MX2008012732A - Dimeros de derivados de artemisinina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos dímeros de derivados de artemisinina específicos, su preparación, las composiciones que los contienen, y su uso como medicamento, en particular, como agentes anticancerígenos.

Description

DÍMEROS DE DERIVADOS DE ARTEMISIN1N A. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA La presente invención se refiere a dimeros de derivados de la artemisinina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.

M ás particularmente, l a invención se refiere a dimeros de derivados de artemisinina que presentan una actividad anticancerígena, y en particular una actividad i nhi bidora de la proliferación celular. Hasta ahora, la mayoría de los compuestos comerciales utilizados en quimioterapia plantean problemas importantes de efectos secundarios, de tolerancia por los pacientes o también de resistencia. Así, hay una importante necesidad de nuevas clases de compuestos suscepti bles de actuar como agentes anticancerígenos. Entre los productos naturales, la artemisini na es un endoperóxido sesquiterpeno que se ha aislado en 1 971 de la planta Artemisia annua y que presenta propiedades anti-maláricas . Se han preparado algunos derivados simples tales como la dihidroartemisinina o el artemeter y que presentan igualmente propiedades antimaláricas. Además de esta actividad, se ha demostrado que algunos derivados y dimeros de la artemisini na presentan propiedades anti-cancerígenas (J . Med. Chem . 2003, 46, 987-994; patente US 6, 790, 863). El problema que propone resolver la presente invención es obtener nuevos productos en forma de dimeros de artemisinina que presentan actividad anti-cancerígena. La presente invención tiene como objeto los productos que responden a la fórmula general (I) (I) en la que: a) A es un grupo divalente elegido entre -S-, -SO-, -S02-, -NRa-, -N+(0 )Ra-, -CONRa-, -NRaS02-, -CO-, -COO-, -NRaCONRb-, -NRaS02NRb-, -OP(0)(ORa)0-, -OCONRa-, -OCOO-, -O-, -C(=N- ORa)-, un grupo epóxido, alquileno (Ci-C6), alquenileno (Ci-C6), alquinileno (Ci-Ce), cicloalquileno (C3-C8), cicloalquenileno (C4- Ce), arileno, heteroarileno, heterociclilo, pudiendo estos nueve últimos grupos estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes Ra o Rb; b) y X2 son iguales o diferentes, y se eligen entre N, O, S; c) BT y B2 son iguales o diferentes, y representan un grupo -(CF2)P-RC en el que Rc es independientemente F, alquilo alquenilo (d-C6), alquinilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -COR1, - COORL -CONRÍR2 , -ORi, -SRi, pudiendo estos grupos estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Ra o Rb, idénticos o diferentes, y p tiene por valor 1, 2 ó 3; d) ni y n2 son iguales o diferentes, tienen por valor 0, 1, 2, 3 ó 4; e) Ra y Rb son iguales o diferentes, y se eligen independientemente entre: H, halógeno, alquilo (Ci-C6), - alquilo (Ci-Ce)-COO-Ri, - alquilo (Ci-CeJ-NR! R2, - alquilo (Ci-C6)-arilo, -alquenilo (Ci-C6), -alquinilo (d-C6), arilo, heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), heterociclilo, -ORi, -OCOR,, -CORi, -COOR1, -CONR1R2, -N 1R2, -NRÍCOR2, -SR1, -SO2R1, -CN; f) R1 y R2 son iguales o diferentes, y se eligen independientemente entre H, alquilo (Ci-C6), alquenilo (Ci-C6), alquinilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), arilo, heteroarilo, heterociclilo; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. Ninguno de estos dimeros de la técnica anterior (J. Med. Chem. 2003, 46, 987-994; patente US 6.790.863) está sustituido con un grupo B1 o B2 tal como se describe anteriormente según la presente invención. Entre los productos de fórmula general (I) objeto de la invención., se pueden citar especialmente los productos para los que B^ y B2 son iguales y son CF3. Entre los productos de fórmula general (I) objeto de la invención , se pueden citar igualmente los productos de fórmula general (I ) para los que Xi y X2 son idénticos y son O. Entre estos productos, los productos preferidos son aquellos para los que A es -S-, -SO- o también -SO2-. Otros productos de fórmula general ( I) son aquell os para los que A es -N(CH3)-. Según la presente invención, ni y n2 son preferiblemente idénticos y tienen por valor 2, 3 ó 4. Otros productos de fórmula general ( I) son aquellos para los que A se elige entre -NH-, -N(CH2-C(O)O-CH2-CH3)- o -N(CH2-COOH)-, y opcionalmente caracterizados porque ni y n2 son idénticos y tienen por valor 2. Otros productos de fórmula general ( I) son aquellos para los que A se elige entre alquenileno (Ci -C6) o epóxido, y opcionalmente caracterizados porque ni y n2 son idénticos y tienen por valor 1 . Otros productos de fórmula general (I) son aquellos para los que A se elige entre -NHCO- o - 1 ,2, 3-triazol , y opcionalmente caracterizados porque ni y n2 son diferentes y tienen independientemente por valor 1 ó 2. Los productos de fórmula (I ) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en la forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la i nvención.

Los productos de fórmula ( I ) pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se pueden preparar con ácidos farmacéuticamente aceptables , pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o aislamiento de los productos de fórmula (I ), también forman parte de la i nvención. Los productos de la fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es deci r, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman igualmente parte de la invención. En el marco de la presente invención se entiende por: un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo: un grupo alifático saturado li neal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, rer-butilo, pentilo, etc. ; un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. ; un grupo fluoroalquilo: un grupo alquilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido por un átomo de fl úor; - un grupo alquenilo: un grupo alifático mono- o poli- insaturado, li neal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones etiiénicas; un grupo alqui nilo: un grupo alifático mono- o poli-insaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos i nsaturaciones acetilénicas ; un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha defi nido anteriormente; un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende de 5 a 14 átomos de carbono. Los sustituyentes fenilo, naft-1 -ilo; naft-2-ilo; antracen-9-ilo; 1 ,2, 3,4-tetrahidronaft-5-ilo y 1 ,2, 3,4-tetrahidronaft-6-ilo son ejemplos de sustituyente arilo. un grupo heteroarilo: un grupo aromático cíclico que comprende de 1 a 1 3 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos. Los sustituyentes pirrol-1 -ilo; pi rrol-2-ilo; pirrol -3-ilo; furilo; tienilo; imidazolilo; oxazolilo; tiazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; 1 ,2,4-triazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; tetrazolilo; piridilo; pirimidilo; pirazi nilo; 1 , 3, 5-triazi nilo; indolilo; benzo[b]furilo; benzo[b]tienilo; indazolilo; bencimidazolilo; azaindolilo; quinoleilo; isoquinoleilo; carbazolilo; y acridilo son ejemplos de sustituyente heteroarilo. El término « heteroátomo » hace referencia aquí a un átomo al menos divalente, diferente de carbono. N ; O; S; y Se son ejemplos de heteroátomo. un grupo cicloalquilo: un sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclopentenilo; ciclopentadienilo; ciclohexil o; ciclohexenilo; cicloheptilo; biciclo[2.2.1 ]heptilo; ciclooctilo; biciclo[2.2.2]oct¡lo; adamantilo; y perhidronaftilo son ejemplos de sustituyente cicloalquilo. - un grupo heterociclilo: un sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 1 3 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos. Con preferencia, el sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcial mente insaturado será monocíclico y contendrá 4 o 5 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos. Se entiende que el grupo divalente A es suscepti ble de estar unido en los dos sentidos posibles . Por ejemplo, cuando le grupo divalente A es -N HS02-, el producto de fórmula general (I ) puede ser: Según la presente invención, los productos de fórmula general (I ) pueden separarse según los métodos convencionales de la química orgánica. En los esquemas 1 a 4 a continuación se ilustran ejemplos de síntesis, en los que los productos de partida y los reactivos, cuando su modo de preparación no se describa, están disponi bles en el mercado o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según métodos que se describen all í que son conocidos por el experto en la materia. Esquema 1 Esquema 2 Un objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (I) caracterizado porque el producto de fórmula general ( I I I) siguiente: en el que B representa un sustituyente Bi o B2 tal como se ha definido anteriormente, sufre una sustitución del átomo de bromo con ayuda de un nucleófilo tal como un bromo-alcohol , para obtener un producto de fórmula general (I I ) siguiente: en el que X representa un sustituyente Xi o X2, tal como se ha defi nido anteriormente, n representa G? o n2, tal como se ha defi nido anteriormente, y en el que bien G representa un grupo saliente tal como un átomo de bromo, a continuación este producto de fórmula general (I I) sufre una sustitución nucleófila para formar un dímero de fórmula general (I) o un precursor de un producto de fórmula general (I ), bien G representa una función química F 1 , que puede activarse opcionalmente mediante una reacción de reducción o de oxidación , a conti nuación este producto de fórmula general ( I I ) reacciona con otro producto de fórmula (I I) donde G representa un grupo saliente tal como un átomo de bromo o una función química F2 susceptible de reaccionar con F 1 , para formar un dimero de fórmula general (I) o un precursor de un producto de fórmula general ( I ) . Un objeto de la presente invención se refiere más particularmente a productos de fórmula general (I I) en la que X es un átomo de oxígeno, n tiene por valor 0, 1 , 2 , 3 04, B es un grupo trifluorometilo y G representa un átomo de bromo, un grupo -N3, -NH2, alquenilo, alquinilo o -COOH. Estos compuestos son útiles como productos i ntermediarios para la síntesis de productos de fórmula general ( I) . Se entiende por grupo saliente, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de una unión heterolítica, con separación de un par de electrones . Así este grupo se puede reemplazar fácilmente por otro grupo, por ejemplo , durante una reacción de sustitución. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se dan en «Advances in Organic Chemistry» (Avances en Química Orgánica) , J . March, 3a Edición, Wiley I nterscience, p. 31 0-316. Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos conformes a la i nvención . Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente i nvención. Abreviaturas: °C grados Celsius; CCF cromatografía en capa fina; d desplazamiento químico; d doblete; dd doblete de dobletes; DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado; dt doblete de tripletes; eq. equivalentes; ES+/- electropulverizacion (modos positivo/negativo); g gramo; h horas; Hz hertzios; Cl50 constante de inhi bición hasta 50% de actividad; J constante de acoplamiento; m multi plete; mg miligramos; MHz megahertzios; ml_ mililitros; µ?_ microlitros; mm milímetros; µ?t? micrómetros; mmol milimoles; ppm partes por millón; q cuadruplete; Rf factor de retención; RMN 1 H resonancia magnética nuclear de protón; s singlete; sa singlete ancho; t triplete; U .V. ultravioleta; EJ1 ; (3S.5aS.6fl,8aS,9/?.10R 2ft 2aft.3'S,5,aS.e'ft.8'aS,9,R 0,/?.12' R,12,a ?)-10.10,-rtiobis(2.1 -etanod¡iloxi)lbisfdecahidro-3.6.9-tr¡met¡l-10-(trifíuoromet¡n-3.12-epoxi-12H-piranor4.3-/1-1 .2-benzodioxepina EJ 1 a) Etapa 1 : Preparación de (3S,5aS,6R,8aS,9R, 0R,12R,MaR,3'S,5'aS,6'R,8'aS>9'R,'\0,R,M'R ,12'aR)-10-(2-bromoetoxi)decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3, 12-epoxi-12--pirano[4,3-y']-1 ,2-benzodioxepina 2 A una solución de 942 mg (2,27 mmol) de 3, 12-epoxi-12H-pirano[4,3-y']-1 ,2-benzodioxepina, (3S,5aS,6R,8aS,9 ,10S,12R,12aR)-10-(bromo)decahidro-3,6,9-trimet¡l-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-y]-1,2-benzodioxepina 1. (preparado según Org. Lett. 2002, 4, 757-759), en 20 ml_ de diclorometano, se añaden sucesivamente a temperatura ambiente 1,2 mi de hexafluoropropanol (5 eq.), a continuación 1,6 ml_ de bromo-2-etanol (10 eq.). La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas 15 minutos, a continuación se añaden 10 ml_ de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en heptano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 100% de la mezcla B [(Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V)] en A (Heptano). Se obtienen 217 mg (21%) del producto 2 deseado en forma de un aceite. Rf= 0,45 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V) ES: m/z=481 (M Na+) RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K: 0,92 (m parcialmente enmascarado, 1H); 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 1,01 (d ancho, J = 7,5 Hz, 3H); de 1,21 a 1,58 (m, 4H); 1,42 (s, 3H); de 1,65 a 2,08 (m, 5H); 2,38 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); de 3,45 a 3,57 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 5,57 (s, 1H). b) Etapa 2: preparación del EJ1 A una solución de 215 mg (0,47 mmol) de 2 en 16 mL de etanol anhidro, en atmósfera inerte de argón a una temperatura próxima a 20°C, se añaden después de 10 minutos 18 mg (0,234 mmol) de sulfuro de sodio. La agitación se mantiene a esta temperatura durante 190 horas aproximadamente. Se añaden a continuación 20 mL de una solución saturada de cloruro de sodio.

La mezcla se extrae con 20 mi de acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 20 mi de una solución saturada de NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en heptano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 100% de la mezcla B [(Heptano/Acetato de etilo), (85/15), (V/V)] en A (Heptano). Se obtienen 60 mg (33%) del producto deseado EJ1 en forma de merengue. Rf= 0,20 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V) ES: m/z=835 (M + HCOOH - H) " RMN 1H a 400 MHz sobre el espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) -en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm a la temperatura de 303K: 0,86 (m parcialmente enmascarado, 2H)¡ 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 0,93 (d ancho, J = 7,5 Hz, 6H); 1,22 (m, 2H); de 1,27 a 1,60 (m, 8H); 1,31 (s, 6H); 1,66 (m, 2H); de 1,75 a 1,89 (m, 4H)¡ 2,04 (m, 2H)¡ 2,21 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); de 2,71 a 2,87 (m, 4H); 3,64 (m, 2H); 3,94 (m, 2H); 5,58 (s, 2H) EJ2: íZS.SaS.eR.aAS. R.IOR.MR.HaR.Z'S.S'SiS.e R.B'SiS. 'R^O'R.M' ?.12'a ?)-10.10'-rsulfinilbis(2.1-etanodMloxmbisrdecahidro-3.6.9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-piranor4.3-n- 1.2-benzodioxepina y. EJ3 : lZS.SaS.BR.SaS.9R^ 0R^ 2R^ 2aR,Z'S.S'aS.6'R.8'aS.9'R^ 0'R.M' ff.12,af?>-10.10'-rsu>fon¡lb¡s(2.1 -etanod¡¡lox¡)lbisrdecahidro-3.e.9-trimetil-10-(trifluorometin-3.12-epoxi-12H-piranof4.3-/T 1 ,2-benzodioxepina A una sol ución de 35 mg (0,044 mmol) del EJ 1 en 3 mL de diclorometano a una temperatura próxima a 20°C, se añaden lentamente 16,4 mg (0, 066 mmol) de ácido mefa-cloroperbenzoico. La agitación se mantiene a esta temperatura durante 3 horas aproximadamente, a continuación se añaden 3 mL de una sol ución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con 1 0 mi de acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 1 0 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio 2 veces, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan hasta sequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en heptano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 1 00% de acetato de etilo en heptano. Se obtiene 14,5 mg (40%) del producto del EJ3 en forma de un sólido blanco: Rf= 0,60 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (50/50), (V/V) ES: m/z=867 ( + HCOOH - H) " RMN 1H a 500 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-500 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm a la temperatura de 298K: 0,85 (m parcialmente enmascarado, 2H); 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 0,92 (d ancho, J = 7,5 Hz, 6H); 1,18 (m, 2H); 1,32 (s, 6H); 1,36 (m, 2H); de 1,47 a 1,58 (m, 6H); 1,62 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,21 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,83 (m, 2H)¡ 4,19 (m, 2H); 5,63 (s, 2H). así como 12,4 mg (35%) del producto del EJ2 en forma de merengue blanco: Rf= 0,22 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (50/50), (V/V) ES: m/z=851( + HCOOH - H) ' RMN 1H a 500 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-500 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm a la temperatura de 298K (una mezcla 50% -50 % de isómeros):0,85 (m parcialmente enmascarado, 2H); 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 0,93 (d ancho, J = 7,5 Hz, 6H); de 1,14 a 1,89 (m, 16H); 1,31 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 2,03 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,79 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); de 4,11 a 4,20 (m, 2H); 5,58 (s, 1H); 5,61 (s, 1H). EJ4: (3S.SaS.eR.8aS.9R 0^12/?.12aR.3'S.5'aS.6°fl.8'aS.9'ft.10'/?.12' /?.12'a ?)