MX2008012729A - Inhibidores de renina para el tratamiento de hipertension. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de hipertensión, los cuales comprenden administrar a un animal de sangre caliente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como a métodos para prevenir las complicaciones secundarias ligadas al cese del tratamiento de hipertensión.

Description

INHIBIDORES DE RENIÑA PARA EL TRATAMI ENTO DE HI PERTENSION La presente invención se refiere a métodos terapéuticos q ue involucran la administración de inhibidores de renina , tales como alisquireno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, la presente invención proporciona métodos convenientes para el tratamiento de hipertensión , los cuales comprenden en particular alisquireno, de preferencia una sal de hemi-fumarato del mismo. Introducción En lo siguiente, se debe entender que el término "alisquireno", si no se define de u na manera específica, es tanto la base libre como una sal del mismo, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , más preferiblemente un hemi-fumarato del mismo. La renina liberada desde los ríñones disocia el angiotensinógeno en la circulación para formar el decapéptido angiotensina I . A su vez, éste es disociado por la enzima convertidora de angiotensina en los pulmones, en los ríñones, y en otros órganos, para formar el octapéptido angiotensina I I . El octapéptido aumenta la presión sangu ínea tanto directamente mediante vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación de las glándulas ad renales de la hormona de retención del ión de sodio aldosterona , acompa ñado por u n aumento en el volumen del fluido extracelular. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina provocan aproximadamente una reducción en la formación de la angiotensina I. Como resultado, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es la causa directa, por ejemplo, del efecto anti-hipertensivo de los inhibidores de renina. De conformidad con lo anterior, los inhibidores de renina, o las sales de los mismos, se pueden emplear, por ejemplo, como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva y otras complicaciones de la hipertensión, tales como embolia. Se sabe que el inhibidor de renina, alisquireno, en particular un hemi-fumarato del mismo, es efectivo como un tratamiento para reducir la presión sanguínea sin importar la edad, el sexo, o la raza, y también es bien tolerado. El alisquireno en la forma de la base libre, está representado por la siguiente fórmula: y se define químicamente como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxo-propil)-2,7-di-(1-metil-etil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida. Como se describe anteriormente, se prefiere más la sal de hemi-fumarato del mismo, la cual se da a conocer específicamente en la Patente Europea Número EP 678503 A como el Ejemplo 83.

Aunque en muchos casos los agentes anti-hipertensivos pueden proporcionar un control adecuado de la presión sanguínea en los pacientes hipertensos, normalmente es necesario un estricto complemento para asegurar un control apropiado de la presión sanguínea. La terapia con agentes anti-hipertensivos tiene que hacerse a intervalos regulares con el objeto de proporcionar un control confiable y duradero de la presión sanguínea. Idealmente, los agentes anti-hipertensivos se administran diariamente para mantener la presión sanguínea constantemente dentro del intervalo deseado. Sin embargo, se puede observar que, con ciertos agentes anti-hipertensivos, no se puede lograr un control completo de 24 horas, o cuando se toman en tiempos ligeramente diferentes, puede haber un riesgo de falta de un control continuo de la presión sanguínea. También, se sabe que es problemática la adherencia al régimen de medicación prescrito, conocido como cumplimiento con la terapia, en los pacientes con una enfermedad esencialmente asintomática como la hipertensión. Las dosis perdidas del medicamento anti-hipertensivo pueden dar como resultado potencialmente un rebote de la hipertensión y un control sub-óptimo de la hipertensión, exponiendo potencialmente al paciente a un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. Se hace mención en particular de ciertas complicaciones cardíacas que pueden presentarse después de las dosis perdidas del agente anti-hipertensivo, en particular en los pacientes que ya estén en un riesgo particular de tener tales complicaciones, tales como los pacientes que han sufrido previamente de un infarto de miocardio. Dada la realidad clínica del cumplimiento sub-óptimo con la terapia, por consiguiente, es importante investigar adicionalmente la persistencia de la eficacia, y los efectos del retiro o rebote, con el objeto de proporcionar una terapia efectiva y segura para tratar la hipertensión, teniendo en mente que la administración del fármaco tiene lugar en el hogar en la mayoría de los casos, de tal manera que el cumplimiento o la falta del mismo es una cuestión importante que no puede ser controlada suficientemente por el médico. Breve Descripción de la Invención Después de intensas investigaciones, se encontró de una manera sorprendente que los inhibidores de renina, tales como alisquireno, a diferencia de muchos otros agentes contra la hipertensión, tienen una alta persistencia inesperada del efecto reductor de la presión sanguínea, proporcionando de esta manera un método terapéutico seguro y eficiente para el tratamiento de hipertensión. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de hipertensión, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual se sostiene un efecto anti-hipertensión más allá del cese de la administración del inhibidor de renina. La presente invención también se refiere a un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de hipertensión, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual la presión sanguínea a los niveles de la línea base durante un período de cuando menos 5 días después de cesar la administración del inhibidor de renina. La presente invención se refiere además a un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de hipertensión, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual no se observa rebote de hipertensión después de cesar la administración del inhibidor de renina. La presente invención también se refiere a un método para prevenir complicaciones secundarias ligadas al cese del tratamiento de hipertensión, comprendiendo este método administrar a un animal de sangre caliente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por consiguiente, con la presente invención, se controla la presión sanguínea de una manera más consistente a través del tiempo, inclusive cuando se pierdan ocasionalmente las dosis, y no hay evidencia de una mayor variabilidad del nivel de la presión sanguínea a través del tiempo, y por consiguiente, no hay resultados m ás pobres . Éste es u n notorio beneficio observado con los in hibidores de ren ina . Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 describe la presión sang u ínea diastólica sentado promedio (mmHg) durante el período de retiro aleatorizado por el grupo de tratamiento y la cita (semana) - estudio a largo plazo (población de retiro aleatorizado ITT) empezando desde el mes 1 1 (cita 1 0) . La Figura 1 describe la presión sangu ínea sistólica sentado promedio (mmHg) durante el período de retiro aleatorizado por el grupo de tratamiento y la cita (semana) - estudio a largo plazo (población de retiro aleatorizado ITT) empezando desde el mes 1 1 (cita 1 0) . La Figura 3 describe el cambio desde la línea base en la presión sangu ínea diastólica sentado promedio (mmHg) por semana y el grupo de tratamiento después de 8 semanas de tratamiento con la cantidad indicada de alisq uireno o placebo. Descripción Detallada de la Invención Más adelante se enlistan alg unas de las definiciones de los diferentes términos adicionales utilizados en la presente para describir ciertos aspectos de la presente invención . Sin embargo, las definiciones utilizadas en la presente son las que se conocen generalmente en la materia, por ejemplo hipertensión , y se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva , a menos que sean limitados de otra manera en casos específicos. El término "prevención" se refiere a la administración profiláctica a pacientes sanos para prevenir el desarrollo de las condiciones mencionadas en la presente. Más aún, el término "prevención" significa la administración profiláctica a los pacientes que estén en una etapa previa de las condiciones que se vayan a tratar. Esto también es referido como prevención primaria. En adición, el término "prevención" abarca también la "prevención secundaria", la cual se refiere a la administración a pacientes que ya hayan tenido una condición, con el objeto de prevenir su recurrencia o empeoramiento, o para prevenir las complicaciones que puedan presentarse de la condición. El término "demora del establecimiento de", como se utiliza en la presente, se refiere a la administración a pacientes que estén en una etapa previa de la condición que se vaya a tratar, en donde se diagnostique a los pacientes con una pre-forma de la condición correspondiente. El término "tratamiento" se entiende como el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combatir la enfermedad, condición, o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un fármaco o de un agente terapéutico que provocará la respuesta biológica o médica deseada de un tejido, sistema, o un animal (incluyendo el hombre), que esté siendo buscada por un investigador o clínico.

