MX2008012549A - Agente para la prevencion y tratamiento de hiperplasia prostatica que comprende compuesto de pirazolopirimidinona. - Google Patents
Agente para la prevencion y tratamiento de hiperplasia prostatica que comprende compuesto de pirazolopirimidinona.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un agente para prevenir y tratar hiperpiasia prostática benigna (BPH) y síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados con BPH y un relajante para relajar el músculo liso uretral o músculo liso prostático que comprende un compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo. El agente de acuerdo con la presente invenci.ór' puede proporcionar óxidos nítricos al inhibir la actividad de PDE-5 que descompone C-GMP, y los óxidos nítricos proporcionados relajan el músculo liso uretral o el músculo liso prostático para disminuir la presión intrauretral (IUP), tratando de este modo la BPH y los LUTS asociados a la BPH. Adicionalmente, se acorta el tiempo requerido para alcanzar una concentración sanguínea máxima y es más prolongada la vida media que los otros inhibidores de PDE-5, reduciendo la frecuencia de administración. Además, el agente de la invención que provoca menos efectos secundarios se puede usar de manera efectiva como un fármaco seguro.
Description
AGENTE PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE HIPERPLASIA PROSTATICA QUE COMPRENDE COMPUESTO DE PIRAZOLOPIRIMIDINONA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un agente para prevenir y tratar hiperplasia prostética benigna (BPH, por sus siglas en inglés) y síntomas del tracto urinario inferior (LUTS, por sus siglas en inglés) asociados con la BPH y un relajante para relajar el músculo liso uretral o músculo liso prostético, ambos que comprenden un compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo.
Antecedentes de la Invención La próstata es una glándula de aproximadamente el tamaño de una nuez que sólo está presente en los hombres. Se localiza justo por debajo de la vejiga urinaria y circunda la uretra, el tubo a través del cual fluye la orina desde la vejiga urinaria y sale a través del pene. La uretra pasa diagonalmente a través del frente de la próstata. Los conductos eyaculatorios en ambos lados de la próstata penetran el parénquima detrás de la uretra. El parénquima de la próstata se divide en tres lóbulos glandulares: lóbulo intermedio localizado por arriba de los conductos eyaculatorios y lóbulos laterales a la derecha e izquierda de la uretra por debajo de los conductos. Es de estructura
Ref.196878
túbulo-alveolar y se clasifica en lineas generales en tejido glandular y tejido intersticial. El tejido intersticial consiste de 30 a 50 lóbulos glandulares pequeños, de los cuales los conductos prostéticos se abren principalmente en los senos prostéticos que están en cualquier lado del col culo seminal en la pared posterior de la uretra prostética . La rós ata es uno de los órganos reDroductores auxiliares masculinos que tiene una función reproductiva junto con los testículos y vesículas seminales. Produce secreciones prostéticas de aproximadamente un tercio de fluido seminal. Las secreciones prostéticas incrementan la movilidad de los es ermas al alimentar los espermas producidos en los testículos y también al prevenir que se congele el semen eyaculado, ayudando de este modo a la movilidad de los espermas. Además, las secreciones prostéticas alcalinas actúan como un vehículo importante para la actividad del semen, es decir, neutralizan el fuerte ambiente ácido del oviducto femenino para ayudar a que los espermas fertilicen de manera segura un óvulo. La hiperplasia prostética benigna (BPH) es un trastorno común que afecta a hombres mayores de 50 años y frecuentemente está asociada con síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) , deteriorando de esta manera la calidad de vida del individuo. Los factores propensos primarios que
instan al desarrollo de la BPH son el envejecimiento y la presencia de hormonas masculinas (andrógenos ) . El juicio del hecho que los hombres quienes tienen insuficiencia testicular innata o cuyos testículos se removieron, no se ven afectados por la BPH, se puede entender que las hormonas masculinas participan en la BPH como un factor propenso. Además, las diferencias de la especie humana, ambientes, vidas dietéticas, ptcéter .- pueden llegar a ser los factores propensos de la BPH. En general, la presencia de BPH histológica está en hombres con edad de 30 a 40 años, la incidencia se incrementa a la mayoría de los hombres en edad mayor de 60 años, y más de 50 % de las próstatas agrandadas se desarrollan en aquéllos palpables con edades incrementadas [Prostate 1996 (suppl. 6 ) 67 -73 ] . En general, más del 30 % del tejido en la próstata tiene características fibromusculares y se relaciona de manera anatómica y funcional a la vejiga urinaria (Prostate 1981 2 : 35-49 ) . Los síntomas de la BPH incluyen un chorro reacio, interrumpido y débil; la urgencia y goteo o chorreo; y micción más frecuente, especialmente en la noche. Puesto que estos síntomas se -desarrollan lentamente a la larga, se pueden considerar estos síntomas simplemente como aquéllos provocados por el proceso de envejecimiento, que puede desarrollarse en condiciones serias tal como hidronefrosis o
uremia . El diagnóstico de la BPH se lleva a cabo inicialmente al identificar el grado de los síntomas y al palpar la próstata a través del recto. Para un diagnóstico exacta, se refieren exámenes completos tal como estudios urodinámicos , ultrasonografía, etcétera, y se -deciden las opciones de tratamiento en base a los resultados de estos exámenes Los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) se pueden provocar por obstrucción del tracto urinario debido a una próstata agrandada que consiste de células epiteliales y músculos lisos, a la reacción de la vejiga urinaria contra la obstrucción del tracto urinario, y a las fuertes contracciones de los músculos lisos debido a los estímulos de los nervios alfa-simpatéticos . Varios síntomas relaciona-dos a los procesos de almacenamiento y vaciado de la orina se llaman colectivamente síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) . Los síntomas de dificultad de almacenamiento incluyen micción frecuente, micción urgente, incontinencia urgente, micción nocturna (nicturia) , micción dolorosa (disuria) , etcétera. Los síntomas de dificultad de vaciado incluyen micción reacia, micción con esfuerzo, uréter debilitado, sensación de orina residual, retención urinaria (anuresis), etcétera . Una variedad de condiciones estructurales o médicas
pueden provocar LUTS, y se ha conocido que los factores propensos de LUTS son obstrucción de salida de vejiga, anormalidades en la contracción de los músculos detrusores, actividad excesiva de los músculos detrusores, etcétera, sin embargo, el factor primario es obstrucción uretral por BPH. Por consiguiente, se ha considerado que el tratamiento de la obstrucción uretral disminuye los LUTS. Los trs.taiTiientos para BPH, el factor primario de los LUTS, se clasifican principalmente en cirugía y terapias con fármacos . El tratamiento más disponible para BPH fue cirugía aún diez años antes; en tanto, se han introducido recientemente terapias de fármacos que usan bloqueadores de los alfa-receptores, fármacos para relajar el músculo liso que circunda la próstata, y los inhibidores de 5-alfa-reductasa, fármacos para reducir el volumen de la próstata. Además, con el desarrollo en el campo de ingeniería biomédica, se han desarrollado y se usan ampliamente nuevos métodos capaces de tratar la BPH, no dependiendo de la cirugía, tal como dilatación con globo, hipertemia, terapia con láser, ablación con aguja transuretral (TUNA), etcétera. Puesto que se conoce que los alfa-receptores juegan un papel importante en la tensión de los músculos lisos en varios tejidos, se han aplicados sus bloqueadores al tratamiento de hipertensión con anterioridad. El bloqueador típico de alfa-receptor es quinazolinas tal como alfuzocina,
terazosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, etcétera. Los alfa-bloqueadores para relajar el músculo liso adyacente a la próstata se usa para el tratamiento de obstrucción uretral y disuria debidos a BPH. Estos fármacos se pueden usar en el tratamiento de hipertensión. Puesto que estos fármacos pueden provocar hipotensión aguda, sueño, mareo, etcétera, durante 30 a 120 minutos después de la administración, los pacientes deben administrar "los fármacos en la noche si es posible y ser cuidadosos cuando se sientan o levantan de la cama. Puesto que los alfa-bloqueadores uroselectivos tal como tamsulosina desarrollados recientemente operan en la contracción del músculo liso prostático de manera más selectiva que los alfa-bloqueadores exist-entes, tienen ventajas ya que provocan menos efectos secundarios en comparación y mejoran el acatamiento del paciente. Sin embargo, puesto que los alfa-bloqueadores se dirigen a expandir la uretra para solucionar la disuria, también tienen desventajas ya que el tratamiento que usa estos fármacos regresa a su estado inicial si se detiene la administración del fármaco. Por otra parte, los inhibidores de 5-alfa-reductasa tal como finasterida reduce gradualmente el volumen de la próstata, es decir, los inhibidores de 5-alfa-reductasa bloquean la dihidrotestosterona (DHT) que agranda la próstata para reducir el volumen de la próstata agrandada, incrementando de este modo el flujo urinario y aliviando la
disuria a largo plazo. Además, los inhibidores de 5-alfa-reductasa tienen ventajas ya que se pueden administrar junto con otros fármacos para hipertensión, diseminadores , antibióticos, etcétera, puesto que no tienen interacciones con otros fármacos. Al mismo tiempo, los inhibidores de 5 -alfa-reductasa tienen desventajas ya que los pacientes deben administrar los fármacos durante un máximo de seis meses de forma ron irm a , do me or condiciones relacionadas, y pueden provocar efectos secundarios tal como hipo sexualidad, impotencia, disminución de la eyaculación, etcétera . Uno de los factores principales de los LUTS es que los alfa-receptores incrementan la tensión de los músculos lisos en la cápsula prostática y cuello de la vejiga por contracción y relajación del músculo liso prostético . Por consiguiente, los bloqueadores de los alfa-receptores relajan la tensión del músculo liso prostáticos para mejorar los LU S. Sin embargo, estos bloqueadores de alfa-receptores no tienen selectividad capaz de distinguir tres tipos de al-receptores y tienen las mismas afinidades como aquéllos OÍI -receptores . Como resultado, se pueden asociar con efectos secundarios debido a vaso dilatación, tal como mareo, astenia, etcétera (European Urology 2 005 47 : 824 - 83 7 ) . La testosterona, uno de los factores propensos de la BPH, se convierte en 5-a-dihidrotestosterona mediante 5-a-
reductasa en la próstata. La 5-a-dihidrotestosterona afecta el desarrollo y el crecimiento de la próstata. Por consiguiente, los inhibidores de 5-a-reductasa reducen el volumen de la próstata agrandada al inhibir la conversión de testosterona en 5-a-dihidrotestosterona, proporcionando de esta manera eficiencias deseables para los LUTS (BJU International 2005 96:237-243, Clinical Therapeutics 2006 28:13 -25) S n emfoer o, SÍ5 ha sabido Que los inhibidores de 5-a-reductasa que reducen el volumen de la próstata inducen disfunciones sexuales (European Urology 2005 47:824-837). Entre tanto, se ha reportado recientemente que los inhibidores de fosfodiesterasa-5 (PDE-5), bien conocidos como el ingrediente efectivo para el tratamiento de impotencia masculina, actúan en la BPH y varias condiciones relacionadas a la BPH (Urol clin North Am 2005 32:511-525; BJU Int 2002 90:836-839), que ahora se describirán en detalle en la presente a continuación. Las funciones de almacenar y expulsar la orina en el tracto urinario inferior dependen del mecanismo nervioso que controla los varios componentes de la salida uretral y las actividades de la vejiga. En general, el sistema nervioso controla el músculo detrusor, el muñón uretral y el esfínter uretral externo para controlar el flujo urinario (Journal of Urology 1995 153:2004-2009). El óxido nítrico {NO) es un neurotransmisor , liberado de nervios no colinérgicos y no
adrenérgicos , que actúa en el músculo liso uretral para facilitar la relajación de la uretra (Journal Pharmacology 1998 357 :213-219) . Además, una de las condiciones relacionadas a los LUTS es la disfunción endotelial, que se llama un estado en el que se debilita la vaso dilatación dependiente del endotelio debido a la disminución en la actividad de los óxidos nítricos . Los óxidos nítricos producidos por óxido nitrico-sintasa endotelial (eNOS) activan la guanilato-ciclasa. La guanilato-ciclasa activada induce la vasodilatación, como resultado del incremento de c-GMP. Entre tanto, la disminución en la actividad de los óxidos nítricos da por resultado el mecanismo de defensa antioxidación degenerado, manifestación o actividad disminuida de eNOS, y destrucción por oxígeno activo. Los óxidos nítricos, que están presentes en la próstata, controlan el músculo liso prostético e impiden la contracción de la vejiga que induce hiperactividad, reduciendo de este modo los LUTS. (European Urology 2005 47:824-837). Por consiguiente, los donantes de óxido nítrico que relajan el músculo liso uretral y el músculo liso prostéticos pueden mejorar los LU S. El sildenafilo, uno de los inhibidores convencionales de PDE-5, inhibe la actividad de PDE-5 que descompone c-GMP para relajar el músculo liso prostético mediante la ruta de c-GMP asociada con los óxidos nítricos
(BJU International 2002 90:836-839). Los inventores de la presente invención han descrito la WO2000/027848 (Patente Coreana correspondiente Número 0353014) , en la cual se prepara un nuevo compuesto de pirazolopirimidinona que tiene eficiencia en la inhibición de PDE-5. Entonces, los inventores de la presente invención han continuado el estudio del compuesto de pirazolopirimidinona, de los inhibidores de PDE-5
compuesto de pirazolopirimidinona muestra eficiencia más excelente en la hiperplasia prostética benigna (BPH) y síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados con BPH que el sildenafilo, convencional. Además, los inventores de la presente invención han verificado que puesto que el compuesto pirazolopirimidinona tiene una vida media in vivo más prolongada que los otros inhibidores de PDE-5, la conveniencia de la administración se incrementa y se acorta el tiempo requerido para alcanzar una concentración sanguínea máxima; y puesto que el compuesto de pirazolopirimidinona se afecta menos por el metabolismo hepático en comparación con los otros fármacos, es muy baja la posibilidad de efectos secundarios por interacciones entre fármacos (Xenobiotica 2004 34:973-982) y se termina la presente invención.