-10.10'-rtiobis(3.1-propanodiiloxi)lbisrdecahidro-3.e.9- trimetil-10-(trifluoromet¡n-3.12-epoxi-12H-piranof4.3-/1-1.2- benzodioxepina EJ4 a) Etapa 1: Preparación de (ZS.SaS^R^aS^R^OR^lR^laR^'S^'aS^'R^'aS^'R^O'R^l'R ,12'a ?)-10-(3-bromopropoxi)decahidro-3,6,9-trimetil-10- (trifluorometil)-3, 12-epoxi-12--pirano[4,3-y]-1 ,2-benzodioxepina 3 A una solución de 471 mg (1,14 mmol) de 1 en 7 ml_ de diclorometano se añaden sucesivamente a temperatura ambiente 0,607 mi de hexafluoropropanol (5 eq.), a continuación 1,03 ml_ de bromo-3-propanol (10 eq ). La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas 30 minutos, a continuación se añaden 5 ml_ de una solución saturada de bicarbonato de sodio, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en heptano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 100% de la mezcla B [(Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V)] en A (Heptano). Se obtienen 229 mg (43%) del producto esperado 3 en forma de un aceite. Rf= 0,38 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V) IC: m/z=490 ( NH4)+; m/z=354 (m/z=490 BrCH2CH2CH2OH + 2H)+ RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 ppm a la temperatura de 303K: 0,90 (m parcialmente enmascarado, 1H); 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 1,00 (d ancho, J = 7,5 Hz, 3H); de 1,22 a 1,54 (m, 4H); 1,44 (s, 3H); de 1,60 a 1,73 (m, 2H); 1,82 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); de 2,00 a 2,20 (m, 3H); 2,39 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); de 3,45 a 3,55 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 5,41 (s, 1H). b) Etapa 2: preparación del EJ4 A una solución de 220 mg (0,46 mmol) del producto 3 en 16 mL de etanol anhidro, en atmósfera inerte de argón, a una temperatura próxi ma a 20°C, se añaden después de 1 0 mi nutos 1 8,2 mg (0,23 mmol) de sulfuro de sodio, se mantiene la agitación a esta temperatura durante 80 horas aproxi madamente, a continuación se añaden 20 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. La mezcla se extrae con 20 mi de acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 20 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan hasta sequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en heptano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 100% de la mezcla B [(Heptano/Acetato de etilo), (85/1 5), (V/V)] en A (Heptano) . Se obtienen 1 03 mg (54%) del producto esperado EJ4 en forma de un sólido blanco. Rf= 0,20 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (90/1 0) , (V/V) ES : m/z=841 M Na+ RM N 1 H a 400 M Hz en espectrómetro BRU KE R AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K: 0,93 (m parcialmente enmascarado, 2H); 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H)¡ 1,00 (d ancho, J = 7,5 Hz, 6H); de 1,22 a 1,38 (m, 4H); 1,43 (s, 6H); de 1,44 a 1,55 (m, 4H); de 1,63 a 1,74 (m, 12H); 2,04 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); de 2,51 a 2,66 (m, 4H); 2,85 (m, 2H)¡ 3,71 (m, 2H); 3,91 (m, 2H)¡ 5,37 (s, 2H). EJ5: f3S.SaS.e/?.8aS.9 .10 ?.12 ?.12a ?.3'S.5'aS.6'/?.8'aS.9'f?,10' ?.12' ?.12'a ?)-10.10,-rsuifin¡lbis(3.1-propanodiilox¡>lb¡srdecah¡dro-3.e.9-trimetil-10-(tr¡fluoromet¡n-3,12-epoxi- 2H-piranor4.3- 1- 1,2-benzodioxepina EJ6: (3S.5aS.e ?,8aS.9ff.10f?.12 ?,12a/?,3,S.S,aS.e,/?.8,aS.9'R.10' ?.12' ff.12,aR)-10.10,-rsulfonilbis(3.1-propanodiiloxi)Tbisfdecahidro 3.6.9-trimetil-10-ftr¡fluoromet¡l)-3.12-epoxi-12H-piranor4.3-/1- A una solución de 21,4 mg (0,026 mmol) del EJ4 en 2 mL de diclorometano a una temperatura próxima a 20°C, se añaden lentamente 9,1 mg (0,036 mmol) de ácido ??efa-cloroperbenzoico. La agitación se mantiene a esta temperatura durante 3 horas aproximadamente, a continuación se añaden 3 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con 10 mi de acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 10 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio 2 veces, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan hasta sequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en heptano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 100% de acetato de etilo en heptano. Se obtienen 7,7 mg (34%) del producto EJ6 en forma de un sólido blanco. Rf= 0,68 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (50/50), (V/V) ES: m/z=873 MNa+ R N 1H a 400 Hz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K:0,92 (m parcialmente enmascarado, 2H); 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,00 (d ancho, J = 7,5 Hz, 6H); de 1,23 a 1,38 (m, 4H); 1,43 (s, 6H); de 1,44 a 1,72 (m, 8H); 1,83 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,12 (m, 4H); 2,38 (m, 2H); 2,87 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 3,13 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,97 (m, 2H)¡ 5,34 (s, 2H). así como 8,5 mg (39%) del producto EJ5 en forma de merengue blanco: Rf= 0,20 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (50/50), (V/V) ES: m/z=857 Na+ RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K (una mezcla 50%-50% de isómeros): 0,90 (m parcialmente enmascarado, 2H)¡ 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,00 (d ancho, J = 7,5 Hz, 6H); de 1,24 a 1,36 (m, 4H); 1,43 (s, 6H); de 1,45 a 1,72 (m, 8H); 1,82 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); de 2,00 a 2,11 (m, 6H); 2,38 (m, 2H)¡ de 2,68 a 2,82 (m, 4H); 2,86 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,96 (m, 2H); 5,33 (s, 1H); 5,35 (s, 1H). EJ7: f3S.SaS.eR,eaS,9/?,10 ?.12 ?,12a ?.3'S.5,aS.6, ?,8,aS.9,ff.10,?.12° R.12'aff>-10.10'-rt¡ob¡s(4.1-butanediiloxmbisrdecahidro-3.e.9--trimetil-10-(trifluorometil)-3.12-epoxi-12H-p¡ranof4.3-/l-1.2-benzodioxepina a) Etapa 1: preparación de {3S,5aS,6R,8aS,9R^0R^2R,MaR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R^0'R,A2'R ,12'aR)-10-(4-bromobutoxi)decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3, 12-epoxi-12H-pirano[4,3-/]-1 ,2-benzodioxepina, 4 A una solución de 1,07 g (2,58 mmol) de 1_ en 15 ml_ de diclorometano se añaden sucesivamente a temperatura ambiente 1,36 mi de hexafluoropropanol (5 eq.), a continuación 2,5 g de bromo-4-butanol (6,3 eq.) La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se añaden 6 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a aequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en heptano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 100% de la mezcla B [(Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V)] en A (Heptano). Se obtienen 90 mg (7%) del producto 4 deseado en forma de un aceite. Rf= 0,40 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (9/1), (V/V) IC: m/z=504 MNH4+ RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm a la temperatura de 298K: 0,92 (m parcialmente enmascarado, 1H); 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 1,00 (d ancho, J = 7,5 Hz, 3H); de 1,05 a 1,62 (m parcialmente enmascarado, 6H)¡ 1,43 (s, 3H); de 1,65 a 2,10 (m, 7H); de 2,33 a 2,45 (m, 1H)¡ 2,84 (m, 1H); de 3,40 a 3,51 (m, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 5,32 (s, 1H). b) Etapa 2: preparación del EJ7 A una solución de 90 mg (0,19 mmol) de 4 en 5 mL de etanol anhidro, en atmósfera inerte de argón a una temperatura próxima a 20°C, se añaden después de 10 minutos 5,7 mg (0,073 mmol) de sulfuro de sodio. La agitación se mantiene a esta temperatura durante 42 horas aproximadamente, a continuación se añaden 5 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. La mezcla se extrae con 5 mi de acetato de etilo 3 veces. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 5 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan hasta sequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en heptano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 20% de acetato de etilo en heptano. Se obtienen 33 mg (50%) del producto EJ7 deseado en forma de un merengue. Rf= 0,20 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (9/1), (V/V) ES: m/z=891 (M + HCOOH - H) " RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm a la temperatura de 298K: 0,93 (m parcialmente enmascarado, 2H); 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 6H); 1,00 (d ancho, J = 7,5 Hz, 6H); de 1,22 a 1,37 (m, 4H); 1,43 (s, 6H); 1,50 (m, 4H); de 1,62 a 1,86 (m, 14H); 1,91 (m, 2H)¡ 2,04 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,54 (m, 4H); 2,84 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 5,33 (s, 2H). EJ8: 2-fr(3 .5aS.6 .8aS.9 ,10?, 2R,12a/?)-decahidro-3.6.9-trimetil- 0-(trifluorometin-3, 2-epoxi- 2H-piranof4.3-/1-1, 2-benzodioxepin-10-il1oxil-^-f2-rr(3 ?.SaS.eff.8aS.9 ?.10 ?.12/?.12af?¾-decah¡dro-3.e.9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-piranof4, 3-/1-1, 2-benzodioxepin-10-illoxi1etin-N-metil-etanamina EJ8 A una solución de 100 mg (0,218 mmol) del compuesto 2 en 0,6 mi de tetrahidrofurano, en atmósfera inerte de argón a temperatura próxima a 20°C, se añaden sucesivamente 33 mg (0,218 mmol) de ioduro de sodio y 0,545 mi (1,09 mmol) de una solución de metilamina 2M en tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación a 40°C durante 20 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se recoge con 3ml de una solución acuosa saturad de bicarbonato de sodio, a continuación se extrae con 3 mi de diclorometano tres veces. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan a sequedad bajo presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en heptano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 30% de acetato de etilo en heptano. Se obtienen 15 mg (18%) del producto esperado EJ8 en forma de un sólido blanco. Rf= 0,25 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (7/3), (V/V) ES: m/z=788 H+ RMN 1H a 400 Hz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K después de adición de una gota de ácido acético d4-(CD30D-d4): 0,91 (m parcialmente enmascarado, 2H); 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 6H)¡ 0,98 (d ancho, J = 7,0 Hz, 6H); 1,28 (m, 2H); de 1,33 a 1,63 (m, 8H); 1,39 (s, 6H)¡ 1,69 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,89 (m, 2H)¡ 2,02 (m parcialmente enmascarado, 2H); 2,36 (m, 2H); 2,86 (m parcialmente enmascarado, 2H); 2,89 (s, 3H); 3,38 (m, 4H); 4,19 (m, 4H); 5,38 (s, 2H). EJ 9: 2-fr(3S.5aS.6R.8aS.9R.10R.12R.12aR)-3.6,9-trimetll-t0- ftrifluorometil)decahidro-3,12-epoxiri.21dioxepinf4,3- ilisocromen-10-inoxi>-N-f2-frf3S,SaS.8R.8aS.9R.10R,12R.12aR>- 3,e.9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3.12- epoxif1,2ldioxepinr4,3-i1isocromen-10-inoxi>etil)etanamina EJ9 a) etapa 1: preparación (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-10-(2-azidoetox¡)-3,6,9- trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3- ilisocromeno, 5 A una solución de 574 mg (1,25 mmol) del compuesto 2 en 20 mL de dimetilformamida, en atmósfera inerte de argón a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 162,5 mg (2,5 mmol) de sulfuro de sodio. La agitación se mantiene a una temperatura próxima a 20°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se recoge con 60 mL de agua destilada, a continuación se extrae 2 veces con 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lava 2 veces con 80 mi de una solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se obtienen 527 mg (rendimiento cuantitativo) del producto 5 deseado en forma de un aceite amarillo. Rf= 0,43 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (8/2), (V/V) RMN 1H (CDCI3, 400MHz) 6ppm: 5,48 (s, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 2,88 (qu, 1H); 2,39 (td, 1H); 2,05 (dt, 1H); 1,97-1,88 (m, 1H); 1,87 - 1,77 (m, 2H)¡ 1,76-1,68 (m, 1H); 1,53 (m, 1H)¡ 1,50 (m, 1H); 1,43 (s, 3H); 1,39-1,25 (m, 2H); 1,03 (d, 3H); 1,01-0,89 (m, 1H); 0,98 (d, 3H). b) etapa 2: preparación de 2- {[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etanamina, 6 A una solución de 527 mg (1,25 mmol) del compuesto 5_en 7 mL de tetrahidrofurano, en atmósfera inerte de argón a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 328 mg (1,25 mmol) de trifenilfosfina. La agitación se mantiene a una temperatura próxima a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se recoge con 1 mL de agua destilada, a continuación se continua la agitación durante aproximadamente 24 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentra a vacío y el residuo así obtenido se recoge con 5 mL de diclorometano, se lava con 2 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en diclorometano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 100% de la mezcla B [(diclorometano/metanol), (90/10), (V/V)] en A (diclorometano). Se obtienen 344 mg (70%) del producto 6 deseado en forma de un polvo blanco. MS: ES + : [M + H]+ = 396. Espectro RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K: 0,94 (m parcialmente enmascarado, 1H); 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 1,03 (d ancho, J = 7,0 Hz, 3H)¡ 1,30 (m, 2H); de 1,40 a 1,56 (m, 2H); 1,42 (s, 3H); de 1,63 a 1,95 (m, 4H); 2,04 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,45 (m extendido, 2H); 2,87 (m, 1H); 2,94 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,42 (s, 1H). c) etapa 3: preparación de EJ9 A una solución de 282 mg (0,534 mmol) del compuesto 2 en 7 mi de dimetilformamida, en atmósfera inerte de argón a temperatura próxima a 20°C, se añaden sucesivamente 98 mg (0,593 mmol) de ioduro de potasio, 164 mi (1,19 mmol) de carbonato de potasio y 232 mg (0,587 mmol) del compuesto 6 .Se mantiene la agitación a 70°C durante 7 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con 10 mi de diclorometano, a continuación se lava con 6 mi de agua destilada, la fase acuosa se extrae de nuevo con 10 mL de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 6 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan hasta sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en la mezcla (Heptano/Acetato de etilo), (9/1), (V/V) a continuación se eluye con un gradiente de 10 a 60% de acetato de etilo en heptano. Se obtienen 116 mg (28%) del producto esperado EJ9 en forma de un sólido amarillo claro. Rf= 0,16 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (8/2), (V/V) MS: ES+: [M + H]+ = 774. ES-: [M + HCOOH + H]+ = 818. Espectro RMN 1H a 400 Hz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K: 0,92 (m parcialmente enmascarado, 2H); 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,00 (d ancho, J = 7,0 Hz, 6H)¡ de 1,20 a 1,39 (m, 4H); 1,42 (s, 6H); de 1,40 a 1,83 (m, 11H); 1,90 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); de 2,73 a 2,91 (m, 6H); 3,75 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 5,47 (s, 2H). EJ 10: N.N-bis(2-fr(3S.5aS.6R,8aS.9R.10R.12R.12aR)-3.6.9-trimetil-10-(trifluorometindecahidro-3.12-epoxif1,2ldioxepinf4,3-nisocromen-10-inoxi etil)qlicinato de etilo una solución de 37 mg (0,047 mmol) del compuesto EJ9 1 mi de dimetilformamida, en atmósfera inerte de argón a temperatura próxima a 20°C, se añaden sucesivamente 15 µ? (0,133 mmol) de éster etílico del ácido bromoacético, 8 mg (0,047 mmol) de ioduro de potasio, 10 mg (0,071 mmol) de carbonato de potasio. Se mantiene