,1 Hz; 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62-6,78 (m, 3H), 4,94 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,51-1,75 (m, 11H). MS (ESI + ) m/z 409 (M + H), 431 (M + Na).
Ejemplo 15 1 -(1 -metí 1-1 H-indazol-4-il)-3-(espirorcroman-2.1 ' -ciclón exanH- ihurea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 4, utilizando el Ejemplo 1D en lugar del Ejemplo 3D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,70 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 1,42-1,77 (m, 11H). MS (ESI + ) m/z 391 (M + H).
Ejemplo 16 1 -(1 W-indazol-4-»n-3-(7-metoxies piro Te román -2.1 '-ciclohexan1-4- ihurea Ejemplo 16A 7-hidroxiespirorcroman-2.1'-ciclohexanT-4-ona A una solución de fosfito de dietilo (4 mi, 31,0 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (100 mi) se agregó NaH 60% (3,72 g, 93 mmoles). Cuando la evolución de gas había cesado (10 min), se agregó una solución de ácido bromoacético (4,3 g, 30,9 mmoles) en 1,2- dimetoxietano (30 mi) lentamente. Cuando la evolución de gas había cesado nuevamente, se agregó ciclohexanona (3,2 mi, 30,9 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se detuvo con etanol (5 mi) y se volcó en agua helada. La capa acuosa se lavó con éter, se acidificó hasta pH 4 con HCI conc, y luego se extrajo con éter. Los extractos se secaron sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. El compuesto del título se obtuvo como un aceite color amarillo-anaranjado, que se mezcló en POCI3 (25 mi, 268,2 mmoles) con resorcinol (3,39 g, 30,8 mmoles) y ZnCI2 (5,9 g, 43,3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 h y luego se volcó sobre hielo. La extracción con acetato de etilo, seguida por el secado sobre Na2S04, la filtración y la evaporación al vacío, dio el producto crudo como un aceite color anaranjado oscuro. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente 7:3 hexano-acetato de etlio) dio el compuesto del título como un sólido blanco opaco, 3,14 g (44%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 10,47 (ancho, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 2H), 1,44-1,87 (m, 10 H). MS (DCI + ) m/z 233 (M + H).
Ejemplo 16B O-metil oximao de 7-hidroxiesp¡rofcroman-2.1 '-ciclohexanl-4-ona El producto del Ejemplo 16A (479 mg, 2,06 mmoles), clorhidrato de metoxilamina (275 mg, 3,29 mmoles), y piridina (0,36 mi, 4,45 mmoles) se agitaron en metanol (5 mi) a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, el solvente se evaporó al vacío, y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCI 1N y salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente 4:1 hexano-acetato de etlio) dio el compuesto del título como un aceite incoloro, 524 mg (97%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9,79 (ancho, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,68 (s, 2H), 1,25-1,79 (m, 10H). MS (DCI + ) m/z 262 (M + H).
Ejemplo 16C 7-metoxies piro Te román -2.1 '-ciclohexan1-4-amirta El producto del 16B (0,169 g, 0,647 mmoles) se agitó con Mel (0,080 mi, 1,3 mmoles) y K2C03 (0,267 g, 1,93 mmoles) en acetona (2 mi) a 65°C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y luego con salmuera, y luego se secó (Na2S04) y se concentró. El material crudo se disolvió en metanol (5 mi) y se agitó con Nickel-Raney (300 mg) bajo H2 4.218 kg/cm2 (60 psi) durante la noche. La mezcla se filtró y se evaporó para dar 0,195 g de la amina cruda como un sólido blanco en forma de película, que se llevó al paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 16D 1 -(1^-indazol-4-in-3-(7-metoxiespirofcroman-2.1'-ciclohexan1-4- ¡Durea El producto del Ejemplo 16C (0,195 g) se agitó con el producto del Ejemplo 1H (0,215 g, 0,647 mmoles) y diisopropiletilamina (0,15 mi, 0,86 mmoles) en 2 mi de N, -dimetilformamida a temperatura ambiente durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con H20. El precipitado así formado se recogió por filtración, se disolvió en metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (0,5 mi), y se trató con NaOH aq 1 N (0,75 mi, 0,75 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se precipitó con H20. El precipitado se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con agua, y salmuera, y se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el producto como un sólido color tostado (0,219 g, 0,540 mmoles, 83%). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13,01 (s ancho, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,22 (dd, 1H), 1,25-1,80 (m, 12H); MS (ESI + ) m/z 407,2 (M + H).
