MX2008012683A - Implantes para el tratamiento de estados asociados con dopamina. - Google Patents

Abstract

Se describen implantes biodegradables que comprenden compuestos de modulación de dopamina.

Description

IMPLANTES PARA EL TRATAMIENTO DE ESTADOS ASOCIADOS CON DOPAMINA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la Solicitud Provisional de E.U.A. Serie No. 60/789,961, presentada el 6 de abril de 2006, todo el contenido de la cual se incorpora aquí por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa progresiva del sistema nervioso central. El riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson se incrementa con al edad, y los individuos afligidos usualmente son adultos de más de 40 años. La enfermedad de Parkinson ocurre en todas las partes del mundo y afecta a más de un millón de individuos en los Estados Unidos únicamente. Mientras que la causa principal de al enfermedad de Parkinson no se conoce todavía, se caracteriza por la degeneración de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. La sustancia negra es una porción del cerebro inferior, o base del cerebro, que ayuda a controlar los movimientos voluntarios. Se piensa que la disminución de dopamina en el cerebro ocasionado por la pérdida de estas neuronas ocasiona los síntomas de la enfermedad que pueden observarse . Los síntomas de la enfermedad de Parkinson varían de paciente a paciente. El síntoma más común es una falta de movimiento, v.gr., rigidez caracterizada por una rigidez incrementada de músculos esqueléticos voluntarios. Los síntomas adicionales incluyen temblor estando en reposo, bradiquinesia (lentitud de movimiento) , balance pobre y problemas para caminar. Los síntomas secundarios comunes incluyen depresión, alteración del sueño, mareos, postura detenida, demencia y problemas con el habla, respiración e hinchamiento . Los síntomas progresivamente emplearon y finalmente dan como resultado la muerte. Los tratamientos quirúrgicos disponibles para la enfermedad de Parkinson incluyen palidotomía, transplantes de tejido del cerebro y estimulo del cerebro profundo. Dichos tratamientos obviamente son procedimientos altamente invasores acompañados por los riesgos usuales de cirugía del cerero, incluyendo apoplejía, pérdida de visión parcial, dificultades para hablar y de hinchamiento, y confusión. Una variedad de tratamientos quimioterapéuticos para la enfermedad de Parkinson también están disponibles. Tal vez se conoce mejor la administración de levodopa, un precursor de dopamina. Mientras que la administración de levodopa puede dar como resultado una mejora dramática en los síntomas, los pacientes pueden experimentar serios efectos laterales, incluyendo náusea y vómito. La administración de carbidopa concurrente con levodopa es una mejora importante con la adición de metabolismo de levodopa que inhibe carbidopa en intestino, el hígado y otros tejidos, permitiendo así que más levodopa alcance al cerebro. Los enfoques terapéuticos adicionales incluyen el uso de agonistas de dopamina tal como ropinirol, pergolida y apomorfina .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención pertenece, por lo menos en parte, a un método para tratar a un sujeto para un estado asociado con dopamina. El método incluye administrar a un sujeto un implante biodegradable . El implante comprende una cantidad efectiva de un compuesto modulador de dopamina para el tratamiento de un estado asociado con dopamina. En otra modalidad, la invención incluye un implante biodegradable, que incluye un compuesto modulador de dopamina y un polímero biodegradable. En aún otra modalidad, la invención también pertenece, por lo menos en parte, a un método para mantener unible de plasma terapéutico de un compuesto modulador de dopamina en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un implante que comprende un polímero biodegradable y el compuesto modulador de dopamina, de manera que el nivel de plasma del compuesto se mantiene durante por lo menos un día. En una modalidad adicional, la invención también pertenece por lo menos en parte a un método para tratar a un sujeto para la enfermedad de Parkinson. En otra modalidad adicional, la invención también incluye un implante biodegradable , que comprende ropinirol y un polímero biodegradable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra los patrones de liberación del implante de 40% de ropinirol/60% de PLA con revestimientos de 85:15 PLGA (+) y 100 PLA (X). La Figura 2 es una gráfica que muestra los patrones de liberación de 40% de ropinirol con 30% de PCL-L (PCL de peso molecular bajo) y 30% PCL-M (peso molecular medio PCL) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención pertenece a un método para tratar a un sujeto para un estado asociado con dopamina. El método incluye administrar al sujeto un implante biodegradable, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de modulación de dopamina. El término "estado asociado de dopamina" incluye estados que pueden tratarse por la administración de un compuesto de modulación de dopamina o se asocia de alguna manera con la presencia o ausencia de dopamina. Ejemplos de estados asociados de dopamina incluyen enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención (ADD, por sus siglas en inglés), trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD, por su siglas en inglés) , autismo, trastorno de desarrollo penetrante (PDD, por sus siglas en inglés), Síndrome de Asberger, parkinsonismo inducido por toxinas, parkinsonismo inducido por enfermedades, disfunción eréctil síndrome de piernas inquietas, e hiperprolactinemia . El término "Parkinsonismo" incluye condiciones que resultan de daño al sistema nervioso central que puede ocasionar que un individuo exhiba síntomas similares a aquellos de la enfermedad de Parkinson. El Parkinsonismo puede resultar, por ejemplo, de exposición a toxinas, por ejemplo, monóxido de carbono o envenenamiento por manganeso o administración de MPTP, o de una condición de enfermedad tal como encefalitis. El término "compuesto de modulación de dopamina" incluye tanto agonistas como antagonistas de dopamina. En una modalidad adicional, el compuesto de modulación de dopamina es un agonista de dopamina. Ejemplos de agonistas de dopamina incluyen compuestos que pueden unirse a uno o más subrupos de receptor de dopamina, dando como resultado el efecto terapéutico benéfico en un individuo tratado con el agonista. Los agonistas de dopamina pueden ser agonistas por lo menos para el subgrupo D2 de receptores de dopamina, y también pueden ser agonistas para receptores de DI y/o D3. Los ejemplos de compuestos de modulación de dopamina de la invención incluyen compuestos de apomorfina, lisurita, pergolida, bromocriptina , pramipexol, 4-alquilamino-2 ( 3H) -indolona (v.gr., ropinirol), rotigotina, docarpamina, tergurida, cabergolina, levodopa, esferamina, romergolina, carmoxirol, zelandopan, sumanirol, sibenadet, y combinaciones de dos o más de estos agonistas de dopamina. Las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, profármacos y metabolitos de estos compuestos también pueden incluirse. En una modalidad adicional, el compuesto de agonista de dopamina es ropinirol. El término "compuesto de 4-alquilamino-2 (3H) -indolona" incluye compuestos de la Fórmula (I) : en donde : R es amino, alquilamino, di-alquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, bencilamino, dibencilamino, arilalquilamino, o diarilalquilamino; R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y n es 1, 2, ó 3, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad adicional, R es 4-hidroxifenetilaino o di- ( -hidroxifenetilamino) . En