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MX2008012728A - Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.

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MX2008012728A
MX2008012728A MX2008012728A MX2008012728A MX2008012728A MX 2008012728 A MX2008012728 A MX 2008012728A MX 2008012728 A MX2008012728 A MX 2008012728A MX 2008012728 A MX2008012728 A MX 2008012728A MX 2008012728 A MX2008012728 A MX 2008012728A
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MX
Mexico
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inhibitor
lower alkyl
amino
mono
phenyl
Prior art date
Application number
MX2008012728A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard William Versace
Paul W Manley
Ronald Richard Linnartz
Gregory Peter Burke
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

La invención se refiere a una combinación que comprende un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R, y uno o más agentes farmacéuticamente activos; a composiciones farmacéuticas que comprenden esta combinación; a métodos de tratamiento que comprenden esta combinación; a procesos para la elaboración de esta combinación; y a un paquete comercial que comprende dicha combinación.

Description

COMBINACIONES DE AGENTES TERAPÉUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER La invención se refiere a una combinación que comprende un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-AbI, c-Kit, y PDGF-R; y uno o más agentes farmacéuticamente activos; a composiciones farmacéuticas que comprenden esta combinación; a métodos de tratamiento que comprenden esta combinación; a procesos para la elaboración de esta combinación; y a un paquete comercial que comprende dicha combinación. Antecedentes de la invención Las cinasas de proteína (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de los residuos específicos de serina, treonina o tirosina en las proteínas celulares. Estas modificaciones posteriores a la traducción de las proteínas de sustrato actúan como interruptores moleculares que regulan la proliferación, activación y/o diferenciación celular. Se ha observado una actividad aberrante o excesiva de la cinasa de proteína en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos. En un número de casos, ha sido posible tratar las enfermedades, tales como los trastornos proliferativos, haciendo uso de los inhibidores de cinasa de proteína in vitro e in vivo. También se sabe que diferentes combinaciones de ingredientes activos pueden aumentar el comportamiento anti-tumoral. Por consiguiente, existe una necesidad continua de nuevas combinaciones de inhibidores de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit y PDGF-R, en especial 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirim¡dinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida. Breve Descripción de la Invención La invención se refiere una combinación que comprende: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF- R; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF- R; (b) un agente farmacéuticamente activo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere además a un paquete o producto comercial que comprende: (a) una formulación farmacéutica de un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R; y (b) una formulación farmacéutica de un agente farmacéuticamente activo para su uso simultáneo, concurrente, separado, o en secuencia. Los componentes de combinación (a) y (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada, o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. La presente invención se refiere además a un método para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas o enfermedades que estén asociadas con, o que sean desencadenadas por, una angiogénesis persistente en un mamífero, en particular un ser humano, con una combinación que comprende: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF- R; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos. Breve Descripción de los Dibujos Figura 1: muestra el porcentaje de inhibición para una matriz de dosis de 9 x 9 de 81-puntos para la combinación con 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida y Vindesina en células A549. Figura 2: muestra el sinergismo para cada punto de dosis comparándose con el modelo de aditividad de Loewe para la combinación con 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4- metí 1-1 H-imidazol-1 - il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida y Vindesina en células A549. Figura 3: muestra el contorno del isobolograma en una inhibición del 20 por ciento para la combinación con 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida y Vindesina en células A549. Figura 4: muestra el porcentaje de inhibición para una matriz de dosis de 9 x 9 de 81 puntos para la combinación con 4-metil-3-[[4- (3-p¡ridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trif luoro-metil)-fenil]-benzam¡da y Estaurosporina en células A549. Figura 5: muestra el sinergismo para cada punto de dosis comparándose con el modelo de adltivldad de Loewe para la combinación con 4-metil-3-[[4-(3-pirid¡n¡l)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida y Estaurosporina en células A549. Figura 6: muestra el contorno del isobolograma en una Inhibición del 40 por ciento para la combinación con 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - r I ) - 3 - (trifluoro-metil)-fenil]-benzamida y Estaurosporina en células A549. Descripción Detallada de la Invención I. El Inhibidor de Cinasa de Tirosina Bcr-Abl, c-Kit y PDGF-R El inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit y PDGF-R de la presente invención es un compuesto de la fórmula I: en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o f en il-al quilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde RÍ y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, f en i l-alq u i lo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto también significa un solo compuesto, sal, o similar. Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros puros, de preferencia como diaestereómeros puros en enantiómeros. La invención se refiere también a los posibles tautómeros de los compuestos de la fórmula I. Alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo o metilo. De preferencia alquilo inferior es metilo, propilo o butilo terciario. Acilo inferior es de preferencia formilo o alquilo inferior-carbonilo, en particular acetilo. Un grupo arilo es un radical aromático que está enlazado con la molécula por medio de un enlace localizado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, en especial uno o dos sustituyentes, seleccionados en especial a partir de amino, amino mono- o di-sustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N , N-di-sustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, tiofenilo, fenil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-sulf inilo, fenil-sulfinilo, fenil-alquilo inferior-sulfinilo, alquilo inferior-fenil-sulfinilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenil-sulfonilo, fenil-alquilo inferior-sulfonilo, alquilo inferior-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-mercapto, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como en especial trifluoro-metan-sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico y alquilendioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metilendioxilo. Arilo es más preferiblemente fenilo, naftilo o tetrahidro-naftilo, que en cada caso está ya sea insustituido o independientemente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo; hidroxilo; hidroxilo eterificado por alquilo inferior, por ejemplo, por metilo, por halo-alquilo inferior, por ejemplo, trif luoro-metilo, o por fenilo; alquilendioxilo inferior enlazado con dos átomos de carbono adyacentes, por ejemplo, metilendioxilo, alquilo inferior, por ejemplo, metilo o propilo; halo-alquilo inferior, por ejemplo, trif luoro-metilo; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo, hidroxi-metilo o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior; por ejemplo, metoxi-metilo o 2-metoxi-etilo; alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo, metoxi-carbonil-metilo; alquinilo inferior, tal como 1-propinilo; carboxilo esterificado, en especial alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo, metoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo o iso-propoxi-carbonilo; carbamoílo N-mono-sustituido, en particular carbamoílo mono-sustituido por alquilo inferior, por ejemplo, metilo, propilo normal o iso-propilo; amino; alquilo inf erior-amino, por ejemplo, metil-amino; di-alquilo inferior-amino, por ejemplo, dimetil-amino o dietil-amino; alquileno i rife rio r-amino, por ejemplo, pirrolidino o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo, morfolino, aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo, piperazino, acM-amino, por ejemplo, acetil-amino o benzoil-amino; alquilo inferior-sulfonilo, por ejemplo, metil-sulfonilo; sulfamoílo; o fenil-sulfonilo. Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como los sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo, y además por oxo, o está fusionado a un anillo benzo, tal como en benzo-ciclopentilo o benzo-ciclohexilo. Alquilo sustituido es alquilo como se define al final, en especial alquilo inferior, de preferencia metilo; en donde pueden estar presentes en donde uno o más, en especial hasta tres sustituyentes, primordialmente a partir del grupo seleccionado de halógeno, en especial flúor, amino, N-alquilo inferior-amino, N , N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo. Se prefiere especialmente trifluoro-metilo. Amino mono- o di-sustituido es en especial amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente unos de otros a partir de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxi-etilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo; fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o 2-fenil-etilo; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; benzoílo sustituido, en donde el radical de fenilo está en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, en donde el radical de fenilo está ¡nsustituido o en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y es de preferencia N-alquilo inferior-amino, tal como N-metil-amino, hidroxi-alquilo inferior-amino, tal como 2-hidroxi-etil-amino o 2-hidroxi-propilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo, fenil-alquilo inferior-amino, tal como bencil-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-fenil-amino, alcanoílo inferior-amino, tal como acetil-amino, o un sustituyente seleccionado a partir del grupo que comprende benzoil-amino y fenil-alcoxilo inferior-carbonil-amino, en donde el radical de fenilo en cada caso está ¡nsustituido o en especial sustituido por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, carbamoílo o amino-carbonil-amino. Amino di-sustituido también es alquileno inferior-amino, por ejemplo, pirrolidino, 2-oxo-pirrolidino o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo, morfolino, o I 1 aza-alquileno ¡nferior-amino, por ejemplo, piperazino o piperazino N-sustituido, tal como N-metil-piperazino o N-metoxi-carbonil-piperazino. Halógeno es en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor, cloro, o bromo. Hidroxilo eterificado es en especial alquiloxilo de 8 a 20 átomos de carbono, tal como n-deciloxilo, alcoxilo inferior (preferido), tal como metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, o terbutiloxilo, fenil-alcoxilo inferior, tal como benciloxilo, feniloxilo, halo-alcoxilo inferior, tal como trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo o 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxilo, o alcoxilo inferior que está sustituido por hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, de preferencia alcoxilo inferior que está sustituido por imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, pirrolilo, bencimidazolilo, tal como -bencimidazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, indolilo o tiazolilo. Hidroxilo esterificado es en especial alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como terbutoxi-carboniloxilo, o fenil-alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como benciloxi-carboniloxilo. Carboxilo esterificado es en especial alcoxilo inferior-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo, iso-propoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo o etoxi-carbonilo, fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, o feniloxi-carbonilo.
Alcanoílo es primordialmente alquil-carbonilo, en especial alcanoílo inferior, por ejemplo, acetilo. Carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido está en especial sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo inferior, f enil-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior, o alquileno inferior, oxa-alquileno inferior o aza-alquileno inferior opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal. Un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos, se refiere a una fracción heterocíclica que está insaturada en el anillo que enlaza el radical de hetero-arilo con el resto de la molécula en la fórmula I y es de preferencia un anillo, en donde en el anillo de enlace, pero opcionalmente también en cualquier anillo templado, cuando menos un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el anillo de enlace de preferencia tiene de 5 a 12, más preferiblemente 5 ó 6 átomos del anillo; y el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como los sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo. De preferencia el grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir de 2 H-p¡ rrol ¡lo , pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, ¡soindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo-[d]-pirazolilo, tienilo y furanilo. Más preferiblemente, el grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, bencimidazolilo, tal como 1 -bencimidazolilo, indazolilo, en especial 5-indazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, en especial 4- u 8-quinolinilo, indolilo, en especial 3-indolilo, tiazolilo, benzo-[d]-pirazolilo, tienilo, y furanilo. En una modalidad preferida de la invención, el radical de piridilo está sustituido por hidroxilo en la posición orto para el átomo de nitrógeno y, por consiguiente, existe cuando menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente, el cual es pi r idi n- ( 1 H)2-ona. En otra modalidad preferida, el radical de piridinilo está sustituido por hidroxilo tanto en la posición 2 como 4 y, por consiguiente, existe en varias formas tautoméricas, por ejemplo, como pirimidin-(1 H,3H)-2,4-diona. Heterociclilo es en especial un sistema heterocíclico de cinco, seis o siete miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados a partir del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual puede estar ¡nsaturado o total o parcialmente saturado, y está insustituido o sustituido en especial por alquilo inferior, tal como metilo, fenil-alquilo inferior, tal como bencilo, oxo, o hetero-arilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo es en especial 2- o 3-pirrolidinilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo, 2- o 3-morfolinilo, 2-oxo-1 H-azepin-3-ilo, 2-tetrahidro-furanilo, o 2-metil- 1 ,3-dioxolan-2-ilo. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Otros compuestos que son particularmente preferidos son: 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzanilida, 4-metil-/V-(3-piridinil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, /V-(4-cloro-fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, ácido 2(R)- y 2(S) - [4- m eti I -3-[[4-(3-pi ridi n il) -2-p i ri m idi n i (]-amino]-benzoil-amino]-propanoico, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirim¡dinil]-amino]-/V-(8-quinolinil)-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-p¡ridinil)-2-pir¡midinil]-amino]-/V-(3-[trifluoro-metoxi]fenil)-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-am¡no]-/V-(2-pirrolidino-etil)-benzamida, 4-rnetil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-(3-pirroliclino-fenil)-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]- \/-(1 -[2-pirimidinil]-4-piperidinil)-benzamida, /V-(4-Di-[2-metoxi-etil]-amino-3-trifluoro-rnetil-fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, ?/-(4-[1 H-lmidazol¡l]-3-trifluoro-metil-fen¡l)-4-met¡l-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/\/-(2-pirrolidino-5 trifluoro-metil-fenil)-benzamida, /V-(3,4-difluoro-fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-(3-trifluoro-metil-bencil)-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirirnidinil]-amino]-A/-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida, A/-(3-cloro-5-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, W-(4-dimetil-amino-butil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-benzamida, 4-metil-/V-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-trifluoro-metil-fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-A/-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3-trifluoro-metil-fenil]-benzamida, 4-metil-/V-[4-(2-metil-1 H-imidazolil)-3-trif luoro-metil-f enil]-3-[[4 (3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, 4-met¡l-A/-(4-fenil-3-tr¡fluoro-metil-fenil)-3-[[4-(3-pir¡dinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, 4-metil-A/-[4-(4-metil-1 H-imidazolil)-3-trif luoro-metil-fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, 2(R)- y 2(S)-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzo¡l-am¡no]-3-[4-h¡drox¡-fenil]-propanoato de metilo, /V-[2-(/V-ciclohexil-/V-metil-amino-metil)-fenil]-4-nnetil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, ?/-[3-[2-(1 H-lmidazolil)etoxi]fenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, 4-metil-A-[3-morfoMno-5-trifluoro-metil-fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-A/-(4-pirrolidino-3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/\/-(4-piperidino-3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida, 4-metil-/V-[4-morfolino-3-trifluoro-metil-fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, /V-(4-etil-amino-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-(3-trifluoro-metoxi-fenil)-benzamida, /V-[4-(2-hidroxi-propil-amino)-3-trifluoro-metil-fenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzamida, /V-(4-d¡et¡l-amino-3-trifluoro-metil-fen¡l)-4-metil-3-[[4-(3-piridmil)-2-pirimidinil]-amino]-benzarnida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-A/-[3-(3-piridinil)-5-tr¡fluoro-fenil]-benzam¡da, ?