Ejemplo 17 1 -(1 H-indazol-4-il)-3-(1 ' -metí les piroTc román -2.4' -pipe r id i ni -4- il)urea Ejemplo 17A 1 '-metilespirorcroman-2.4'-ptperidin1-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando 1 -metil-4-piperidona en lugar de ciclohexanona. 1 RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,72 (dd¡ J = 7,9, 1,7 Hz; 1H), 7,56 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,23-2,37 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,83-1,93 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 2H). MS (DCI + ) m/z 232 (M + H).
Ejemplo 17B 1'-metilespirofcroman-2.4'-piperidinl-4-amina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1B, utilizando el Ejemplo 17A en lugar del Ejemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,84 (td¡ J = 7,5, 1,1 Hz; 1H), 6,70 (dd; J = 8,2, 1,0 Hz; 1H), 3,85 (m, 1H), 2,35-2,55 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 2H), 1,47-1,72 (m, 5H). MS (DCI + ) m/z 233 (M + H).
Ejemplo 17C 4-(3-f 1 '-meti les pirof croma n-2.4' -pipe rid i n1-4-il)u reido)-1 H- indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 17B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 17D 1 -(1 H-indazol-4-il)-3-( 1 '-meti les piróle rom a n-2.4' -p i perid i ni -4- ihurea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 17C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 13,02 (ancho, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14-7,33 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77-6,82 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,63-1,81 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 392 ( + H), 414 (M + Na).
Ejemplo 18 -(1 W-indazol-4-il)-3-(2,.3'.5'.6'-tetrahidroespirorcroman- , piranl-4-ihurea Ejemplo 18A 2'.3'.5'.6'-tetrahidroespirorcroman-2,4'-piran1-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando tetrahidro-4H-piran-4-ona en lugar de ciclohexanona. 1 RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,71 (dd; J = 7,8, 1,7 Hz; 1H), 7,58 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 4H), 2,85 (s, 2H), 1,70-1,87 (m, 4H). MS (DCI + ) m/z 219 (M + H), 236 (M + NH4).
Ejemplo 18B 2'.3'.5',6'-tetrahidroespirorcroman-2.4'-piran1-4-amina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1B, utilizando el Ejemplo 18A en lugar del Ejemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,85 (td; J = 7,5, 1,4 Hz; 1H), 6,75 (dd; J = 8,1, 1,0 Hz; 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56-3,82 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,50-1,69 (m, 4H). MS (DCI + ) m/z 220 (M + H).
Ejemplo 18C 4-(3-(2',3'.5',6'-tetrahidroespirorcroman-2.4'-piran1-4-inureido)- 1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 18B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 18D 1-(1H-indazol-4-in-3-(2',3'.5',6 -tetrahidroespirorcroman-2.4'- piranT-4-ihurea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 18C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,01 (ancho, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,08 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84-6,95 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,61-3,82 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 1,70-1,83 (m, 4H). S (EST) m/z 379 ( + H), 401 (M + Na).
Ejemplo 19 1 -(7-fluoro-2'.3',5'.6'-tetrahidroespirorcroman-2,4'-piran1-4-il)-3- (1H-indazol-4-il)urea Ejemplo 19A 7-f luoro-2'.3'.5'.6'-tetrahidroespirorcroman-2.4'-piranT-4-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1A, utilizando tetrahidro-4H-piran-4-ona en lugar de ciclohexanona y 4'-f luoro-2'hidroxiacetofenona en lugar de 2'-hidroxiacetofenona. 1 RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,80 (dd, =8,81, 6,78 Hz, 1H), 6,87-7,01 (m, 2H), 3,62-3,74 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 1,73-1,86 (m, 4H). MS (DCI + ) m/z 237 (M + H), 254 (M + NH4).