Descripción de la Invención Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar un agente para prevenir y tratar hiperplasia prostética benigna (BPH) que comprende un compuesto de pirazolopirimidinona expresado como fórmula 1 como un ingrediente efectivo. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un agente para prevenir y tratar síntomas del tracto urinaria inferior (LUTS) que comprende un compuesto de pirazolopirimi di.nona expresado como fórmula 1 como un ingrediente efectivo. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar un relajante para relajar el músculo liso uretral o músculo liso prostético que comprende un compuesto de pirazolopirimidinona expresado como fórmula 1 como un ingrediente efectivo. Para lograr el objeto técnico anterior, la presente invención es proporciona un agente para prevenir y tratar hiperplasia prostética benigna (BPH) que comprende un compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo . Además, la presente invención proporciona un agente para prevenir y tratar síntomas del tracto urinaria inferior (LUTS) que comprende un compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo. Adicionalmente , la presente invención proporciona un relajante para relajar el músculo liso uretral o músculo
liso prostético. De acuerdo a la presente invención, el agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 puede relajar el músculo liso uretral o músculo liso prostático al inhibir la actividad de PDE-5 que se descompone a c-GMP (Nippon Hinyokika Gakkai Sasshi 1994 85:1124-1130; J ürol 1995 153:2004-2009; Eur J Pharmacol 1998 357:213-219), y mejora los sí - ona del tracto urinario inferior (LUTS) provocados por la hiperplasia prostética benigna (BPH) para disminuir la presión intrauretral . Además, el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención tiene una vida media in vivo mayor de tres veces a aquélla de los otros fármacos del mismo mecanismo en comparación con los otros inhibidores de PDE-5. Por consiguiente, tiene varias ventajas ya que es posible reducir el número de veces de administración, se acorta el tiempo requerido para alcanzar una concentración sanguínea máxima, y es muy baja la frecuencia de ocurrencia de efectos secundarios. Adicionalmente, puesto que el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención se afecta menos por el metabolismo hepático en comparación con los otros fármacos, de manera diferente de los fármacos existentes metabolizados a través del citocromo P450 3A4, es muy baja la posibilidad de efectos secundarios por interacciones entre fármacos (Xenobiotica
2004 34:973-982) , y tiene un mayor margen de seguridad que los otros inhibidores de PDE-5.
Breve Descripción de las Figuras Las características anteriores y otras de la presente invención se describirán con referencia a ciertas modalidades de ejemplo de la misma ilustrada en las figuras anexas en las rióle : Las Figuras 1 a 4 son gráficas que muestran las disminuciones de la presión intrauretral medida variando las estimulaciones eléctricas en modelos de hiperplasia prostética benigna (BPH) , después de administraciones repetidas del compuesto de pirazolopirimidinona de acuerdo con la presente invención; y Las Figuras 5 a 8 son gráficas que muestran las disminuciones de la presión intrauretral medida variando las estimulaciones eléctricas en modelos de hiperplasia prostética benigna (BPH) , después de administraciones individuales del compuesto de pirazolopirimidinona de acuerdo con la presente invención. *: Muestra diferencias significativas en comparación con ratas normales . **: Muestra diferencias significativas en comparación con grupos de control de BPH. 1 y 1' : Grupos normales
2 y 2': Grupos con testículos extirpados. 3 y 3 ' : Grupos con testículos extirpados tratados con solvente. 4: Grupo con testículos extirpados tratados con 1 mpk (mg/kg) del compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención. 4 ' : Grupo con testículos extirpados tratados con f) : 3 Trvnk (m k^) del compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención. 5: Grupo con testículos extirpados tratados con 5 mpk (mg/kg) del compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención. 5': Grupo con testículos extirpados tratados con 1 mpk (mg/kg) del compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención. 6: Grupo con testículos extirpados tratados con 10 mpk (mg/kg) del compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona un agente que comprende un compuesto de pirazolopirimidinona (5-[2-propiloxi-5- ( 1-meti1-2 -pirolidiniletilamidosulfonil ) fenil] -1-metil-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazol < 4 , 3-d) pirimidin-7-ona) expresado como fórmula 1 como un ingrediente efectivo para
prevenir y tratar hiperplasia prostética benigna (BPH) .
