MX2008012856A - Derivados espirociclicos heterociclicos y metodos para su utilizacion. - Google Patents

Abstract

Se describen derivados espirocíclicos heterocíclicos, composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos y métodos para su uso farmacéutico. En ciertas modalidades, los derivados espirocíclicos heterocíclicos son ligandos del receptor opioide d y pueden ser útiles, inter alia, para tratar y/o prevenir el dolor, la ansiedad, trastornos gastrointestinales y otras enfermedades, trastornos y/o condiciones mediadas por el receptor opioide d.

Description

DERIVADOS ESPIROCICLICOS HETEROCICLICOS Y MÉTODOS PARA SU UTILIZACIÓN REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS

[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense N° 60/790.416, presentada el 6 de abril, 2006, y la Solicitud de Patente de Utilidad Estadounidense N° 11/699.585, presentada el 4 de abril, 2007, cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0002] La invención se refiere a derivados espirociclicos heterociclicos (incluyendo derivados de espiro ( 2H-1-benzopiran-2 , ' -piperidinas y espiro [ 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidinas ) , a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a métodos para su uso farmacéutico. En ciertas realizaciones, los derivados espirociclicos heterociclicos son ligandos del receptor d-opioide y son útiles, entre otras cosas, para tratar el dolor, la ansiedad, trastornos gastrointestinales y otras condiciones mediadas por el receptor d-opioide. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0003] Existen al menos tres diferentes receptores opioides (µ, d, y K) que están presentes tanto en el sistema nervioso central como en el periférico de muchas especies, incluyendo humanos. Lord, J.A.H, y colab., Nature, 1977, 267, 495. La activación de los receptores d-opioide induce analgesia en varios modelos de animales. oulin, y colab., Pain, 1985, 23, 213. Algunos trabajos sugieren que los analgésicos que trabajan en los receptores d-opioides no tienen efectos secundarios relacionados asociados con la activación del receptor µ y ? opioide. Galligan, y colab., J. Pharm. Exp. Ther., 1985, 229, 641. También se ha identificado que el receptor d-opioide tiene una función en los sistemas circulatorios. Los ligandos del d-receptor también demostraron poseer actividades inmunomodulatorias . Dondio, y colab., Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 10, 1075. Además, el receptor d-opioide selectivo ha demostrado promover la supervivencia de órganos y células. Su, T-P, Journal of Biomedical Science, 2000, 9(3), 195-199. Recientemente, se ha reconocido que el receptor d-opioide dispara e imita el precondicionamiento isquémico. (Schultz, y colab, "Ischemic Preconditioning and Morphine-Induced Cardioprotection Involve the delta-Opioide Receptor in the Intact Rat Heart", J. Mol. Cell. Cardiol., 29: 2187-2195, 1997; Schultz, y colab., "Ischemic Preconditioning is Mediated by a Peripheral Opioide Receptor Mechanism in the Intact Rat Heart", J. Mol. Cell. Cardiol., 29: 1355-1362, 1997) . Xenopoulos, y colab., también se demostró la función opioide ken el precondicionamiento humano, "Morphine Mimics Ischemic Preconditioning in Human Myocardium during PTCA", J. Am. Coll. Cardiol., 65: 65A 1998 con la aplicación de morfina intracoronaria como mímico para el precondicionamiento. Otros desarrollos informados incluyen el uso de agonistas del receptor d-opioide para reducir el tamaño del infarto de miocardio (Watson, y colab., J. Pharm. Exp. Ther. 316: 423- 430 (2006) ) y para reducir el daño isquémico o proporcionar cardioprotección, por ejemplo, de infarto del miocardio (WO 2004/060321 A2 ; WO 99/04795) . Por lo tanto, los ligandos para el receptor d-opioide pueden tener uso potencial como analgésicos, agentes ant ihipertensivos , agentes inmunomodulatorios y/o agentes para el tratamiento de trastornos cardíacos.

[0004] Numerosos ligandos d-opioides selectivos son peptídicos por naturaleza y, por lo tanto, no son adecuados para la administración por las vías sistémicas. Se han desarrollado varios ligandos del receptor d-opioide no- peptídicos. Véase, por ejemplo, E. J. Bilsky, y colab., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995, 213(1), 359-366; WO 93/15062, WO 95/04734, WO 95/31464, WO 96/22276, WO 97/10216, WO 01/46192, WO .02/094794, WO 02/094810, WO 02/094811, WO 02/094812, WO 02/48122, WO 03/029215, WO 03/033486, JP-4275288, EP-A-0.86 .559, US-A-5.354.863, US-B-6.200.978 , US-B-6. 36.959, y US 2003/0069241.

[0005] Mientras que existe una gran cantidad de moduladores del receptor d-opioide no peptidicos, aún existe la necesidad de compuestos con actividad de receptor d-opioide selectivo que pueda utilizarse en métodos para proveer características farmacéuticas beneficiosas y, al mismo tiempo, minimizar los efectos secundarios no deseados. La presente invención se refiere a ésto así como también a otros fines importantes. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0006] De esta forma, la presente invención se refiere, en parte a nuevos compuestos de espi o ('2H-l-benzopiran-2 , 4 ' - piperidina y espiro [ 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalén-2 , 4 ' - piperidina. En la forma preferida, los nuevos compuestos de la invención, tienen la siguiente fórmula I: 1 donde : es alquileno; Z es alcoxi, -C(=0)-R2, -NR3-C (=0) -R4 , o NR3S (=0)malquilo; cada R1 es independientemente carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, o N, -dialquilaminocarbonilo; R2 es -NR5R6 o alcoxi; R3 y Ra son, cada uno, independientemente H o alquilo; R4 es alquilo o -NR5R6; R5 y R6 son, cada uno, independientemente H o alquilo, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros donde, 1 o 2 de los átomos de carbono del anillo heterocicloalquilo, pueden ser reemplazados, cada uno, independientemente por -0-, -S-, -N ( R7 ) - , -N (R8) -C (=0) -, o -C (=0) -N (R9) -; R7, R8, y R9 son, cada uno, independientemente H o alquilo; X es -CH2-, -S(=0)m- o -0-; A y B son, cada uno, H, o tomados junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un enlace doble; cada m es independientemente 0, 1, o 2; p y t son, cada uno, independientemente 0, 1, o 2 ; y s es 1 o 2; con la condición de que la suma de p + s sea 1, 2, o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0007] En otras realizaciones, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I .

[0008] En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a métodos para ligar receptores opioides en un paciente que lo necesita, que comprenden el paso de administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I.

[0009] Estos y otros aspectos de la invención serán obvios a partir de la siguiente descripción detallada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS

[0010] La invención se refiere a derivados espirociclicos heterociclicos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para su utilización farmacéutica. En ciertas realizaciones, los derivados espirociclicos heterociclicos son ligandos del receptor d-opioide y pueden ser útiles, entre otras cosas, para los métodos para tratar enfermedades, trastornos y/o condiciones que pueden mediarse o modulares mediante el receptor d- opioide incluyendo, por ejemplo, dolor, trastornos gastrointestinales, trastornos del tracto urogenital incluyendo incontinencia y vejiga sobreactiva, trastornos inmunomodulatorios , trastornos inflamatorios, trastornos de la función respiratoria, ansiedad, trastornos del humor, trastornos relacionados con el estrés, trastornos de 'déficit de atención con hiperactividad, trastornos del sistema nervioso simpático, depresión, tos, trastornos motores, daños traumáticos especialmente del sistema nervioso central, ictus, arritmias cardiacas, glaucoma, disfunciones sexuales, shock, edema cerebral, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de bypass e injerto cardíaco, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia, rechazo en transplantes de órganos e injertos de piel y adicción a sustancias. En otras realizaciones, los derivados espirocíclicos heterocíclicos son ligandos del receptor d-opioide y pueden ser útiles en, entre otras cosas, métodos para mejorar la supervivencia de órganos y células, métodos para proveer cardioprotección, métodos para reducir la necesidad de anestesia, métodos para producir y/o mantener un estado anestésico y métodos para detectar, tomar imágenes o monitorear la degeneración o disfunción de receptores opioides en un paciente.

[0011] Como se utilizó anteriormente y en toda la descripción, los siguientes términos, a menos que se especifique de otra forma, tendrán los siguientes significados.

[0012] Como se utilizó aquí, "alquilo" se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado, saturado, opcionalmente sustituido que tiene entre alrededor de 1 y 10 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y cantidades especificas de átomos de carbono comprendidas), preferentemente, con entre alrededor de 1 y alrededor de 6, más preferentemente, entre alrededor de 1 y alrededor de 4, incluso más preferentemente, entre alrededor de 1 y alrededor de 3, siendo más preferido entre alrededor de 2 y alrededor de 3. Los grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2 , 3-dimet ilbutilo .

[0013] Como se utilizó aquí, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene entre alrededor de 2 y alrededor de 10 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y cantidades especificas de átomos de carbono incluidas), donde alquilo es como definimos previamente.

[0014] Como se utilizó aqui, "alquileno" se refiere a un radical alquilo opcionalmente sustituido bivalente que tiene la fórmula general -(CH2)n-/ donde n es de 1 a 10, preferentemente de 1 a 6, siendo de 1 a 4 el rango más preferido. Ejemplos no limitantes incluyen metileno, dimetileno, trimetileno, pentametileno, y hexametileno .

[0015] Como se utilizó aquí, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene entre alrededor de 2 y alrededor de 10 átomos de carbono y uno o más enlaces triples (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y cantidades especificas de átomos de carbono incluidas) , donde alquilo es como definimos previamente.

[0016] Como se utilizó aquí, "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo-0 opcionalmente sustituido donde alquilo es como definimos previamente. En algunas realizaciones preferidas, las porciones alquilo de los grupos alcoxi tienen entre alrededor de 1 y alrededor de 4, más preferentemente, entre alrededor de 1 y alrededor de 3, átomos de carbono. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, epoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.

[0017] Como se utilizó aqui, "arilo" se refiere a un sistema anular aromático mono-, di-, tri- u otro multiciclico opcionalmente sustituido que tiene entre alrededor de 5 y alrededor de 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y cantidades especificas de átomos de carbono incluidas) , prefiriéndose entre alrededor de 6 y alrededor de 10 carbonos. Los ejemplos no limitantes incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo .

[0018] Como se utilizó aqui, "aralquilo" se refiere a una porción opcionalmente sustituida compuesta por un radical alquilo que porta un sustituyente arilo, donde la porción aralquilo tiene entre alrededor de 7 y alrededor de 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y cantidades especificas de átomos de carbono incluidas), prefiriéndose entre alrededor de 7 y alrededor de 11 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen, por ejemplo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difenilet ilo .

[0019] Como se utilizó aqui, "heteroarilo" se refiere a un sistema anular arilo opcionalmente sustituido donde al menos uno de los anillos, uno o más de los miembros del anillo de átomos de carbono, está independientemente reemplazado por un grupo heteroátomo seleccionado del grupo formado por S, 0, N, y NH, donde arilo es como definimos previamente. Se prefieren los grupos heteroarilo que tienen un total entre alrededor de 5 y alrededor de 14 miembros del anillo de átomos de carbono y miembros del anillo heteroátomo (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y cantidades especificas de miembros del anillo de carbono y heteroátomos ) . Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a pirrilo, furilo, piridilo, piridin-N-óxido, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, e isoxazolilo. Los grupos heteroarilo pueden estar anexados mediante un carbono o un heteroátomo al resto de la molécula.

[0020] Como se utilizó aquí, "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular aliciclico mono-, di-, tri- u otro multiciclico opcionalmente sustituido que tiene entre alrededor de 3 y alrededor de 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y cantidades especificas de átomos de carbono incluidas). En algunas realizaciones preferidas, los grupos cicloalquilo tienen entre alrededor de 3 y alrededor de 8 átomos de carbono. Las estructuras multi-anillo pueden ser estructuras con puente o fusionadas, donde los grupos adicionales fusionados o con puente para el anillo cicloalquilo pueden incluir anillos cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, adamantilo, 2- [4-isopropil-l-metil-7-oxa-biciclo [2.2.1] heptanilo] , y 2- [1, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalenilo] .

[0021] Como se utilizó aquí, "alquilcicloalquilo" se refiere a un sistema anular opcionalmente sustituido que comprende un grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes alquilo, donde el cicloalquilo y alquilo son, cada uno, como definimos previamente. Los grupos alquilcicloalquilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 2- metilciclohexilo, 3, 3-dimetilciclopentilo, trans-2,3- dimetilciclooctilo, y 4 -metildecahidronaftalenilo .

[0022] Como se utilizó aqui, "heteroaralquilo" se refiere a un sistema anular opcionalmente sustituido formado por un radical alquilo sustituido con heteroarilo, donde heteroarilo y alquilo son como definimos previamente. Los ejemplos no limitantes incluyen por ejemplo, 2- ( lH-pirrol-3-il) etilo, 3-piridilmetilo, 5- (2H-tetrazolilo) metilo, y 3- (pirimidin-2-il ) -2-metilciclopentanilo .

[0023] Como se utilizó aqui, los términos "heterocicloalquilo" y "anillo heterociclico" se refieren, cada uno, a un sistema anular opcionalmente sustituido formado por un radical cicloalquilo donde, en al menos uno de los anillos, uno o más miembros del anillo de átomos de carbono está independientemente reemplazado por un grupo heteroátomo seleccionado del grupo formado por 0, S, N, y NH, donde cicloalquilo es como definimos previamente. Se prefieren los sistemas anulares heterocicloalquilo que tienen un total entre alrededor de 3 y alrededor de 14 miembros de átomo de carbono en el anillo y miembros heteroátomos en el anillo (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y cantidades especificas de miembros en el anillo de carbono y heteroátomo) . En otras realizaciones preferidas, los grupos heterociclicos pueden fusionarse en uno o más anillos arilo. En ciertas realizaciones preferidas, las porciones heterocicloalquilo están anexadas mediante un átomo de carbono del anillo al resto de la molécula. Los grupos heterocicloalquilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, aziridinilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperazinilo, 2-oxo-morfolinilo, morfolinilo, 2-oxo-piperidinilo, piperadinilo, decahidroquinolilo, octahidrocromenilo, octahidro- ciclopenta [c]piranilo, 1, 2,3,4, -tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4 -tetrahidroquinazolinilo, octahidro- [2]piridinilo, decahidro-cicloocta [c] furanilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolilo , 2-oxo-imidazolidinil , e imidazolidinilo . En algunas realizaciones, dos porciones unidas a un heteroátomo pueden tomarse juntas para formar un anillo heterocicloalquilo, como por ejemplo, cuando R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo. En algunas de estas realizaciones, se pueden reemplazar 1 o 2 de los átomos de carbono del anillo heterocicloalquilo pueden reemplazarse por otras porciones que contienen ya sea uno (-0-, -S-, - ( R' ) - ) o dos (-N (R") -C(=0) o -C (=0) -N (R" ) -) átomos de reemplazo del anillo, donde cada R' y R" pueden ser, independientemente, H o alquilo. Cuando una porción que contiene un átomo de reemplazo del anillo, reemplaza a un átomo de carbono del anillo, el anillo resultante, después del reemplazo del átomo del anillo con la porción, contendrá la misma cantidad de átomos en el anillo que el anillo antes de realizar el reemplazo. Cuando una porción que contiene dos átomos de reemplazo del anillo reemplaza un átomo de carbono del anillo, el anillo resultante después del reemplazo contendrá uno o más átomos en el anillo que el anillo antes del reemplazo con la porción. Por ejemplo, cuando un anillo de piperidina tiene uno de sus átomos de carbono del anillo reemplazado por —N (R") —C (—0) - , el anillo resultante es un anillo de 7 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo y, el carbono de un grupo carbonilo además de los otros 4 átomos del anillo de carbono (grupos CH2) del anillo de piperidina original.

[0024] Como se utilizó aquí, el término "espiroalquilo" se refiere a un diradical alquileno opcionalmente sustituido, ambos extremos está ligados el mismo átomo de carbono del grupo parental para formar un grupo espirocíclicos . El grupo espirocíclico, como se define aquí, tiene entre 3 y 20 átomos en el anillo, preferentemente, entre 3 y 10 átomos en el anillo. Los grupos espiroalquilo ejemplares tomados junto con su grupo parental incluyen, pero no están limitados a, 1- ( 1-metil-ciclopropil ) -propan-2-ona, 2- ( 1-fenoxi-ciclopropil ) -etilamina , y l-metil-espiro [4.7] dodecano .

[0025] Como se utilizó aquí, "halo" y "halógeno" se refiere, cada uno, a una porción flúor, cloro, bromo o yodo, prefiriéndose las porciones flúor, cloro y bromo, más preferentemente, las porciones flúor.

[0026] Típicamente, las porciones químicas sustituidas incluyen uno o más sustituyentes que reemplazan hidrógeno. Los sustituyentes ejemplares incluyen, por ejemplo, halo (por ejemplo, F, Cl, Br, I) , alquilo, cicloalquilo, alquilocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, espiroalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo (-OH), oxo (=0), nitro (-N02), ciano (-CN) , amino (-NH2), amino N-sustituido ( -NHR" ) , amino -N, -disustituido (-N (R") R") , carboxilo (-COOH), -0-C(=0)R", -C(=0)R", -OR", -C(=0)OR", -NHC(=0)R", aminocarbonilo ¦(-C(=0)NH2), aminocarbonilo -N-sustituido ( -C (=0) HR" ) , aminocarbonilo -N, -disust ituido (-C (=0) (R") ") , tiol, tiolato ( -SR" ) , ácido sulfónico (-SO3H) , ácido fosfónico (-PO3H) , P(=0) (0R")0R", S(=0)R", -S(=0)2R", -S(=0)2NH2, -S(=0)2 NHR" , -S (=0) 2NR"R" , -NHS(=0)2R", -NR"S (=0) 2R" , -CF3, -CF2CF3, NHC(=0)NHR", -NHC (=0) R"R" , -NR"C (=0) NHR" , -NR"C (=0) NR"R" , -NR"C(=0)R" y similares. Con respecto a los sustituyentes anteriormente mencionados, cada porción R" puede ser, independientemente, cualquiera de H, alquilo, cicloalquilo, alqueniló, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, o cuando dos grupos R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno dentro de un sustituyente, como definimos aquí anteriormente, R" y R" pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que está ligados y formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, donde uno o dos de los átomos de carbono del anillo heterocicloalquilo pueden estar independientemente reemplazados por grupos -0- , -S-, -SO, -SO2-, -NH-, - (alquilo) -, -N(acilo)-, - (arilo)-, o -N(aroilo)-, por ejemplo.

[0027] Como se utilizó aquí, "ligando" o "modulador" se refiere a un compuesto que se liga a un receptor para formar un complejo e incluye, agonistas, agonistas parciales y agonistas inversos.

[0028] Como se utilizó aquí, el término "antagonista" se refiere a un compuesto que se liga a un receptor para formar un complejo que preferentemente, no genera ninguna respuesta, de la misma forma que un receptor desocupado, y no altera el equilibrio entre el receptor inactivo y activo.

[0029] Como se utilizó aquí, "agonista" se refiere a un ligando que produce un cambio conformacional en el receptor y altera el equilibrio entre los estados activo e inactivo del receptor que,' a su vez, induce una serie de eventos, resultantes en una respuesta biológica mensurable. Los agonistas incluyen, por ejemplo, agonistas convencionales, que exhiben una actividad positiva del receptor y agonistas inversos que exhiben una actividad intrínseca negativa.

[0030] Como se utilizó aquí, "efecto secundario" se refiere a una consecuencia diferente de la/s que provocan el uso de un agente o medida, como efecto adverso producido por un fármaco, especialmente en un sistema tisular u orgánico diferente del que se pensaba beneficiar mediante su administración. En el caso, por ejemplo, de los opioides, el término "efecto secundario" puede referirse a condiciones como por ejemplo, constipación, náuseas, vómitos, disnea y prurito .

[0031] "Cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto como se describe aquí, que puede ser terapéuticamente efectiva para inhibir tratar los síntomas de una enfermedad, trastorno, condición o efecto secundario particular. Dichas enfermedades, trastornos, condiciones y efectos secundarios incluyen, pero no están limitados a aquellas condiciones patológicas asociadas con el enlace del receptor d-opioide (por ejemplo, relacionadas con el tratamiento del dolor) , donde el tratamiento comprende, por ejemplo, agonizar su actividad mediante el contacto de células, tejidos o receptores con los compuestos de la presente invención. De esta forma, por ejemplo, el término "cantidad efectiva", cuando se usa en relación a los compuestos de la invención, opioides o reemplazos opioides, por ejemplo, para el tratamiento del dolor, se refiere al tratamiento de una condición dolorosa. El término "cantidad efectiva" cuando se usa relacionado con los compuestos activos contra la disfunción gastrointestinal, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociadas con la disfunción gastrointestinal. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza con respecto a los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos del tracto urogenital, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con trastornos del tracto urogenital y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos inmunomodulatorios, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con trastornos inmunomodulatorios y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con trastornos inflamatorios y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos de la función respiratoria, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con trastornos de la función respiratoria y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento de la ansiedad, trastornos del humor, trastornos relacionados con el estrés y trastornos de déficit de atención con hiperactividad, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con la ansiedad, trastornos del humor, trastornos relacionados con el estrés y trastornos de déficit de atención con hiperactividad y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso simpático, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con trastornos del sistema nervioso simpático y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento de la tos, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con la tos y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos motores, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con trastornos motores y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento de daños traumáticos del sistema nervioso central, se refiere al tratamiento de síntomas, ¦ enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con el sistema nervioso central y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento de ictus, arritmia cardíaca o glaucoma, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con ictus, arritmia cardíaca, glaucoma y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento de la disfunción sexual, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociados con la disfunción sexual y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para mejorar la supervivencia de órganos y células, se refiere al mantenimiento y/o mejora de un nivel mínimamente aceptable de supervivencia de órganos o células, incluyen la conservación de un órgano. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para proporcionar cardioproteccion, incluso después del infarto del miocardio, se refiere al nivel mínimo del compuesto necesario para proporcionar cardioproteccion. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza relacionado con los compuestos útiles para el tratamiento del ictus, edema cerebral, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a la cirugía de bypass o injerto cardíaco, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos de piel, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociadas ictus, edema cerebral, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a la cirugía de bypass o injerto cardíaco, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos de piel, y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva", cuando se utiliza con respecto a los compuestos útiles para el tratamiento de la adicción a sustancias, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones típicamente asociadas con la adicción a sustancias y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se usa con respecto a compuestos útiles para reducir la necesidad de anestesia o producir y/o mantener un estado anestésico, se refiere a la producción y/o mantenimiento de un estado anestésico mínimamente aceptable .

[0032] Como se utilizó aquí, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuadas para tomar contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas con una . relación inadecuada riesgo/beneficio. o

[0033] "En combinación con, " "terapia de combinación, " y "productos de combinación" se refiere, en ciertas realizaciones a la administración concurrente a un paciente de un compuesto de la invención, incluyendo por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, y uno o más agentes adicionales que incluyen, por ejemplo, un opioide, un agente anestésico (como por ejemplo, un anestésico inhalado, hipnótico, ansiolitico, bloqueante neuromuscular y opioide) , un agente antiparkinsoniano (por ejemplo, en el caso del tratamiento de un trastorno motor, particularmente la enfermedad de Parkinson) , un antidepresivo (por ejemplo, en el caso del tratamiento de trastornos del humor, especialmente, depresión) , un agente para el tratamiento de la incontinencia (por ejemplo, en el caso del tratamiento de un trastorno del tracto urogenital), un agente para el tratamiento del dolor, incluyendo neuralgias o dolor neuropático, agentes cardioprotectores y/u otros ingredientes opcionales (incluyendo, por ejemplo, antibióticos, antiviriales , antifúngicos , antiinflamatorios, anestésicos y mezclas de los mismos). Cuando se administra en combinación, cada componente puede ser administrado en el mismo momento . o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos. De esta forma, cada componente se puede administrar separadamente pero los suficientemente cercano en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado .

[0034] Como se utilizó aquí, "unidad de dosificación" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitaria para el individuo particular a ser tratado. Cada unidad puede contener una cantidad predeterminada de un/os compuesto/s activos calculados para producir el/los efecto/s terapéuticos deseados en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas de unidad de dosificación de la invención pueden determinarse por (a) las características únicas del/los compuestos activos y el/los efecto/s terapéuticos particulares a lograrse, y (b) las limitaciones inherentes al arte de combinar dicho/s compuesto/s activo/s.

[0035] Como se utilizó aquí, "hidrato" se refiere un compuesto de la presente invención que está asociado con agua en la forma molecular, es decir, donde el enlace H-OH no está dividido, y puede estar representado por ejemplo, por la fórmula R-H20, donde R es un compuesto de la invención. Un compuesto dado puede formar más de un hidrato incluyendo, por ejemplo, monohidratos (R-H20) o polihidratos (R-nH20 donde n es un entero > 1) incluyendo, por ejemplo, dihidratos (R-2H20), trihidratos (R-3H20), y compuestos similares, o hemihidratos , como, por ejemplo, R-n/2H20, R-n/3H20, R-n/4H20 y compuestos similares donde n es un entero .

[0036] Como se utilizó aquí, "solvato" se refiere a un compuesto de la presente invención que está asociado con un solvente en la forma molecular, es decir, donde el solvente está coordinativamente ligado, y puede estar representado, por ejemplo, por la fórmula R- (solvente), donde R es un compuesto de la invención. Un compuesto dado puede formar más de un solvato incluyendo, por ejemplo, monosolvatos (R- (solvente) ) o polisolvatos (R- n (solvente) ) donde n es un entero > 1) incluyendo, por ejemplo, disolvatos (R- 2 (solvente) ) , trisolvatos (R- 3 (solvente) ) , y compuestos similares o hemisolvatos , como por ejemplo, R- n/2 ( solvente) , R · n 3 ( solvente ) , R ¦ n/4 ( solvente ) y compuestos similares donde n es un entero. Los solventes aquí incluyen solventes mixtos, por ejemplo, metanol/agua y como tales, los solvatos pueden incorporar uno o más solventes dentro del solvato.

