MX2008012486A - Composicion farmaceutica de liberacion sostenida basada en un sistema de liberacion que comprende un polimero soluble en acido y un polimero independiente del ph. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden por lo menos un agente activo escasamente soluble, por lo menos un solubilizante, un sistema polimérico controlador de velocidad de liberación que consiste en un polímero soluble en ácido y un polímero independiente del pH, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables; la presente invención también describe un procedimiento para preparar tales composiciones y métodos de uso de las mismas; las composiciones de liberación sostenida son útiles para proveer concentraciones terapéuticamente efectivas de los agentes activos durante periodos prolongados.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA DE LIBERACION SOSTENIDA BASADA EN UN SISTEMA DE LIBERACION QUE COMPRENDE UN POLIMERO SOLUBLE EN ACIDO Y UN POLIMERO INDEPENDIENTE DEL pH CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida novedosas que comprenden por lo menos un agente activo escasamente soluble, por lo menos un solubilizante, un sistema polimérico controlador de la velocidad de liberación, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención también describe procedimientos para la preparación de dichas composiciones y un método de uso de dichas composiciones. Las composiciones de liberación sostenida de la presente invención son útiles para proveer concentraciones terapéuticamente efectivas de los agentes activos durante periodos prolongados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida proveen una ventaja significativa sobre las formulaciones de liberación inmediata, tanto para los clínicos como para sus pacientes. Las formas de dosis de liberación sostenida se administran a los pacientes en mucho menos dosis diarias que sus contrapartes de liberación inmediata, y por lo general alcanzan un efecto terapéutico y eficiencia mejorados en menos dosis diarias. Por ejemplo, en un régimen de dosificación estándar, es posible que una forma de dosis de liberación inmediata de 400 mg de un ingrediente activo (en adelante "fármaco" o "medicamento") de una vida media corta, se tenga que administrar al paciente dos veces en el transcurso de 24 horas para mantener una biodisponibilidad adecuada del fármaco y obtener el efecto terapéutico. Esto da como resultado una serie de dos perfiles de concentración en el suero del paciente en los cuales hay un rápido aumento del fármaco, seguido por una disminución rápida similar. Estos aumentos y disminuciones rápidas proveen al paciente una ventana más corta de concentración sanguínea apropiada del medicamento para terapia óptima. Las formas de dosis de liberación sostenida por lo general controlan la velocidad de absorción del fármaco, a fin de evitar una excesiva absorción del fármaco pero manteniendo al mismo tiempo una concentración del fármaco en la sangre efectiva para proveer al paciente un efecto terapéutico consistente durante un periodo prolongado. Además de reducir la frecuencia de dosificación y proveer un efecto terapéutico más consistente, las formas de dosis de liberación sostenida generalmente ayudan a reducir los efectos secundarios causados por un fármaco. Como las formas de dosis de liberación sostenida suministran el fármaco lentamente, por incrementos, en comparación con las concentraciones altas y bajas cíclicas de las formulaciones de liberación inmediata, es más fácil que el cuerpo de los pacientes digiera el fármaco, evitando así efectos secundarios indeseables. Para los pacientes con terapias de autoadministración, las formas de dosis de liberación sostenida generalmente dan como resultado un mejor cumplimiento del régimen terapéutico debido a una frecuencia de dosificación más baja, menor cantidad de dosis unitarias consumidas, y reducción de efectos secundarios indeseables. La ziprasidona, 5-[2-4-(1 ,2-benzoisotiazol-3-il)-1 -piperazinil]-etil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona, se describe en la patente de EE. UU. No. 4,831 ,031 . La ziprasidona es uno de los agentes antipsicóticos atípicos más nuevos, indicado para el tratamiento de esquizofrenia. Se encontró que la ziprasidona es eficaz para mejorar los síntomas positivos en los casos de pacientes esquizofrénicos, lo que puede ser atribuido al bloqueo del receptor D2 dentro del sistema límbico. También se sabe que posee efectos antidepresívos moderados. Se ha mostrado que la ziprasidona es efectiva en el manejo de la manía aguda en pacientes con trastornos bipolares. El fármaco exhibe una amplia extensión de absorción en el tracto gastrointestinal, extendiéndose desde el estómago hasta la región intestinal, en donde la presencia de alimento duplica la absorción. La ziprasidona es bien absorbida después de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas pico en 6 a 8 horas. El fármaco experimenta metabolismo extenso debido a la aldehido oxidasa y el citocromo P450, teniendo una biodisponibilidad oral de 60%. Generalmente la ziprasidona se administra por vía oral (dosis inicial de 20 mg dos veces al día) con los alimentos, con lo cual la dosis se incrementa hasta 80 mg dos veces al día en casos necesarios. Sin embargo, en casos de agitación aguda en pacientes de esquizofrenia, se puede dar como la sal mesilato por inyección intramuscular. Generalmente está disponible como cápsulas orales y preparación inyectable intramuscular. La administración frecuente