otra modalidad adicional, R es amino, di-n-propilamino, n-propil-n-butilamino o 4 -hidroxifenetilamino . En una modalidad, R1, R2, y R3 son cada uno alquilo inferior (v.gr., 1-6 carbonos). En otra modalidad adicional, R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad adicional, n es 2. En una modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) es 4-(2-di-n-propilaminoetil ) -2- ( 3 ) -indolona ( "ropinirol" ) o una sal farmacéuticamnt eacpetables de los mismos. El término "alquilo inferior" incluye grupos de cadena ramificada y recta de 1-6 átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo, propileo o butilo para cada alquilo en R y de 1-4 carbonos, preferiblemente metilo, para cada uno de R1, R2 y R3. Las sales de adición de acodo farmacéuticamente aceptables de los compuestos de modulación de dopamina también son parte de esta invención. Las sales se reparan por métodos bien conocidos para la materia y se forman con ácidos inorgánico u orgánicos, por ejemplo: ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succinico, bismetilensalicílico , betansulfónico, etan-disulfónico, acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales hidrohálicas pueden utilizarse convenientemente . Los productos alquilados pueden prepararse por alquilación de los compuestos amino madre de la fórmula I en la cual R es amino o una mino secundario. Por ejemplo, los productos N-alquilados , la fórmula I cuando R es un amino secundario o terciario, convenientemente se prepararon por alquilación reductiva usando, por ejemplo, el aldehido en una o dos cantidades equivalentes molares bajo condiciones de reducción tales como condiciones de hdirogenacin catalítica sobre un catalizador de paladio o platino o tal como el uso de formaldehído-ácido fórmico cuando R es dimetilamino . La N-alquilación, tal como el uso de un haluro de alilo o bencilo en presencia de un agente de unión de ácido, puede usarse bajo condiciones moderadas estádar. La protección del hidrógeno amido en el anillo también se usa durante la alquilación si es necesario como se conoce en la materia. Los sustituyentes alquilo en las posiciones 1 ó 3 del anillo de indolona se introducen formando los derivado de litio en la posición del anillo tal como el uso de butil- litio, seguido por la reacción con un haluro de alquilo inferior, especialmente un yoduro de alquilo. El término "implante" incluye dispositivos quirúrgicamente implantables comprendidos de una o más secciones. Las secciones pueden ser de cualquier tamaño que permiten que el implante realice su función pretendida. En una modalidad, las secciones y/o implantes se remueven del sujeto. En otra modalidad, el implante esta comprendido de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o secciones más discretas. Preferiblemente, los implantes son removióles a través del tiempo cuando el compuesto de modulación de dopamina se libera al sujeto a niveles terapéuticos. Las secciones pueden configurarse como varillas, discos, crecientes, conos, esferas o cualquier otra forma que permite que el implante realice su función prendida. En una modalidad, las secciones son macroscópicas (v.gr., por lo menos 1 mm de diámetro). En una modalidad adicional, las secciones tienen forma de barras. En otra modalidad adicional, el diámetro de las secciones son de aproximadamente 0.5 a alrededor de 5 mm de diámetro y aproximadamente 0.5 cm a alrededor de 10 cm de longitud. En otra modalidad adicional, el diámetro de las secciones son de aproximadamente 0.5 a alrededor de 5 mm de diámetro y aproximadamente 0.5 cm a alrededor de 5 cm de longitud. En otra modalidad adicional, las secciones son de aproximadamente 1 m a alrededor de 3 mm de diámetro y aproximadamente 1 cm a alrededor de 3 cm de longitud. En ciertas modalidades, el termino "implante" también incluye microparticulas. Las microparticulas son partículas de una forma esférica, aunque algunas veces las microparticulas pueden configurarse irregularmente. Las micorpartículas pueden variar en tamaño, variando de submicrométrico a 1 mm o menos. En una modalidad adicional, las microparticulas son 1-500 mieras, más preferiblemente, 25-180 mieras, y se preparan de manera que la administración de las microparticulas a un sujeto puede llevarse a cabo con una aguja de calibre normal. Las microparticulas pueden administrarse a un sujeto en una sola administración, liberando el fármaco en una forma constante o pulsada en el sujeto y eliminando la necesidad de inyecciones repetitivas. Las microparticulas pueden mezclarse por tamaño o por tipo de manera que proveen el suministro de compuesto de modulación de dopamina al sujeto en una forma multifásica y/o en una forma que provee diferntes agentes al sujeto en diferente momento, o una mezcla de agentes al mismo tiempo. Las microparticulas pueden prepararse por cualquier método capaz de producir microparticulas. Un método de preparación es el descrito en la Patente de E.U.A. No. 4,389,330. En este método, el compuesto se disuelve o dispersa en un solvente apropiado. El material de matriz polimérica se agrega al compuesto conteniendo medio en una cantidad en relación con su carga deseada. Opcionalmente , todos los ingredientes del producto de microparticulas puede mezclarse en el medio de solvente junto. Los solventes para el compuesto y el material de matriz polimérica que puede emplearse incluye solventes orgánicos, tales como cetona; los hidrocarburo halogenados , tales como cloroformo, cloruro de metileno, y similares; los compuestos de hidrocarbono aromático, compuestos de hidrocarbono aromático halogenado; éteres cíclicos, alcoholes, tales como, alcohol bencílico; acetato etílico; y similares . El término "biodegradable" incluye implantes que comprenden polímeros que degradan por proceso corporales a productos fácilmente desechables por el cuerpo y, ventajosamente, no se acumulan en el cuerpo. Los productos de biodegradación también deberán ser incompatibles con el cuerpo en el mismo sentido en el que la matriz polimérica biocompatible con el cuerpo. Los ejemplos adecuados de polímeros biodegradables incluyen ácido poliglicólico, ácido poli-D, L-láctico, ácido poli-L-láctico PLA, por sus siglas en inglés), copolímeros de lo anterior (v.gr., PLGA, v.gr., 85;15 PLGA, 75:25 PLGA, 50:50 PLGA, etc.), ácidos carboxílicos polialifáticos, copolioxalatos , policaprolactona (CL) , polidioxonona , poliortocarbonatos , poliacetales , poli (ácido láctico-caprolactona) , poliortoesteres , poli (ácido glicólico-caprolactona ) , polianhidridos , y polímero naturales incluyendo albúmina, casina, y ceras, tales como, mono y diesterato de glicerol, y similares. Además, algunos polímeros también pueden modificarse con modificaciones de tapa extrema tal como tapas de alquilo. Dichas tapas extremas se describen en Journal of Controlled Reléase 52 (1998) 53-62 y Journal of Controlled Reléase 67 (200) 281-292, el contenido de cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia . Enana modalidad adicional, el poliedro se selecciona de manera que interactúa con el compuesto de modulación de dopamina vía interacciones iónicas. Estas interacciones pueden retardar la liberación de un compuesto de modulación de dopamina cargado o iónicamente activo. Por ejemplo, un compuesto de modulación de dopamina cargado positivamente tal como HCl de ropinirol puede interactuar con un polímero cargado negativamente. En una modalidad, el implante está comprendido de un polímero que es biocompatible . El término "biocompatible" incluye polímeros que no son tóxicos para el cuerpo humano, no son carcinogénicos , y no inducen significativamente la inflación en tejidos corporales.

