MX2008012577A

MX2008012577A - Pirimidinas sustituidas con 5-(hidroximetileno y aminometileno) que inhiben el virus de inmunodeficiencia humana.

Info

Publication number: MX2008012577A
Application number: MX2008012577A
Authority: MX
Inventors: Jerome Emile Georges Guillemont; Celine Isabelle Mordant; Benoit Antonie Schmitt
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2008-10-10
Also published as: SI2004641T1; US20100234375A1; BRPI0709266A2; CN101410394B; EP2004641A1; JP5070278B2; KR20080104040A; DE602007009508D1; CA2645959C; AU2007233739A1; US8163745B2; HRP20100696T1; BRPI0709266B1; BRPI0709266B8; RU2452737C2; JP2009531395A; IL193725A; CN101410394A; DK2004641T3; ES2353725T3

Abstract

La invención se refiere a derivados de 5-(hidroximetileno y aminometileno)pirimidina que tienen propiedades de inhibición de replicación de VIH (virus de inmunodeficiencia humana), a su preparación y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

Description

PIRIMIDINAS SUSTITUIDAS CON 5-(HIDROXlMETtLENO Y AMINOMETILENO) QUE INHIBEN EL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere a derivados de 5-(hidroximetileno y aminometileno)pirimidina que tienen propiedades de inhibición de replicacíón de VIH (virus de inmunodeficiencia humana), a su preparación y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. La resistencia del virus VIH contra fármacos VIH disponibles actualmente continúa siendo la principal causa del fracaso de la terapia. Esto ha llevado a la introducción de la terapia de combinación de dos o más agentes anti-VIH normalmente teniendo un perfil de actividad diferente. El progreso significativo se hace por medio de la introducción de la terapia HAART (terapia anti-retroviral altamente activa), que resulta en una reducción significativa de morbilidad y mortalidad en poblaciones de pacientes con VIH tratados con esta. HAART involucra varias combinaciones de inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) e inhibidores de proteasa (Pl). Pero aún estas terapias multi-fármacos no eliminan completamente el VIH y el tratamiento de largo plazo a veces lleva a resistencia a múltiples fármacos. En muchos casos, el virus resistente se lleva a individuos recientemente infectados, resultando en opciones limitadas de terapia para estos pacientes sin tratamiento previo con fármacos. Por lo tanto existe una necesidad continua para nuevas combinaciones de ingredientes activos que sean efectivos contra el VIH. Nuevos tipos de agentes anti-VIH, que difieren en estructura química y perfil de actividad son útiles en nuevos tipos de terapia de combinación. El hallazgo de dichos ingredientes activos por lo tanto es un objetivo altamente deseable de alcanzar. La presente invención tiene como objetivo proveer series novedosas particulares de derivados de pirimidina que tienen propiedades de inhibición de replicación de VIH. WO 99/50250, WO 00/27825 y WO 01/85700 describen ciertas aminopirimidinas sustituidas que tienen propiedades de inhibición de replicación de VIH. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en cuanto a su estructura química, así como a su perfil farmacológico. Se ha encontrado que la introducción de ciertos sustituyentes en la posición 5 de pirimidinas específicamente sustituidas resulta en compuestos, los compuestos no solo actuando favorablemente en términos de su capacidad para inhibir la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), pero también por su capacidad mejorada para inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular cepas que se han hecho resistentes a uno o más fármacos NNRTI conocidos, cepas las cuales son referidas como cepas de VIH resistentes a fármaco o múltiples fármacos.

De este modo en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula las formas isoméricas estereoquímicamente de los mismos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, los hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, los N-óxidos de los mismos, en donde cada R1 independientemente es hidrógeno; formilo; alquilcarbonilo de C1-6; alquilo de Ci-6; alquiloxicarbonilo de C-i.6; R2, R3, R7 y R8 independientemente son hidrógeno; hidroxi; halo cicloalquilo de C3.7; alquiloxi de C1-6; carboxilo; alquiloxicarbonilo de C1-6 ciano; nitro; amino; mono- o di(alquilo de C -6)amino; polihalo-alquilo de C -6 polihalo-alquiloxi de Ci-6; -C(=0)R10; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=O)R10; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=O)R10; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=0)R10; R4 y R9 independientemente son hidroxi; halo; cicloalquilo de C3- 7; alquiloxi de C1-6'> carboxilo; alquiloxicarbonilo de Ci-6; formilo; ciano; nitro; ami'no; mono- o di(alquilo de examino; polihalo-alquilo de C 6¡ polihalo-alquiloxi de C1 -6; -C(=O)R10; ciano; -S(=O)rR10; -NH-S(=O)rR10; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; -NHC(=O)R10; Het; -Y-Het; alquilo de C1 -12 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono- o di(alquilo de Ci-6)-am¡no, -C(=0)R10; Het o con alquiloxi de C-|.6; alquenilo de C2-12 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono- o di(alquilo de Ci.6)amino, -C(=0)R10; Het o con alquiloxi de C -6; alquinilo de C2-12 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono- o di(alquilo de C-,.6)amino, -C(=O)R10; Het o con alquiloxi de C^; R5 es alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; cicloalquilo de C3-7; Ar; Het; R6 es H, alquilo de C1 -6, Het; Y es -OR11 , -NR12R13; cada R 0 independientemente es alquilo de C -6, amino, mono- o di(alquilo de C-i-6)am¡no o polihalo-alquilo de C -6; R11 es hidrógeno o alquilo de C -6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de C1-6> fenilo o piridilo; R12 es hidrógeno o alquilo de Ci_6; R13 es hidrógeno o alquilo de C1 -6; o R 2 y R13 tomados juntos con el átomo de nitrógeno a los cuales se sustituyen forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6 o alquil-carbonilo de Ci.6; imidazolilo; X es -NR1-, -O-, -C(=0)-, CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=0)r-; cada Y es independientemente -NR1-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=O)r; cada r es independientemente 1 o 2; Het es un anillo insaturado completamente de 5 o 6 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros de anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono, y, donde sea posible, cualquier miembro de anillo de nitrógeno opcionalmente se puede sustituir con alquilo de Ci-6, anillo de 5 o 6 miembros el cual puede opcionalmente ser fortalecido con un anillo de benceno, tiofeno o piridina; y en donde cualquier átomo de carbono de anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo de benceno fortalecido opcionalmente, tiofeno o piridina, puede, independientemente cada uno, opcionalmente ser sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo de d-6, hidroxialquilo de C- , carboxi-alquilo de Ci.4 ) alquiloxi d.4-alquilo C1-4, alquiloxicarbonilo d.4-alquilo C -4, ciano-alquilo de C1 - , mono- y di(alquilo Ci_ 4)amino-alquilo de Ci_4, Het1alquilo de Ci-4, aril-alquilo de C1- , polihalo-alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, aril-alquenilo de C2-4, alquiloxi de Ci-4, -OCONH2, polihalo-alquiloxi de Ci-4, ariloxi, amino, mono- y di-alquilamino de C1 -4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de Ci-6, alquilcarbonilamino de Ci-4, formilo, alquilcarbonilo de C-i- , alquiloxi-carbonilo de C1 -4 > aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo de Ci- , arilo, Het1; Het1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazoiilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; el cual cada uno puede ser sustituido opcionalmente con uno o dos radicales alquilo de Ci_4; cada arilo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, hidroxi-alquilo de C1 -6, amino-alquilo de Ci.6, mono y di(alquilo de C-i-6)-am¡no-alquilo de Ci-6, alquilcarbonilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de d-ß, fenil-alquiloxi de Ci-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6> aminosulfonilo, alquiltio de C1 -6, ciano, nitro, polihalo-alquilo de Ci-6, polihalo-alquiloxi de C1-6, aminocarbonilo, fenilo, Het y -Y-Het. Het es un anillo completamente insaturado, lo que significa que el anillo tiene el número máximo de enlaces dobles. Un tipo de anillos Het son los heterociclos aromáticos. En una modalidad Het en conjunto, es decir incluyendo el benceno, tiofeno o piridina fortalecido opcionalmente se puede sustituir opcionalmente con uno, dos o tres de los sustituyentes mencionados anteriormente o en adelante. En particular, Het no contiene más de dos átomos del anillo de oxígeno o azufre, más en particular no más de un átomo del anillo de oxígeno o azufre. En una modalidad, cada Het es independientemente piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazoiilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, imidazotiazolilo; donde cada uno opcionalmente se puede sustituir con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo de C1 -6; halo; hidroxi; ciano; alquiloxi de C^; alquenilo de C2-12 sustituido con halo, hidroxi o con ciano. Cornos e usa aquí anteriormente o en adelante alquilo de Ci-4 como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo, t-butilo; alquilo de Ci_6 como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo de C1-4 y 1 -pentilo, 2-pentilo, 1 -hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y lo similar; alquilo de Ci-2 define metilo o etilo; cicloalquilo de C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Entre los alquilos de C-i _6 más preferidos están alquilo de C- O alquilo de C-|.2. Entre los cicloalquilos de C3.7 más preferidos son ciclopentilo y ciciohexilo. El término "alquenilo de C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tal, como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1 -propenilo, 2-propenilo (o alilo), -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-metil-1 -butenilo, 1 -hexen¡lo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-pentenilo, 1 ,2-dimetil-1 -butenilo y lo similar. Preferidos son los alquenilos de C2-6 que tienen un enlace doble. Entre los radicales alquenilo de C2-6 de interés son los radicales alquilo de C2- 4. El término "alquenilo de C3-6" es como alquenilo de C2-6 pero se limita a radicales hidrocarburo insaturados que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. En los casos donde un alquenilo de C3.6 se enlaza a un heteroátomo, el átomo de carbono enlazado al heteroátomo de preferencia es saturado. El término "alquenilo de C2-12" es como alquenilo de C2-6 pero tiene de 2 a 12 átomos de carbono e incluye los radicales alquenilo de C2-6 y los homólogos más superiores tales como 1 -heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1 -metil-1 -hexenilo, 1 ,2-dimetil-1 -pentenilo, 2-metil-1 -hexenilo, 2-etil-2-pentenilo, 3-propil-2-hexenilo, 1 -octenilo, 2-octenilo, 1 -nonenilo, 1 -decenilo, 1 -undecenilo, 1-dodecenilo y lo similar. Entre los alquenilos de C2-12 preferidos se encuentran los radicales alquenilo de C2-6- El término "alquinilo de C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace triple, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 2-metil-2-butinilo, 2-metil-2-pentinilo y lo similar. Los alquinilos de C2-6 preferidos tienen un enlace triple. Entre los radicales de alquinilo de C2-6 de interés se encuentran los radicales de alquilo de C2-4. El término "alquinilo de C3.6" es como alquinilo de C2-6 pero se limita a radicales hidrocarburo insaturados que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. En los casos donde un alquinilo de C3-6 se enlaza a un heteroátomo, el átomo de carbono enlazado al heteroátomo de preferencia es saturado. El término "alquinilo de C2-12" es como alquinilo de C2-6 pero tiene de 2 a 12 átomos de carbono e incluye los radicales de alquinilo de C2-6 y los homólogos más superiores tales como 1 -heptinilo, 2-heptinilo, 1 -octinilo, 2-octinilo, 1 -noninilo, 1-decinilo, 1 -undecinilo, 1 -dodecinilo y lo similar. Entre los alquinilos de C2-12 preferidos son los radicales alquinilo de C2-&. Como se usa aquí antes, el término (=0) forma un radical carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un radical sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un radical sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre. Los términos carboxilo, carboxi o hidroxicarbonilo se refieren a un grupo -COOH. El término "halo" es genérico de fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "polihalo-alquilo de C-i-6" como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo, en polihalo-alcoxi de Ci-6, se define como mono- o polihalo-alquilo de C1-6 sustituido, en particular alquilo de Ci_6 sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más átomos de halo, tal como metilo o etilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoro-etilo. Trifluorometilo es preferido. También incluidos son grupos perfluoro-alquilo de Ci_6, que son grupos alquilo de C-i-6 en donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de fluoro, por ejemplo, pentafluoroetilo. En el caso de que más de un átomo de halógeno se una a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalo-alquilo de C2-6, los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes. Cualquiera de los heterociclos mencionados en las definiciones de Het se refieren a que comprenden cualquier isómero tal como, por ejemplo, oxadiazol puede ser 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, o 1 ,2,3-oxadiazol; asimismo para tiadiazol que puede ser 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, o 1 ,2,3-tiadiazol; similarmente, imidazol puede ser 1 H-imidazol o 3H-imidazol. Cuando quiera que un radical ocurra en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos especificados aquí, dicho radical independientemente es como se especifica anteriormente en la definición de los compuestos de fórmulas (I) o en las definiciones más restringidas como se especifica en adelante. Se puede observar que las posiciones del radical en cualquier radical molecular usado en las definiciones puede estar en cualquier parte en dicho radical siempre que sea estable químicamente. Por ejemplo, piridina incluye 2-piridina, 3-pirídina y 4-piridina; pentilo incluye -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. Cuando cualquier variable (por ejemplo, halógeno, alquilo de d. 6, arilo, Het, etc.) ocurre más de una vez en cualquier radical, cada definición es independiente. Cualquier definición limitada de los radicales especificada aquí se refiere a que es aplicable al grupo de compuestos de fórmula (I) así como cualquier subgrupo definido o mencionado aquí.