El término "dosis reducida que por sí misma no es efectiva para tratar hipertensión", se refiere a una cantidad de un fármaco o de un agente terapéutico que es demasiado baja para provocar la respuesta biológica o médica deseada de un tejido específico, sistema, o de un animal individual (incluyendo el hombre), como sea buscada por un investigador o clínico. La dosis reducida es una dosis específica para el sujeto particular que se esté tratando, y es específicamente una dosis que es insuficiente para ese sujeto individual con el fin de reducir la presión sanguínea hasta la presión sanguínea objetiva. De una manera específica, para el animal individual (incluyendo el hombre), la dosis seleccionada respectiva no puede controlar la hipertensión en este animal (incluyendo el hombre), en particular la presión sanguínea objetiva de <140 mmHg de presión sistólica, y <90 mmHg de presión diastólica. La dosis reducida puede ser cualquier fracción de una cantidad efectiva, por ejemplo en particular para el alisquireno, puede ser una dosis menor de 75 miligramos. El término "sinérgico", como se utiliza en la presente, significa que el efecto logrado con los métodos, las combinaciones, y las composiciones farmacéuticas de la presente invención, es mayor que la suma de los efectos que resulten de los métodos y composiciones individuales que comprendan a los ingredientes activos de esta invención por separado. El término "animal de sangre caliente o paciente", se utiliza de una manera intercambiable en la presente, e incluye, pero no se limita a, seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, reses, monos, conejos, ratones, y animales de laboratorio. Los mamíferos preferidos son los seres humanos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal no tóxica comúnmente utilizada en la industria farmacéutica, la cual se puede preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo. El término "hipertensión" se refiere a una condición en donde la presión sanguínea dentro de los vasos sanguíneos es más alta de lo normal, a medida que circula a través del cuerpo. Cuando la presión sistólica excede a 140 mmHg, o la presión diastólica excede a 90 mmHg durante un período de tiempo sostenido, se hace daño al cuerpo. Se recomienda que las poblaciones con mayor riesgo debido a otras condiciones, tales como diabetes, tengan niveles todavía más bajos que los citados anteriormente. Una presión sistólica excesiva puede romper los vasos sanguíneos, y cuando esto ocurre dentro del cerebro, resulta una embolia. La hipertensión también puede provocar un engrosamiento y estrechamiento de los vasos sanguíneos, lo cual finalmente podría conducir a ateroesclerosis. El término "hipertensión", como se utiliza en la presente, pretende abarcar diferentes tipos de hipertensión, tales como los descritos posteriormente en la presente, es decir, hipertensión severa, hipertensión pulmonar, hipertensión maligna, e hipertensión sistólica aislada. El término "hipertensión severa" se refiere a la hipertensión caracterizada por una presión sanguínea sistólica de > 180 mmHg, y una presión sanguínea diastólica de > 110 mmHg. El término "hipertensión pulmonar" (PH) se refiere a un trastorno de los vasos sanguíneos del pulmón, en donde la presión en la arteria pulmonar se eleva al nivel normal de < 25/10 (en especial la hipertensión pulmonar primaria y secundaria), por ejemplo, debido a que se constriñen o se aprietan los pequeños vasos que suministran sangre a los pulmones. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la hipertensión pulmonar se puede dividir en cinco categorías: hipertensión pulmonar arterial (PAH), una hipertensión pulmonar que se presenta en ausencia de una causa conocida que es referida como hipertensión pulmonar primaria, mientras que la hipertensión pulmonar secundaria es causada por una condición seleccionada, por ejemplo, a partir de enfisema; bronquitis; vasculopatías por colágeno, tales como escleroderma, síndrome de Crest o lupus eritematoso sistémico (SLE); hipertensión pulmonar asociada con trastornos del sistema respiratorio; hipertensión pulmonar debida a enfermedad trombótica o embólica crónica; hipertensión pulmonar debida a trastornos que afecten directamente a los vasos sanguíneos pulmonares; e hipertensión pulmonar venosa (PVH). El término "hipertensión maligna" normalmente se define como una presión sanguínea muy alta con hinchamiento del nervio óptico detrás del ojo, denominada papiledema (retinopatía por hipertensión de Keith-Wagner grado IV). Esto también incluye a la HTN maligna en la niñez. El término "hipertensión sistólica aislada" se refiere a la hipertensión caracterizada por una presión sanguínea sistólica de > 140 mmHg, y una presión sanguínea diastólica de <90 mmHg. El término "hipertensión renovascular" (estenosis de la arteria renal) se refiere a una condición en donde el estrechamiento de la arteria renal es significativo, lo cual conduce a un aumento de la presión sanguínea, resultante de la secreción de renina por parte de los ríñones. Los biomarcadores incluyen renina, PRA, y pro-renina. El término "efecto anti-hipertensivo" se refiere a un control de la presión sanguínea hasta la normal. De preferencia, la presión sanguínea normal se caracteriza por una presión sanguínea objetiva de <140 mmHg, de preferencia <138 mmHg de presión sistólica, y <90 mmHg de presión diastólica. En las modalidades preferidas, el efecto anti-hipertensivo se refiere a una presión sanguínea diastólica sentado promedio menor de 89 mmHg, de preferencia menor de 88 mmHg, más preferiblemente de 87 mmHg ó más baja. En otras modalidades preferidas, el efecto anti-hipertensivo se refiere a una presión sanguínea sentado promedio menor de 140 mmHg, de preferencia de 139 mmHg, más preferiblemente de 138 mmHg ó más baja. De una manera preferible, el efecto anti-hipertensivo se sostiene durante más de 3 días, más preferiblemente durante más de 10 días, todavía de una manera más preferible durante más de 21 días, tal como de 2 a 5 semanas, y muy preferiblemente 2, 3, ó 4 semanas.