Ejemplo 19B 7-fluoro-2'.3'.5',6'-tetrahidroespirorcroman-2.4'-piran1-4-amina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1B, utilizando el Ejemplo 19A en lugar del Ejemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,56 (t, J=7,80 Hz, 1H), 6,69 (td, J=8,65, 2,71 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=10,85, 2,71 Hz, 1H), 3,80-3,87 (m, 1H), 3,64-3,78 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,60-1,65 (m, 2H). MS (DCI + ) m/z 238 (M + H), 255 (M + NH4).
Ejemplo 19C 4-(3-(7-fluoro-2'.3'.5'.6'-tetrahidroesp}rofcroman-2.4'-piran1-4- il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando el Ejemplo 19B en lugar del Ejemplo 1B. El compuesto crudo luego se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 19D 1-(7-fluoro-2\3\5\6 etrahidroespirorcroman-2.4'-piranl-4-¡n-3- (1H-indazol-4-il)urea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 1D, utilizando el Ejemplo 19C en lugar del Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 13,01 (ancho, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 1H), 7,08 (d, =8,14 Hz, 1H), 6,69-6,81 (m, 3H), 5,01 (s, 1H), 3,69-3,82 (m, 2H), 3,61-3,66 (m, 2H), 2,23-2,31 (m, 2H), 1,69-1,84 (m, 4H). MS (ESI + ) m/z 397 (M + H), 419 ( + Na).
Ejemplo 20 1 -(7-fluoro-2'.3'.5'.6'-tetrahidroespirorcroman-2.4'-piran1-4-il)-3- (1 -metí 1-1 H-indazol-4-i Purea El compuesto del título se preparó usando el procedimiento que se describe en el Ejemplo 4, utilizando el Ejemplo 19D en lugar del Ejemplo 3D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,76 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H), 6,72-6,81 (m, 3H), 5,01 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,71-3,79 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 2H), 2,23-2,31 (m, 1 H), 1,69-1,84 (m, 5H).
Ejemplo 21 1 -(7-fluoro-2'.3'.5'.6'-tetrahidroespirorcroman-2.4'-piran1-4-il)-3- (2-metil-2H-indazol-4-i Purea El compuesto del título se obtuvo como un subproducto en la preparación del Ejemplo 20. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,55-8,59 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 6,64-6,81 (m, 3H), 5,01 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,69-3,79 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,69-1,84 (m, 5H). MS (ESI + ) m/z 411 (M + H), 433 (M + Na).
Actividad biológica In Vitro Data -Determinación de potencias de inhibición Se obtuvo medio Eagle modificado de Dulbecco (D-MEM)(con 4,5 mg/ml de glucosa) y suero fetal bovino de Hyclone Laboratories, Inc. (Logan, Utah). Se obtuvo solución salina amortiguadora de fosfato Dulbecco (D-PBS) (con 1 mg/ml de glucosa y 3,6 mg/l de piruvato de Na) (sin rojo fenol), L-glutamina, higromicina B, y Lipofectamina™ de Life Technologies (Grand Island, NY). Se obtuvo G418 sulfato de Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diego, CA). Se obtuvo capsaicina (8-metil-/V-vanillil-6-nonenamida) de Sigma-Aldrich, Co. (St. Louis, MO). Se compró Fluo-4 AM (N-[4-[6- [(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[bis[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]arnino]-5-metilfenoxi]etoxi]fenil]-A/-[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]-glicina, éster de (acetiloxi)metilo) de Molecular Probes (Eugene, OR). Se aislaron los ADNcs del receptor VR1 humano por reacción en cadena de polimerasa de transcripción reversa (RT-PCR) a partir de poli A+ARN de intestino delgado de humano suministrado por Clontech (Palo Alto, CA) usando cebadores diseñados para las cercanías de los codones de inicio y terminación idénticos a las secuencias publicadas (Hayes et al. Pain 88: 205-215, 2000). Los productos de PCR de ADNc resultantes se subclonaron en el vector de expresión mamífero pCIneo (Promega) y se secuenciaron completamente usando los reactivos indicadores fluorescentes de terminación (Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems División) y un secuenciador de ADN Perkin-Elmer Applied Biosystems Modelo 373 o un analizador genético Modelo 310. Los plásmidos de expresión que codifican para el ADNc de hVR1 se transfectaron individualmente a células de astrocitoma humano 1321N1 usando Lipofectamine™. Luego de cuarenta y ocho horas de la transfección, las células resistentes a neomicina se seleccionaron con medio de crecimiento conteniendo 800 Mg/ml Geneticina (Gibco BRL). Las colonias sobrevivientes se aislaron y se tamizaron según la actividad