[0037] Como se utilizó aquí, "hidrato de ácido" se refiere a un complejo que puede formarse mediante la asociación de un compuesto que tiene una o más porciones base con, al menos, un compuesto que tiene una o más porciones ácidas o, mediante la asociación de un compuesto que tiene una o más porciones ácidas con, al menos, un compuesto que tiene una o más porciones base; dicho complejo además está asociado con moléculas de agua de manera de formar un hidrato, donde dicho hidrato es como definimos previamente y R representa el complejo descripto aquí anteriormente .

[0038] Como se utilizó aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descriptos donde el compuesto parental está modificado preparando sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básico como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxilicos ; y compuestos similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos como por ejemplo, acético, propiónico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacét ico, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Estas sales fisiológicamente aceptables se preparan mediante los métodos conocidos en el arte, por ejemplo, disolviendo bases de amina libre con un exceso del ácido en alcohol acuoso, o neutralizando un ácido carboxílico libre con una base de metal alcalino como por ejemplo, hidróxido o con una amina.

[0039] Los compuestos descriptos aquí pueden utilizarse o prepararse de formas alternativas. Por ejemplo, pueden usarse muchos compuestos que contienen amino o prepararse como sal de adición ácida. A menudo, dichas sales mejoran las propiedades de aislamiento y manipulación del compuesto. Por ejemplo, dependiendo de los reactivos, condiciones de reacción y parámetros similares, se pueden usar o preparar compuestos como los descriptos aquí, por ejemplo, como sus sales de clorhidrato o tosilato. Las formas cristalinas isomórficas, todas formas quirales y racémicas, N-óxido, hidratos, solvatos e hidratos de sal ácida, ' también están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

[0040] Ciertos compuestos ácidos o básicos de la presente invención pueden existir como zwiteriones. Todas las formas de los compuestos, incluyendo ácido libre, base libre y zwiteriones, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Se sabe bien en el arte que los compuestos que contienen tanto grupos amino como carboxi, existen a menudo en equilibrio con sus formas zwiteriónicas . De esta forma, cualquiera de los compuestos descriptos aquí que contienen tanto grupos amino como carboxi, también hacen referencia a sus zwiteriones correspondientes.

[0041] Como se utilizó aquí, "dolor" se refiere a la percepción o condición de experiencia sensorial o emocional desagradable, asociada con un daño tisular real o potencial o descriptos en término de dicho daño. "Dolor" incluye, pero no está limitado a dos amplias categorías de dolor: dolor agudo y crónico (Buschmann, H.; Christoph, T; Friderichs, E.; Maul, C . ; Sundermann, B; eds . ; Analgesics, Wiley-VCH, Verlag GMbH & Co. KgaA, Weinheim; 2002; Jain, K. K. "A Guide to Drug Evaluation for Chronic Pain"; Emergíng Drugs , 5(2), 241-257(2000)) . Ejemplos no limitantes de dolor incluyen, por ejemplo, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor somático, neuralgias, dolor neuropático, dolor por SIDA, dolor por cáncer, dolor fantasma, y dolor psicogénico, y el dolor resultante de hiperalgesia, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, alodinia y dolores similares.

[0042] Como se utilizó aquí, "disfunción gastrointestinal" se refiere colectivamente a enfermedades del estómago, intestino delgado y grueso. Ejemplos no limitantes de disfunción gastrointestinal incluyen, por ejemplo, diarrea, náuseas, emesis, emesis postquirúrgica , emesis inducida por opioides, síndrome de colon irritable, disfunción intestinal inducida por opioides, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, motilidad gástrica aumentada, vaciamiento gástrico aumentado, estimulación de propulsión en intestino delgado, estimulación de propulsión en intestino grueso, amplitud disminuida de propulsión en intestino delgado, amplitud disminuida de contracciones segmentarias no propulsivas, trastornos asociados con el esfínter de Oddi, trastornos asociados con el tono del esfínter anal, relajación refleja obstaculizada con distensión rectal, trastornos asociados con secreciones gástricas, biliares, pancreáticas o intestinales, cambios en la absorción de agua de los contenidos intestinales, reflujo gastroesofágico, gastroparesis , calambres, distensión abdominal, dolor o molestia abdominal o epigástrica, dispepsia no ulcerogénica , gastritis o cambios en la absorción de medicaciones o sustancias nutritivas administradas oralmente.

[0043] Como se utilizó aquí, "trastornos del tracto urogenital" se refiere colectivamente a enfermedades de los aparatos urinario y genital. Ejemplos no limitantes de trastornos del tracto urogenital incluyen incontinencia (es decir, pérdida involuntaria de orina) como por ejemplo, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria urgente e hiperplasia prostética benigna, trastorno de vejiga sobreactiva, retención urinaria, cólico renal, glomerulonefritis y cistitis intersticial.

[0044] Como se utilizó aquí, "trastorno de vejiga sobreactiva" se refiere a una condición con síntomas de urgencia con o sin incontinencia, y está típicamente asociada con frecuencia urinaria y nocturia aumentada. Los trastornos de vejiga sobreactiva están típicamente asociados con el hallazgo urodinámico de contracciones involuntarias de vejiga, generalmente referidas como inestabilidad de vej iga .

[0045] Como se utilizó aquí, "trastornos inmunomodulatorios" se refiere colectivamente a enfermedades caracterizadas por un sistema inmunológico comprometido o sobreest imulado . Ejemplos no limitantes de trastornos inmunomodulatorios incluyen enfermedades autoinmunológicas (por ejemplo, artritis, trastornos autoinmunes asociados con injertos de piel, trastornos autoinmunes asociados con transplantes de órganos y trastornos autoinmunes asociados con cirugía) , enfermedades del colágeno, alergias, efectos secundarios asociados con la administración de un agente antitumoral, efectos secundarios asociados con la administración de un agente antiviral, esclerosis múltiples y síndrome de Guillain-Barre .

[0046] Como se utilizó aquí, "trastornos inflamatorios" se refiere colectivamente a enfermedades caracterizadas por eventos celulares en tejidos dañados. Ejemplos no limitantes de trastornos inflamatorios incluyen artritis, psoriasis, asma y enfermedad intestinal inflamatoria.

[0047] Como se utilizó aquí, "trastornos de la función respiratoria" se refiere a condiciones en las que está comprometida la respiración y/o flujo de aire en los pulmones. Ejemplos no limitantes de trastornos de la función respiratoria incluyen asma, apnea, tos, enfermedad pulmonar por obstrucción crónica y edema pulmonar.

[0048] Como se utilizó aquí, "edema pulmonar" se refiere a la presencia de cantidades anormalmente grandes de fluido en los espacios de tejido intracelular pulmonar.

[0049] Como se utilizó aquí, "ansiedad" se refiere al estado emocional que consiste en respuestas psicofisiológicas que anticipan peligro real, irreal o imaginado, resultante ostensiblemente de un conflicto intrapsiquico no reconocido.

[0050] Como se utilizó aquí, "trastornos del humor" se refiere a trastornos que producen alteración en el humor como característica predominante, incluyendo depresión, depresión maniaca bipolar, trastorno de personalidad Borderline y trastorno afectivo estacional.

[0051] Como se utilizó aquí, "depresión" se refiere a un estado mental de humor depresivo caracterizado por sentimientos de tristeza, desesperación y desánimo, incluyendo, depresión, distimia, depresión grave.

[0052] Como se utilizó aquí, "trastornos relacionados con el estrés" se refiere colectivamente a enfermedades caracterizadas por un estado de hiper o hipoexcitación con hiper e hipovigilancia . Ejemplos no limitantes de trastornos relacionados con el estrés incluyen trastornos de estrés post-traumáticos , trastornos de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo- compulsivo .

[0053] Como se utilizó aqui, "trastorno de déficit de atención con hiperact ividad" se refiere a una condición caracterizada por una incapacidad para controlar el comportamiento debido a la dificultad en procesar los estímulos neurales.

[0054] Como se utilizó aquí, "trastornos del sistema nervioso simpático" se refiere colectivamente a enfermedades caracterizadas por alteraciones del sistema nervioso autónomo. Ejemplos no limitantes de los trastornos del sistema nervioso simpático incluyen hipertensión y alteraciones similares.

[0055] Como se utilizó aqui, "tos" se refiere a la condición de toser, y agentes "antitusivos" se refiere a aquellos materiales que modulan la respuesta de la tos.

[0056] Como se utilizó aqui, "trastornos motores" se refiere a manifestaciones involuntarias de hiper o hipoactividad y coordinación muscular. Ejemplos no limitantes de trastornos motores incluyen, temblores, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, parasomnias (trastornos del dormir) incluyendo síndrome de piernas inquietas, escalofríos y disquinesia.

[0057] Como se utilizó aquí, "daño traumático del sistema nervioso central" se refiere a una herida o daño físico en la médula espinal o cerebro.

[0058] Como se utilizó aquí, "ictus" se refiere a una condición producida por la falta de oxigeno en el cerebro.

[0059] Como se utilizó aquí, "arritmia cardiaca" se refiere a una condición caracterizada por una alteración en la actividad eléctrica del corazón que se manifiesta como anormalidad en la frecuencia cardiaca o ritmo cardiaco. Los pacientes con arritmia cardiaca pueden experimentar una amplia variedad de síntomas desde palpitaciones hasta desvanecimiento.

[0060] Como se utilizó aquí, "glaucoma" se refiere colectivamente a enfermedades oculares caracterizadas por un aumento en la presión infraocular que produce cambios patológicos en el disco óptico y defectos típicos en el campo de visión.

[0061] Como se utilizó aquí, "disfunción sexual" se refiere colectivamente a alteraciones, deficiencias o anormalidades del funcionamiento de los órganos sexuales masculinos o femeninos, incluyendo, sin limitaciones, eyaculacion precoz y disfunción eréctil.

[0062] Como se utilizó aquí, "cardioprotección" se refiere a condiciones o agentes, incluyendo, por ejemplo, precondicionamientos isquémicos que reducen o combaten el daño isquémico, o proteger o restaurar el corazón de la disfunción, falla cardiaca y/o daño por reperfusión.

[0063] Como se utilizó aquí, "precondicionamiento isquémico" se refiere a un método fisiológico para reducir el daño en el miocardio después de isquemia y reperfusión a corto plazo. Los ciclos repetidos de episodios cortos de isquemia inducen cambios en los sistemas de señalización de células miocárdicas que parecen condicionar los miocitos para que sean resistentes al daño isquémico y por reperfusión. Los pacientes que son sometidos a angioplastia con balón, han demostrado experimentar una protección significativa mediante la adaptación del miocardio a periodos isquémicos leves.

[0064] Como se utilizó aqui, "infarto del miocardio" se refiere al daño irreversible en el músculo del corazón producido por la falta de oxigeno.

[0065] Como se utilizó aquí, "adicción" se refiere a un patrón de abuso compulsivo de sustancias (alcohol, nicotina o fármaco) caracterizado por un deseo constante de consumir sustancia y, en algunos casos, la necesidad de utilizar dicha sustancia para producir efectos diferentes del uso prescripto o legal.

[0066] Como se utilizó aquí, "estado anestésico" se refiere al estado de pérdida de sentimiento o sensación, incluyendo no solo la falta de sensibilidad táctil o de cualquiera de los otros sentidos sino también, la pérdida de la sensación de dolor, que se induce para permitir la realización de una cirugía u otro procedimiento doloroso y, específicamente incluye amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación.

[0067] Como se utilizó aquí, "mejoramiento de supervivencia de órganos y células" se refiere al mantenimiento y/o mejora de un nivel mínimamente aceptable de supervivencia de órganos y células.

[0068] Como se utilizó aquí, "paciente" se refiere a animales, incluyendo mamíferos, preferentemente, humanos.

[0069] Como se utilizó aquí, "profármaco" se refiere a compuestos específicamente diseñados para maximizar la cantidad de especies activas que alcanzan el sitio deseado de reacción que son, en si mismas, típicamente inactivas o mínimamente activas para la actividad deseada, pero mediante biotransformación se convierten en metabolitos biológicamente activos.

[0070] Como se utilizó aquí, el término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica pero difieren con respecto a la disposición en el espacio de átomos o grupos.

[0071] Como se utilizó aquí, "N-óxido" se refiere a compuestos donde el átomo de nitrógeno básico del anillo heteroarilo o amina terciaria está oxidado para ' dar un nitrógeno cuaternario que porta una carga formal positiva y un átomo de oxígeno anexado que porta una carga formal negativa.

[0072] Los términos "tratamiento" y "tratar" como se utilizó aquí, incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profilaxis), curativo y/o paliativo.

[0073] Cuando ocurre cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada aparición es independiente de la definición en cada una de las otras apariciones. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas combinaciones resultan en compuestos estables .

[0074] Se cree que las fórmulas y nombres químicos usados aquí reflejan correctamente y con precisión los compuestos químicos referidos. Sin embargo, la naturaleza y valor de la presente invención no depende de la exactitud teórica de estas fórmulas, en su totalidad o en parte. De esta manera, debe entenderse que las fórmulas utilizadas aquí, así como los nombres químicos atribuidos a los compuestos respectivamente indicados, no pretenden limitar la invención de ninguna manera, incluso tampoco restringirla a cualquier forma tautomérica específica o cualquier isómero óptico o geométrico específico, excepto donde dicha estereoquímica esté claramente definida.

[0075] En ciertas realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención pueden incluir un compuesto modulador periférico d-opioide. El término "periférico" designa un compuesto que actúa primariamente sobre los sistemas fisiológicos y componentes externos al sistema nervioso central. En la forma preferida, los compuestos moduladores periféricos d-opioides utilizados en los métodos de la presente invención, exhiben elevados niveles de actividad con respecto al tejido periférico como por ejemplo, tejido gastrointestinal, exhibiendo al mismo tiempo actividad del SNC reducida o preferentemente, sustancialmente nula. La frase "actividad de SNC sustancialmente nula", como se utilizó aquí, significa que el SNC exhibe menos que alrededor del 50% de actividad farmacológica de los compuestos utilizada en los presentes métodos, preferentemente, menos que alrededor del 25%, más preferentemente, menos que alrededor del 10%, incluso más preferentemente, menos que el 5 % y más preferentemente, el 0% de actividad farmacológica de los compuestos utilizados en los presentes métodos es exhibida en el SNC.

[0076] Además, se prefiere en ciertas realizaciones de la invención que el compuesto modulador d-opioide sustancialmente no cruza la barrera sangre-cerebro. La frase "sustancialmente no cruza" como se utilizó aquí, significa que menos que alrededor del 20% en peso del compuesto utilizado en los métodos presentes cruza la barrera sángrecerebro, preferentemente, menos que alrededor del 15 % en peso, más preferentemente, menos que alrededor del 10% en peso, incluso más preferentemente, menos que alrededor del 5 % en peso y más preferentemente, el 0% en peso del compuesto cruza la barrera sangre-cerebro. Se puede evaluar la penetración en el SCN de los compuestos seleccionados, por ejemplo, mediante la determinación de niveles de plasma y cerebro luego de la administración intravenosa.

[0077] De esta forma, en ciertas realizaciones, la presente invención se refiere, en parte, a nuevos compuestos de espiro (2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidina y espiro [ 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidronaftalén-2 , ' -piperidina de la fórmula I: i donde : W es alquileno; Z es alcoxi, -C(=0)-R2, -NR3-C (=0) -R4, o NR3S (=0) malquilo; cada R1 es independientemente carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo , N-alquilaminocarbonilo , o N, -dialquilaminocarbonilo; R2 es -NR5R6 o alcoxi; R3 y Ra son, cada uno, independientemente H o alquilo; R4 es alquilo o -NR5R6; R y R son, cada uno, independientemente H o alquilo, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros donde, 1 o 2 de los átomos de carbono del anillo heterocicloalquilo, pueden ser reemplazados, cada uno, independientemente por -0-, -S-, -N ( R7 ) - , -N (R8) -C (=0) -, o -C (=0) -N (R9) - ; R7, R8, y R9 son, cada uno, independientemente H o alquilo; X es -CH2-, -S(=0)m- o -0-; A y B son, cada uno, H, o tomados junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un enlace doble; cada m es independientemente 0, 1, o 2; p y t son, cada uno, independientemente 0, 1, o 2; y s es 1 o 2; con la condición de que la suma de p + s sea 1, 2, o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0078] En la fórmula I anterior, A y B son, cada uno, H o, tomados junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un enlace doble. En realizaciones preferidas, A y B son, cada uno, H. En otras realizaciones preferidas, A y B se toman junto con los átomos de carbono mediante los cuales están conectados, para formar un enlace doble .

[0079] En la fórmula I anterior, X es -CH2- o -0- . En ciertas realizaciones preferidas, X es -CH2-, mientras que en otras realizaciones preferidas, X es -0- .

[0080] En la fórmula I anterior, Z es alcoxi, -C(=0)-R2, -NR3-C (=0) -R4, o -NR3S (=0) 2alquilo. En una forma preferida, Z es -C(=0)-R2, -NR3-C (=0) -R4 , o -NR3S (=0) 2alquilo, siendo más preferido -C(=0)-R2 o -NR3-C (=0) -R4. Incluso más preferentemente, Z es -C(=0)-R2.

[0081] Cada R1 en la fórmula I anterior, es independientemente carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, o N,N-dialquilaminocarbonilo . En realizaciones preferidas, cada R1 es independientemente carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, o N-alquilaminocarbonilo, siendo más preferido hidroxi, alcoxi, o halo. Un grupo alcoxi preferido es metoxi, y un átomo de halógeno preferido, es flúor.

[0082] En la fórmula I anterior, R2 es -NRR6 o alcoxi.

En ciertas realizaciones preferidas, R2 es -NR5R6.

[0083] Cada R3 y Ra en la fórmula I anterior, es independientemente H o alquilo. En ciertas realizaciones preferidas, R3 es, cada uno, H, mientras que en otras realizaciones preferidas, R3 es alquilo. En realizaciones preferidas, Ra es H.

[0084] En la fórmula I anterior, R4 es alquilo o -NR5R6.

En ciertas realizaciones preferidas, R4 es alquilo, mientras que en otras realizaciones preferidas, R4 es -NR5R6.

[0085] R5 y R6 en la fórmula I son, cada uno, independientemente H o alquilo, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros donde 1 o 2 de los átomos de carbono del anillo heterocicloalquilo pueden, cada uno, estar opcionalmente reemplazados por -0-, -S~, - N(R7)-, -N (R8) -C (=0) -, o -C (=0) -N (R9) - . En ciertas realizaciones preferidas, R5 y R6 son, cada uno, independientemente H o alquilo, siendo alquilo el más preferido. En otras realizaciones preferidas, R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, más preferentemente un anillo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, donde 1 o 2 de los átomos de carbono del anillo heterocicloalquilo pueden estar, cada uno, opcionalmente reemplazado por -0-, -S-, -N(R7)-, -N(R8)-C(=0)-, o -C (=0) -N (R9) -. [ 0086 ] En la fórmula I anterior, cada m, p y t es independientemente 0, 1 o 2. En ciertas realizaciones preferidas, p es 0 o 1, siendo 1 el más preferido. Además, en ciertas realizaciones preferidas, t es 0 o 1, más preferentemente, 0. En otras realizaciones preferidas, m es 2. [ 0087 ] En la fórmula I anterior, s es 1 o 2, siendo 1 el más preferido. [0088 ] En la fórmula I anterior, la suma de p + s es 1, 2, o 3. En la forma preferida, la suma de p + s es 2 o 3, más preferentemente, 2. [ 0089] Una clase preferida de compuestos útiles para la práctica de la presente invención incluye aquellos descriptos por la fórmula I que tienen la siguiente fórmula II : II dond ?, B, , Z, R1, p, s y t son como describimos anteriormente .

[0090] Incluso una clase más preferida de compuestos útiles en la práctica de la presente invención incluyen aquellos descriptos por las fórmulas I y II que tienen la siguiente fórmula III: III donde : Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, o N , N-dialquilaminocarbonilo , y W, Z, p y s son como describimos anteriormente.

[0091] En la fórmula III anterior, Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, carboxi, hidroxi, alcoxi, halo., aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, o N,N-dialquilaminocarbonilo . En ciertas realizaciones preferidas, al menos uno de Q1 y Q2 es H y el otro Q1 y Q2 es carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, o N, N-dialquilaminocarbonilo . En ciertas realizaciones más preferidas, al menos uno de Q1 y Q2 es H y el otro Q1 y Q2 es carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, o N-alquilaminocarbonilo. En ciertas realizaciones preferidas, ambos Q1 y Q2 son hidrógeno mientras que en otras realizaciones preferidas, Q1 es hidroxi o alcoxi.

[0092] Otra clase preferida de compuestos útiles en la práctica de la presente invención incluyen aquellos descriptos en la fórmula I que tienen la siguiente fórmula IV: ?? donde A, B, W, Z, R1, p, s y t son como describimos anteriormente. Una clase aún más preferida de compuestos útiles en la práctica de la presente invención incluyen aquellos descriptos en las fórmulas I y IV que tienen la siguiente fórmula V: v donde : Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo , N-alquilaminocarbonilo, o , -dialquilaminocarbonilo, y W, Z, p y s son como describimos anteriormente.

[0093] En la fórmula V, Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo , o N,N-dialquilaminocarbonilo . En ciertas realizaciones preferidas, al menos uno de Q1 y Q2 es H y el otro Q1 y Q2 es carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, o , N-dialquilaminocarbonilo . En ciertas realizaciones más preferidas, al menos uno de Q1 y Q2 es H y el otro de Q1 y Q2 es carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, o N-alquilaminocarbonilo. En ciertas realizaciones preferidas, ambos Q1 y Q2 son hidrógeno mientras' que en otras realizaciones preferidas, Q1 es hidroxi o alcoxi.

[0094] En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo formado por: 4- [2- {N, N-dietilaminocarbonil) etil] -espiro [2H, 1- benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4 - [3- (N, N-dietilaminocarbonil) propil] -espiro [2H, 1-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [2- [N, N-dietilaminocarbonil ) etil] -espiro [3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4- [3- (W, N-dietilaminocarbonil) propil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4- [3- (etoxicarbonil) propil] -espiro [2H, 1-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4 - [ 3 - (N, A/-diisopropilaminocarbonil ) propil] -espi o [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4 ' -piperidina] ; 4- [3- (1- (isoindolin-2-il) carbonil) propil] -espiro [3, -dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; - [ 3- (N-etilaminocarbonil ) propil ] -espiro [3, 4-dihidro- 2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [3- (N-butilaminocarbonil ) propil] -espiro [3, 4-dihidro- 2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4 - [ 4 - (AJ, W-dietilaminocarbonil ) but il ] -espiro [ 3 , 4- dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4 - [5- ( ?7, JV-diet ilaminocarbonil ) pentil]-espiro[3, 4- dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [5- (W, N-diisopropilaminocarbonil ) pentil] -espiro [3,4- dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ 4- (N, W-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-fluoro-3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [4- (N, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [5-metoxi-3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ 4- (N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [ 5-hidroxi- 3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4 - [3- ( N, N-dieti laminocarboni lamino) propil]-espiro[3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4- [3- (N- (2-etilbutanoil) amino) propil] -espiro [3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4- [ (3- (N-metil-N- (2-etilbutanoil) amino) propil ] -espiro [3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ (3- ( eti lsulfoni lamino) propil] -espiro [3, -dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [ (3- (N-metil-N- (etilsulfonil ) amino) propil] - espiro [3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4 - [ ( N, ??-diet ilaminocarbonil ) metil] -espiro [3, 4-dihidro- 2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4 - [ ( ?7, I\J-dietilaminocarbonilmet ilaminocarbonil ) metil ] - espiro [3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [ (2- (N, W-dietilaminocarbonilmetiloxi) etil] - espiro [3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4 - [ ( - (metoxicarbonil ) butil ] -espiro[6-fluoro-l,2, 3, 4 -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ (4-?7, AJ-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ ( 4-??, AJ-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [1,2, 3, -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ ( 4 -?7, JV-dietilaminocarbonil ) butil]-espiro[ 6-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina] ; 4- [ ( 4 -?7, W-dietilaminocarbonil ) butil ] -espiro [ 6-hidroxi-1,2, 3, 4 -tetrahidronaftalén-2 , ' -piperidina] ; 4- [ ( 4-AJ, AJ-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-carboxi- 1,2,3, 4 -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ ( 4-N, ??-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro[6- aminocarbonil-1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4-[ ( 4-N, AJ-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-N-metilaminocarbonil-1 , 2,3, -tetrahidronaftalén -2,4'- piperidina] ; y 4- [ ( 4-?7, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-N- etilcarbonil-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0095] Preferentemente, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo formado por: 4- [3- {N, W-dietilaminocarbonil ) propil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4- [3- (W, W-diisopropilaminocarbonil ) propil] -espiro [3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [4- ( N, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [5- ( , N-dietilaminocarbonil ) pentil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [5- (N, AJ-diisopropilaminocarbonil) pentil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ 4- ( N, ??-dietilaminocarbonil ) but il ] -espiro [6-fluoro- 3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [4 - (N, ?G-diet ilaminocarbonil ) butil] -espiro [5 -hidroxi- 3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4 ' -piperidina]' ; 4- [ (3- ( et i1 su1foni lamino) propil] -espiro [3, 4-dihidro- 2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [ (4-AJ, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-fluoro- 1,2,3, 4 -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ ( 4-AJ, A/-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [1,2,3,4- tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ ( 4-N, A/-diet ilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-metoxi- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ ( 4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [ 6-hidroxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [6-aminocarbonil-1 ,2,3, -tetrahidronaftalén-2 , ' -piperidina ] ; - [ (4-N, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espi o [ 6-N-metilaminocarbonil-1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; y 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [ 6-N-etilcarbonil-1 , 2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina ] ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0096] Más preferentemente, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo formado por: 4- [3- (N, N-dietilaminocarbonil ) propil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ 3- ( N, N-diisopropilaminocarbonil ) propil ] -espiro [ 3 , 4 - dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [4- (N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [3,4- dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [5- (N, N-dietilaminocarboni1 ) pentil] -espiro [3, 4- dihidro-2H, l-benzopiran-2, ' -piperidina] ; 4- [4- (N, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [6-fluoro- 3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4- [4- (W, W-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [5-hidroxi-3, 4 -dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ (4-W, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [6-hidroxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ (4-W, W-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-aminocarbonil-1 , 2, 3 , 4 -tetrahidronaftalén-2 , ' -piperidina] ; 4 - [ ( 4-W, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-N-metilaminocarbonil-1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; y 4- [ '( 4-?7, W-dietilaminocarbonil ) butil ] -espiro [6-N-etilcarbonil-1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0097] Incluso más preferentemente, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo formado por: 4- [4- (W, W-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [5-hidroxi- 3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [ ( -W, W-dietilaminocarbonil ) butil ] -espiro [ 6-hidroxi- 1,2,3, 4 -tetrahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina] ; 4- [ (4-W, W-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [ 6- aminocarbonil-1, 2, 3, -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ ( 4-?7, N-diet ilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-N-metilaminocarbonil-1 , 2,3, 4 -tetrahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina] ; y 4-[ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-N- ¦ etilcarbonil-1 , 2,3, -te rahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina ] ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0098] En cualquiera de las descripciones, un compuesto de la invención puede ser cualquier compuesto de una de las fórmulas descriptas aquí, o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal ácida, N-óxido o forma cristalina isomórfica del mismo .