El término "cese de la administración del inhibidor de renina" significa el retiro del inhibidor de renina para tratar hipertensión. Típicamente, se refiere a la descontinuación completa o intermitente de la administración del inhibidor de renina, o a la administración de una dosis reducida del inhibidor de renina que por sí misma no es efectiva para tratar la hipertensión en el animal de sangre caliente. La interrupción completa significa que se termina una terapia con el inhibidor de renina. La interrupción intermitente significa que se detiene una terapia con el inhibidor de renina y se toma nuevamente después de cierto período de tiempo. Esto puede suceder cuando falte una dosis o dosis, o cuando se interrumpa la terapia a propósito. Esto último puede suceder, por ejemplo, por ciertas razones de salud y seguridad. El período de tiempo para la interrupción intermitente puede ser cualquier período de tiempo adecuado, tal como desde un día hasta varias semanas, de preferencia ya sea un período corto de 1 a 6 días, tal como de 2 a 5 días, o bien un período más largo de 1 a 4 semanas, tal como de 2 a 3 semanas. Hablando en términos generales, el cese intermitente puede referirse a cualquier instancia en donde el fármaco se tome con menos frecuencia que la prescrita. De una manera alternativa, el término "cese" se refiere a la administración de una dosis reducida del inhibidor de renina que por sí misma no es efectiva para tratar la hipertensión en el animal de sangre caliente. La dosis reducida es una dosis específica para el sujeto particular que se esté tratando, y es específicamente una dosis que es insuficiente para que ese sujeto individual reduzca la presión sanguínea hasta la presión sanguínea objetiva, en particular de <140 mmHg de presión sistólica, y <90 mmHg de presión diastólica. La dosis reducida puede ser cualquier fracción de una cantidad efectiva, por ejemplo en particular para el alisquireno, puede ser una dosis debajo de 75 miligramos. De preferencia, el cese se refiere a la interrupción intermitente de la administración del inhibidor de renina durante la terapia. El término "abrupto" en relación con el cese de la administración del inhibidor de renina, se refiere a un cese sin un ajuste previo, tal como una reducción gradual de la dosis. Cuando se contempla un régimen de tratamiento diario, un cese abrupto adecuadamente se refiere a un cese desde un día hasta el otro, en donde se administra una día la dosis terapéuticamente efectiva, y al día siguiente no se proporciona tratamiento. De preferencia, el efecto anti-hipertensivo se sostiene después del cese abrupto. De preferencia, la presión sanguínea no regresa a la línea base durante un período de cuando menos 5 días después del cese abrupto. Preferiblemente, no se observa rebote de hipertensión después del cese abrupto. El término "nivel de la línea base" se refiere al nivel de la presión sanguínea del sujeto tratado antes de la terapia con el inhibidor de renina para tratar la hipertensión. El nivel de la línea base se refiere a cualquiera o a tanto la presión sanguínea sistólica como la diastólica. En consecuencia, el nivel de la línea base para la presión sistólica puede ser de > 140 mmHg, tal como > 150 mmHg, ó > 160 mmHg, dependiendo del individuo, y el nivel de la línea base para la presión diastólica puede ser de > 90 mmHg, tal como > 95 mmHg, dependiendo del individuo. De una manera preferible, la presión sanguínea no regresa a los niveles de la línea base durante un período de cuando menos 5 días, más preferiblemente hasta varias semanas, tal como 2, 3, ó 4 semanas. El término "rebote de hipertensión" se refiere a una elevación de la presión sanguínea arriba de los niveles de la línea base después del cese de la administración del inhibidor de renina. Típicamente, el rebote de hipertensión puede encontrarse dentro de los primeros días y hasta dentro de dos semanas después del cese de una terapia contra la hipertensión. Para los propósitos de los estudios conducidos en relación con la presente solicitud, el rebote de hipertensión de preferencia se refiere a una elevación de >5 mmHg arriba de la línea base para la presión sanguínea diastólica, y/o >10 mmHg para la presión sanguínea sistólica. De preferencia, no se observa ningún rebote de hipertensión durante un período de cuando menos 5 días, más preferiblemente hasta varias semanas, tal como 2, 3, ó 4 semanas. El término "complicaciones secundarias ligadas al cese del tratamiento de hipertensión" puede referirse a la hipertensión de rebote. También se puede referir a las complicaciones cardíacas, en particular cuando se tratan pacientes con cierto riesgo de desarrollar estas complicaciones. Tales complicaciones se refieren en particular a infarto de miocardio (MI), incluyendo infarto de miocardio agudo, y embolia. Los inhibidores de renina adecuados incluyen compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en ditequireno (nombre químico: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetil-etoxi)-carbonil]-L-prolil-L-fenil-alanil-N-[2-hidroxi-5-metil-1-(2-metil-propil)-4-[[[2-metil-1-[[(2-piridinil-metil)-amino]-carbonil]-butil]-amino]-carbonil]-hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlaquireno (nombre químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinil-carbonil)-L-fenil-alanil-N-[1-(ciclohexil-metil)-2-hidroxi-3-(1-metil-etoxi)-3-oxo-propil]-S-metil-L-cisteinamida); y zanquireno (nombre químico: [1 S-[1 R*[R*(R*)],2S*,3R*]-N-[1 -(ciclohexil-metil)-2,3-dihidroxi-5-metil-hexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1 -piperazinil)-sulfonil]-metil]-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-tiazol-propanamida), de preferencia, en cada caso, la sal de clorhidrato de los mismos, SPP630, SPP635, y SPP800, como son desarrollados por Speedel. Los inhibidores de renina preferidos de la presente invención incluyen RO 66-1132 y RO 66-1168 de las Fórmulas (I) y (II): En particular, la presente invención se refiere a u n inhibidor de renina que es un derivado de amida del ácido S-amino-y-hidroxi-aril-alcanoico de la Fórmula : donde es halógeno, haloalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-HN-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un alquilo, R puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende de 1 a 6 átomos de carbono, en especial de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metilo, etilo, propilo normal e isopropilo, butilo normal, isobutilo y butilo terciario, pentilo, y hexilo. Como un haloalquilo, Ri puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono, en especial 1 ó 2 átomos de carbono. Los ejemplos son fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, 2-cloro-etilo, y 2,2,2-trifluoro-etilo. Como un alcoxilo, R-, y R2 pueden ser lineales o ramificados, y de preferencia comprenden de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxilo, etoxilo, propiloxilo normal e isopropiloxilo, butiloxilo normal, isobutiloxilo y butiloxilo terciario, pentiloxilo, y hexiloxilo. Como un alcoxi-alquilo, RT puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxilo de preferencia comprende de 1 a 4, y en especial 1 ó 2 átomos de carbono, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 4-metoxi-butilo, 5-metoxi-pentilo, 6-metoxi-hexilo, etoxi-metilo, 2-etoxi-etilo, 3-etoxi-propilo, 4-etoxi-butilo, 5-etoxi-pentilo, 6-etoxi-hexilo, propiloxi-metilo, butiloxi-metilo, 2-propiloxi-etilo, y 2-butiloxi-etilo.