/-[3-[3-(1 H-lm¡dazolil)-propoxi]fen¡l]-4-metil-3-[[4-(3-pir¡din¡l)-2-pirimid¡n¡l]-am¡no]-benzamida, 4-met¡l-3-[[4-(3-p¡ridin¡l)-2-p¡rim¡d¡nil]-amino]-/V-[4-(3-p¡rid¡nil)-3-tr¡fluoro-fenil]-benzamida, 4-met¡l-A/-[3-(4-metil-1 - piperaz¡nil)-5-tr¡fluoro-fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pir¡midin¡l]-amino]-benzamida, 4-metil-/V-[3-metil-carbamoil-5-trifluoro-fenil]-3-[[4-(3-piridinil)- 2- pirimidinil]-amino]-benzamida, 4-metil-A/-[3-met¡l-carbamoil-5-morfolino]-3-[[4-(3-pir¡d¡n¡l)-2-pir¡mid¡n¡l]-amino]-benzamida. Otros compuestos que son particularmente preferidos son: 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[3-[3-(1 H-imidazol-1-il)-propoxi]-fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[3-[2-(1 H-imidazol-1 - il)-etox¡]fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[4-(etil-amino)- 3- (trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[4-(dietil-amino)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, (±)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-A/-[4-[(2-hidroxi-propil)-amino]-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/\/-[4-[bis(2-metox¡-etil)-am¡no]-3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[4-(4-metil-1-p¡perazinil)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzam¡da, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[4-(1 -piper¡d¡nil)-3-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-benzam¡da, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[4-(1 -pirrolidinil)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[4-(4-morfol¡n¡l)-3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[4-fenil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[3-[4-(3-piridinil)-3-(trifluoro-metil)-fenil]metil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-p¡ridinil)-2-p¡rimid¡nil]-amino]-/V-[4-(1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, 4-metil-3 [4-(3-piridinil)-2-pirirnidinil]-amino]-/V-[4-(2,4-dimetil 1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2^irimidinil]-amino]-A/-[4-(4-rnetil-1H imidazo 1-1 - il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benza mida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[4-(2-metil-1 H imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[3-(4-morfolinil)-5-[(metil-amino)carbonil]fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-t3-[(metil- am¡no)carbon¡l]-5-(trifluoro-met¡l)-fen¡l]-benzam¡da, 4-metil-3-[[4-(3^ir¡dinil)-2-pirimidinil]-amino]-A/-[5-(3-p¡ridin¡l)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzam¡da, 4-metil-3-[[4-(3-pir¡din¡l)-2-pirimidinil]-amino]-W-[5-(4-morfol¡nil)-3-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidin¡l]-am¡no]-/V-[5-(2-metil-1 H-¡midazol-1-il)-3-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l]-benzam¡da, 4-metil-3-[[4-(3-p¡r¡din¡l)-2-pir¡m¡d¡n¡l]-amino]-A/-[5-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-il)-3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-benzamida, 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/\/-[5-(5-metil-1 H-imidazol-1 - il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzam¡da, 4-metil-3-[[4-(3-pirid¡nil)-2-pir¡rnidin¡l]-am¡no]-/V-[3-(4-metil-1-p¡perazin¡l)-5-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, y 4-met¡l-3-[[4-(3-p¡rid¡n¡l)-2-p¡r¡m¡d¡nil]-am¡no]-/V-[2-(1 -pirrolid¡nil)-5-(trifluoro-metil)-fen¡l]-benzamida. La invención se refiere también al ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-benzoico y al ácido 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-am¡no]-benzoico; y a intermediarios para la formación de las amidas preferidas de la invención. II. Los Agentes Farmacéuticamente Activos El término "agentes farmacéuticamente activos" es amplio, que cubre muchos agentes farmacéuticamente activos que tienen diferentes mecanismos de acción. Las combinaciones de algunos de éstos con un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R, pueden dar como resultado mejoras en la terapia de cáncer. En términos generales, los agentes farmacéuticamente activos se clasifican de acuerdo con el mecanismo de acción. Muchos de los agentes disponibles son anti-metabolitos de las sendas de desarrollo de diferentes tumores, o reaccionan con el ADN de las células tumorales. También existen agentes que inhiben las enzimas, tales como la topoísomerasa I y la topoísomerasa II, o que son agentes anti-mítóticos. El término "agente farmacéuticamente activo" significa en especial cualquier agente farmacéuticamente activo diferente de un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R , o un derivado del mismo. Incluye, pero no se limita a: i. un inhibidor de las proteínas de apoptosis; ii. un esferoide; iii. un inhibidor de cinasa de adenosína; iv. un adyuvante; v. un antagonista de la corteza adrenal; vi. un inhibidor de la senda de AKT; vii. un agente alquilante; viii. un inhibidor de angiogénesís; ix. un anti-andrógeno; X. un anti-estrógeno; xi. un agente contra la hipercalcemia; xii. un antimetabolíto; xiii . un inductor de apoptosis; xiv. un inhibidor de cinasa aurora; xv. un inhibidor de cinasa de tirosina de Bruton (BTK); xvi. un inhibidor de calcineurina; xvii. un inhibidor de cinasa de CaM II; xviii. un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; xix. un inhibidor de fosfatasa CDC25; xx. un inhibidor de cinasa CHK; xxi. un agente de control para regular la genisteína, olomucina y/o tirfostinas; xxii. un inhibidor de ciclo-oxigenasa; xxiii. un inhibidor de cinasa cRAF; xxiv. un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; xxv. un inhibidor de proteasa de cisteína; xxvi. un intercalador de ADN; xxvii. un rompedor de la cadena de ADN; xxviii. un inhibidor de ligasa E3; xxix. una hormona endocrina; xxx. compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico; xxxi. un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; xxxii. un inhibidor de farnesil-transferasa; xxxiii. un inhibidor de cinasa Flk-1; xxxiv. un inhibidor de cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); xxxv. un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); xxxvi. un inhibidor de HSP90; xxxvii. un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (IKK); xxvüi . un inhibidor de cinasa de tirosina receptora de insulina; xxix. un inhibidor de cinasa de cinasa c-Jun N-terminal (JNK); xl. un agente de enlace de microtúbulos; xli. un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); x I i i . un inhibidor de MDM2; x I i i i . un inhibidor de MEK; xliv. un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP); xlv. un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; xlvi . un inhibidor de cinasa MAP p38, incluyendo un inhibidor de cinasa SAPK2/p38; xlvii. un inhibidor de cinasa de tirosina p56; xlviii . un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; xlix. un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; I. un inhibidor de fosfatasa; li. un agente de platino; lii. un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; liii. un inhibidor de PKC y un inhibidor de cinasa PKC delta; liv. un inhibidor de la síntesis de poliamina; Iv. un inhibidor de proteasoma; Ivi. un inhibidor de PTP1 B; Ivii. un inhibidor de cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; Iviii. un retinoide; lix. un inhibidor de la elongación de polimerasa de ARN II; Ix. un inhibidor de cinasa de serina/treonina; Ixi. un inhibidor de la biosíntesis de esterol; I x i i . un inhibidor de topoisomerasa; Ixiii. un inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR. El término "un inhibidor de las proteínas de apoptosis", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe el enlace de la proteína Smac con las proteínas inhibidoras de apoptosis (lAPs). Un ejemplo de "un inhibidor de proteína de apoptosis" incluye, pero no se limita a, los presentes compuestos. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I): en donde: R, es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, los cuales están insustituidos o sustituidos; R2 es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, los cuales están insustituidos o sustituidos; R3 es H; -CF3; -C2F5; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono; -CH2-Z, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico; Z es H; -OH; F; Cl; -CH3; -CF3; -CH2CI; -CH2F o -CH2OH; R4 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 16 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 16 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 16 átomos de carbono; o -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; -(CH2) ,.6-Z, ; -(CH2)0-6-anl-fenilo; y -(CH2)0.6-het; en donde alquilo, cicloalquilo y fenilo están insustituidos o sustituidos; Z, es -N(R8)-C(0)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N(R8)-C(0)-(CH2),.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -N(Re)-C(0)-(CHz)o-6-fenilo; -N(R8)-C(0)-(CH2)1.6-het; -C(0)-N(R9)-(R10); -C(0)-0-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -C(0)-0-(CH2)i-6-cicloalqu¡lo de 3 a 7 átomos de carbono; -C(O)-O-(CH2)0.6-fenilo; -C(0)-0-(CH2)1.6-het; -O-C(O)-alquil0 de 1 a 10 átomos de carbono; -0-C(0)-(CH2)1.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -O-C(O)-(CH2)0-6-fenilo; -0-C(0)-(CH2)1.6-het; en donde alquilo, cicloalquilo y fenilo están insustituidos o sustituidos; het es un anillo heterocícllco de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, o un sistema de anillos fusionados de 8 a 12 miembros, incluyendo cuando menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, cuyo anillo heterocíclico o sistema de anillos fusionados está insustituido o sustituido sobre un átomo de carbono o de nitrógeno; R8 es H; -CH3; -CF3; -CH2OH o -CH2CI; R9 y R10 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -(CH2)i-6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -(CH2)0.6-fenilo; en donde alquilo, cicloalquilo y fenilo están insustituidos o sustituidos, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno, forman het; R5 es H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; arilo; fenilo; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -(CH2),.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; -(CH2)0-6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)o-6-fenilo; -(CH2)o.4CH-((CH2)i.4-fenilo)2; -(CH2)0.6-CH(fenilo)2; -indanilo; -C(O)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -C(0)-(CH2)1.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -C(O)-(CH2)0-6-fenilo; -(CH2)0.6-C(O)-fen¡lo; -(CH2)o-6-het; -C(0)-(CH2)1.6-het; o R5 es un residuo de un aminoácido, en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo están insustituidos o sustituidos; U es como se muestra en la estructura II: en donde: n = 0-5; X es -CH o N; Ra y Rb son independientemente un átomo de O, S, o N, o alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en la cadena de alquilo pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N, y en donde el alquilo puede estar insustituido o sustituido; Rd se selecciona a partir de: (a) -Re - Q - (Rf)p(Rg)q; o (b) ?G,-D- Ar2; o Re es H, o Re y Rd pueden formar juntos un cicloalquilo o het; en donde, si Rd y Re forman un cicloalquilo o het, R5 se une al anillo formado en un átomo de C o N; p y q son independientemente 0 ó 1; Re es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alquilideno y Re que puede estar insustituido o sustituido; Q es N, O, S, S(O), o S(0)2; Ar, y Ar2 son arilo o het sustituido o insustituido; Rf y Rg son cada uno independientemente ninguno, o H; -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; -OH; -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -(CH2)0-6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -O-(CH2)0.6-af"ilo; fenilo; arilo; fenil-fenilo; -(CH2)1.6-het; -O-ÍCH^.e-het; -OR,,; -C(O)-R11; -C(0)-N(R11)-(R12); -N(R11)-(R12); -S-R ; -S(0)-R11; -S(0)2-R11; -S(0)2-NR R12; -NRirS(0)2- Ri2; S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; het-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde alquilo, cicloalquilo, het y arilo están insustituidos o sustituidos; -S02-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; -S02-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-fenilo; -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Rg y Rf forman un anillo seleccionado a partir de het o arilo; D es -CO-; -C(O)- o alquileno de 1 a 7 átomos de carbono o arileno; -CF2-; -O-; o -S(0)nr en donde rn es de 0 a 2; 1 ,3-dioxolano; 0 alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-OH; en donde alquilo, alquileno o arileno puede estar insustituido o sustituido con uno o más halógenos, OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3;, o D es -N(Rh), en donde Rh es H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (insustituido o sustituido); arilo; -0(cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono) (insustituido o sustituido); C(0)-alquilo de 0 a 10 átomos de carbono; C(0)-alquilo de 0 a 10 átomos de carbono-arilo; C-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; C-O-alquilo de 0 a 10 átomos de carbono-arilo o S02-alquilo de 0 a 10 átomos de carbono; S02-( alquilo de 0 a 10 átomos de carbono-arilo); R6i R7, R'6 y R'7 son cada uno independientemente H; -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono; aril-alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono; -OH; -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -(CH2)o.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -O-(CH2)0.6-arilo; fenilo; -(CH2)i.6-het; -0-(CH2)1.6-het; -OR11; -C(0)-R11 ; -C(0)-N(R„)-(R12); -N (R, , )-(R12) ; -S-R,,; -S(O)-Ri, ; -S(0)2-R ; -SÍO^-NR, , R12; -N R, , -S(0)2-R12; en donde alquilo, cicloalquilo y arilo están insustituidos o sustituidos; y R6 R7 R'6 y R'7 se pueden unir para formar un sistema de anillos; R11 y 12 son independientemente H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -(CH2)0.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -(CH2)o-6-(CH)0.i(arilo),.2; -C(0)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -C(0)-(CH2)1.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -C(0)-0-(CH2)0.6-arilo; -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenilo; -C(O)-NH-(CH2)0.6-arilo; -C(O)-(CH2)0.6-arilo; -C(0)-(CH2)1.6-het; -C(S)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -C(S)-(CH2)1.6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; -C(S)-O-(CH2)0-6-arilo; -C(S)-(CH2)0.6-O-fluorenilo; -C(S)-NH-(CH2)0.6-arilo; -C(S)-(CH2)0.6-arilo; -C(S)-(CH2)1.6-het; en donde alquilo, cicloalquilo y arilo están insustituidos o sustituidos; o R( 1 y R12 son un sustituyente que facilita el transporte de la molécula a través de una membrana celular; o Rn y R12 junto con el átomo de nitrógeno forman het; en donde los sustituyentes de alquilo de R y R12 pueden estar insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3; los sustituyentes de cicloalquilo sustituidos de R y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de un alqueno de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; halógeno; OH; -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3; y fenilo o arilo sustituidos de R( 1 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno; hidroxilo; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; nitro; -CN; -0-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -C(0)-0-arilo de 1 a 4 átomos de carbono, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. "Arilo" es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, el cual puede estar fusionado o no fusionado, y el cual está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se describen más adelante. El "arilo" preferido es fenilo, naftilo o indanilo. "Het" se refiere a anillos de hetero-arilo y heterocíclicos, y a anillos fusionados que contienen anillos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos. "Het" es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, o un sistema de anillos fusionados de 8 a 12 miembros, incluyendo cuando menos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S. Los sustituyentes het adecuados incluyen pirrolidilo, tetrahidro- furilo, tetrahidro-tiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidro-piranilo, morfilino, 1 ,3-diazapano, 1 ,4-diazapano, 1 ,4-oxazepano, 1,4-oxatiapano, furilo, tienilo, pirrol, pirazol, triazol, 1 ,2,3-triazol, tetrazolilo, oxadiazol, tiofeno, imidazol, pirrolidina, pirrolidona, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolilo, pirazina, quinolina, isoquinolina, pirido-pirazina, pirrolo-piridina, furopiridina, indol, benzo-furano, benzo-tiofurano, bencindol, benzoxazol, pirrolo-quinolina, insustituidos y sustituidos, y similares. Los sustituyentes het están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por halógeno, en especial flúor o cloro, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo y etilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial metoxilo y etoxilo, nitro, -0-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -C(0)-0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o sobre un átomo de nitrógeno por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial metilo o etilo, -0-C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -C(0)-0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como carbometoxilo o carboetoxilo. Cuando dos sustituyentes, junto con un átomo de nitrógeno comúnmente enlazado, son het, se entiende que el anillo heterocíclico resultante es un anillo que contiene nitrógeno, tal como aziridina, azetidina, azol, piperidina, piperazina, morfilina, pirrol, pirazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolilo, y similares. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, en especial flúor y cloro. A menos que se especifique de otra manera "alquilo" incluye alquilo de cadena recta o ramificada, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal y pentilo ramificado, hexilo normal y hexilo ramificado, y similares. Un grupo "cicloalquilo" significa cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclo-octilo. De preferencia, cicloalquilo es cicloheptilo. El grupo cicloalquilo puede estar insustituido o sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos más adelante, de preferencia halógeno, hidroxilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I son: ?