En una modalidad, el polímero comprende poliláctico o un copolímero que comprende poliláctido tal como di (poliactido-co-glicólido) . Ejemplos de dichos polímeros biodegradables incluyen aquellos que comprenden de aproximadamente 30 a al00% poliláctido y de 0 a 70% de poliglicólido . El copolímero y el compuestos de modulación de dopamina puede fabricarse en un implante vía colado de solventes y moldeo de compresión. En una modalidad, los polímeros individuales y el compuesto se disuelvan en un solvente orgánico y colado de solventes a una temperatura en la cual se evapora el solvente durante un periodo que permite el secado completo de la mezcla de compuestos poliméricos. El secado completo puede evaluarse pesando el material al inicio del colado de solventes y al final del colado de solventes para asegurar que se evapora todo el solvente. Puede observarse que se deberá tener cuidado para forma una mezcla homogénea para evitar la creación de áreas macroscópicas de altas concentraciones del compuesto de modulación de dopamina que pueden dar como resultado "contaminación con fármacos". En una modalidad adicional, los implantes de la invención pueden comprender además un revestimiento hidrofóbico que puede comprender uno o más polímeros hidrofóbicos . Ejemplos de dichos polímeros hidrofóbicos incluyen PLGA (incluyendo peor no limitado a 85:15 PLGA, 75:25 PLGA, 50:50 PLGA, etc.), policaprolactona (PCL), PLA, etilcelulosa , y combinaciones y copolimeros de los mismos (incluyendo, pero no limitado a, PLGA-co-PCL y PLA-co-PCL) . En una modalidad adicional, los polímeros hidrofóbicos se seleccionan para reducir permeabilidad de agua del implante y desaceleran la liberación de compuesto de modulación de dopamina. El revestimiento hidrofóbico puede aplicarse al implante por revestimiento profundo en una solución del polímero (v.gr., una solución de PLA al 10%). En otra modalidad adicional, se selecciona el revestimiento hidrofóbico de manera que el fármaco se suministra gradualmente en lugar de con una carga inicial (v.gr., la cantidad de fármaco administrada dentro del primer día o semana es significativamente más (v.gr. aproximadamente 50% más, alrededor de 7% o más, aproximadamente 100% o más, aproximadamente 200% o más o aproximadamente 500% o más) que el régimen de liberación del fármaco dos o tres semanas después del implante. Las concentraciones del compuesto de modulación de dopamina pueden variar de aproximadamente 5% a alrededor de 95%, de aproximadamente 10% a alrededor de 80%, de aproximadamente 20% a alrededor de 60% o de aproximadamente 30% a alrededor de 50% en el implante dependiendo del periodo de liberación. En una modalidad adicional, la concentración del compuesto de modulación de dopamina es de aproximadamente 20% o alrededor de 40%.