Como un alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, R-, puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxilo de preferencia comprende de 1 a 4, y en especial 1 ó 2 átomos de carbono, y el grupo alquiloxilo de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son metoxi-metiloxilo, 2-metoxi-etiloxilo, 3-metoxi-propiloxilo, 4-metoxi-butiloxilo, 5-metoxi-pentiloxilo, 6-metoxi-hexiloxilo, etoxi-metiloxilo, 2-etoxi-etiloxilo, 3-etoxi-propiloxilo, 4-etoxi-butiloxilo, 5-etoxi-pentiloxilo, 6-etoxi-hexiloxilo, propiloxi-metiloxilo, butiloxi-metiloxilo, 2-propiloxi-etiloxilo, y 2-butiloxi-etiloxilo. En una modalidad preferida, R-< es metoxi- ó etoxi-alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 es de preferencia metoxilo ó etoxilo. Se prefieren en particular los compuestos de la Fórmula (III), en donde Ri es 3-metoxi-propiloxilo, y R2 es metoxilo. Como un alquilo ramificado, R3 y R4 de preferencia comprenden de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos son isopropilo, isobutilo y butilo terciario, y los isómeros ramificados de pentilo y hexilo. En una modalidad preferida, R3 y R4 en los compuestos de la Fórmula (III) son en cada caso isopropilo. Como un cicloalquilo, R5 puede comprender de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, prefiriéndose en especial 3 6 5. Algunos ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y ciclo-octilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, tiol, t i o a I q u i I o , nitro, ciano, heterociclilo, y similares. Como un alquilo, R5 puede ser lineal o ramificado en la forma de alquilo, y de preferencia comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo se enlistan anteriormente en la presente. Se prefieren metilo, etilo, propilo normal e isopropilo, butilo normal, isopropilo y butilo terciario. Como un hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y de preferencia comprende de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxi-propilo, 2-, 3-, ó 4-hidroxi-butilo, hidroxi-pentilo, e hidroxi-hexilo. Como un alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxilo de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-metoxi-etilo, 2-metoxi-propilo, 3-metoxi-propilo, 2-, 3-, ó 4-metoxi-butilo, 2-etoxi-etilo, 2-etoxi-propilo, 3-etoxi-propilo, y 2-, 3-, ó 4-etoxi-butilo. Como un alcanoiloxilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado. El grupo alcanoiloxilo de preferencia comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo de preferencia comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son formiloxi-metilo, formiloxi-etilo, acetiloxi-etilo, propioniloxi-etilo, y butiroiloxi-etilo. Como un amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ram ificado , y de preferencia com prende de 2 a 4 átom os de carbono. Algu nos ejem plos son 2-a m ino-etilo, 2- ó 3-am ino-propilo, y 2-, 3-, ó 4-am ino-butilo . Como alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono-am ino-alquilo de 1 a 6 átomos de ca rbono y dialq uilo de 1 a 6 átomos de carbono-am ino-alquilo de 1 a 6 átom os de carbono , R5 puede ser lineal o ramificado. El grupo alquil-amino de preferencia comprende g rupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo tiene de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-metil-amino-etilo, 2-dimetil-amino-etilo, 2-etil-amino-etilo, 2-etil-amino-etilo, 3-metil-amino-propilo, 3-dimetil-amino-propilo , 4-metil-amino-butilo, y 4-dimetil-amino-butilo. Como un HO(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y el g rupo alquilo de preferencia comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, y carboxi-butilo. Como un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-0-(0)C-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y los grupos alquilo de preferencia comprenden , independientemente unos de otros, de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son metoxi-carbonil-metilo, 2-metoxi-carbonil-etilo, 3-metoxi-carbonil-propilo, 4-metoxi-carbonil-butilo, etoxi-carbonil-metilo, 2-etoxi-carbonil-etilo, 3-etoxi-carbonil-propilo, y 4-etoxi-carbonil-butilo. Como un H2N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 puede ser lineal o ramificado, y el grupo alq uilo de preferencia comprende de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son carbamido-etilo, 2-carbamido-etilo, 2-carbamido-2,2-d¡metil-etilo, 2-ó 3-carbamido-propilo, 2-, 3-, ó 4-carbamido-butilo, 3-carbamido-2-metil-propilo, 3-carbamido- 1 ,2-dimetil-propilo, 3-carbamido-3-etil-propilo, 3-carbamido-2,2-dimetil-propilo, 2-, 3-, 4- ó 5-carbamido-pentilo, 4-carbamido-3,3- ó -2,2-dimetil-butilo. De preferencia, R5 es 2-carbam id o-2, 2 -di metí l-etilo . De conformidad con lo anterior, se prefieren los derivados de amida del ácido 5-amino-y-hidroxi-aril-alcanoico de la Fórmula (I I I), que tienen la Fórmula: en donde Ri es 3-metoxi-propiloxilo; R2 es metoxilo; y R3 y R4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; qu ímicamente definidos como 2(S) ,4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2 ,2-dimetil-3-oxo-propil)-2 ,7-di-( 1 -metil-etil)-4-hid roxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida, también conocida como alisquireno, y como está representado por la Fórmula (V) . El término "alisquireno" , si no se define de una manera específica , debe entenderse tanto como la base libre así como una sal del mismo, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más preferiblemente una sal de hemi-fumarato del mismo. El inhibidor de renina de la Fórmula (V) de preferencia está en la forma de una sal de hemi-fumarato. La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patentes International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona experta en la materia está absolutamente capacitada para identificar los agentes activos y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba convencionales, tanto in vitro como in vivo. Los ingredientes activos correspondientes o las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos también se pueden utilizar en la forma de un solvato, tal como un hidrato, o incluyendo a otros solventes utilizados para la cristalización. Los compuestos pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar las sales de adición de ácido correspondientes que tengan, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tengan un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. Los compuestos pueden estar presentes en la forma de profármaco. La invención incluye pro-fármacos para las especies farmacéuticas activas de la invención, por ejemplo, en donde se protegen o se derivan u no o m ás g ru pos funcionales, pero se pueden converti r in vivo hasta el grupo funcional, como en el caso de los ésteres de los ácidos carboxílicos que se pueden convertir in vivo hasta el ácido libre, o en el caso de las aminas protegidas, hasta el grupo amino libre. El término "pro-fármaco" , como se utiliza en la presente, representa en particular los compuestos que se transforman rápidamente in vivo hasta el compuesto progenitor, por ejemplo mediante hidrólisis en la sang re. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella , Pro-drugs as Novel Delivery Systems , Volumen 14, de la A. C . S. Symposium Series, Edward B . Roche, editor, Bioreversible Carriers in Drug Design American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987; H . Bundgaard , editor, Design of Prodrugs , Elsevier, 1985; y Judkins y colaboradores, Synthetic Communications, 26(23), 4351 -4367 (1 996) , cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia . Por consiguiente, los pro-fármacos incluyen los fármacos que tengan un g rupo funcional q ue se haya transformado en un derivado reversible del mismo. Típicamente, estos pro-fármacos se transforman hasta el fármaco activo mediante hidrólisis. Como los Ejemplos se pueden mencionar los siguientes: Grupo Funcional Derivado Reversible Ácido carboxilico Ésteres, incluyendo, por ejemplo, ésteres de aciloxi-alquilo, amidas. Alcohol Ésteres, incluyendo, por ejemplo, sulfatos y fosfatos, así como los ésteres de los ácidos carboxílicos. Amina Amidas, carbamatos, iminas, enaminas. Carbonilo (aldehido, Iminas, oximas, acetales/cetales, cetona) enol-ésteres, oxazolidinas, y tiazoxolidinas. Los pro-fármacos también incluyen los compuestos que se pueden convertir hasta el fármaco activo mediante u na reacción de oxidación o reducción . Como ejemplos se pueden mencionar: Activación Oxidativa N- y O-desalquilación . Desaminación oxidativa . N-oxidación . Epoxidación . Activación Reductiva Reducción azoica . Reducción de sulfóxido. Reducción de disulfuro . Alquilación bio-reductiva. · Nitro-reducción . También se deben mencionar como activaciones metabólicas de pro-fármacos, la activación de n ucleótidos, la activación por fosforilación , y la activación por descarboxilación . Para información adicional, ver "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R. B. Silverman (en particular Capítulo 8, páginas 497 a 546), incorporado a la presente como referencia. El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a Edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991 ). Por consiguiente, será apreciado por los expertos en la materia que, aunque los derivados protegidos de los compuestos de la invención pueden no poseer una actividad farmacológica como tales, se pueden administrar, por ejemplo parenteralmente u oralmente, y después se metabolizan en el cuerpo para formar los compuestos de la invención, los cuales son farmacológicamente activos. Estos derivados, por consiguiente, son ejemplos de "pro-fármacos". Todos los pro-fármacos de los compuestos descritos se incluyen dentro del alcance de la invención. Las preparaciones farmacéuticas descritas en la presente pueden ser para administración enteral, tal como oral, y también rectal o parenteral, a homeotermos, comprendiendo las preparaciones al compuesto farmacológico activo ya sea solo o junto con sustancias farmacéuticas auxiliares acostumbradas. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten en de aproximadamente el 0.1 por ciento al 90 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 80 por ciento del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral, y también ocular, por ejemplo, están en formas de dosis unitaria, tales como tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas o supositorios, y también ampolletas. Éstas se preparan de una manera que es conocida por sí misma, por ejemplo empleando procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, solubilización, o liofilización. Por consiguiente, se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral mediante la combinación del compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea se granula una mezcla que se haya obtenido, y si se requiere o es necesario, se procesa la mezcla o el granulado en tabletas o en núcleos de tabletas recubiertos, después de haber agregado las sustancias auxiliares adecuadas. La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad, y/o la condición individual. Las dosificaciones preferidas para los ingredientes activos de la preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son las dosificaciones terapéuticamente efectivas, en especial aquéllas que están comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de la administración oral, se va a estimar una dosis diaria aproximada de alrededor de 1 miligramo a aproximadamente 2 gramos, por ejemplo para un paciente de un peso de aproximadamente 75 kilogramos. La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad, y/o la condición individual.