la agitación a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con 5 mi de acetato de etilo, a continuación se lava con 3 mi de agua destilada, la fase acuosa se extrae de nuevo 2 veces con 5 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan 2 veces con 5 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan hasta sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en la mezcla (Heptano/Acetato de etilo), (80/20), (V/V), se obtienen 30mg (74%) del producto esperado EJ10 en forma de una pasta incolora. CCM Rf= 0,49 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (7/3), (V/V) MS: ES+: [M + H]+ = 860. ES-: [M + HCOOH + H]+ = 904. Espectro RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) -en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K: De 0,80 a 1,00 (m, 14H); de 1,19 a 1,38 (m parcialmente enmascarado, 4H); 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,40 (s, 6H); de 1,44 a 1,58 (m parcialmente enmascarado, 4H); de 1,61 a 1,82 (m, 6H); 1,89 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,36 (m, 2H); de 2,70 a 2,90 (m, 4H); 3,02 (m, 2H); 3,40 (d, J = 17,5 Hz, 1H)¡ 3,61 (m, 2H); 3,67 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 3,98 (m, 2H); de 4,06 a 4,22 (m, 2H); 5,40 (s, 2H). EJ 11: N,N-bis(2-ir(3S.5aS.6R,8aS.9R,10R,12R.12aR)-3.e.3-trimetil-10-(trifluoromet¡l)decahidro-3,12-epoxiM.21dioxepinf4t3-i1¡socromen-10-iiloxi>etM)ql8cina A una solución de 10 mg (0,011 mmol) del compuesto EJ10 en 0,5 mi de metanol a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 59 µ? (0,059 mmol) de una solución acuosa de sosa 1N. La agitación se mantiene a la misma temperatura durante aproximadamente 6,5 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con 3ml de acetato de etilo, a continuación se lava con 1 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se extrae de nuevo con 3 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas, secadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente, a continuación se eluye en la mezcla (diclorometano/metanol), (95/05), (V/V) Se obtienen 8 mg (81%) del producto esperado EJ11 en forma de un sólido incoloro. MS: ES + : [ + H]+ = 832. ES-: [M-H]" = 830. Espectro RMN 1H a 300 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K: 0,92 (m parcialmente enmascarado, 2H); 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,01 (d ancho, J = 7,0 Hz, 6H); de 1,20 a 1,38 (m parcialmente enmascarado, 4H); 1,42 (s, 6H); de 1,44 a 1,75 (m, 8H); de 1,80 a 2,10 (m, 6H); 2,39 (m, 2H); de 2,80 a 3,02 (m, 6H); 3,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 3,55 (d, J = 17,5 Hz, 1H); de 3,77 a 3,98 (m, 4H)¡ 5,32 (s, 2H). EJ 12: 2-ir(3S,5aS.6R,8aS.9R.10R,12R,12aR)-3.e,9-trimetM-10-(trifluoromet¡l)decahidro-3,12-epoxiri,21dioxepinf4,3-i1isocromen-10-il1oxi -N-(2-fr(3S.5aS.6R.8aS.9R.10R.12R.12aR¾-3,6,9-tr¡met¡l-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi[1.2]dioxepinf4,3-nisocromen-10-inox¡ etil)acetamida del ácido {[(SR.SaS.eR.eaS^R.IOR.^R.^aRJ-S.e.e-trimetil-IO- (trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]díoxepin[4,3-i]isocromen- 10-il]oxi}acético, 8 1 8 A una solución de 100 mg (0,255 mmol) de 7 (preparado según WO2003035651 ), en 2 mi de acetona se añaden sucesivamente a temperatura ambiente 117 mg (0,742 mmol) de permanganato de potasio, a continuación 11 mg (0,127 mmol) de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se añade 1 eq. de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas aproximadamente. El medio de reacción se filtra, a continuación se evapora a sequedad a presión reducida, el residuo obtenido se recoge con 10 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 3 mi de agua destilada, la fase acuosa se acidifica con 2 mi de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, a continuación se extrae con 10 ml_ de acetato de etilo La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se obtienen 27 mg (26%) del producto esperado 8 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3, 300MHz) óppm: 5,47 (s, 1H); 4,67 (d, 1H)¡ 4,26 (d, 1H,); 2,91 (qu, 1H); 2,38 (td, 1H); 2,19 ( dq, 1H); 2,04 (dt, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,77 (m, 2H); 1,70 (m, 1H)¡ 1,59-1,48 (m, 1H); 1,48-1,45 (m, 1H); 1,42 (s, 3H); 1,40-1,24 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 0,98-0,87 (m, 1H); 0,96 (d, 3H). b) etapa 2: preparación del EJ12 A una solución de 37 mg (0,09 mmol) del compuesto 8 en 3 mi de diclorometano, en atmósfera inerte de argón a temperatura próxima a 20°C, se añaden sucesivamente 36 mg (0,27 mmol) de hidroxibenzotriazol y 52 mg (0,27 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La agitación se mantiene a una temperatura próxima a 20°C durante aproximadamente 30 minutos, a continuación se añaden 39 mg (0,099 mmol) del compuesto 6. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se recoge con 5 ml_ de agua destilada, a continuación se extrae 3 veces con 20 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con 10 mi de una solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en la mezcla (Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V) a continuación se eluye con un gradiente de 10 a 20% de acetato de etilo en heptano. Se obtienen 40 mg (56%) del producto deseado EJ12 en forma de goma viscosa. MS: ES+: [M + H]+ = 788; [M + Na]+ = 810. ES-: [M-H]- = 786; [ + HCOOH + H]+ = 832. Espectro RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K: De 0,87 a 1,03 (m, 11H); 1,08 (s ancho, 3H); de 1,21 a 1,40 (m, 4H); 1,43 (s, 6H); de 1,45 a 1,65 (m parcialmente enmascarado, 6H); 1,69 (m, 2H); de 1,78 a 1,97 (m, 4H); 2,05 (m, 2H); de 2,32 a 2,43 (m parcialmente enmascarado, 2H); de 2,82 a 2,98 (m, 2H); 3,37 (m, 1H); de 3,65 a 3,81 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,14 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 5,33 (s, 1H); 5,36 (s, 1H); 6,52 (m, 1H). EJ 13: R.12a,R)-10.10,-r(2E)-but-2-en-1 .4-diilbis(oxi)lbisf3.S.9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3.12-epoxiri ,21dioxepinr4,3-ilisocromenol EJ 14: QS.SaS.eR.eaS.SR.I OR. ^R. ^aR.a'S.Sa'S.e'R.ea'S.9^.10^.12' R.12a'R)-10.10'-r(2Z)-but-2-en-1.4-dtilbis(oxmbisr3.e.9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxiri .21dioxepinr4,3-ilisocromenol Una suspensión de 200 mg (0, 51 mmol) del compuesto 7 y 43 mg (0,051 mmol) de diclororutenio de benciliden-bi s(triciclohexilfosfi na) en 1 , 3 mi de diclorometano se agita durante aproximadamente 7 horas a una temperatura próxima a 20°C. Se añade una solución que contiene 633 mg (5, 1 0 mmol) de trishidroximetilfosfi na y 1 ,43 mL ( 1 0,2 mmol) de trietilamina en 3 mi de diclorometano. Se mantiene una agitación enérgica a una temperatura próxima a 20°C durante aproximadamente 1 0 mi nutos, a continuación se añaden 6 mi de agua, se continua la agitación durante 1 hora. La fase orgánica se lava con 3 mi de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente, a continuación se eluye en la mezcla (Heptano/Acetato de etilo), (95/5), (V/V), se obtienen 57,5 mg (38%) del isómero E EJ13 en forma de cristales blancos. Se obtienen 20 mg (10%) del isómero Z EJ14 en forma de cristales blancos. EJ13: Rf= 0,41 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (8/2), (V/V) IR: 983 cm"1 (banda característica CH=CH trans). MS: ES+: [M + Na]+ = 779. ES-. [M + HCOOH + H]+ = 801. RMN H (CDCI3, 300MHz) óppm: 5,79 (t, 2H); 5,32 (s, 2H); 4,37 (dd, 2H); 4,19 (dd, 2H); 2,87 (qu, 2H); 2,39 (td, 2H); 2,04 (dt, 2H); 1,97-1,87 (m, 2H); 1,85-1,75 (m, 2H); 1,75-1,62 (m, 4H); 1,57-1,49 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,43 (s, 6H); 1,37-1,20 (m, 4H); 1,02 (d, 6H); 1,00-0,84 (m, 2H); 0,97 (d, 6H). EJ14: Rf= 0,47 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (8/2), (V/V) MS: ES+: [M + NH4]+ = 774. RMN 1H (CDCI3, 300MHz) 5ppm: 5,67 (t, 2H); 5,31 (s, 2H)¡ 4,42 (dd, 2H)¡ 4,25 (dd, 2H); 2,85 (qu, 2H); 2,38 (td, 2H); 2,04 (dt, 2H); 1,96-1,84 (m, 2H);; 1,84-1,74 (m, 2H); 1,74-1,61 (m, 4H); 1,57-1,49 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,43 (s, 6H); 1,37-1,20 (m, 4H); 1,01 (d, 6H); 1,00-0,87 (m, 2H); 0,97 (d, 6H).