Las líneas trazadas de los sustituyentes en los sistemas de anillo indican que el enlace se puede unir a cualquiera de los átomos de anillo adecuados. El término "compuestos de fórmula (I)", o cualquier término similar tal como "compuestos de la invención" y lo similar, se refiere a que también comprende alguna forma de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que son compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan a la forma N-óxido. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables que los compuestos de la presente invención son capaces de formar, se pueden preparar convenientemente usando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, hemisulfúrico, nítrico, fosfórico y lo similar; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, aspártíco, dodecil-sulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotinico, propanoico, hídroxiacétioco, láctico, pirúvico, oxálico, masónico, succínico, maleico, fumárico, mélico, tartárico, cítrico, metanosulfóníco, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílíco, pamoico y ácidos similares. A la inversa dichas formas de sal de adición de ácido se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sal de adición de metal o amina farmacéuticamente aceptables a través del tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y sales similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetil-amina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, düsopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y lo similar. A la inversa la forma de sal se puede convertir mediante un tratamiento con ácido en la forma de ácido libre. La invención también comprende los hidratos y formas de adición de solvente que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y lo similar. Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición de los mismos pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente isoméricas. De interés especial son aquellos compuestos de fórmula (I), los cuales son estereoquímicamente puras. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa aquí antes define todas las formas estereoisoméricas posibles, donde los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición de los mismos pueden poseer. A menos que se mencione o se indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas isoméricas esterequímicamente posibles, dichas mezclas conteniendo todos los diasteréomeros y enantíómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus sales o solvatos sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y más preferiblemente menos del 1 % de los otros isómeros. De este modo, cuando un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, especificada como (E), esto significa que el compuesto es sustancialmente libre del isómero (Z). En particular, centros estereogénicos pueden tener la configuración -R o -S; sustituyentes en radicales saturados cíclicos bivalentes (parcialmente) pueden tener la configuración cis- o trans-. Los compuestos que tienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho enlace doble. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por una persona conocida en la técnica. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas aunque no explícitamente indicadas en la fórmula anterior pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención también pretende incluir algunos de los isótopos de átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio e isótopos de carbono incluyen C-13 y C- 4. Cuando quiera que se usa anteriormente o en adelante, los términos "compuestos de fórmula (I)", "los presentes compuestos", "los compuestos de la presente invención" o cualquier término equivalente, y similarmente, los términos "subgrupos de compuestos de fórmula (I)", "subgrupos de los presentes compuestos", "subgrupos de los compuestos de la presente invención" o cualquier término equivalente, se refiere a que incluye los compuestos de fórmula general (I), o subgrupos de los compuestos de fórmulas general (I), así como sus sales y estereoisómeros. Cada vez que se mencione antes o en adelante que los sustituyentes se pueden seleccionar cada uno independientemente fuera de una lista de definiciones, tales como por ejemplo para R8 y R9, cualquiera de las combinaciones posibles se pretenden incluir, las cuales sean químicamente posibles o que lleven a moléculas de dicha estabilidad química que se puedan procesar en procedimientos farmacéuticos estándar. La modalidad A de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmulas (I) en donde R1 es hidrógeno. La modalidad B de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como aquellos de la modalidad A, en donde (a) R2, R3, R7 y R8 independientemente son hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de d-6; cicloalquilo de C3.7; alquiloxi de d^; carboxilo; alquiloxicarbonilo de d.6; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquilo de Ci-6)amino; polihalo-alquilo de C1-6; polihalo-alquiloxi de Ci-6; -C(=0)R10; (b) R2, R3, R7 y R8 independientemente son hidrógeno, hidroxi; halo, alquilo de Cí e,' alquiloxi de Cí e; carboxilo; alquiloxicarbonilo de Ci-6", ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino de C -6; polihaloalquilo de C -6; -C(=O)R10; (c) R2, R3, R7 y R8 independientemente son hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de Ci_6; alquiloxi de d-6; ciano, amino; mono o dialquilamino de Ci-6; polihaloalquilo de d.6; (d) R2, R3, R7 y R8 independientemente son hidrógeno; halo; alquilo de d.6; ciano; (e) R2, R3, R7 y R8 independientemente son hidrógeno; halo; alquilo de d^; ciano; (f) R2 y R3 son hidrógeno y R7 y R8 independientemente son hidrógeno; halo; ciano. Modalidad C de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como aquellos de las modalidades A o B, en donde (a) R4 y R9 independientemente son hidroxi; halo; alquiloxi de d-6¡ carboxilo; alquiloxicarbonilo de C1-6; formilo; ciano, amino; mono- o dialquilamino de C-i-6; polihaloalquilo de d-6; -C(=0)R10; Het; -Y-Het; alquilo de CM2 opcionalmente sustituido con halo; ciano, amino, mono o dialquilamino de C1-6, -C(=O)-R10, Het; alquenilo de C2-12 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono- o dialquilamino de d-6, -C(=0)-R10, Het; alquinilo de C2-12 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono-0 dialquilamino de Ci-6, -C(=0)-R10, Het; (b) R4 y R9 independientemente son hidroxi; halo; alquiloxi de d-6; carboxilo; alquiloxi-carbonilo de Ci_6; formilo; ciano; amino; mono o dialquilamino de d.6; polihaloalquilo de d-6; -C(=0)R10; Het; -Y-Het; alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono y dialquilamino de C1.6, -C(=0)-R10, Het; alquenilo de C2-12 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono o dialquilamino de d.6, -C(=O)-R10, Het; alquinilo de C2--i2 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono o dialquilamino de C -6, -C(=0)-R10, Het; y en donde cada Het en particular se selecciona independientemente de tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, opcionalmente sustituido con halo, alquilo de d-6, ciano, carboxilo, -C(=0)-R10; (c) R4 y R9 independientemente son hidroxi; halo; alquiloxi de d-6; carboxilo; alquiloxi-carbonilo de C1-6; ciano; amino; mono- o dialquilamino de d-6; -C(=0)R10; Het; -Y-Het; alquilo de d_6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=0)-R10, Het; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=0)-R10, Het; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=0)-R10, Het; y en donde cada Het en particular es independientemente seleccionado de tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, opcionalmente sustituido con halo, alquilo de Ci-6, ciano, carboxilo, -C(=0)-R10; (d) R4 y R9 independientemente son halo; carboxilo; alquiloxicarbonilo de C1.6; ciano; -C(=0)R10; Het; -Y-Het; alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=0)-R10, Het; alquenilo de C2-12 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-R10, Het; y en donde cada Het en particular es independientemente seleccionado de tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, opcionalmente sustituido con halo, alquilo de C1-6, ciano, carboxilo, -C(=0)-R10; (e) R4 y R9 independientemente son ciano; -C(=O)R10; Het; alquilo de C-i.6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-R10, Het; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, -C(=0)-R10, Het; y en donde cada Het en particular es independientemente tienilo o furanilo, cada uno opcionalmente sustituido con ciano, -C(=0)-R10; (f) R4 y R9 independientemente son ciano; alquilo de Ci-6 sustituido con ciano; alquenilo de C2-6 sustituido con ciano. Modalidad D de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como aquellos de las modalidades A, B o C, en donde (a) R5 es alquilo de C-|.6 sustituido con Ar o con Het, alquenilo de C2-6, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con Het, cicloalquilo de C3-7, Ar, Het; R6 es H, alquilo de Ci_6, Het; Y es OR1 , NR12R13; R1 1 es hidrógeno o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de Ci.6, fenilo o piridilo; R12 es hidrógeno o alquilo de C 6; R13 es hidrógeno o alquilo de C-|.6; o R12 y R13 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual son sustituidos forman imidazolilo; (b) R5 es alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6 sustituido con Het, Ar, Het; R6 es H, alquilo de d-6, Het; Y es OR 1 , NR12R13; R11 es hidrógeno o alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de C1.6; R12 es hidrógeno o alquilo de C1 -6; R13 es hidrógeno; en donde en (a) o (b) Ar y Het pueden ser como se define para los compuestos de fórmula (I) o (G), o cualquier subgrupo de los mismos o más en particular Ar es fenilo opcionalmente sustituido con alquiloxi de Ci-6; y/o (i) Het es piridilo, tiazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, imidazotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C 6, halo; o más en particular (ii) Het es piridilo, tiazolilo, imidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, halo; o más en particular (¡ii) Het es piridilo, tiazolilo el último opcionalmente sustituido con alquilo de C1.6. De interés particular son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde el radical Modalidad E de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tal como aquellos de las modalidades A, B, C o D, en donde cada R10 independientemente es alquilo de C1.6, amino, mono- o dialquilamino de Ci.6. Modalidad F de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como aquellos de las modalidades A, B, C, D o E, en donde X es -NR1-, -O-, -S-, -S(=0)r-; X es -NR -, -O-; X es -NR1-; X es -NH-; Modalidad G de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como aquellos de modalidades A, B, C, D, E o F, en donde cada Y independientemente es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)r-; o cada Y independientemente es -NR1-.