La preparación farmacéutica normalmente se suministrará en una forma unitaria de dosificación adecuada, por ejemplo una cápsula o tableta, y comprendiendo una cantidad apropiada de una combinación como se da a conocer en la presente. Una forma de dosificación oral sólida comprende una cápsula, o más preferiblemente una tableta, o una tableta recubierta de película. Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la invención comprende aditivos o excipientes que sean adecuados para la preparación de la forma de dosificación oral sólida de conformidad con la presente invención. Se pueden utilizar auxiliares de formación de tabletas, comúnmente utilizados en la formulación de tabletas, y se hace referencia a la extensa literatura sobre la materia; ver en particular "Lexicón der Hilfstoffe" de Fiedler, 4a Edición, ECV Aulendorf 1996, que se incorpora a la presente como referencia. Éstos incluyen, pero no se limitan a, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, derrapantes, agentes estabilizantes, rellenos o diluyentes, tensoactivos, formadores de película, reblandecedores, pigmentos, y similares. En una modalidad preferida, la forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención comprende como un aditivo, un relleno. En una modalidad preferida, la forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención comprende, como un aditivo, en adición a un relleno, un desintegrante.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención comprende, como un aditivo, en adición a un relleno y un desintegrante, un lubricante. En una modalidad preferida, la forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención comprende, como un aditivo, en adición a un relleno, un desintegrante y un lubricante, un derrapante. En una modalidad preferida, la forma de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención comprende, como un aditivo, en adición a un relleno, un desintegrante, un lubricante y un derrapante, un aglutinante. Como los rellenos, se pueden mencionar en particular los almidones, por ejemplo almidón de papa, almidón de trigo, almidón de maíz, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMC), y de preferencia celulosa microcristalina, por ejemplo los productos disponibles bajo las marcas comerciales registradas en AVICEL, FILTRAK, HEWETEN ó PHARMACEL. Como los aglutinantes para la granulación húmeda, se pueden mencionar en particular las polivinil-pirrolidonas (PVP), por ejemplo PVP K 30, hidroxi-propil-metil-celulosa, por ejemplo los grados de viscosidad de 3 ó 6 cps, y los polietilenglicoles (PEG), por ejemplo PEG 4000. Un aglutinante más preferido es PVP K 30. Como los desintegrantes, se pueden mencionar en particular carboxi-metil-celulosa de calcio (CMC-Ca), carboxi-metil-celulosa de sodio (CMC-Ca), polivinil-pirrolidona reticulada (por ejemplo, CROSPOVIDONE, POLYPLASDONE ó KOLLIDON XL), ácido algínico, alginato de sodio, y goma guar, más preferiblemente polivinil-pirrolidona reticulada (CROSPOVIDONE), carboxi-metil-celulosa reticulada (Ac-Di-Sol), almidón de carboxi-metilo de sodio (PIRIMOJEL y EXPLOTAB). Un desintegrante más preferido es CROSPOVIDONE. Como los derrapantes, se pueden mencionar en particular sílice coloidal, tal como dióxido de silicio coloidal, por ejemplo AEROSIL, trisilicato de magnesio (Mg), celulosa en polvo, almidón, talco, y fosfato de calcio tribásico, o combinaciones de éstos con rellenos o aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV). Un derrapante más preferido es el dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, AEROSIL 200). Como los rellenos o diluyentes, se pueden mencionar azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, en particular que tenga una densidad de aproximadamente 0.45 gramos/cm3, por ejemplo AVICEL, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa, y talco. Un relleno más preferido es la celulosa microcristalina. Como los lubricantes, se pueden mencionar en particular, estearato de Mg, estearato de aluminio (Al) o de Ca, PEG 4000 a 8000 y talco, aceite de ricino hidrogenado, ácido esteárico y sales del mismo, ésteres de glicerol, estearil-fumarato de Na, aceite de semilla de algodón hidrogenado, y otros. Un lubricante más preferido es el estearato de Mg.