EJ 15: (3S.5aS.eR.8aS.9R.10R.12R.12aR.3,S.5a,S.6,R.8a,S.9,R.10,R.12' R.12a'R¾-10.10,-rf2R,3R)-oxirano-2,3- diilbis(metilenoxi)1bisr3.6.9-trimetil-10- (trifluorometil)decahidro-3,12-epoxiri ,21dioxepinf4,3- ilisocromenol A una solución de 1 58 mg (0,209 mmol) del compuesto EJ13 en 2, 75 mi de diclorometano a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 1 03 mg (0,41 7 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico. La agitación se mantiene a esta temperatura durante 8 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se lava sucesivamente 3 veces con 5 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con 1 3 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a aequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente, a conti nuación se el uye en la mezcla (Heptano/Acetato de etilo), (95/5) , (V/V) , se obtienen 70mg (43%) de uno de los dos isómeros trans EJ 1 5 en forma de cristales blancos. MS: ES+: [ + Na]+ = 795.

Espectro RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K: De 0,86 a 0,98 (m, 14H); de 1,20 a 1,39 (m, 4H); 1,42 (s, 6H); de 1,44 a 1,55 (m, 4H); de 1,62 a 1,77 (m, 6H); 1,89 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,37 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,11 (s ancho, 2H); 3,69 (d ancho, J = 12,5 Hz, 2H); 4,31 (d, J = 12,5 Hz, 2H); 5,39 (s, 2H). EJ 16: (1-(2-(f(3S.5aS.6R.8aS.9R.10R.12R,12aR)-3.6.9-trimetil-10-(trifluorometindecahidro-3,12-epoxiM ,21dioxepinr4,3-ilisocromen-10-illox¡>etil)-4- (fr(3S.5aS.6R.8aS.9R.10R.12R.12aR)-3.e.9-tr¡metil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxiri ,21dioxepinf4.3-i1isocromen-10-illoxi>metin-1H-1.2.3-triazol y EJ17: 1-(2-q(3S.5aS.6R.8aS.9R.10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxif 1 ,21dioxepinf4.3-ilisocromen-10-illoxi)etil)-5- (g(3S.5aS.6R.8aS.9R.10R.12R.12aR)-3.6.9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxiri.21dioxepinr4.3-il¡socromen-10-illoxiletili-1H-1.2.3-triazol a) etapa 1: preparación de (3Rl5aSl6Rl8aS,9R)10R)12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(prop-2-in-1-i I oxi )- 10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromeno, 9 A una solución de 0,206 mg (0,5 mmol) de 3,12-epoxi-12--pirano[4,3-y']-1 ,2-benzodioxepina, (3S,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-10-(bromo)decahidro-3,6,9-trimetil- 0-(trifluorometil)-3, 2-epoxi- 2H-pirano[4,3-y']-1 ,2-benzodioxepina (preparado según Org. Lett. 2002, 4, 757-759), en 5 mi de diclorometano, se añaden sucesivamente a temperatura ambiente 0,266 mi de hexafluoropropanol (5 eq.), a continuación 0,289 mL de alcohol propargílico (10 eq.). La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora 15 minutos, a continuación se añaden 5 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en heptano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 50% de acetato de etilo en heptano. Se obtienen 0,064 mg (34%) del producto 9 deseado en forma de un aceite. Rf= 0,40 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (85/15), (V/V) ES m/z=391 MH+ m/z=335 MH+ - C3H40 Espectro RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en disolvente sulfóxido de dimetilo - d6 (DMSO-d6) referidos a 2,50 ppm a la temperatura de 303°K: 0,88 (m parcialmente enmascarado, 1H); 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 0,95 (d ancho, J = 7,5 Hz, 3H); 1,23 (m, 1H); de 1,28 a 1,43 (m, 2H); 1,32 (s, 3H); de 1,50 a 1,63 (m, 2H); de 1,73 a 1,90 (m, 3H); 2,03 (m, 1H); 2,21 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 3,52 (t, J = 2,5 Hz, 1H); 4,30 (dd, J = 2,5 y 16,0 Hz, 1H); 4,51 (dd, J = 2,5 y 16,0 Hz, 1H); 5,57 (s, 1H). b) etapa 2: preparación del EJ16 y del EJ17 A una solución de 119 mg (0,305 mmol) del compuesto 9 en 2,5 mi de etanol a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 257 mg (0,610 mmol) del compuesto 5. La agitación se mantiene a reflujo durante 48 horas aproximadamente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad en un rotavapor y el residuo aceitoso obtenido se cromatografía sobre gel de sílice acondicionado previamente en diclorometano, a continuación se eluye con un gradiente lineal de 0 a 100% de la mezcla B [(diclorometano/acetato de etilo), (96/4), (V/V)] en A (diclorometano). Se obtienen 43 mg (18%) del producto esperado EJ16 en forma de un sólido blanco y se obtienen 17mg (7%) del producto esperado EJ17 en forma de un sólido blanco. EJ16: Rf= 0,26 en el sistema (diclorometano/acetato de etilo), (96/4), (V/V). ES m/z=834 Na+ m/z= 812 H+ Espectro RMN 1H a 400 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) -en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K: De 0,75 a 1,70 (m parcialmente enmascarado, 16H); 0,92 (d ancho, J = 7,0 Hz, 9H); 0,98 (d ancho, J = 7,0 Hz, 3H); 1,41 (s, 3H); 1,43 (s, 3H)¡ 1,89 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,37 (m, 2H); 2,84 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); de 4,40 a 4,60 (m, 2H); 4,71 (d, J = 12,5 Hz, 1H); 5,04 (d, J = 12,5 Hz, 1H)¡ 5,20 (s, 1H); 5,70 (s, 1H); 7,53 (s, 1H).