Fórmula 1
El compuesto de pirazolopirimidinona representado como fórmula 1 es uno de los inhibidores de PDE-5 y tiene características ya que tiene una fuerte actividad inhibidora y una excelente selectividad para PDE-5; se absorbe fácilmente puesto que se mejora su solubilidad; tiene una buena biodisponibilidad y un gran volumen de distribución; y tiene una vida media in vivo mayor de tres veces a aquélla de sildenafilo o vardenafilo, un fármaco del mismo mecanismo. Las propiedades fisicoquímicas del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 son como sigue: se disuelve difícilmente en agua; sin embargo, se disuelve fácilmente en ácido acético, metanol, cloroformo y similares; y es un polvo blanco o amarillo pálido, no hidratado ni solvatado, que tiene un punto de fusión de 158 a 161°C y que
tiene pKal y pKa2 de aproximadamente 6.5 y 12.5, respectivamente . El compuesto de pirazolopirimidinona representado como fórmula 1 se prepara mediante un proceso de síntesis que consiste de aproximadamente tres pasos. Los inventores de la presente invención han descrito un método para preparar el mismo en la WO 2000/027847 (Patente Coreana Correspondiente Número 0353014). ue ahora s ¡?escr:: i rá en líneas generales como sigue. Primero, en el primer paso, se prepara 4-[2-propiloxi-5- (clorosulfonil ) benzamido] -l-metil-3-propil-5-carbamoil-pirazol . Para esta preparación, se adiciona una cantidad específica de 4- [2-propiloxibenzamido] -l-metil-3-propil-5-carbamoil-pirazol a una cantidad específica de ácido clorosulfónico enfriado a 0°C, entonces, la mezcla resultante se agita, se filtra, se lava y se seca para obtener 4- 12 -propiloxi-5- (clorosulfoni1 ) benzamido] -1-meti1-3 -propi1-5-carbamoil-pirazol . En el segundo paso, del compuesto de pirazol preparado en el primer paso, se prepara 4- [2-propiloxi-5-(l-metil-2-pirolidiniletilamidosulfonil ) benzamido] -l-metil-3-propil-5-carbamoil-pirazol . Para esta preparación, se adiciona una cantidad específica de 2- (2-aminoetil ) -1-metil-pirolidina en solución de diclorometano de la cantidad especificada de 4- [2-propiloxi-5- {clorosulfonil ) benzamido] -1-
metil-3-propil-5-carbamo-pirazol preparado en el primer paso que se va a agitar. Entonces, la solución de reactivo se diluye con diclorometano . La capa orgánica se lava, se seca, se concentra y se filtra para obtener 4- [2-propiloxi-5- { 1-metil-2-pirolidiniletilamidosulfonil ) benzamido] -l-metil-3-propil-5-carbamoil-pirazol que se obtiene. Finalmente, en el tercer paso, el compuesto de p.i razolopi ri<*ü dinona de la presente invención <5- [2-propiloxi-5- ( l-metil-2-pirolidiniletilamidosulfonil ) fenil ] -1-metil-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazol ( 4 , 3-d) pirimidin-7-ona) se prepara del compuesto obtenido en el segundo paso. Para esta preparación, en t-butanol se disuelve la cantidad especificada del compuesto de pirazol preparado en el segundo paso. Una cantidad específica de t-butóxido de potasio se adiciona en la solución resultante, y entonces, se agita a reflujo durante un tiempo predeterminado. Después de que la solución resultante se enfría, se diluye, se lava y se seca, se llevan a cabo la destilación bajo presión reducida, la solvólisis y la cromatografía en columna de gel de sílice, obteniendo de esta manera una cantidad especificada de compuesto puro de pirazolopirimidinona de la presente invención. La presente invención se refiere a un agente para prevenir y tratar hiperplasia prostética benigna (BPH) y síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) relacionados a
BPH y un relajante para relajar el músculo liso uretral o músculo liso prostético que comprende un compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo, que se describe como sigue. La presente invención proporciona 1) un relajante para relajar el músculo liso uretral o músculo liso prostético, que constituye la uretra o la próstata; 2) un a e para prevenir y tratar hiperplasia prostética benigna (BPH) al relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético mediante el relajante; y, además, 3) un relajante y un agente que comprende un compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo adecuado para prevenir y tratar síntomas de tracto urinario inferior (LUTS) asociados con BPH. De manera más particular, la presente invención está dirigida a la provisión de un agente para prevenir y tratar hiperplasia prostética benigna (BPH) que comprende un compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo . Además, la presente invención proporciona un agente para prevenir y tratar síntomas de tracto urinario inferior (LUTS) átomo de carbono el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo. El agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para
prevenir y tratar BPH o LUTS de acuerdo con la presente invención inhibe la actividad de PDE-5. El agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para prevenir y tratar BPH o LUTS de acuerdo con la presente invención no inhibe la actividad de PDE-11, pero inhibe la actividad de PDE-11. El agente que comprende el compues o de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para prevenir y tratar BPH o LUTS de acuerdo con la presente invención no provoca toxicidad testicular o mialgia, puesto que no tiene un poder inhibidor para la actividad de PDE-11. El agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para prevenir y tratar BPH o LUTS de acuerdo con la presente invención disminuye la presión intrauretral. El efecto del agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para prevenir y tratar BPH o LUTS de acuerdo con la presente invención continúa durante 12 a 24 horas sin acumulación del fármaco con una frecuencia de administración de una única vez . El agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para prevenir y tratar BPH o LUTS de acuerdo con la presente
invención alcanza una concentración sanguínea máxima en el espacio de 50 a 70 minutos, de manera preferente 60 minutos. La vida media del agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para prevenir y tratar BPH o LUTS de acuerdo con la presente invención es de 9 a "15 horas. Adicionalmente, la presente invención proporciona un relajante que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético. El relajante que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de acuerdo con la presente invención inhibe la actividad de PDE-5. El relajante que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de acuerdo con la presente invención inhibe la actividad de PDE-5, no las actividades de PDE-11. El relajante que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de acuerdo con la presente invención no provoca toxicidad testicular o mialgia, puesto que no tiene un poder inhibidor
para la actividad de PDE-11. El relajante que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostático de acuerdo con la presente invención disminuye la presión intrauretral . El efecto del relajante que comprende el compuesto de ?.i.ra zolo "i ri t?.? ?"i .ori.. co o un ing edie te efectivo para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostático de acuerdo con la presente invención continúa durante un tiempo prolongado con una baja frecuencia de administración. El efecto del relajante que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostático de acuerdo con la presente invención continúa durante 12 a 24 horas sin acumulación del fármaco con una frecuencia de administración de una única vez. El relajante que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostático de acuerdo con la presente invención alcanza una concentración sanguínea máxima en el espacio de 50 a 70 minutos, de manera preferente 60 minutos. La vida media del relajante que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente
efectivo para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostático de acuerdo con la presente invención es de 9 a 15 horas. A continuación, la presente invención ahora se describirá en detalle. Cuando se agrande de manera anormal el tejido prostático que circunda la próstata, se incrementa la presión ini-rauretral are o oc r hiperplasi a prostética benigna (BPH) asociada con disuria. Esta BPH puede dar por resultado síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) . Colectivamente, varios síntomas relacionados a los procesos de almacenar y vaciar orina se llaman síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) . Los síntomas de la dificultad de almacenamiento incluyen micción frecuente, micción urgente, incontinencia urgente, micción nocturna (nicturia) , micción dolorosa (disuria), etc. Los síntomas de dificultad de vaciado incluyen micción reacia, micción con esfuerzo, uréter debilitado, sensación de orina residual, retención urinaria (enuresis), etc. Una variedad de condiciones estructurales y médicos puede provocar los LUTS, y se sabe que los factores propensos de los LUTS son obstrucción de la salida de la vejiga, anormalidades en la contracción del músculo detrusor, actividad excesiva del músculo detrusor, etc., sin embargo, el factor primario es la obstrucción uretral por LU S. Por consiguiente, se ha considerado que el tratamiento de la