de la forma de dosis convencional da la oportunidad de desarrollar una forma de dosis oral de ziprasidona de liberación sostenida, que provea concentraciones sanguíneas eficaces de ziprasidona durante un periodo más largo que la formulación de liberación inmediata. Tal forma de dosis puede aumentar el cumplimiento del paciente del régimen terapéutico y maximizar la aceptación del paciente y el médico, por ejemplo al reducirse los efectos secundarios. Dicha forma de dosis también puede proveer un perfil de seguridad y tolerancia tan bueno o mejor que el régimen de la cápsula oral de liberación inmediata, debido a las concentraciones sanguíneas de ziprasidona relativamente más bajas en comparación con la cápsula oral de liberación inmediata a la misma dosis. La patente de EE. UU. No. 6,150,366, describe una composición que comprende la base libre cristalina de ziprasidona o partículas cristalinas de clorhidrato de ziprasidona que tienen un tamaño de partícula medio igual o menor de 85 pm, y un diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La publicación de PCT No. WO2005020929, describe una forma de dosis oral de liberación sostenida que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ziprasidona y un medio de liberación sostenida para liberar por lo menos una porción de dicha ziprasidona, en donde después de la administración para lograr un estado estable, dicha forma de dosis provee una concentración sanguínea de ziprasidona mínima (Cmin) de estado estable de por lo menos 20 ng/ml, y una concentración sanguínea de ziprasidona máxima (Cmax) de estado estable menor de 330 ng/ml. La publicación de PCT No. WO9741896, describe una composición que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto aril-heterocíclico, tal como ziprasidona, en una ciclodextrina. La publicación de PCT No. WO200579752, se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación controlada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes activos farmacológicos que muestran baja biodisponibilidad, uno o más estabilizadores, uno o más agentes de hinchamiento biocompatibles, y un incrementador de hinchamiento. La publicación de PCT No. WO200541929 describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, un solubilizante, y un modulador de liberación, en donde la liberación del fármaco y el solubilizante está sincronizada. La publicación de PCT No. WO200534920, describe una forma de dosis oral sólida que comprende un fibrato disuelto en un vehículo para asegurar una biodisponibilidad mejorada del ingrediente activo después de la administración oral con respecto a las formulaciones de fibrato conocidas, que es hidrofóbico, hidrofílico o miscible en agua. La patente Europea No.

EP249587, describe una preparación sólida de liberación prolongada de un compuesto activo que tiene una solubilidad en agua menor de 0.1 por ciento en peso, caracterizada porque contiene el compuesto activo disuelto o disperso en un solubilizante semisólido o líquido no iónico seleccionado de ésteres o éteres de polietilenglicoles, y en la cual la cantidad en peso del solubilizante es por lo menos igual a la cantidad en peso del compuesto activo, y en donde la liberación es controlada por un sistema de gel hidrofílico. La publicación de EE. UU. No. 2005163858 describe una formulación que comprende: un agente activo, en donde el agente activo es ziprasidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el agente activo tiene un tamaño de partícula medio mayor de 85 mieras; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La publicación de PCT No. WO2005123086, describe una forma de dosis que comprende ziprasidona o una sal de la misma, en forma de partículas que tienen un tamaño medio de por lo menos aproximadamente 90 pm, y que tiene una biodisponibilidad de ziprasidona igual o mayor que la biodisponibilidad de una forma de dosis en donde la ziprasidona o su sal está presente como partículas que tienen un tamaño medio menor de 85 pm. Se han descrito anteriormente varios intentos de proveer formas de dosis para el suministro de agente activo durante periodos prolongados. Sin embargo, todavía existe la necesidad de desarrollar composiciones de liberación sostenida eficaces que tengan efectos secundarios reducidos, que puedan proveer un suministro sostenido del agente activo, que sean más fácil de fabricar y que incluyan un costo de formulación bajo. Además, la formulación de ziprasidona en una forma de dosis de liberación sostenida presenta varios problemas. Aunque la ziprasidona tiene una solubilidad relativamente buena al pH gástrico, tiene una solubilidad relativamente baja al pH intestinal. La forma de base libre de ziprasidona tiene una solubilidad de aproximadamente 0.2 pg/ml a un pH de aproximadamente 6.5. Esta baja solubilidad a pH intestinal inhibe la absorción de la ziprasidona en los intestinos. Además, si la ziprasidona se llega a sobresaturar en una solución acuosa (esto es, se disuelve a una concentración que es mayor que la solubilidad del fármaco en el equilibrio al pH intestinal, tal como ocurre cuando se mueve de un medio gástrico de pH bajo a un medio intestinal de pH más alto), tiene la tendencia de precipitar rápidamente como la forma de base libre cristalina del fármaco, reduciendo así rápidamente la concentración de ziprasidona disuelta para la solubilidad de la base libre cristalina de ziprasidona (forma de energía más baja). La presente invención supera los problemas de solubilidad de la ziprasidona en el tracto gastrointestinal