[0099] Los compuestos utilizados en los métodos y composiciones de la presente invención, pueden existir en la forma profármaco. Como se utilizó aquí, "profármaco" pretende incluir cualquier vehículo covalentemente ligado que libera al fármaco parental activo, por ejemplo, de acuerdo con la fórmula I u otra fórmula o compuesto descripto aquí, in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Como se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, et . ) , los compuestos descriptos aquí pueden, si se desea, ser distribuidos en la forma profármaco. Asi, la presente invención incluye composiciones y métodos que incluyen profármacos. Los profármacos de los compuestos utilizados en la presente invención, por ejemplo, de la fórmula I, II, III, IV, o V, pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de manera tal que las modificaciones se adhieran, tanto en manipulación de rutina o in vivo, al compuesto parental.

[0100] De esta manera, los profármacos incluyen, por ejemplo, los compuestos descriptos aquí donde un grupo hidroxi, amino o carboxi se enlaza a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco a un sujeto mamífero, se divide para formar un hidroxilo libre, amino libre o ácido carboxílico, respectivamente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol y grupos funcionales de amina; y alquil, cicloalquil, aril, y alquilaril ésteres como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, ter-butilo, ciclopropil, fenil, bencil y fenetil ésteres, y compuestos similares.

[0101] Los compuestos descriptos aquí pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos y pueden aislarse en las formas ópticamente activas o racémicas. De esta forma, se incluyen todas las formas isoméricas de una estructura, incluyendo todas las formas estereogénicas (como por ejemplo, formas enantioméricas , diastereoméricas y/o formas meso, tanto quirales o racémicas) , todas aquirales, todas geométricas y/o todas isoméricas conformacionales , a menos que se indique específicamente como estereoquímica u otra forma isomérica y/o aquiral. Se sabe en el arte cómo preparar y aislar dichas formas isoméricas de una estructura incluso aquellas que tienen centros estereogénicos incluyendo las formas esterogénicas en las que la estructura está presente en forma ópticamente activa. Por ejemplo, se pueden separar mezclas de estereoisómeros mediante técnicas estándar que incluyen, pero no están limitadas a, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quiral, formación preferencial de sal, recristalización y similares, o mediante síntesis quiral tanto de materiales de partida quirales o mediante síntesis deliberada de centros quirales objetivo.

[0102] Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en una cantidad de formas conocidas por el experto en el arte. Los compuestos pueden sintetizarse, por ejemplo, mediante los métodos descriptos más adelante, o variaciones apreciadas por el técnico experto. Todos los procesos descriptos asociados con la presente invención están contemplados para realizar la práctica a cualquier escala incluso miligramo, gramo, multigrado, kilogramo, multikilogramo a escala industrial comercial.

[0103] Como se comprenderá rápidamente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el trascurso de la síntesis. Se sabe que los grupos protectores, per se, son grupos químicos funcionales que pueden agregarse a y removerse de funcionalidades, como por ejemplo, grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para volver inerte dicha funcionalidad en las condiciones de reacción químicas a las que se expone el compuesto. Se puede utilizar cualquiera de una variedad de grupos protectores en la presente invención. Los grupos protectores preferidos incluyen al grupo benciloxicarbonilo y ter- butiloxicarbonilo . Otros grupos protectores preferidos que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención se describen en Greene, T. . and uts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesís 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia.

[0104] Los compuestos d-agonista de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier medio que resulte en el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un paciente. Los compuestos pueden administ arse mediante cualquier medio convencional disponible para utilizar junto con farmacéuticos, tanto como agente terapéuticos individuales o en combinación con agentes terapéuticos y/o profilácticos. Por ejemplo, pueden administrarse como único agente activo en una composición farmacéutica o pueden usarse en combinación con otros ingredientes terapéuticamente activos incluyendo, por ejemplo, agentes analgésicos opioides. En dichas o combinaciones, los compuestos seleccionados de la invención, pueden proporcionar una actividad terapéutica equivalente o aumentada como por ejemplo, mejorar el alivio del dolor proporcionando, al mismo tiempo, reducidos efectos secundarios adversos asociados con los opioides, por ejemplo, adicción o prurito, disminuyendo la cantidad de opioide requerida para lograr un efecto terapéutico.

[0105] En general, los compuestos terapéuticos de esta invención pueden administrarse a un paciente solo o combinado con .un vehículo farmacéuticamente aceptable. De esta forma, los compuestos de la invención, por ejemplo, los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV, y/o V, preferentemente se combinan con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar como se describe en, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980), cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia. El/los vehículo/s deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes en la composición y no deben ser perjudiciales para el receptor.

[0106] Además del vehículo farmacéutico, el compuesto de la invención, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, y/o V, pueden ser coadminist ados con, al menos, un opioide, preferentemente, un compuesto modulador del receptor opioide µ. En ciertas realizaciones, la combinación de los compuestos de las fórmula I, II, III, IV, o V, con al menos un opioide, preferentemente un compuesto modulador del receptor opioide µ, provee un efecto analgésico sinergistico . La utilidad de dichos productos de combinación, puede ser determinada por los expertos en el arte usando los modelos animales establecidos. Los opioides adecuados incluyen, sin limitaciones, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencil-morfina, bezitramida, buprenorfina , butorfanol, clonitazeno, codeina, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida , dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina , dihidromorfina , dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona , hidroxipetidina , isometadona, ketobemidona , levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, loperamida, meperidina (petidina) , meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanil, tilidina, tramadol, los diastereoisómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, complejos de los mismos; y mezclas de los mismos.

[0107] El alivio del dolor y/o productos de combinación opioide de las composiciones presentes, pueden además incluir uno o más ingredientes activos que pueden utilizarse convencionalmente en productos de combinación analgésico y/o tos-resfriado-antitusivo. Dichos ingredientes convencionales incluyen, por ejemplo, aspirina, acetaminofeno, fenilpropanolamina, fenilefrina, clorfeniramina, cafeína y/o guaifenesina . Los ingredientes típicos o convencionales que pueden incluirse en el componente opioide se describen, por ejemplo, en Physicians' Desk Reference, 1999, cuya descripción completa se incorpora aquí como referencia.

[0108] Además, el componente opioide puede además incluir uno o más compuestos que pueden ser diseñados para aumentar la potencia analgésica del opioide y/o reducir el desarrollo de la tolerancia analgésica. Dichos compuestos incluyen, por ejemplo, dextrometorfano u otro antagonista NMDA (Mao, M. J. y colab., Pain 1996, 67, 361), L-364,718 y otros antagonistas CCK (Dourish, C.T. y colab., Eur . J. Pharmacol. 1988, 147, 469), inhibidores NOS (Bhargava, H.N. y colab., Neuropeptides 1996, 30, 219), inhibidores PKC (Bilsky, E.J. y colab., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 277, 484 ), y antagonistas o antisuero de dinorfina (Nichols, M.L. y colab., Pain 1997, 69, 317) . Las descripciones de cada uno de los documentos anteriores, se incorporan completas aquí como referencia.

[0109] Con las explicaciones de la presente descripción, el experto en el arte encontrará rápidamente otros opioides, componentes opioides convencionales opcionales y compuestos opcionales para aumentar la potencia del opioide y/o reducir el desarrollo de la tolerancia analgésica que se pueden utilizar en los métodos y composiciones de la presente invención , además de los ejemplificados anteriormente.

[0110] Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un hospedante mamífero en una variedad de formas adaptadas para la vía de administración elegida, por ejemplo, oral o parenteral. A este respecto, la administración parenteral incluye la administración de las siguientes vías: intravenosa intramuscular, subcutánea, rectal, intraocular, intrasinovial , · transepitelial incluyendo transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; tópica incluyendo oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal mediante aerosol por insuflación.

[0111] El compuesto activo puede administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo digerible asimilable o puede ser encerrado en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanca, o puede ser comprimido en tabletas, o puede incorporarse directamente con la comida de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipiente y usarse en la forma de tabletas digeribles, tabletas bucales, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, pastillas orales y formas similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener, preferentemente, al menos 0,1 % del compuesto activo. La concentración porcentual del compuesto activo en las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y se pueden determinar las proporciones relativas del ingrediente activo y vehículo, por ejemplo, según la solubilidad y naturaleza del compuesto, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. Hablando en general, la concentración del agente activo puede ser por ejemplo, entre alrededor del 2 y alrededor del 6% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles preferentemente, es tal que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención, pueden prepararse de manera que la forma unitaria de dosificación oral contenga entre alrededor de 0,1 y alrededor de 1.000 mgrs. del compuesto activo (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos de dosificación y cantidades de dosificación específicas mencionadas aquí).

[0112] Las tabletas, pastillas orales, pildoras, cápsulas y similares también contienen uno o más de los siguientes: un aglutinante como por ejemplo, goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente como por ejemplo, fosfato dicálcico; un agente desintegrador como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante como por ejemplo, estearato de magnesio; un agente endulzante como por ejemplo, sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente saborizante como por ejemplo, menta, aceite de Piróla o saborizante de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo mencionado, un vehículo líquido. Pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o materiales que de alguna forma modifiquen la forma física de la unidad .de dosificación. Por ejemplo, se pueden recubrir las tabletas, pildoras o cápsulas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente endulzante, metil y propilbarabenos como conservantes, un colorante y saborizante, como por ejemplo, sabor a cereza o naranja. Obviamente, cualquier material usado para preparar cualquier forma de unidad de dosificación, preferentemente, es farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades utilizadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse dentro de las preparaciones y formulaciones de liberación sostenida.

[0113] El compuesto activo también puede administrarse parenteral e intraperitonealmente . Las soluciones de compuesto activo como base libre o sal farmacológicamente aceptable, pueden prepararse en agua adecuadamente mezclada con un surfactante, como por ejemplo, hidroxipropilcelulosa . También se puede preparar una dispersión en glicerol, polietilén glicoles líquidos y mezclas de los mismos y aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para impedir el desarrollo de microorganismos.

[0114] Las formas farmacéuticas para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma preferentemente, es estéril y fluida para proveer una fácil aplicación con jeringa. Es preferentemente, estable en condiciones de fabricación y almacenamiento y preferentemente, se conserva contra la acción contaminante de microorganismos como por ejemplo, bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente' o un medio de dispersión que contiene por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilén glicol, polietilén glicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez adecuada por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como por ejemplo, lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión o mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

[0115] Se pueden preparar soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida, en el solvente adecuado, con varios de los otros ingredientes enumerados arriba, de la forma requerida, seguido por la esterilización por filtración. Generalmente, se pueden preparar dispersiones mediante la incorporación del ingrediente activo esterilizado dentro de un vehículo estéril que contenga el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden incluir secado con vacío y técnica de liofilización que da un polvo del ingrediente activo más cualquier otro ingrediente deseado adicional de la solución previamente esterilizada por filtración.

[0116] La dosificación de los compuestos de la presente invención que será más adecuada para la profilaxis o tratamiento, variará con la forma de administración, el compuesto particular elegido y las características fisiológicas del paciente particular que está en tratamiento. Generalmente, se pueden utilizar pequeñas dosis i-nicialmente y, si es necesario, aumentar en pequeños incrementos hasta lograr el efecto deseado para la circunstancia. La dosis terapéutica humana, en base a estudios fisiológicos usando ratas, generalmente está comprendida entre alrededor de 0,01 mgr y alrededor de 100 mgr/kgr de peso corporal por día, y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y dosis específicas incluidas. Alternativamente, la dosis terapéutica humana puede ser entre alrededor de 0,4 mgr y alrededor de 10 grs. o más, y puede administrarse en diferentes unidades de dosificación diferentes, entre una y varias veces al día. En general, la administración oral puede requerir dosis mayores.

[0117] Se apreciará además que la cantidad de compuesto o sal active o derivado del mismo requerida para usar en el tratamiento, variará no sólo según la sal particular seleccionada sino también, según la vía de administración, la naturaleza de la condición a ser tratada y la edad y condición del paciente y, en última instancia, según la opinión del médico tratante o médico clínico.

[0118] La dosis deseada puede convenientemente presentarse en una sola dosis o dividida en dosis administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis misma puede además dividirse, por ejemplo, en una cantidad de administraciones discretas separadas sin excesivo rigor; por ejemplo, inhalaciones múltiples de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.

[0119] Los productos de combinación de esta invención como por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la presente invención, por ejemplo, compuestos de las fórmulas I, II, II, IV, y/o V, en combinación con otros compuestos terapéuticos descriptos aquí pueden administrarse en cualquier forma de dosificación como las mencionadas, y también pueden administrarse de varias formas, como se mencionó aqui. En una realización preferida, los productos de combinación de la invención se formulan juntos, en una forma de dosificación única (es decir, se combinan juntos en una sola cápsula, tableta, polvo o liquido, etc.). Cuando los productos de combinación no se formulan juntos en una forma de dosificación única, los compuestos de la presente invención y otros compuestos terapéuticos descriptos aqui, pueden administrarse al mismo tiempo (esto es, juntos) o en cualquier orden. Cuando no se administran al mismo tiempo, preferentemente, la administración de un compuesto de la invención y otros compuestos terapéuticos descriptos aqui, se realiza en un lapso menor a una hora, más preferentemente, menor que alrededor de 30 minutos, incluso, más preferentemente, menor que alrededor de 15 minutos, incluso más preferentemente, menor que alrededor de 15 minutos entre una y otra. Preferentemente, la administración de productos de combinación de la invención es oral, sin embarbo, otras vías de administración, como se describió anteriormente, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. A pesar de que es preferible que el compuesto de la invención y otros compuestos terapéuticos descriptos aqui se administren de la misma forma (es decir, por ejemplo, ambos por la vía oral) , si se desea, pueden administrarse cada uno de diferentes formas (es decir, por ejemplo, un componente del producto de administración puede administrarse oralmente y el otro, por la vía intravenosa) . La dosificación de los productos de combinación de la invención puede variar según varios factores como por ejemplo, las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración, la edad, la salud y peso del receptor, la naturaleza y grado de sintomatología, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado .

[0120] A pesar de que la dosis adecuada de productos de combinación de esta invencióYi será determinada rápidamente por el experto en el arte una vez provisto con la presente descripción a manera de guía general, donde uno o más compuestos de la presente invención se combinan con uno o más compuestos terapéuticos descriptos aquí, por ejemplo, típicamente, una dosis diaria puede estar comprendida entre alrededor de 0,01 y alrededor de 100 miligramos del compuesto de la invención (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos comprendidas) y alrededor de 0,001 y alrededor de 100 miligramos de los otros compuestos terapéuticos descriptos aquí (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos incluidas), por kilogramo de peso corporal del paciente. Preferentemente, una dosis diaria puede ser de alrededor de 0,1 y alrededor de 10 miligramos del compuesto de la invención y alrededor de 0,01 y alrededor de 10 miligramos de los otros compuestos terapéuticos como describimos aquí, por kilogramo de peso corporal del paciente. Incluso más preferentemente, la dosis diaria puede ser de alrededor de 1,0 miligramos del compuesto de la invención y alrededor de 0,1 miligramos de los otros compuestos terapéuticos descriptos .aquí por kilogramo de peso corporal del paciente. Con respecto a la forma de dosificación típica de este tipo de producto de combinación, por ejemplo una tableta, el compuesto de la invención generalmente puede estar presente en una cantidad entre alrededor de 15 y alrededor de 200 miligramos, y los otros compuestos terapéuticos descriptos aqui, en una cantidad entre alrededor de 0,1 y alrededor de 4 miligramos.

[0121] Particularmente cuando se provee como forma de dosificación única, existe el potencial de una interacción química entre los ingredientes activos combinados (por ejemplo, un compuesto de la invención y los otros compuestos terapéuticos como se describe aquí) . Por esta razón, las formas de dosificación preferidas de los productos de combinación de esta invención están formuladas de tal forma que, a pesar de que los ingredientes activos se combinan en una sola forma de dosificación, se minimice el contacto físico entre los ingredientes activos.

[0122] Para minimizar el contacto, una realización de esta invención en la que el producto se administra oralmente, provee un producto de combinación en el que el ingrediente activo está, recubierto entéricamente. Mediante el recubrimiento entérico de uno o más ingredientes activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de manera tal que, uno de estos componentes no es liberado en el estómago sino en el intestino. Otra realización de esta invención en la que se desea la administración oral, provee un producto de combinación donde uno de los ingredientes activos está recubierto con un material de liberación sostenida que realiza una liberación sostenida en todo el tracto gastrointestinal y además, sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de- liberación sostenida puede adicionalmente tener un recubierto entérico de manera que la liberación de este componente, sólo ocurra en el intestino. Incluso otro método sería incluir la formulación de un producto de combinación en el que un componente esté recubierto con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también esté recubierto con un polímero como por ejemplo, un grado de baja viscosidad de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y otros materiales adecuados conocidos en el arte, para poder separar los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional con el otro componente.

[0123] Las formas de dosificación de los productos de la presente invención donde un ingrediente activo tenga un recubrimiento entérico, pueden tener la forma de tabletas de manera que el componente con recubrimiento entérico y el otro ingrediente activo se mezclen juntos y luego se compriman formando una tableta o, de manera que el componente con recubrimiento entérico se comprima en forma de una capa de tableta y el otro, se comprima formando una capa adicional. Opcionalmente , para poder separar más las dos capas, se pueden agregar una o más capas de placebo de manera que la capa de placebo quede entre las capas de ingredientes activos. Además, las formas de dosificación de la presente invención pueden tener la forma de cápsulas donde un ingrediente activo esté comprimido en forma de tableta o en forma de una pluralidad de microtabletas , partículas, gránulos o sustancias inocuas que luego se las recubre entéricamente. Estas microtabletas, partículas, gránulos o sustancias inocuas con recubrimiento entérico, luego se colocan dentro de una cápsula o se comprimen formando una cápsula junto con la granulación del otro ingrediente activo.

[0124] Para el experto en el arte, una vez provisto de la presente descripción, serán obvias estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de productos de combinación de la presente invención, tanto se administran en una forma de dosificación única o en formas separadas pero al mismo tiempo y del mismo modo.

[0125] La dosis también se puede proveer mediante la liberación controlada del compuesto, por medio de las técnicas conocidas en el arte.

[0126] Los compuestos de la invención también pueden formularse con otros ingredientes activos opcionales, además de o en lugar de los opioides opcionales y, además de los vehículos farmacéuticamente aceptables opcionales. Otros ingredientes activos incluyen, pero no están limitados a, antibióticos, antivirales, antifúngicos , antiinflamatorios, incluyendo, antiinflamatorios esferoides y no esferoides, anestésicos, agentes cardioprotectores y mezclas de los mismos. Dichos ingredientes adicionales incluyen a cualquiera de los siguientes: a. Agentes antibacterianos

[0127] Aminoglicósidos, como por ejemplo, Amikacina, Apramicina, Arbekacina, Bambermicinas , Butirosina, Dibekacina, Dihidroestreptomicina , Fortimicina (s) , Fradiomicina, Gentamicina, Ispamicina, Kanamicina, Micronomicina, Neomicina, Neomicina Undecilenato, Netilmicina, Paromomicina , Ribostamicina , Sisomicina, Espectinomicina, Estreptomicina, Estreptonicozida y Tobramicina; Anfenicoles, como por ejemplo, Azidamfenicol , Cloranfenicol, Cloranfenicol Palmirato, Cloranfenicol Pantotenato, Florfenicol, Tiamfenicol ; Ansamicinas, como por ejemplo, Rifamida, Rifampins, Rifamicina y Rifaximina; ß-Lactamas ; Carbapenems, como por ejemplo, Imipenem; Cefalosporinas, como por ejemplo, 1-Carba (detia) Cefalosporina , Cefactor, Cefadroxilo, Cefamandole, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazolina, Cefixima, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefonicid, Cefoperazona , Ceforanida, Cefotaxima, Cefotiam, Cefpimizol, Cefpirimidea, Cefpodoxima Proxetil, Cefroxadina, Cefsulodin, Ceftazidima, Cefteram, Ceftezol, Ceftibuten, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefacetril Sódico, Cefalexina, Cefaloglicina , Cefaloridina, Cefalosporina , Cefalotina, Cefapirina Sódica, Cefradina y Pivcefalexina ; Cefamicinas como por ejemplo, Cefbuperazona , Cefmetazol, Cefminox, Cefetan y Cefoxitina; Monobactamas como por ejemplo, Aztreonam, Carumonam y Tigemonan; Oxacefemas como por ejemplo, Flomoxef y Moxolactama ; Penicilinas como por ejemplo, Amidinocilina , Amdinocilina , Pivoxil, Amoxicilina, Ampicilina, Apalcilina, Aspoxicilina , Azidocilina, Azlocilina, Bacampicilina , Ácido bencilpenicilinico, Bencilpenicilina, Carbenicilina , Carfecilina, Carindacilina, Clometocilina , Cloxacilina, Ciclacilina, Dicloxacilina, Difenicilina, Epicilina, Fenbenicilina, Floxicilina, Hetacilina, Lenampicilina , etampicilina, Meticilina, Mezlocilina, Nafcilina, Oxacilina, Penamecilina , Yohidrato de penetamato, Penicilina G Benetamina, Penicilina G Benzatina, Penicilina G Benzhidrilamina , Penicilina G Cálcica, Penicilina G Hidragamina, Penicilina G Potásica, Penicilina G. Procaina, Penicilina N, Penicilina 0, Penicilina V, Penicilina V Benzatina, Penicilina V Hidrabamina, Penimepiciclina , Feneticilina , Piperacilina , Pivapicilina , Propicilina, Quinacilina, Sulbenicilina , Talampicilina, Temocilina y Ticarcilina ; Lincosumidas como por ejemplo, Clindamicina y Lincomicina ; Macrólidos como por ejemplo, Azitromicina , Carbomicina, Claritromicina, Eritromicina ( s ) y derivados, Josamicina, Leucomicinas, Midecamicinas , iokamicina, Oleandomicina , Primicina, Rokitamicina , Rosaramicina, Roxit romicina , Espiramicina y Troleandomicina; Polipépt idos como por ejemplo, Amfomicina, Bacitracina, Capreomicina , Colistina, Enduracidina , Enviomicina, Fusafungina, Gramicidina ( s ) , Gramicidina S, Mikamicina, Polimixina, Polimixina Ácido ß-metanosulfónico, Prist inamicina , Ristocetina, Teicoplanina , Tiostreptona, Tuberactinomicina , Tirocidina, Tirotricina, Vancomicina, Viomicina (s) , Virginiamicina y Bacitracina de Zinc; Tetraciclinas como por ejemplo, Espiciclina, Clortet ráciclina , Clomociclina, Demeclociclina, Doxiciclina, Guameciclina, Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina, Oxitetraciclina , Penimepiciclina, Pipaciclina, Rolitetraciclina, Sanciclina, Senociclin y Tetraciclina ; ' y otros, como por ejemplo, Cicloserina, Mupirocina , Tuberina . b. Antibacterianos sintéticos

[0128] 2, 4-Diaminopirimidinas como por ejemplo, Brodimoprim, Tetroxoprim y Trimetoprim; Nitrofuranos como por ejemplo, Furaltadona, Furazolium, Nifuradeno, Nifuratel, Nifurfolina , Nifurpirinol , Nifurprazina, Nifurtoinol y Nitrofurantoína; Quinolonas y análogos de las mismas, como por ejemplo, Amifloxacina, Cinoxacina, Ciprofloxacina, Difloxacina, Enoxacina, Fleroxacina, Flumequina, Lomefloxacina , Miloxacina, Ácido nalidixico, orfloxacina , Ofloxacina, Ácido oxolinico, Perfloxacina , Ácido pipemidico, Ácido piromidico, Rosoxacina, Temafloxacina y Tosufloxacina ; Sulfonamidas como por ejemplo, acetil Sulfametoxipirazina, Acetil Sulfisoxazol , Azosulfamida , Benzilsulfamida, Cloramina-ß, Cloramina-T, Dicloramina-T, Formosulfatiazol , N.sup.2 -Formil-sulfisomidina, N.sup.4 -ß- D-Glucosilsulfanilamida, Mafenida, 4 ' - (Metil- sulfamoil) sulfanilaniluro, p-Nitrosulfatiazol , Noprilsulfamida, Ftalilsulfacetamida , Ftalilsulfatiazol , Salazosulfadimidina, Succinilsulfatiazol , Sulfabenzamida , Sulfacetamida , Sulfaclorpiridazina , Sulfacrisoidina , Sulfacitina, Sulfadiazina , Sulfadicramida , Sulfadimetoxina , Sulfadoxina, Sulfaetidol, Sulfaguanidina , Sulfaguanol, Sulfaleno, Ácido Sulfalóxico, Sulfamerazina , Sulfameter, Sulfametazina, Sulfametizol , Sulfametomidina , Sulfametoxazol, Sulfametoxipiridazina, Sulfametrol, sulfamidocrisoidina, Sulfamoxol, Sulfanilamida , Sal de Trietanolamina de Ácido Sulfanilamidometanesulfónico, Ácido 4-Sulfanilamidosalicíclico, N4 -Sulfanililsulfanilamida, Sulfanililurea, N-Sulfanilil-3, -xilamida, Sulfanitran, Sulfaperina, Sulfafenazol , Sulfaproxilina, Sulfapirazina, Sulfapiridina, Sulfasomizol , Sulfasimazina , Sulfatiazol, Sulfatiourea, Sulfatolamida , Sulfisomidina y Sulfisoxazol ; Sulfonas, como por ejemplo, Acedapsona, Acediasulfona , Acetosulfona , Dapsona, Diatimosulfona , Glucosulfona, Solasulfona, Succisulfona, Ácido Sulfanilico, p-Sulfanililbenzilamina , , p' -sulfonildianilina- , N' -digalactósido, Sulfoxona y Tiazolsulfona ; Otros, como por ejemplo, Clofoctol, Hexedina, Magaininas, Metenamina, Metenamina Anhidrometilén-citrato, Hipurato de Metenamina, Mandelato de Metenamina, Sulfosalicilato de Metenamina, Nitroxolina, Escualamina y Xibomol . c. Antifúngicos (antibióticos)