Los aditivos que se van a utilizar como materiales de recubrimiento de película comprenden polímeros, tales como HPMC, PEG, PVP, copolímero de poliviníl-pirrolidona/acetato de vinilo (PVP-VA), poli-alcohol vinílico (PVA), y azúcar como formadores de película. Un material de recubrimiento más preferido es la HPMC, en especial HPMC 3 cps (cantidad preferida de 5 a 6 miligramos/cm2), y mezclas de las mismas con otros aditivos, por ejemplo los que están disponibles bajo la marca comercial registrada OPADRY. Los aditivos convencionales comprenden pigmentos, tintes, lacas, más preferiblemente Ti02 y óxidos de hierro, agentes contra la viscosidad como talco, y reblandecedores como PEG 3350, 4000, 6000, 8000, u otros. Los aditivos más preferidos son talco y PEG 4000. Las dosis del inhibidor de renina, tal como uno de la Fórmula (V), que se van a administrar a los animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos, por ejemplo de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, en especial las dosis efectivas en la inhibición de la enzima renina, por ejemplo para reducir la presión sanguínea, pueden ser de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 3 gramos, en particular de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1 gramo, por ejemplo de aproximadamente 20 miligramos a 600 miligramos (por ejemplo, de 150 miligramos a 300 miligramos) por persona al día. Las dosis individuales comprenden, por ejemplo, 75, 100, 150, 200, 250, 300, ó 600 miligramos por paciente adulto. Usualmente, los niños reciben aproximadamente la mitad de la dosis para adultos, o pueden recibir la misma dosis que los adultos. La dosis necesaria para cada individuo se puede monitorear y ajustar hasta un nivel óptimo. La dosis inicial recomendada usual de un inhibidor de renina de la Fórmula (V) es usualmente de 150 miligramos una vez al día. En algunos pacientes cuya presión sanguínea no sea adecuadamente controlada, la dosis diaria se puede incrementar hasta 300 miligramos. El inhibidor de renina de la Fórmula (V) se puede utilizar sobre un intervalo de dosificación de 150 miligramos a 300 miligramos, administrados una vez al día. Finalmente, la dosis exacta del agente activo y la formulación particular que se va a administrar, dependen de un número de factores, por ejemplo de la condición que se vaya a tratar, de la duración deseada del tratamiento, y de la velocidad de liberación del agente activo. Por ejemplo, la cantidad del agente activo requerida y la velocidad de liberación del mismo, se pueden determinar con base en las técnicas conocidas in vitro ó in vivo, determinando cuánto tiempo permanece una concentración particular del agente activo en el plasma sanguíneo en un nivel aceptable para un efecto terapéutico. La descripción anterior da a conocer completamente la invención, incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente dadas a conocer en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin mayor elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción anterior, utilizar la presente invención hasta su grado más completo. Por consiguiente, los ejemplos de la presente deben interpretarse como meramente ilustrativos y no como una limitación del alcance de la presente invención de ninguna manera. Ejemplo 1 : Composición de alisquireno - tabletas no recubiertas de 150 miligramos (base libre), en miligramos/unidad.