del receptor VR1. Las células que expresaban los receptores VR1 homoméricos recombinantes se mantuvieron a 37°C en D-MEM conteniendo 4 mM de L-glutamina, 300 pg/ml de G418 (Calbiochem) y 10% de suero fetal bovino bajo una atmósfera humidificada de 5% de C02. Se determinó la actividad funcional de compuestos en el receptor VR1 con un ensayo de influjo de Ca2+ y medida de niveles de Ca2+ intracelulares ([Ca2+]¡). Todos los compuestos se ensayaron en un rango de concentraciones de 11-puntos media-log. Las soluciones del compuesto se prepararon en D-PBS (concentración final 4X), y se diluyó en forma seriada a lo largo de placas de cultivo de tejido de 96 cavidades de fondo con forma de v usando un equipo robótico automático Biomek 2000 (Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA). También se preparó una solución 0,2 µ? del agonista de VR1 capsaicina en D-PBS). Se usó el indicador fluorescente quelante de Ca2+ fluo-4 como un indicador de los niveles relativos de [Ca2+]¡ en un formato de 96 cavidades usando un lector de placas de imágenes de fluorescencia (FLIPR)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las células se hicieron crecer hasta confluencia en places de cultivo de tejido de 96 cavidades de paredes oscuras). Luego, antes del ensayo, las células se cargaron con 100 pL por pocilio de fluo-4 AM (2 µ?, in D-PBS) durante entre 1 y 2 horas a 23°C. Se realizó el lavado de las células para quitar el fluo-4 AM extracelular (2 x 1 mi D-PBS por pocilio), y luego, se colocaron las células en la cámara de lectura del instrumento FLIPR. Se agregaron 50 pL de las soluciones del compuesto a las células en la marca de tiempo de 10 segundos del experimento. Entonces, luego de una espera de un tiempo de 3 minutos, se agregaron 50 pL de la solución de capsaicina en la marca de tiempo de 190 segundos (concentración final 0,05 M)(volumen final = 200 µ?) para enfrentar el receptor VR1. La duración del tiempo de corrida del experimento fue 240 segundos. Las lecturas de fluorescencia se realizaron a intervalos de entre 1 y 5 segundos durante el curso de la corrida del experimento. Se calculó el incremento pico en unidades de fluorescencia relativas (menos la línea de base) a partir de la marca de tiempo de los 190 segundos hasta el final de la corrida del experimento, y se expresó como un porcentaje de la respuesta a 0,05 µ? de capsaicina (control). Los ajustes de las curvas de los datos se resolvieron usando una ecuación de Hill logística de cuatro parámetros en GraphPad Prism® (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), y se calcularon los valores iC50. Se encontró que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de vainilloides subtipo 1 (VR1) con IC50s menores de 1 µ?, preferentemente menores a 0,5 µ?, más preferentemente menos de 0,1 µ?, y más preferentemente menos de 0,1 µ?.
Datos in Vivo - Determinación del Efecto Antinociceptivo Se realizaron experimentos en 400 ratones 129J adultos macho (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME), con un peso de entre 20 y 25 g. Los ratones se mantuvieron en un bioterio, mantenidos a 22°C, con un ciclo alternante de 12 horas de luz-oscuridad con comida y agua disponible ad libitum. Todos los experimentos se realizaron durante el ciclo de luz. Los animales si dividieron al azar en grupos separados de 10 ratones cada uno. Cada animal se usó en un experimento solamente y se sacrificaron inmediatamente luego de completar el experimento. Todos los procedimientos experimentales y de manejo de animales fueron aprobados por un comité de IACUC. El ensayo de hiperalgesia térmica (CFA) inducida por adyuvante completo de Freund se describe en Pircio et al. Eur J Pharmacol. Vol. 31(2) páginas 207-215 (1975). Se indujo hiperalgesia inflamatoria crónica en un grupo de ratas seguido de la inyección de adyuvante completo de Freund (CFA, 50%, 150 µ?_) en la superficie plantar de la pata derecha 48 horas antes del ensayo. Se midieron los umbrales nociceptivos térmicos en tres grupos diferentes de ratas. Se determinaron los ED50s en base a la administración oral. Un compuesto ensayado para la actividad in vivo tuvo un ED50 de menos de 500 nmol/kg. Los datos in vitro e in vivo demuestran que los compuestos de la presente invención antagonizan el receptor VR1 y que son útiles para el tratamiento del dolor, hiperactividad vesical, e incontinencia urinaria.