[0129] Polienos como por ejemplo, Anfotericina-B, Candicidina, Dermostatina , Filipina, Fungicromina , Hachimicina, Hamicina, Lucensomicina, Mepartricina , Natamicina, Nistatina, Pecilocina, Perimicina; y otros, como por ejemplo, Azaserina, Griseofulvina , Oligomicinas , Pirrolnitrina, Sicanina, Tubercidina y Viridina. d. Antifúngicos (sintéticos)

[0130] Alilaminas como por ejemplo, Naftifina y terbinafina ; Imidazoles como por ejemplo, Bifonazol, Butoconazol, Clordantoina , Clormidazol, Cloconazol, Clotrimazol, Econazol, Enilconazol, Finticonazol , Isoconazol, Ketoconazol, Miconazol, Omoconazol, Oxiconazol Nitrato, Sulconazol y Tioconazol; Triazoles como por ejemplo, Fluconazol, Itraconazol, Terconazol; Otros, como por ejemplo, Acrisorcina, Amorolfina, Bifenamina, Bromosalicil cloranilida, Buclosamida, Clofenesina, Ciclopirox, Cloxiquina, Coparafinato, Diamtazol, Dihidrocloruro, Exalamida, Flucitosina, Haletazol, Hexetidina, Loflucarban, Nifuratel, Yoduro de potasio, Ácido propiónico, Piritiona, Salicilaniluro, Sulbentina, Tenonitrozol, Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato, Tricetina, Ujotion, y Ácido undecilénico . e. Agentes antiglaucoma

[0131] Agentes antiglaucoma, como por ejemplo, Dapiprazol, Diclorfenamida , Dipivefrina y Pilocarpina. f. Agentes antiinflamatorios

[0132] Corticosteroides , derivados de ácido aminoarilocarboxílico como por ejemplo, Etofenamato', Ácido Meclofenámico , Ácido Mefanámico, Ácido Niflúmico; Derivados de ácido Arilacético, como por ejemplo, Acemetacina, Amfenac Cinmetacina, Clopirac, Diclofenac, Fenclofenac, Fenclorac, Ácido Fenclózico, Fentiazac, Glucametacina, Isozepac, Lonazolac, Ácido Metiazinico, Oxametacina, Proglumetacina , Sulindac, Tiaramida y Tolmetina; Derivados de Ácido Arilbutirico, como por ejemplo, Butibufeho y Fenbufeno; Ácidos Arilcarboxilicos como por ejemplo, Clidanac, Ketorolac y Tinoridina; Derivados de Ácido Arilpropiónico, como por ejemplo, Ácido Bucloxico, Carprofeno, Fenoprofeno, Flunoxaprofeno, Ibuprofeho, Ibuproxam, Oxaprozina, Piketoprofeno , Pirprofeno, Pranoprofeno, Ácido Protizinico y Ácido Tiaprofénico; Pirazoles como por ejemplo, Mepirizol; Pirázolonas como por ejemplo, Clofezona, Feprazona, Mofebutazona, Oxifenbutazona, Fenilbutazona , Fenil Pirazolidininonas, Suxibuzona y Tiazolinobutazona ; Derivados de Ácido Salicílico, como por ejemplo, Bromosaligenina, Fendosal, Glicol Salicilato, Mesalamina, 1-Naftil Salicilato, Olsalazina y Sulfasalazina ; Tiazinacarboxamidas como por ejemplo, Droxicam, Isoxicam y Piroxicam; Otros, como por ejemplo, Ácido e-Acetamidocaproico , S-Adenosilmetionina, Ácido 3-Amino-4-hidroxibutirico, Amixetrina, Bendazac, Bucoloma, Carbazonas, Difenpiramida , Ditazol, Guaiazuleno, Esteres aminoalquilo heterociclicos de ácido Micofenólico y Derivados, Nabumetona, Nimesulide, Orgoteina, Oxaceprol, Derivados de Oxazol, Paranilina, Pifoxima, 2-sust ituido- , 6-di-ter-butil-s-hidroxi-l , 3-pirimidinas, Proquazona y Tenidap. g. Antisépticos

[0133] Guanidinas como por ejemplo, Alexidina, Ambazona, Clorhexidina y Picloxidina ; Halógenos/Compuestos de Halógeno como por ejemplo, Cloruro de bomilo, Yodato de calcio, Yodo, Monocloruro de yodo, tricloruro de yodo, Yodoformo, Povidona Yodada, Hipoclorito de Sodio, Yodato de Sodio, Symcloseno, Yoduro de Timol, Triclocarban, Triclosan y Trocloseno de Potasio; Nitrofuranos como por ejemplo, Furazolidona , 2-(Metoximetil ) -5-Nitrofurano, Nidroxizona, Nifuroxima, Nifurzida y Nitrofurazona ; Fenoles como por ejemplo, Acetomeroctol , Cloroxilenol , Hexaclorofeno, 1-Naftil Salicilato, 2 , 4 , 6-Tribromo-m-cresol y 3 ' , 4 ' , 5-Triclorosalicilaniluro; Quinolinas como por ejemplo, Aminoquinurida, Cloroxina, Clorquinaldol , Cloxiquina, Etilhidrocupreina , Halquinol, Hidrastina, 8-Hidroxiquinolina y Sulfato; y otros, como por ejemplo, Ácido Bórico, Cloroazodina, m- Cresil Acetato, Sulfato Cúprico e Ichtammol. h . Antivirales

[0134] Purinas/Pirimidinonas, como por ejemplo, 2- Acetil-Piridina 5- ( (2-piridilamino) tiocarbonil) Thiocarbonohidrazona, Aciclovir, Dideoxiadenosina , Dideoxicitidina, Dideoxiinosina, Edoxudina, Floxuridina, Ganciclovir, Idoxuridina, MADU, Piridinona, Trifluridina, Vidrarbina y Zidovudlina ; otros, como por ejemplo, Acetilleucina Monoetanolamina , Acridinamina, Alquiloisooxazoles , Amantadina, Amidinomicina , Cuminaldehido Tiosemicarbazona, Foscamet Sódico, Ketoxal, Lisozima, Metisazona, Moroxidina, Podofilotoxin , Ribavirina, Rimantadina, Estalimicina , Estatolona, Timosinas, Tromantadina y Ácido Xenazoico. i. Agentes para Neuralgia/Dolor Neuropático

[0135] Analgésicos suaves OTC (fuera del recetario), como por ejemplo, aspirina, acetaminofeno e ibuprofeno. Analgésicos narcóticos, como por ejemplo, codeina. Medicaciones anti-epilépticas , como por ejemplo, carbamazepina , gabapentina, lamotrigina y fenitoina. Anti-depresivos , como por ejemplo, amitriptilina . j . Agentes para el Tratamiento de la Depresión

[0136] Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs, por sus siglas en inglés) , como por ejemplo, Fluoxetina, Paroxetina, Fluvoxamina, Citaprolam, y Sertralina.

[0137] Triciclicos, como por ejemplo, Imipramina, Amitriptilina, Desipramina, Nortriptilina, Protriptilina , Trimipramina , Doxepina, Amoxapina, y Clomipramina .

[0138] Inhibidores de la Monoaminea Oxidasa (MAOIs, por sus siglas en inglés), como por ejemplo, Tranilcipromina, Fenelzina, e Isocarboxazid .

[0139] Heterociclicos , como por ejemplo, Amoxipina, Maprotilina y Trazodona. otros, como por ejemplo, Venlafaxina, Nefazodona y Mirtazapina . k. Agentes para el tratamiento de la Incontinencia

[0140] Agentes anticolinérgicos , como por ejemplo, propantelina . Medicaciones Antispasmódicas como por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, y flavoxato. Antidepresivos triciclicos como por ejemplo, imipramina, y doxepina. Bloqueadores del canal de calcio como por ejemplo, tolterodina . Beta agonistas como por ejemplo, terbutalina. 1. Agentes Ant iparkinsonianos

[0141] Deprenil, Amantadina, Levodopa, y Carbidopa. m. Agentes para el Tratamiento de Trastornos Cardíacos

[0142] Nitratos, bloqueadores beta-adrenérgicos , antagonistas del canal de calcio, inhibidores ACE, antagonistas no peptídicos de la angiotensina II, antagonistas Ilb/IIIa, y aspirina.

[0143] Los kits farmacéuticos útiles para, por ejemplo, el tratamiento del dolor, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y/o opioide y/o otros compuestos terapéuticos descriptos aquí, en uno o más contendores estériles, también están incluidos dentro del ámbito de la presente invención. La esterilización del contenedor puede llevarse a cabo usando la metodología de esterilización convencional conocida por el experto en el arte. Los contenedores estériles de materiales pueden comprender contenedores separados, o uno o más contenedores multi-partes , como se ejemplifica con el contenedor de dos partes UNIVIAL™ (comercializado por Abbott Labs, Chicago, Illinois), según sea conveniente. El compuesto de la invención y/o opioide y/o otro compuesto terapéutico como se describe aquí puede estar separado o combinado en una única forma de dosificación como se describe aquí. Dichos kits pueden además incluir, si se desea, uno o más componentes del kit farmacéutico convencional, por ejemplo, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, viales adicionales para mezclar los componentes, etc., como comprenderá el experto en el arte. También se pueden incluir en el kit, instrucciones, insertos o etiquetas para indicar cantidades de componentes a ser administrados, una guía general para la administración y/o para mezclar los componentes.

[0144] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden además comprender una cantidad efectiva de, al menos, uno del grupo formado por: un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia/dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, un agente ant iparkinsoniano y un agente para el tratamiento de trastornos cardíacos. Incluso más preferentemente, las composiciones farmacéuticas pueden además comprender un antibiótico, antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos.

[0145] En ciertos aspectos, los compuestos de la invención son ligandos del receptor d-opioide. Como tal, la invención se refiere en parte a los métodos para ligar los receptores opioides, preferentemente, los receptores d-opioides, en un paciente que necesita dicho tratamiento, dichos métodos comprenden el paso de administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención que incluye, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V. Los receptores d-opioides pueden estar ubicados en el sistema nervioso central o periféricamente al sistema nervioso central. En ciertas realizaciones preferidas, el enlace de los compuestos presentes modula actividad, preferentemente como agonista, de dichos receptores opioides. En ciertas realizaciones preferidas, el compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, sustancialmente, no cruza la barrera sangre-cerebro. Preferentemente, los compuestos de la presente invención son periféricamente selectivos.

[0146] Los derivados espirociclicos heterociclicos de la presente invención y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, pueden utilizarse en una cantidad de maneras. En ciertas realizaciones, los derivados espirociclicos heterociclicos son ligandos del receptor d-y son útiles, entre otras cosas, en los métodos para el tratamiento del dolor, disfunción gastrointestinal, trastornos del tracto urogenital incluyendo incontinencia, por ejemplo, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria urgente e hiperplasia prostática benigna,' y trastorno de vejiga sobreactiva (véase, por ejemplo, R. B. Moreland y colab., Perspectives in Pharmacology, Vol. 308(3), pp . 797-804 (2004) y M. O. Fraser, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Capitulo 6, páginas 51-60 (2003) , cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia) , trastornos inmunomodolulatorios, trastornos inflamatorios, trastornos de la función respiratoria, depresión, ansiedad, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastornos del humor, trastornos relacionados con el estrés, trastorno del sistema nervioso simpático, tos, trastorno motor, daño traumático al sistema nervioso central, ictus, arritmia cardiaca, glaucoma, disfunción sexual, shock, edema cerebral, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a la cirugía e injerto de bypass cardíaco , lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos, injertos de piel y adicción a sustancias. En otras realizaciones, los derivados espirociclicos heterociclicos son ligandos del receptor d-opioide y son útiles, entre otras cosas, para los métodos para proveer cardioprotección, en métodos para reducir la necesidad de anestesia, en métodos para proveer y mantener un estado anestésico, en métodos para mejorar la supervivencia de órganos ' y células y en métodos para detectar, captar imágenes o monitorear la degeneración o disfunción de receptores opioides en un paciente.

[0147] Los compuestos de la invención pueden ser útiles como agentes analgésicos para usar durante la anestesia general y monitorear el cuidado durante la anestesia. Las combinaciones de agentes con diferentes propiedades se utilizan a menudo para lograr un equilibrio de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo, amnesia, analgesia, relajación y sedación muscular). Se incluyen en esta' combinación los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansioliticos , bloqueadores neuromusculares y opioides .

[0148] De esta forma, de acuerdo con aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar el dolor, que comprenden el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V. En ciertas realizaciones preferidas, el método además comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un opioide, dicho opioide preferentemente se selecciona del grupo formado por: alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencil-morfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina , dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina , etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona , hidroxipetidina , isometadona, ketobemidona , levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, fenoperidina , piminodina, piritramida, profeptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanil, tilidina, y tramadol, o una mezcla de los mismos.

[0149] En otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar la disfunción gastrointestinal, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0150] En algunos aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar un trastorno del tracto urogenital, el trastorno del tracto urogenital preferentemente, se selecciona entre vejiga sobreactiva e incontinencia donde la incontinencia es preferentemente, incontinencia urinaria por estrés o urgente, más preferentemente, vejiga sobreactiva, que comprende los pasos de administrar · a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención que incluye, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V. De esta forma, en algunos métodos preferidos para tratar trastornos del tracto urogenital, el método además comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un agente para el tratamiento de la incontinencia.

[0151] En ciertos aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar un trastorno inmunomodulatorio, dicho trastorno preferentemente, se selecciona preferentemente del grupo formado por una enfermedad' autoinmune, enfermedad del colágeno, alergia, un efecto secundario asociado con la administración de un agente antitumoral, y un efecto secundario asociado con la administración de un agente antiviral, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención que incluye, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V. De esta manera, en algunos métodos preferidos para tratar un trastorno inmunomodulatorio, la enfermedad autoinmune tratada se selecciona del grupo formado por artritis, un trastorno autoinmune asociado con injerto de piel, un trastorno autoinmune asociado con transplante de órgano y un trastorno autoinmune asociado con cirugía.

[0152] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar un trastorno inflamatorio, dicho trastorno preferentemente, se selecciona del grupo formado por artritis, psoriasis, asma, o enfermedad inflamatoria del intestino, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0153] Incluso en otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar a un trastorno de la función respiratoria, dicho trastorno preferentemente, se selecciona del grupo formado por asma y edema pulmonar, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0154] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar la ansiedad, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0155] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar a trastorno del humor, donde dicho trastorno preferentemente se selecciona del grupo formado por depresión, depresión maniaca bipolar, y trastorno afectivo estacional, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V. En algunos de los métodos provistos aquí para tratar un trastorno del humor, el método además comprende el paso de administrar a dicho paciente, una cantidad efectiva de un agente para el tratamiento de la depresión.

[0156] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar a trastorno relacionado con el estrés, donde dicho trastorno preferentemente se selecciona del grupo formado por trastorno por estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo-compulsivo, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de a compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0157] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar trastorno de déficit de atención con hiperact ividad, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de a compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0158] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar a un trastorno del sistema nervioso simpático, preferentemente, hipertensión, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de a compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0159] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar la tos, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0160] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar un trastorno motor, donde dicho trastorno preferentemente, se selecciona del grupo formado por temblores, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, y disquinesia, más preferentemente, temblores, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V. En ciertos métodos para tratar los temblores, el método además comprende el paso de administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un agente ant iparkinsoniano .

[0161] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar un daño traumático al sistema nervioso central, donde dicho daño al sistema nervioso central, preferentemente, se selecciona del grupo formado por daño traumático a la médula espinal o cerebro, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0162] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar el ictus, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0163] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar la arritmia cardiaca, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0164] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para' tratar glaucoma, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva' de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0165] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar la disfunción sexual, donde dicha disfunción es preferentemente, la eyaculación precoz, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0166] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar la adicción a sustancias, donde dicha adicción es, preferentemente, adicción al alcohol, nicotina o adicción a drogas, más preferentemente, adicción a drogas, especialmente cuando las drogas son opioides, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0167] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para tratar una condición que se selecciona del grupo formado por shock, edema cerebra, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a la cirugía de bypass o injerto cardíaco, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos de piel, que comprenden el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0168] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para mejorar la supervivencia de órganos y células, que comprenden el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0169] Las técnicas para evaluar y/o utilizar los compuestos presentes en los métodos para mejorar la supervivencia de órganos y células y conservación de órganos se describen en, por ejemplo, C. V. Borlongan y colab., Frontiers in Bioscience (2004), 9 (Suppl.), 3392-3398, Su, Journal of Biomedical Science (Basel) (2000), 7(3), 195-199, y la Patente Estadounidense N° 5.656.420, cuyas descripciones se incorporan aquí completas como referencia.

[0170] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para proporcionar cardioprotección, que comprenden el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de a compuesto de la invención ' incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V. En la forma preferida, los métodos pueden usarse en el tratamiento del daño isquémico.

[0171] De esta forma, los métodos y composiciones de la presente invención pueden utilizarse para proteger de daños por isquemia y reperfusión.

[0172] Con relación a las realizaciones preferidas, el compuesto de la invención puede administrarse antes de, durante o después del evento isquémico. En realizaciones que involucran pacientes que van a experimentar una cirugía de corazón, el compuesto de la invención puede administrarse preferentemente antes de la cirugía. Además, en ciertas realizaciones preferidas, los métodos pueden además comprender la coadministración de un agente para el tratamiento de un trastorno cardíaco.

[0173] Las técnicas para evaluar y/o utilizar los compuestos presentes en los métodos para proveer cardioprotección se describen, por ejemplo, en atson, y colab., J. Pharm. Exp. Ther. 316: 423-430 (2006), O 2004/060321 A2 y O 99/04795, cuyas descripciones se incorporan completas aquí como referencia.

[0174] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para reducir la necesidad de anestesia, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V.

[0175] En ciertos otros aspectos preferidos de la invención, se proveen métodos para producir o mantener un estado anestésico, que comprenden el paso de administrar a un paciente una cantidad efectiva de a compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, y/o V. En algunas realizaciones más preferidas, el método además comprende administrar al paciente un agente anestésico, un hipnótico, un ansiolitico, un bloqueador neuromuscular , y un opioide, . siendo incluso más preferida la coadministración del agente anestésico y el compuesto de la invención.

[0176] Las enfermedades y/o trastornos adicionales que pueden tratarse con los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen a las descriptas, por ejemplo, en WO2004/062562 A2, WO 2004/063157 Al, WO 2004/063193 Al, WO 2004/041801 Al, WO 2004/041784 Al, WO 2004/041800 Al, WO 2004/060321 A2 , WO 2004/035541 Al, WO 2004/035574 A2 , WO 2004041802 Al, US 2004082612 Al, WO 2004026819 A2 , WO 2003057223 Al, WO 2003037342 Al, WO 2002094812 Al, WO 2002094810 Al, WO 2002094794 Al, WO 2002094786 Al, WO 2002094785 Al, WO 2002094784 Al, WO 2002094782 Al, WO 2002094783 Al, WO 2002094811 Al, cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia.

[0177] En ciertos aspectos, la presente invención se refiere a derivados radiomarcados y derivados isotópicamente marcados de compuestos de la invención incluyendo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, y/o V. Las marcaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, 2H, 3H, X1C, 13C, 13N, 15N, 150, 180, 18F y 34S. Dichos derivados marcados pueden ser útiles para estudios biológicos y/o imágenes para diagnóstico incluyendo, por ejemplo, tomografia por emisión de positrones, para los estudios de identificación de metabolitos y similares. Dichos métodos de diagnóstico por imágenes pueden comprender, por ejemplo, administrar a un paciente un derivado radiomarcado o isotópicamente marcado de un compuesto de la invención incluyendo, por ejemplo, un compuesto .de la fórmula I, II, III, IV, y/o V, y la captación de imágenes del paciente, por ejemplo, mediante la aplicación de energía adecuada, como por ejemplo, en la tomografía por emisión de positrones. Los derivados isotópicamente y radio-marcados pueden prepararse utilizando las técnicas bien conocidas por el experto en el arte.

[0178] Ahora se ilustrará la presente invención con respecto a los siguientes ejemplos específicos, no limitantes. El experto en el arte de la síntesis orgánica conocerá de incluso otras vías de síntesis para los compuestos de la invención. Los reactivos e intermediarios utilizados aquí están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos estándar de la literatura .

MÉTODOS DE PREPARACIÓN

[0179] La síntesis de los compuestos 1A-1E se describe en el Esquema 1. El acoplamiento tipo Negishi de 1.1 catalizado con paladio [Dolle, R. E . ; y colab., O2005033073] con reactivos de bromuro de cinc 1.2 o 1.3, llevado a cabo en tetrahidrofurano usando tetrakistrifenilfosfina paladio (0) como catalizador, dio los metil ésteres 1.4a y 1.4b, respectivamente. Los ésteres 1.4a y 1.4b se hidrolizaron con condiciones básicas para · obtener los derivados de ácido carboxilico 1.5a y 1.5b, respectivamente. El acoplamiento de los derivados de ácido carboxilico 1.5a y 1.5b con dietilamina (1.6) usando tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N'-tetrametiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento, dio las amidas terciarias 1.7a y 1.7b, respectivamente. El tratamiento de los derivados Boc 1.7a, 1.7b y 1.4b con ácido clorhídrico dio los compuestos finales 1A, IB, y 1E, respectivamente. La hidrogenación catalizada con paladio de 1A y IB dio los compuestos 1C y ID, respectivamente.

¡SOIIÍMA 1 LSa: n L7a; 11= 2 L5b:n L7b:n=3

[0180] La síntesis de los compuestos 2A-2G se describe en el Esquema 2. La hidrogenación catalizada con paladio de 1.4b dio el éster 2.1. Se hidrolizó el éster 2.1 en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxílico 2.2. El acoplamiento del ácido carboxílico 2.2 con las aminas 2.3a, 2.3b, 2.3c o 2.3d, usando yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (reactivo acilante de Mukaiyama) como agente de acoplamiento dio los correspondientes derivados de aminocarbonilo 2.5, que se convirtieron en los compuestos 2A-D en condiciones acídicas. EÍ acoplamiento del tipo Negishi catalizado con paladio de 1.1 con un reactivo de bromuro de cinc 2.6, llevado a cabo en tetrahidrofurano usando tetrakistrifenilfosfina paladio (0) como catalizador, dio el éster 2.7, que se convirtió en 2.8 mediante hidrogenación . El éster 2.8 se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxilico 2.9. El acoplamiento del ácido carboxilico2.9 con dietilamina (1.6), usando yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (agente acilante de Mukaiyama) como agente de acoplamiento dio el correspondiente derivado aminocarbonilo 2.10, que se convirtió en el compuesto 2E en condiciones acidicas. El acoplamiento del tipo Negishi catalizado con paladio 1.1 con un reactivo de bromuro de cinc 2.11, llevado a cabo en tetrahidrofurano usando tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) como catalizador, dio el éster 2.12, que se convirtió en 2.13 mediante hidrogenación. El éster 2.13 se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxilico 2.14. El acoplamiento del ácido carboxilico 2.14 con' las aminas 1.6 o 2.3a, usando yoduro de 2-cloro-l- metilpiridinio (reactivo acilante de Mukaiyama) como agente de acoplamiento, dio los correspondientes derivados de aminocarbonilo 2.15, que se convirtieron en los compuestos 2F-GRS . , respectivamente, en condiciones acidicas.

Esquema 2 2.10 Esquema 2 (continuación) 2.15 2.15a: R,

[0181] La síntesis de los compuestos 3A-3C se describe en el Esquemas 3 (a-c) . El acoplamiento del tipo Negishi catalizado con paladio 3.1 con un reactivo de bromuro de cinc 2.6, llevado a cabo en tetrahidrofurano usando tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) como catalizador, dio el éster 3.2, que se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxílico 3.3. El acoplamiento del derivado de ácido carboxilico 3.3 con dietilamina (1.6) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) como agente de acoplamiento, dio la amida terciaria 3.4, que se convirtió en 3.5 mediante hidrogenación . El tratamiento del derivado Boc 3.5 con ácido clorhídrico dio el compuesto final 3A.

Esquema 3a

[0182] El acoplamiento del tipo Negishi catalizado con paladio 3.6 con un reactivo de bromuro de cinc 2.6, llevado a cabo en tetrahidrofurano usando tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) como catalizador, dio el éster 3.7, que se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido' carboxílico 3.8. El acoplamiento del derivado de ácido carboxílico 3.8 con dietilamina (1.6) usando tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-W, N, N' , W -tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) como agente de acoplamiento dio la amida terciaria 3.9, que se convirtió en 3.10 mediante hidrogenación . El tratamiento del derivado Boc 3.10 con ácido clorhídrico dio el compuesto final 3B (Esquema 3b) .

Esquema 3b

[0183] El acoplamiento del tipo Negishi catalizado con paladio 3.11 con un reactivo de bromuro de cinc 2.6, llevado a cabo en tetrahidrofurano usando tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) como catalizador, dio el etil éster 3.12, que se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxilico 3.13. El acoplamiento del derivado de ácido carboxilico 3.13 con dietilamina (1.6) usando tetrafluoroborato de O- benzotriazol-l-il-N, N, N' , ?/' -tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) como agente de acoplamiento dio la amida terciaria 3.14, que se convirtió en 3.15 mediante hidrogenación . El tratamiento del derivado N-Boc, 0-MOM 3.15 con ácido clorhídrico, dio el compuesto final 3C .

Esquema 3c

[0184] La síntesis de los compuestos 4A-4E se describe en los Esquemas 4 (a-c) . El acoplamiento Negishi del triflato de enol 1.1 con un reactivo de bromuro de cinc 4.1 en tetrahidrofurano en presencia de tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) dio el nitrilo 4.2, que se convirtió en 4.3 mediante hidrogenación . El tratamiento de 4.3 con sulfuro de borano-dimetilo dio la amina primaria 4.4. El acoplamiento del 4.4 con cloruro de dietilcarbamoilo (4.5) dio la urea 4.6, que se convirtió en 4A en condiciones acídicas.