Modalidad H de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como aquellos de modalidades A, B, C, D, E, F o G, en donde cada r independientemente es 2. Modalidad I de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como aquellos de modalidades A, B, C, D, E, F, G y H, en donde cada Het independientemente es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotiennilo, benzofuranilo; que cada uno puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo de d-6, halo, hidroxi, ciano, alquiloxi de C1-6, alquenilo de C-2-12 sustituido con halo, hidroxi o con ciano. Modalidad J de la presente invención comprende aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), tales como aquellos de las modalidades A, B, C, D, E, F, G, H e I, en donde cada arilo independientemente es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de aquellos mencionados anteriormente o en particular de: (a) halo, hidroxi, alquilo de C-|.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2- 6, hidroxialquilo de Ci-6, aminoalquilo de C-|.6, mono o dialquilamino Ci-6-alquilo Ci-6, alquilcarbonilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.7, alquiloxi de d-6, fenilalquiloxi de Ci-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, aminosulfonilo, ciano, nitro, polihaloalquilo de C-i-6, polihaloalquiloxi de C -6, aminocarbonilo, fenilo, Het o -Y-Het; o (b) halo, hldroxi, alquilo de C -6, hidroxialquilo de Ci-6, aminoalquilo de Ci-6, mono o dialquilamino Ci-6-alquilo C1-6, alquiloxi de C1-6, fenilalquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de C-|.6, ciano, polihaloalquilo de C1-6, aminocarbonilo. Una modalidad de la presente invención concierne compuestos de fórmula las sales de adición farmacéuticamente aceptables o sus formas isoméricas estereoquímicamente, en donde X, Y, R1, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se define anteriormente. En una modalidad particular, R9 en los compuestos de fórmula (I) o (G), o cualquier subgrupo de los mismos, es -CH2-CH2-CN, -CH=CH-CN, o - C=C-CN. De interés son aquellos compuestos en donde R9 es el (E)-isómero de -CH=CH-CN. Otra modalidad describe aquellos compuestos de fórmula (I) o ( ), o cualquier subgrupo de los mismos, en donde una o más de las siguientes restricciones aplican: (i) cada R1 independientemente es hidrógeno, arilo, formilo, alquilcarbonilo de Ci-6, alquilo de C^, alquiloxicarbonilo de Ci-6; (ii) R4 es hidroxi, halo, alquilo de C1 -6, carboxilo, ciano, -C(=0)R10, nitro, amino, mono o dialquilamino de d-6, polihalometilo; (iii) X es -NR1-, -O-, -S-. -S(=0)r; (iv) R7 es H, alquilo de Ci 6, halo; (v) R8 es H, alquilo de Ci.6, halo; (vi) R5 es alquilo de C -6 sustituido con Ar o con Het; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con Het; cicloalquilo de C3.7; Ar; Het; R6 es H, alquilo de C^, Het; Y es -OR 1 , -NR 2R13; R1 es hidrógeno o alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de C-i-6, fenilo o piridilo; R12 es hidrógeno o alquilo de C1-6; R 3 es hidrógeno o alquilo de C -6; o R12 y R13 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual son sustituidos forman imidazolilo; (vii) cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de C1 -6, aminoalquilo de C-i-6, mono y dialquilamino Ci-6-alquilo Ci_6, alquilcarbonilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.7 , alquiloxi de Ci-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiltio de Ci-6) ciano, nitro, polihaloalquilo de C-|,6, polihaloalquiloxi de C 6, aminocarbonilo.