Claims (43)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, sal de profármaco o combinación de los mismos, donde (I) X1 es -(CR1aR1b)m-, -(CR1aR1b)nG1-, o -(CR aR1b)p-G1-C(R1aR1 )-; m es 1 , 2, 3 o 4; n es 1, 2 o 3; p es 1 o 2; G1 es O, N(RX), o S; R1a y R1b, en cada caso, son en forma independiente hidrógeno, alquilo, halógeno, o haloalquilo; R2a y R2b, en cada caso, son en forma independiente hidrógeno, alquilo, halógeno, o haloalquilo; R* es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, Ry, -C(0)Oalquilo, o -C(0)ORy; Ry en cada caso es en forma independiente arilalquilo o heteroarilalquilo; donde la porción arilo de las porciones arilalquilo y heteroarilo del heteroarilalquilo en forma independiente no están sustituidas o están sustituidas con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi y haloalquilo; A2 es N o CR4; A3 es N o CR5; A es N o CR6; con la condición de que sólo uno o dos de A,, A2, A3 y A4 pueden ser N; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halógeno, -CN, -N02, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -ORE, , -0-(CR1 AR1 B)Q-RE, -N(RA)(RB), -C(0)RB, -C(0)N(RA)(RB), -C(0)ORB, -S(RB), -S(0)RB, -S(0)2RB, -S(0)2N(RA)(RB), Re y -(CR1AR B)P-RE; q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; RA en cada caso es en forma independiente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; RB en cada caso es en forma independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, RE o -(CR AR B)Q-RE, RE en cada caso es en forma independiente un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada RE en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -N02, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquil)2, -N(H)C(0)alquilo, -N(alquil)C(0)alquilo, -N(H)C(0)Oalqu¡lo, -N(alquil)C(0)Oalquilo, -C(0)H, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alqu¡lo), -C(0)N(alquil)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquil) y -S(0)2N(alquil)2. Y es -S-, -S(O), -S(0)2, -O-, -N(R7)- o -C(R1aR1b)-; R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, haloalquilo, -C(0)ORB, RE, o -(CR1aR1b)p-RE; X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z o -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z; R9 y Rh son en forma independiente hidrógeno o alquilo; y Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, halógeno, -N02, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquilo, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquil)2, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquil)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquilo), -S(0)2N(alquil)2l RE, y -(CR1aR1 )p-RE.
2. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es -O-; A^ es N; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es CR6 ; y R4, R5 y R6 son como se define en la reivindicación 1 .
3. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es -0-; A, es CR3; A2 es N ; A3 es CR5; A4 es CR6; y R3 , R5 y R6 son como se define en la reivindicación 1 .
4. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es -0-; A es CR3; A2 es CR4; A3 es N ; A4 es CR6 ; y R3, R4 y R6 son como se define en la reivindicación 1 .
5. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es -0-; A, es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es N ; y R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 .
6. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es -0-; A2 es N; A3 es CR5; A4 es CR6 ; y R5 y R6 son como se define en la reivindicación 1.
7. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es -0-; A2 es CR4; A3 es N; A4 es CR6; y R4 y R6 son como se define en la reivindicación 1
8. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es -O-; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es N; y R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1.
9. El compuesto de la reivindicación 1 donde
Y es -0-; A2 es N; A3 es N;
A4 es CR6; y R3 y R6 son como se define en la reivindicación 1 10. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es -0-; A es CR3; A2 es N; A3 es CR5; A4 es N; y R3 y R5 son como se define en la reivindicación 1. 11. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es -0-; A es CR3; A2 es CR4; A3 es N; A4 es N; y R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1 12. El compuesto de la reivindicación 1 donde
Y es -0-; A, es CR3; A2 es CR4; A3 es CR5; A4 es CR6; y R3, R4, R5 y R6 son como se define en la reivindicación 1.