Esquema 4a

[0185] El acoplamiento de 4.4 con cloruro de 2- etilbutanoilo (4.7) dio la amida 4.8, que se convirtió en 4B en condiciones acidicas. El tratamiento de 4.8 con yoduro de metilo (4.9) en presencia de hidruro de sodio dio el derivado de amida terciaria 4.10, que se convirtió en 4C en condiciones acidicas. El acoplamiento del 4.4 con cloruro de etanosulfonilo (4.11) dio la sulfonamida 4.12, que se convirtió en 4D en condiciones acidicas. El tratamiento de 4.12 con yoduro de metilo (4.9) en presencia de hidruro de sodio dio el derivado de sulfonamida terciaria 4.13, que se convirtió en 4E en condiciones acidicas. Esquema 4b Esquema 4c

[0186] La síntesis de los compuestos 5A y 5B se describe en los Esquemas 5a y 5b. La olefinación de Wittig de 5.1 con etil 2- (dietoxifosforil ) acetato (5.2) en presencia de hidruro de sodio, dio una mezcla de las olefinas 5.3, 5.4 y 5.5. La hidrogenación de esta mezcla dio el etil éster 5.6, que se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxilico 5.7. El acoplamiento del derivado de ácido carboxilico 5.7 con dietilamina (1.6) usando tet rafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetramet iluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) como agente de acoplamiento, dio la amida terciaria 5.8, que se convirtió en 5A en condiciones acídicas. El acoplamiento del derivado de ácido carboxilico 5.7 con metil éster de glicina (5.9) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il- N, N, N' , W-tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) como agente de acoplamiento, dio la amida 5.10, que se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxilico 5.11. El acoplamiento de 5.11 con dietilamina (1.6) dio el derivado de dietilcarboxamida 5.12, que se convirtió en 5B en condiciones acídicas.

Esquema 5a 5.12

[0187] La síntesis del compuesto 6A se describe en el Esquema 6. El tratamiento del etil éster 5.6 con borohidruro de litio dio el alcohol primario 6.1 que se hizo reaccionar con etil diazoacetato (6.2") en presencia de un dímero de acetato de rodio(II) para obtener el etil éster 6.3. La hidrólisis básica de 6.3 dio el ácido carboxílico 6.4. El acoplamiento del derivado de ácido carboxílico 6.4 con dietilamina (1.6) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , ?7' -tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) como agente de acoplamiento, dio la amida terciaria 6.5, que se convirtió en 6A en condiciones acídicas . Esquema '6

[0188] La síntesis de los compuestos 7A y 7B se describe en el Esquema 7. El acoplamiento del tipo Negishi catalizado con paladio 7.1 con un reactivo de bromuro de cinc 2.6, llevado a cabo en tetrahidrofurano usando tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) como catalizador, dio el etil éter 7.2, que se convirtió en 7.3 mediante hidrogenación . El éster 7.3 se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxílico 7.4. El acoplamiento del derivado de ácido, carboxílico 7.4 con dietilamina 1.6: usando tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N, ?,?' , N' -tetramet iluronio (TBTU, preferentemente, sus siglas en inglés) como agente de acoplamiento, dio la amida terciaria 7.5. El tratamiento del derivado Bocs 7.4 y 7.5 con ácido clorhídrico dio los compuestos finales 7A y 7B, respectivamente. Esquema 7

[0189] La síntesis de los compuestos 8A-8C se describe en el Esquemas 8a y 8b. El acoplamiento del tipo Negishi catalizado con paladio 8.1 con un reactivo de bromuro de cinc 2.6, llevado a cabo en tetrahidrofurano usando tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) como catalizador, dio el etil éster 8.2, que se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxílico 8.3. El acoplamiento del derivado dé ácido carboxílico 8.3 con dietilamina (1.6) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , ?/' -tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) como agente de acoplamiento, dio la amida terciaria 8.4. La hidrogenación de 8.4 en condiciones acídicas dio el compuesto final 8A. El acoplamiento del tipo Negishi catalizado con paladio 8.5 con un reactivo de bromuro de cinc 2.6, llevado a cabo en tetrahidrofurano usando tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) como catalizador, dio el etil éster 8.6, que se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxílico 8.7. El acoplamiento del derivado de ácido carboxílico 8.7 con dietilamina (1.6) usando tetrafluoroborato de 0- benzotriazol-l-il-N, N, ?G , IV' -tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) como agente de acoplamiento, dio la amida terciaria 8.8. La hidrogenación de 8.8 dio el compuesto final 8B. El tratamiento de 8.8 con tribromuro de boro dio el derivado fenólico 8.9, que se convirtió en 8C mediante hidrogenación.

[0190] La síntesis de los compuestos 9A-9D se describe en el Esquema 9. El tratamiento de 8.9 con bicarbonato de di- ter-butilo (7.7) dio el derivado Boc 9.1, que se convirtió en 9.2 mediante hidrogenación . La conversión del fenol 9.2 en el derivado de triflato 9.3 se logró usando ?7- fenilbis (trifluorometanosulfonimida ) 7.9 como agente triflante. La carbonización catalizada con Paladio de 9.3, llevada a cabo en una mezcla de N, W-dimetilformamida/metanol usando acetato de paladio (II), 1,1'- bis (difenilfosfino) propano (dppp, por sus siglas en inglés), y monóxido de carbono, dio el metil éster 9.4, que se hidrolizó en condiciones básicas para obtener el derivado de ácido carboxilico 9.5. El acoplamiento del ácido carboxilico 9.5 con varias aminas (9.6a; 9.6b o 2.3c) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) como agente de acoplamiento, dio la amida 9.7. El tratamiento de los derivados Bocs de ácido carboxilico 9.5 y las tres amidas 9.7 con ácido clorhídrico dio los compuestos finales 9A-9D.

Esquema 9 y.7a : R, = R-. = ? 9.7b: R, - metil K2 = H 9.7c: R, - ettl R-> = M PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES EJEMPLO 1A Preparación de 1.4a:

[0191] A una solución de 1.1 (2,25 grs, 5 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (40 mL) se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (290 mgr, 0,25 mmol, 0,05 equiv.) seguido por bromuro de (3-etoxi-3-oxopropil) zinc (II) 1.2 (solución 0,5M en THF, 16 mL, 8 mmol, 1,6 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso (50 mL) . Se extrajo el producto con dietil éter (3 x 100 mL) y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 62,5 % H RMN (400MHz, CDC13) ? 7,23-7,12 (m, 2H) , 6,95-6,83 (m, 2H) , 5,36 (s, 1H), 4,14 (q, 2H) , 3,82 (m,b, 2H) , 3,27 (m,b, 2H) , 2,74 (m, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,60-1,45 (m, 11H) , 1,26 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 402,0 (M+H) + Preparación de 1.5a:

[0192] A una solución de 1.4a (0.92 grs., 2.3 mol, 1 equiv. ) en una mezcla de metanol (20 mL) / tet ahidrofurano (20 mL) /agua (20 mL) , se agregó hidróxido de litio monohidratado (0,39 grs, 9,2 mmol, 4 equiv.) en una sola porción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y la solución acuosa restante se acidificó con ácido clorhídrico 1N hasta obtener un pH 2~3. Se extrajo el producto con diclorometano (3 x 100 mL) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se utilizó el producto para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 98 ¾ . XH RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 12,17 (s, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 5,56 (s, 1H) , 3,65 (m, 2H), 3,20 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , Análisis Espectral de Masas /z = 371, 9 (M-H) " Preparación de 1.7a:

[0193] A una solución de 1.5a (0,65 grs., 1.74 mol, 1 equiv.) en acetonitrilo (30 mL) se agregó lentamente diisopropiletilamina (0,73 mL, 4,18 mmol, 2,4 equiv.), dietilamina 1.6 (0,54 mL, 5,22 mmol, 3 equiv.) a temperatura ambiente y diez minutos más tarde a 0°C, se agregó tetraf luoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N ' , N ' - tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) (0,67 grs, 2,09 mmol, 1,2 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) . Se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio acuoso 1M (3 x 50 mL) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 91% 1H RMN (400MHz, CDC13) ? 7,23 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 6,94-6,84 (m, 2H) , 5,39 (s, 1H) , 3,83 (m,' 2H) , 3,38 (q, 2H) , 3,33-3,20 (m, 4H) , 2,78 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,61-1,41 (m, 11H) , 1,11 (m, 6H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 429,0 (M+H)+ Preparación de 1A:

[0194] A una solución de 1.7a (0,52 grs., 1,2 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (30 mL) se agregó lentamente cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (1,5 mL, 6 mmol, 5 equiv.) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas y se detectaron dos regioisómeros mediante LC/MS. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificaron 100 mgr de los isómeros mediante cromatografía líquida preparativa para obtener 65 mgr del producto puro 1A como la sal de ácido trifluoroacético del mismo .

*? RMN (400MHz, CDC13) ? 9,52 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 7,33-7,16 (m, 2H) , 6,97 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 5,38 (s, 1H) , 3,40 (m, 4H), 3,27 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 2,53 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,14 (m, 6H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 329,0 (M+H)+ EJEMPLO IB Preparación de 1.4b:

[0195] A una solución de 1.1 (2,25 grs, 5 inmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (40 mL) se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (290 mgrs, 0,25 ramol, 0,05 equiv.) seguido por bromuro de (5-etoxi-5- oxopentil ) zinc ( II ) 1.3 (solución 0,5M en THF, 16 mL, 8 mmol, 1,6 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso (50 mL) . Se extrajo el producto con dietil éter (3 x 100 mL) y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente). Rendimiento: 58 % XH RMN (400MHz, CDC13) ? 7.20 (dd, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 6,86 (dd, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 4,14 (q, 2H) , 3,82 (m, 2H), 3,28 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,36 (t, 2H) , 1,99-1,83 (m, 4H) , 1,63-1,51 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,26 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 416,0 (M+H)+ Preparación de 1.5b:

[0196] A una solución de 1.4b (1,05 grs, 2,5 mol, 1 equiv.) en una mezcla de metanol (20 mL) / tetrahidrofurano (20 mL) /agua (20 mL) se agregó hidróxido de litio monohidratado (0,42 grs, 10 mmol, 4 equiv.) en una sola porción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y la solución acuosa restante se acidificó con ácido clorhídrico 1N hasta obtener un pH 2~3. Se extrajo el producto con diclorometano (3 x 100 mL) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se utilizó el producto para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 96 o o XH RMN (400MHz, DMS0-d6) ? 12,07 (s, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 3,68 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 2,28 (t, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 386,0 (M-H ) ~ Preparación de 1.7b:

[0197] A una solución de 1.5b (0,73 grs, 1,88 mol, 1 equiv.) en acetonitrilo (30 mL) se agregó lentamente diisopropiletilamina (0,8 mL, 4,52 mmol, 2,4 equiv.), dietilamina 1.6 (0,59 mL, 5,65 mmol, 3 equiv.) a temperatura ambiente y diez minutos más tarde a 0°C, se agregó O-benzotriazol-l-il-N/I^IV' , ?7 ' -tet ramet iluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) (0,73 grs., 2,26 mmol, 1,2 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) . Se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio acuoso 1M (3 x 50 mL) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 90% XH RMN (400MHz, CDC13) ? 7,23 (m, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 6,90 (m, 1?), 6,85 (m, 1H) , 5,37 (s, 1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,38 (q, 2H) , 3,34-3,20 (m, 4H) , 2,45 (m, 2H) , 2,35 (t, 2H) , 1,92 (m, 4H) , 1,56 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,15 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 443,0 (M+H)+ Preparación de IB:

[0198] A una solución de 1.7b (0,65 grs., 1,47 mol, 1 equiv.) en diclorometano (30 mL) se agregó lentamente cloruro de hidrógeno 4.0M en dioxano (1,8 mL, 7,2 mmol, 5 equiv.) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas y se detectaron dos regioisómeros mediante LC/MS. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida se purificaron 100 mgr de los isómeros mediante cromatografía líquida preparativa para obtener 78 mgr del producto puro IB como sal de ácido trifluoroacético . ]H RMN (400MHz, CDC13) ? 9,48 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 7,32- 7,14 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 5,38 (s, 1H) , 3,46-3,22 (m, 8H) , 2,52-2,35 (m, 4H) , 2,17 (m, 2H) , 2,03- 1,84 (m, 4H) , 1,25-1,09 (m, 6H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 343,0 (M+H)+ EJEMPLO 1C Preparación de 1C:

[0199] Se obtuvo 1C (sal de ácido clorhídrico) de acuerdo con un procedimiento similar al descripto para ID (sal de ácido clorhídrico) con las siguientes excepciones: Paso 1.5: IB fue reemplazado por 1A. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 8,94 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 3,32-3,20 (m, 6H) , 3,11 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,31 (m, 3H) , 2,03 (m, 1H) , 1,88 (m, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 1,50 (m, 1H) , 1,08 (t, 3H) , 1,00 (t, 3H) Análisis Espectral de Masas /z = 331,0 (M+H)+ EJEMPLO ID Preparación de ID:

[0200] A una solución de los regioisómeros del paso 1.4 de la preparación de IB (0,42 grs, 1,1 mmol, 1 equiv.) en metanol (20 mL) se agregó paladio [84 mgr, 10 % en peso (sobre una base en seco) sobre carbono activado, 20% en peso equiv.]. Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. Se filtró el paladio sobre carbono activado usando un paño de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener ID como sal de ácido clorhídrico. Rendimiento: 100 % lH RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 8,91 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H), 6,89 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 3,32-3,18 (m, 6H) , 3,11 (m, 1H) , 2,89 (m, 2H) , 2,31 (m, 2H) , 2,05-1,82 (m, 5H) , 1,72 (m, 1H) , 1,51 (m, 4H) , 1,10 (t, 3H) , 1,00 (t, 3H) Análisis Espectral de Masas m/z = 345,0 (M+H)+ EJEMPLO 1E Preparación de 1E:

[0201] A una solución de 1.4b (0,3 grs, 0,72 mol, 1 equiv, ) en diclorometano . (50 mL) se agregó lentamente cloruro de hidrógeno 4,0M en dioxano (0,9 mL, 3,6 mmol, 5 equiv.) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida, Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter (2 x 10 mL) para obtener 1E como sal de ácido clorhídrico. Rendimiento: 95 % XH RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 8,91 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 5,59 (s, 1H) , 4,06 (q, 2H) , 3,16 (m, 4H), 2,58-2,33 (m, 4H) , 1,99 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,17 (t, 3H) Análisis Espectral de Masas m/z = 316,0 (M+H) + EJEMPLO 2A Preparación de 2.1:

[0202] El compuesto 1.4b (9,0 grs, 21,7 mmol) se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , y la solución se hidrogenó en presencia de 10% Pd/C (2,7 grs) a presión atmosférica. Después de dos días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el éster saturado 2.1. Rendimiento: 100 % XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,21 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,81(d, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,01 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,35 (m, 2H) , 2,0-1,40 (m, 10H) , 1,48 (s, 9H) , 1,25 (t, 3H) .

Preparación de 2.2:

[0203] Se agregó Hidróxido de litio monohidratado (5,04 grs, 120 mmol) a la solución del éster 2.1 (8,34 grs, 20 mmol) a un solvente mixto de metanol (150 mL) , tetrahidrofurano (150 mL) y agua (150 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacío, y luego se lavó con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con 1N HC1 hasta obtener un pH ~4, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener el ácido carboxilico 2.2. Rendimiento: 93,8 % 1H RMN (400 MHz , DMSO d6) d 12,03 (brs, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,08 (t, 1H), 6,87 (m, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 3,70 (m, 2H) , 3,27 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,66-1,45 (m, 8H) , 1, 40 (s, 9H) .

Preparación de 2.5:

[0204] A una solución de ácido carboxilico 2.2 (778 mgrs, 2,0 ramol) en cloruro de metileno (60 mL) se agregó diisopropilamina (2.3a) (0,56 mL, 4 mmol), seguido por trietilamina (1,12 mi, 8 mmol) y el reactivo acilante de ukaiyama, [yoduro de 2-cloro-l-met ilpiridinio (2.4) (614 mgr, 2,4 mmol)] . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y purificación del residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexano : acetato de etilo (2:1) como eluente, dio la amida 2.5a. Rendimiento: 53 % XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,22 (d, 1H)', 7,10 (t, 1H) , 6,85 (m, 2H), 3,96-3,78 (m, 3H) , 3,40 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,05-1,40 (m, 10H) , 1,48 (s, 9H) , 1,38 (m, 6H) , 1, 19 (m, 6H) .

Preparación de 2A:

[0205] A una solución del compuesto 2.5a (480 mgr, 1,02 mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se agregó una solución anhidra de cloruro de hidrógeno 2.0M en dietil éter (20 mL, 40 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregó dietil éter (50 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. Se dejó decantar la solución superior transparente, y el producto se lavó con dietil éter. Luego se disolvió el producto en cloruro de metileno. La solución resultante se concentró y se secó el producto resultante al vacío para obtener 2A aislado como su sal de ácido clorhídrico. Rendimiento: 90 % ? RMN (400 MHz , DMSO d6) d 9,12 (brd, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,84 (m, 2H) , 3,96 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H), 3,10 (m, 1H) , 2,89 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) , 1,95-1,73 (m, 6H), 1,50 (m, 4H) , 1,29 (m, 6H) , 1,15 (m, 6H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 373,4 (M+H)+ EJEMPLO 2B Preparación de 2B:

[0206] Se obtuvo 2B (sal de ácido clorhídrico) de acuerdo con un procedimiento similar al descripto para 2A (sal de ácido clorhídrico) con las siguientes excepciones: Paso 2.3: 2.3a fue reemplazado por 2.3b. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,13 (brd, 2H) , 7,30 (m, 5H) , 7,10 (m, 1H) , 6,85 (m, 2H) , 4,88 (d, 1H) , 4,80 (d,- 1H) , 4,68 (d, 1H) , 4,60 (d, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 3,10 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 2,00-1,50 (m, 10H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 391,3 (M+H)+ EJEMPLO 2C Preparación de 2C:

[0207] Se obtuvo 2C (sal de ácido clorhídrico) de acuerdo con un procedimiento similar al descripto para 2A (sal de ácido clorhídrico) con las siguientes excepciones: Paso 2.3: 2.3a fueron reemplazados por 2.3c. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,20 (brs, 2H) , 7,84 (brs, 1H) , 7,26 (d, 1H), 7,10 (t, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 3,08 (m, 3H) , 2,89 (m, 2H) , 2,10-1,75 (m, 8H) , 1,50 (m, 4H) , 1,0 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 317,3 (M+H)+ EJEMPLO 2D Preparación de 2D:

[0208] Se obtuvo 2D (sal de ácido clorhídrico) de acuerdo con un procedimiento similar al descripto para 2A (sal de ácido clorhídrico) con las siguientes excepciones: Paso 2.3: 2.3a fueron reemplazados por 2.3d. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,10 (brd, 2H) , 7,81 (t, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 3,04 (m, 3H) , 2,89 (m, 2H) , 2,10-1,75 (m, 8H) , 1,50-1,28 (m, 8H) , 0,88 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 317,3 (M+H)+ EJEMPLO 2E Preparación de 2.7 :

[0209] A una solución de 1.1 (1,85 grs., 4,12 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) a temperatura ambiente, se agregó bajo una atmósfera de nitrógeno una solución 0.5M de bromuro de 5-etoxi-5-oxopentilzinc (2.6) en- tetrahidrofurano (13 mL, 6,5 mmol) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (232 mgr, 0,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante la noche y se concentró al vacío. Se particionó el residuo en dietil éter y cloruro de amonio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y purificación del residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (10:1) como eluente, dio el producto deseado 2.7. Rendimiento: 49 %. JR RMN (400 MHz, CDC13) d 7,15 (m, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 5,32 (s, 1H) , 4,12 (q, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 2,41 (t, 2H) , 2,31 (t, 2H), 1,95 (m, 2H) , 1,70-1,58 (m, 6H) , 1,48 (s, 9H) , 1,28 (t, 3H) .

Preparación de 2.8:

[0210] El compuesto 2.7 (830 mgr, 1,9 mmol) se disolvió en acetato de etilo (60 mL) y se hidrogenó en presencia de 10% Pd/C (162 mgr) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el éster saturado 2.8. Rendimiento: 98, 3% . 2H RMN ('400 MHz, CDCI3 ) d 7,22 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,90 (t, 1H), 6,83 (d, 1H) , 4,10 (q, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 3,38 (m, 1H), 2,97 (m, 2H) , 2,32 (t, 2H) , 2,0-1,38 (m, 12H) , 1,48 (s, 9H) , 1,29 (t, 3H) .

Preparación de 2.9:

[0211] A una solución de 2.8 (820 mgr, 1,9 mmol) en una mezcla de metanol (15 mL) /tetrahidrofurano (15 mL) /agua (15 mL) se agregó hidróxido de litio monohidratado (504 mgr., 12 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacio y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con 1N HC1 hasta obtener un pH ~4, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron para obtener el ácido carboxilico 2.9. Rendimiento: 100%. 1H R N (400MHz, DMSO-d6) D. .12,0 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,08 (t, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 3,70 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,12 (t, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,62-1,30 (m, 10H) , 1,40 (s, 9H) .

Preparación de 2.10:

[0212] A una solución de 2.9 (806 mgr, 2,0 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) se agregó dietilamina (1.6) (0,43 mL, 4 mmol), seguido por trietilamina (1.12 mi, 8 mmol) y el reactivo acilante de Mukaiyama , [ yoduro de 2- cloro-l-metilpiridinio (2.4) (614 mgr, 2,4 mmol)] . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y purificación del residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (1:1) como eluente, dio la amida 2.10. Rendimiento: 83,7%. XH RMN (400 Hz, CDC13) d 7,22 (d, 1H) , 7,10 (t, 1?)·, 6,88 (t, 1H) , 6,80 (d, 1H), 3,85 (m, 2H) , 3,38-3,28 (m, 5H) , 2,95 (m, 2H) , 2,30 (t, 2H) , 2,05-1,40 (m, 12H) , 1,47 (s, 9H) , 1,19 (t, 3H) , 1, 10 (t, 3H) .

Preparación de 2E :

[0213] A una solución de 2.10 (740 mgrs., 1,62 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (30 mL, 60 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó dietil éter (80 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. Se dejó decantar la solución superior transparente, y el producto se lavó con dietil éter. El residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución resultante se concentró y el producto se secó al vacío para obtener 2E aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 95,8%.

XH RMN (400 ??, DMSO d6) d 9,09 (brs, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 3,22 (m, 6H) , 3,10 (m, 1H) , 2,89 (m, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 2,0-1,30 (m, 12H) , 1,10 (t, 3H) , 1,0 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 359,4 (M+H)+ EJEMPLO 2F Preparación de 2.12 :

[0214] A una solución de triflato de enol 1.1 (5,84 grs, 12 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (150 mL) a temperatura ambiente, se agregó bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución 0.5M de bromuro de 6-etoxi-6-oxohexilzinc (2.11) en tetrahidrofurano (13 mL, 6,5 mmol) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (925 mgrs . , 0,8 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (8:1) como eluente. Rendimiento: 31%.

H R N (400 MHz , CDC13) d 7,12 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 5,30 (s, 1H) , 4,12 (q, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 2,30 (t, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1, 65-1, 40 (m, 8H) , 1,48 (s, 9H) , 1,26 (t, 3H) .

Preparación de 2.13:

[0215] El compuesto 2.12 (1,6 grs., 3,61 mol) se disolvió en acetato de etilo (120 mL) , y se hidrogenó en presencia de 10% Pd/C (480 mgr) usando un balón de hidrógeno. Después de dos días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacio para obtener el éster saturado 2.13. Rendimiento: -100% . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,21 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 4,11 (q, 2H) , 3,84 (m, 2H) , 3,36 (m, 1H) , 2,92 (m, 2H) , 2,30 (t, 2H) , 2,0-1,38 (m, 14H) , 1,48 (s, 9H) , 1,29 (t, 3H) .

Preparación de 2.14:

[0216] Se agregó hidróxido de litio monohidratado (924 grs., 22 mmol) a una solución de ester 2.13 (1,58 grs, 3,55 ramol) en una mezcla de metanol (30 mL) tetrahidrofurano (30 mL) y agua (30 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacío y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con 1N HC1 has alcanzar un pH ~4 y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener el ácido carboxílico 2.14. Rendimiento: -100%. XH RMN (400 MHz, D SO d6) d 12,00 (brs, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 3,70 (m, 2H), 3,30 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,20 (t, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,65-1,30 (m, 12H) , 1,40 (s, 9H) .

Preparación de 2.15a:

[0217] A la solución de 2.14 (700 mgr., 1,68 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se agregó dietilamina (1.6) (0,36 mL, 3,36 mmol), seguido por trietilamina (0,94 mi, 6,72 mmol) y el reactivo acilante de Mukaiyama, [yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (2.4) (516 mgrs . , 2,02 mmol)]. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche., se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y purificación del residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (1:1) como eluente, dio la amida 2.15a. Rendimiento: 75,7%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,25 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,87 (t, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 3,40-3,30 (m, 5H) , 2,95 (m, 2H) , 2,30 (t, 2H) , 2,0-1,4 (m, 14H) , 1,48 (s, 9H) , 1,19 (t, 3H) , 1, 10 (t, 3H) .