Tableta Forma de Forma de Forma de compactada Dosificación Dosificación Dosificación con rodillo 1 2 3 Componente Hemi-fumarato de 165.750 165.750 165.750 165.750 alisquireno Celulosa 220.650 84.750 72.250 107.250 microcristalina Polivinil- - - 12.000 12.000 pirrolidona K 30 Crospovidona 84.000 45.000 44.000 48.200 Aerosil 200 4.800 1.500 1.500 1.800 Estearato de 4.800 3.000 4.500 5.000 magnesio Peso Total 480.000 300.000 300.000 340.000 Composición de alisquireno - tabletas no recubiertas de 1 50 miligramos (base libre), en porcentaje en peso.

Tableta Forma de Forma de Forma de compactada Dosificación Dosificación Dosificación con rodillo 1 2 3 Componente Hemi-fumarato de 34.53 55.25 55.25 48.75 alisquireno Celulosa 45.97 28.25 24.08 31.545 microcristalina Polivinil- - - 4 3.53 pirrolidona K 30 Crospovidona 17.5 15 14.67 14.175 Aerosil 200 1 0.5 0.5 0.53 Estearato de 1 1 1.5 1.47 magnesio Porcentaje Total 100.00 100.00 100.00 100.00 5 10 15 )¦¦' 20 25 Composición de alisquireno - tabletas no recubiertas de 150 miligramos (base libre), en miligramos/unidad (divididos en fase interna/externa).

Tableta Forma de Forma de Forma de compactada Dosificación Dosificación Dosificación con rodillo 1 2 3 Componente Fase Interna Hemi-fumarato de 165.75 165.75 165.75 165.75 alisquireno Celulosa 220.65 84.75 72.25 90.25 microcristalina Polivinil- 12.00 12.00 pirrolidona K 30 Crospovidona 36.00 - - 14.20 Aerosil 200 - - - - Estearato de 2.40 magnesio Fase Externa Crospovidona 48.00 45.00 44.00 34.00 Celulosa 17.00 microcristalina Aerosil 200 4.80 1.50 1.50 1.80 Estearato de 2.40 3.00 4.50 5.00 magnesio Peso Total 480.00 300.00 300.00 340.00 Composición de alisquireno - tabletas no recubiertas de 1 50 miligramos (base libre) , en porcentaje en peso (divididas en fase interna/externa).

Tableta Forma de Forma de Forma de compactada Dosificación Dosificación Dosificación con rodillo 1 2 3 Componente Fase Interna Hemi-fumarato de 34.53 55.25 55.25 48.75 alisquireno Celulosa 45.97 28.25 24.08 26.545 microcristalina Polivinil- - - 4 3.530 pirrolidona K 30 Crospovidona 7.5 - - 4.175 Aerosil 200 - - - - Estearato de 0.5 - - - magnesio Fase Externa Crospovidona 10 15 14.67 10 Celulosa - - - 5 microcristalina Aerosil 200 1 0.5 0.5 0.53 Estearato de 0.5 1 1.5 1.47 magnesio Porcentaje Total 100.00 100.00 100.00 100.00 Ejem plo 2: Composición de alisquireno - tabletas recubiertas de película (forma de dosificación 3), en milig ramos/unidad .

Forma de 75 mg 150 mg 300 mg Dosificación (base libre) (base libre) (base libre) 3/Concentración Componente Hemi-fumarato de 82.875 165.750 331 .500 alisquireno Celulosa 53.625 107.250 214.500 microcristalina Polivinil-pirrolidona K 6.000 12.000 24.000 30 Crospovidona 24.100 48.200 96.400 Aerosil 200 0.900 1.800 3.600 Estearato de 2.500 5.000 10.000 magnesio Peso total de la 170.000 340.000 680.000 tableta Premezcla blanca 9.946 16.711 23.9616 Opadry Premezcla roja 0.024 0.238 1.8382 Opadry Premezcla negra 0.030 0.051 0.2002 Opadry Peso total de la tableta recubierta 180.000 357.000 706.000 de película Ejemplo 3: Estudios Clínicos Se examinó la persistencia del efecto después de un estudio de largo plazo, en donde los pacientes fueron tratados durante aproximadamente 1 año. Los pacientes se asignaron aleatoriamente al alisquireno, ya sea en 150 miligramos ó en 300 miligramos al día.

El alisquireno se aumentó hasta 300 miligramos en los pacientes que no habían respondido a los 150 miligramos. Empezando al final de los meses de tratamiento 2 y 3, los investigadores ajustaron la terapia individual con el objeto de alcanzar una presión sanguínea objetiva de <140/90 mmHg. La siguiente titulación de dosis hacia arriba requirió que la presión sanguínea excediera de 140/90 por dos citas consecutivas. No se permitió titulación hacia abajo de alisquireno. En el mes 11 (cita 10), los pacientes que se habían mantenido con la monoterapia con alisquireno entraron a un estudio de retiro de selección aleatoria controlado por placebo para confirmar la eficacia continua. Los pacientes elegibles se estratificaron basándose en la dosis, y se seleccionaron aleatoriamente en una proporción de 1:1, ya sea para continuar su tratamiento actual con monoterapia de alisquireno (150 miligramos de alisquireno ó 300 miligramos de alisquireno), o bien se cambiaron al placebo en una forma doble-ciega. Los resultados sobre la persistencia del efecto después del retiro y la falta de hipertensión de rebote se muestran en la Tabla 1 y en las Figuras 1 y 2. Aunque se redujo un poco el efecto contra la hipertensión en el grupo de placebo, comparándose con el grupo de alisquireno, se observó una persistencia de un efecto reductor de la presión sanguínea durante varias semanas después del retiro, comenzando en el mes 11 (cita 10, como se muestra en las Figuras 1 y 2).

Se evaluó el potencial de un efecto de rebote sobre la presión sanguínea con un retiro abrupto del tratamiento. El rebote se definió como una elevación de >5 mmHg para la presión diastólica, y >10 mmHg para la presión sistólica, y los resultados se presentan por separado. No hubo señal alguna de rebote al retirarse del tratamiento con alisquireno. Tabla 1. Cambios medios desde el mes 11 (cita 10) en la presión sanguínea diastólica sentado promedio (msDBP) y la presión sanguínea sistólica sentado promedio (msSBP) (mmHg) en la cita de retiro aleatorio por parte del grupo de tratamiento en el estudio a largo plazo (población de retiro aleatorizado ITT).