/-[1 -ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1-il)-etil]-2-metil-amino-acetamida; 2-metil-amino-A/-[2- metil-1 -(7-oxo-6-fenet¡l-octahidro-pirrolo- [2,3-c]-piridin-1-carbonil)-propil]- ropionamida; 2-metil-amino-/V-[2-metil-1 - (7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 -carbonil)-propil]-propionamida; 2-metil-amino-A/-[2-metil-1 -(8-oxo-7-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-azepin-1-carbonil)-propil]-propionamida; 2-metil-amino-A/-[2- metí 1-1 -(7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 -carbón ¡ ! ) - p ro p i I] - b u ti ram ida; 2-metil-amino-/V- [2 -metil-1 -(7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 - carbonil)-propil]-butiramida; 2-metil-amino-/V- [2 -metil-1 - (8-???-7- fe netil-octahidro -pirro lo- [2,3-c]-azepin-1-carbonil)-propil]-butiramida; ?/-[1 -ciclohexil-2-oxo-2-(7-oxo-6-fenetil-octah¡dro-pirrolo-[2,3-c]-pir¡d¡n-1-¡l)-et¡l]-2-met¡l-amino-propionamida; 2-metil-amino-/V-{2-metil-1-[5-(3-metil-hexa-3,5-dienil)-6-oxo-hexahidro-pirrolo-[3,4-£>]-pirrol-1-carbonM]-propil}-propionamida; 2-metil-amino- V-[2-metil-1-(3-metil-7-oxo-6-fenetil-octahidro-p¡rrolo-[2,3-c]-pirid¡n-1-carbon¡l)-propil]-propionam¡da; 2-metil-am¡no-/V-[2-met¡l-1-(3-metil-7-oxo-6-fenet¡l-octah¡dro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 -carbón ¡l)-prop¡l]-propionam ida; A/-[1 -(4-benc¡lox¡-7-oxo-6-fenetil-octahidro-p¡rrolo-[2,3-c]-pirid¡n-1-carbon¡l)-2-met¡l-propil]-2-met¡l-amino-propionam¡da; /V-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(8-oxo-7-fenet¡l-octahidro-p¡rrolo-[2,3-c]-azep¡n-1-il)-etil]-2-metil-amino-butiram¡da; A/-[1-ciclohex¡l-2-oxo-2-(8-oxo-7-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-azep¡n-1-¡l)-et¡l]-2-metil-amino-butiramida; N- [1-ciclohexil-2-oxo-2-(7-fenetil-octah¡dro -pirro lo- [2,3- c] -azepin-1-il)-etil]-2-metil-amino-propionamida; y 2-metil-amino-/V-[2-metil-1-(8-oxo-7-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-azepin-1-carbonil)-propil]-butiramida; (S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-bencil-fenil)-pirrolidin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(3-bencil-fenil)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-2-metil-amino-N-((S)-2-metil-1-{(S)-2-[3-(metil-fenil-amino)-fenil]-pirrolidin-1 -carbonil}-propil)-propionamida; (S)-N-((S)-1 -ciclohexil-2-{(S)-2-[3-(metil-fenil-amino)-fenil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(R)-2-[3-(metil-fenil-amino)-fenil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-1 -ciclohexil-2-oxo-2-[(R)-2-(3-fenoxi-fenil)-pirrolidin- 1 -il]-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-1 -ciclo hexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenoxi-fenil)-pirrolidin-1 -il]-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-1 -ciclohexil-2-oxo-2-[(R)-2-(3-fenil-sulfanil-fenil)-pirrolidin-1 - il]-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-1-ciclohexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenil-sulfanil-fenil)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metil-amino- ropionamida; (S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-bencen-sulfonil-fenil)-pirrolidin-1 -ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-butiramida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-bencil-1 H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1 -il]-1-ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-butiramida; (S)-N-{(S)-2-[2-(benciloxi-imino-etil)-pirrolidin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-2-metil-amino-N-{(S)-2-metil-1-[2-((S)-fenil-metan-sulfonil- am¡no-met¡l)-pirrol¡d¡n-1-carbonil]-propil}-propionam¡da; (S)-2-metil-amino-N-{(S)-2-metil-1 - [2-((S)-fenil-metan-sulfonil-am¡no-metil)-p¡rrol¡din-1-carbon¡l]-prop¡l}-butiramida; N-(1-ciclohexil-2-{(S)-2-[(etil-¡ndan-2-il-am¡no)-metil]-pirrolidin 1-¡l}-2-oxo-etil)-2-((S)-metil-am¡no)-prop¡onamida; (S)-N-[(S)-1-ciclohexil-2-(2-{[(S)-indan-2-il-(2,2,2-trifluoro-et¡l) amino]-metil}-pirrolidin-1-M)-2-oxo-etil]-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-((S)-1 -ciclohex¡l-2-{2-[((S)-ciclohexil-fenetil-am¡no)-met¡l]-p¡rrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-met¡l-am¡no-prop¡onamida; (S)-N-((S)-2-{2-[((S)-terbutil-fenetil-amino)-metil]-pirrolidin-1 il}-1-c¡clohexil-2-oxo-et¡l)-2-metil-amino-prop¡onamida; (S)-N-((S)-1 -ciclohexil-2-{2-[((S) -fu ran-2-il- metí l-fe netil-amino) metil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-et¡l)-2-metil-amino-propionam¡da; (S)-N-[(S)-1-ciclohexil-2-oxo-2-(2-{[(S)-fenetil-(4-fenil-butil)-am¡no]-metil}-p¡rrol¡d¡n-1 -i I)- etilo ]-2-met¡l-amino-prop¡onam¡da; (S)-N-[(S)-1-ciclohexil-2-(2-{[(S)-metil-(4-fenil-but¡l)-am¡no]-metil}-pirrol¡din-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-2-metil-am¡no-prop¡onam¡da; N-[(S)-1-(S)-c¡clohexil-2-oxo-2-((R)-6-fenetil-octahidro-p¡rrolo [2,3 -c]-piridin-1 - il)-etil]-acetamida; (S)-N-[(S)-1-(S)-ciclohexil-2-oxo-2-((R)-6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 -il)-etil]-2-metil-amino-butiramida; (S)-2-metil-amino-N-[(S)-2-metil-1 - ((R)-6-fenetil-octah¡dro-pirrolo-[2,3-c]-pir¡din-1-carbon¡l)-propil] -propionamida; (S)-N-[(S)-2,2-dimet¡l-1 -((R)-6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-p¡rid¡n-1-carbon¡l)- rop¡l]-2-met¡l-amino-prop¡onamida; (S)-2-met¡l-amino-N-[(S)-2-metil-1 -((R)-6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1-carbonil)-propil]-butiramida; (S)-N-[(S)-2,2-dimetil-1-((3aR,7aS)-6-fenetil-octah¡dro-pirrolo-[2,3 -c]-piridin-1-carbonil)-prop¡l]-2-met¡l-am¡no-propionamida; (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-oxo-2-{(3aR,7aS)-6-[2-(2-trifluoro-metoxi-fen¡l)-etil]-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-p¡r¡d¡n-1-¡l}-etil)-2-met¡l-amino-propionamida; (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-oxo-2-{(3aR,7aS)-6-[2-(3-trifluoro-metox¡-fenil)-etil]-octah¡dro-p¡rrolo-[2,3-c]-pir¡d¡n-1 -il}-etil)-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-[(S)-1-ciclohex¡l-2-oxo-2-((3aR,6aR)-5-fenetil-hexah¡dro-pirrolo-[3,4-b]-p¡rrol-1-il)-etil]-2-met¡l-amino-but¡ramida; (S)-N-[(S)-1 -ciclohexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-5-fenet¡l-hexahidro-pirrolo-[3,4-b]-p¡rrol-1-¡l)-etil]-2-met¡l-am¡no-but¡ramida; (S)-N-[(S)-1 -c¡clohexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-5-fenetil-hexahidro-p¡rrolo-[3,4-b]-p¡rrol-1-¡l)-etil]-2-metil-amino-propionam¡da; (S)-N-[(S)-1-ciclohexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenetil-hexahidro -pirrolo-[3,4-b]-pirrol-1-il)-etil]-2-metil-amino-butiramida; (S)-N-[(R)-1 -ciclohexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenet¡l-hexahidro -p¡rrolo-[3,4-b]-pirrol-1-¡l)-etil]-2-metil-amino-butiramida; (S)-N-[(S)-1 -ciclohexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenetil-hexahidro-pirrolo-[3,4-b]-pirrol-1-il)-et¡l]-2-metil-am¡no-propionamida; (S)-N-[(R)-1 -ciclohexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenet¡l-hexahidro-pirrolo-[3,4-b]-p¡rrol-1 - il)-etil]-2-met¡l-amino-propionam¡da; (S)-N-[(S)-1-(R)-ciclohexil-2-oxo-2-((S)-7-fenetil-octahidro- pirrolo-[2,3-c]-azepin-1-il)-etil]-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-[(S)-1-(S)-ciclohexil-2-oxo-2-((R)-8-oxo-7-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-azepin-1 - il)-etil]-2-metil-amino-butiramida; N-[1 -ciclohexil -2-0X0-2- (6-feneti l-octahidro-pi rrolo-[2,3-c]-piridin-1-il)-etil]-2-metil-amino-propionamida; N-{1 -ciclohexil -2-oxo-2-(2-(3-f enoxi-fenil)-pi rrolidin-1 -il]-etil }-2-metil-amino-propionamida; N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(7-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-azepin-1-il)-etil]-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-((S)-1 -ciclohexil-2-{(2S,3R)-2-[(etil-fenetil-amino)-metil]- 3-metil-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metil-amino-propionamida; N-{2-[2-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1 - i l]-c i c I o hexi I -2 -oxo-etil}-2-metil-amino-butiramida; N-{2-[2-benciloxi-imino-metil)-pirrolidin-1-il}-1-ciclohexil-2-oxo-etil-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-1 -ciclohexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenoxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-1-ciclohexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenil-sulfanil-fenil)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-butiramida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-1-ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-propionamida; (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-benc¡l-1 H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1 -il]-1-ciclohexil-2-oxo-etil}-2-metil-amino-butiramida; y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Un compuesto preferido dentro del alcance de la fórmula (I) es la ?/-[1 -ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 -il-etil]-2-metil-amino-propionamida de la fórmula (III): H El término "un esteroide", como se utiliza en la presente, se refiere a Prednisona. El término "un inhibidor de la cinasa de adenosina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe los metabolismos de nucleobases, nucleósidos, nucleótidos, y ácidos nucleicos. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de adenosina incluye, pero no se limita a, 5-yodo-tubercidina, que también se conoce como 5-yodo-7- -D-ribofuranos¡l-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-amina-(9CI). El término "un adyuvante", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que mejora el enlace de 5-FU-TS, así como un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa alcalina. Los ejemplos de un adyuvante incluyen, pero no se limitan a, Leucovorina y Levamisol. El término "un antagonista de la corteza adrenal", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de la corteza adrenal, y cambia el metabolismo periférico de los corticosteroides, dando como resultado una disminución en los 17-hidroxi-corticosteroides. Un ejemplo de un antagonista de la corteza adrenal incluye, pero no se limita a, Mitotano. El término "inhibidor de la senda de AKT", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proliferación celular. AKT, también conocida como cinasa de proteína B (PKB), una cinasa de serina/treonina, es una enzima crítica en varias sendas de transducción de señales involucradas en la diabetes. El papel principal de AKT en la célula es facilitar la sobrevivencia celular mediada por el factor de crecimiento, y bloquear la muerte celular apoptótica. Un objetivo del inhibidor de la senda de AKT incluye, pero no se limita a, PÍ3K/AKT. Los ejemplos de un inhibidor de la senda de AKT incluyen, pero no se limitan a, Deguelina, que también se conoce como 13, 13a-dihidro-9, 10-dimetoxi-3,3-dimetil-3H-bis-[1]-benzopiran-[3,4-b:6',5'-e]-piran-7(7Ha)ona, (7aS,13aS)-(9CI); y Triciribina, que también se conoce como 1, 5-dihidro-5-metil-1- -D-ribofu ra nos i I - 1 , 4,5,6, 8-penta-aza-acenaftilen-3-amina-(9CI). El término "un agente alquilante", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que provoca la alquilación del ADN, y da como resultado rompimientos en las moléculas de ADN, así como reticulación de las cadenas dobles, interfiriendo de esta manera con la réplica del ADN y con la transcripción del ARN. Los ejemplos del agente alquilante incluyen, pero no se limitan a, Clorambucil, ciclofosfamida, Dacarbacina, Lomustina, Procarbacina, Tiotepa, Melfalano, Temozolomida (TEMODAR), Carmustina, Ifosfamida, Mitomicina, Altretamina, Busulfano, Clorhidrato de Macloretamina, Nitroso-urea (BCNU o Gliadel), Estreptozocina, y Estramustina. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como ser comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN; y la ifosfamida como HOLOXAN. El término "un inhibidor de angiogénesis", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la producción de nuevos vasos sanguíneos. Los objetivos de un inhibidor de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, la aminopeptidasa de metionina-2 (MetAP-2), la proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MMP-1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenasa, ciclo-oxigenasa, y topoisomerasa. Los objetivos indirectos de un inhibidor de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, p21, p53, CDK2, y la síntesis de colágeno. Los ejemplos de un inhibidor de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, Fumagilina, que se conoce como mono-[(3R,4S,5S,6R)-5-metoxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil]-1 -oxaespiro-[2.5]-oct-6-il]-éster del ácido 2,4,6,8-decatetraenodioico, (2E,4E,6E,8E)-(9CI); Shikonina, que también se conoce como 5,8-d¡hidroxi-2-[(1 R)-1 - idroxi-4-metil-3-pentenil]-1 ,4-naftalenodiona-(9CI); Tranilast, que también se conoce como ácido 2-[[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-oxo-2-propenil]-amino]-benzoico-(9CI); ácido ursólico; suramina; y talidomida. El término "un anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que bloquea la acción de los andrógenos de origen adrenal y testicular, que estimulan el crecimiento del tejido prostático normal y maligno. Los ejemplos de un anti-andrógeno incluyen, pero no se limitan a, Nilutamida; bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505. El término "un anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. Los ejemplos de un anti-estrógeno incluyen, pero no se limitan a, Toremifeno; Letrozol; Testolactona; Anastrozol; Bicalutamida; Flutamida; Citrato de Tamoxifeno; Exemestano; Fulestrant; Tamoxifeno; Fulvestrant; Raloxifeno, y Clorhidrato de Raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo NOLVADEX; y el clorhidrato de raloxifeno se comercia como EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516, y se comercia como FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente farmacéuticamente activo que sea un anti-estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo los tumores de mama. El término "un agente anti-hipercalcemia", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que se utilizan para tratar hipercalcemia. Los ejemplos de un agente anti-hipercalcemia incluyen, pero no se limitan a, hidrato de nitrato de galio (III); y pamidronato disódico. El término "anti-metabolito", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe o interrumpe la síntesis del ADN, dando como resultado la muerte celular. Los ejemplos de un anti-metabolito incluyen, pero no se limitan a, 6-mercapto-purina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluorouracilo; Capecitabina; Raltitrexed; Metotrexato; Cladribina; Gemcitabina; Clorhidrato de Gemcitabina; Tioguanina; Hidroxi-urea; agentes desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina; edatrexato; y antagonistas de ácido fólico, tales como, pero no limitándose a, pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA; y la gemcitabina como GEMZAR. El término "un inductor de apoptosis", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que induce la serie normal de eventos en una célula, que conduce a su muerte. El inductor de apoptosis de la presente invención puede inducir selectivamente al inhibidor de mamífero X-enlazado de la proteína de apoptosis XIAP. El inductor de apoptosis de la presente invención puede disminuir BCL-xL. Los ejemplos de un inductor de apoptosis incluyen, pero no se limitan a, etanol, 2-[[3-(2,3-dicloro-fenoxi)-propil]-amino]-(9CI); ácido gambógico; Embelina, que también se conoce como 2,5-dihidroxi-3-undecil-2,5-ciclohexadieno-1,4-diona-(9CI); y Trióxido Arsénico. El término "un inhibidor de la cinasa aurora", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las últimas etapas del ciclo celular desde el punto de verificación G2/M todo el camino a través del punto de verificación mitótico y la mitosis tardía. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa aurora incluye, pero no se limita a, Binucleína 2, que también se conoce como N'-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-metanimidamida-(9CI). El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina de Bruton (BT )", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe el desarrollo de las células-B humanas y de murino. Un ejemplo de un inhibidor de BTK incluye, pero no se limita a, ácido terreico. El término "un inhibidor de calcineurina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la senda de activación de las células-T. Un objetivo de un inhibidor de calcineurina incluye la fosfatasa de proteína 2B. Los ejemplos de un inhibidor de calcineurina incluyen, pero no se limitan a, Cipermetrina, que también se conoce como 3-(2,2-dicloro-etenil)-2,2-dimetil-ciano-(3-fenoxi-fenil)-metil-éster del ácido ciclopropan-carboxílico (9CI); Deltametrina, que también se conoce como el 3-(2,2-dibromo-etenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano-(3-fenoxi-fenil)-metil-éster del ácido ciclo-propan-carboxílico, (1 R,3R)-(9CI); Fenvalerato, que también se conoce como el 4-cloro-a-( 1 -metil-etil)-ciano(3-fenoxi-fenil)-metil-éster del ácido bencen-acético (9CI); y Tirfostina 8. El término "un inhibidor de la cinasa CaM M", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las cinasas CaM. Las cinasas CaM constituyen una familia de enzimas estructuralmente relacionadas que incluyen cinasa de fosforilasa, cinasa de cadena ligera de miocina, y las cinasas CaM I-IV. La cinasa CaM II, una de las enzimas multifuncionales mejor estudiadas, se encuentra en altas concentraciones en las sinapsis neuronales, y en algunas regiones del cerebro puede constituir hasta el 2 por ciento del contenido de proteína total. La activación de la cinasa CaM II se ha ligado a los procesos de la memoria y el aprendizaje en el sistema nervioso de los vertebrados. Los objetivos de un inhibidor de la cinasa CaM II incluyen la cinasa CaM II. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa CaM II incluyen, pero no se limitan a, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil-sulfonil)-metil-amino]-3-oxo-3-(4-fenil-1 -piperazinil)-propil]-fenil-éster del ácido 5-isoquinolin-sulfónico (9CI); y N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-bencen-sulfonamida-(9CI). El término "un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe los residuos reguladores de desfosforilación pTyr sobre las cinasas de proteína tirosina de la familia Src, lo cual ayuda en el tratamiento de una variedad de trastornos inflamatorios e inmunes. Un ejemplo de un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45 incluye, pero no se limita a, ácido [[2-(4-bromo-fenoxi)-5-nitro-fenil]-hidroxi-metil]-fosfónico-(9CI). El término "un inhibidor de fosfatasa CDC25", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las cinasas dependientes de ciclina desfosforiladas sobre-expresadas en los tumores. Un ejemplo de un inhibidor de fosfatasa CDC25 incluye 2,3-bis-[(2-hidroxi-etil)-tio]-1 ,4-naftalenodiona-(9CI) .