Preparación de 2F:

[0218] A una solución del compuesto 2.15a (550 mgrs . , 1,17 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (30 mL, 60 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó dietil éter (80 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. Se dejó decantar la solución superior transparente, y el producto se lavó con dietil éter. Se disolvió el producto en cloruro de metileno y la solución resultante se concentró al vacío. Se secó el producto al vacío para obtener 2F aislado- como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: -100%. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,06 (brs, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H), 6,90 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 3,22 (m, 6H) , 3,10 (m, 1H), 2,89 (m, 2H>, 2,25 (t, 2H) , 1,96-1,70 (m, 6H) , 1,50-1,30 (m, 8H) , 1,10 (t,. 3H) , 1,0 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 373,5 (M+H)+ EJEMPLO 2G Preparación de 2G:

[0219] Se obtuvo 2G (sal de ácido clorhídrico) de acuerdo con un procedimiento similar al descripto para 2F (sal de ácido clorhídrico) con la siguiente excepción: Paso 2.13: 1.6 fue reemplazado por 2.3a. 1R RMN (400 Hz, DMSO d6) d 9,12 (brs, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 3,10 (m, 1H) , 2,86 (m, 2H) , 2,22 (t, 2H) , 1, 98-1,72 (m, 6H) , 1,48-1,32 (m, 8H) , 1,29 (d, 6H) , 1, 12 (d, 6H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 401,5 (M+H)+ EJEMPLO 3A Preparación de 3.2:

[0220] A una solución de 3.1 (4,67 grs . , 10 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (100 mL) se agregó tetrakis ( trifenilfosfina ) paladio (0) (580 mgr., 0,5 mmol, 0,05 equiv.) seguido por una solución 0.5M de bromuro de (5- etoxi-5-oxopentil) zinc (II) 2.6 en tetrahidrofurano (32 mL, 16 mmol, 1.6 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a 45°C durante 10 horas y se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso (100 mL) a temperatura ambiente. Se extrajo el producto con éter (3 x 100 mL) y se lavaron los extractos combinados con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 46 % ?? RMN (400MHz, CDC13) ? 6,89-6,76 (m, 3H) , 5,39 (s, 1H) , 4,13 (q, 2H) , 3,83 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 2,34 (m, 4H) , 1,92 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1, 62-1, 44 (m, 13H) , 1,25 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 448,8 (M+H)+ Preparación de 3.3 :

[0221] A una solución de 3.2 (2,08 grs., 4,6 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de metanol (20 mL) , tetrahidrofurano (20 mL) y agua (20 mL) se agregó hidróxido de litio monohidratado (0,78 grs., 18,6 mmol, 4 equiv.) en una sola porción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y la solución acuosa restante se acidificó con ácido clorhídrico 1N hasta obtener un pH 2-3. Se extrajo el producto con diclorometano (3 x 100 mL) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se utilizó el producto para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 98 o o 2H RMN (400MHz, CDC13) ? 6,88-6,77 (m, 3H) , 5,39 (s, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 2,38 (m, 4H) , 1,92 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 1,64-1,51 (m, 4H) , 1,47 (s, 9H) Análisis Espectral de Masas m/z = 418,84 (M-H')~ Preparación de 3.4:

[0222] A una solución de 3.3 (1,4 grs., 3,3 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (50 mL) se agregó lentamente diisopropiletilamina (1,38 mL, 7,92 mmol, 2,4 equiv.) , dietilamina 1.6 (0,68 mL, 6,6 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente y 10 minutos más tarde, a 0°C, se agregó tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-IV, ??, N ' ,?'- tetrametiluronio (TBTU , por sus siglas en inglés) (1,27 grs., 3,96 mmol, 1,2 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) . La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso 1M (5 x 100 mL) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 80 % 1ti RMN (400MHz, CDC13) ? 6,90-6,76 (m, 3H), 5,40 (s, 1H) , 3,82 (m, 2H), 3,37 (q, 2H) , 3,33-3,16 (m, 4H) , 2,34 (m, 4H) , 1,91 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,63-1,51 (m, 4H) , 1,46 (s, 9H) , 1,16 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 475,85 (M+H)+ Preparación de 3.5:

[0223] A una solución de 3.4 (1, .25 grs . , 2,6 mmol, 1 equiv.) en acetato de etilo (30 mL) se agregó paladio [250 mgr . , 10 % en peso (sobre una base en seco) sobre carbono activado, 20% en peso equiv. ] . Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. El paladio sobre carbono activado se filtró en un paño de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de acetato de etilo/hexano de polaridad creciente) . Rendimiento: 100 % ? RMN (400MHz, CDC13) ? 6,92 (dd, 1H) , 6,83-6,78 (m, 2H) , 4,01-3,69 (m, 2H) , 3,43-3,25 (m, 5H) , 3,08-2,80 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 1,82-1,60 (m, 5H) , 1,57-1,31 (m, 14H) , 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 477,86 (M+H)+ Preparación de 3A:

[0224] A una solución de 3.5 (1,25 grs . , 2,6 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (50 mL) se agregó lentamente una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (7,8 mL, 15,6 mmol, 6 equiv.) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó el crudo mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de metanol/diclorometano de polaridad creciente) para obtener 3A aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 85 % H RMN (400MHz, DMS0-d6) ? 8,93 (s,b, 2H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,84 (dd, 1H) , 3,32-3,15 (m, 6H) , 3,09 (m, 1H), 2,87 (m, 2H) , 2,28 (t, 2H) , 2,03-1,80 (m, 5H) , 1,70 (m, ) 1H) , 1,63-1,39 (m, 4H) , 1,32 (m, 2H) , 1,09 (t, 3H) , 0,99 (t, 3H) Análisis Espectral de Masas m/z = 377.45 (M+H)+ EJEMPLO 3B Preparación de 3.7 :

[0225] A una solución de 3.6 (74,20 grs . , 153,2 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (700 mL) bajo nitrógeno se agregó tetrakis ( trifenilfosfina) aladio (0) (8,85 grs., 7,66 mmol, 0,05 equiv.) y luego una solución 0.50M de bromuro de 5-etoxi-5-oxopentilzinc (2.6) en tetrahidrofurano (460 mL, 230 mmol, 1,5 equiv.) durante un periodo de 20 minutos. Se agitó la mezcla a 45°C durante 10 horas. Se agregó una cantidad adicional de una solución 0.50M de bromuro de 5- etoxi-5-oxopent ilzinc (2.6) en tetrahidrofurano (150 mL, 75 mmol, 0,5 equiv.) a la mezcla que se agitó a 45°C durante otras 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y se particionó el producto crudo entre dietil éter (800 mL) y cloruro de amonio (500 mL) . Se separaron las dos fases y se lavaron los orgánicos con agua (3 x 150 mL) , salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, ^se< filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de acetato de etilo/hexano de polaridad creciente) . Rendimiento: 54 % XH RMN (400MHz, CDC13) ? 7,08 (m, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 6,48 (dd, 1H) , 5,30 (s, 1H) , 4,10 (q, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 2,59 (m, 2H) , 2,28 (t, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,69-1,37 (m, 15H) , 1,24 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 460,51 (M+H)+ Preparación de 3.8:

[0226] A una solución de 3.7 (38,4 grs., 83,6 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de metanol (200 mL) , tetrahidrofurano (200 mL) y agua (200 mL) se agregó hidróxido de litio monohidratado (14,0 grs., 334 mmol, 4 equiv.) en porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida. Se agregó agua (500 mL) a la mezcla, que se lavó con dietil éter (300 mL) . La fase acuosa se ' acidificó con ácido clorhídrico 1N hasta obtener un pH 4. El producto luego se extrajo con diclorometano (1 x 500 mL, 3 x 150 mL) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se utilizó el producto para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 95 o, ? lH RMN (400MHz, CDC13) ? 7,08 (m, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 6,48 (dd, 1H) , 5,31 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,76 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,34 (t, 2H), 1,90 (m, 2H) , 1,70-1,40 (m, 15H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 430,54 (M-H) _ Preparación de 3.9:

[0227] A una solución de 3.8 (34,45 grs . , 79,8 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (200 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (34,76 mL, 199,6 mmol, 2,5 equiv.), y dietilamina 1.6 (16,52 mL, 159,7 mmol, 2 equiv.) . La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-AJ,\J,W , ?7 ' -tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) (28,20 grs., 87,82 mmol, 1.1 equiv.) en porciones. La reacción se entibió gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en dietil éter (800 mL) . La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado y con ácido clorhídrico 1N (4 x 100 mL) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego concentraron. Se utilizó el producto para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 98 % 1ti RMN (400MHz, CDC13) ? 7,07 (m, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 6,48 (dd, 1H), 5,32 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,74 (m, 2H) , 3,36 (q, 2H) , 3,32-3,21 (m, 4H) , 2,62 (m, 2H) , 2,27 (t, 2H) , 1,90 (m, 2H), 1,73-1,37 (m, 15H) , 1,14 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masas m/z = 487,54 (M+H)+ Preparación de 3.10:

[0228] A una solución de 3.9 (38 grs., 78 mmol, 1 equiv.) en metanol (300 mL) , se agregó paladio [5,78 grs., 10 % en peso (sobre una base en seco) sobre carbono activado, 15% en peso equiv.] . Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. Se filtró el paladio sobre carbono activado en un paño de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se utilizó el producto para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % H RMN (400MHz, CDC13) ? 7,05 (m, 1H) , 6,49 (dd, 1H)', 6,44 (dd, 1H), 3,95-3,65 (m, 5H) , 3,41-3,24 (m, 5H) , 2,95 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H) , 1,85-1,27 (m, 19H), 1,16 (t, 3H), 1,10 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas /z = 489,54 (M+H)+ Preparación de 3B:

[0229] A una solución de 3.10 (38,0 grs., 77,8 mmol, 1 equiv. ) en cloruro de metileno (500 mL) se agregó una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (230 mL, 460 mmol, 6 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los solventes orgánicos bajo presión reducida y el residuo se secó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de metanol/diclorometano de polaridad creciente) para obtener 3B aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. 1ti R N (400MHz, DMSO-d6) ? 8,91 (s,b, 2H) , 7,06 (m, 1H) , 6,6,55 (dd, 1H) , 6,48 (dd, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,31-3,02 (m, 7H) , 2,85 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,05-1,86 (m, 4H) , 1,80- 1,61 (m, 3H), 1, 57-1, 37 (m, 3H) , 1,25 (m, 2H) , 1,08 (t, 3H) , 0,98 (t, 3H) Análisis Espectral de Masas m/z = 389,4 (M+H)+ EJEMPLO 3C Preparación de 3.12:

[0230] A una solución de 3.11 (4,72 grs., 9,27 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (70 mL) bajo nitrógeno, se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0,53 grs., 0,46 mmol, 0,05 equiv.) y luego lentamente una solución 0.50M de bromuro de 5-etoxi-5-oxopentilzinc (2.6) en tetrahidrofurano (37 mL, 18,5 mmol, 2 equiv.) . Se agitó la mezcla a 45°C durante 10 horas. Se agregó una cantidad adicional de una solución 0.50M de bromuro de 5-etoxi-5-oxopentilzinc (2.6) en tetrahidrofurano (18,54 mL, 9,27 mmol, 1 equiv.) a la mezcla, que se agitó a 45°C durante 10 horas adicionales. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y el producto crudo se particionó entre dietil éter (300 mL) y cloruro de amonio saturado (200 mL) . Se separaron las dos fases y se lavaron con agua (3 x 50 mL) , salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de acetato de etilo/hexano de polaridad creciente) . Rendimiento: 49 % 1H RMN (400MHz, CDC13) ? 7,06 (m, 1H) , 6,71 (dd, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 5,33 (s, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 4,10 (q, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,27 (m, 2H) , 3,62 (m, 2H) , 3,28 (t, 2H) , 1,91 (m, 2H) , 1,69-1,41 (m, 15H) , 1,23 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z - 490,50 (M+H)+ Preparación de 3.13:

[0231] A una solución de 3.12 (2,2 grs., 4,49 mmol, 1 equiv. ) en una mezcla de metanol (30 mL) , tetrahidrofurano (30 mL) y agua (30 mL) , se agregó hidróxido de litio monohidratado (0,75 grs., 18,87 mmol, 4 equiv. ) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los solventes orgánicos bajo presión reducida y la solución acuosa restante se acidificó con ácido clorhídrico 1N hasta obtener un pH 4. El producto luego se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se utilizó el producto para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 96 % XH RMN (400MHz, CDC13) ? 7,06 (m, 1H) , 6,70 (dd, 1H) , 6,59 (dd, 1H), 5,34 (s, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 3,49 (s, 3H) , 3,27 (m, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 2,34 (t, 2H) , 1,91 (m, 2H) , 1,70-1,40 (m, 15H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 460,60 (M-H)" Preparación de 3.14:

[0232] A una solución de 3.13 (2 grs., 4,33 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (50 mL) se agregó N,N- diisopropiletilamina (2.26 mL, 13 mmol, 3 equiv.), y dietilamina 1.6 (0,9 mL, 8,66 mmol, 2 equiv.) . La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó tetrafluoroborato de O- benzotriazol-l-il-W^W/N' , I\J ' -tetramet iluronio (TBTÜ, por sus siglas en inglés) (1,53 grs . , 4,76 mmol, 1,1 equiv.) en porciones.' La reacción se entibió gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en dietil éter (200 mL) . Se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio saturado (4 x 100 mL) . Los orgánicos luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de acetato de etilo/hexano de polaridad creciente) . Rendimiento: 90 % 1H RMN (400MHz, CDC13) ? 7,05 (m, 1H) , 6,71 (dd, 1H) , 6,59 (dd, 1H), 5,35 (s, 1H) , 5,17 (s, 2H), 3,76 (m, 2H) , 3,49 (s, 3H) , 3,35 (q, 2H) , 3,32-3,21 (m, 4H) , 2,64 (m, 2H) , 2,27 (t, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,72-1,42 (m, 15H) , 1,14 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masas m/z = 517,62 (M+H)+ Preparación de 3.15:

[0233] A una solución de 3.14 (2 grs., 3,87 mmol, 1 equiv.) en metanol (40 mL) se agregó paladio [0,4 grs., 10 % en peso (sobre una base en seco) sobre carbono activado, 20% en peso equiv.]. Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. Se filtró el paladio sobre carbono activado en un paño de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de acetato de etilo/hexano de polaridad creciente) . Rendimiento: 98 % XH RMN (400MHz, CDC13) D7,02 (m, 1H) , 6,65 (dd, 1H) , 6,53 (dd, 1H), 5,17 (q, 2H) , 3,98-3,65 (m, 2H) , 3,48 (s, 3H) , 3,40-3,25 (m, 5H) , 3,99 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) , 2,06 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H), 1,86-1,54 (m, 7H) , 1,46 (s, 9H) , 1,44-1,31 (m, 3H) , 1,16 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 519,65 (M+H)+ Preparación de 3C:

[0234] A una solución de 3.15 (1,98 grs . , 3,82 mmol, 1 equiv.) en metanol (40 mL) se agregó una solución anhidra 4.0M de cloruro de hidrógeno en dioxano (9,5 mL, 38 mmol, 10 equiv.) lentamente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los solventes orgánicos bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de metanol/diclorometano de polaridad creciente) para obtener 3C aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 94 % 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 9,48 (s, 1H) , ¦ 8 , 90-8 , 70 (m, 2H) , 6,87 (m, 1H), 6,39 (dd, 1H) , 6,30 (dd, 1H) , 3,31-3,03 (m, 7H) , 2,90-2,76 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,11 (m, 1H) , 1,99 (m, 1H) , 1,93-1,35 (m, 8H) , 1,27 (m, 2H) , 1,08 (t, 3H) , 0,98 (t, 3H) Análisis Espectral de Masas m/z = 375,8 (M+H)+ EJEMPLO 4A Preparación de 4.2 :

[0235] A una solución de 1.1 (20 grs . , 44,5 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (300 mL) se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (2,56 grs., 2,22 mmol, 0,05 equiv.) seguido por una solución 0.5M de bromuro de (2- cianoetil ) zinc ( II ) 4.1 en tetrahidrofurano (133,5 mL, 66,75 mmol, 1,5 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a 45°C durante 10 horas. Se agregó una cantidad adicional de una solución 0.5M de bromuro de (2- cianoetil) zinc (II) 4.1 en tetrahidrofurano (45 mL, 22,5 mol, 0,5 equiv.) a la mezcla de reacción, que se agitó a 45°C durante 10 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado (300 mL) y se extrajo el producto con dietil éter (3 x 300 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 78 % 1H RMN (400MHz, CDC13) ? 7,13 (m, 1H) , 7,08 (dd, 1H) , 6,91 (m, 2H), 5,47 (s, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 355,36 (M+H)+ Preparación de 4.3:

[0236] A una solución de 4.2 (12,5 grs . , 35 mmol, 1 equiv.) en metanol (200 mL) se agregó paladio [3,75 mgr., 10 % en peso (sobre una base en seco) sobre carbono activado, 20% en peso equiv.] . Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. Se filtró el paladio sobre carbono activado en un paño de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se utilizó el producto crudo para el próximo paso sin otra purificación. Análisis Espectral de Masas m/z = 357.42 (M+H)+ Preparación de 4.4:

[0237] A una solución de 4.3 (11 grs., 30,8 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (200 mL) bajo nitrógeno se agregó una solución 2.0M de borano-metil sulfuro en tetrahidrofurano (154 mL, 308 mmol, 10 equiv.) en forma de gotas a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se calentó lentamente hasta reflujo durante 90 minutos. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (100 mL) . La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora y luego se concentró para obtener el producto crudo usado para el próximo paso sin otra purificación. Análisis Espectral de Masas m/z = 361.83 (M+H)+ Preparación de 4.6:'

[0238] A una solución de 4.4 (0,90 grs., 1,25 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (30 mL) a 0°C se agregó trietilamina (1,68 mL, 12,5 mmol) y cloruro de N,N- dietilcarbamoilo 4.5 (0,64 mL, 5 mmol, 4 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) . Se lavó la solución orgánica con ácido hidroclórico 0.5N (3 x 100 mL) , salmuera, y luego se concentró al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente). Rendimiento: 30% t? RMN (400MHz, CDC13) ? 7,22 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 4,37 (m, 1H) , 4, 00-3, 69 (m, 2H) , 3,43-3,18 (m, 7H) , ' 3, 11-2, 87 (m, 2H) , 2, 03-1,34 (m, 19H) , 1,13 (t, 6H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 460,95 (M+H)+ Preparación de 4A:

[0239] A una solución de 4.6 (200 mgr., 0,43 mmol, 1 equiv.) en metanol (15 mL) se agregó una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (2,2 mL, 4,4 mmol, 10 equiv.) en forma de gotas. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida.. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de metanol/diclorometano de polaridad creciente) para obtener 4A aislado . como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 83,5 % ]? RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 8,92 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 6,20 (s,b, 1H) , 3,26-2,82 (m, 11H) , 2,05-1,81 (m, 5H) , 1,71 (m, 1H) , 1,45 (m, 4H) , 1,10 (t, 6H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 360,4 (M+H)+ EJEMPLO 4B Preparación de 4.8:

[0240] A una solución de 4.4 (1,80 grs., 2,75 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (50 mL) a 0°C se agregó trietilamina (1,68 mL, 12,5 mmol, 4,5 equiv.) y cloruro de 2-etilbutirilo 4.7 (1,06 mL, 7,5 mmol, 2,7 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) . Se lavó la solución orgánica con ácido clorhídrico 0.5N (3 x 100 mL) , salmuera, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 87% XH RMN (400MHz, CDCI3) ? 7,20 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H), 6,83 (m, 1H) , 5,46 (m, 1H) , 4,01-3,70 (m, 2H) , 3,32 (m, 3H), 2,96 (m, 2H) , 2,01 (m, 1H) , 1,89-1,71 (m, 4H) , 1,69- 1,35 (m, 19H) , 0,89 (m, 6H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 459, 95 (M+H) + Preparación de 4B:

[0241] A una solución de 4.8 (300 mgr., 0,65 mol, 1 equiv.) en metanol (20 mL) se agregó una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (3,3 mL, 6,6 mmol, 10 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trituró con dietil éter y se recolectó por filtración para dar 4B aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 80 % XH RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 8,86 (m, 2H) , 7,85 (t, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 6,82 (m, 1?)·, 3,22 (m, 2H), 3,10 (m, 3H) , 2,88 (m, 2H) , 2,03-1,81 (m, 6H) , 1,71 (m, 1H), 1,51-1,27 (m, 8H) , 0,78 (m, 6H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 359,4 (M+H)+ EJEMPLO 4C Preparación de 4.10:

[0242] A una solución de 4.8 (0,820 grs., 1,79 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a 0°C se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 143 mgrs., 3,58 mmol, 2 equiv. ) en una sola porción. Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 hora y luego se agregó yoduro de metilo 4.9 (0,15 mL, 2,4 mmol, 1,3 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante otros 30 minutos antes de calentar lentamente hasta los 70°C durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y se particionó el residuo entre diclorometano (100 mL) y agua (100 mL) . La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 86% XH RMN (400MHz, CDC13) ? 7,20 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,92- 6,80 (m, 2H) , 3,92 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,55-3,29 (m, 3H) , 3,10-2,86 (m, 5H) , 2,55-2,37 (m, 1H) , 2,03-1,35 (m, 23H) , 0,87 (m, 6H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 473, 56 (M+H) + Preparación de 4C:

[0243] A una solución de 4.10 (0,72 grs., 1,5 mmol, 1 equiv.) en metanol (-15 mL) se agregó una solución anhidra 2. OM de cloruro de hidrógeno in dietil éter (7,5 mL, 15 mmol, 10 equiv. ) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de metanol/diclorometano de polaridad creciente) para obtener 4C aislado como sal de ácido clorhídrico. Rendimiento: 77 % XH RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 8,98 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 3,41-3,28 (m, 5H) , 3,22 (m, 2H), 3,10 (m, 1H) , 3,01 & 2,81 (2s, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,06-1,81 (m, 5H) , 1,73 (m, 1H) , 1,60-1,29 (m, 8H) , 0,83- 0,70 (m, 6H) Análisis Espectral de Masas m/z = 373,4 (M+H)+ EJEMPLO 4D Preparación de 4.12:

[0244] A una solución de 4.4 (4.70 grs., 6.52 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (100 mL) at 0°C se agregó piridina (2.64 mL, 32.6 mmol, 5 equiv.) y cloruro de etanosulfonilo 4.11 (1.85 mL, 19.6 mmol, 3 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) . Se lavó la solución orgánica con ácido clorhídrico 0.5N (3 x 100 mL) , salmuera, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 37%. H RMN (400MHz, CDC13) O 7,21 (m, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H), 6,84 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 4,0-3,67 (m, 2H) , 3,36 (m, 1H) , 3,15 (m, 2H) , 3,08-2,90 (m, 4H) , 2,02 (m, 1H) , 1,88- 1,72 (m, 3H) , 1,69-1,52 (m, 6H) , 1,46 (s, 9H) , 1,37 (t, 3H) Análisis Espectral de Masas m/z = 453,48 (M+H)+ Preparación de 4D:

[0245] A una solución de 4.12 (0,42 grs., 0,84 mmol, 1 equiv. ) en metanol (15 mL) se agregó una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (4,2 mL, 8,4 mmol, 10 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de metanol/diclorometano de polaridad creciente) para obtener 4D aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 74 % 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 8,98 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 7,09 (m, 2H) , 6,90 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 3,26-3,06 (m, 3H) , 3,02-2,82 (m, 6H) , 2,08-1,82 (m, 5H) , 1,73 (m, 1H) , 1,56-1,39 (m, 4H) , 1,13 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 353,3 (M+H)+ EJEMPLO 4E Preparación de 4.13:

[0246] A una solución de 4.12 (0,80 grs . , 1,6 mol, 1 equiv. ) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a 0°C se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 130 mgr., 3,2 mmol, 2 equiv.) en una sola porción. Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 hora y luego se agregó yoduro de metilo 4.9 (0,13 mL, 2,1 mmol, 1,3 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante otros 30 minutos antes de calentar lentamente a 70°C durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y se particionó el residuo entre diclorometano (100 mL) y agua (100 mL) . La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 96% XH RMN (400MHz, CDC13) ? 7,23 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,36 (m, 1H) , 3,22 (m, 2H) , 3,98 (m, 4H) , 2,86 (s, 3H) , 2,00 (m, 1H) , 1, 89-1, 73 (m, 3H) , 1,70-1,52 (m, 5H) , 1,46 (s, 9H) , 1,41 (m, 1H) , 1,35 (t, 3H) Análisis Espectral de Masas m/z = 467,41 (M+H)+ Preparación de 4E:

[0247] A una solución de 4.13 (0,72 grs., 1,5 mmol, 1 equiv.) en metanol (30 mL) se agregó lentamente una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (7,6 mL, 15,2 mmol, 10 equiv.) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de metanol/diclorometano de polaridad creciente) para obtener 4E aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 91 % XH RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 8,76 (m, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 3,23 (m, 2H) , 3,18-3,02 (m, 5H) , 2,90 (m, 2H) , 2,77 (s, 3H), 2,08-1,81 (m, 5H), 1,76-1,37 (m, 5H) , 1,19 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 367,7 (M+H)+ EJEMPLO 5A Preparación de 5.6:

[0248] A una suspensión de NaH (2,53 grs., 95%, 0,1 mol) en THF (300 mL) a 0 °C se agregó, en forma de gotas, fosfonoacetato de trietilo (5.2) (20 mL, 0.1 mol) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se agregó la espirocetona 5.1 (12,68 grs., 0,03995 mol) en pequeñas porciones a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción a ~ 50 °C durante 16 días. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El residuo se cromatografió usando acetato de etilo/hexano (1:3) como eluente para obtener 14 grs. de una mezcla de tres puntos muy cercanos correspondientes a las tres olefinas isoméricas 5.3, 5.4 y 5.5. La mezcla de olefinas (14 grs.) en acetato de etilo (450 mL) se hidrogenó en presencia de 10% Pd/C (4,2 grs.) a temperatura ambiente durante 3 días. La filtración seguida por la evaporación del solvente dio el éster saturado 5.6. Rendimiento: 90% (2 pasos) . 1ti RMN (400 Hz, CDC13) d 7,17 (m, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 4,20 (q, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 3,00 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,00 (m, 1H) , 1,86-1,63 (m, 4H) , 1,46 (s+m, 10H) , 1,29 (t, 3H) .

Preparación de 5.7:

[0249] A una solución del éster 5.6 (2,0 grs., 5,1 mol) en una mezcla de metanol (30 mL) , tetrahidrofurano (30 mL) y agua (30 mL) se agregó hidróxido de litio monohidratado (1,35 grs., 32 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacio, y la fase acuosa se lavó con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con 1N HCl hasta obtener un pH ~4 y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacio para obtener el ácido carboxilico deseado. Rendimiento: 100%. 1R RMN (400MHz, DMSO d6) ?. 7,26 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,22 (m, 2H), 2,93 (m, 2H) , 2,32 (dd, 1H) , 2,0 (m, 1H) , 2,68-2,52 (m, 4H) , 1, 40 (s+m, 10H) .