13. El compuesto de la reivindicación 12 donde x1 es -(CR1aR1b)m-; m es 1 , 2, 3 o 4; y R1a y R b son como se define en la reivindicación 1.
14. El compuesto de la reivindicación 13 donde m es 1; X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z; y Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1.
15. El compuesto de la reivindicación 14 donde Z es indazolilo sustituido en forma independiente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, halógeno, -N02, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquil)2, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquil)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquilo), -S(0)2N(alquil)2, REl y -(CR1aR1b)p-RE.
16. El compuesto de la reivindicación 15 que se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(3-(7-fluoroespiro[croman-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 1 -(7-fluoroespiro[croman-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea; 1 -(7-fluoroespiro[croman-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-3-(1 -metí 1-1 H-indazol-4-il)urea; 7-fer-butilespiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-amina; y 1 -(7-rer-butilespiro[croman-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea.
17. El compuesto de la reivindicación 13 donde m es 1 ; X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z; Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1 ; R9 y Rh son en forma independiente hidrógeno o alquilo, y q es 1 , 2, 3, 4, 5 o 6.
18. El compuesto de la reivindicación 12 donde X1 es -(CR1aR1b)nG1-; n es 1, 2 o 3; R1a y R1b son como se define en la reivindicación 1; y G1 es O, N(RX), o S.
19. El compuesto de la reivindicación 18 donde G es O; x2 es -N(H)C(0)N(H)-Z; y Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1.
20. El compuesto de la reivindicación 19, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 1-(1 H-indazol-4-il)-3-(2',3',5',6'-tetrahidroespiro[croman-2,4'-piran]-4-il)urea; 4-(3-(2,,3',5',6'-tetrahidroespiro[croman-2,4'-piran]-4-il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 1 - (7-fluoro-2',3,,5',6'-tetrahidroespiro[croman-2,4'-piran]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea; 7-fluoro-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[croman-2,4,-piran]-4-ona; 7-fluoro-2',3,,5,,6'-tetrahidroespiro[croman-2,4'-piran]-4-amina; 4-(3-(7-fluoro-2',3',5,,6'-tetrahidroespiro[croman-2,4'-piran]-4-il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 1 - (7-fluoro-2,,3',5',6,-tetrahidroespiro[croman-2,4'-piran]-4-il)-3-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; y 1 -(7-fluoro-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[croman-2,4,-piran]-4-il)-3-(2-metil-2H-indazol-4-il)urea.
21. El compuesto de la reivindicación 18 donde G es N(RX); Rx se selecciona entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, Ry, -C(0)Oalquilo, o -C(0)ORy; X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z; y Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1.
22. El compuesto de la reivindicación 21, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 1 - (1 H-indazol-4-il)-3-(1 '-metí lespiro[croman-2,4'-piperidin]-4-il) urea; y 4-(3-(1 '-metilespiro[croman-2,4'-piperidin]-4-il)ureido)-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo.
23. El compuesto de la reivindicación 18 donde X2 es -(CR9Rh)p-N(H)C(0)N(H)-Z; Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1 ; R9 y Rh son en forma independiente hidrógeno o alquilo, y q es 1 , 2, 3, 4, 5 o 6.
24. El compuesto de la reivindicación 12 donde X1 es -(CR1aR1 )p-G1-C(R1aR1 )-; R1a y R1 son como se define en la reivindicación 1; y p es 1 o 2.
25. El compuesto de la reivindicación 24 donde X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z¡ y Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1.
26. El compuesto de la reivindicación 24 donde X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z; Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1 ; R9 y Rh son en forma independiente hidrógeno o alquilo, y q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
27. El compuesto de la reivindicación 13 donde m es 2; X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z; y Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1.
28. El compuesto de la reivindicación 27 donde Z es indazolilo sustituido en forma independiente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, halógeno, -N02, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquil)2, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquil)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2l -S(0)2N(H)(alquilo), -S(0)2N(alquil)2, RE, y -(CR1aR1b)q-RE.