En una modalidad adicional, el implante libera aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 1%, aproximadamente 1.5%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 3.5%, aproximadamente 4%, aproximadamente 4.5%, aproximadamente 5%, aproximadamente 5.5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 7.5%, aproximadamente 8%, aproximadamente 8.5%, aproximadamente 9%, aproximadamente 9.5%, o aproximadamente 10% de compuesto de modulación de dopamina en el implante por día. El termino "sujeto" incluye animales (v.gr, mamíferos, v.gr, gatos, perros, caballos, cerdos, vacas, ovejas, roedores, conejos, ardillas, osos, primates (v.gr., chimpancés, gorilas, y seres humanos) ) que son capaces de (o comúnmente) sufren de estados asociados con dopamina. También incluye modelos de animales transgénicos . En una modalidad adicional, el sujeto es un ser humano que sufre de enfermedad de Parkinson o parkinsonismo inducido por enfermedad o toxinas . El término "tratado", "tratando" o "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un estado asociado con dopamina. El tratamiento incluye la disminución o alivio de por lo menos un síntoma asociado u ocasionado por el estado asociado con dopamina. Por ejemplo, el tratamiento puede disminuir uno o varios síntomas del estado asociado con dopamina o erradicación completa. El lenguaje "cantidad efectiva" del compuesto de modulación de dopamina es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un estado asociado con dopamina en un sujeto, v.gr. prevenir los diferentes síntomas morfológicos y somáticos de un estado asociado con dopamina en un sujeto. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de dichos factores y el tamaño y peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto de modulación de dopamina particular. Por ejemplo, la elección del compuesto de modulación de dopamina puede afectar lo que constituye una "cantidad efectiva" . El término "cantidad efectiva" también incluye la cantidad del compuesto de modulación de dopamina que dará una mejora terapéutica deseada, v.gr., un nivel o cantidad efectiva para reducir síntomas de un estado asociado con dopamina tal como enfermedad de Parkinson y/o periodos crecientes de efectividad terapéutica (periodos "encendidos") para un paciente que sufre de terapia dopaminérgica crónica para enfermedad de Parkinson idiomática o parkinsonismo inducido por toxinas o enfermedad, o tratamiento benéfico, es decir, reducción o alivio de síntomas adversos o indeseables de una condición que puede tratare con un agonista de dopamina, tal como disfunción eréctil, síndrome de piernas inquietas, o hiperprolactinemia . Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o Parkinsonismo, la efectividad con frecuencia se asocia con la reducción en las fluctuaciones de "encendido" / "apagado" asociadas con un régimen de tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tal como, por ejemplo, administración de levodopa crónica. Una cantidad que es "terapéuticamente efectiva" para un sujeto particular puede depender de dichos factores como la edad, peso, fisiología de un sujeto y/o los síntomas particulares o condición que serán tratados, y será evaluado por un profesional médico. En una modalidad adicional, la cantidad efectiva del compuesto modulación de dopamina es la cantidad necesaria para lograr una concentración de plasma del compuesto de modulación de dopamina de aproximadamente 0.5 a alrededor de 100 ng/ml, de aproximadamente 0.5 a alrededor de 90 ng/ml, de aproximadamente 0. 5 a alrededor de 80 ng/ml, de aproximadamente 0. 5 a alrededor de 70 ng/ml , de aproximadamente 0. 5 a alrededor de 60 ng/ml , de aproximadamente 0.5 a alrededor de 50 ng/ml, de 1 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml, de aproximadamente 1 ng/ml a alrededor de 30 ng/ml, de aproximadamente 1 ng/ml a alrededor de 20 ng/ml, de 1 ng/ml a alrededor de 15 ng/1, o de aproximadamente 2.5 ng/ml a alrededor de 10 ng/ml. En una modalidad adicional, la cantidad efectiva es efectiva para mantener la concentración de plasma mencionada antes durante por lo menos un día o más, una semana o más, dos semanas o más, tres semanas o más, cuatro semanas o más, seis semanas o más, dos meses o más, tres meses o más, cuatro meses o más, cinco meses o más, seis meses o más, siete meses o más, ocho meses o más, nueve meses o más, diez meses o más, once meses o más, doce meses o más, o un año o más. El término "administrar" incluye administrar, implantar, insertar, o inyectar quirúrgicamente el implante (o secciones del mismo) en un sujeto. El implante (o sección) puede localizarse intramuscularmente de manera subcutánea, o localizarse en otra ubicación del cuerpo que permite que el implante lleve a cabo su función pretendida. Generalmente, los implantes (o seccione) pueden localizarse intramuscularmente de manera subcutánea, o localizarse en otra ubicación del cuerpo que permite que el implante realice su función pretendida. Generalmente, los implantes (o seccione) se administran por implante subcutáneo en sitios que incluyen, pero no se limitan a, el brazo superior, espalda o abdomen de un sujeto. Otros sitios adecuados para la administración pueden determinarse fácilmente por un profesional médico. Los múltiples implantes o secciones pueden administrarse para lograr una dosis deseada para el tratamiento . En otras modalidades, la invención pertenece a un implante biodegradable, comprendiendo un compuesto de modulación de dopamina y un polímero biodegradable . En una modalidad adicional, el implante comprende una cantidad efectiva de un compuesto de modulación de dopamina para tratar un estado asociado con dopamina, tal como enfermedad de Parkinson. En una modalidad adicional, el compuesto de modulación de dopamina está presente en una cantidad en el implante que es efectiva para mantener un nivel de plasma efectivo del compuesto. En una modalidad adicional, el nivel de plasma efectivo es de por lo menos 1 ng/ml durante por lo menos un día, una semana, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses, siete meses, ocho meses, nueve meses, diez meses, once meses, o doce meses o más. En una modalidad adicional, el nivel de plasma del compuesto de modulación de dopamina está entre aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 100 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 80 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de aproximadamente 70 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 60 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 50 ng/ml , aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 40 ng/ml , aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 30 ng/ml , aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 20 ng/ml o aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 10 ng/ml.