El término "un inhibidor de cinasa CHK", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la sobre-expresión de la proteína anti-apoptótica Bcl-2. Los objetivos del inhibidor de cinasa CHK son CHK1 y/o CHK2. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa CHK incluye, pero no se limita a, debromo-himenialdisina. Los ejemplos de un "agente de control para regular la genisteína, olomucina y/o tirfostinas" incluye, pero no se limita a, Daidzeína, que también se conoce como 7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-ona-(9CI); Iso-Olomoucina, y Tirfostina 1. El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, los inhibidores de Cox-2. El término "un inhibidor de COX-2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la enzima cox-2 (ciclo-oxigenasa-2) . Los ejemplos de un inhibidor de COX-2 incluyen, pero no se limitan a, 1 -(4-cloro-benzoil)-5-metox¡-2-metil-N-(2-fenil-etil)-1 H-indol-3-acetamida-(9CI); ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib; o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil- acético, lumiracoxib; y celecoxib. El término "un inhibidor de la cinasa cRAF", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe el aumento de la E-selectina y de la molécula de adhesión vascular-1, inducido por el factor de necrosis tumoral (TNF). Las cinasas RAF tienen un papel importante como cinasas reguladoras de las señales extracelulares en la diferenciación, proliferación, y apoptosis celular. Un objetivo de un inhibidor de la cinasa cRAF incluye, pero no se limita a, RAF1. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa cRAF incluyen, pero no se limitan a, 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-benciliden)-5-yodo-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; y 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenil]-benzamida-(9CI). El término "un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa dependiente de ciclina, que tiene un papel en la regulación del ciclo celular de mamíferos. El progreso del ciclo celular es regulado por una serie de eventos en secuencia que incluyen la activación y la subsiguiente inactivación de las cinasas dependientes de ciclina (Cdks) y de las ciclinas. Las Cdks son un grupo de cinasas de serina/treonina que forman complejos heterodiméricos activos mediante su enlace con sus subunidades reguladoras, las ciclinas. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina incluyen, pero no se limitan a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta y ERK. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina incluyen, pero no se limitan a, N9-isopropil-Olomoucina; Olomoucina; Purvalanol B, que también se conoce como ácido 2-cloro-4-[[2-[[( 1 R)-1 - (hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino]-9-(1 -metil-etil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoico-(9CI); Roascovitina; Indirrubina, que también se conoce como 3-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-iliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona-(9CI) ; Kenpaulona, que también se conoce como 9-bromo-7,12-dihidro-indolo-[3,2-d][1 ]-benzazepin-6(5H)-ona-(9CI); purvalanol A, que también se conoce como 2-[[6-[(3-cloro-fenil)-amino]-9-(1 - metil-etil)-9H-purin-2-il]-amino]-3-metil-1 -butanol, (2R)-(9CI); e lndirrubina-3'-mono-oxima. El término "un inhibidor de la proteasa de cisteína", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proteasa de cisteína, que tiene un papel vital en la rotación y apoptosis celular de mamífero. Un ejemplo de un inhibidor de proteasa de cisteína incluye, pero no se limita a, N-[(1 S)-3-fluoro-2-OXO-1 - (2-fenil-etil)-propil]-amino]-2-oxo-1 - (fenil-metil)-etil]-4-morfolin-carboxamida-(9CI). El término "un intercalador de ADN", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que se enlaza con el ADN, e inhibe la síntesis de ADN, de ARN, y de proteína. Los ejemplos de un intercalador de ADN incluyen, pero no se limitan a, Plicamicina y Dactinomicina. El término "un rompedor de cadena de ADN", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que provoca la separación de la cadena de ADN, y da como resultado la inhibición de la síntesis del ADN, la inhibición de la síntesis del ARN y de la proteína. Un ejemplo de un rompedor de cadena de ADN incluye, pero no se limita a, Bleomicina. El término "un inhibidor de ligasa E3", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la ligasa E3, la cual inhibe la transferencia de las cadenas de ubiquitina a las proteínas, marcándolas para la degradación en el proteasoma. Un ejemplo de un inhibidor de ligasa E3 incluye, pero no se limita a, N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluoro-metil)-propionil)-sulfanil-amida. El término "una hormona endocrina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que, actuando principalmente sobre la glándula pituitaria, provoca la supresión de hormonas en los machos, y el efecto neto es una reducción de testosterona hasta los niveles de castración. En las hembras, se inhibe tanto la síntesis de estrógeno como de andrógeno en los ovarios. Un ejemplo de una hormona endocrina incluye, pero no se limita a, leuprolida y acetato de megestrol. El término "compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de las cinasas de tirosina receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros) , tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, que son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina del receptor de EGF, por ejemplo el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO97/02266, por ejemplo los compuestos de las Patentes Números EP 0,564,409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0,566,226, EP 0,787,722, EP 0,837,063, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y en especial en la Publicación Internacional Número WO 96/30347, por ejemplo el compuesto conocido como CP 358774; en la Publicación Internacional Número WO 96/33980, por ejemplo el compuesto ZD 1839; y en la Publicación Internacional Número WO 95/03283, por ejemplo el compuesto ZM105180, por ejemplo trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3, ó E7.6.3, y los derivados de 7H- p¡rrolo-[2,3-d]-p¡rimid¡na, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541, erlotinib, y gefitinib. El erlotinib se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo TARCEVA, y el gefitinib como IRESSA; anticuerpos monoclonales humanos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico, incluyendo ABX-EGFR. Los objetivos de un inhibidor de cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico incluyen, pero no se limitan, guanilil-ciclasa (GC-C), y HER2. Otros ejemplos de un inhibidor de cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico incluyen, pero no se limitan a, Tirfostina 23, Tirfostina 25, Tirfostina 47, Tirfostina 51, y Tirfostina AG 825. Los objetivos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico incluyen EGFR, PTK, y tubulina. Otros ejemplos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico incluyen, pero no se limitan a, 2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-N-fenil-2-propenamida, (2E)-(9CI); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; y a-[(3,5-dicloro-fenil)-metilen]-3-piridin-acetonitrilo-(aZ)-(9CI). Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico y receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas incluye, pero no se limita a, Tirfostina 46. El término "un inhibidor de farnesil-transferasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proteína Ras, que comúnmente es anormalmente activa en el cáncer. Un objetivo de un inhibidor de la farnesil-transferasa incluye, pero no se limita a, Ras. Los ejemplos de un inhibidor de la farnesil-transferasa incluyen, pero no se limitan a, ácido a-hidroxi-farnesil-fosfónico; 1 -metil-etil-éster del ácido 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercapto-propil]-amino]-3-metil-pentil]-oxi]-1 -oxo-3 -fenil-propil]-amino]-4-(metil-sulfonil)-butanoico-(2S)-(9CI); y Manumicina A. El término "un inhibidor de la cinasa Flk-1", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de la cinasa de tirosina Flk-1. Un objetivo de un inhibidor de la cinasa Flk-1 incluye, pero no se limita a, KDR. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa Flk-1 incluye, pero no se limita a, 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis-(1 - metil-etil)-fenil]-N-(3-fenil-propil)-2-propenamida-(2E)-(9CI). El término "un inhibidor de la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3). La cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK-3; cinasa de proteína tau I), una cinasa de proteína serina/treonina altamente conservada y ubícuitamente expresada, está involucrada en las cascadas de transducción de señales de múltiples procesos celulares, la cual es una cinasa de proteína que ha mostrado estar involucrada en la regulación de un conjunto diverso de funciones celulares, incluyendo síntesis de proteínas, proliferación celular, diferenciación celular, ensamble/desensamble de microtúbulos, y apoptosis. Un ejemplo de un inhibidor de GSK3 incluye, pero no se limita a, indirrubicina-3'-mono-oxima. El término "un inhibidor de la desacetilasa de histona (HDAC)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la desacetilasa de histona, y que posee una actividad anti-proliferativa. Esto incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-et¡l]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Además incluye el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA); el piridin-3-¡l-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]-carbám¡co y sus derivados; ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, Oxamflatina, apicidina, Depsipéptido; depudecina, y trapoxina. Otros ejemplos incluyen depudecina; Toxina HC, que también se conoce como Ciclo[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino-q-oxo-oxiran-octanoil-D-prolilo] (9CI); fenil-butirato de sodio, ácido bis-hidroxámico de suberoílo, y Tricostatina A. El término "inhibidor de HSP90", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90; que degrada, dirige, reduce, o inhibe las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los objetivos indirectos potenciales de un inhibidor de HSP90 incluyen FLT-3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 y/o NQ01*2. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa del HSP90 son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de la desacetilasa de histona. Otros ejemplos de un inhibidor de HSP90 incluyen 17-desmetoxi-17-(2-propenil-amino)-geldanamicina-(9CI); y Geldanamicina. El término "un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (IKK)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe NF-kappaB. Un ejemplo de un inhibidor de IKK incluye, pero no se limita a, 2-propeno-nitrilo, 3-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-, (2E)-(9CI). El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora de insulina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que modula las actividades de la cinasa de fosfatidil-inositol-3, la proteína asociada con microtúbulos, y las cinasas S6. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora de insulina incluye, pero no se limita a, el ácido hidroxi-2-naftalenil-metil-fosfónico. El término "un inhibidor de la cinasa de cinasa N-terminal c-Jun (JNK)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa Jun N-terminal. La cinasa Jun N-terminal (JNK), una cinasa de proteína dirigida por serina, está involucrada en la fosforilación y activación de c-Jun y ATF2, y tiene un papel significativo en el metabolismo, crecimiento, diferenciación celular, y apoptosis. Un objetivo para un inhibidor de cinasa JNK incluye, pero no se limita a, DNMT. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa JNK incluyen, pero no se limitan a, pirazol-antrona y/o galato de epigalocatequina. El término "un agente de enlace de microtúbulos", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que actúa mediante la alteración de la red microtubular que es esencial para la función celular mitótica y de interfase. Los ejemplos de un agente de enlace de microtúbulos incluyen, pero no se limitan a, Sulfato de Vinblastina; Vindesina; Vinorelbina; Docetaxel; Paclitaxel; vinorelbina; discodermolidas; colquicina, y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo epotilona B o un derivado de la misma. El paclitaxel se comercia como TAXOL; el docetaxel como TAXOTERE; el sulfato de vinblastina como VINBLASTIN R. P.; y el sulfato de vincristina como FARMISTIN. También se incluyen las formas genéricas de paclitaxel, así como diferentes formas de dosificación de paclitaxel. Las formas genéricas de paclitaxel incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de betaxolol. Diferentes formas de dosificación de paclitaxel incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel en nanopartículas de albúmina comerciado como ABRAXANE; ONXOL; CYTOTAX. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona, los cuales se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,194,181, y en las Publicaciones Internacionales Números 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B. El término "un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proteína activada por mitógeno. Las cinasas de proteína activadas por mitógeno (MAP) son un grupo de cinasas de proteína serina/treonina, que son activadas en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares, y median la transducción de señales desde la superficie celular hasta el núcleo. Regulan varios fenómenos celulares fisiológicos y patológicos, incluyendo inflamación, muerte celular apoptótica, transformación oncogénica, invasión de células tumorales, y metástasis. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa MAP incluye, pero no se limita a, N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metox¡-bencen-sulfonam¡da-(9CI). El término "un inhibidor de MDM2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la interacción de MDM2 y el supresor de tumor p53. Un ejemplo de un inhibidor de MDM2 incluye, pero no se limita a, trans-4-yodo, 4'-boranil-calcona. El término "un inhibidor de MEK", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de cinasa de la cinasa MAP, MEK. Un objetivo de un inhibidor de MEK incluye, pero no se limita a, ERK. Un objetivo indirecto de un inhibidor de MEK incluye, pero no se limita a, ciclina D1. Un ejemplo de un inhibidor de MEK incluye, pero no se limita a, bis-[amino-[2-amino-fenil)-tio]-metilen]-butanodinitrilo-(9CI). El término "un inhibidor de MMP", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe una clase de enzima de proteasa que cataliza selectivamente la hidrólisis de los enlaces de polipéptidos, incluyendo las enzimas MMP-2 y MMP-9, que están involucradas en la promoción de la pérdida de estructura de tejido alrededor de los tumores, y que facilitan el crecimiento tumoral, la angiogénesis, y la metástasis. Un objetivo de un inhibidor de MMP incluye, pero no se limita a, desformilasa de polipéptido. Los ejemplos de un inhibidor de MMP incluyen, pero no se limitan a, Actinonina, que también se conoce como N4-hidroxi-N 1 -[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidroxi-metil)-1-pirrolidinil]-carbonil]-2-met¡l-propil]-2-pentil-butandiamida-(2R)-(9CI); galato de epigalocatequina; inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno; derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato denominado como batimastato; y su análogo oralmente biodisponible denominado como marimastato, prinomastato, metastato, Neovastato, Tanomastato, TAA211, MMI270B ó AAJ996. El término "un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosforilación de tirosina p140c ,rk dependiente del factor de crecimiento nervioso. Los objetivos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento nervioso incluyen, pero no se limitan a, HER2, FLK1 , FAK, TrkA y/o TrkC. Un objetivo indirecto inhibe la expresión de RAF1. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento nervioso incluye, pero no se limita a, Tirfostina AG 879. El término "un inhibidor de la cinasa MAP p38", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la p38-MAPK, que es un miembro de la familia MAPK. Un miembro de la familia MAPK es una cinasa de serina/treonina activada por la fosforilación de los residuos de tirosina y treonina. Esta cinasa se fosforila y se activa mediante muchas tensiones celulares y estímulos inflamatorios, que se piensa que están involucrados en la regulación de las respuestas celulares importantes, tales como la apoptosis y las reacciones inflamatorias. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa MAP p38 incluye, pero no se limita a, 4-[4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-fenol-(9CI). Un ejemplo de un inhibidor de cinasa SAPK2/p38 incluye, pero no se limita a, 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)-amino]-4-metil-fenil]-benzamida-(9CI). El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina p56", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa de tirosina p56, que es una enzima que es una cinasa de tirosina de la familia Src específica de linfoides, crítica para el desarrollo y la activación de las células-T. Un objetivo de un inhibidor de la cinasa de tirosina p56 incluye, pero no se limita a, Lck. Lck está asociada con los dominios citoplásmicos de CD4, CD8, y la cadena beta del receptor de IL-2, y se piensa que está involucrada en los primeros pasos de la activación de células-T mediada por TCR. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina p56 incluyen, pero no se limitan a, damnacantal, que también se conoce como 2-antraceno-carboxaldehído,9,10-dihidro-3-hidroxi-1 -metoxi-9,10-dioo-(9CI), y/o Tirfostina 46. El término "un inhibidor de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras (parte de la familia de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit; el factor de crecimiento derivado de plaquetas tiene un papel central en la regulación de la proliferación celular, quimiotaxis, y sobrevivencia en las células normales, así como en diferentes estados de enfermedad, tales como cáncer, ateroesclerosis, y enfermedad fibrótica. La familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas está compuesta de las isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, y PDGF-DD) , las cuales ejercen sus efectos celulares mediante su enlace diferencial con dos cinasas de tirosina receptoras. PDGFR-a y PDGFR-ß tienen masas moleculares de aproximadamente 170 y 180 kDa, respectivamente. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas incluyen, pero no se limitan a, PDGFR, FLT3, y/o C-KIT. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas incluyen, pero no se limitan a, Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1 ,3-butadieno-1 , 1 ,3-tricarbonitrilo, 2-amino-4-( 1 H-indol-5-il)-(9CI); Imatinib, e IRESSA. El término "un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa PI-3. Se ha demostrado que la actividad de la cinasa PI-3 aumenta en respuesta a un número de estímulos hormonales y de factores de crecimiento, incluyendo insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento epidérmico, factor estimulante de colonias, y factor de crecimiento de hepatocitos, y se ha implicado en los procesos relacionados con el crecimiento y la transformación celular. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3 incluye, pero no se limita a, Pi3K. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3 incluyen, pero no se limitan a, Wortmanina, que también se conoce como 3H-f uro[4,3,2-de]-indeno-[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11 -(acetiloxi)-l ,6b, 7, 8, 9a, 10,11 ,11b-octahidro-1-(metoxi-metil)-9a,11 b-dimetilo-, ( S,6bR, 9aS,11 R,11bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; y/o dihidrato de Quercetina. El término "un inhibidor de fosfatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa. Las fosfatasas remueven el grupo fosforilo, y restablecen la proteína hasta su estado desfosforilado original. Por consiguiente, el ciclo de fosforilación-desfosforilación se puede considerar como un interruptor molecular de "encendido-apagado". Los ejemplos de un inhibidor de fosfatasa incluyen, pero no se limitan a, ácido cantarídico; cantaridina; y N-[4-(2-carboxi-etenil)-benzoil]-gl¡cil-L-a-glutamilo-L-leucinamida-(E)-(9CI). El término "un agente de platino", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que contiene platino y que inhibe la síntesis del ADN mediante la formación de reticulación inter-cadena e intra-cadena de las moléculas de ADN. Los ejemplos de un agente de platino incluyen, pero no se limitan a, Carboplatina; Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatino; Satraplatina, y agentes de platino, tales como ZD0473. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo CARBOPLAT; y la oxaliplatina como ELOXATIN. El término "un inhibidor de fosfatasa de proteína", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa de proteína. El término "un inhibidor de PP1 ó PP2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las fosfatasas de proteína Ser/Thr. Las fosfatasas tipo I, que incluyen PP1, pueden ser inhibidas por dos proteínas estables al calor conocidas como I nhibidor- 1 (1-1) e lnhibidor-2 (I-2). Éstas desfosforilan preferencialmente la subunidad-ß de la cinasa de fosforilasa. Las fosfatasas tipo II están subdivididas en las clases de fosfatasas espontáneamente activas (PP2A), dependientes de CA + (PP2B) , y dependientes de Mg2 + (PP2C). Los ejemplos de un inhibidor de PP1 y PP2A incluyen, pero no se limitan a, ácido cantarídico y/o cantaridina. El término "inhibidor de fosfatasa de tirosina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa de tirosina. Las fosfatasas de proteína tirosina (PTPs) son adiciones relativamente recientes a la familia de fosfatasa. Éstas remueven los grupos fosfato de los residuos de tirosina fosforilados de las proteínas. Las PTPs exhiben diversas características estructurales, y tienen papeles importantes en la regulación de la proliferación celular, diferenciación, adhesión y movilidad celular, y función citoesquelética. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, fosfatasa alcalina (ALP), heparanasa, PTPasa, y/o fosfatasa de ácido prostático. Los ejemplos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, oxalato de L-P-bromo-tetramisol; 4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-3-( 1 -oxohexadecil)-2(5H)-f uranona-(5R)-(9CI) ; y ácido bencil-fosfónico. El término "un inhibidor de la cinasa C de proteína (PKC)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa C de proteína, así como sus isozimas. La cinasa C de proteína (PKC), una enzima ubicuita, dependiente de fosfolípido, está involucrada en la transducción de señales asociada con la proliferación, diferenciación, y apoptosis celular. Los ejemplos de un objetivo de un inhibidor de la cinasa C de proteína incluyen, pero no se limitan a, MAPK y/o NF-kappaB. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa C de proteína incluyen, pero no se limitan a, 3-[1-[3-(dimetil-amino)-propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il)-1 H-pirrolo-2,5-diona-(9CI); Bisindolil-maleimida IX; Esfingosina, que se conoce como 2-amino-4-octadeceno-1,3-diol-(2S,3R,4E)-(9CI); estaurosporina, que se conoce como 2,3,10, 11 , 12, 13-hexahidro-10-metoxi-9-met¡l-11-(metil-amino)-9,13-epoxi-1H,9H-di-indolo-[1,2,3-gh:3',2',1 '-lm]-pirrolo-[3,4-j][1 ,7]-benzodiazonin-1 -ona-(9S, 10R, 11 R, 13R)-(9CI); tirfostina 51; e Hipericina, que también se conoce como 1,3,4,6,8,13-hexahidroxi-10,11-dimetilo-fenantro-[1,10,9,8-opqra]-perileno-7, 14-diona, estereoisómero (6CI,7CI,8CI,9CI). El término "un inhibidor de cinasa delta de cinasa C de proteína", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las isozimas delta de la cinasa C de proteína. La isozima delta es una isozima de cinasa C de proteína convencional, y es dependiente de C2 + . Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa delta de cinasa C de proteína incluye, pero no se limita a, Rotlerina, que también se conoce como 1 -[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidroxi-5-metil-fenil)-metil]-5,7-dihidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-8-il]-3-fenilo-2-propen-1-ona-(2E)-(9CI). El término "un inhibidor de la sintasa de poliamina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la espermidina de poliaminas. La espermidina y la espermina de las poliaminas son de vital importancia para la proliferación celular, aunque no está claro su mecanismo de acción preciso. Las células tumorales tienen una homeostasis de poliamina alterada reflejada por una mayor actividad de las enzimas biosintéticas, y reservas de poliamina elevadas. Los ejemplos de un inhibidor de la síntesis de poliamina incluyen, pero no se limitan a, DMFO, que también se conoce como (-)-2-difluoro-metil-ornitina; N1, N 12-dietil-espermina 4HCI. El término "un inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe el proteasoma. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, la oxidasa de NAPDH generadora de 0(2)(-), NF-kappaB, y/o farnesil-transferasa, geranil-geranil-transferasa I. Los ejemplos de un inhibidor de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; o Velcade. El término "un inhibidor de PTP1B", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe PTP1B, un inhibidor de la cinasa de proteína tirosina. Un ejemplo de un inhibidor de PTP1B incluye, pero no se limita a, N-[4-(2-carboxi-etenil)-benzoil]-glicil-L-a-glutamil-L-leucinamida-(E)-(9CI). El término "un inhibidor de cinasa de proteína tirosina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las cinasas de proteína tirosina. Las cinasas de proteína tirosina (PTKs) tienen un papel clave en la regulación de la proliferación, diferenciación, metabolismo, migración, y sobrevivencia celular. Se clasifican como cinasas de proteína tirosina receptoras y cinasas de proteína tirosina no receptoras. Las cinasas de proteína tirosina receptoras contienen una sola cadena de polipéptido con un segmento transmembrana. El extremo extracelular de esta segmento contiene un dominio de enlace de ligando de alta afinidad, mientras que el extremo citoplásmico contiene el núcleo catalítico y las secuencias reguladoras. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, ERK1, ERK2, cinasa de tirosina de Bruton (Btk), JAK2, ERK PDGFR y/o FLT3. Los ejemplos de los objetivos indirectos incluyen, pero no se limitan a, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, ¡NOS, ICAM-1 y/o E-selectina. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; y Genisteína. Las cinasas de tirosina no receptoras incluyen a los miembros de las familias Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk, y Syk. Se localizan en el citoplasma, así como en el núcleo. Exhiben una regulación de cinasa distinta, fosforilación y función de sustrato. La desregulación de estas cinasas también se ha ligado con varias enfermedades humanas. El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina de la familia SRC", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe SRC. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa de tirosina de la familia SRC incluyen, pero no se limitan a, PP1, que también se conoce como 1 -( 1 , 1 -dimetil-etil)-3-( 1 -naftalenil)- 1 H-pirazolo-[3,4-d]-pir¡mid¡n-4-amina-(9CI); y PP2, que también se conoce como 3-(4-cloro-fenil)-1-(1,1-dimetil-etil)-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-amina-(9CI). El término "un inhibidor de cinasa de tirosina Syk", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe Syk. Los ejemplos de los objetivos para un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluyen, pero no se limitan a, Syk, STAT3 y/o STAT5. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluye, pero no se limita a, Piceatanol, que también se conoce como 4-[(1E)-2-(3,5-dihidroxi-fenil)-etenil]-1 ,2-bencenodiol-(9CI). El término "un inhibidor de cinasa de tirosina Janus (JAK-2 y/o JAK-3)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa de tirosina Janus. Los inhibidores de cinasa de tirosina Janus son agentes anti-leucémicos con propiedades anti-trombóticas, anti-alérgicas, e inmuno-supresoras. Los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluyen, pero no se limitan a, JAK2, JAK3, STAT3. Un objetivo indirecto de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK2 y/o JAK3 incluye, pero no se limita a, CDK2. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK2 y/o JAK3 incluyen, pero no se limitan a, Tirfostina AG 490; y 2-naftil-vinil-cetona. El término "un retinoide", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben a los receptores dependientes de retinoides. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, Isotretinoína y Tretinoína.
El término "un inhibidor de la elongación de la polimerasa de ARN M", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa p70S6 nuclear y citosólica estimulada por insulina en las células CHO; dirige, reduce, o inhibe la transcripción de la polimerasa de ARN II, que puede ser dependiente de la cinasa de caseína II; y dirige, reduce, o inhibe la descomposición de la vesícula germinal en los oocitos bovinos. Un ejemplo de un inhibidor de elongación de la polimerasa de ARN II incluye, pero no se limita a, 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribof uranosil-bencimidazol. El término "un inhibidor de cinasa de serina/treonina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe las cinasas de serina/treonina. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de cinasa de serina/treonina incluye, pero no se limita a, la cinasa de proteína dependiente del ARNds (PKR). Los ejemplos de los objetivos indirectos de un inhibidor de cinasa de serina/treonina incluyen, pero no se limitan a, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8.CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, y/o CYP1A1. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de serina/treonina incluye, pero no se limita a, 2-amino-purina, también conocida como 1 H-purin-2-amina(9CI). El término "un inhibidor de la biosíntesis de esterol", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de los esteróles, tales como colesterol. Los ejemplos de los objetivos para un inhibidor de la biosíntesis de esterol incluyen, pero no se limitan a, epoxidasa de escualeno, y CYP2D6. Un ejemplo de un inhibidor de la biosíntesis de esterol incluye, pero no se limita a, terbinadina. El término "un inhibidor de topoisomerasa", incluye un inhibidor de topoisomerasa I y un inhibidor de topoisomerasa II. Los ejemplos de un inhibidor de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina, y sus análogos, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO 99/17804); sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; etoposida; clorhidrato de idarrubicina; clorhidrato de irinotecano; teniposida; clorhidrato de topotecano; doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; clorhidrato de mitoxantrona; y clorhidrato de daunorrubicina. El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR . El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCA PTIN. El término "inhibidor de topoisomerasa M", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX, daunorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo DAUNOSOME, epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina; las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona; y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se comercia como ETOPOPHOS; la teniposida como VM 26-BRISTOL; la doxorrubicina como ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN; la epirrubicina como FARMORUBICIN; la ¡darrubicina como ZAVEDOS; y la mitoxantrona como NOVANTRON. El término "inhibidor de la cinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, y/o inhibe los factores de crecimiento angiogénicos y las citoquinas implicadas en la modulación de la angiogénesis normal y patológica. La familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D), y sus cinasas de tirosina receptoras correspondientes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), y VEGFR-3 (Flt-4)] tienen un papel supremo e indispensable en la regulación de las múltiples facetas de los procesos angiogénicos y linfangiogénicos. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular incluye, pero no se limita a, 3-(4-dimetil-amino-benciliden)-2-indolinona. i En cada caso en que se den citas de solicitudes de patente o de publicaciones científicas, en particular con respecto a las reivindicaciones de compuestos respectivas y a los productos finales de los ejemplos de procesamiento de las mismas, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. De la misma manera están comprendidos los estereoisómeros correspondientes, así como las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo solvatos y polimorfos, que se dan a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones que se dan a conocer en la presente, se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. La estructura de los agentes activos identificados por números de códigos, nombres genéricos y comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International, por ejemplo IMS World Publications, o de las publicaciones mencionadas anteriormente y más adelante. El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. Se entenderá que las referencias a los componentes (a) y (b) pretenden también incluir las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las sustancias activas. Si las sustancias activas comprendidas por los componentes (a) y/o (b) tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar las sales de adición de ácido correspondientes que tengan, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Las sustancias activas que tengan un grupo ácido, por ejemplo COOH, pueden formar sales con bases. Las sustancias activas comprendidas en los componentes (a) y/o (b), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden utilizar en la forma de un hidrato, o pueden incluir otros solventes utilizados para la cristalización. El componente de combinación (a) más preferido es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - i l)-3-(trifl uoro-metil)-fenil]-benzamida. III. Las Combinaciones La presente invención se refiere a una combinación de: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF- R; y (b) un agente farmacéuticamente activo. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit y PDGF- R; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un inhibidor de cinasa de adenosina; un adyuvante; un antagonista de la corteza adrenal; un inhibidor de la senda de AKT; un agente alquilante; un inhibidor de angiogénesis; un anti-andrógeno; un anti-estrógeno; un agente contra la hipercalcemia; un antimetabolito; un inductor de apoptosis; un inhibidor de cinasa aurora; un inhibidor de cinasa de tirosina de Bruton (BTK); un inhibidor de calcineurina; un inhibidor de cinasa de CaM II; un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; un inhibidor de fosfatasa CDC25; un inhibidor de cinasa CHK; un agente de control para regular la genisteína, olomucina y/o tirfostinas; un inhibidor de ciclo-oxigenasa; un inhibidor de cinasa cRAF; un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; un inhibidor de proteasa de cisteína; un ¡ntercalador de ADN; un rompedor de la cadena de ADN; un inhibidor de ligasa E3; una hormona endocrina; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico; un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; un inhibidor de f arnesil-transferasa; un inhibidor de cinasa Flk-1; un inhibidor de cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); un inhibidor de HSP90; un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (IKK); un inhibidor de cinasa de tirosina receptora de insulina; un inhibidor de cinasa de cinasa c-Jun N-terminal (JNK); un agente de enlace de microtúbulos; un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); un inhibidor de MDM2; un inhibidor de MEK; un inhibidor de metaloproteinasa de matriz ( MP); un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; un inhibidor de cinasa MAP p38, incluyendo un inhibidor de cinasa SAPK2/p38; un inhibidor de cinasa de tirosina p56; un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; un inhibidor de fosfatasa; un agente dé platino; un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; un inhibidor de PKC y un inhibidor de cinasa PKC delta; un inhibidor de la síntesis de poliamina; un inhibidor de proteasoma; un inhibidor de PTP1B; un inhibidor de cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; un retinoide; un inhibidor de la elongación de polimerasa de ARN II; un inhibidor de cinasa de serina/treonina; un inhibidor de la biosíntesis de esterol; un inhibidor de topoisomerasa; y un inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF- R; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en 5-yodo-tubercidina; Leucovorina; Levamisol; Mitotano; Deguelina; Tirciribina; Clorambucil; ciclofosfamida; Dacarbazina; Lomustina; Procarbazina; Tiotepa; Melfalano; Temozolomida; Carmustina; Ifosfamida; Mitomicina; Altretamina; Busulfano; Clorhidrato de Macloretamina; nitrosourea; Estreptozocina; estramustina; Fumagilina; Shikonina; Tranilast; ácido ursólico; suramina; talidomida; Nilutamida; bicalutamida; Toremifeno; Letrozol; Testolactona; Anastrozol; Bicalutamida; Flutamida; Citrato de Tamoxifeno; Exemestano; Fulestrant; fulvestrant; raloxifeno; clorhidrato de raloxifeno; hidrato de nitrato de galio (III); pamidronato de disodio; 6-mercapto-purina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluoro-uracilo; Capecitabina; Raltitrexed; Metotrexato; Cladribina; Gemcitabina; Clorhidrato de gemcitabina; Tioguanina; Hidroxiurea; 5-azacitidina; decitabina; edatrexato; pemetrexed; 2-[[3-(2,3-diclorofenoxi)propil]-amino]-etanol-(9CI) ; ácido gambógico; Embelina; Trióxido Arsénico; Binucleína 2: pacido terreico; Cipermetrina; Deltametrina; Fenvalerato; Tirfostina 8; 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil-sulfonil)-metil- amino]-3-oxo-3-(4-fen¡l-1 -p¡perazinil)-propil]fen¡l-éster del ácido 5-isoquinolin-sulfónico-(9CI); y N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-bencen-sulfonamida-(9CI); ácido [[2-(4-bromofenoxi)-5-nitro-fenil]hidrox¡-metil]-fosfónico-(9CI); 2,3-bis[(2-hidroxi-etil)-tio]-1 , 4- ñafíale no dio na-(9CI); Debromo-himenialdisina; Daidzeína; 1 -(4-cloro-benzoil)-5-metoxi-2-metil-N-(2-fenil-etil)-1 H-indol-3-acetamida-(9CI) ; ácido 2-aril-amino-f enil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib; ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib; celecoxib; 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-benciliden)-5-yodo-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; y 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenil]-benzamida-(9CI); 9-isopropil-Olomoucina; Olomoucina; Purvalanol B; Roascovitina; Indirrubina; Kenpaulona; purvalanol A; lndirrubina-3'-mono-oxima; N-[(1 S)-3-fluoro-2-oxo-1 -(2-fenil-etil)-propil]-amino]-2-oxo-1-(fenil-metil)-etil]-4-morfolin-carboxamida-(9CI) ; Plicamicina; Dactinomicina; Bleomicina; N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluoro-metil)-propionil)-sulfanil-amida; Leuprolida; acetato de megestrol; trastuzumab; cetuximab; Iressa; OSI-774; CI-1033; EKB-569; GW-2016; erlotinib; gefitinib; Tirfostina 23; Tirfostina 25; Tirfostina 47; Tirfostina 51; Tirfostina AG 825; 2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-N-fenil-2-propenamida-(2E)-(9CI); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; a-[(3,5-dicloro-fenil)-metilen]-3-piridin-acetonitrilo-(aZ)-(9CI); Tirfostina 46; ácido a-hidroxi-farnesil-fosfónico; 1 -meti l-eti l-éster del ácido 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2- amino-3-mercaptopropil]-amino]-3-metil-pentil]-oxi]-1-oxo-3-fenil-prop¡l]-amino]-4-(metil-sulfonil)-butanoico-(2S)-(9CI); Manumicina