mientras la forma de dosis de matriz se mueve de un medio gástrico de pH bajo a un medio intestinal de pH más alto, suministrando una liberación de fármaco constante durante un periodo para alcanzar la concentración terapéutica del fármaco en la sangre. La presente invención provee dichas composiciones de liberación sostenida novedosas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo escasamente soluble, por lo menos un solubilizante, un sistema polimérico controlador de velocidad de liberación, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo escasamente soluble, por lo menos un solubilizante, un sistema polimérico controlador de velocidad de liberación que está comprendido de una combinación de por lo menos un polímero soluble en ácido y por lo menos un polímero independiente del pH, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. También, un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo escasamente soluble, por lo menos un solubilizante, un sistema polimérico controlador de velocidad de liberación que está comprendido de una combinación de por lo menos un polímero soluble en ácido y por lo menos un polímero independiente del pH, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde dicha composición comprende adicionalmente por lo menos un inhibidor de hidratación. También, un objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo escasamente soluble, preferiblemente uno o más fármacos antisicóticos, de preferencia ziprasidona o sus sales, formas polimórficas, solvatos, hidratos, análogos, enantiómeros, táutomeros, y derivados, o mezclas de los mismos, como agente activo, ya sea solo o en combinación con uno o más de otros agentes activos; por lo menos un solubilizante; un sistema polimérico controlador de velocidad de liberación que comprende una combinación de por lo menos un polímero soluble en ácido que se hincha de preferencia a un pH de aproximadamente 5 y mayor, y por lo menos un polímero independiente del pH, por lo menos un inhibidor de hidratación; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Un objetivo de la presente invención es proveer un procedimiento de preparación de dicha composición, que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar el agente activo con el solubilizante y el sistema polimérico controlador de velocidad de liberación, (¡i) opcionalmente agregar uno o más de otros excipientes, y (iii) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. Un objetivo de la presente invención es proveer un procedimiento de preparación de dicha composición novedosa, que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar el agente activo con otros excipientes y el inhibidor de hidratación, y granular con un solubilizante; (ii) mezclar el granulado del paso (i) con el sistema controlador de velocidad de liberación, (iii) opcionalmente agregar uno o más de otros excipientes, y (iii) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. Otro objetivo de la presente es proveer un método de uso de dicha composición, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la composición. Las composiciones novedosas de la presente invención proveen concentraciones terapéuticas del agente activo durante periodos prolongados.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo escasamente soluble, por lo menos un solubilizante, un sistema polimérico controlador de velocidad, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, el agente activo usado en la presente invención es preferiblemente uno o más agentes antisicóticos, de preferiblemente ziprasidona o sus sales, formas polimórficas, solvatos, hidratos, análogos, enantiomeros, tautomeros y derivados, o mezclas de los mismos. En una modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo escasamente soluble, por lo menos un solubilizante, un sistema polimérico de control de velocidad de liberación que comprende una combinación de por lo menos un polímero soluble en ácido y por lo menos un polímero independíente del pH, y comprende adicionalmente por lo menos un inhibidor de hidratación, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa que comprende por lo menos un agente activo escasamente soluble, por lo menos un solubilizante, un sistema polimérico controlador de velocidad de liberación que está comprendido de una combinación de por lo menos polímero soluble en ácido y por lo menos un polímero independiente del pH, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde dicha composición comprende adicionalmente por lo menos un inhibidor de hidratación. En otra modalidad de la presente invención, el solubilizante está presente en una cantidad mayor de aproximadamente 2.5%, de preferencia mayor de aproximadamente 5% en peso de la composición. En otra modalidad, el sistema polimérico controlador de velocidad de liberación comprende una combinación de por lo menos un polímero soluble en ácido que de preferencia se hincha a un pH de aproximadamente 5 y mayor, y por lo menos un polímero independiente del pH, en donde el polímero soluble en ácido está presente en una cantidad mayor de 5% en peso de la composición, y el polímero independiente del pH está presente en una cantidad mayor de aproximadamente 2.5% en peso de la composición. En otra modalidad, el polímero soluble en ácido preferiblemente se hincha a un pH de aproximadamente 5 y mayor. En otra modalidad, el inhibidor de hidratación está presente en una cantidad mayor de aproximadamente 5% en peso de la composición. En una modalidad preferida, la presente invención provee una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa, en donde dicho sistema libera el agente activo predominantemente por un mecanismo de erosión, sin deformación sustancial de la forma, y provee concentraciones terapéuticas del agente activo durante periodos prolongados. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de liberación controlada novedosas de la presente invención están destinadas a reducir los efectos adversos o efectos secundarios de los agentes activos controlando la concentración plasmática pico (Cmax), de tal manera que la concentración del agente activo es sustancialmente menor de los valores tóxicos en cualquier punto de tiempo. También, las concentraciones de estado estable del agente activo no exhiben fluctuaciones sustanciales. La incidencia reducida de estos efectos secundarios neurológicos pretende así mejorar el cumplimento del paciente con la terapia. En una modalidad, las composiciones novedosas de la presente invención liberan el agente activo preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 8-24 horas, teniendo opcionalmente un tiempo de retraso inicial en donde únicamente es liberado de 0% a aproximadamente 15% del agente activo, seguido por una liberación sostenida del agente activo. El presente sistema usado preferiblemente para controlar la velocidad de liberación en la presente invención, comprende por lo menos un solubilizante y un sistema polimérico controlador de velocidad de liberación. Dicho sistema es único porque la presencia del solubilizante contribuye a la solubilidad del fármaco en los fluidos acuosos; y un sistema polimérico controlador de velocidad de liberación que comprende una combinación de por lo menos un polímero soluble en ácido que de preferencia se hincha a un pH de aproximadamente 5 y mayor, y por lo menos un polímero independiente del pH, provee el perfil de liberación deseado del agente activo, en donde el polímero soluble en ácido regula la velocidad de liberación en el medio ácido del tracto gatrointestinal y el polímero independiente del pH regula la velocidad de liberación en todo el tracto gastrointestinal, manteniendo intacta la forma de dosis y también suministrando liberación en el intestino, aunque el agente activo tenga una solubilidad despreciable a pH más alto. Adicionalmente, la inclusión de por lo menos un inhibidor de hidratación tiene la intención de mantener la integridad del núcleo de tableta por más tiempo. Ademas, las composiciones de forma de dosis de la presente invención no requiren la incorporación de ningún excipiente desaglomerante como dióxido de silicio para controlar la liberación de agente activo de las composiciones. En una modalidad de la presente invención, se pueden formular sistemas de liberación sostenida como formas de dosis de tipo matriz mucoadhesiva, en donde el fármaco se disuelve o dispersa en el sistema de matriz de polímero. La forma de dosis se une al tracto gastrointestinal a una escala de pH de aproximadamente 1 .2 a aproximadamente 6.8. Preferiblemente, en la forma de dosis de tipo mucoadhesivo la liberación del fármaco de la forma de dosis es por difusión mediante la formación de hidrogel, debido al hichamiento de los componentes poliméricos del sistema, o erosión controlada del sistema. La composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un polímero soluble en ácido que de preferencia se hincha en un medio acuoso, y que también puede actuar como un polímero mucoadhesivo. El agente activo de la presente invención se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende agentes activos tales como un fármaco cardiovascular, respiratorio, simpaticomimético, colínomimético, agonista adrenérgico, antagonista adrenérgico, analgésico/antipirético, anestésico, antiasmático, antibiótico, antidepresivo, antidiabétíco, agente antifúngico, antihipertensivo, antiínflamatoho, antineoplásico, ansiolítico, inmunosupresor, antímigrañoso, sedante/hipnótico, antianginoso, antisicótico, antímalárico, antiarrítmico, antiartrítico, antigotoso, anticoagulante, trombolítico, antifibrinolítico, hemorreológico, antiplaquetario, anticonvulsivante, antiparkinsoniano, antihístamínico/antiprurítico, un agente úitl para la regulación del calcio, agente antibacteriano, antiviral, antimicrobíano, antiinfeccíoso, broncodilatador, hormona, agente hipoglucémico, hipolipidémico, proteína, ácido nucleico, agente útil para la estimulación de la eritropoyesis, agente antiulceroso/antirreflujo, antináusea/antiemético, vitamina liposoluble, mitotano, visadina, halonitrosourea, antrociclina o elipticina, y sus sales, ésteres, amidas, formas polimórficas, solvatos, hidratos, análogos, enantiómeros, formas tautoméricas, o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, usados solos o en combinación uno con otro. Preferiblemente, el agente activo de la presente invención es un agente antisicotico seleccionado, sin limitación, de un grupo que comprende emonaprode, diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, prazepam, fluidiazepam, clonazepam, clorhidrato de clorpromazina, reserpina, clofluperol, trifluperidol, haloperidol, moperona, bromperidom, aripiprazol, sertindol, amisulpiride, asenapina, paloperidona o blonanserina, flupentixol, flufenazina, perfenazina, pimozida, clorpromazina, tioridazina, melperona, zuclpentixol, etizolam, risperidona, olanzapina, clozapina, mipiprazol, quetiapina, ziprasidona, o sales, hidratos, formas polimórficas, ésteres y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, usados