obstrucción uretral disminuye los LUTS . Los tratamientos para estas condiciones se clasifican en líneas generales en cirugía y terapias con fármacos. La cirugía es el paso final y recientemente han atraído atención a terapias con fármacos. Un fármaco típico para tratar las condiciones de BPH es un alfa-bloqueador, que actúa en el músculo liso uretral o prostático para relajar el músculo 3 i so, tratando ñe esta m nera la obstrucción uretral y la disuria debidos a la BPH. Por consiguiente, el fármaco para mejorar la relajación del músculo liso uretral puede contribuir a la prevención y tratamiento de la BPH y de los LUTS . Entre tanto, varias investigaciones con respecto al tratamiento de la BPH han informado que los inhibidores de PDE-5, bien conocidos como el ingrediente efectivo del tratamiento de impotencia masculina, tienen eficiencias en la BPH y en los LUTS asociados con la BPH. Es decir, en funciones fisiológicas del tracto urinario inferior, los óxidos nítricos (NO) controlan la relajación y contracción del músculo liso prostático y el músculo liso prostático y el músculo liso uretral para reducir la BPH y los LUTS asociados con la BPH (Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1994 85:1124-1130; J Urol 1995 153:2004-2009; Eur J Pharmacol 1998 357:213-219). Además, ios óxidos nítricos producidos por la óxido
nítrico-sintasa endotelial (eNOS) activa la guanilato-ciclasa. La guanilato incrementa c-GMP para relajar el músculo liso uretral. Entre tanto, cuando se disminuye la actividad de los óxidos nítricos que controlan el músculo liso prostético inhiben la contracción de la vejiga, se debilita la relajación del músculo liso prostético dependiente de los óxidos nítricos. (European Urology 2005 47:824-837). Pnr cor.si gu en e, los donantes de óxidos nítricos que relajen el músculo liso uretral y el músculo liso prostético pueden mejorar los LUTS, en consecuencia, se aplican de esta manera eficientemente al tratamiento de BPH. Adicionalmente, puesto que se conoce que el zaprinast, uno de los inhibidores no específicos de PDE-5 que tiene la ruta de NO-cGMP como un mecanismo, relajó el músculo liso uretral de un conejo, se han reportado varias investigaciones de la aplicabilidad de los inhibidores de PDE-5 que incluyen el compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención a la BPH (Eur J Pharmacol 11994 266:269-275). Realmente, se ha reportado que el Viagra mejora los síntomas de tracto urinario inferior (LUTS) provocados por hiperplasia prostética benigna (BPH) como resultado de ensayos clínicos, lo que da por resultado la acción de relajación del músculo liso prostético con la ruta de NO-cGMP. Más recientemente, se ha reportado que Cialis, uno de los fármacos para tratar impotencia, tiene la
eficiencia en la mejora de los síntomas de tracto urinario inferior (LUTS) provocados por la hiperplasia prostética benigna (BPH) como resultado de ensayos clínicos de fase 2 (BJU Int 2003 90:836-839; BJU Int 2003 92:534-538; http://www.icos.com). En los ensayos clínicos del Viagra, habiendo administrado sildenafilo a 300 pacientes durante 12 semanas, se ha. encont ado ue se incremen ar, notablemente las mejoras de la impotencia, autoconfianza y calidad de vida así como los LUTS irritantes y obstructivos. Además, en ensayos clínicos domésticos, después de administrar estos fármacos a 68 pacientes durante 12 semanas, se ha encontrado que se reducen los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) de 15.3 puntos a 12.3 puntos en base a la Clasificación Internacional de Síntomas de Próstata (IPSS) y las mejoras con respecto a la impotencia aumentan desde un punto promedio de 27.4 a aquél de 41.5 en base al índice Internacional de Función Eréctil (IIEF) (http:medscape.com/viev/article/517500, Financial News 224.11.11). la corporación ICOS ha reportado -que, en ensayos clínicos de fase 2, de POC y controlados con placebo con doble testigo, que administran 5 mg de Cialis una vez al día durante 6 semanas, el IPSS aumenta 2.8 puntos (1.2 puntos de aumento en el grupo controlado con placebo) , y en el caso de un incremento en la dosis a 20 mg y la administración de estos fármacos durante 6 semanas
adicionales, el IPSS aumenta 3.8 puntos (1.7 puntos de aumento en el grupo controlado con placebo) , las dos dosis que tienen significado estadístico. Entre tanto, sus efectos secundarios son dispepsia, dolor de espalda, jaqueca, etc., y la proporción de interrupción de administración debida a los efectos secundarios puede ser de 3.6 % (1.4 % en el grupo controlado con placebo) (http://www.icos.com). COTOO GP rte íTihe fin o'i ormente, considerando cru-s están asociadas estrechamente entre sí las relajaciones del músculo liso uretral y del músculo liso prostático y los tratamientos de los LUTS y de la BPH, los inventores de la presente invención han juzgado que el agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo de la presente invención inhibe PDE-5 que descompone a c-GMP para relajar el músculo liso uretral y el músculo liso prostático mediante la ruta de c-GMP asociada con los óxidos nítricos, mejorando de esta manera de forma eficiente la hiperplasia prostética benigna {BPH) y los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) provocados por la BPH, y se llevaron a cabo varios experimentos. Es decir, se observó que el compuesto de la invención inhibe de manera significativa la presión intrauretral provocada por BPH. Además, se confirmó que, en administraciones repetidas o individuales en modelos de rata que tienen próstatas agrandadas, se inhibieron significativamente de una manera
dependiente a la dosis y de forma estadística (ver Figuras 1 a 8) los incrementos en la presión intrauretral . Adicionalmente, se confirmó que el compuesto de la invención relaja el músculo liso uretral y el músculo liso prostético. Además, la presente invención que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 como un ingrediente efectivo proporciona un agente excelente y os eb.l e, en vis e e 1.a fot*~·3cocinétice.. para prevenir y tratar hiperplasia prostética benigna (BPH) y síntomas de tracto urinario inferior (LUTS) asociados con BPH en comparación con los otros inhibidores convencionales de PDE-5. De manera práctica, se ha encontrado que el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención tiene una alta afinidad de tejido en los órganos del sistema genitourinario en comparación con los otros inhibidores convencionales de PDE-5, y su concentración se mantiene estable en los órganos relacionados, diferentemente de los otros inhibidores de PDE-5, las concentraciones de los cuales se disminuyen rápidamente conforme pasa el tiempo (ver Tabla 2). Entre tanto, en el proceso de desarrollar el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención como un agente para tratar impotencia, se llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1 para
valorar la seguridad, tolerabilidad y características farmacocinéticas/farmacodinámicas del compuesto de la fórmula 1 con adultos saludables en pacientes coreanos desde Agosto del 2001 a Agosto del 2002, y este ensayo clínico se realizó en Inglaterra desde Abril de 2002 a Diciembre de 2002 para desarrollos en el extranjero. Como resultado de estos ensayos, el compuesto de la fórmula 1 de la presente invección se absorbió fácilmer-te de 1 a 2 horas de Taiax después de la administración oral y la vida media fue de aproximadamente 9 a 15 horas a pesar de las dosis administradas. Además, después de la administración repetida una vez por día durante 7 días, la acumulación apreciable del fármaco no se observó, de lo cual se puede aprender que la duración del efecto del fármaco continúa durante 12 a 24 horas, y que se confirmó realmente en un ensayo clínico de fase 3. Además, como resultado del examen de las respuestas anormales a las sustancias de prueba, no se encontraron respuestas anormales serias al compuesto de la fórmula 1, en un ensayo clínico de fase 1, y la mayoría fueron casos ligeros temporales. Además, en vista de los patrones de los efectos secundarios obtenidos en ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 , fue muy inferior el grado y frecuencia de los efectos secundarios con respecto a aquéllos de los agentes orales existentes para el tratamiento de impotencia.