EJ17: CCM Rf= 0,32 en el sistema (Heptano/Acetato de etilo), (96/4), (V/V) ES m/z=834 MNa+ m/z=812 MH+ Espectro RMN 1H a 500 MHz en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-500 con los desplazamientos químicos (d en ppm) - en el disolvente cloroformo - d1 (CDCI3-d1) referenciado a 7,27 a la temperatura de 303K: De 0,55 a 1,70 (m parcialmente enmascarado, 16H); 0,90 (d ancho, J = 7,0 Hz, 9H); 1,01 (d ancho, J = 7,0 Hz, 3H); 1,39 (s, 3H); 1,44 (s, 3H); de 2,30 a 2,43 (m, 2H); de 1,97 a 2,09 (m, 2H); de 2,28 a 2,42 (m, 2H)¡ 2,80 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); de 4,42 a 4,63 (m, 3H)¡ 4,40 (d, J = 13,0 Hz, 1H); 5,04 (d, J = 13,0 Hz, 1H); 5,11 (s, 1H); 5,24 (s, 1H); 7,61 (s, 1H). Actividad antiproliferativa de los productos preparados: Los productos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su actividad antiproliferativa. Ha sido determinada por medida de la inhibición de la proliferación celular de células HCT116. Las células se siembran en un medio de cultivo celular a una concentración de 10.000 células por pocilio, en 0,17 mL de medio, y se añaden 20 L de producto a ensayar, a diferentes concentraciones, y 10 pL de Timidina [metil-14C] (100 µ??/G?? - actividad específica 47,90 mCi/mmol; NEN Technologies referencia NEC568 lote 3550-001), a continuación las células se incuban a 37°C y 5% de C02. Medio utilizado para el cultivo de células HCT116: medio DMEM 2 mM L-glutamina, 200 Ul/ml penicilina, 200 g/ml estreptomicina y 10% (V/V) de suero fetal de ternera (Life Technologies). Después de 96 horas, la incorporación de 1 C-timidina se cuenta en un contador de centelleo líquido 1450 Microbeta Wallac Trilux. Los resultados R se expresan en cpm (cuentas por minuto) y se convierten en porcentaje de inhibición de crecimiento Gl% haciendo primeramente la sustracción de la media del número de cpm de los pocilios sin células B y dividiendo a continuación por el número de cpm de los pocilios de células no tratadas C que comprenden 20pL de medio de dilución del producto que contiene 1% de etanol. (Gl % = (R - B) x 100 / C %). Los valores de CI50 se calculan con ayuda de la ecuación 205 de la aplicación XLFit (IDBS Company, GB) por análisis de regresión no lineal utilizando el algoritmo Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appl, vol 11, No.2, Junio, 1963). Los productos presentan una CI50 sobre las células HCT116 generalmente inferior a 10 µ?, y preferentemente inferior a 100nM.

Ejemplos CI50 (nM) /HCT116 EJ1 47 EJ2 23 EJ3 21 EJ8 30 Los productos según la i nvención pueden utilizarse por tanto para la preparación de medicamentos. Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I ) , o una sal de adición de éste últi mo a un ácido farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato. Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, especialmente en el tratamiento del cáncer. La presente invención se refiere por tanto a la utilización de un producto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar un estado patológico y más particularmente a la utilización de un producto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento útil para tratar el cáncer. La presente invención se refiere igualmente a la utilización de un producto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento útil para tratar las patologías en las que se hace una neovascularización o angiogénesis de forma i napropiada, es decir, en los cánceres en general, pero también en los cánceres particulares tales como el sarcoma de Kaposi o el hemoangioma infantil, la artritis reumatoide, la osteoartritis y/o sus dolores asociados, las enfermedades inflamatorias del intestino tales como la recto-colitis hemorrágica o la enfemedad de Crohn's, las patologías del ojo tales como la degenerescencia macular asociada a la edad, las retinopatías diabéticas, la inflamación crónica, la psoriasis. La angiogénesi s es un proceso de generación de nuevos vasos capilares a partir de vasos pre-existentes. La angiogénesi s tumoral (formación de nuevos vasos sanguíneos) , indispensable en el creci miento tumoral , es igualmente uno del os factores esenciales de la diseminación metastática (Oncogene. 2003 May 1 9;22(20): 31 72-9; Nat Med. 1 995 Jan; 1 ( 1 ) :27-31 . ). Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como pri ncipio activo, un producto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un producto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho producto, así como al menos un exci piente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de admi nistración deseado, entre los exci pientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral , sublingual , subcutánea, intramuscular, i ntravenosa, tópica, local , i ntratraqueal , i ntranasal , transdérmica o rectal, el princi pio activo de fórmula ( I ) anterior, o su sal , solvato o hidrato, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral , tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránuios y las disol uciones o suspensiones orales, las formas de admi nistración subli ngual , bucal , intratraqueal , i ntraocular, intranasal , por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de admi nistración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, los productos según la invención pueden utilizarse en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de admi nistración de un producto según la invención en la forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Producto según la i nvención 50, 0 mg M anitol 223, 75 mg Croscarmelosa sódica 6, 0 mg Almidón de maíz 1 5, 0 mg Hidroxi propil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3, 0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosi s no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual , la dosis apropiada para cada paciente está determinada por el médico según el modo de admi nistración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un producto según la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos. Los productos de la presente invención se pueden administrar a solas o en mezcla con otros agentes anticancerígenos. Entre las posibles asociaciones se pueden citar: • agentes alquilantes y principalmente ciclofosfamida, melfalán, ifosfamida, clorambucil, busulfán, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina · los derivados del platino como, en particular, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino • agentes antibióticos como, particularmente, bleomicina, mitomicina y dactinomicina • agentes antimicrotubulares como principalmente vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, y taxoides (paclitaxel y docetaxel) • las antraciclinas como, en particular, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona y losoxantrona · inhibidores de topoisomerasas de los grupos I y II tales como etopósido, teni pósido, amsacri na, irinotecán, topotecán y tomudex • las fl uoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, UFT , floxuridi na · análogos de citidina tales como la 5-azacitidi na , citarabi na, gemcitabina, 6-mercaptomurina y 6-tioguani na • análogos de adenosina tales como pentostatina, citarabi na o fosfato de fl udarabi na • metotrexato y ácido pol ínico · enzimas y productos diversos tales como la L-asparaginasa, hidroxi urea, ácido trans-reti noico, suramina, dexrazoxano, amifostina, hercepti na asi como las hormonas estrogénicas, androgénicas • los agentes antivasculares tales como los derivados de la combretastati na, por ejemplo CA4P, de las chalconas o de l a colchicina, por ejemplo ZD6126, y sus profármacos. • I nhibidores de quinasas tales como ertonilib o imati nib • Agentes bioterapéuticos como anticuerpos tales como rituximab, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab o alemtuzumab · Los inhibidores del proteasoma tal como bortezomib; Es igualmente posible asociar a los productos de la presente invención un tratamiento por radiaciones. Estos tratamientos se pueden admi nistrar de manera simultánea, separada o secuencial . El tratamiento será adaptado por el médico en función de la enfermedad que haya que tratar.

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES 1. Producto que responde a la fórmula general ¡guíente: en la que: a) A es un grupo divalente elegido entre -S-, -SO-, -S02-, -NRa-, -N+(CT)Ra-, -CONRa-, -NRaS02-, -CO-, -COO-, -NRaCONRb-, -NRaS02NRb-, -OP(0)(ORa)0-, -OCONRa-, -OCOO-, -O-, -C(=N-ORa)-, un grupo epóxido, alquileno (d-C6), alquenileno (Ci-C6), alquinileno (Ci-C6), cicloalquileno (C3-C8), cicloalquenileno (C4-C8), arileno, heteroarileno, heterociclilo, pudiendo estos nueve últimos grupos estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes Ra o Rb; b) Xi y X2 son iguales o diferentes, y se eligen entre N, O, S; c) Bi y B2 son iguales o diferentes, y representan un grupo -(CF2)P-RC en el que Rc es independientemente F, alquilo (Ci-C6), alquenilo (Ci-C6), alquinilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -CORi, -COOR,, -CONR!R2 , -ORi, -SRi, pudiendo estos grupos estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Ra o Rb, idénticos o diferentes, y p tiene por valor 1, 2 ó 3; d) ?? y n2 son iguales o diferentes, tienen por valor 0, 1, 2, 364; e) Ra y Rb son iguales o diferentes, y se eligen independientemente entre: H, halógeno, alquilo (Ci-C6), - alquilo (d-C6)-COO-Ri, - alquilo (Ci-CeJ-NR, R2, - alquilo (d-CeJ-arilo, -alquenilo (Ci-Ce), -alquinilo (d-Ce), arilo, heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), heterociclilo, -ORi, -OCOR1, -COR,, -COOR1, -CONR1R2, -NRTRZ, -NR^ORz, -SRI, -S02RI. -CN; f) R1 y R2 son iguales o diferentes, y se eligen independientemente entre H, alquilo (d-C6), alquenilo (Ci-C6), alquinilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (d-Ce), arilo, heteroarilo, heterociclilo; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
2. 2. Producto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque B1 y B2 son idénticos y son CF3.