Preparación de 5.8:

[0250] A una solución del ácido carboxilico 5.7 (433 mgrs . , 1,2 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se agregó N, N-diisopropiletilamina (0,86 mL, 4,9 mmol) y dietilamina (1.6) (0,36 mL, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó TBTU (463 mgr., 1,44 mmol) en porciones a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en acetato de etilo. Se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el producto crudo, que se cromatografió usando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluente. Rendimiento: 80%. XH R N (400 MHz, CDC13) d 7,20 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 3,56-3,30 (m, 6H) , 3,08 (m, 1H) , 2,92 (dd, 1H) , 2,40 (dd, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1,83-1,62 (m, 3H) , 1,48 (s+m, 11H) , 1,20 (t, 3H) .

Preparación de 5A:

[0251] A la solución de 5.8 (380 mgr., 0,91 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó una solución anhidra 2.0M de. cloruro de hidrógeno en dietil éter (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 6 horas a temperatura ambiente. Se agregó dietil éter (80 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se dejó decantar la solución superior transparente, se lavó el residuo con dietil éter tres veces y se disolvió en cloruro de metileno. La solución resultante se concentró al vacio. El residuo se secó al vacío para obtener 5A aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 93%. XH RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,08 (brs, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,85 (m, 2H) , 3,32-2,95 (m, 10H) , 2,40 (m, 1H) , 2,02-1,72 (m, 5H) , 1,50 (m, 1H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 317,3 (M+H)+ EJEMPLO 5B Preparación de 5.10:

[0252] A una solución de ácido carboxílico 5.7 (866 mgr., 2,4 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se agregó N, N- diisopropiletilamina (2,6 mL, 15 mmol) y clorhidrato de metil éster de glicina (5.9) (480 mgr., 3,8 mmol). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó TBTU (930 mgr., 2,9 mmol) se agregó en pequeñas porciones a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y disolvió en acetato de etilo. Se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el producto crudo, que se cromatografió usando acetato de etilo/hexano (2:1) como eluente para obtener el producto 5.10. Rendimiento: 94%. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 7,20 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 6,00 (brs, 1H) , 4,09 (d, 2H) , 3,90 (m, 1H) , 3,78 (s+m, 4H) , 3,48 (m, 1H) , 3,33 (m, 1H) , 3,03 (m, 1H) , 2,9,6 (dd, 1H) , 2,29 (dd, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 2,83-2,57 (m, 4H) , 1, 48 (s+m, 10H) .

Preparación de 5.11:

[0253] A una solución de 5.10 (970 mgr., 2.2 mmol) en una mezcla de metanol (15 mL) , tetrahidrofurano (15 mL) y agua (15 mL) se agregó hidróxido de litio monohidratado (588 mgr., 14 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacio, y se extrajo con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con 1N HC1 hasta alcanzar un pH ~4, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio para obtener el ácido carboxilico deseado. Rendimiento: 100%.

H RMN (400MHz, DMSO d6) ?. 12,58 (s, 1H) , 8,36 (t, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 3,80-3,60 (m, 4H) , 3,30 (m, 2H) , 3,02 (m, 1H) , 2,86 (dd, 1H) , 2,19 (dd, 1H) , 2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 3H) , 1,40 (s+m, 11H) .

Preparación de 5.12:

[0254] A una solución de ácido carboxilico 5.11 (920 mgr., 2,2 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se agregó N, N-diisopropiletilamina (1,6 mL, 9,0 mmol) y dietilamina (1.6) (0,66 mL, 6,4 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó TBTU (850 mgr., 2,6 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio producto crudo, que se cromatografió usando acetona/hexano (1:2) como eluente. Rendimiento: 87%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,20 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,89 (m, 2H), 6,76 (m, 1H) , 4,15 (d, 1H) , 4,08 (d, 1H), 3,80 (m, 2H) , 3,40-3,30 (m, 6H) , 3,0 (m, 2H) , 2,28 (dd, 1H) , 2,0 (m, 1H) , 1,78 (m, 2H), 1,58 (m, 2H) , 1,47 (s+m, 10H) , 1,21 (t, 3H) , 1, 12 (t, 3H) .

Preparación de 5B:

[0255] A una solución de compuesto 5.12 (880 mgr., 1.8 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó una solución anhidra 2. OM de cloruro de hidrógeno en dietil éter (30 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 6 horas a temperatura ambiente. Se agregó dietil éter (120 mi) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se hizo decantar la solución superior transparente y el residuo se lavó con dietil éter tres veces y se disolvió en cloruro de metileno. La solución resultante se concentró al vacío. El producto luego se secó al vacío para obtener 5B aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 96%. 1n RMN (400MHz, DMSO d6) ? .9,10 (brs, 2H) , 8,18 (t, 1H), 7,31 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H) , 3,50-3,10 (m, 8H), 2,90 (m, 2H) , 2,20 (dd, 1H) , 2,0-1,70 (m, 5H), 1,52 (t, 1H) , 1,12 (t, 3H) , 1,02 (t, 3H), Análisis Espectral, de Masas m/z = 374,3 #M+H) + EJEMPLO 6A Preparación. de 6.1

[0256] ? una solución de éster 5.6 (2,5 grs., 6,4 mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se agregó tetrahidroborato de litio (450 mgr., 20 mmol) . La mezcla de reacción se hizo reflujar durante la noche y se enfrió rápidamente con agua seguido por 1N HC1 para ajustar el pH a 3-4. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron para obtener el alcohol 6.1 usado para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100%. 1 RMN (400 MHz, CDC13) ? 7,24 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,83 (m, 2H) , 3,90-3,80 (m, 4H) , 3,37 (m, 1H) , 3,18 (m, 2H) , 2,33 (m, 1H) , 1,96-1,58 (m, 6H) , 1,47 (s+m, 11H) . XH RMN (400MHz, DMSO d6) ? 7,51 (s, 1H) , 7,29 '(t, 1H) , 7,22 (s, 4H) , 7,10 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 5,90 (s, 1H), 3,63 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , I, 80 (m, 4H), 1,42 (s, 9H) , 1,10 (m, 6H) .

Preparación de 6.3:

[0257] Una solución de etil diazoacetato (6.2) (1,22 mL, II, 6 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó en forma de gotas a una solución del alcohol 6.1 (1,15 grs., 3,31 mmol) y acetato de rodio(II) dimero (16 mgrs., 0,036 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando acetato de etilo/hexano (1:4) como eluente, para obtener el áster 6.3. Rendimiento: 60%. 1H R N (400 MHz, CDC13) d 7,26 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,86 (m, 2H) , 4,21 (q, 2H) , 4,11 (d, 1H) , 4,04 (d, 1H) , 3,88 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,38 (m, 1H) , 3,10 (m, 2H) , 2,43 (m, 1H) , 2,01 (dd, 1H) , 1,83-1,58 (m, 4H) , 1,48 (s+m, 11H) .

Preparación de 6.4:

[0258] A una solución del éster 6.3 (1,12 grs., 2,58 mmol) en una mezcla de metanol (20 mL) , tetrahidrofurano (20 mL) y agua (20 mL) , se agregó hidróxido de litio monohidratado (672 mgrs., 16 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacio y se extrajo con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con 1N HC1 hasta alcanzar un pH ~4, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio para obtener el ácido carboxilico 6.4 usado para el próximo paso sin otra purificación.

Rendimiento: 99.3%. 1H RMN (400MHz, DMSO d6) ? .12,60 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,79 (m, 1H) , 4,07 (d, 1H) , 3,99 (d, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,58 (m, 3H) , 3,30 (m, 1H) , 3,0 (m, 2H) , 2,32 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,60 (m, 4H) , 1,40 (s+m, 11H) .

Preparación de 6.5:

[0259] ? una solución del ácido carboxilico 6.4 (609 mgr., 1,5 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se agregó N, N-diisopropiletilamina (1,1 mL, 6,2 mmol) y dietilamina (1.6) (0,45 mL, 4,4 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó TBTU (580 mgr., 0.0018 mol) en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío; el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el producto crudo, que se cromatografió usando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluente. Rendimiento: 68%. 1ti RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,26 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,85 (m, 2H) , 4,07 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H), 3,86 (m, 2H) , 3,62 (m, 2H) , 3,40-3,30 (m, 5H) , 3,05 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 1,98 (m, 1H) , 1,77 (m, 3H) , 1,56 (t, 1H) , 1,43 (s+m, 11H) , 1,20 (t, 3H) , 1,13 (t, 3H) .

Preparación de 6A:

[0260] A una solución de 6.5 (450 mgrs., 0.98 mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se agregó una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (20 mL) . La reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se agregó dietil éter (80 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 dias. La solución superior transparente se hizo decantar y se lavó el residuo con dietil éter tres veces, se disolvió en cloruro de metileno y la solución resultante se concentró y secó al vacio para obtener 6? aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 94%. :H RMN (400MHz, DMSO d6) ? 9,04 (brs, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 4,15 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 3,53 (m, 2H) , 3,22-2,90 (m, 9H) , 2,36 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H) , 1,90-1,50 (m, 6H) , 1,10 (t, 3H) , 1,02 (t, 3H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 361,4 (M+H)+ I EJEMPLO 7A Preparación de 7.2:

[0261] A una solución de 7.1 (4 grs . , 8,6 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (90 mL) se agregó tetrakis ( trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) (497 mgr., 0,43 mmol, 0,05 equiv.) seguido por una solución 0.5M de bromuro de (5-etoxi-5-oxopentil ) zinc ( I I ) 2.6 en tetrahidrofurano (27,5 mL, 13,7 mmol, 1,6 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla de reacción a 45°C durante 10 horas y luego se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso (100 mL) a temperatura ambiente. Se extrajo el producto con dietil éter (3 x 100 mL) y se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 58%. 1H RMN (400MHz, CDC13) ? 7,06 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,13 (q, 2H) , 3,64-3,28 (m, 4H) , 2,64 (s, 2H) , 2,41 (t, 2H) , 2,33 (t, 2H) , 1, 74-1, 35 (m, 17H) , 1,25 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 446,85 (M+H)+ Preparación de 7.3:

[0262] A una solución de 7.2 (2,2 grs., 4,9 mmol, 1 equiv.) en acetato de etilo (50 mL) se agregó paladio [440 mgr., 10 %· en peso (sobre una base en seco) sobre carbono activado, 20% en peso equiv. ] . Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. Se filtró el paladio sobre carbono activado en un paño de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de acetato de etilo/hexano de polaridad creciente) . Rendimiento: 73 % 1H RMN (400MHz, CDC13) ? 7,01-6,92 (m, 2H) , 6,80 (m, 1H) , 4,13 (q, 2H), 3,52 (m, 1H) , 3,41 (m, 2H) , 3,29 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 2,66 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H) , 2,32 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H), 1,76-1, 29 (m, 19H) , 1,25 (t, 3H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 448.86 (M+H)+ Preparación de 7.4:

[0263] A una solución de 7.3 (1,6 grs . , 3,6 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de metanol (20 mL) , tetrahidrofurano (20 mL) y agua (20 mL) se agregó hidróxido de litio monohidratado (0,61 grs., 14,5 mmol, 4 equiv.) en una sola porción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y la solución acuosa restante se acidificó con ácido clorhídrico 1N hasta obtener un pH 2-3. Se extrajo el producto con diclorometano (3 x 100 mL) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se utilizó el producto para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 80 o o lti RMN (400MHz, CDC13) ? 7,00-6, 89 (m, 2H) , 6,78 (m, 1H) , 3,49 (m, 1H) , 3,39 (m, 2H) , 3,28 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 2,46 (m, 1H) , 2,31 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 1,73-1,12 (m, 19H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 418,87 (M-H ) ~ Preparación de 7A:

[0264] A una solución de 7.4 (0,3 grs . , 0,7 mmol, 1 equiv. ) en diclorometano (15 mL) se agregó lentamente una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (2,1 mL, 4,2 mmol, 6 equiv.) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas y se agregó una cantidad adicional de una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (2 mL, 4 mmol, 5.7 equiv.) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante otras 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como el ácido. Se purificó el ácido crudo mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de metanol/diclorometano de polaridad creciente) . Durante los pasos de purificación y secado, el ácido se convirtió en el metil éster, 7A, aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 81 % 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ? 8,60 (s, b, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 6,93 (m, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 3,11 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2,48 (m, 1H) , 2,33 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 1,65-1,13 (m, 10H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 334,3 (M+H)+ EJEMPLO 7B Preparación de 7.5:

[0265] A una solución de 7.4 (1,2 grs . , 2,86 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (30 mL) se agregó lentamente diisopropiletilamina (1,09 mL, 6,3 mmol, 2,2 equiv.), dietilamina 1.6 (0,6 mL, 5,72 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente y 10 minutos después a 0°C, se agregó tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N ' ,?'- tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en inglés) (1,01 grs., 3,15 mmol, 1,1 equiv.), en porciones. La mezcla de reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se retiraron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) . La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso 1M (3 x 50 mL) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente) . Rendimiento: 88 % XH RMN (400MHz, CDC13) ? 6,97 (m, 2H), 6,79 (m, 1H) , 3,57-3,24 (m, 8H) , 2,79 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,31 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,80-1,53 (m, 3H) , 1,50-1,19 (m, 16H) , 1,17 (t, 3H), 1,11 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 475,53 (M+H)+ Preparación de 7B:

[0266] Se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. Se filtró el paladio sobre carbono activado en un paño de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (eluente: mezcla de acetato de etilo/hexano de polaridad creciente) para obtener 8A aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 53 % XH RMN (400MHz, CDC13) ? 6,92 (dd, 1H) , 6,83-6,78 (m, 2H) , 4,01-3,69 (m, 2H) , 3,43-3,25 (m, 5H) , 3,08-2,80 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 1,82-1,60 (m, 5H) , 1,57-1,31 (m, 14H) , 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) , Análisis Espectral de Masas m/z = 357,4 (M+H)+ EJEMPLO 8B Preparación de 8.6 :

[0267] A una solución de triflato de enol 8.5 (40,0 grs., 78,2 ramol) en tetrahidrofurano (300 mL) a temperatura ambiente, se agregó una solución 0.5M de bromuro de 5-etoxi-5-oxopentilzinc (2.6) en tetrahidrofurano (200 mL, 100 mmol) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (4,1 grs., 3,5 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante la noche. Se agregó una cantidad adicional de una solución 0.5M de bromuro de 5-etoxi-5-oxopentilzinc (2.6) en tetrahidrofurano (160 mL, 80 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a 50 °C durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El residuo se cromatograf ió usando acetato de etilo:hexano (1:3) como eluente . Rendimiento: 78,3%.

XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,26 (m, 7,35 (m, 5H) , 7,02 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H) , 5,72 (s, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 4,10 (q, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,58 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 2,60 (s, 2H) , 2,43 (t, 2H) , 2,30 (t, 2H) , 1,70-1,40 (m, 8H) , 1,23 (t, 3H) .

Preparación de 8.7:

[0268] A una solución de 8.6 (30.0grs., 61.02 mmol) en una mezcla de metanol-tetrahidrofurano-agua (300 mL-300 mL-300 mL) se agregó hidróxido de litio monohidratado (16 grs., 38 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacio y se extrajo con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con 1N HC1 hasta obtener un pH ~4, se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron para obtener el ácido carboxilico 8.7, usado para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 98,8%. XH RMN (400MHz, DMSO d6) D.12,0 (brs, 1H) , 7,32 (m, 5H) , 7,10 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,71 (dd, 1H) , 5,82 (s, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H), 3, 48-3, 38 (m, 4H) , 2,60 (s, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 2,25 (t, 2H) , 1,53-1,32 (m, 8H) .

[0269] A una solución de ácido carboxilico 8.7 (27,96 grs., 60,32 mol) en acetonitrilo (600mL) se agregó N, N-diisopropiletilamina (41,0 mL, 233 mmol) y dietilamina (17,0 mL, 163,5 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó TBTU (25,2 grs., 78,5 mol) en pequeñas porciones a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el producto ' crudo, que se cromatografió usando acetato de etilo/hexano (2:1) como eluente para obtener la amida 8.8. Rendimiento: 96,5%. 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7,33 (m, 5H) , 7,03 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H) , 5,72 (s, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,60 (m, 2H) , 3,42-3, 30 (m, 6H) , 2,60 (s, 2H) , 2,45 (t, 2H) , 2,30 (t, 2H), 2,70 (m, 2H) , 1,58-1,42 (m, 6H) , 1,15 (t, 3H) , 1, 10 (t, 3H) .

Preparación de 8B:

[0270] El compuesto 8.8 (569 mgr., 1,1 mmol) se disolvió en metanol (30 mL) y la solución se hidrogenó en presencia de 10% Pd/C (180 mgr.) a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (10:1:1) como eluente para obtener 8B. Rendimiento: 100%. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 6,97 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,68 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,38 (q, 2H) , 3,30 (q, 2H) , 2,90- 2,70 (m, 6H) , 2,42 (d, 1H) , 2,30 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,68 (m, 4H), 1,38 (m, 7H) , 1,18 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 387.4 (M+H)+ EJEMPLO 8C Preparación de 8C:

[0271] A una solución del compuesto 8.8 en cloruro de metileno a -50°C, se agregó en forma de gotas una solución 1.0M de tribrdmuro de boro en cloruro de metileno (12 mL, 12 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción entre los -50°C y - 10°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se enfrió rápidamente con 1N HC1 y la mezcla se extrajo con dietil éter. La capa acuosa se basificó con hidróxido de sodio 3N hasta alcanzar un pH ~9, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacio. El compuesto crudo 8.9 se disolvió en metanol (50 mL) y la solución se hidrogenó en presencia de 10% Pd/C (200 mgr) durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amoníaco (8:1:1) como eluente para obtener 8C. Rendimiento: 53,5% (dos pasos) . ' XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 6,90 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,60 (dd, 1H) , 4,70 (brs, 1H) , 3,38 (q, 2H) , 3,30 (q, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,77 (m, 3H) , 2,63 (d, 1H) , 2,40 (d, 1H) , 2,30 (t, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,65 (m, 3H) , 1,40 (m, 6H) , 1,18-1,10 (m, 8H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 373,4 (M+H)+ EJEMPLO 9A Preparación de 9.1:

[0272] El producto crudo 8.9 preparado a partir de 8.8 (30,2 grs., 58,2 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (600 mL) y a esta solución, se agregó trietilamina (13 mL, 93 mmol) seguido por di-ter-butildicarbonato (12,8 grs., 58,8 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió usando acetato de etilo/cloruro de metileno (1:1) como eluente para obtener el fenol 9.1. Rendimiento: 66.4% (dos pasos ) . 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 6,98 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,68 (dd, 1H) , 5,70 (s, 1H) , 3,46-3,30 (m, 8H) , 2,60 (s, 2H), 2,40 (t, 2H) , 2,32 (t, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,58-1,40 (m, 15H) , 1,18 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) .

Preparación de 9.2:

[0273] Se hidrogenó una solución del compuesto 9.1 (15,0 grs., 31,87 mmol) en acetato de etilo (600 mL) en presencia de 10% Pd/C (4,5 grs.) a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró a través de Celite. Se evaporó el filtrado bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía usando acetato de etilo : hexano (1:1) como eluente. Rendimiento: 95%. XH RMN (400 MHz , CDC13) d 6,98 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6,73 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 3,50 (m, 1H) , 3,35 (m, 7H) , 2,72 (m, 1H) , 2,60 (d, 1H), 2,40 (d, 1H) , 2,31 (t, 2H) , 1,85-1,56 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,40-1,30 (m, 6H) , 1,20 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H) .

Preparación de 9.3:

[0274] A una solución del fenol 9.2 (3,21 grs . , 6,8 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se agregó trietilamina (2.37 mL, 17 mmol), 4-dimetilaminopíridina (DMAP, por sus siglas en inglés) (83 mgr., 0,68 mol), seguido por ?7-fenilbis (trifluorometanosulfonimida) (7.9) (3,3 grs., 9,2 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El residuo se cromatografió usando acetato de etilo:hexano (1:1) como eluente, dando el triflato 9.3. Rendimiento: 92,5%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,10 (m, 1H) , 7,0 (dd, 1H) , 3,50- 3,27 (m, 8H) , 2,82 (m, 1H) , 2,70 (d, 1H) , 2,50 (d, 1H) , 2,30 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,62 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) , 1,38-1,28 (m, 6H) , 1,20 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) .

Preparación de 9.4:

[0275] A una solución del triflato 9.3 (3,75 grs., 6,2 mmol) en N, W-dimet ilformamida (25 mL) se agregó metanol (10 mL) , trietilamina (1,4 mL, 10 mol), 1,3- bis (difenilfosfino) propano (207 mgr., 0,502 mmol) seguido por acetato de paladio (113 mgr., 0,503 mol) . La mezcla de reacción se calentó a ~ 65 °C y se hizo burbujear monóxido de carbono a través de la solución de reacción durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dietil éter y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando acetato de etilo rhexano (2:1) como eluente para obtener el metil éster 9.4. Rendimiento: 84,6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,93 (d, 1H) , 7,73 (dd, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 3,90 (s, 3H), 3,50-3,30 (m, 8H) , 2,85 (m, 1H) , 2,72 (d, 1H), 2,58 (d, 1H) , 2,31 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,68 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) , 1,40-1,28 (m, 6H) , 1,19 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) .

Preparación de 9.5:

[0276] A una solución del compuesto 9.4 (2,6 grs., 5,05 mmol) en una mezcla de metanol (40 mL) , tetrahidrofurano (40 mL) y agua (40 mL) , se agregó hidróxido de litio monohidratado (1,35 grs., 32 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacío y se extrajo con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con 1N HCl hasta alcanzar un pH ~4, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron para obtener el ácido carboxilico 9.5 usado para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 93,7%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,0 (d, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 3,50-3,30 (m, 8H) , 2,82 (m, 1H) , 2,71 (d, 1H) , 2,58 (d, 1H) , 2,35 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,70 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 1,40-1,28 (m, 6H) , 1,20 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) .

Preparación de 9A:

[0277] A una solución del compuesto 9.5 (420 mgrs., 0,84 mrrtol) en cloruro de metileno (5 mL) , se agregó una solución anhidra 2.0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (15 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con dietil éter. La solución superior transparente se hizo decantar y se lavó el residuo con dietil éter tres veces y se disolvió en cloruro de metileno. La solución resultante se concentró al vacío para obtener 9A aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 100%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 12,80 (s, 1H) , 8,78 (brs, 2H) , 7,89 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 3,28 (m, 4E) , 3,10 (m, 2H), 3,0 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,60 (d, 1?),' ·2,30 (t, 2H) , 1,91 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 10H) , 1,10 (t, 3H) , 1, 10 (t, 3H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 401,5 (M+H)+ EJEMPLO 9B Preparación de 9.7a:

[0278] A una solución del ácido carboxilico 9.5 (500 mgrs . , 1,0 mmol) en acetonitrilo (35 mL) se agregó N, N-diisopropilet ilamina (1,18 mL, 6,71 mmol) y una solución 0.5M de amoniaco en 1,4-dioxano (9.6a) (20 mL, 10 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó TBTü (389 mgrs., 0.00121 mol) en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo. Se lavó la solución con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el producto crudo que se cromatografió usando acetona/hexano (1:1) como eluente para obtener la amida 9.7a. Rendimiento: 90%. 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7,80 (d, 1H) , 7,60 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H) , 7,0 (brs, 1H) , 5,56 (brs, 1H) , 3,46-3,30 (m, 8H) , 2,88 (m, 1H), 2,72 (d, 1H) , 2,57 (d, 1H) , 2,37 (t, 2H) , 1,89 (m, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1, 40-1, 28 (m, 7H) , 1,18 (t, 3H) , 1,09 (t, 3H) .

Preparación de 9B:

[0279] A una solución de la amida 9.7a (450 mgrs., 0,9 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó una solución anhidra 2. OM de cloruro de hidrógeno en dietil éter (15 mL) . La reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se agregó dietil éter (80 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 dias. La solución superior transparente se hizo decantar y el residuo se lavó con dietil éter tres veces y se disolvió en cloruro de metileno. La solución resultante se concentró al vacío para obtener 9B aislado como sal de ácido clorhídrico del mismo. Rendimiento: 93%. *H RMN (400 MHz , DMSO d6) d 8,80 (brs, 2H) , 7,92 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 3,30 (m, 4H) , 3,15 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,58 (d, 1H), 2,30 (t, 2H), 1,98 (m, 2H),' 1,60-1,20 (m, 10H) , 1,10 (t, 3H) , 1,0 (t, 3H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 400,5 (M+H)+ EJEMPLO 9C Preparación de 9C:

[0280] Se obtuvo 9C (sal de ácido clorhídrico) de acuerdo con un procedimiento similar al descripto para 9B (sal de ácido clorhídrico) con la siguiente excepción: el paso 9.7: 9.6a fue reemplazado por 9.6b. XH RMN (400 MHz , DMSO d6) d 8,88 (brs, 2H) , 8,40 (brs, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 3,28 (m, 4H) , 3,11 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 2,80 (m, 5H) , 2,60 (d, 1H) , 2,30 (t, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,60-1,20 (m, 10H) , 1,10 (t, 3H) , 1,0 (t, 3H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 414,5 (M+H)+ EJEMPLO 9D Preparación de 9D:

[0281] Se obtuvo 9D (sal de ácido clorhídrico) de acuerdo con un procedimiento similar al descripto para 9B (sal de ácido clorhídrico) con la siguiente excepción: el paso 9.7: 9.6a fue' reemplazado por 2.3c. 1ñ RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,80 (brs, 2H) , 8,40 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 3,28 (m, 6H) , 3,10 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,56 (d, 1H) , 2,30 (t, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,60-1,20 (m, 10H) , 1,10 (m, 6H) , 1,0 (t, 3H) . Análisis Espectral de Masas m/z = 428,5 (M+H)+ Tabla A E. Métodos biológicos

[0282] Se determinaron las potencias de los compuestos finales de los Ejemplos 1A-9D probando la capacidad que tiene cada compuesto en un rango de concentraciones de inhibir el enlace del antagonista opioide no selectivo [3H] diprenorfina , a los receptores opioides humanos clonados y ?, expresados en lineas celulares separadas. Se obtuvieron los valores IC50 mediante el análisis no lineal de los datos usando GraphPad Prism Versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego) . Se obtuvieron los Ki mediante las correcciones de los valores IC50.