Como se indica por la Tabla 1 posterior, el compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención mostró la más baja proporción de interrupción de administración entre los inhibidores de PDE-5. Además, el Cialis que se ha desarrollado más recientemente tiene posibles efectos secundarios tal como toxicidad testicular o mialgia, puesto que inhibe la actividad de PDE-11, en tanto que, puesto que el compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención no tiene una potencia inhibidora para la actividad de PDE-11, no se manifestaron estos efectos secundarios . Además, la proporción residual del compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención después del metabolismo hepático fue de 93.0 %, que fue muy superior a 34.6 % del sildenafilo, uno de los inhibidores convencionales de PDE-5, de lo cual se puede entender que el compuesto de la fórmula 1 de la invención tiene una muy baja posibilidad de efectos secundarios para interacciones entre fármacos, puesto que no se afecta por el metabolismo hepático en comparación con los otros fármacos (Xenobiotica 2004 34:973-982).
Tabla 1 Proporción de interrupción (%) de la administración debido a los efectos secundarios de inhibidores de PDE-5 después de ensayos clínicos de impotencia:
Placebo 5 10 20 25 50 100 200 mg mg mg mg mg mg mg
Viagra 0.7 — — — 0.0 0.7 3.9 - Levitra 1.6 2.7 2.9 6.6 - - - - Cialis 1.3 0.7 1.6 3.1 — — - - Compuesto 0.0 - - - - - 0.0 1.2 de la
en donde, "-" denota que no se llevaron a cabo ensayos clínicos . Estos resultados muestran que el compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención tiene menos efectos secundarios y excelentes características farmacocinéticas en comparación con los fármacos convencionales tal como Viagra, Cialis, etc., mejorando de esta manera la seguridad y duración de efecto del fármaco. Esta seguridad mejorada y características farmacocinéticas mejoradas son idénticamente aplicables al tratamiento de BPH y LUTS así como de impotencia. Como resultado, puesto .que el compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención muestra los mismos efectos aún en una administración de una vez por día, es un fármaco más conveniente para la administración y provoca menos efectos secundarios en comparación con los fármacos convencionales administrados tres veces por día. En consecuencia, se puede
aprender que el compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención es un agente seguro y efectivo para prevenir y tratar hiperplasia prostética benigna (BPH) y los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados con BPH o un relajante para relajar músculo liso uretral o músculo liso prostético. Por consiguiente, el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención se puede usar de manera efectiva y segura como un agente para prevenir y tratar la hiperplasia prostética benigna (BPH) y síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados con BPH o un relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético. El agente de prevención y tratamiento que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención se puede usar en las formas de formulación farmacéutica general. Es decir, el compuesto de pirazolopirimidinona de la invención se puede usar en varios métodos tal como administración oral y parenteral en ensayos clínicos reales, y la administración oral es preferible en la presente invención. Además, el compuesto de pirazolopirimidinona de la invención se puede formular en varias formas de dosis usando diluyentes o excipientes comúnmente usado tal como agentes de relleno, expansores , agentes de unión, humectantes, desintegrantes, agentes
tensioactivos , etc. Las formas sólidas para administración oral incluyen tabletas, pildoras, polvos, gránulos, cápsulas, etc. Estas dosis sólidos se preparan al mezclar el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 con al menos un recipiente, tal como almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa, gelatina, etc. Además de los excipientes simples, se pueden ac¾i clonar lubricante.? tal como estearato de magnesio, talco, etc. Las formas liquidas de dosis para administración oral, tal como suspensiones, soluciones internas, emulsiones, jarabes, etc., pueden comprender diluyentes simples, por ejemplo, agua y parafina liquida, así como varios excipientes, por ejemplo, humectantes, edulcorantes, aromáticos, conservadores, etc. Las formas de dosis para administración parenteral incluyen soluciones acuosas esterilizadas, solventes no acuosos, suspensión, emulsiones, agentes liofilizados , supositorios, etc. Los solventes y suspensiones no acuosas se pueden preparar usando aceites vegetales, tal como propilenglicol y polietilenglicol , aceite de oliva, o usando ésteres inyectables tal como oleato de etilo. Como bases para supositorios, son útiles witepsol, macrogol, Tween 61, aceite de cacao, ácido laurínico y glicerogelatina . Las dosis de la composición farmacéutica que
comprende el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención se pueden variar de acuerdo a varios efectos pertinentes, tal como el peso, edad, sexo, estado de salud, dieta y velocidad de excreción de los pacientes, tiempo y método de administración, y la severidad de los síntomas. En general, se prefiere administrar estos fármacos en una dosis total do 20 n 200 rng ?,t·& vez o varias veces por día a adultos. Más adelante, la presente invención se describirá ahora más completamente con referencia a las figuras anexas, en las cuales se muestran modalidades preferidas de la invención. Sin embargo, esta invención se puede incorporar en diferentes formas y no se debe considerar como limitada a las modalidades expuestas en la presente. Más bien, se proporcionan estas modalidades de modo que esta descripción será minuciosa o completa, y expresará completamente el alcance de la invención a aquellos expertos en la técnica.
Ejemplo 1: Medición de los Efectos en la Administración Repetida del Compuesto de Pirazolopirimidinona de la Fórmula 1 para los Implementos de la Presión Intrauretral en Modelos en Rata de BPH El siguiente experimento se llevó a cabo a fin de
medir los efectos en las disminuciones de la presión intrauretral (IUP) mediante la administración repetida del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención. En el presente experimento, se dividieron al azar treinta y seis ratas Wistar blancas macho de 300 a 350 g, en seis grupos de control de seis ratas. El primer grupo (1) se dejo sin t tar como grupo de control normal y los otros grupos fueron aquellos cuyos testículos se extirparon. A partir de un par de días después de las operaciones, cada rata en el tercero a sexto grupos se le dio una inyección diaria hipodérmica de 1 mg de testosterona y 0.01 mg de 17-beta-estra-diol durante 8 semanas. El segundo grupo (2) fue aquel cuyos testículos solo se extirparon; el tercer grupo (3) se trató con un solvente; el cuarto grupo (4) se trató con 1 mg/kg del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1; el quinto grupo (5) se trató con 5 mg/kg del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1; y el sexto grupo (6) se trató con 20 mg/kg del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1, el cuarto a sexto grupos que se administran oralmente durante 8 semanas. Después de 8 semanas, todas las ratas se anestesiaron por una inyección intraperitoneal con 50 mg/kg de pentobarbital , y se intubaron con agujas de polietileno.