solos o combinados. En una modalidad, los agentes activos usados en la presente invención son preferiblemente agentes antisicóticos, de preferencia ziprasidona o sus sales, formas polimórficas, solvatos, hidratos, análogos, enantiómeros, tautómeros, derivados, o mezclas de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el agente activo es clorhidrato de ziprasidona, que es de naturaleza sustancialmente amorfa, semicristalina o cristalina, o mezclas de las mismas. En otra modalidad de la presente invención, el agente activo es clorhidrato de ziprasidona, que está en forma anhidra o hidratada, o mezclas de las mismas. La forma hidratada puede ser una o más de hemihidratada, monohidratada, dihidratada, trihidratada y tetrahidratada. En otra modalidad, el tamaño de partícula medio del agente activo, tal como clorhidrato de ziprasidona, varía de aproximadamente 0.2 mieras a aproximadamente 2000 mieras, de preferencia de aproximadamente 1 miera a aproximadamente 000 mieras. En otra modalidad de la presente invención, el agente activo está en forma de partículas cristalinas de clorhidrato de ziprasidona que tienen un tamaño de partícula medio menor de aproximadamente 5 mieras. En otra modalidad de la presente invención, el agente activo está en forma de partículas cristalinas de clorhidrato de ziprasidona que tienen un tamaño de partícula medio mayor de aproximadamente 220 mieras. En otra modalidad, la composición de la presente invención comprende el agente activo clorhidrato de ziprasidona en una forma sustancialmente amorfa. El agente activo se puede hacer en una forma amorfa preparándolo como una dispersión sólida, usando una técnica de fusión en caliente, granulación húmeda, secado-atomización o liofilización, o una combinación de dichas técnicas, o cualquier otra técnica conocida. En una modalidad de la presente invención, el solubilizante se selecciona, sin limitación, del grupo que comprende agentes tensoactivos hidrofílicos o agentes tensoactivos lipofílicos, o mezclas de los mismos. Los agentes tensoactivos pueden ser aniónicos, no iónicos, catiónicos, o zwiteriónicos, o mezclas de los mismos.

Los agentes tensoactivos no iónicos hidrofílicos se pueden seleccionar del grupo que comprende, sin limitación, ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbitán y productos hidrofílicos de transesterificación de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en triglicéridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados, preferiblemente glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol, o un sacárido, succinato de d-tocoferil-polietilen glicol 1000. Los agentes tensoactivos iónicos se pueden seleccionar del grupo que comprende, sin limitación, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácido graso de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; derivados glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y sus derivados; lisofosfolípidos y sus derivados; sales de éster de ácido graso de carnitina; sales de alquiisulfatos; sales de ácido graso; docusato de sodio; acil lactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y di-acetilados de mono- y di-glicéridos; mono- y di-glicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos; y mezclas de los mismos. Los agentes tensoactivos lipofílicos se pueden seleccionar del grupo que comprende, sin limitación, alcoholes grasos; ésteres de ácido graso de glicerol; ésteres de ácido graso de glicerol acetilados; ésteres de ácido graso de alcohol inferior; ésteres de ácido graso de propilenglicol; ésteres de ácido graso de sorbitán; ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbitán; esteróles y derivados de esteral; esteróles polioxietilados y derivados de esteral; alquil-éteres de polietilenglicol; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono- y di-glicéridos; productos de transesterificación hidrofóbicos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; vitaminas liposolubles/derivados de vitamina; ésteres de ácido graso de PEG sorbitán, ésteres de ácido graso de PEG glicerol, ácido graso poliglicerizado, copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácido graso de sorbitán; y mezclas de los mismos. Preferiblemente el solubilizante se puede seleccionar de estearato de glicerilo PEG (Capmul®), aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (Cremophor®), aceite de maíz PEG 6 (Librafl®), glicérido de lauril macrogol 32 (Gelucire® 44/14), glicérido de estearoil macrogol (Gelucire ® 50/13), dioleato de poliglicerilo 10 (Caprol®), oleato de propilenglicol (Lutrol®), dioctanoato de monopropilenglicol (Captex®), caprilato/caprato de propilenglicol (Labrafac®), monoleato de glicerilo (Peceole®), monolinoleato de glicerol (Maisine®), monolaurato de sorbitán PEG (Tween®), lauriléter de PEG (Brij®), diestearato de sacarosa (Sucroester®), copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (Lutrol®), hidroxiestearato de polietilenglicol (Solutol ®), laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, L-hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de propilenglicol, taurocolato de sodio, glicolato de sodio, desoxicolato de sodio, betaínas, polietilenglicol (Carbowax®), succinato de d-tocoferilo polietilenglicol 1000 (TPGS de vitamina E), y mezclas de los mismos. Un solubilizante muy preferido se puede seleccionar de aceite de ricino hidrogenado PEG (Cremophor®), glicérido de laurilmacrogol (Gelucire® 44/14), glicérido de estearoilmacrogol (Gelucire ® 50/13), monolaurato de sorbitán PEG (Tween®), lauriléter de PEG (B j®), copolímero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno (Lutrol®), lauriisulfato de sodio, dodeciisulfato de sodio, polietilenglicol (Carbowax®), y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el solubilizate usado es glicérido de estearoilmacrogol (Gelucire ® 50/13). Preferiblemente, el glicérido de estearoilmacrogol (Gelucire ® 50/13) está presente en una cantidad mayor de 5% p/p de la composición, de preferencia aproximadamente 7-20% p/p de la composición. En una modalidad de la presente invención, el sistema polimérico controlador de velocidad de liberación comprende una combinación de por lo menos un polímero soluble en ácido y por lo menos un polímero independiente del pH. En una modalidad de la presente invención, el polímero soluble en ácido de preferencia se hincha a un pH de aproximadamente 5 y mayor. En una modalidad de la presente invención, el polímero soluble en ácido se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende óxidos de polialquileno tales como óxido de polietileno; polímeros celulósicos tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxípropilmetilcelulosa; e hidroxietilcelulosa; polímeros de anhídrido maleico; poli(acrilamidas); polioles; polivinilaminas; almidón y polímeros basados en almidón; hidrogeles de poliuretano; quitosano y sus derivados; gomas de polisacárido; copolímeros de alcohol polivinilico, y similares, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el polímero soluble en ácido que se hincha a un pH de aproximadamente 5 más, es el quitosan. Preferiblemente, el quitosano está presente en una cantidad mayor de aproximadamente 10% p/p de la composición, de preferencia aproximadamente de 20% a 50% p/p de la composición. En otra modalidad, preferiblemente el polímero soluble en ácido es un derivado de quitosano, tal como quitosano acetilado. En una modalidad de la presente invención, el polímero independíente del pH se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende alquilcelulosas tales como metilcelulosa, hidroxialquil-alquilcelulosas como hidroxipropíl-metilcelulosa (HPMC, Methocel®), hidroxialquilcelulosas como hidroxipropilcelulosa (HPC, Klucel®) e hidroxietílcelulosa (HEC, Natrosol®), políetilenglicoles (PEG®, Lutrol®), copolímeros de óxido de etileno con óxido de propileno (Poloxamer®), gelatina, polivinilpirrolinonas (PVP, Kollidon®), vinilpírrolidonas, acetatos de vinilo, polivinilimidazoles, N-óxidos de polivinilpiridina, copolímeros de vinilpirrolidona con alfa-olefinas de cadena larga, copolímeros de vinilpirrolidona con vinilimidazol, poli(vinilpirrolidona /metacrilatos dimetilamínoetílo), copolímeros de vinilpirrolidona /dimetilaminopropil-metacrilamidas, copolímeros de vinilpirrolidona /dimetílaminopropil-acrilamidas, copolímeros cuaternizados de vinilpírrolidonas y metacrilatos de dimetilaminoetilo, terpolímeros de vinilcaprolactama /vinilpirrolidona /metacrilatos de dimetilaminoetilo, copolímeros de vinilpirrolidona y metacrilamidopropil-cloruro de trimetilamonio, terpolímeros de caprolactama /vinilpirrolidona /metacrilatos de dimetilaminoetilo, copolímeros de estireno y ácido acrílico, ácidos policarboxilicos, poliacrilamidas, alcoholes polivinilicos (PVA, Mowiol®), acetato de polivinilo hidrolizado, copolímeros de acrilato de etilo con metacrilato y ácido metacrílico, copolímeros de ácido maleico con hidrocarburos insaturados y productos de polimerización mixtos de dichos polímeros, gomas de polísacárido tanto naturales como modificadas (semisíntéticas), que incluyen sin limitación goma de xantano, vegum, agar, goma guar, goma de algarrobo, goma arábiga, goma okra, ácido algínico, otros alginatos (por ejemplo, alginato de sodio HVCR, alginato de propilenglicol), bentonita, arabinogalactina, pectina, tragacanto, escleroglucano, dextrano, amilosa, amilopectina, dextrina, etcétera, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el polímero independiente del pH consiste en hidroxialquil-alquílcelulosas, de preferencia es hidroxipropil-metilcelulosa. Preferiblemente, la hidroxipropil-metilcelulosa está presente en una cantidad mayor de aproximadamente 2.5% p/p de la composición, de preferencia aproximadamente de 10% a aproximadamente 30% p/p de la composición. En una modalidad preferida de la presente invención, la proporción del polímero soluble en ácido al polímero independiente del pH es de aproximadamente 1 :50 a aproximadamente 50:1 , de preferencia de aproximadamente 1 :30 a aproximadamente 30: 1 en peso de la composición. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa comprende adicionalmente por lo menos un inhibidor de hidratación, preferiblemente una combinación de por lo menos dos inhibidores de hidratación. En una modalidad de la presente invención, el inhibidor de hidratación se selecciona, sin limitación, de un grupo que comprende ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo (Compritol® 888 ATO), monooleato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, cera microcristalina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, aceite de ricino hidrogenado, triestearina, ceras, acetatos de polivinilo, polietilenos, polipropilenos, poliamidas, politereftalato de etilenglicol, cloruros de polivinilo, cloruros de poliformaldehído, policarbonatos, copolímeros de etileno, poliéteres, poliuretanos, poliacrilonitrilos, goma laca, colofonia, fosfato dibásico de calcio, o mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa comprende por lo menos un inhibidor de hidratación en una cantidad mayor de aproximadamente 5% en peso de la composición. Preferiblemente, el inhibidor de hidratación está presente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% en peso de la composición. En otra modalidad, la composición de la presente invención comprende una combinación de inhibidores de hidratación. La combinación de inhibidores de hidratación comprende behenato de glicerilo y fosfato dibásico de calcio. En una modalidad preferida adicional de la presente invención, la proporción de behenato de glicerilo a fosfato dibásico de calcio es de aproximadamente 1 :10 a aproximadamente 10:1 , de preferencia de aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 5:1 en peso de la composición. En otra modalidad, la composición de la presente invención comprende adicionalmente excipientes seleccionados, sin limitación, de un grupo que comprende diluente y disolvente. En una modalidad de la presente invención, el diluente se selecciona sin limitación de un grupo que comprende celulosa microcristalina, lactosa, almidón, fosfato dibásico de calcio, sacáridos, o mezclas de los anteriores. Los ejemplos de diluentes incluyen celulosas microcristalinas (Avicel®); lactosa como lactosa monohidratada, lactosa anhidra (Pharmatose®), que incluye las formas anhidra, monohidratada y secada atomizada; fosfato dibásico de calcio (Emcompress®); manitol (Pearlitol®); almidón; sorbitol; sacarosa; glucosa; ciclodextrinas; o similares, o mezclas de los mismos. En la presente invención, el disolvente usado se selecciona sin limitación de un grupo que comprende alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, butanol, monometoxietanol, éter monometílico de etilenglicol, etcétera; éteres como éter dietílico, éter dibutílico, éter diisobutílíco, dioxano, tetrahidrofurano, etilenglicol, etcétera; hidrocarburos alifáticos como n-hexano, ciclohexano y n-heptano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; nitrilos como acetonitrilo, etcétera; ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, etcétera; ésteres como acetato de etilo; hidrocarburos alifáticos halogenados como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etcétera; cetonas como acetona, metilcetona, etcétera; amidas como dimetilformamida, dimetilacetamida, etcétera; o mezclas de los mismos. Entre los disolventes se prefieren los que tienen un punto de ebullición bajo, tales como cetonas como acetona, y alcoholes como etanol. Muy preferiblemente, el disolvente usado es diclorometano y está en una cantidad suficiente para disolver o dispersar el solubilizante o los agentes activos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables de la presente invención se seleccionan sin limitación de un grupo que comprende diluentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes mucoadhesivos, rellenos, agentes de volumen, antiadherentes, antioxidantes, agentes amortiguadores, agentes de formación de complejo, vehículos, colorantes, agentes sabo zantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, disolventes orgánicos, estabilizadores, conservadores, lubricantes, solubilizantes, deslizantes, agentes quelantes, etcétera, conocidos en la técnica por su uso, solos o en combinación de los mismos. Será apreciado que algunos excipientes usados en la presente composición puedan servir para más de un propósito. Los agentes mucoadhesivos adecuados incluyen por ejemplo polímeros tiolados (tiómeros), glicoproteínas, polímeros sintéticos como poli(ácido acrílico) (PAA), hidroxípropilmetilcelulosa y derivados de poli(metilacrilato), polímeros naturales como ácido hialurónico y quitosanos, algunos carbohidratos, lectinas de planta, adhesinas bacterianas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbopol, etcétera. Los aglutinantes adecuados incluyen por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa, o mezclas de los mismos. Los lubricantes adecuados se seleccionan sin limitación de un grupo que comprende dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200; talco; ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado y similares, o mezclas de los mismos. Los desintegrantes adecuados incluyen por ejemplo polivinilpirrolidona entrelazada, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, o mezclas de los mismos. El vehículo adecuado se selecciona sin limitación de un grupo que comprende crospovidona, ciclodextrina polimérica entrelazada, dextrano, celulosa, alginatos, gel de sílice, dióxido de titanio, óxidos de aluminio; derivados de celulosa como celulosa microcristalina, hídroxipropílcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa; almidones como carboximetilalmidón de sodio entrelazado, almidón de maíz, arroz, y papa, polietilenglicoles; azúcares, sacáridos como lactosa y dextrosa; alcoholes de azúcar como sorbitol o manitol; esferas de azúcar como Microcrystalline Cellulose Spherical Seed Core (celphere®), croscarmelosa de sodio (Ac-Di-sol®), almidón glicolato de sodio, alcohol polivinílico, ácido ascórbico, carbopoles, óxido de polietileno, mezclas de mono-, di-, y tri-glicéridos con ésteres de polietilenglicol (PEG) de ácidos grasos, tales como Gelucires, etcétera, o mezclas de los mismos. Los agentes de formación de complejo adecuados incluyen por ejemplo ciclodextrina, preferiblemente con una beta-ciclodextrina, de preferencia con hidroxipropil beta-ciclodextrina, etcétera. En otra modalidad, la composición de la presente invención se formula como una