29. El compuesto de la reivindicación 28 que se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(3-(6-metilespiro[croman-2,1'-ciclopentan]-4-il)ureido)-1H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 1-(1H-indazol-4-il)-3-(6-metilespiro[crornan-2,1'-ciclopentan]-4-il)urea; 4-(3-(7-etoxiespiro[croman-2,1'-ciclopentan]-4-il)ureido)-1H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 1-(7-etoxiespiro[croman-2,1'-ciclopentan]-4-il)-3-(1/--indazol-4-ii)urea; 4-(3-(6,7-dimetilespiro[croman-2, 1 '-ciclopentan]-4-il)ureido)-1 H-indazol- -carboxilato de metilo; y 1 -(6,7-dimetilespiro[croman-2, 1 '-ciclopentan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea.
30. El compuesto de la reivindicación 13 donde m es 2; X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z; Z es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1 ; R9 y Rh son en forma independiente hidrógeno o alquilo, y q es 1 , 2, 3, 4, 5 o 6.
31. El compuesto de la reivindicación 13 donde m es 3; X2 es -N(H)C(0)N(H)-Z; y Z es un anillo monocíclico o bicícl ico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1.
32. El compuesto de la reivindicación 31 donde Z es indazolilo sustituido en forma independiente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, halógeno, -N02, -CN, -OH, alcoxi, haloalcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquil)2, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)Oalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquil)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)2, -S(0)2N(H)(alquilo), -S(0)2N(alquil)2> RE, y -(CR1aR1b)q-RE.
33. El compuesto de la reivindicación 32 que se selecciona entre el grupo que consiste en: 4-(3-espiro[croman-2,1'-ciclohexan]-4-ilureido)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo; 1 -( H-indazol-4-i l)-3-(es piro [croma n-2, 1 '-ciclohexan]-4-il) urea; 4-(3-(7-fluoroespiro[croman-2,1'-ciclohexan]-4-il)ureido)-1H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 1 -(7-fluoroespiro[croman-2, 1 '-ciclo hexan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4- ii)urea; 4-(3-(6,7-dimetilespiro[croman-2,1'-ciclohexan]-4-il)ureido)-1/-/-indazol-1 -carboxilato de metilo; 1-(6,7-dimetilespiro[croman-2,1'-ciclohexan]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 4-(3-(6,8-dicloroespiro[croman-2,1'-ciclohexan]-4-il)ureido)-1/-/-indazol-1 -carboxilato de metilo; 1 - (6,8 -d icio roespiro [ero man-2,1' -ciclohexan]-4-il)-3-(1H-indazol-4-ii)urea; 7-rer-butilespiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-amina; 4-(3-(6, 8-difluo roespiro [croman-2,1 '-ciclohexan]-4-il)ure ido)- 1H-indazol-1 -carboxilato de metilo; 1 -(6,8-difluoroespiro[croman-2, 1 '-ciclohexan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea; 4-(3-(6-etoxiespiro[croman-2,1'-ciclohexan]-4-il)ureido)-1/--indazol-1-carboxilato de metilo; 1-(6-etoxiespiro[croman-2,1'-ciclohexan]-4-il)-3-(1 --indazol-4-il)urea; 1 - (7 -fluo roespiro [croman-2,1 '-ciclohexan] -4 -il)-3-(1 - metil-1/--indazol-4-il)urea; 1-(1-metil-1H-indazol-4-il)-3-(espiro[croman-2,1'-ciclohexan]4-il)urea; 1 - (1H-indazol -4 -il)-3-(7-metoxiespiro[croman-2,1 '-ciclohexan] -4-il)urea; y 1 -(1 H-indazol-4-il)-3-(1 '-metilespiro[croman-2,4'-piperidin]-4-il)urea.
34. El compuesto de la reivindicación 13 donde m = 3; X2 es -(CR9Rh)q-N(H)C(0)N(H)-Z; Z es un anillo monociclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo y arilo; donde cada Z en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes de acuerdo con la reivindicación 1 ; R9 y Rh son en forma independiente hidrógeno o alquilo, y q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
35. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, éster, amida o profármaco aceptable para uso farmacéutico del mismo.