A; 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-b¡s(1 -metil-etil)-fenil]-N-(3-fenil-propil)-2-propenamida-(2E)-(9CI); indirrubina-3'-mono-oxima; N-hidrox¡-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida; N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-am¡no]-metil]-fen¡l]-2E-2-propenam¡da; ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA); piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]-carbámico y sus derivados; ácido butírico; piroxamida; tricostatina A; Oxamflatina; apicidina; Depsipéptido; depudecina; trapoxina; Ciclo-[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino-n-oxo-oxiran-octanoil-D-prolilo]-(9CI); fenil-butirato de sodio, ácido bis-hidroxámico de suberoílo; Tricostatina A; 17-alil-amino, 17-demetoxi-geldanamicina (17AAG); radicicol; 17-demetoxi-17-(2-propenil-amino)-geldanamicina-(9CI); Geldanamicina; 3-[(4-metil-fenil)sulfonil]-2-propeno-nitrilo-(2E)-(9CI); ácido hidroxi-2-naftalenil-metil-fosfónico; pirazol-antrona; galato de epigalocatequina; Sulfato de vinblastina; Sulfato de vincristina; Vindesina; Vinorelbina; Docetaxel; Paclitaxel; vinorelbina; discodermolidas; colquicina, epotilonas y sus derivados; epotilona B o un derivado de la misma; N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-bencen-sulfonamida-(9CI); trans-4-yodo, 4'-boranil-calcona; bis-[amino-[2-amino-fenil)-tio]-metilen]-butan-d i n itri lo- (9C I) ; Actinonina; galato de epigalocatequina; batimastato; marimastato; prinomastato; metastato; BMS-2792511; BAY 12-9566; TAA211; MMI270B; AAJ996; Tirfostina AG 879; 4-[4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-fenol-(9CI) ; 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenil]-benzamida-(9CI); 9,10-dihidro-3-hidroxi-1metoxi-9,10-dioxo-2-antracen-carboxaldehído-(9CI), Tirfostina 46; Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 2-amino-4-(1 H-indol-5-il)-1 ,3-butadien-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo-(9CI) ; Imatinib; IRESSA; Wortmanina; Dihidrato de Quercetina; ácido cantarídico; cantaridina; N-[4-(2-carboxietenil)-benzoil]-glicil-L-a-glutamil-L-leucinamida-(E)-(9CI); Carboplatina; Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatino; Satraplatina, ZD0473; oxalato de L-P-bromotetramisol; 4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-3-(1 -oxohexadecil)-2(5H)-furanona-(5R)-(9CI); ácido 1 -H-pirrolo-2,5-diona,3-[1-[3-(dimetil-amino)-propil]-1 H-indol-3-il]-4-( 1 H-indol-3-il)-bencil-fosfónico-(9CI) ; Bis-indolil-maleimida IX; Esfingosina; estaurosporina; tirfostina 51; Hipericina; Rotlerina; DMFO; aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; Velcade; N-[4-(2-carboxietenil)-benzoil]-glicil-L-a-glutamil-L-leucinamida-(E)-(9CI); Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; Genisteína; PP1; PP2; 4-[( 1 E)-2-(3,5-dihidroxi-fenil)-e t en i I ] - 1 ,2-bencenodiol-(9CI) ; Tirfostina AG 490; 2-naftil-vinil-cetona; Isotretinoína; Tretinoína; 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosil-bencimidazol; 2-amino-purina; terbinadina; topotecano; gimatecano; irinotecano; 9-nitro-camptotecina; sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; etoposida; clorhidrato de idarrubicina; clorhidrato de irinotecano; teniposida; clorhidrato de topotecano; doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; clorhidrato mitoxantrona; clorhidrato de daunorrubicina; doxorrubicina; epirrubicina; idarrubicina; nemorrubicina; mitoxantrona; losoxantrona; etoposida; teniposida; y 3-(4-dimetil-amino-bencilidenil)-2-indolinona. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) un compuesto inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R de la fórmula I: en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N- mono- o ?,?-di-sustituido, armiño, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están ¡nsustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un inhibidor de las proteínas de apoptosis, un esferoide, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de cinasa C de proteína, un inhibidor de HDAC, un intercalador de ADN, un agente de platino, y un agente de enlace de microtúbulos. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) un compuesto inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-AbI, c-Kit, y PDGF-R de la fórmula I: en donde RT representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N ,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde Ri y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o ?,?-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en prednisona, ?/-[1-ciclohexil -2-0X0-2- (6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2, 3- c]-piridin-1 - il-etil]-2-metil-amino-propionamida, ciclo-[L-alanil-D-alaníl-(aS,2S)-a-amino-r)-oxo-ox¡ran-octanoil-D-prolilo]-(9CI), Plicamicina; sulfato de vindesina; cisplatina; estaurosporina; sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; y clorhidrato de mitoxantrona. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) 4-met¡l-3-[[4-(3-p¡r¡dinil)-2-p¡rimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-lmidazol-1 - il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un inhibidor de proteínas de apoptosis, un esferoide, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de cinasa C de proteína, un inhibidor de HDAC, un intercalador de ADN, un agente de platino, y un agente de enlace de microtúbulos. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en prednisona, ?/-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octah¡dro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 - il-etil]-2-metil-amino-propionamida, ciclo-[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino-n.-oxo-oxiran-octanoil-D-prolilo]-(9CI) , Plicamicina; sulfato de vindesina; cisplatina; estaurosporina; sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; y clorhidrato de mitoxantrona. Cualquiera de la combinación de componentes (a) y (b), el método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, el cual comprende administrar estos dos componentes, una composición farmacéutica, la cual comprende estos dos componentes para su uso simultáneo, separado o en secuencia, el uso de la combinación para la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa o para la fabricación de una preparación farmacéutica para estos propósitos, o un producto comercial que comprende esta combinación de componentes (a) y (b), todos como se mencionan o se definen anteriormente, serán referidos subsiguientemente también como la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN (de tal manera que este término se refiere a cada una de estas modalidades, que, por consiguiente, pueden reemplazar a este término donde sea apropiado) . IV. Administración Por ejemplo, la administración simultánea puede tener lugar en la forma de una combinación fija con dos o más ingredientes activos, o mediante la administración simultánea de dos o más ingredientes activos que se formulen de una manera independiente. El uso en secuencia (administración) de preferencia significa la administración de uno (o más) componentes de una combinación en un punto del tiempo, otros componentes en un punto del tiempo diferente, es decir, de una manera crónicamente escalonada, de preferencia de tal manera que la combinación muestre más eficiencia que los compuestos individuales administrados de una manera independiente (en especial, que muestre sinergismo). El uso separado (administración) de preferencia significa la administración de los componentes de la combinación de una manera independiente unos de otros en diferentes puntos del tiempo, significando preferiblemente que los componentes (a) y (b) se administran de tal modo que no hay traslapes presentes de los niveles en sangre mensurables de ambos compuestos de una manera traslapada (al mismo tiempo). También son posibles las combinaciones de dos o más de la administración en secuencia, separada, y simultánea, de preferencia de tal manera que los fármacos componentes de la combinación muestren un efecto terapéutico conjunto que exceda al efecto que se encuentra cuando los fármacos componentes de la combinación se utilicen independientemente, a intervalos de tiempo tan grandes que no se pueda encontrar ningún efecto mutuo sobre su eficiencia terapéutica, prefiriéndose especialmente un efecto sinérgico. El término "demora de progreso", como se utiliza en la presente, significa la administración de la combinación a los pacientes que estén en una etapa previa o en una fase temprana, de la primera manifestación o de una recurrencia de la enfermedad que se vaya a tratar, en cuyos pacientes, por ejemplo, se diagnostique una pre-forma de la enfermedad correspondiente, o cuyos pacientes estén en una condición, por ejemplo durante un tratamiento médico o una condición resultante de un accidente, bajo la cual sea probable que se desarrolle una enfermedad correspondiente. "Conjuntamente activos terapéuticamente" o "efecto terapéuticamente conjunto", significa que los compuestos se pueden dar por separado (de una manera cronológicamente escalonada, en especial de una manera específica de la secuencia), en intervalos de tiempo tales que, de preferencia, en el animal de sangre caliente, en especial en el ser humano, que se vaya a tratar, todavía muestren una interacción (de preferencia sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Si es éste el caso, esto se puede determinar, entre otras cosas, siguiendo los niveles en sangre, que muestren que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se vaya a tratar, cuando menos durante ciertos intervalos de tiempo. "Farmacéuticamente efectiva", se refiere de preferencia a una cantidad que es terapéuticamente, o en un sentido más amplio también profilácticamente, efectiva contra el progreso de una enfermedad proliferativa. V. Paquete Comercial El término "un paquete comercial" o "un producto", como se utiliza en la presente, define en especial un "kit de partes" en el sentido de que los componentes (a) y (b), como se definen anteriormente, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes (a) y (b), es decir, de una manera simultánea o en diferentes puntos del tiempo. Más aún, estos términos comprenden un paquete comercial que comprende (en especial que combina), como ingredientes activos, los componentes (a) y (b), junto con instrucciones para su uso simultáneo, en secuencia (cronológicamente escalonado, en una secuencia específica del tiempo, preferencialmente) , o (de una manera menos preferible) separado, en la demora de progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Las partes del kit de partes, por ejemplo, se pueden administrar entonces de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. De una manera muy preferible, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los componentes de combinación (a) y (b) (como pueda ser determinado de acuerdo con los métodos convencionales). La proporción de las cantidades totales del componente de combinación (a) al componente de combinación (b) que se van a administrar en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub-población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades de un solo paciente, cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la enfermedad particular, la edad, el sexo, el peso corporal, etc., de los pacientes. De una manera preferible, hay cuando menos un efecto benéfico, por ejemplo una mejora mutua del efecto de los componentes de combinación (a) y (b), en particular un efecto más que aditivo, que, por consiguiente, se podría alcanzar con dosis más bajas de cada uno de los fármacos combinados, respectivamente, de lo que sea tolerable en el caso del tratamiento con los fármacos individuales solamente sin combinación, produciendo efectos convenientes adicionales, por ejemplo menos efectos secundarios, o un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos de los componentes de combinación (componentes) (a) y (b), y muy preferiblemente un fuerte sinergismo de los componentes de combinación (a) y (b). Tanto en el caso del uso de la combinación de los componentes (a) y (b), como del paquete comercial, también es posible cualquier combinación de uso simultáneo, en secuencia, o separado, significando que los componentes (a) y (b) se pueden administrar en un punto del tiempo de una manera simultánea, seguidos por la administración de solamente un componente con una toxicidad más baja para el huésped, ya sea crónicamente, por ejemplo más de 3 a 4 semanas de dosificación diaria, en un punto del tiempo posterior, y subsiguientemente el otro componente o la combinación de ambos componentes en un punto del tiempo todavía posterior (en los siguientes cursos de tratamiento de combinación de fármacos para un efecto anti-tumoral óptimo), o similares. La COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN también se puede aplicar en combinación con otros tratamientos, por ejemplo intervención quirúrgica, hipertermia, y/o terapia de irradiación. VI. Composiciones y Preparaciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por medios convencionales, y son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular, y cuando menos un agente farmacéuticamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial aquéllos adecuados para aplicación enteral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 0.00002 a aproximadamente el 100 por ciento, en especial, por ejemplo en el caso de las diluciones para infusión que están listas para usarse, del 0.0001 al 0.02 por ciento, o, por ejemplo, en el caso de los concentrados para inyección o infusión, o especialmente para las formulaciones parenterales, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento, y muy preferiblemente de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, grageas, tabletas, bolsas para infusión, o cápsulas. La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en una formulación de la presente invención puede variar dependiendo del compuesto particular o de las composiciones farmacéuticas empleadas, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso de la condición. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas o supositorios, y además ampolletas. Si no se indica de otra manera, estas formulaciones se preparan por medios convencionales, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita por sí mismo constituir una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. Un experto en la materia tiene la capacidad para determinar las cantidades farmacéuticamente efectivas apropiadas de los componentes de combinación. De preferencia, los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran como una formulación farmacéutica oral en la forma de una tableta, cápsula, o jarabe; o como inyecciones parenterales, si es apropiado. En la preparación de las composiciones para administración oral, se puede emplear cualquier medio farmacéuticamente aceptable, tal como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen almidones, azúcares, celulosas microcristalinas, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes. Las soluciones del ingrediente activo, y también las suspensiones, y en especial las soluciones y soluciones acuosas isotónicas, son útiles para la administración parenteral del ingrediente activo, siendo posible, por ejemplo, en el caso de las composiciones liofilizadas, que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manitol, que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Las soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. El agente isotónico se puede seleccionar a partir de cualquier de aquéllos conocidos en la técnica, por ejemplo manitol, dextrosa, glucosa, y cloruro de sodio. La formulación para infusión se puede diluir con el medio acuoso. La cantidad de medio acuoso empleada como diluyente se selecciona de acuerdo con la concentración deseada del ingrediente activo en la solución para infusión. Las soluciones para infusión pueden contener otros excipientes comúnmente empleados en las formulaciones para administrarse intravenosamente, tales como antioxidantes. La presente invención se refiere además a "una preparación combinada", la cual, como se utiliza en la presente, define en especial un "kit de partes" en el sentido de que los componentes de combinación (a) y (b), como se definen anteriormente, se pueden dosificar de una manera independiente, o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes de combinación (a) y (b), es decir, de una manera simultánea o en diferentes puntos del tiempo. Las partes del kit de partes, por ejemplo, se pueden administrar entonces de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo, y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. La proporción de las cantidades totales del componente de combinación (a) al componente de combinación (b) para administrarse en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub-población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades del paciente individual, basándose en la severidad de cualesquiera efectos secundarios que pueda experimentar el paciente. La presente invención se refiere en especial a una preparación combinada, la cual comprende: (a) una o más formas de dosificación unitaria de un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R; y (b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente farmacéuticamente activo. VII. Las Enfermedades que se van a Tratar Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas o enfermedades que estén asociadas con, o que sean desencadenadas por, una angiogénesis persistente. Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualesquiera metástasis). Las composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de un tumor, el cual es a cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, glioma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o cuello, o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio renal, cáncer de cerebro o gástrico. En particular, las composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de: (i) un tumor de mama; un tumor de pulmón, por ejemplo, un tumor pulmonar microcelular o no microcelular; melanoma; o (ii) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que sea refractario al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos debido a resistencia a múltiples fármacos. Cuando se menciona un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma, o un cáncer, también se implica la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra localización de una manera alternativa o en adición, cualquiera que sea la localización del tumor y/o de la metástasis. Las composiciones son selectivamente tóxicas o más tóxicas para las células que proliferan rápidamente que para las células normales, en particular en las células de cáncer humanas, por ejemplo tumores cancerosos, y el compuesto tiene efectos anti-proliferativos significativos y promueve la diferenciación, por ejemplo, el paro del ciclo celular y la apoptosis. Los siguientes ejemplos ilustran las combinaciones con 4-metil- 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)-3 - ( t r i f luoro-metil)-fenil]-benzamida que muestran un efecto sinérgico. Todas las combinaciones se probaron en tres (3) líneas celulares distintas como parte de esta colaboración: A549, un modelo de carcinoma pulmonar no microcelular; SKOV-3, un modelo de cáncer de ovario; y SK EL-28, un modelo de melanoma maligno. Un ejemplo es el efecto sinérgico observado entre la 4-metil-3-[[4-(3-pi ridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-meti 1-1 H-imidazol-1 - i I ) - 3 -(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-benzamida y la vindesina en células A549. Otro ejemplo es el efecto sinérgico observado entre la 4-metil- 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida y la estaurosporina en células A549. Todas las combinaciones se prepararon de la misma manera para la prueba.