En otra modalidad, la invención también incluye un método para mantener un nivel de plasma efectivo de un compuesto de modulación de dopamina en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un implante que comprende un polímero biodegradable y un compuesto de modulación de dopamina, tal como el nivel de plasma de dicho compuesto se mantiene durante por lo menos un día. En una modalidad adicional, la cantidad efectiva está entre aproximadamente lng/ml y alrededor de 100 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 90 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 80 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 70 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 60 ng/ml, 1 ng/ml y alrededor de 50 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 40 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 30 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 20 ng/ml, o aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 10 ng/ml. En otra modalidad, los niveles de plasma se mantienen durante por lo menos un día, una semana, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses, siete meses, ocho meses, nueve meses, diez meses, once meses o doce meses o más . La invención también pertenece a métodos que comprenden administrar segundos agentes en combinación los implantes biodegradables de la invención. Los segundos agentes pueden ser cualquier agente que mejora o incrementa la efectividad del tratamiento del estado asociado con dopamina y/o reducen la inflamación en el sitio de administración del implante biodegradable o que evita o retarda la oxidación de los compuestos de modulación de dopamina. Por ejemplo, un agente anti-inflamatorio, tal como por ejemplo, un esteroide (v.gr., desametasona , triamcinolona , betametasona , clobetasol, cortisona, hidrocortisona , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), o un agente anti-inflamatorio no esferoidal ("NSAID"; v.gr., diclofenaco de potasio, diclofenaco de sodio, diclofenadco de sodio con misoprostol, diflunisol, etodolac, fenopreno de calcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometcina, cetoprofeno, meclofenamato de sodio, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, naproxeno de sodio, oxaprozina, piroxicam, sulindac, tometina, inhibidores de COX-2 (v.gr., celecoxib, rofecoxib, valdecoxib) , salicilatos acetilados (v.gr., aspirina), salicilatos no acetilados (v.gr., colina, magnesio y salicilatos de sodio, salicilato) ) , y/o un antihistaminico (v.gr., loratadina ("LT" ),, astemizol, diclorhidrato de cetrizina, clorfeniramina , dexoclorfeniramina , difenihiramina , napadislato de mebhidrolina , maleato de fenilamina, prometazina, o terfenadina) . Los segundos agentes pueden encapsularse dentro del implante biodegradable para evitar o reducir la inflamación local en el sitio de administración.

Los segundos agentes también se pueden administrar por separado al sujeto por cualquier ruta que permite que los segundos antes realicen sus funciones pretendidas. Los segundos agentes pueden administrarse oralmente, parenteralmente , tópicamente, subcutáneamente, sublingualmente , etc. Cualquiera de los segundos agentes, o una combinación de los mismos, pueden incluirse también en los mismos implantes como modulación de dopamina o alternativamente pueden incorporarse en uno o más implantes separados o secciones del mismo que no incluyen el compuesto de modulación de dopamina. Un antioxidante, v.gr., ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, glutationa, pueden incluirse en el mismo implante o sección del mismo como compuesto de modulación de dopamina para evitar o reducir la oxidación del compuesto de modulación de dopamina durante la preparación, almacenamiento y/o administración del implante o sección del mismo. En una modalidad adicional, la invención también incluye un método para tratar un sujeto para la enfermedad de Parkinson, comprendiendo administrar al sujeto un implante biodegradable, en donde el implante comprende una cantidad efectiva de ropinirol para tratar enfermedad de Parkinson. En otra modalidad adicional, la invención también pertenece a un implante biodegradable, comprendiendo ropinirol y un polímero biodegradable.

Los implantes (y secciones de los mismos) pueden manufacturarse usando métodos conocidos en la materia Para implantes comprendidos de polímeros que son líquidos viscosos en temperaturas de proceso de 60-80°C (v.gr., policaprolactona y siilares9; el polímero se funde en un horno, baño de aceite o por otro método conocido en la materia, y el compuesto de modulación de dopamina se mezcla en el polímero fundido con una mezcladora eléctrica. La mezcla homogénea del compuesto de modulación de dopamina y el polímero luego se forma en implantes vertiéndolos en moldes, y/o por moldeo por compresión y/o extrusión. Para implantes (o secciones de los mismos) comprendidos de polímeros pueden requerir que la presión fluya a la temperatura de proceso, el compuesto de modulación de dopamina y el polímero se mezclan fundidos en una mezcladora/extrusor de un solo tornillo o tornillo doble que calienta y amasa el fármaco y polímero antes de la extrusión. Los implantes (o secciones de los mismos) se forman por extrusión solos o en combinación con moldeo por compresión. Los implantes además pueden ser revestidos en profundo con una solución polimérica hidrofóbica. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de modulación de dopamina también son parte de esta invención. Las sales se preparan por métodos bien conocidos en la materia y se forman con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo: ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succinico, bismetilensalicilico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales hidrohálicas pueden usarse convenientemente . El término "alquilo2 incluye grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta (v.gr., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, acilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, ter-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo ( alicíclicos ) ( ciclopropilo , cilcopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo.. El termino alquilo además incluye grupos alquilo, que además pueden incluir átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo remplazando uno más carbonos de la estructura de la base de hidrocarbonos . En ciertas modalidades, un alquilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura de la base (v.gr., C1-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada), y más preferiblemente 4 o menos. Así mismo, los cicloalquilos preferidos tienen de 3-8 átomos de carbono en su estructura en el anillo, y más preferiblemente tienen de 5 ó 6 carbonos en la estructura del anillo. El término Ci-C6 incluye grupos alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Además, el término alquilo incluye "alquilos no sustituidos" y "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a porciones alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura de la base de hidrocarbonos . Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo amino alquilo, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, aquiltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática . Los cicloalquilos puede sustituirse además, v.gr., con los sustituyentes descritos antes. Un "alquilarilo" o una porción "arilalquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (v.gr., fenilmetilo, (bencilo) ) . El término "alquilo2 también incluye las cadenas laterales de aminoácidos naturales y no naturales. El término "arilo" incluye grupos, incluyendo grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros, que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos , por ejemplo, benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrzol, pirazol, ozaxol, iso-oxazol, piridina, pirazina, piridiazina, y pirimidina, y similares. Además, el término "arilo" incluye grupos arilo multiciclicos , v.gr., triciclicos, biciclicos, v.gr., naftaleno, benzxazol., benzodiaxazol, benzotiazol, benzoimidazol , benzotiofeno, metilenodioxofenilo, quinolina, isoquinolina, naftidina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, diazapurina, o indolizina. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo también puede denominarse como "heterociclos arilo", "heterociclos" , "heteroarilos" o "heteroaromáticos" . El anillo aromático puede sustituirse en una o más posiciones en el anillo con dichos sustituyentes como se describió antes, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquil aminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonil , alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato , sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfoamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática . Los gruidos arilo también pueden fusionarse o unirse con anillos aliciclicos o heterociclicos que no son aromáticos de manara que forman un policiclico (v.gr., tetralina) . El término "alquenilo" incluyen grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y sustitución posible a los alquilos descritos antes, pero que contiene por lo menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena recta (v.gr., etilenilo, propenilo, tutéenlo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (aliciclicos) (ciclopenteilo, cicloentenilo , cilohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo) , grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo . El término alquenilo además incluye grupos alquenilo que incluyen átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos de al estructura de la base de hidrocarbonos . En ciertas modalidades, un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura de la base (v.gr., C2-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada) . Asi mismo, los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3-8 átomos de carbono en su estructura del anillo, y más preferiblemente tiene de 5 ó 6 carbonos en la estructura del anillo. El término C2-C6 incluye grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Además, el término alquenilo incluye "alquenilos no sustituidos" y "alquenilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a porciones alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura de la base de hidrocarbonos. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilto, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilmaino ) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbinolamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática . A menos que se especifique de otra manera cierto número de carbonos, "alquilo inferior" como se usa en la presente significa un grupo alquilo como se definió antes, pero que tiene de uno a cinco átomos de carbono en su estructura de la base. "alquenilo inferior" y "alquenilo inferior" tiene longitudes de cadena de, por ejemplo, 2-5 átomos de carbono. El término "alcoxi" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y no sustituidos enlazados covalentemente a un átomo de oxigeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi , propoxi, butoxi y pentoxi. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden sustituirse con grupos tales como grupos alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo , alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino ) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino , alrilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsufinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, triflurometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o porciones aromática so heteroaromáticas . Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi , difluormetoxi , trifluorometoxi , clorometoxi, diclorometoxi , triclorometoxi , etc. El término "amina" o "amino" incluye compuestos en donde un átomo de nitrógeno se une covalentemente a por lo menos un carbono heteroátomo. El término "alquilamino" incluye grupos y compuestos en donde el nitrógeno se une a por lo menos un grupo alquenilo adicional. El término "dialquilamino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno se unen a por lo menos dos grupos alquilo adicionales. El término "arilamino" y "diarilamino" incluye grupos en donde el nitrógeno se une a por lo menos uno o dos grupos rilo, respectivamente . El término "amida" o "aminocarbonilo" incluye compuestos o porciones que contienen un átomo de nitrógeno que se une al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo .

El término incluye grupos "alcaminocarbonilo" o "alquilaminocarbonilo" que incluyen grupos alquilo, alquenilo, arilo o alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo carbonilo. Incluye grupos arilaminocarbonilo que incluyen porciones arilo o heteroarilo unidas a un grupo amino que se une al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo . Los términos "alquilamiocarbonilo" , "alquenilaminocarbonilo" , "alquilaminocarbonilo" , "arilaminocarbonilo" , "alquilacarbonilamino" , "alquenilcarbonilamino", "alquinilcarbonilamino" y "arilcarbonilamino" se incluyen en el término "amida". Las amidas también incluyen grupos urea (aminocarbonilamino) y carbamatos (oxicarbonilamino) . El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH o -O. El término "halógeno" incluye fluoro, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" generalmente se refiere a una porción en donde todos los hidrógenos se reemplazan por átomos de halógeno. El término "heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento diferente a carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxigeno, azufre o fósforo . El término "cíclico" incluye porciones en el anillo saturado o insaturado, aromático o no aromático. Ejemplos de porciones cíclicas saturadas incluyen piperidina, piperazina, morfolina, ciclohexilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc.

EJEMPLIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 1: FABRICACIÓN DE IMPLANTES Los implantes se fabrican a través de moldeo por colado de solventes y compresión. Cuatro polímeros, 100% poliláctido (PLA), 85% poliláctido con 15% poliglicólido (85:15 PLGA) , 65% poliláctido con 35% poliglicólido (65:35 PLGA), y 50% poliláctido con 50% poliglicólido (50:50 PLGA) están presentes ya sea solos o en un sistema combinado de liberación durante un período de 1 a 5 meses. Cada copolímero tiene un período distintivo de degradación, que se determina por la relación de láctido a glicólido y el peso molecular de la molécula resultante producida. Un polímero adicional de policaprolactona (PCL) y/o poliláctido (PLA) se usa para la prueba in vivo en ratones. Los polímeros individuales y ropinrol se disuelven en DMF (dimetilformamida) o DMSO (sulfóxido de dimetilo) y colado de solventes mientras que se mezclan a 150°C seguido por evaporación adicional durante 14 días El material de colado de solventes son moldeados por compresión a 80° y 1757.5 kg/cm2 (densidad de 1.1 ±0.10 gramos/cc) .

EJEMPLO 2: ANÁLISIS IN VITRO Los implantes individuales se colocan en 0.5 a 1.0 litro de solución salina regulada con fosfato (PBS), pH 7.4 a 37 °C en movimiento constante. La cantidad de ropinirol se mide por espectro de UV, CLAR/UV o SMCG. Cada análisis incluye controles negativos de implantes hechos de polímero solo y 100 ng/ml de ropinirol estándar para evaluar la estabilidad de ropinirol en solución con el tiempo. El análisis se repitió usando el mismo procedimiento a pH 2.0 a 6.4.