Otra modalidad describe aquellos compuestos de fórmula (I) o (G), o cualquier subgrupo de los mismos, en donde una o más de las siguientes restricciones aplican: (i) R9 es -CH2-CH2-CN o -CH=CH-CN; o en particular en donde R9 es -CH=CH-CN; (ii) R es hidrógeno, formilo, alquilcarbonilo de C-i-6, alquilo de C-i. 6, alquiloxicarbonilo de d-6; (¡¡-a) R1 es hidrógeno, alquilo de Ci.6; (ii-b) R es hidrógeno, metilo; (ii-c) R es hidrógeno; (iii) R4 es ciano, aminocarbonilo; o en donde (iii-a) R2 es ciano; (iv) X es -NR1-, -O-; (iv-a) X es -NR1-, (iv-b) X es -NH-; -N(alquilo C1 -4)-, -O-; (iv-c) X es -NH-; (v) R7 es H, alquilo de C1-6, halo; (v-a) R7 es H, alquilo de C - , halo; (v-b) R7 es alquilo de C1-4; (vi) R8 es H, alquilo de Ci.6, halo; (v-a) R8 es H, alquilo de C1-4, halo; (v-b) R8 es alquilo de C1-4; (vii) R5 es alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 sustituido con Het, Ar, Het; R6 es H, alquilo de d-6, Het; Y es OR1 1 , NR12R13; R 1 es hidrógeno o alquilo de d-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de C-|.6; R12 es hidrógeno o alquilo de C1-6; R13 es hidrógeno. Aún otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) o (G) son aquellos compuestos de fórmula (I) o (G), o cualquier subgrupo de los mismos, en donde (a) R 0 es hidrógeno, alquilo de Ci-4; o en donde (b) R 0 es hidrógeno o alquilo de d-2- Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) o (G) son aquellos compuestos de fórmula (I) o ( ), o cualquier subgrupo de los mismos; en donde (a) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de C1 -6, aminoalquilo de d-6, mono y dialquilamino Ci-6-alquilo C -6, alquilcarbonilo de C -6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de Ci-6, alquiltio de d-6. ciano, nitro, polihaloalquilo de d-6, polihaloalquiloxi de d-6, aminocarbonilo. (b) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci-6, aminoalquilo de d-6, mono y dialquilamino C -6-alquilo d-6, alquilcarbonilo de d.6, alquiloxi de d-6> alquiloxicarbonilo de d-6, alquiltio de d.6, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo. (c) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alquilo de d-6, hidroxialquilo de Ci_6, aminoalquilo de C -6, mono y dialquilamino Ci.6-alquilo Ci-6, alquilcarbonilo de C1-6, alquiloxi de C -6, alquiloxicarbonilo de d-6, ciano, nitro, trifluorometilo. (d) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alquilo de d-6> alquiloxi de Ci_6, ciano, nitro, trifluorometilo. Los compuestos de fórmula (l-a), los cuales son compuestos de fórmula (I) en donde Y es OH y R6 es hidrógeno, se pueden preparar al hacer reaccionar un aldehido de pirimidina de fórmula (II) con un compuesto órgano-metal (M-R5). Los compuestos de esta manera obtenidos de fórmula (l-a) se pueden convertir a los compuestos correspondientes de fórmula (l-b), los cuales son compuestos de fórmula (I) en donde Y es OR1 , en donde R1 es diferente de hidrógeno. El grupo R11 se puede introducir por una reacción de formación de éter tal como reacción de O-alquilación con un reactivo W1-R11 , en donde W1 es un grupo saliente tal como halo, en particular cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfato o azida. M en M-R5 es un metal tal como un metal alcalino, en particular Li, Na o K, o un derivado de magnesio tal como un tipo Grignard de reactivo (M-R5 es halo-Mg-R5). Estas reacciones son usualmente conducidas en un solvente inerte a la reacción tal como éter (THF, dietiléter, dioxano) o un hidrocarburo halogenado (CH2CI2, CHCI3).

Los compuestos de fórmula (I) en donde Y es OR1 y R5 y R6 tienen el mismo significado, se pueden preparar al hacer reaccionar un éster carboxilico de pirimidina de fórmula (III) con un compuesto órgano-metal (M-R5, que es como se especifica anteriormente), de esta manera obteniendo compuestos de fórmula (l-c), los cuales son compuestos de fórmula (I) en donde Y es OH y R5 y R6 tienen el mismo significado. El éster carboxilico en (III), es decir, el grupo -COOR, puede ser un alquiléster de d-6, por ejemplo un metilo, etilo o propilo éster. Los compuestos de fórmula (l-c) se pueden convertir a los compuestos correspondientes de fórmula (l-d), los cuales son compuestos de fórmula (I) en donde Y es OR11, en donde R es diferente de hidrógeno, y R5 y R6 tienen el mismo significado, por una reacción de formación de éter como se describe anteriormente. Estas reacciones usualmente se conducen en un solvente inerte a la reacción tal como los solventes mencionados en relación con la preparación de (l-a) y (l-b).

Los compuestos de fórmula (I) en donde Y es OH (más adelante representados por (l-e)) se pueden preparar a partir de un derivado ceto (IV) por una reacción con un compuesto órgano-metal (M-R6) como se describe anteriormente en la conversión de (III) a (l-c). El derivado ceto (IV) se obtiene a partir de un compuesto (l-a) mediante una reacción de oxidación, en particular con un oxidante medio tal como MnO2. Los compuestos (l-e) se convierten a compuestos (l-f), los cuales son compuestos de fórmula (I) en donde Y es OR11 y en donde R 1 es diferente de hidrógeno, mediante una reacción de formación de éter como se describe anteriormente. También estas reacciones usualmente se conducen en solvente inerte a la reacción (por ejemplo, como los solventes mencionados anteriormente).

Los intermedios de fórmula (IV), las sales y sus estereoisómeros posibles, son compuestos novedosos y constituyen un aspecto adicional de la presente invención. Las sales de los intermedios (IV) en particular son sales de adición ácida, más en particular sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, tales como las sales mencionadas anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) en donde Y es NR R12, aquí representados por (l-g), se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (l-c) con un agente de introducción del grupo saliente tal como POCI3 o SOCI2, de esta manera obteniendo intermedios (V), los cuales se convierten a las aminas correspondientes con R1 R12NH. El grupo W en (IV) representa un grupo saliente, el cual en particular es halo, preferiblemente cloro o bromo, o un tosilo, mesilo o similar. También estas reacciones son usualmente conducidas en un solvente inerte a la reacción (tal como los solventes mencionados anteriormente).

Los intermedios (II) se preparan primero mediante la halogenación de un material de inicio de fórmula (VI), que se puede preparar como se describe en WO-03/016306. Otros grupos salientes se pueden introducir al reemplazar el grupo halo usando reactivos adecuados. Los intermedios de esta manera obtenidos (VII) entonces se convierten a los intermedios correspondientes (II), que tienen un grupo -CHO en la posición 5 del radical piridimidina mediante la reacción de (VII) con gas CO presurizado en la presencia de formiato de sodio y un catalizador adecuado, por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II). (ii) Los intermedios éster (III) se pueden obtener al primero hacer reaccionar intermedios (VII) con gas CO presurizados en la presencia de etanol o un alcanol inferior similar y un catalizador adecuado, por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II).