Condiciones de ensayo y protocolos Día 1: Preparación de células Las células se cultivaron en matraces T-175, en un medio completo (RPMI-1640, suero bovino fetal al 10 por ciento, Penicilina/Estreptomicina al 1 por ciento) a 37°C y C02 al 5 por ciento. Las células se removieron del matraz mediante un breve tratamiento con tripsina al 0.25 por ciento. La tripsina se inactivo con el medio, y el conteo de células se ajustó apropiadamente. Las células se sembraron entonces en placas de microtitulación de 384 pozos (35 microlitros) a 1500 (A549) o a 3,000 (SKOV-3, SKMEL-28) células/pozo, utilizando un multi-gotero, de 16 a 24 horas antes de la adición del compuesto, para el rastreo general. Las placas sembradas se incubaron (37°C / C02 al 5 por ciento) durante la noche para permitir la recuperación y la re-adhesión.
Día 2: Adición del compuesto Se prepararon placas de dilución con 100 microlitros por pozo de medio completo en placas de polipropileno de 384 pozos no tratadas con el cultivo celular. Los compuestos se agregaron a las placas de dilución utilizando el Mini-Trak (adición de 1 microlitro), para una dilución de 1:101, seguido por mezcla. Para las curvas de respuesta a la dosis de un solo agente, se agregó una alícuota de 5 microlitros desde una placa de dilución, para ensayar las placas con el fin de generar la curva de respuesta a la dosis de 11 puntos (volumen final de 40 microlitros). La dilución final fue de aproximadamente 1:808 con una concentración total del solvente de aproximadamente el 0.1 por ciento. Para las matrices de combinación, se agregaron alícuotas de 4.5 microlitros desde las placas de dilución, de las placas maestras ortogonalmente tituladas, a la misma placa de ensayo, para generar la matriz de respuesta a la dosis (volumen final de 44 microlitros). La dilución final de cada compuesto fue de aproximadamente 1:988 con una concentración total del solvente de aproximadamente el 0.2 por ciento. Después de la adición del compuesto, las placas se incubaron a 37°C / C02 al 5 por ciento, durante 72 horas. Día 5: Medición de la viabilidad celular Una solución de tinte de viabilidad CelITiter-Blue al 5 por ciento (Promega) en un medio completo, se dosificó a las placas de ensayo utilizando un multi-gotero o una pipeta de 384 pozos. Se agregó un volumen apropiado para una concentración de tinte final del 2.5 por ciento. Las reacciones de viabilidad se incubaron durante 4 a 6 horas, dependiendo del tipo de células, a 37°C / C02 al 5 por ciento, para permitir la reducción del tinte de viabilidad. Las placas se dejaron enfriar a temperatura ambiente durante una hora antes de leer la intensidad de fluorescencia a 590 nanometros después de la excitación a 540 nanometros en un lector de placas Wallac Victor-V.
Tabla III: Líneas Celulares, Medios, y Reactivos Fuente Catálogo # Lote # Líneas Celulares A549 ATCC CCL-185 3449902 SKMEL-28 ATCC HTB-72 348832 SKOV-3 ATCC HTB-77 3898710 Medios y Reactivos Medio Base: RPMI-1640* ATCC 30-2001 Penicilina/ Estreptomicina Cellgro 30-002-CI 30002098 Suero bovino fetal Gibco 16000-044 1127751 Tripsina-EDTA (0.25%) Cellgro 25-053-CI 25053103 L-glutamina Gibco 25030-081 11150 Tabla III: Líneas Celulares, Medios, y Reactivos Fuente Catálogo # Lote # Tinte de viabilidad Promega G8081 200719 Celltiter-Blue * El medio base se complementa para crear un medio completo: suero bovino fetal al 10 por ciento, Penicilina/Estreptomicina (1:100), no hay necesidad de agregar L-glutamina si se utiliza el medio ATCC dentro de 3 meses después de su recepción.
Criterios de Control de Calidad Estado de control de calidad de la placa primaria Los formatos de placas cHTS contienen grupos de pozos de control intra-placas positivos y negativos que se utilizan para el control de calidad automatizado. A todas las placas de ensayo se les asigna un valor de control de calidad automatizado mediante el sistema LIM en seguida de la recopilación de datos. Las peticiones de control de calidad automático se hacen basándose en el factor-Z calculado utilizando los controles intra-placas, empleando un factor estándar Z = 1 -3(_V+_U)/( V-U) , en donde V,U son los niveles de control medio de vehículo (tratados) y del medio (no tratados), y _V,_U son las estimaciones de desviación estándar correspondientes. Los umbrales del factor-Z se establecen empíricamente para agrupar las placas en tres clases: automáticamente aceptadas (Z >0.6), automáticamente rechazadas (Z <0.4), y las placas no determinadas que necesitan evaluarse visualmente (0.4< Z <0.6). Cuando sea necesario, se puede reasignar el estado de control de calidad de las placas aceptadas hasta el estado rechazado basándose en la inspección visual de la calidad de la placa, en los controles de transferencia, o en otros criterios del control de calidad secundario. Las placas rechazadas automáticamente o mediante inspección visual se excluyen de un análisis adicional y se programan para repetirse. Controles de transferencia Se incluye un compuesto de control positivo (Violeta de Genciana) en todas las placas maestras. Éste proporciona una verificación visual para que los científicos que estén seleccionando verifiquen la transferencia del compuesto desde las placas maestras tanto de columnas como de filas hacia la placa de ensayo. Control de calidad secundario El control de calidad secundario incluye verificaciones manuales adicionales de la calidad de los datos, incluyendo: inspección visual de la calidad de la placa y los controles de transferencia, marcado de picos de datos, y verificación del comportamiento apropiado de la línea celular de los agentes individuales. Las placas con un estado aceptado a partir del control de calidad primario que muestren un gradiente de placa inaceptable, se ajustan al estado rechazado, y se enfilan para repetirse. Las placas también se inspeccionan visualmente para determinar los pozos malos ocasionales, o "picos" con valores de datos que sean muy diferentes de sus vecinos inmediatos (dentro de la misma clase de tratamiento). Estos picos de datos se marcan en la base de datos, y se excluyen de los siguientes análisis. Finalmente, las matrices de respuesta a la dosis que contengan actividad de un solo agente inconsistente con la experiencia pasada, se marcarán con el estado de rechazadas, y se enfilarán para la repetición. Los bloques de datos que no alcanzaron el umbral de corte se marcaron en la base de datos, se excluyeron del siguiente análisis, y se enfilaron para la repetición como fue necesario. Medición de la actividad anti-prolif erativa La medición del efecto fue la Inhibición de la viabilidad celular utilizando un ensayo de viabilidad azul alamar en relación con el nivel no tratado (vehículo solamente). Para los niveles no tratados y tratados U y T, se calculó una inhibición fraccionaria I = 1-T/U. Los intervalos de inhibición son desde el 0 por ciento en el nivel no tratado, hasta el 100 por ciento cuando T = 0. Cada nivel tratado T se comparó con el nivel medio no tratado U ± oU, determinado para cada placa encontrando el nivel medio de azul alamar (y su incertidumbre asociada, descrita anteriormente) entre los pozos de control no tratados arreglados a través de la placa. Aplicando las reglas de propagación de error estándar a la expresión para I, el error estándar estimado es ol ~ (oU/U) sqrt(1-l). Las estimaciones de error se incrementaron adicionalmente para tomar en cuenta las variaciones entre los bloques de combinación de réplica, así como una incertidumbre fraccionaria mínima asumida de _m¡n ~ 3 por ciento. Por consiguiente, para la inhibición, la estimación del error estándar viene a ser ol - sqrt{ (oU/U)2 (1-1) + orep 2 + omin2. Medias y estimaciones de error Se utilizaron las medias en lugar de los promedios para reducir el efecto de los alejamientos ocasionales del consenso. Aunque las medias son más robustas para los alejamientos, son más sensibles al ruido estadístico, produciendo desviaciones mayores de aproximadamente el 30 por ciento. Las desviaciones estándares se estiman a partir de la desviación absoluta de la media (MAD), en donde, para una distribución normal, la desviación de muestra es odat ~ 1.5 MAD. El error estándar para la media misma es entonces omed ~ odat/sqrt(N-1 ) , dados N valores de datos. Curvas de dosis de un solo agente La actividad de un solo agente se caracteriza ajustando una función sigmoidal de la forma I = lmax/[1 +(C/EC50) °], con minimización de mínimos cuadrados, utilizando un algoritmo símplex colina abajo. Aquí, C es la concentración, EC50 es la concentración efectiva a una inhibición del 50 por ciento, y s es la sigmoidicidad. La incertidumbre de cada parámetro ajustado se estimó a partir del intervalo sobre el cual el cambio en chi-cuadrado reducido ?2 es menor que uno, o menor que el mínimo reducido ? 2 si ese mínimo excede a uno, para permitir los errores ol subestimados. Para asegurar la concentración óptima, se determinó la EC50, y el nivel de efecto máximo en cada uno de los ensayos de proliferación propuestos. Se utilizaron placas de 384 pozos, para obtener curvas de respuesta a la dosis duplicadas en diluciones de 12 pasos, con una proporción de dosificación f = 2, 3, ó 4, para cubrir de 3 a 7 órdenes de magnitud.
Selección de las concentraciones óptimas Utilizamos los datos de la curva de un solo agente para definir una serie de dilución para cada compuesto que se fuera a utilizar para el rastreo de la combinación. Utilizando un factor de dilución f de 2, 3, ó 4, dependiendo de la sigmoidicidad de la curva de un solo agente, elegimos 5 niveles de dosis con la concentración central cerca de la EC50 ajustada. Para los compuestos sin actividad de un solo agente detectable, utilizaremos f = 4, empezando a partir de la concentración más alta alcanzable. Matrices de dosis de combinación y modelos de referencia El rastreo cHTS produce matrices de dosis que contienen todas las combinaciones en pares de dos agentes individuales en una serie de concentraciones, incluyendo cero. Cada matriz de dosis contiene copias internas de las curvas de un solo agente que se utilizan como la referencia para los efectos de la combinación. Las matrices de dosis replicadas se pueden fusionar juntas mediando los puntos de datos correspondientes, y, cuando difiere la serie de concentración, se encuentran los valores correspondientes utilizando interpolación bilineal. Se calcularon los errores estándares para cada valor de inhibición utilizando las fórmulas descritas anteriormente. Los efectos de la combinación se caracterizaron más fácilmente mediante la comparación de la inhibición de cada punto de datos, con aquélla de un modelo de referencia de combinación que se derivó a partir de las curvas de un solo agente. En general, se utilizan tres modelos: (1) El modelo de un solo agente más alto IHSA(CX,CY) = max(IX,IY) es un simple modelo de referencia, en donde CX,Y son las concentraciones del compuesto X e Y, y IX, Y son las inhibiciones de los agentes individuales en CX,Y; (2) la independencia de Bliss, IBIiss(CX,CY) = IX + IY - IXIY representa la expectativa estadística para los inhibidores competidores independientes; y (3) la aditividad de Loewe, en donde ILoewe(CX.CY) es la inhibición que satisface (CX/ECX) + (CY/ECY) = 1, y ECX,Y son las concentraciones efectivas en ILoewe para las curvas de un solo agente. La aditividad de Loewe es la referencia generalmente aceptada para el sinergismo[4], debido a que representa la respuesta de la combinación generada si X e Y son el mismo compuesto. Tanto IHSA como IBIiss se calculan fácilmente a partir de IX, Y, pero la determinación de ILoewe requiere de una interpolación y de encontrar la raíz numérica. Selección de combinaciones para la re-prueba 9x9 Con el objeto de seleccionar las combinaciones de oncología deseables para los ensayos de repetición utilizando matrices de dosis 9x9 de alta resolución, se evaluaron tres importantes consideraciones: (1) el sinergismo significativo sobre el modelo aditivo; (2) la actividad sustancial en donde ocurre el sinergismo; y (3) suficiente cambio de potencia. Se utilizó u "Puntaje de Sinergismo", en donde S = log fX log fY _ Idatos (Idatos-ILoewe) , sumados sobre todos los pares de concentración que no son de un solo agente, y en donde log fX,Y son el logaritmo natural de los factores de dilución utilizados para cada agente individual. Esto calcula efectivamente un volumen entre las superficies de respuesta medida y aditiva de Loewe, ponderadas hacia la alta inhibición, y corregidas para los factores de dilución variables. Este puntaje de volumen enfatiza el efecto sinérgico global o antagonista de la combinación, minimizando de esta manera los efectos de los picos de datos alejados e identificando las combinaciones con un sinergismo robusto a través de un amplio rango de concentraciones y en altos niveles de efecto. S es positivo para la mayoría de las combinaciones sinérgicas, y negativo para el antagonismo. En los casos en donde están presentes tanto syn rgy como antagonismo en diferentes concentraciones, la ponderación favorece los efectos en altos niveles de inhibición. Se calcula una incertidumbre oS para cada puntaje de sinergismo, basándose en los errores medidos para los valores Idatos y la propagación del error estándar. Se utilizó el puntaje de sinergismo y su error para definir un corte de selección apropiado. Por ejemplo, las combinaciones con S > 2_S son significativas a una confianza de aproximadamente el 95 por ciento, asumiendo una distribución normal. También, para asegurar un cambio de potencia suficiente, el índice de combinación, Cl = (CX/ECX) + (CY/ECY) en un nivel de efecto elegido, es suficientemente pequeño para representar un sinergismo útil. Se pueden utilizar las mediciones de Cl in vitro observadas para las combinaciones clínicas actualmente utilizadas (Cl - 0.5-0.7), como una guía en el establecimiento del corte. La siguiente tabla enlista las combinaciones que muestran el mejor sinergismo con la {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-¡l]-((R)-1-fenil-etil)-amina.