EJEMPLO 3: ANÁLISIS IN VITRO Un implante de 100% PLA se evaluó colocando el implante en botellas de vidrio ámbar limpias conteniendo PBS, pH 7.0 a 37°C en una mesa de agitación. Todos los implantes de muestras se diseñaron de manea que la liberación de fármaco total (aproximadamente 5 ó 10 mg dependiendo de la carga) permeación debajo de los límites de solubilidad para crear condiciones de lavabo (v.gr., 10-20 mg/200 mi = 0.05-0.10 mg/ml=menos de 1% solubilidad de ropinrol en un medio acuoso) . Las muestras se removieron diariamente (M-F) durante tres semanas, seguido por tres veces por semana (MWDF) . Todos los análisis se operaron en placas de 96 pozos e incluyeron una solución de control positivo, control negativo conteniendo el polímero igualado y un recipiente de solución salina en blanco. Los análisis operaron con una curva normal en cada punto de muestra usando el software de cuantificación de espectrofotometria de UV de los fabricantes. Se graficaron datos para la concentración en 200 mi de solución de manera que los implantes del 20% exactamente de 50 mg (10 mg API) pueden dar una concentración máxima teórica de 0.05 mg/ml. La Figura 1 es una gráfica que muestra los patrones de liberación de implantes de 40% de ropinrol/60% PLA con revestimientos de PLA liberados aproximadamente 3% del fármaco por día. Corresponde a un intervalo de suministro de aproximadamente 1 mes sin una carga diferente durante el periodo inicial. La Figura 2 es una gráfica que muestra los patrones de liberación de 40% de ropinrol con 30% de PCL-L (PCL de peso molecular bajo) y 30% de PCL-M (PCL de peso molecular medio) . También en esta gráfica se muestra el efecto de cualquier lavado para remover ropinrol superficial antes de probar o revestirse con PCL-M o PGLA. Los implantes se fabricaron usando los métodos descritos antes y procedimientos de mezclado de fusión usados para incorporar la carga de 40% de fármaco con una mezcla de PCL-M y PCL-L. Se encontró que los revestimientos de PLGA y PCL-M retardaron efectivamente la cara inicial y produjeron un implante capaz de suministrar 0.3% por día durante una preparación de 9-10 meses (revestimiento PCL-M) o 0.4% por día durante una preparación de 6 meses (revestimiento de PLGA) .

EJEMPLO 4: ANALISIS DE ROEDORES IN VIVO Los implantes también se probaron en ratones (n = 16) . Los animales se mantuvieron con un ciclo de luz : oscuridad de 12:12 con todos los procedimientos de prueba realizadores durante el ciclo de luz. Los ratones se anestesiaron con inducción de 5% de isofurano con 1% de mantenimiento. Se realizó una incisión de 0.1 a 1 cm en la piel en el aspecto dorsal del animal y un implante se colocó entre la dérmis y el músculo. La remoción de implantes se realizó con anestesia idéntica e incisión seguida por recuperación de implantes. La bioactividad de implantes de ropinrol se evaluó en ratones. Los implantes recibidos por ratones hechos de 85:15 PLGA; 65:35 PLGA, 50:50 PLGA o PCL solo o con ropinrol al 35% y 45% para evaluar los efectos de implantes en locomoción. Después de aproximadamente dos, cuatro, seis, ocho, diez y doce semanas de implante, la distancia total transversal se evaluó sobre un periodo de treinta minutos. Los implantes se removieron de 6 ó 12 semanas y animales sacrificados para evaluar los niveles de suero.