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir a las formas N-óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno terciario en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación generalmente se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el material de inicio de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, metal alcalino o peróxidos de metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio, peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender ácidos peroxi tales como por ejemplo, ácido benceno-carbo-peróxico o ácido bencenocarboperóxico halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperóxico, ácidos peroxoalcanoico, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperoxidos, por ejemplo, tere-butilo hidro-peróxido. Solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y lo similar, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos solventes.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir adicionalmente entre si usando reacciones de transformación de grupo funcional conocidas en la técnica. Compuestos de fórmula (I) en donde R2 o R3 es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde uno o más de R2, R3, R7 o R8 representa halo, mediante la reacción con un agente de introducción halo adecuado, por ejemplo, N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, ácido acético. Compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa alquiloxicarbonilo de Ci-6, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, mediante la reacción con una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido o metóxido de sodio. Donde R1 es t-butiloxicarbonilo, los compuestos correspondientes en donde R1 es hidrógeno se preparan mediante el tratamiento con ácido trifluoroacético. Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas isoméricas estereoquímicamente puras de dichos compuestos y dichos intermedios se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas de cromatografía, por ejemplo, distribución a contra corriente, cromatografía líquida y métodos similares. Enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas al primero convertir dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, a mezclas de sales diastereoméricas o compuestos; después separando físicamente dichas mezclas de sales diastereoméricas o compuestos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida y los métodos similares, y finalmente convertir dicha sales diastereoméricas separadas o compuestos en los enantiómeros correspondientes. Formas isoméricas estéreo-químicamente puras se pueden obtener a partir de las formas isoméricas estereoquímicamente puras de intermedios apropiados y materiales de inicio, con la condición de que las reacciones de intervención ocurran estereoespecíficamente. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) e intermedios involucra cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida que usa una fase estacionaria quiral. Los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades anti-retrovirales (propiedades de inhibición de transcriptasa inversa), en particular contra Virus de Inmunodeficiencía Humana (VIH), el cual es el agente aetiológico del Síndrome de Inmunodeficiencía Adquirido (SIDA) en humanos. El virus de VIH preferencialmente infecta células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmune. Como un resultado, un paciente infectado tiene un número que siempre disminuye de células T-4, que además se comportan anormalmente. Por lo tanto, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas y el sujeto infectado por VIH usualmente muere por infecciones oportunistas tales como neumonía, o por cáncer. Otras condiciones asociadas con infección de VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizado por la demielinación progresiva, resultando en demencia y síntomas tales como, disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección de VIH además también se ha asociado con neuropatía periférica, línfadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con SIDA (ARC). Los presentes compuestos también muestran actividad contra (multi) cepas de VIH resistentes al fármaco, en particular (multi) cepas de VIH-1 resistentes al fármaco, más en particular los compuestos presentes muestran actividad contra cepas de VIH, especialmente cepas de VIH-1 que tienen resistencia adquirida a uno o más inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa conocidos en la técnica. Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa conocidos en la técnica son aquellos inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa diferentes de los compuestos presentes y conocidos por la persona con experiencia en la técnica, en particular inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa comerciales. Los presentes compuestos también tienen poca o no tienen afinidad de unión a la glicoproteína de ácido -1 humana; glicoproteína del ácido a-1 humana no afecta o afecta débilmente la actividad anti VIH de los presentes compuestos. Debido a sus propiedades anti-retrovirales, particularmente sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad anti-VIH-1 , los compuestos de fórmula (I), las sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas isoméricas estereoquímicamente, son útiles en el tratamiento de individuos infectados por VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia es mediata por, o depende de, la transcriptasa inversa de enzima. Condiciones las cuales se pueden prevenir o tratar con los compuestos de la presente invención, especialmente condiciones asociadas con VIH y otros retrovirus patogénicos, incluyen SIDA, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), así como enfermedades del sistema nervioso central crónicas causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple. Los compuestos de la presente invención por lo tanto se pueden usar como medicinas contra las condiciones mencionadas anteriormente. Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración a sujetos infectados con VIH de una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con VIH y otros retrovirus patogénicos, especialmente VIH-1 . En particular, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones de VIH. En aspecto adicional de esta invención, se provee un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo humanos, que padecen de condiciones asociadas con infección viral, en particular infección de VIH, dicho método comprende la administración a dichos animales de sangre caliente, incluyendo humanos, de una cantidad efectiva anti-viralmente de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí. Además se provee un método de prevención del desarrollo de condiciones asociadas con infección viral, en particular infección de VIH, en animales de sangre caliente, incluyendo humanos, dicho método comprendiendo la administración a dichos animales de sangre caliente, incluyendo humanos, de una cantidad efectiva anti-viralmente de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí. La presente invención también provee composiciones para tratar infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención se pueden formular en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para fármacos de administración de manera sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para administración oralmente, rectalmente, percutáneamente, o mediante inyección parenteral.

Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, cualquier medio farmacéutico usual se puede emplear tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y lo similar en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y lo similar en el caso de polvos, pildoras, cápsulas, y tabletas. Debido a su facilidad en administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral ventajosas, en cuyo caso portadores farmacéuticos sólidos se emplean obviamente. Para composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a solubilidad, se pueden incluir. Soluciones inyectables, por ejemplo, se pueden preparar en las cuales el portador comprende solución salina, solución glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Suspensiones inyectables también se pueden preparar en cuyo caso portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y lo similar se pueden emplear. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales son destinadas para convertirse, brevemente antes del uso, a preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente intensificador de penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no introducen un efecto dañino significante en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser auxiliares para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en varia maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una salpicadura, como un ungüento. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar vía inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para administración vía esta manera. Así, en general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en la forma de una solución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos via oral o inhalación o insuflación nasal son adecuados para la administración de los compuestos presentes. Para ayudar a la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), ingredientes adecuados, por ejemplo, ciclo-dextrinas, se pueden incluir en las composiciones. Ciclodextrinas apropiadas son a-, ß-, ?-ciclodextrinas o sus éteres y éteres mezclados en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina se sustituyen con alquilo de C1 -6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilado de manera aleatoria; hidroxialquilo de C-i-6, particularmente hidroxietilo, hidroxi-propilo o hidroxibutilo; carboxialquilo de C1-6, particularmente carboximetilo o carbotietilo; alquilcarbonilo de C-i -6l particularmente acetilo. Especialmente notablemente como complejos y/o solubilizadores son ß-CD, ß-CD metilado de manera aleatoria, 2,6-dimetil- -CD, 2-hidroxietil-p-CD, 2-hidroxipropil^-CD y (2-carboximetoxi)propil-p-CD, y en particular 2-hidroxipropil-p-CD (2-??-ß-CD). El término éter mezclado denota derivados de ciclodextrina en donde al menos dos grupos hidroxi ciclo-dextrina son eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxi-propilo e hidroxietilo. La sustitución molar promedio (M.S.) se usa como una medida del número promedio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución promedio (D.S.) se refiere al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de M.S. y D.S. se puede determinar por varias técnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa (EM) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica usada, valores ligeramente diferentes se pueden obtener para un derivado de ciclodextrina dado. Preferiblemente, como se mide por la espectrometría de masa, los intervalos de M.S. de 0.125 a 10 y los intervalos de D.S. de 0.125 a 3. Otras composiciones adecuadas para administración oral o rectal comprenden partículas que consisten de una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables apropiados. El término "una dispersión sólida" usado más adelante define un sistema en un estado sólido (como opuesto a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, in casu el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en donde un componente se dispersa más o menos equitativamente a través de otro componente o componentes (en caso adicional agentes de formulación farmacéuticamente aceptables, generalmente conocidos en la técnica, se incluyen, tales como plastificantes, preservativos y lo similar). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es químicamente o físicamente uniforme u homogénea en todas partes o consiste de una fase como se define en termodinámica, tal dispersión sólida será llamada "una solución sólida". Soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes aquí son usualmente fácilmente biodisponíbles para los organismos a los cuales se administran. Esta ventaja puede probablemente ser explicada por la facilidad con la cual dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando se conectan con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución se puede atribuir al menos en parte al hecho de que la energía requerida para disolución de los componentes de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de componentes de una fase sólida cristalina o microcrístalina. El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones, las cuales son menos homogéneas en todas partes que las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son uniformes químicamente y físicamente en todas partes o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" también describe un sistema que tiene dominios o regiones pequeñas en donde el compuesto amorfo, microcristalino o cristalino de fórmula (I), o polímero soluble en agua amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, se dispersan más o menos equitativamente en otra fase que comprende el polímero soluble en agua, o el compuesto de fórmula (I), o una solución sólida que comprende el compuesto de fórmula (I) y polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcadas distintivamente por algún aspecto físico, pequeña en tamaño, y equitativamente distribuida de manera aleatoria a través de la dispersión sólida. Varias técnicas existen para la preparación de dispersiones sólidas que incluyen extrusión en estado fundido, secado por aspersión y evaporación de solución. El procedimiento de evaporación de solución comprende las siguientes etapas: a) disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un solvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas; b) calentar la solución resultante bajo el punto a), opcionalmente bajo vacío, hasta que el solvente se evapore. La solución también se puede verter en una superficie grande para formar una película delgada, y la evaporación del solvente de este. En la técnica de secado por aspersión, los dos componentes también se disuelven en un solvente apropiado y la solución resultante entonces se rocía a través de la boquilla de un secador por aspersión seguido por la evaporación del solvente de las gotas resultantes a temperatura elevadas. La técnica preferida para la preparación de dispersiones sólidas es el procedimiento de extrusión en estado fundido que comprende las siguientes etapas: a) mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado, b) mezclar opcionalmente aditivos con la mezcla obtenida de esta manera, c) calentar y formar en compuesto la mezcla obtenida de esta manera hasta que uno obtiene un fundido homogéneo, d) forzar el fundido de esta manera obtenido a través de una o más boquillas; y e) enfriar el fundido hasta que solidifique. Los términos "fundido" y "fundición" no solamente se refieren a la transición de un estado sólido a un estado líquido, sino también se refieren a la transición a un estado vitreo o a un estado elástico, que es posible para un componente de la mezcla para que llegue a encajarse más o menos homogéneamente en el otro. En casos particulares, un componente fundirá y el otro componente o componentes disolverán en el fundido formando de esta manera una solución, la cual en enfriamiento puede formar una solución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas. Después de la preparación de las dispersiones sólidas como se describe anteriormente, los productos obtenidos se pueden moler y tamizar opcionalmente. El producto de dispersión sólido se puede moler o triturar a particular que tienen un tamaño de partícula de menos de 600 µ??, preferiblemente menos de 400 µ?? y más preferiblemente menos de 125 µ?t?. Las partículas preparadas como se describe anteriormente entonces se pueden formular mediante técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéutica tales como tabletas y cápsulas. Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s y más preferido de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquil-celulosas, hidroxialquíl alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ácido alginico o metal alcalino y sales de amonio de los mismos, carrageenanos, galactomananos, tragacanto, agar.agar, goma arábiga, goma guar y goma xantán, ácidos poliacrílicos y sus sales, ácidos polimetacrílícos y sus sales, copolímeros metacrílicos, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de alcohol polivinilico y polivinilpirrolidona, óxidos de políalquileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropíl metilcelulosas. También una o más ciclodextrinas se pueden usar como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas anteriormente como se describe en WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen ciclodextrinas no sustituidas o sustituidas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, más particularmente a, ß o ?-ciclodextrinas o sus derivados farmacéuticamente aceptables. Ciclodextrinas sustituidas las cuales se pueden usar para preparar las partículas descritas anteriormente incluyen poliéteres descritos en la patente de E.U.A. No 3,459,731 . Ciclo-dextrinas sustituidas adicionales son éteres en donde el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi ciclodextrinas se reemplaza por alquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci-6l carboxialquilo de Ci-6 o alquiloxicarbonilo C-|.6-alquilo d-6 o sus ésteres mezclados. En particular dichas ciclodextrinas sustituidas son éteres en donde el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi ciclodextrina se reemplazan por alquilo de hidroxialquilo de C2.4 o carboxialquilo de Ci_2 o más en particular por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboxi-metilo o carboxietilo. De particular utilidad son ß-ciclodextrina éteres, por ejemplo, dimetil-p-ciclodextrina como se describe en Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poliéteres, por ejemplo, hidroxipropil ß-ciclodextrina e hidroxietil ß-cíclodextrina, siendo ejemplos. Dicho alquiléter puede ser un metiléter con un grado de sustitución de aproximadamente 0. 25 a 3, por ejemplo, aproximadamente 0.3 a 2. Dicha hidroxipropil ciclodextrina se puede formar por ejemplo a partir de la reacción entre ß-ciclodextrína un óxido de propileno y puede tener un valor de M.S. de aproximadamente 0.125 a 10, por ejemplo, aproximadamente 0.3 a 3. Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas que se pueden usar son las sulfobutilciclodextrinas. La relación del compuesto de fórmula (I) sobre el polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo relaciones de 1 /100 a 100/1 se pueden aplicar. Relaciones interesantes del compuesto de fórmula (I) sobre intervalo de ciclodextrína de aproximadamente 1/10 a 10/1 . Relaciones más interesantes varían de 1 /5 a 5/1 . Además puede ser conveniente formular los compuestos de fórmula (I) en la forma de nanopartículas que tienen un modificador superficial adsorbido en su superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 1000 nm. Los modificadores superficiales útiles se cree que incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (I) pero no se unen químicamente a dicho compuesto. Modificadores superficiales adecuados se pueden seleccionar preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, olígómeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes tensioactivos. Modificadores superficiales preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos o aniónicos. Aún otra manera de formulación de los compuestos de fórmula (I) involucra una composición farmacéutica con la cual los compuestos de fórmula (I) se incorporan en polímeros hidrofílicos y la aplicación de esta mezcla como una película de capa sobre muchas perlas pequeñas, de esta manera produciendo una composición la cual puede ser fabricada convenientemente y la cual es adecuada para la preparación de formas de dosificación farmacéutica para administración oral. Estas perlas comprenden un núcleo central, redondo o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un compuesto de fórmula (I) y opcionalmente una capa de recubrimiento con sello. Materiales adecuados para uso en núcleos en las perlas son múltiples, con la condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones apropiadas y firmeza. Ejemplos de dichos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y sus derivados. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa aquí se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y lo similar, y sus múltiples segregados. Aquellos de experiencia en el tratamiento de infección de VIH pueden determinar la cantidad diaria efectiva de los resultados de la prueba presentados aquí. En general se contempla que una cantidad diaria efectiva puede ser de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso del cuerpo, más preferiblemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso del cuerpo. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis en intervalos apropiados durante el día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosificación exacta y frecuencia de administración depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la condición particular a ser tratada, la severidad de la condición a ser tratada, la edad, peso y condición física general del paciente particular así como otra medicación del individuo se puede tomar, como es bien conocido por aquellos de experiencia en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva se puede disminuir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del doctor que prescribe los compuestos de la invención actual. Los intervalos de cantidad diaria efectiva mencionados anteriormente son por lo tanto solamente líneas guía y no tienen la intención de limitar el alcance o uso de la invención en cualquier grado. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como anti-virales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. También se pueden usar solos o en combinación con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los compuestos presentes se pueden usar en vacunas y métodos para proteger individuos contra infecciones virales sobre un periodo de tiempo extendido. Los compuestos se pueden emplear en dichas vacunas ya sean solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes anti-virales en una manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de transcriptasa inversa en vacunas. De esta manera, los presentes compuestos se pueden combinar con adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionalmente empleados en vacunas y administrados en cantidades efectivas profilácticamente para proteger individuos sobre un periodo extendido de tiempo contra la infección de VIH. También, la combinación de uno o más compuestos anti-retrovirales adicionales y un compuesto de fórmula (I) se puede usar como una medicina. De esta manera, la presente invención también se relaciona con un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más compuestos anti-retrovirales adicionales como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en tratamiento anti-VIH, Los fármacos diferentes se pueden combinar en una preparación sencilla junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos anti-retrovirales pueden ser cualquiera de los compuestos anti-retrovirales conocidos tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanopermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet de sodio (formiato de trisodio fosfono); inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI), por ejemplo, zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), amdoxovir (DAPD), elvucitabina (ACH-126,443), AVX 754 ((-)-dOTC), fozivudina tidoxil (FZT), fosfazida, HDP-990003, KP-1461 , MIV-210, racivir (PSI-5004), UC-781 y lo similar; inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) tal como delavirdina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), dapivirina (TMC120), etravirina (TMC125), rilpivirina (TMC278), DPC-082, (+)-Calanolida, BILR-355, y lo similar; inhibidores nucleótidos de transcriptasa inversa (NtRTI), por ejemplo tenofovir ((R)-PMPA) y fumarato de tenofovir disoproxil (TDF), y lo similar; inhibidores de transcriptasa inversa que compite con nucleótido (NcRTI), por ejemplo, NcRTI-1 y lo similar; inhibidores de proteínas de activación trans, tal como inhibidores TAT, por ejemplo, RO-5-3335, BI-201 , y lo similar; inhibidores de REV; inhibidores de proteasa, por ejemplo ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT-378 o LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC126, nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), darunavir (TMC 14), fosamprenavir (GW433908 o VX- 75), brecanavir (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, tipranavir (PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 y lo similar; inhibidores de entrada que comprenden inhibidores de fusión (por ejemplo, enfuvirtida (T-20)), inhibidores de unión e inhibidores co-receptores, los últimos comprende los antagonistas CCR5 (por ejemplo, ancriviroc, CCR5mAb004, maraviroc (UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, vicriviroc (SCH-D, SCH-417,690)) y antagonistas de CXR4 (por ejemplo, AMD-070, KRH-27315), ejemplos de inhibidores de entrada son PRO-542, TNX-355, BMS-488,043, BlockAide/CR™ , FP 21399, hNM01 , nonaquina, VGV-1 ; un inhibidor de maduración por ejemplo es PA-457; inhibidores de la integrasa viral, por ejemplo, MK-0518, JTK-303 (GS-9137), BMS-538,158; ribozimas; inmunomoduladores; anticuerpos monoclonales; terapia genética; vacunas; siARN; ARN antisentido; microbicidas; inhibidores de dedos de zinc. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo interferón alfa anti-humano, IL-2, metionina encefalina, interferón alfa, y naltrexona) con antibióticos (por ejemplo, isotiorato de pentamidina) citocinas (por ejemplo Th2), moduladores de citocinas, quimiocinas o moduladores de quimiocinas, receptores de quimiocinas (por ejemplo, CCR5, CXCR4), receptores de quimiocinas moduladoras, u hormonas (por ejemplo, hormona de crecimiento) para mejorar, combatir o eliminar la infección de VIH y sus síntomas. Dicha terapia de combinación en formulaciones diferentes, se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o independientemente de una de otra. De manera alternativa, dicha combinación se puede administrar como una formulación sencilla, con la cual los ingredientes activos se liberan de la formulación de manera simultánea o separada. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con moduladores de la metabolización después de la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolización en citocromos, tales como citocromo P450. Es conocido que varias isoenzimas existen de citocromo P450, uno de los cuales es citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador de metabolización vía citocromo P450. Dicha terapia de combinación en diferentes formulaciones, se puede administrar de manera simultánea, secuencial o independiente una de otra. De manera alternativa, dicha combinación se puede administrar como una formulación sencilla, con la cual los ingredientes activos se liberan de la formulación de manera simultánea o separada. Dicho modulador se puede administrar en la misma o diferente proporción como el compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la relación en peso de dicho modulador con respecto al compuesto de la presente invención (moduladorxompuesto de la presente invención) es 1 :1 o inferior, más preferible la relación es 1 :3 o inferior, adecuadamente la relación es 1 :10 o inferior, más adecuadamente la relación es 1 :30 o inferior. Aunque la presente invención se enfoca en el uso de los presentes compuestos para prevenir o tratar infecciones de VIH, los presentes compuestos también se pueden usar como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Los siguientes ejemplos se destinan a ilustrar la presente invención y no limitan su alcance a esta.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación del compuesto 1 Intermedio 1 Compuesto 2 Se añade gota a gota n-BuLi 1 .6 M (3.04 mmol) a una solución de 2-bromopirina (3.04 mmol) en THF (5 mi) a -78°C. La mezcla se agita a - 78°C durante 1 h. Después el intermedio 1 (0.761 mmol) se añade gota a gota a -78°C y esta mezcla se agita a -78°C durante 1 h y a temperatura ambiente toda la noche. Se añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evapora. El resultado se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1 a CH2CI2/MeOH/NH4OH 92/8/0.4; Komasil 5 µ?t?). Las fracciones puras se colectan y el solvente se evapora. Rendimiento: 0.085 g de compuesto 2 (17%, punto de fusión: 244 CUADRO 1 *Separación enantiomérica mediante cromatografía quiral EJEMPLO 2 Preparación del intermedio 2 Compuesto 2 Intermedio 2 Se añade dióxido de manganeso (0.012 mol) a una solución de compuesto 2 (0.00062 mol) en CH2CI2 (20 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas después se filtra sobre celite. El celite se lava con CH2CI2/MeOH/THF y el filtrado se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 99/1 ; Si02 10 µ?t?). Las fracciones puras se colectan y el solvente se evapora. Rendimiento: 0.060 de intermedio 2 (20%, punto de fusión: >250°C).