Puntaje de Línea Combinación Sinergismo Celular 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]- amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - i I ) - 3 - 0.923 A549 (trifluoro-metil)-fenil]-benzamida + sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]- amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - i I ) - 3 - SKMEL 0.745 (trifluoro-metil)-fenil]-benzamida + 28 Cisplatina + Doxorrubicina HCI 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]- 0.661 SKOV3 amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - i I ) - 3 - Puntaje de Línea Combinación Sinergismo Celular (trifluoro-metil)-fenil]-benzamida + Epirrubicina HCI 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-A/-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-benzamida + ciclo-[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino-q-oxo- 1.221 SKOV3 oxiran-octanoil-D-prolilo]-A/-[1 -ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-p¡rrolo-[2,3-c]-piridin-1-il-etil]-2-met¡l-amino-prop¡onamida-(9CI) 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-am i no]- ?/- [5- (4- metí 1-1 H-im¡dazol-1 - i I ) - 3 - SKMEL 1.042 (tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-benzamida + 28 Mitoxantrona HCI + Prednisona 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - i I > - 3 - 1.517 SKOV3 (trifluoro-metil)-fenil]-benzamida + ?/-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro- Puntaje de Línea Combinación Sinergismo Celular pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 -il-etil]-2-metil-amino-propionamida 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-A/-[5-(4-metil-1H-¡midazol-1-il)-3- 1.567 A549 (tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-benzam¡da + Estaurosporina 4-metil-3-[[4-(3-pirid¡nil)-2-pirimidinil]-amino]-/\/-[5-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3- SKOV3, 0.972 (trif luoro-metil)-fen¡l]-benzamida + Sulfato A549 de Vindesina

Claims (35)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación de: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en: un inhibidor de las proteínas de apoptosis; i. un esteroide; ii. un inhibidor de cinasa de adenosina; v. un adyuvante; v. un antagonista de la corteza adrenal; vi. un inhibidor de la senda de AKT; vii. un agente alquilante; viii. un inhibidor de angiogénesis; ix. un anti-andrógeno; x. un anti-estrógeno; xi. un agente contra la hipercalcemia; xii. un antimetabolito; xiii. un inductor de apoptosis; xiv. un inhibidor de cinasa aurora; xv. un inhibidor de cinasa de tirosina de Bruton (BTK); xvi. un inhibidor de calcineurina; xvii. un inhibidor de cinasa de CaM II; xvüi. un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; xix. un inhibidor de fosfatasa CDC25; xx. un inhibidor de cinasa CHK; xxi. un agente de control para regular la genisteína, olomucina y/o tirfostinas; xxii. un inhibidor de ciclo-oxigenasa; xxi i ¡ . un inhibidor de cinasa cRAF; xxiv. un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; xxv. un inhibidor de proteasa de cisteína; xxvi. un intercalador de ADN; xxvii. un rompedor de la cadena de ADN; xxviii. un inhibidor de ligasa E3; xxix. una hormona endocrina; xxx. compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico; xxxi. un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; xxxii. un inhibidor de farnesil-transferasa; xxxiii. un inhibidor de cinasa Flk-1; xxxiv. un inhibidor de cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); xxxv. un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); xxxvi. un inhibidor de HSP90; xxxvii. un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (IKK); xxxviii. un inhibidor de cinasa de tirosina receptora de insulina; xxxix. un inhibidor de cinasa de cinasa c-Jun N-terminal (JNK); xl. un agente de enlace de microtúbulos; xli. un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); x I i i un inhibidor de MDM2; xliii. un inhibidor de MEK; xliv. un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP); xlv. un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; xlvi. un inhibidor de cinasa MAP p38, incluyendo un inhibidor de cinasa SAPK2/p38; xlvii. un inhibidor de cinasa de tirosina p56; xlviii. un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; xlix. un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; I. un inhibidor de fosfatasa; li. un agente de platino; lii. un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; liii. un inhibidor de PKC y un inhibidor de cinasa PKC delta; liv. un inhibidor de la síntesis de poliamina; Iv. un inhibidor de proteasoma; Ivi. un inhibidor de PTP1B; Ivii. un inhibidor de cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; Iviii. un retinoide; lix. un inhibidor de la elongación de polimerasa de ARN II; Ix. un inhibidor de cinasa de serina/treonina; Ixi. un inhibidor de la biosíntesis de esterol; Ixii. un inhibidor de topoisomerasa; Ixiii. un inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR; y una mezcla de los mismos; para su uso simultáneo, concurrente, separado, o en secuencia, para prevenir o tratar una enfermedad proliferativa.
2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-AbI, c-Kit y PDGF-R es de la fórmula (I); (I) en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde Ri y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el uno o más agentes farmacéuticamente activos se seleccionan a partir del grupo que consiste en un inhibidor de proteínas de apoptosis, un esteroide, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de cinasa C de proteína, un inhibidor de HDAC, un intercalador de ADN, un agente de platino, un agente de enlace de microtúbulos; y una mezcla de los mismos.
4. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 1.
5. El método de la reivindicación 4, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de ovario, carcinoma pulmonar, y melanoma.
6. Una combinación de: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en prednisona, ?/-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 -il-etil]-2 -m e ti l-am i no- propio na mi da, ciclo-[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino-n-oxo-oxiran-octanoil-D-prolilo]-(9CI), Plicamicina; sulfato de vindesina; cisplatina; estaurosporina; sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; clorhidrato de mitoxantrona; para su uso simultáneo, concurrente, separado, o en secuencia, para prevenir o tratar una enfermedad proliferativa.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit y PDGF-R es de la fórmula (l):de la fórmula I: en donde: Pi! representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, 1 I I cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cícl¡co que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde R, y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, f en i l-alqu i lo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
8. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 6.
9. El método de la reivindicación 8 en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de ovario, carcinoma pulmonar, y melanoma.
10. Una composición farmacéutica, la cual comprende: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en: pero no se limita a: i . un inhibidor de las proteínas de apoptosis; ii. un esferoide; iii. un inhibidor de cinasa de adenosina; iv. un adyuvante; V. un antagonista de la corteza adrenal; vi. un inhibidor de la senda de AKT; vii . un agente alquilante; viii. un inhibidor de angiogénesis; ix. un anti-andrógeno; x. un anti-estrógeno; xi. un agente contra la hipercalcemia; xü. un antimetabolito; xiii. un inductor de apoptosis; xiv. un inhibidor de cinasa aurora; xv. un inhibidor de cinasa de tirosina de Bruton (BTK); xvi. un inhibidor de calcineurina; xvii. un inhibidor de cinasa de CaM II; xviii. un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; xix. un inhibidor de fosfatasa CDC25; xx. un inhibidor de cinasa CHK; xxi. un agente de control para regular la genisteína, olomucina y/o tirfostinas; xxii. un inhibidor de ciclo-oxigenasa; xxiii. un inhibidor de cinasa cRAF; xxiv. un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; xxv. un inhibidor de proteasa de cisteína; xxvi. un intercalador de ADN; xxvii. un rompedor de la cadena de ADN; xxviii. un inhibidor de ligasa E3; xxix. una hormona endocrina; xxx. compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico; xxxi. un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; xxxü. un inhibidor de farnesil-transferasa; xxxiii. un inhibidor de cinasa Flk-1; xxxiv. un inhibidor de cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); xxxv. un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); xxxvi. un inhibidor de HSP90; xxxvii. un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (IKK); xxxviii. un inhibidor de cinasa de tirosina receptora de insulina; xxxix. un inhibidor de cinasa de cinasa c-Jun N-terminal (JNK); xl. un agente de enlace de microtúbulos; xli. un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); xlii. un inhibidor de MDM2; xliii. un inhibidor de MEK; xliv. un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP); xlv. un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; xlvi. un inhibidor de cinasa MAP p38, incluyendo un inhibidor de cinasa SAPK2/p38; x I v i i . un inhibidor de cinasa de tirosina p56; xlviii. un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; xlix. un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; I. un inhibidor de fosfatasa; li. un agente de platino; lii. un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; liii. un inhibidor de PKC y un inhibidor de cinasa PKC delta; liv. un inhibidor de la síntesis de poliamina; Iv. un inhibidor de proteasoma; Ivi. un inhibidor de PTP1 B; Ivii. un inhibidor de cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; Iviii. un retinoide; lix. un inhibidor de la elongación de polimerasa de ARN II; Ix. un inhibidor de cinasa de serina/treonina; Ixi. un inhibidor de la biosíntesis de esterol; Ixii. un inhibidor de topoisomerasa; Ixiii. un inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR. y una mezcla de los mismos.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-AbI, c-Kit y PDGF-R es de la fórmula (I): de la fórmula I: en donde: R, representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aclloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o f enil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o ?,?-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde R: y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el uno o más agentes farmacéuticamente activos se seleccionan a partir del grupo que consiste en un inhibidor de proteínas de apoptosis, un esteroide, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de cinasa C de proteína, un inhibidor de HDAC, un intercalador de ADN, un agente de platino, un agente de enlace de microtúbulos; y una mezcla de los mismos.
13. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 10.
14. El método de la reivindicación 13, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de ovario, carcinoma pulmonar, y melanoma.
15. Una composición farmacéutica, la cual comprende: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en prednisona, ciclo-[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino-n-oxo-oxiran-octanoil-D-prolilo]-/V-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1-il-etil]-2-metil-amino-propionamida-(9CI), Plicamicina; sulfato de vindesina; cisplatina; estaurosporina; sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; clorhidrato de mitoxantrona; y una mezcla de los mismos.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit y PDGF-R es de la fórmula (I): en donde: representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo. carbamoílo, carbamoílo Kimono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde fí^ y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
17. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 15.
18. El método de la reivindicación 17, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de ovario, carcinoma pulmonar, y melanoma.
19. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende una combinación de: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en: i. un inhibidor de las proteínas de apoptosis ¡i. un esteroide; iii. un inhibidor de cinasa de adenosina; iv. un adyuvante; v. un antagonista de la corteza adrenal; vi. un inhibidor de la senda de AKT; vii. un agente alquilante; viii. un inhibidor de angiogénesis; ix. un anti-andrógeno; x. un anti-estrógeno; xi. un agente contra la hipercalcemia; xii. un antimetabolito; xiii. un inductor de apoptosis; xiv. un inhibidor de cinasa aurora; xv. un inhibidor de cinasa de tirosina de Bruton (BTK); xvi. un inhibidor de calcineurina; xvii. un inhibidor de cinasa de CaM II; xviii. un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; xix. un inhibidor de fosfatasa CDC25; xx. un inhibidor de cinasa CHK; xxi. un agente de control para regular la genisteína, olomucina y/o tirfostinas; xxii. un inhibidor de ciclo-oxigenasa; xxiii. un inhibidor de cinasa cRAF; xxiv. un inhibidor de cinasa dependiente de c i c I i n a ; xxv. un inhibidor de proteasa de cisteína; xxvi. un intercalador de ADN; xxvü. un rompedor de la cadena de ADN; xxviü. un inhibidor de ligasa E3; xxix. una hormona endocrina; xxx. compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico; xxxi. un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; xxxii. un inhibidor de farnesil-transferasa; xxxiii. un inhibidor de cinasa Flk-1; xxxiv. un inhibidor de cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); xxxv. un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); xxxvi. un inhibidor de HSP90; xxxvii. un inhibidor de cinasa i-kappa B-alfa (IKK); xxxviii. un inhibidor de cinasa de tirosina receptora de insulina; xxxix. un inhibidor de cinasa de cinasa c-Jun N-terminal (JNK); xl. un agente de enlace de microtúbulos; xli. un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); xlii. un inhibidor de MDM2; xliii. un inhibidor de MEK; xliv. un inhibidor de metaloproteinasa de matriz ( MP); xlv. un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; xlvi. un inhibidor de cinasa MAP p38, incluyendo un inhibidor de cinasa SAPK2/p38; xlvii. un inhibidor de cinasa de tirosina p56; xlviii. un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; xlix. un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; I. un inhibidor de fosfatasa; l¡. un agente de platino; lii. un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; liii. un inhibidor de PKC y un inhibidor de cinasa PKC delta; liv. un inhibidor de la síntesis de poliamina; Iv. un inhibidor de proteasoma; Ivi. un inhibidor de PTP1B; IVÍL un inhibidor de cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; Iviii. un retinoide; lix. un inhibidor de la elongación de polimerasa de ARN II; Ix. un inhibidor de cinasa de serina/treonina; Ixi. un inhibidor de la biosíntesis de esterol; Ixii. un inhibidor de topoisomerasa; Ixiii. un inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR; y una mezcla de los mismos.
20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit y PDGF-R es de la fórmula (I): en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde R, y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
21. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el uno o más agentes farmacéuticamente activos se seleccionan a partir del grupo que consiste en un inhibidor de proteínas de apoptosis, un esferoide, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de cinasa C de proteína, un inhibidor de HDAC, un intercalador de ADN, un agente de platino, un agente de enlace de microtúbulos; y una mezcla de los mismos.
22. El método de la reivindicación 19, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de ovario, carcinoma pulmonar, y melanoma.
23. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende una combinación de: (a) un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en prednisona, ciclo- [L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino-q-oxo-oxiran-octanoil-D-prolilo]-/V-[1 -ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 -??-etil]-2-meti!-amino-propionamida-(9CI), Plicamicina; sulfato de vindesina; cisplatina; estaurosporina; sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; clorhidrato de mitoxantrona; y una mezcla de los mismos.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit y PDGF-R es de la fórmula (I): en donde: RÍ representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de ovario, carcinoma pulmonar, y melanoma.
26. Un paquete comercial, el cual comprende: (a) una composición farmacéutica de un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit, y PDGF-R; (b) una composición farmacéutica de un agente farmacéuticamente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en: i. un inhibidor de las proteínas de apoptosis; ii. un esteroide; iii. un inhibidor de cinasa de adenosina; iv. un adyuvante; v. un antagonista de la corteza adrenal; vi. un inhibidor de la senda de AKT; vii. un agente alquilante; viii. un inhibidor de angiogénesis; ix. un anti-andrógeno; x. un anti-estrógeno; xi. un agente contra la hipercalcemia; x¡¡. un antimetabolito; xiii. un inductor de apoptosis; xiv. un inhibidor de cinasa aurora; xv. un inhibidor de cinasa de tirosina de Bruton (BTK); xvi. un inhibidor de calcineurina; xvii. un inhibidor de cinasa de CaM II; xviii. un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; xix. un inhibidor de fosfatasa CDC25; XX. un inhibidor de cinasa CHK; xxi. un agente de control para regular la genisteína, olomuc na y/o tirfostinas; xxü. un inhibidor de ciclo-oxigenasa; xxiii. un inhibidor de cinasa cRAF; xxiv. un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; xxv. un inhibidor de proteasa de cisteína; xxvi. un intercalador de ADN; xxvii. un rompedor de la cadena de ADN; xxviii. un inhibidor de ligasa E3; xxix. una hormona endocrina; xxx. compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico; xxxi. un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; xxxii. un inhibidor de farnesil-transferasa; xxxiii. un inhibidor de cinasa Flk-1; xxxiv. un inhibidor de cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); xxxv. un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); xxxvi. un inhibidor de HSP90; xxxvii. un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (IKK); xxxviii. un inhibidor de cinasa de tirosina receptora de insulina; xxxix. un inhibidor de cinasa de cinasa c-Jun N-terminal (JNK); xl. un agente de enlace de microtúbulos; xli. un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP) x I i i un inhibidor de MDM2; xliii. un inhibidor de EK; xliv. un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP); xlv. un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; xlvi. un inhibidor de cinasa MAP p38, incluyendo un inhibidor de cinasa SAPK2/p38; xlvii. un inhibidor de cinasa de tirosina p56; xlviii. un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; xlix. un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; I. un inhibidor de fosfatasa; li. un agente de platino; Ni. un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; liii. un inhibidor de PKC y un inhibidor de cinasa PKC delta; liv. un inhibidor de la síntesis de poliamina; Iv. un inhibidor de proteasoma; Ivi. un inhibidor de PTP1B; Ivii . un inhibidor de cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; Iviii. un retinoide; lix. un inhibidor de la elongación de polimerasa de ARN II; Ix. un inhibidor de cinasa de serina/treonina; Ixi. un inhibidor de la biosíntesis de esterol; Ixii. un inhibidor de topoisomerasa; I x i i i . un inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR; y una mezcla de los mismos; en donde (a) y (b) se administran juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas.
27. El paquete comercial de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la forma de dosificación unitaria es una combinación fija.
28. El paquete comercial de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-AbI, c-Kit y PDGF-R es de la fórmula (I): de la fórmula I: en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior- alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzo-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo hetero-arilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; o aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
29. La combinación de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el uno o más agentes farmacéuticamente activos se seleccionan a partir del grupo que consiste en un inhibidor de proteínas de apoptosis, un esteroide, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de cinasa C de proteína, un inhibidor de HDAC, un intercalador de ADN, un agente de platino, un agente de enlace de microtúbulos; y una mezcla de los mismos.
30. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 28.
31. El método de la reivindicación 30, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de ovario, carcinoma pulmonar, y melanoma.
32. Un paquete comercial, el cual comprende: (a) una composición farmacéutica de un inhibidor de cinasa de tirosina Bcr-Abl, c-Kit y PDGF-R; (b) una composición farmacéutica de un agente farmacéuticamente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en prednisona, ciclo-[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino-r|-oxo-oxiran-octanoil-D-prolil]-/V-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 - il-etil]-2-metil-amino-propionamida-(9CI), Plicamicina; sulfato de vindesina; cisplatina; estaurosporina; sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; clorhidrato de doxorrubicina; clorhidrato de epirrubicina; clorhidrato de mitoxantrona; y una mezcla de los mismos; en donde (a) y (b) se administran juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas.
33. El paquete comercial de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la forma de dosificación unitaria es una combinación fija.
34. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 32.
35. El método de la reivindicación 34, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de ovario, carcinoma pulmonar, y melanoma.
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