3. 3. Producto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X, y X2 son idénticos y son O.
4. 4. Producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A es -S-.
5. 5. Producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A es -SO-.
6. 6. Producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A es -S02-.
7. 7. Producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A es -N(CH3)-.
8. 8. Producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque ni y n2 son idénticos y tienen por valor 2, 3 ó 4.
9. 9. Producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se elige entre: (3S,5aS,6R,8aS,9R^0R 2R,MaR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R^0' Rl12'R,12,a )-10,10,-[tiobis(2,1-etanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12 --pirano[4,3-y]-1,2-benzodioxepina; (3S,5aS,6R,8aS,9R^0R^2R^2aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R^0' R,12'/=?,12'af?)-10,10,-[sulfinilbis(2,1-etanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6l9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-y']-1 ,2-benzodioxepina; (3S,5aS,6R,8aS,9R,10ft,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10' R,12' , 2'aR)-10,10,-[sulfonilbis(2,1-etanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12 --pirano[4,3- |-1 ,2-benzodioxepina; (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R^2R^2aR,3'Sl5'aS,6'R,8'aS,9'R^0' R 2'R 2'aR)-10 J0'-[tiobis(3 -propanodiilox lbisIdecahidro-S.e.g-trimetiMO-ítrifluorometi -S 2-epoxi-12H-pirano[4,3-/']-1,2-benzodioxepina; - 3S,5aS,6R,8aS,9R^0R^2R^2aR13'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R^0'R ,12'Rl12'aR)-10,10'-[sulfinilbis(3l1-propanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-y]- ,2-benzodioxepina; (SS.SaS.eR.eaS R.IOR^R.WaR^'S aS.e'R aS.WR^Q' R.^'R.^'aRJ-IO.IO'-tsulfonilbisíS.I-propanodiiloxiílbistdeca idro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-y]-1 ,2-benzodioxepina; S^aS^R^aS.QR^OR^lR.llaR. S. aS R.&aS R^O'R ,12'R, 2'aR)- 10,10'-[tiobis(4, 1 -butanedi iloxi)]bis[decahidro-3, 6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3, 2-epoxi-12H-pirano[4,3-y']-1 ,2-benzodioxepina; 2-[[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R, 2aR)-decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3, 12-epoxi-12/--pirano[4,3-y]-1 ,2-benzodioxepin-10-il]oxi]-/V-[2-[[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3, 12-epoxi-12H-pirano[4,3-y]-1 ,2-benzodioxepin-10-il]oxi]etil]-/V-metil-etanamina.
10. 10. Producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A se elige entre -NH-, -N(CH2-C(0)0-CH2-CH3)- o -N(CH2-COOH)-.
11. 11. Producto de fórmula (I) según la reivindicación 10, caracterizado porque n-\ y n2 son idénticos y tienen por valor 2.
12. 12. Producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A se elige entre alquenileno (Ci-C6) o epóxido.
13. 13. Producto de fórmula (I) según la reivindicación 12, caracterizado porque ?t y n2 son idénticos y tienen por valor 1.
14. 14. Producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A se eligen entre -NHCO- o -1,2,3-triazol.
15. 15. Producto de fórmula (I) según la reivindicación 14, caracterizado porque ni y n2 son diferentes y tienen independientemente por 1 ó 2.
16. 16. Producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 10 a 15, caracterizado porque se elige entre: 2-{t(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}-N-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluoromet¡l)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)etanamina; N,N-bis(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil- 0-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)glicinato de etilo; - N,N-bis(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9Rl10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[ ,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)glicina; 2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6>9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromen- 0-il]oxi}-N-(2-{[(3S,5aS,6R,8aSl9R,10R,12R, 2aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)acetamida; (SS.SaS.eR.eaS.QR.IOR^R^aR.S'S.Sa'S.e'R.ea'S.Q'R.IO' R,12,R,12a,R)-10,10,-[(2E)-but-2-en-1,4-diilbis(oxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-ijisocromeno]; (SS.SaS.eR.SaS^R.IOR.^R.^aR.S'S.Sa'S.e'R.ea'S.Q'R.IO' R,12'R,12a,R)-10,10'-[(2Z)-but-2-en-1,4-diilbis(oxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromeno]; (SS.SaS.eR.eaS.SR.IOR.^R.^aR.S'S.Sa'S.e'R.ea'S.Q'R.IO' R,12,R,12a'R)-10,10,-[(2R,3R)-oxiran-2,3-diilbis(metilenoxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromeno]; - (1-(2-{[(3S)5aS>6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)-4-({[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6l9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-¡]isocromen-10-il]oxi}metil)-1 H-1 ,2,3-triazol; - 1-(2-{[(3SI5aSI6RI8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)-5-({[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3, 12-epoxi[1 ,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-M]oxi}etil)-1 H-1 ,2,3-triazol.
17. 17. Producto de fórmula general según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque está en forma 1) no quiral, o 2) racémica, o 3) enriquecida en un estereoisómero, o 4) enriquecida en un enantiómero; y porque está opcionalmente salificada.
18. 18. Medicamento, caracterizado porque comprende un producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal de adición de este producto con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del producto de fórmula (I).
19. 19. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este producto, asi como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. 20. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el producto de fórmula (III) siguiente: en el que B representa un sustituyente B^ o B2 tal como se ha definido anteriormente, sufre una sustitución del átomo de bromo con ayuda de un nucleófilo tal como un bromo-alcohol, para obtener un producto de fórmula general (II) siguiente: en el que X representa un sustituyente X-¡ o X2, tal como se ha definido anteriormente, n representa n-i o n2, tal como se ha definido anteriormente, y en el que bien G representa un grupo saliente tal como un átomo de bromo, a continuación este producto de fórmula general (II) sufre una sustitución nucleófila para formar un dimero de fórmula general (I) o un precursor de un producto de fórmula general (I), bien G representa una función química F1, que puede activarse opcionalmente mediante una reacción de reducción o de oxidación, a continuación este producto de fórmula general (II) reacciona con otro producto de fórmula (II) en la que G representa un grupo saliente tal como un átomo de bromo o una función química F2 susceptible de reaccionar con F1, para formar un dimero de fórmula general (I) o un precursor de un producto de fórmula general (I).
21. 21. Uso de un producto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico.
22. 22. Uso según la reivindicación 21 , caracterizado porque el estado patológico es cáncer.
23. 23. Uso de un producto de fórmula (I ) según cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento útil para tratar las patologías en las que se hace una neovascularización o angiogénesis de forma inapropiada, es decir, en los cánceres en general , pero también en los cánceres particulares tales como el sarcoma de Kaposi o el hemoangioma infantil , la artritis reumatoide, la osteoartritis y/o sus dolores asociados, las enfermedades inflamatorias del intesti no tales como la recto-colitis hemorrágica o la enfemedad de Crohn's, las patologías del ojo tales como la degenerescencia macular asociada a la edad, las reti nopatías diabéticas, la i nflamación crónica, la psoriasis.
24. 24. A título de productos intermediarios, productos de fórmula general (I I) en la que X es un átomo de oxígeno, n tiene por valor 0, 1 , 2, 3 ó 4, B es un grupo trifl uorometilo y G representa un átomo de bromo, un grupo -N3, -NH2 , alquenilo, alquinilo o -COOH .