Enlace del receptor

[0283] El método de enlace del receptor (DeHaven and DeHaven-Hudkins , 1998) era una modificación del método de Raynor y colab. (1994) . Después de diluir en una solución reguladora A y homogeneizar como anteriormente, se agregaron proteínas de membrana (10-80 Dg) en 250 CIL a las mezclas que contenían el compuesto de prueba y [3H] diprenorfina (0,5 a 1,0 nM, 40,000 a 50,000 dpm) en 250 DL de la solución reguladora A en placas tituladotas de poliestireno de 96 pocilios profundos (Beckman) . Después de incubar a temperatura ambiente durante una hora, · se filtraron las muestras a través de filtros GF/B que habían sido remojados en una solución de 0,5 % (peso/vol) de polietilenimina y 0,1 % (peso/vol) de albúmina de suero bovino en agua. Se enjuagaron los filtros 4 veces con 1 mL de Tris HC1 50 mM frío, pH 7,8 y se determinó la radiactividad restante en los filtros mediante espectroscopia por centelleo. Se determinó el enlace no específico mediante los valores mínimos de las curvas de titulación y se confirmó mediante pocilios de ensayo separados que contenían 10 ?? naloxona. Se determinaron los valores Ki mediante las correcciones de Cheng-Prusof f de los valores IC50 derivados de los ajustes de regresión no lineal de curvas de titulación de 12 puntos usando GraphPad Prism® Versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA) .

[0284] Para determinar la constante de disociación de equilibrio para los inhibidores (Ki) , se midió el radioligando ligado (cpm) en presencia de varias concentraciones de los compuestos de prueba. Se determinó la concentración para obtener la inhibición media-máxima (EC50) del enlace de radioligando a partir del mejor ajuste de regresión no lineal de la siguiente ecuación, Y - , ( . ( Sup - Inferior ) Inferior + i -±! L ] + 10.v-/.,wa:5o donde Y es la cantidad de radioligando ligado en cada concentración del compuesto de prueba, Inferior es la cantidad calculada de radioligando ligado en presencia de una concentración infinita del compuesto de prueba, Sup es la cantidad calculada del radioligando ligado en ausencia del compuesto de prueba, X es el logaritmo de la concentración del compuesto de prueba, y LogEC50 es el logaritmo de la concentración del compuesto de prueba donde la cantidad de radioligando ligado está a mitad de camino entre Sup e Inferior. El ajuste de regresión no lineal se realizó usando el programa Prism® (GraphPad Software, San Diego, CA) . Luego se determinaron los valores Ki a partir de los valores EC5o mediante la siguiente ecuación, Ki 50 [ligando] 1 + K donde [ligando] es la concentración del radioligando y Kd la constante de disociación de equilibrio para radioligando.

Enlace [ S]GTPDS mediado por el receptor

[0285] Se evaluó la potencia y eficacia de los compuestos en cada uno de los receptores mediante modificaciones de los métodos de Selley, y colab. , 1997 y Traynor and Nahorski, 1995 usando el enlace [35S]GTPDS mediado por receptor en las mismas preparaciones de membrana utilizadas para medir el enlace del receptor. Los ensayos se llevaron a cabo en placas de 96 pocilios FlashPlates® (Perkin Elmer Life Sciences, Inc, Boston, MA) . Las membranas preparadas con células CHO que expresan al receptor adecuado (50 -100 Dg de proteína) se agregaron a las mezclas del ensayo que contenían agonista con o sin antagonistas, 100 pM [35S]GTPUS (approx. 100,000 dpm) , 3,0 ÜM GDP, 75 mM NaCl, 15 mM MgCl2, 1,0 mM ácido etilén glicol-bis (D-aminoetil éter ) -N, N, N' , N' -tetracético, 1,1 mM ditiotreitol , 10 Ug/mL leupeptina, 10 Ug/mL pepstatina A, 200 Dg/mL bacitracina, y 0,5 Llg/mL aprotinina en una solución reguladora 50 mM Tris-HCl, pH 7,8. Después de incubar a temperatura ambiente durante una hora, se sellaron las placas, se centrifugaron a 800 grs en un rotor cubo oscilante durante 5 minutos y se determinó la radioactividad ligada con un contador por centelleo de microplacas TopCount (Packard Instrument Co . , Meriden., CT) .

[0286] Se determinaron los valores EC50 para agonistas de los ajustes de regresión no lineal de curvas de titulación de 8 o 12 puntos de la ecuación de 4 parámetros para una curva dosis-respuesta sigmoidal con un factor de pendiente de 1,0 usando GraphPad Prism® Versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA) .

[0287] Para determinar los valores IC50, se midieron las concentraciones para la inhibición media-máxima de los enlaces [35S]GTPDS estimulados por agonista, la cantidad de [35S]GTPDS ligado en presencia de una concentración fija de agonista y varias concentraciones de antagonista. La concentración fija de agonista era EC80, la concentración para obtener el 80% de estimulación máxima relativa del enlace [35S]GTPCIS. Los agonistas de loperamida (100 nM) , U50,488 (50 nM) , y BW373U86 (2.0 nM) se utilizaron para estimular el enlace [35S]GTPDS mediante los receptores opioides ?, ?, y ?, respectivamente. Se determine el valor IC50 a partir del mejor ajuste de regresión no lineal de los datos de la ecuación de 4 parámetros para una curva dosis- respuesta sigmoidal con un factor de pendiente de 1,0 usando GraphPad Prism® Versión 3.00 para Windows.

F. Resultados biológicos

[0288] Se determinaron las potencias de los compuestos probando la capacidad que tiene cada compuesto en un rango de concentraciones para inhibir el enlace del antagonista opioide no selectivo, [3H] diprenorfina, a los receptores opioides humanos clonados ?, ?, y ?, , expresados en lineas celulares separadas. Todos los compuestos probados (Ejemplos 1A-9D) se ligan con elevada afinidad al receptor opioide ?.humano clonado. Estos compuestos muestran elevada selectividad ? ? y Se evaluaron las potencias de los ligandos en cuanto a su capacidad para el enlace estimulado [ 35S ] GTPyS a las membranas que contienen los receptores opioides .?. humanos clonados. Todos los compuestos probados eran agonistas en el receptor opioide CT con valores- EC50 comprendidos en el rango nanomolar. Ejemplo 9D (ADC02066447) (Tabla 1) se liga a los receptores opioides µ, d y K con una afinidad (expresada como valor K-¡_) de 632 nM, 0,47 nM y 696 nM, respectivamente. Además, el Ejemplo 9D mostró actividad potente del agonista d in vitro (EC50 = 8 , 1 nM) .

[0289] Cuando se utilizan rangos aquí, como por ejemplo, rangos de carbono o de dosificación, se entiende que se incluyen todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y realizaciones específicas.

[0290] Las descripciones de cada patente, solicitud de patente y publicación citada o descripta en este documento se incorpora aquí, en forma completa, como referencia.

[0291] El experto en el arte apreciará que pueden realizarse numerosos cambios y modificaciones a las realizaciones preferidas de la invención y que, dichos cambios y modificaciones, pueden realizarse sin apartarse del espíritu de la invención. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones anexas incluyan a todas dichas variaciones equivalentes ya que están dentro del verdadero espíritu y alcance de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque: W es alquileno; Z es alcoxi, -C(=0)-R2, -NR3-C (=0) o NR3S (=0) raalquilo; cada R1 es independientemente carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, o N, N-dialquilaminocarbonilo; R2 es -NR5R6 o alcoxi; R3 y Ra son, cada uno, independientemente H o alquilo ; R4 es alquilo o -NR5R6; R y R son, cada uno, independientemente H o alquilo, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros donde, 1 o 2 de los átomos de carbono del anillo heterocicloalquilo, pueden ser reemplazados, cada uno, independientemente por -0-, -S-, -N (R7) -, -N (R8) -C (=0) -, o -C (=0) -N (R9) - ; R7, R8, y R9 son, cada uno, independientemente H o alquilo ; X es -CH2-, -S(=0)m- o -0-; A y B son, cada uno, H, o tomados junto con los átomos de carbono mediante los que están conectados, forman un enlace doble; cada m es independientemente 0, 1, o 2 ; p y t son, cada uno, independientemente 0, 1, o 2; y s es 1 o 2; con la condición de que la suma de p + s sea 1, 2, o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A y B son, ambos, H. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A y B se toman junto con los átomos de carbono al que están conectados para formar un enlace doble. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0- . 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -CH2-. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra es H. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la suma de p y s es 2 o 3. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque p y s son, ambos, 1. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -C(=0)-R2. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es -NR5R6. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque R5 y R6 son, cada uno, independientemente H o alquilo. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 y R6 son, cada uno, independientemente H o Ci_4alquilo . 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque R5 y R6 son, cada uno, independientemente, Ci_4alquilo. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque R5 y R6 son, cada uno,, independientemente, C2-3alquilo. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque tiene la fórmula II: II 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque A y B se toman junto con los átomos de carbono a los que están conectados para formar .un enlace doble. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque Z es -C(=0)-R2, -NR3-C (=0) -R4 , o -NR3S (=0) 2alquilo. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque Z es -C(=0)-R2. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque R2 es -NR5R6. compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque R5 y R6 son, cada uno, independientemente, C2-3alquilo. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque la suma de p y s es 2 o 3. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque p y s son, cada uno, 1. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque t es 0. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque A y B son, cada uno, H. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque tiene la fórmula III: III donde : Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, o , -dialquilaminocarbonilo . 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque la suma de p y s es 2 o 3. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado porque Z es -C(=0)-R2, -NR3-C (=0) -R4 , o -NR3S (=0) 2alquilo . 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque Z es -C(=0)-R2. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque R2 es -NR5R6. 30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque R5 y R6 son, cada uno, independientemente, C2-3alquilo. 31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque p y s son, cada uno, 1. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado porque al menos uno de Q1 y Q2 es H. 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque Q1 y Q2 son, cada uno, H. 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque uno de Q1 y Q2 es carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, o N-alquilaminocarbonilo. 35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, caracterizado porque halo es flúor y N-alquilaminocarbonilo es N-Ci-3alquilaminocarbonilo . 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, caracterizado porque Q2 es carboxi, hidroxi, alcoxi, flúor, aminocarbonilo, o N-Ci-3alquilaminocarbonilo . 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, caracterizado porque Q1 es hidroxi o alcoxi. 38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque tiene la fórmula IV: IV 39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizado porque A y B se toman junto con los átomos de carbono a los que están conectados para formar un enlace doble . 40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, caracterizado porque Z es -C(=0)-R2, -NR3-C (=0) -R4, o -NR3S (=0) 2alquilo. 41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, caracterizado porque Z es -C(=0)-R2. 42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, caracterizado porque R2 es -NR5R6. 43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, caracterizado porque R5 y R6 son, cada uno, independientemente, C2-3alquilo. 44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, caracterizado porque la suma de p y s es 2 o 3. 45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, caracterizado porque p y s son, cada uno, 1. 46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizado porque t es 0. 47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizado porque A y B son, cada uno, H. 48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 47, caracterizado porque tiene la fórmula V: donde : Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, o N , N-dialquilaminocarbonilo . 49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, caracterizado porque la suma de p y s es 2 o 3. 50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, caracterizado porque Z es . -C(=0)-R2, -NR3-C (=0) -R4 , o -NR3S (=0) 2alquilo. 51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, caracterizado porque Z es -C(=0)-R2. 52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, caracterizado porque R2 es -NR5R6. 53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, caracterizado porque R5 y R6 son, cada uno, independientemente, C2-3alquilo. 54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, caracterizado porque p y s son, cada uno, 1. 55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 54, caracterizado porque al menos uno de Q1 y Q2 es H. 56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 55, caracterizado porque Q1 y Q2 son, cada uno, H. 57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 55, caracterizado porque uno de Q1 y Q2 es carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonilo, o N-alquilaminocarbonilo . 58. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque halo es flúor y N-alquilaminocarbonilo es N-Ci_3alquilaminocarbonilo . 59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado porque Q2 es carboxi, hidroxi, alcoxi, flúor, aminocarbonilo, o N-Ci-3alquilaminocarbonilo . 60. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado porque Q1 es hidroxi o alcoxi. 61. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: 4- [2- (W, i\J-dietilaminocarbonil ) etil] -espiro [2H, 1-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [3- (W, W-dietilaminocarbonil ) propil] -espiro [2H, 1-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [2- (W, W-dietilaminocarbonil) etil] -espiro [3, 4-dihidro- 2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [3- (W, W-dietilaminocarbonil) propil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [3- ( etoxicarbonil ) propil] -espiro [2H, 1-benzopiran-2 , 4 ' -piperidina] ,· 4- [ 3- ( ??, W-diisopropilaminocarbonil) propil] -espiro [ 3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4 ' -piperidina] ; 4- [3- (1- (isoindolin-2-il) carbonil) propil] -espiro [3,4- dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [3- (N-etilaminocarbonil ) propil] -espiro [3, 4-dihidro- 2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [3- (N-butilaminocarbonil ) propil] -espiro [3, 4-dihidro- 2H, l-benzopiran-2, ' -piperidina] ; 4 - [4 - (?7, W-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [3,4- dihidro-2H, l-benzopiran-2, ' -piperidina] ; 4- [5- (W, W-dietilaminocarbonil) pentil] -espiro [3,4- dihidro-2H, l-benzopiran-2, ' -piperidina] ; 4- [5- (N, N-diisopropilaminocarbonil ) pentil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; - [ - (N, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [6-fluoro-3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ - (N, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 5-metoxi- 3, -dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4- [4- (I\7, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [5-hidroxi-3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4- [ 3- ( N, N-dietilaminocarbonilamino) propil] -espiro [ 3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [3- (N- (2-etilbutanoil) amino) propil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4- [ (3- (N-metil-N- (2-etilbutanoil) amino) propil] - espiro [3, -dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ (3- (etilsulfonilamino) propil] -espiro [3, -dihidro- 2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [ (3- (N-metil-N- ( etilsulfonil ) amino) propil] - espiro [3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4 - [ ( N, AJ-dietilaminocarbonil) metil] -espiro [3, 4-dihidro- 2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [ {N, N-dietilaminocarbonilmetilaminocarbonil ) metil ] - espiro [ 3 , 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , ' -piperidina] ; 4- [ (2- ( N, N-dietilaminocarbonilmetiloxi ) etil] -espiro [ 3 , 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4 ' -piperidina ] ; 4- [ (4- (metoxicarbonil ) butil ] -espiro [ 6-fluoro-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ ( 4- N, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-fluoro-1,2,3, 4 -tetrahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina] ; 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2 , ' -piperidina] ; 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-metoxi-1,2,3, 4 -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [ 6-hidroxi 1,2,3, 4-tetrahidronaftalén-2, 4' -piperidina] ; 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [ 6-carboxi 1, 2, 3, -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ (4-N, N-dietilaminocarbonilobutil ] -espiro[6- aminocarbonilo-1 , 2, 3, -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-?- metilaminocarbonilo-1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' - piperidina] ; y 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-?- etilcarbonil-1, 2, 3, -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 62. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 61, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: 4- [3- (N, ¿V-dietilaminocarbonil ) propil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4 - [ 3- (N, -diisopropilaminocarbonil) propil] -espiro [ 3 , 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [4- (N, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4 - [5- (N, N-dietilaminocarbonil) pentil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, ' -piperidina] ; 4- [5- (N, N-diisopropilaminocarbonil) pentil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4 ' -piperidina] ; 4- [ 4- ( N, J\J-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [6-fluoro- 3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [4- (N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [5-hidroxi- 3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [ (3- ( etilsulfonilamino) propil] -espiro [3, 4-dihidro- 2H, l-benzopiran-2, ' -piperidina] ; 4 - [ ( 4-?7, N-dietilaminocarbonil ) butil ] -espiro [ 6-fluoro- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , ' -piperidina] ; 4- [ (4-N, A-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [1,2,3,4- tet rahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina] ; 4 - [ ( 4 -AI, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-metoxi-1,2,3, 4 -tetrahidronaftalen-2 , 4 ' -piperidina] ; 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-hidroxi-1,2, 3 , 4-tetrahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina ] ; 4-[ ( 4-N, N-dietilaminocarbonil ) butil ] -espiro [ 6-aminocarbonilo-1 , 2, 3, -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ ( 4-?7, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-N-metilarainocarbonil-1 ,2,3, -tetrahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina ] ; y 4- [ (4-?7, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-N-etilcarbonil-1 , 2, 3, -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 63. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 62, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: 4 - [3- (?7, N-dietilaminocarbonil) propil] -espiro [3,4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [3- (AJ, N-diisopropilaminocarbonil ) propil] -espiro [3,4- dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4 - [4 - (?7, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [3, 4- dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [5- (?, ?-dietilaminocarbonil) pentil] -espiro [3,4- dihidro-2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] ; 4- [4- (N, -dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-fluoro- , 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4' -piperidina] ; 4- [4 - (N, N-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [5-hidroxi-3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2 , 4 ' -piperidina] ; 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-hidroxi- 1,2,3, -tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ ( 4 - , N-dietilaminocarbonil ) butil ] -espiro [ 6-aminocarbonil-1 , 2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , ' -piperidina] ; 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-N-metilaminocarbonil-1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; y 4- [ (4-W, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-N-et ilcarbonil-l ,2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina ] ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 64. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 63, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: 4- [4- (?7, N-diet ilaminocarbonil ) butil] -espiro [5-hidroxi- 3, 4-dihidro-2H, l-benzopiran-2, ' -piperidina] ; 4 - [ ( 4-?7, I\J-dietilaminocarbonil ) butil] -espiro [ 6-hidroxi- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalén-2, 4' -piperidina] ; 4- [ (4-N, N-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6- aminocarbonilo-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; 4 - [ ( 4-N, ??-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [ 6-N-met ilaminocarbonil-1 , 2,3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4 ' -piperidina] ; y 4- [ (4-N, W-dietilaminocarbonil) butil] -espiro [6-N-etilcarbonil-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalén-2 , 4' -piperidina] ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 65. Una composición farmacéutica, caracterizada porque .comprende : un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 66. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 65, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de neuralgia/dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, un agente antiparkinsoniano, o un agente para el tratamiento de un trastorno cardíaco. 67. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 66, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencil- morfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina , dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona , levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan , lofentanil, loperamida, meperidina , meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina , norlevorfanol , normetadona , nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanil, tilidina, tramadol, o una mezclas de los mismos. 68. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 66, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de neuralgia/dolor neuropático es un analgésico suave fuera del recetario, un analgésico narcótico, una medicación antiepiléptica, o un antidepresivo. 69. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 66, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor de la recaptación de serotonina selectivo, un compuesto tricíclico, un inhibidor de monoaraina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterociclicos . 70. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 66, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento la incontinencia urgente es un agente anticolinérgico, una medicación antiespasmódica, un antidepresivo triciclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 71. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 66, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezcla de los mismos. 72. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 66, caracterizada porque dicho agente antiparkinsoniano se selecciona del grupo formado por deprenilo, amantadina, levodopa, y carbidopa. 73. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita dicho tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 74. Un método de acuerdo con la reivindicación 73, caracterizado porque dicho compuesto liga los receptores d-opioides. 75. Un método de acuerdo con la reivindicación 74, caracterizado porque dichos receptores d-opioides están ubicados en el sistema nervioso central. 76. Un método de acuerdo con la reivindicación 74, caracterizado porque dichos receptores d-opioides están ubicados periféricamente al sistema nervioso central . 77. Un método de acuerdo con la reivindicación 73, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 78. Un método de acuerdo con la reivindicación 77, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 79. Un método de acuerdo con la reivindicación 75, caracterizado porque dicho compuesto, sustancialmente, no cruza la barrera sangre-cerebro. 80. Un método de acuerdo con la reivindicación 73 caracterizado porque es para el tratamiento del dolor, disfunción gastrointestinal, trastornos del tracto urogenital, trastornos inmunomodolulatorios, un trastorno inflamatorio, un trastorno de la función respiratoria, ansiedad, un trastorno del humor, un trastorno relacionado con el estrés, trastorno de déficit de atención con hiperatividad, trastorno del sistema nervioso simpático, tos, trastorno motor, daño traumático al sistema nervioso central, ictus, arritmia cardiaca, glaucoma, disfunción sexual y adicción a sustancias. 81. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es el dolor. 82. Un método de acuerdo con la reivindicación 81, caracterizado porque además comprende el paso de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un opioide. 83. Un método de acuerdo con la reivindicación 82, caracterizado porque dicho opioide es alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencil-morfina, bezitramida, buprenorfina , butorfanol, clonitazeno, codeina, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina , dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona , hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorf n, lofentanil, 'loperamida, meperidina , meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanil, tilidina, tramadol, o una mezcla de los mismos. 84. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es la disfunción gastrointestinal. 85. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno del tracto urogenital. 86. Un método de acuerdo con la reivindicación 85, caracterizado porque dicho trastorno del tracto urogenital es la incontinencia o vejiga sobreactiva. 87. Un método de acuerdo con la reivindicación 86, caracterizado porque dicha incontinencia es incontinencia urinaria por estrés o incontinencia urinaria urgente. 88. Un método de acuerdo con la reivindicación 86, caracterizado porque dicho trastorno del tracto urogenital es vejiga sobreactiva. 89. Un método de acuerdo con la reivindicación 86 caracterizado porque además comprende el paso de: administrar, a dicho paciente una cantidad efectiva de un agente para el tratamiento de la incontinencia. 90. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno inmunomodulatorio . 91. Un método de acuerdo con la reivindicación 90, caracterizado porque dicho trastorno inmunomodulatorio se selecciona del grupo formado por una enfermedad autoinmune, una enfermedad del colágeno, una alergia, un efecto secundario asociado la administración del agente antitumoral, un efecto secundario asociado con la administración de un agente antiviral. 92. Un método de acuerdo con la reivindicación 91, caracterizado porque dicha enfermedad autoinmune se selecciona del grupo formado por artritis, un trastorno autoimmune asociado con injerto de piel, un trastorno autoinmune asociado con el transplante de órganos y un trastorno autoinmune asociado con cirugía. 93. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno inflamatorio. 94. Un método de acuerdo con la reivindicación 93, caracterizado porque dicho trastorno inflamatorio es artritis, psoriasis, asma, o enfermedad inflamatoria del intestino . 95. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno de la función respiratoria. 96. Un método . de acuerdo con la reivindicación 95, caracterizado porque dicho trastorno de la función respiratoria es asma o edema pulmonar. 97. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es la ansiedad. 98. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno del humor. 99. Un método de acuerdo con la reivindicación 98, caracterizado porque dicho trastorno del humor se selecciona del grupo formado por depresión, depresión maniaca bipolar, y trastorno afectivo estacional. 100. Un método de acuerdo con la reivindicación 98 caracterizado porque además comprende el paso de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un agente para el tratamiento de la depresión. 101. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno relacionado con el estrés. 102. Un método de acuerdo con la reivindicación 101, caracterizado porque dicho trastorno relacionado con estrés se selecciona del grupo formado por trastorno por estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo-compulsivo. 103. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es déficit de atención con hiperatividad . 104. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno el sistema nervioso simpático. 105. Un método de acuerdo con la reivindicación 104, caracterizado porque dicho trastorno del sistema nervioso simpático es la hipertensión. 106. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es la tos . 107. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno motor. 108. Un método de acuerdo con la reivindicación 107, caracterizado porque dicho trastorno motor es temblores, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette o disquinesia. 109. Un método de acuerdo con la reivindicación 108 caracterizado porque dicho trastorno motor son los temblores . 110. Un método de acuerdo con la reivindicación 109, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un agente antiparkinsoniano . 111. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es un daño traumático en el sistema nervioso central. 112. Un método de acuerdo con la reivindicación 111, caracterizado porque dicho daño traumático es un daño traumático en la médula espinal o cerebro. 113. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es ictus . 114. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es la' arritmia cardiaca. 115. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es glaucoma . 116. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es la disfunción sexual. 117. Un método de acuerdo con la reivindicación 116, caracterizado porque dicha disfunción sexual es la eyaculación precoz. 118. Un método de acuerdo con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es la adicción a sustancias. 119. Un método de acuerdo con la reivindicación 118, caracterizado porque dicha adicción a sustancias es adicción al alcohol, adición a nicotina o adicción a las drogas. 120. Un método de acuerdo con la reivindicación 119, caracterizado porque dicha adicción a las drogas es adicción a opioides. 121. Un método de acuerdo con la reivindicación 73, caracterizado porque es para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición seleccionado del grupo formado por shock, edema cerebral, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a la cirugía o injerto de bypass cardíaco, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia, y rechazo en transplantes de órganos e injertos de piel. 122. Un método para mejorar la supervivencia de órganos y células, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 123. Un método para proporcionar cardioprotección, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 124. Un método de acuerdo con la reivindicación 123, caracterizado porque además comprende administrar a dicho paciente, una cantidad efectiva de un agente para tratar un trastorno cardiaco. 125. Un método de acuerdo con la reivindicación 124, caracterizado porque el agente para trastorno cardiaco se selecciona del grupo formado por nitratos, bloqueadores beta-adrenérgicos , antagonistas del canal de calcio, inhibidores ACE, antagonistas no peptidicos de angiotensina II, antagonistas Ilb/IIIa, y aspirina. 126. Un método para reducir la necesidad de anestesia, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 127. Un método para producir o mantener un estado anestésico caracterizado porque comprende el paso de: administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 128. Un método de acuerdo con la reivindicación 127, caracterizado porque además comprende el paso de: administrar a dicho paciente un agente anestésico seleccionado del grupo formado por un anestésico inhalado, un hipnótico, un ansiolitico, un bloqueador neuromuscular y un opioide. 129. Un método de acuerdo con la reivindicación 128, caracterizado porque dicho compuesto y dicho agente anestésico se coadministran. 130. Un derivado radiomarcado de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 131. Un método para el diagnóstico por imágenes caracterizado porque comprende administrar a un paciente, un compuesto de acuerdo con la reivindicación 130, y realizar las imágenes del paciente. 132. Un método de acuerdo con la reivindicación 131 caracterizado porque dichas imágenes comprenden tomografia por emisión de positrones.