(*) N es el número de pacientes con valores obtenidos tanto en el mes 11 (cita 10) como en la cita posterior al mes 11 (cita 10). (**) El punto final es el mes 11 + 28 días, o la última cita llevada hacia adelante. Nota: Una disminución en el cambio promedio indica una mejora.

En otro estudio, se evaluó el potencial de hipertensión de rebote en seguida del retiro abrupto del tratamiento con alisquireno en los pacientes que terminaron 8 semanas de tratamiento, comparándose con los pacientes que solamente recibieron un placebo. Las dosis probadas fueron de 150, 300, y 600 miligramos de alisquireno. Como se muestra en la Figura 3, las presiones sanguíneas aumentaron en todos los grupos de tratamiento activos después del retiro del fármaco en estudio, pero los valores todavía siguieron siendo más bajos que aquéllos del grupo con placebo a través de todo el período de retiro del fármaco. A los 4 días y a las dos semanas después del retiro del fármaco (últimas dos anotaciones de la Figura 3), más pacientes de los grupos de 150 miligramos, 300 miligramos, y 600 miligramos de alisquireno tenían valores msDBP y msSBP que permanecieron debajo de la línea base, comparándose con el grupo de placebo. Esto demuestra que se observa una buena persistencia del efecto contra la hipertensión en seguida del retiro del tratamiento con alisquireno cuando menos durante el período de estudio de dos semanas, y que no hay señales de hipertensión de rebote.

Claims (40)

REIVINDICACIONES

1 . Un método para la prevención , demora de progreso, o tratamiento de hipertensión , el cual comprende administrar a u n animal de sangre caliente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual se sostiene un efecto anti-hipertensivo más allá del cese de la administración del inhibidor de renina.

2. El método de la reivindicación 1 , en donde el in hibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (I). o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2 , en donde se sostiene el efecto anti-hipertensivo durante más de 3 d ías.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se sostiene el efecto anti-hipertensivo durante más de 1 0 d ías.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se sostiene el efecto anti-hipertensivo durante más de 21 d ías.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se sostiene el efecto anti-hipertensivo durante 2 a 5 semanas.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se sostiene el efecto anti-hipertensivo durante 4 semanas.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se sostiene el efecto anti-hipertensivo más allá del cese abrupto.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se sostiene el efecto anti-hipertensivo más allá del cese desde un día hasta el otro.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cese se refiere a la interrupción completa o intermitente de la administración del inhibidor de renina, o a la administración de una dosis reducida del inhibidor de renina que por sí misma no es efectiva para tratar la hipertensión en el animal de sangre caliente.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cese se refiere a la interrupción intermitente de la administración del inhibidor de renina durante la terapia.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el efecto anti-hipertensivo se refiere a una presión sanguínea diastólica sentado promedio debajo de 90 mmHg.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el efecto anti-hipertensivo se refiere a una presión sanguínea diastólica sentado promedio debajo de 88 mmHg.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el efecto anti-hipertensivo se refiere a una presión sanguínea sistólica sentado promedio debajo de 140 mmHg.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el efecto anti-hipertensivo se refiere a una presión sanguínea sistólica sentado promedio debajo de 138 mmHg.

16. Un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de hipertensión, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual la presión sanguínea no regresa a los niveles de la línea base durante un período de cuando menos 5 días después de cesar la administración del inhibidor de renina.

17. El método de la reivindicación 16, en donde el inhibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El método de la reivindicación 16 ó 17, en donde la presión sanguínea no regresa a los niveles de la línea base durante un período de hasta 4 semanas.

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde la presión sanguínea no regresa hasta los niveles de la línea base durante un período de cuando menos 5 días después del cese abrupto.

20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en donde la presión sanguínea no regresa hasta los niveles de la línea base durante un período de cuando menos 5 días después del cese desde un día hasta el otro.

21. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el cese se refiere a la interrupción completa o intermitente de la administración del inhibidor de renina, o a la administración de una dosis reducida del inhibidor de renina que por sí misma no es efectiva para tratar la hipertensión en el animal de sangre caliente.

22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en donde el cese se refiere a la interrupción intermitente de la administración del inhibidor de renina durante la terapia.

23. Un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de hipertensión, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual no se observa hipertensión de rebote después de cesar la administración del inhibidor de renina.

24. El método de la reivindicación 23, en donde el inhibidor renina es u n compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. El método de la reivindicación 23 ó 24, en donde no se observa hipertensión de rebote durante un período de hasta 4 semanas.

26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde no se observa hipertensión de rebote después del cese abrupto.

27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en donde no se observa hipertensión de rebote después del cese desde un d ía hasta el otro.

28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27 , en donde el cese se refiere a la interrupción completa o intermitente de la administración del inhibidor de renina , o a la admin istración de una dosis reducida del inhibidor de renina que por sí misma no es efectiva para tratar la hipertensión en el animal de sangre caliente.

29. El método de cualq uiera de las reivindicaciones 23 a 28, en donde el cese se refiere a la interrupción intermitente de la administración del inhibidor de renina durante la terapia.

30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en donde la hipertensión de rebote se refiere a una presión sanguínea diastólica o a una presión sanguínea sistólica mayor que la de la línea base en cualquier tiempo durante el retiro.

31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 30, en donde la hipertensión de rebote se refiere a una presión sanguínea diastólica >5 mmHg arriba de la línea base.

32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 31, en donde la hipertensión de rebote se refiere a una presión sanguínea sistólica >10 mmHg arriba de la línea base.

33. Un método para prevenir complicaciones secundarias ligadas al cese del tratamiento de hipertensión, comprendiendo este método administrar a un animal de sangre caliente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. El método de la reivindicación 33, en donde el inhibidor de renina es un compuesto de la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. El método de la reivindicación 33 ó 34, en donde la complicación secundaria es hipertensión de rebote.

36. El método de la reivindicación 33 ó 34, en donde la complicación secundaria es una complicación cardíaca, tal como una seleccionada a partir del grupo que consiste en infarto de miocardio y embolia.

37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, en donde el cese se refiere al cese abrupto.

38. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 37, en donde el cese tiene lugar desde un día hasta el otro.

39. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 38, en donde el cese se refiere a la interrupción completa o intermitente de la administración del inhibidor de renina, o a la administración de una dosis reducida del inhibidor de renina que por sí misma no es efectiva para tratar la hipertensión en el animal de sangre caliente.

40. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 39, en donde el cese se refiere a la interrupción intermitente de la administración del inhibidor de renina durante la terapia.