Se infundió a una velocidad de 0.5 ml/10 min usando bombas de jeringa para medir las presiones intrauretrales (IUP). En la medición, se aplicaron 5, 10 y 20 Hz de electroestimulaciones a los nervios hipogás rieos usando un electrodo de ánodo de acero inoxidable, y los resultados medidos se muestran en las Figuras 1 a 4. Como se muestra en las figuras, la línea base de grupo (2) do control cuyos pítí nl r,s r. e t.ir a on se muestra tan baja como aquella del grupo (1) de control normal, en tanto que aquellas en los modelos de BPH <3 a 6) se muestran tan altas como el grupo (1) de control. Como resultado, se puede identificar que las presiones intrauretrales se incrementaron por hiperplasia prostética benigna (BPH) . Además, se puede confirmar que las presiones intrauretrales se disminuyeron de una manera dependiente de la dosis y de forma significativa para las estimulaciones respectivas de los compuestos de pirazolopirimidinona , administrados de la fórmula 1 en los grupos de control (4 a 6) . Como resultado, se puede entender que el agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención fue útilmente aplicable a la prevención y tratamiento de la hiperplasia prostética benigna (BPH) y los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados con la BPH.
Ejemplo 2: Medición de los Efectos en la Administración Única del Compuesto de Pirazolopirimidinona de la Fórmula 1 para los Incrementos de la Presión Intrauretral en Modelos en Rata de BPH A fin de medir los efectos en las disminuciones de la presión intrauretral (IUP) mediante la administración única del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención, SP llevó a cabo el s gui r¡i~e v r?.mentó . En el presente experimento, se dividieron al azar treinta ratas Wistar blancas macho de 300 a 350 g en cinco grupos de control de seis ratas. El primer grupo (1') se dejó tratar como un grupo normal y los otros grupos fueron aquellos cuyos testículos se extirparon. A partir de un par de días después de las operaciones, cada rata en el tercero o cuarto grupo se le dio una inyección hipodérmica diaria de 1 mg de testosterona y 0.01 mg de 17-beta-estradiol durante 8 semanas. Después de 8 semanas, todas las ratas se anestesiaron por una inyección intraperitoneal con 50 mg/kg de pentobarbital, y se intubaron con agujas de polietileno. El segundo grupo (2') fue aquellos cuyos testículos solo se extirparon; el tercer grupo (3') se trató con un solvente; el cuarto grupo (4') se trató con 0.3 mg/kg del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1; y el quinto grupo ( 5 ' ) se trató con 1 mg/kg del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1, el cuarto y quinto grupos que se administran mediante inyecciones intravenosas . Entonces, se infundieron las soluciones
salinas a una velocidad de 0.5 mi/10 min usado bombas de jeringa para medir las presiones intrauretrales (IUP) . En la medición, se aplicaron 5, 10 y 20 Hz de electroestimulaciones a los medios hipogástri os usando un electrodo de ánodo de acero inoxidable, y los resultados medidos se muestran en las Figuras 5 a 8. Como se muestra en estas figuras, la línea base del grupo de control (2') cuyos testículos solo se extirparon se muestra tan menor como el gr-.rpo control ·'!'), e tanto que, aquellas en los modelos de BPH (3' a 5') se mostraron tal altas como el grupo de control (1') en los mismos resultados como las Figuras 1 a 4. Como resultado, se puede identificar que las presiones intrauretrales se incrementaron por la hiperplasia prostática benigna (BPH) . Además, se puede confirmar que los incrementos en la presión intrauretral se previnieron de una manera dependiente de la dosis cuando se administran los compuestos de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 a las ratas en los grupos de control (4' a 5'). Aunque el grupo de control (4') tratado con 0.3 mg/kg del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 no muestra disminuciones significativas a 5 y 10 Hz, mostró un incremento significativo a 20 Hz. Además, se puede confirmar que el agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención proporcionó excelentes efectos en la prevención de los incrementos en la presión intrauretral, en comparación con el sildenafilo del mismo volumen, uno de los inhibidores de PDE-5. Como resultado, se puede
entender que el agente que comprende el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención fue útilmente aplicable a la prevención y tratamiento de hiperplasia prostética benigna (BPH) y los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados con BPH.
Ejemplo 3: Distribución en Tejido en Órganos Urogenitales fin de valorar la distribución en los órganos urogenitales mediante la administración del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención. Se llevó a .cabo el siguiente experimento. Ratas Sprague-Dawley <SD) blancas, machos, se asignaron al azar por cuatro a cinco ratas en diferentes puntos de tiempo. Se disolvieron cada 30 mg/kg/5 mi del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 y sildenafilo en ácido cítrico 0.05 N y se administró. A los diferentes puntos de tiempo de 30 minutos, 2 horas y 6 horas después de la administración, se recolectó sangre a través de las aortas abdominales y se extrajeron los órganos urogenitales. Se adicionó amortiguador de fosfato de pH 7.4 a los órganos extraídos para que se homogenicen. Entonces, los órganos homogeneizados se centrifugaron para cuantificar los contenidos del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 y sildenafilo en los sobrenadantes usando cromatografía líquida de alto desempeño <HPLC) . Se realizaron los análisis usando una columna Hichron HIRPB {150 x 4.6 mm, tamaño de partícula: 5 µp?) a
una longitud de onda fija de 292 nm con una fase móvil mezclada con 20 nM de KH2P04 y acetonitrilo en una relación de volumen de 70:30. La velocidad de flujo de fase móvil fue 1 ml/min, y la cantidad de la muestra introducida fue 100 µ? . El compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 y el sildenafilo se cuantificaron como relación de área y norma interna.
ici.-J.-C: ?.
Como se representa en la Tabla 2, el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 mostró mayores afinidades para los órganos urogenitales que el sildenafilo. Adicionalmente, las concentraciones de sildenafilo en los órganos al alcanzar el pico se disminuyeron rápidamente conforme pasa el tiempo, sin embargo, las concentraciones de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 y los órganos no se disminuyeron notablemente de las concentraciones pico aunque hayan transcurrido seis horas. De manera particular, se puede ver que las concentraciones del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 en los órganos se
mantuvo dos veces aquella del sildenafilo aunque hayan pasado seis horas. Por consiguiente, el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención se puede usar de manera efectiva y segura como un agente para prevenir y tratar la hiperplasia prostética benigna (BPH) y los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados con la BPH o un relajante par relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético.