36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, que además incluye un vehículo y un diluyente no tóxicos aceptables para uso farmacéutico.
37. Un método para tratar un trastorno causado o exacerbado por la actividad del receptor vainilloide, que comprende administrar una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
38. El método de la reivindicación 37, donde el trastorno se mejora inhibiendo la actividad del receptor vainilloide de subtipo 1 (VR1), administrando una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
39. El método de la reivindicación 38, donde el trastorno se selecciona entre el grupo que comprende dolor, dolor neuropático, alodinia, dolor asociado con inflamación, hiperalgesia inflamatoria, hiperactividad vesical, e incontinencia urinaria.
40. Un método para tratar hiperactividad vesical en un mamífero huésped que necesite dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
41. Un método para tratar incontinencia urinaria en un mamífero huésped que necesite dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
42. Un método para tratar dolor en un mamífero huésped que necesite dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
43. Un método para tratar hiperalgesia inflamatoria en un mamífero huésped que necesite dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz para terapia de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7842703B2 (en) * 2005-10-07 2010-11-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
MX2008013428A (es) * 2006-04-18 2008-11-04 Abbott Lab Antagonistas del receptor de vanilloides del subtipo (vr1) y usos de los mismos.
WO2008110863A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
WO2009081219A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Quinazoline derivatives as vanilloid receptor modulators
WO2009095726A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Acrylamide derivatives as vanilloid receptor 1 modulators
EP2352727A1 (en) 2008-10-17 2011-08-10 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
US8604053B2 (en) 2008-10-17 2013-12-10 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
MX2012013197A (es) 2010-05-12 2013-04-03 Abbvie Inc Inhibidores de indazol de cinasa.
US8802711B2 (en) 2011-03-25 2014-08-12 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
WO2013096226A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
AU2019348132B2 (en) * 2018-09-30 2022-03-31 Medshine Discovery Inc. Quinolino-pyrrolidin-2-one derivative and application thereof
RU2755206C1 (ru) 2020-05-20 2021-09-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2745305A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide und akarizide mittel
US5374643A (en) 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция
WO2002020509A2 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittel gegen virale erkrankungen
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
GB0110901D0 (en) * 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
US6821971B2 (en) * 2001-09-20 2004-11-23 The Procter & Gamble Company Fused pyrazolone compounds which inhibit the release of inflammatory cytokines
EP1478363B1 (en) * 2002-02-20 2009-01-14 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US6984647B2 (en) 2002-05-17 2006-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7514562B2 (en) 2003-03-07 2009-04-07 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
SI2017265T1 (sl) * 2003-06-12 2011-09-30 Abbott Lab Kondenzirane spojine za inhibicijo vaniloidnega receptorja podvrste (VR1) receptorja
EP1589015A1 (en) * 2004-02-03 2005-10-26 Université de Liège Benzopyran derivatives, method of production and use thereof
CN102161653A (zh) * 2004-11-24 2011-08-24 雅培制药有限公司 抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的苯并二氢吡喃基脲化合物及其用途
BRPI0519013A2 (pt) * 2004-12-13 2009-11-03 Lilly Co Eli composto ou esteroisÈmeros únicos, misturas de esteroisÈmeros, sais, tautÈmeros ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US7615570B2 (en) * 2004-12-13 2009-11-10 Abbott Laboratories Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
NZ563200A (en) * 2005-05-11 2011-04-29 Abbott Lab Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
US7842703B2 (en) * 2005-10-07 2010-11-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
CN101321766A (zh) * 2005-10-07 2008-12-10 格兰马克药品股份有限公司 取代的苯并稠合的衍生物及其作为香草素受体配体的用途
CN102516176A (zh) 2005-10-28 2012-06-27 雅培制药有限公司 抑制trpv1受体的吲唑衍生物
MX2008013428A (es) * 2006-04-18 2008-11-04 Abbott Lab Antagonistas del receptor de vanilloides del subtipo (vr1) y usos de los mismos.
PE20081692A1 (es) * 2007-01-24 2008-12-18 Mochida Pharm Co Ltd Nuevo derivado de heterocicliden acetamida
WO2008110863A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands

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