EJEMPLO 3 Preparación de alcoholes terciarios Método A Intermedio 3 Compuesto 21 Se añade gota a gota n-BuLi 1 .6M (3.08 mmol) a una solución de tiazol (3.08 mmol) en THF (5 ml) a -78°C. La mezcla se agita a -78°C durante 1 h. Después el intermedio 2 (0.761 mmol) se añade gota a gota a -78°C después la mezcla se agita a -78°C durante 1 h y a temperatura ambiente toda la noche. Se añade agua y una solución de NH4CI al 10% y la mezcla se extrae con CH2CI2/THF. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 a CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5; Kromasil 5 µ??). Las fracciones puras se colectan y el solvente se evapora. Rendimiento: 0.044 g de compuesto 5 (1 1 %).

Método B Intermedio 2 Compuesto 21 -27 Se añade reactivo de magnesio comercial (3.5 eq) a una solución de intermedio 2 (1 eq) en THF a 0°C, la mezcla se agita durante 1 h a 0°C y después a temperatura ambiente toda la noche. Se añade agua y una solución de NH4CI al 10% y la mezcla se extrae con CH2CI2/THF. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice. Las fracciones puras se colectan y el solvente se evapora, rendimiento de los compuestos 21 -27.

EJEMPLO 4 Preparación de derivados de tiazol Compuesto 2 Intermedio 4 Se añade gota a gota cloruro de tionilo ( 1 mi) a una solución de compuesto 2 (0.60 mmol) en CH2CI2 (5 mi). La mezcla se agita a 0°C durante 3 h y después a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se evapora a sequedad y el sólido resultante (intermedio 4) se filtra y se enjuaga con Et20. Este intermedio se usa en las siguientes reacciones sin purificación adicional.

Método A Se añade gota a gota morfolina (1 .2 mi) a una solución de intermedio 4 (0.30 mmol) en THF (15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se vierte en agua y K2C03 al 10% y se extrae con CH2CI2/MeOH/THF. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 98/2/0.2 a CH2CI2/MeOH/NH4OH 94/6/0.6; Kromasil 5 µ?t?). Las fracciones puras se colectan y el solvente se evapora. El residuo se cristaliza a partir de Et20. Rendimiento: 0.047 g de compuesto 29 (28% de punto de fusión: 220°C).

Método B Una mezcla de compuesto 2 (0.00028 mol, 1 eq), 1 ,1 '-carbonilbisimidazol (0.0031 mol, 1 .5 eq) y metilamina (0.0031 mol, 1 .5 eq) en THF (2 mi) se agita 18 horas. La mezcla se vierte en agua y K2C03 al 10% y se extrae con CH2CI2/MeOH/THF. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 a CH2CI2/MeOH/NH4OH 94/6/0.6; Kromasil 5 µ??). Las fracciones puras se colectan y el solvente se evapora. El residuo se cristaliza a partir de iPr20. Rendimiento: 0.040 g de compuesto 30 (36% de punto de fusión: 165°C).

Método C Se añade gota a gota 1 ,2-etanodiol (8.02 mmol, 2 eq) a una solución de compuesto 6 (4.01 mmol, 1 eq) y trietilamina (8.02 mmol, 2 eq) en THF (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche, después se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla se vierte en agua y K2C03 al 10% y se extrae con CH2CI2/MeOH/THF. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 a CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5; Kromasil 5 µ??). Las fracciones puras se colectan y el solvente se evapora. El residuo se cristaliza a partir de iPr2O. Rendimiento: 0.048 g de compuesto 31 (22%, punto de fusión: 120°C). El siguiente cuadro enlista compuestos los cuales se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo anterior.

EJEMPLOS DE FORMULACION Cápsulas Un compuesto de fórmula (I) se disuelve en solvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, preferiblemente, una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de etilo (PVP-VA) o hidroxil-propilmetilcelulosa (HPMC), usualmente 5 mPa.s se disuelven en solventes orgánicos tales como etanol, metanol y cloruro de metileno. Adecuadamente el polímero se disuelve en etanol. El polímero y soluciones de compuesto se mezclan y consecutivamente se secan por aspersión. La relación de compuesto/polímero se selecciona de 1 /1 a 1 /6. Intervalos del intermedio pueden ser 1/1 .5 y 1 /3. Una relación adecuada puede ser 1/6. El polvo secado por aspersión, una dispersión sólida, se rellena consecutivamente en cápsulas para administración. El fármaco cargado en una cápsula varía entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de cápsula usado.

Tabletas recubiertas con película Preparación de núcleo de tableta Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezclan bien y más adelante se humidifican con una solución de 5 g de sulfato dodecilo de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla en polvo húmeda es tamizada, se seca y tamiza nuevamente. Después se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y se comprime en tabletas, proporcionando 10,000 tabletas, cada una comprendiendo 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 mi de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 mi de diclorometano. Después se añaden 75 mi de diclorometano y 2.5 mi de 1 ,2,3-propanotriol. 10 g de polietilenglicol se funden y se disuelven en 75 mi de diclorometano. La última solución se añade al formador y después se añaden 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g polivinil-pirrolidona y 30 mi de suspensión de color concentrada y el conjunto se homogeniza. Los núcleos de tableta se recubren con la mezcla de esta manera obtenida en un aparato de recubrimiento.

Espectro antiviral Debido al surgimiento incrementado de cepas de VIH resistentes al fármaco, los presentes compuestos se prueban para su potencia contra cepas de VIH aisladas clínicamente que albergan varias mutaciones. Estas mutaciones se asocian con resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa y resultan en virus que muestran varios grados de resistencia cruzada fenotípica para los fármacos disponibles comercialmente usualmente tales como por ejemplo AZT y delavirdina. La actividad antiviral del compuesto de la presente invención se ha evaluado en la presencia de VIH tipo silvestre y mutantes de VIH que llevan mutaciones en el gen de transcriptasa inversa. La actividad de los compuestos se evalúa usando un ensayo celular que se realiza de acuerdo con el siguiente procedimiento. La línea de célula T humana MT4 se diseña con proteína fluorescente verde (GFP) y un promotor específico de VIH, repetición terminal largo VIH- (LTR). Esta línea celular es MT4 LTR-EGFP diseñada, y se pueden usar para la evaluación in vitro de actividad antí-VIH de compuestos de investigación. En células infectadas con VIH-1 , la proteína Tat se produce la cual sobre-regula el promotor LTR y finalmente conduce a estimulación de la producción del GFP reportero, permitiendo medir la infección de VIH en curso de manera fluorométrica. Análogamente, las células MT4 se diseñan con GFP y el promotor citomegalovirus constitucional (CMV). Esta linea celular es MT4 CMV-EGFP diseñada, y se puede usar para la evaluación in vitro de citotoxicidad de compuestos de investigación. En esta línea celular, niveles de GFP son comparables a aquellos de células MT4 LTR-EGFP infectadas. Compuestos de investigación citotóxicos reducen niveles de GFP de células MT4 CMV-EGFP control-infectadas. Valores de concentración efectiva tales como concentración efectiva al 50% (EC50) se pueden determinar y son usualmente expresados en µ?. Un valor EC50 se define como la concentración de compuesto de prueba que reduce la fluorescencia de células infectadas con VIH por 50%. La concentración citotóxica al 50% (CC50 en µ?) se define como la concentración del compuesto de prueba que reduce la fluorescencia de las células control-infectadas por 50%. La relación de CC50 a EC50 se define como el índice de selectividad (SI) y es una indicación de la selectividad de la actividad anti-VIH del inhibidor. El último monitoreo de infección de VIH-1 y citotoxicidad se hace usando un microscopio de exploración. El análisis de imagen permite la detección muy sensible de infección viral. Mediciones se hacen antes de necrosis celular, las cuales usualmente toman lugar aproximadamente cinco días después de la infección, en particular las mediciones se realizan tres días después de la infección. Las columnas IIIB, L100I, etc. en el cuadro enlistan los valores de pEC50 contra varias cepas IIIB, L100I, etc. La cepa IIIB es cepa VIH de tipo silvestre. "MDR" se refiere a una cepa que contiene mutaciones L100I, K103N, Y181 C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I y A327A/V en transcriptasa inversa de VIH.