Ejemplo 4: Experimento Farmacocinético del Compuesto de Pirazolopirimidinona en el Cuerpo Humano Pacientes voluntarios de BPH con edad promedio de 45 a 65 años, quienes han pesado más de 45 kg y dentro de una desviación de 15 % en los pesos corporales ideales, decidieron voluntariamente participar en el experimento, dieron su consentimiento por escrito, fueron confiables y ayudaron de manera voluntaria al experimento y observaron las recepciones, se seleccionaron y separaron al azar, a los cuales se les administraron 100, 50 y 10 mg del compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 y el sildenafilo, respectivamente. Los participantes fueron todos diez, a cinco participantes se les administró con el compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 y los otros cinco se les administro con el sildenafilo.
La prueba se llevó a cabo de una manera de doble testigo y a los participantes se les administró con los fármacos de prueba con 240 mi de agua a las 8:00 a 9:00 am del día de prueba. Después de la administración, todos los participantes ayudaron durante cuatro horas. Después del ayuno, se les sirvió un almuerzo de dieta normal y se les proporcionó una cena de dieta normal nueve horas después del almuerzo. Se llevaron a cabo recolecciones sanguíneas antes de administrar los fármacos de prueba y 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración en el día de prueba. De la sangre recolectada, se separaron los plasmas sanguíneos y se analizaron usando cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) . Se adicionaron 100 µ? de carbonato de sodio 0.1 M y 1.0 mi de éter etílico, a cada 0.5 mi de plasma sanguíneo y se mezclaron bien durante un minuto. Entonces, las soluciones resultantes se centrif garon a 12,000 ppm durante tres minutos. De manera subsiguiente, los sobrenadantes se recolectaron, de lo cual los solventes orgánicos se volatilizaron usando un Speed-Vac, al cual se adicionaron 100 µ? de las fases móviles, y se agitó e inyectó en la cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) . Los resultados se muestran en la Tabla 3 a con inuación.
Tabla 3
Como se muestra en la Tabla 3, la vida media del compuesto de la fórmula 1 fue aproximadamente 9 a 15 horas, que fue tres veces más prolongada que las 3 a 5 horas del sildenafilo. Por consiguiente, se puede aprender que puesto el compuesto de la fórmula de la presente invención tiene una vida media más prolongada que los otros inhibidores de PDE-5, se puede reducir el número de administraciones, y de esta manera incrementar el acatamiento de la administración por los pacientes de la hiperplasia prostática benigna <BPH) y los síntomas del tracto urinario inferior LUTS) asociados con la BPH. A continuación, se ejemplificarán ahora varias preparaciones farmacéuticas para los fármacos del tratamiento de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo de Preparación: Preparación Farmacéutica para
Administración Oral 1. Preparación de Polvos Compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 2 g Lactosa 1 g
Los ingredientes anteriores se mezclaron entre si y se envasaron en una bolsa hermética a aire, preparando de esta manera los polvos.
2. Preparación de las Tabletas Compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 100 mg
Almidón de Maíz 100 mg
Tac os 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Los ingredientes anteriores se mezclaron entre sí para preparar una tableta de acuerdo a un método ordinario para preparar tabletas
3. Preparación de Cápsula Compuesto de pirazolopirimidinona de la fórmula 1 100 mg Almidón de Maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Los ingredientes anteriores se mezclaron entre sí para preparar una cápsula en una cápsula de gelatina de acuerdo a un método ordinario para preparar cápsulas . Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a ciertas modalidades de ejemplo de la misma, se
entenderá por aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer una variedad de modificaciones en la presente sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención definido por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes .
Aplicabilidad Industrial El agente para prevenir y tratar la hiperplasia prostética benigna (EPH) y los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados con la BPH y el relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético, comprenden ambos el compuesto de pirazolopirimidinona como un ingrediente efectivo, provocan menos efectos secundarios, mejoran el acatamiento del paciente y reducen la frecuencia de administración puesto que su vida media es más prolongada, en comparación con los otros inhibidores de PDE-5 que tienen el mismo mecanismo, siendo de esta manera industrialmente aplicables . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Agente para prevenir y tratar hiperplasia prostética benigna, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula 1 a continuación: Fórmula 1 2. Agente para prevenir y tratar síntomas del tracto urinario inferior, caracterizado porque comprende el compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1. 3. Agente para prevenir y tratar la hiperplasia prostética benigna o los síntomas del tracto urinario inferior de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque inhibe una actividad de PDE-5. 4. Agente para prevenir y tratar la hiperplasia prostética benigna ó los síntomas del tracto urinario inferior -de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque no inhibe la actividad de PDE-11 pero inhibe una actividad de PDE-11. 5. Agente para prevenir y tratar la hiperplasia prostética benigna o los síntomas del tracto urinario inferior de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque no provoca toxicidad testicular o mialgia, puesto que no tiene una acción inhibidora oara la actividad de PDE-11. 6· Agente para prevenir y tratar la hiperplasia prostética benigna o los síntomas del tracto urinario inferior de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque disminuye la presión intrauretral. 7. Agente para prevenir y tratar la hiperplasia prostética benigna o los síntomas del tracto urinario inferior de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque un efecto del agente continua durante un tiempo prolongado con una baja frecuencia de administración. 8. Agente para prevenir y tratar la hiperplasia prostética benigna o los síntomas del tracto urinario inferior de conformidad con la reivindicación 7 , caracterizado porque el efecto del agente continua durante 12 a 24 horas sin acumulación con la administración de una única vez . 9. Agente para prevenir y tratar la hiperplasia prostética benigna o los síntomas del tracto urinario inferior de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque alcanza una concentración sanguínea máxima en el espacio de 50 a 70 minutos. 10. Agente para prevenir y tratar la hiperpiasia prostética benigna o los síntomas del tracto urinario inferior de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porcp.ie r.a vida t? 6?· a de un agente es de 9 a 15 horas . 11. Relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético, caracterizado porque comprende el compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1. 12. Relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque inhibe una actividad de PDE-5. 13. Relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque no inhibe una actividad de PDll, pero inhibe la actividad de PDE-5. 14. Relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque no provoca toxicidad testicular o mialgia, puesto que no tiene una acción inhibidora de la actividad de PDE-11. 15. Relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque disminuye la presión intrauretral . 16. Relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque un efecto del relajante continua durante un tiempo prolongado con una baja frecuencia de administración. 17. Relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el efecto del relajante continua durante 12 a 24 horas en la acumulación con administración de una única vez. 18. Relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque alcanza una concentración sanguínea máxima en el espacio de 50 a 70 minutos . 19. Relajante para relajar el músculo liso uretral o el músculo liso prostético de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque una vida media del relajante es de 9 a 15 horas.
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