EQUIVALENTES Los expertos en la materia reconocerán, o podrán determinar el uso no mayor a la experimentación de rutina, números equivalentes a los procedimientos específicos descritos en la presente. Dichos equivalentes se consideran dentro del alcance de la presente invención y se cubren por las siguientes reivindicaciones. El contenido de todas las referencias, patentes y solicitudes de patentes citadas a través de esta solicitud se incorporan aquí por referencia. Los componentes, procesos, y métodos apropiados de estas patentes, solicitudes y otros documentos pueden seleccionarse para la presente invención y modalidades de los mismos.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para tratar a un sujeto para un estado asociado de dopamina, comprendiendo administrar a dicho sujeto un implante biodegradable , en donde el implante comprende una cantidad efectiva de un compuesto de modulación de dopamina, de manera que dicho sujeto se trata para dicho estado asociado con dopamina. 2. - El método de la reivindicación 1, en donde el estado asociado de dopamina es la enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención (ADD) , trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD) , autismo, trastorno de desarrollo penetrante (PDD), síndrome de Asberger, parkinsonismo inducido por toxina, parkinsonismo inducido por enfermedad, disfunción eréctil, síndrome de piernas inquietas, o hiperprolactinemia . 3. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el compuesto de modulación de dopamina es un agonista de dopamina. 4. - El método de la reivindicación 3, en donde el agonista de dopamina es incompuesto de apomorfina, lisurita, pergolida, bromocriptina, pramipexol, rotigotina, docarpamina, terguurida, cabergolian, levodopa, esferamina, romergolina, carmoxirol, zelandopan, sumanirol, ropinirol, sibennadet, 4-alquilamino-2 ( 3H) -indolona, un compuesto de la fórmula (I) o una combinación de los mismos, en donde compuesto de la Fórmula (I) es: en donde : R es amino, alquilamino, di-alquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, bencilamino, dibencilamino, arilalquilamino, o diarilalquilamino; R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y n es 1, 2, ó 3, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la cantidad efectiva da como resultado un nivel de plasma del compuesto de modulación de dopamina entre aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 40 ng/ml, entre aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 20 ng/ml, o entre aproximadamente 1 ng/ml y alrededor de 15 ng&ml, en dicho sujeto durante por lo menos un día, por lo menos una semana, por lo menos un mes, por lo menos tres meses o por lo menos seis o más meses. 6. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 5, en donde el polímero comprende ácido poliglicólico, ácido poli-D, L-láctico, ácido poli-L-láctico, copolímeros de los anteriores, ácidos polialifáticos carboxílieos , copolioxalatos , policaprolactona , polidioxonona , poliorto carbonatos, poliacetales , poli (ácido láctico- caprolactona) , poliortoesteres , poli (ácido glicólico-caprolactona ) , polianhídridos , polímeros naturales, o mezclas de los mismos, opcionalmente en donde el polímero natural es albúmina, casina o una cera. 7. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 5 ó 6, en donde el polímero es cargado. 8. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 5, 6, ó 7, en donde el implante comprende una o más secciones, dos o más secciones, opcionalmente en donde las secciones tienen diferentes regímenes de degradación y opcionalmente en donde la sección es removible. 9. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 5, 6, 7 u 8, en donde por lo menos se trata un síntoma de la enfermedad de Parkinson. 10. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 5, 6, 7, 8, ó 9, en donde el implante comprende un revestimiento hidrofóbico, opcionalmente en donde el revestimiento hidrofóbico es PLA. 11. - Un implante biodegradable , que comprende un compuesto de modulación de dopamina y un polímero biodegradable, opcionalmente en donde el compuesto de modulación de dopamina es un agonista de dopamina, que comprende opcionalmente un revestimiento hidrofóbico y opcionalmente en donde el implante es removible. 12. - El implante de la reivindicación 11, en donde el agonista de dopamina es apomorfina , lisurita, pergolida, bromocriptina , pramipexol, rotigotina, docarpamina, tergurida, cabegolina, levodopa, esferamina, romergolina, carboxirol, zelandopan, sumanirol, sibenadet, un compuesto de 4-alquilamino-2 (3H) -indolona, un compuesto de la fórmula (I), ripinrol o una combinación de los mismos, en donde el compuesto es de la Fórmula (I) : en donde: R es amino, alquilamino, di-alquilamino, alquenilamino, dialquenilamino, N-alquil-N-alquenilamino, bencilamino, dibencilamino, arilalquilamino, o diarilalquilamino; R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y n es 1, 2, ó 3, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13.- El implante de cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, en donde el polímero comprende ácido poliglicólico, ácido poli-D, L-láctico, ácido poli-L-láctico, copolímeros de los anteriores, ácidos poli alifáticos carboxílieos , copolioxalatos, policaprolactona , polidioxonona , poli-ortocarbonatos , poliacetales , poli (ácido láctico - caprolactona) , poliortoesteres , poli (ácido glicólico - caprolactona) , polianhídridos , polímeros naturales o mezclas de los mismos. 14.- El implante de cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, ó 13, en donde el compuesto de modulación de dopamina está presente en una cantidad que es efectiva para tratar a un sujeto para un estado asociado con dopamina, opcionalmente en donde el estado asociado con dopamina es la enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención (ADD) , trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD) , autismo, trastorno de desarrollo penetrante (PDD) , síndrome de Asperger, parkinsonismo inducido por toxinas, parkinsonismo inducido por enfermedad, disfunción eréctil, síndrome de piernas inquietas, o hiperprolactinemia . 15. - El implante de cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, 13, ó 14, en donde el compuesto de modulación de dopamina está presente en una cantidad que es efectiva para mantener un nivel de compuesto de modulación de dopamina está presente en una cantidad que es efectiva para mantener un nivel de compuesto de modulación de dopamina entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 40 ng/ml en un sujeto durante por lo menos un día, durante por lo menos una semana, durante por lo menos un mes, o durante por lo menos tres meses. 16. - El implante de la reivindicación 11, en donde el revestimiento hidrofóbico es PLA. 17. - El implante de cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, 13, 14, 15 ó 16, en donde dicho implante se manufactura usando un procedimiento de mezcla de fusión . 18. - Un método para mantener un nivel de plasma de entre aproximadamente 1 y 40 del compuesto de modulación de dopamina en un sujeto, que comprende administra a dicho sujeto un implante que comprende un polímero biodegradable y dicho compuesto de modulación de dopamina, de manera que el nivel de plasma de dicho compuesto se mantiene durante por lo menos un día, durante por lo menos un mes, o por lo menos tres meses, opcionalmente en donde el sujeto sufre de un estado asociado con dopamina seleccionado de la enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención (ADD) , trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD) , autismo, trastorno de desarrollo penetrante (PDD), síndrome de Asperger, parkinsonismo inducido por toxinas, parkinsonismo inducido por enfermedad, disfunción eréctil, síndrome de piernas inquietas, o hiperprolactinemia , opcionalmente en donde además dicho compuesto de modulación de dopamina es un agonista de dopamina, y opcionalmente comprende además un revestimiento hidrofóbico. 19.- El método de la reivindicación 18, en donde el agonista de dopamina es apomorfina, lisurita, pergolida, bromocriptina, pramipexol, rotigotina, docarpamina, tergurida, cabergolina, levodopa, esfeamina, romergolina, carmoxirol, zelandopam, sumanirol, sibenadet, un compuesto de 4 -alquilamino-2 ( 3H) -indolona, un compuesto de la fórmula (I), ropinirol, o una combinación de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es: en donde: R es amino, alquilamino, di-alquilamino, alquenilamino, dialquenilamino , N-alquil-N-alquenilamino, bencilamino, dibencilamino, arilalquilamino, o diarilalquilamino ; R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y n es 1, 2, ó 3, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. 20. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, en donde el polímero comprende ácido poliglicólico, ácido poli-D, L-láctico, ácido poli-L-láctico, copolímeros de los anteriores, ácidos poli alifáticos carboxílieos , copolioxalatos, policaprolactona , polidioxonona , poli-ortocarbonatos , poliacetales , poli (ácido láctico - caprolactona) , poliortoesteres , poli (ácido glicólico - caprolactona) , polianhídridos , polímeros naturales o mezclas de los mismos. 21. - El método de la reivindicación 18, en donde el revestimiento hidrofóbico comprende PLA. 22. - Un método para tratar a un sujeto para la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a dicho sujeto un implante biodegradable , en donde el implante comprende una cantidad efectiva de ropinirol para tratar enfermedad de Parkinson.