Comp. IIIB pSi (IIIB) MDR L100I + K103N + Y181 C No. K103N Y181 C 1 8.96 3.99 7.09 8.82 8.49 8.44 2 8.46 3.63 6.09 8.46 8.49 8.07 4 8.75 3.87 6.45 8.46 8.24 8.27 5 8.39 3.78 6.19 8.07 7.73 8.07 7 7.94 3.15 5.79 7.83 7.32 7.67 8 8.41 3.53 6.68 8.37 8.02 7.84 9 7.77 2.94 5.18 6.80 6.12 6.61 10 8.52 3.50 6.84 8.58 8.39 8.42 21 7.74 2.90 5.48 7.63 7.07 7.25 6 8.43 3.36 5.65 7.73 7.02 7.61 1 1 8.59 3.78 6.08 8.43 8.14 8.22 12 8.91 3.34 6.37 8.86 8.38 8.44 13 8.44 3.84 6.27 7.20 7.41 7.71 14 7.90 2.95 5.20 7.15 7.00 7.12 15 8.17 3.26 6.33 8.1 1 7.74 7.75 22 7.75 2.97 5.66 7.51 7.03 7.21 28 7.98 3.37 5.80 7.79 7.18 7.70 16 7.60 3.00 5.14 7.20 7.02 7.05 18 7.74 3.14 5.66 7.51 6.97 7.10 25 7.75 2.79 6.40 7.85 7.62 7.74 26 7.00 2.05 5.12 6.33 6.24 6.66 27 7.70 2.78 6.27 7.84 7.54 7.70 20 8.55 3.63 5.97 8.50 8.37 8.13 19 8.64 3.61 7.15 8.82 8.44 8.40 30 8.43 3.30 5.89 7.41 7.64 7.71 31 8.52 3.57 5.82 8.04 7.70 8.06 32 8.48 3.62 6.07 8.41 7.75 7.93 33 8.62 3.82 6.81 7.62 7.50 7.86 34 7.96 3.36 5.81 6.58 6.59 7.03

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula una forma isomérica estereoquímicamente del mismo, una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo, en donde cada R independientemente es hidrógeno; formilo; alquilcarbonilo de d-6; alquilo de C-i-6; alquiloxicarbonilo de Ci-6; R2, R3, R7 y R8 independientemente son hidrógeno; hidroxi; halo; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de C1-6; carboxilo; alquiloxicarbonilo de Ci-6; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquilo de C -6)amino; polihalo-alquilo de C1-6; polihalo-alquiloxi de Ci-6; -C(=0)R10; alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=O)R10; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=O)R10; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con halo, ciano o -C(=O)R10; R4 y R9 independientemente son hidroxi; halo; cicloalquilo de C3-7; alquiloxi de C1-6; carboxilo; alquiloxicarbonilo de d-6; formilo; ciano; nitro; amino; mono- o di(alquilo de C1 -6)amino; polihalo-alquilo de Cn.6; polihalo-alquiloxi de Ci-6; -C(=0)R10; ciano; -S(=0)rR10; -NH-S(=O)rR10; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=0)R10; Het; -Y-Het; alquilo de d.12 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono- o di(alquilo de Ci.6)-amino, -C(=0)R10; Het o con alquiloxi de C1-6; alquenilo de C2-12 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono- o di(alquilo de C .6)amino, -C(=0)R10; Het o con alquiloxi de C1-6; alquinilo de C2-12 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, mono- o di(alquilo de C .6)amino, -C(=0)R10; Het o con alquiloxi de C1-6; R5 es alquilo de d-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con Ar o con Het; cicloalquilo de C3.7; Ar; Het; R6 es H, alquilo de d. 6, Het; Y es -OR 1 , -NR R13; cada R 0 independientemente es alquilo de d.6, amino, mono- o di(alquilo de C1-6)amino o polihalo-alquilo de Ci-6; R11 es hidrógeno o alquilo de d-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de Ci-6, fenilo o piridilo; R 2 es hidrógeno o alquilo de C -6; R13 es hidrógeno o alquilo de d-6; o R12 y R13 tomados juntos con el átomo de nitrógeno a los cuales se sustituyen forman pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de d-6 o alquil-carbonilo de d.6; imidazolilo; X es -NR -, -O-, -C(=0)-, CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=0)r; cada Y es independientemente -NR1-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)r; cada r es independientemente 1 o 2; Het es un anillo insaturado completamente de 5 o 6 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros de anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono, y, donde sea posible, cualquier miembro de anillo de nitrógeno opcionalmente se puede sustituir con alquilo de C-|.6, anillo de 5 o 6 miembros el cual puede opcionalmente ser fortalecido con un anillo de benceno, tiofeno o piridina; y en donde cualquier átomo de carbono de anillo, incluyendo cualquier carbono de un anillo de benceno fortalecido opcionalmente, tiofeno o piridina, puede, independientemente cada uno, opcionalmente ser sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo de Ci.6, hidroxialquilo de C- , carboxi-alquilo de Ci- , alquiloxi Ci- -alquilo C -4, alquiloxicarbonilo Ci_4-alquilo Ci- l ciano-alquilo de Ci-4, mono- y di(alquilo Ci_ 4)amino-alquilo de Ci-4, Het1alquilo de Ci- , aril-alquilo de C1 -4, polihalo-alquilo de C- , cicloalquilo de C3.7, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, aril-alquenilo de C2- , alquiloxi de C1 -4, -OCONH2, polihalo-alquiloxi de C1-4, ariloxi, amino, mono- y di-alquilamino de C1 -4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C-|.6, alquilcarbonilamino de C1- , formilo, alquilcarbonilo de Ci-4, alquiloxi-carbonilo de C1- , aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo de Ci-4, ahlo, Het1 ; Het1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; el cual cada uno puede ser sustituido opcionalmente con uno o dos radicales alquilo de C - ; cada a lo es independientemente fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6. alquinilo de C2-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de Ci-6, mono y di(alquilo de C-|.6)-am¡no-alqu¡lo de C1-6l alquilcarbonilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.7> alquiloxi de Ci-6, fenil-alqu'iloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de C1-6. aminosulfonilo, alquiltio de C1-6, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquiloxi de C1-6, aminocarbonilo, fenilo, Het y -Y-Het.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es de fórmula en donde X, Y, R , R4, R5 R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la reivindicación 1.

3. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque R1 es hidrógeno.

4. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 3, caracterizado además porque R2, R3, R7 y R8 independientemente son hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de C-i-6; alquiloxi de Ci-6; ciano; amino; mono- o di(alquilo de Ci-6)amino; polihalo-alquilo de Ci-6.

5. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R4 y R9 independientemente son ciano; alquilo de C-i-6 sustituido con ciano; alquenilo de C2-6 sustituido con ciano.

6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R5 es alquilo de Ci-6 sustituido con Ar o con Het, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con Het, cicloalquilo de C3-7, Ar, Het; R6 es H, alquilo de C1-6, Het; Y es -OR11 , -NR12R13; R11 es hidrógeno o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de Ci-6, fenilo o piridilo; R 2 es hidrógeno o alquilo de C-|.6; R13 es hidrógeno o alquilo de C -6; o R12 y R13 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se sustituyen forman imidazolilo.

7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R5 es alquenilo de C2-6» alquinilo de C2-6 sustituido con Het, Ar, Het; R6 es H, alquilo de C -6, Het; Y es -OR1 1 , -NR12R13; R1 1 es hidrógeno o alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de C1 -6; R12 es hidrógeno o alquilo de d.6; R13 es hidrógeno.

8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque cada Het es independientemente piridilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con un radical seleccionado de alquilo de C-i . 6·

9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque cada arilo independientemente puede ser fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6, amino, mono- o di(alquilo de d-6)am¡no; alquiloxi de Ci_6, aminosulfonilo, Het, el último más en particular siendo tiadiazolilo.

10.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.