tableta de capas que comprende por lo menos una capa de liberación inmediata (Ll) y una capa de liberación sostenida (LS). La capa de Ll tiene la intención de proveer la liberación rápida de los agentes activos, y la capa de LS tiene la intención de proveer la liberación sostenida del agente activo. En una modalidad adicional, la composición de la presente invención comprende por lo menos dos fracciones, en donde una fracción comprende los agentes activos y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en cantidades suficientes para poveer la liberación inmediata de los agentes activos, y la otra fracción comprende los ingredientes activos, por lo menos un solubilizante, un sistema polimérico controlador de velocidad de liberación y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en cantidades suficientes para proveer la liberación sostenida de los agentes activos. En una modalidad adicional, las composiciones de la presente invención que comprenden agentes farmacéuticamente activos se sometieron a un estudio de disolución in vitro en un medio de disolución que tenía un pH de 1 a 9, de preferencia un pH menor de 4-7, aproximadamente. Fue liberado aproximadamente 0-40% de los agentes activos en el transcurso de cerca de 2-4 horas, y fue liberado aproximadamente más de 40% de los agentes activos después de cerca de 8 horas de prueba. En una modalidad adicional, las composiciones de la presente invención se estudian en voluntarios humanos sanos. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática pico (Cmax) con las composiciones de la presente invención, está en la escala de aproximadamente 0.5-12 horas (Tmax)> de preferencia en la escala de aproximadamente 1 -10 horas. Sin embargo, se puede hacer enfásis en que la selección del medio de estudio de disolución in vitro, los parámetros y el aparato, se hace de tal manera de proveer un razonamiento científico al estudio pretendido, o una correlación lógica con los datos in vivo, como es entendido por el experto en la materia, y cualquier modificación de dicho estudio in vitro o in vivo está dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la presente invención, se provee un procedimiento para preparar dicha composición novedosa, que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar el agente activo con el solubilizante y el sistema polimérico controlador de velocidad de liberación; (ii) opcionalmente agregar uno o más de otros excipientes; y (iii) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. En otra modalidad de la presente invención, se provee un procedimiento para preparar dicha composición novedosa, que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar el agente activo con otros excipientes y el inhibidor de hidratación y granular con un solubilizante; (ii) mezclar el granulado del paso (i) con el sistema controlador de velocidad de liberación; (iii) opcionalmente agregar uno o más de otros excipientes; y (iv) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. En otra modalidad de la presente invención, se provee un procedimiento para preparar dicha composición novedosa, que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar el agente activo con una porción del sistema polimérico controlador de velocidad de liberación y el inhibidor de hidratación, y granular con un solubilizante; (ii) mezclar el granulado del paso (i) con la porción restante del sistema polimérico controlador de velocidad de liberación; (¡ii) opcionalmente agregar uno o más de otros excipientes; y (iv) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. En otra modalidad de la presente invención, se provee un procedimiento para preparar dicha composición novedosa, que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar el agente activo con otros excipientes; (ii) mezclar el material del paso (i) con el sistema controlador de velocidad de liberación; (iii) mezclar la mezcla del paso (ii) con el inhibidor de hidratación y otros excipientes, (iv) granular el material del paso (iii) con el solubilizante; y (v) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. En una modalidad, la forma amorfa de los agentes activos útiles en la presente invención se prepara usando la técnica de dispersión sólida, en donde el solubilizante se funde y los agentes activos se disuelven o dispersan en el solubilizante, seguido opcionalmente por la incorporación de un material absorbente que produce un polvo de libre flujo, que entonces se procesa con otros excipientes en una forma de dosis adecuada. En otra modalidad, la forma amorfa se prepara mezclando los agentes activos junto con el solubilizante en una solución acuosa o no acuosa, y después se seca por atomización o liofiliza usando las técnicas conocidas, para obtener un polvo seco que entonces se procesa con otros excipientes en una forma de dosis adecuada. En una modalidad adicional, la presente composición se puede formular mediante secado por atomización o liofilización del agente activo con un solubilizante adecuado o polímeros independientes de pH de baja viscocidad, para obtener un polvo de libre flujo. En una modalidad, el agente activo se formula preferiblemente como una solución acuosa o no acuosa con dicho solubilizante o polímeros independientes de pH, y después se seca por atomización o se liofiliza usando las técnicas conocidas para obtener un polvo seco, que entonces se procesa con otros excipientes en la forma de dosis adecuada. En una modalidad adicional, la presente composición se puede formular mediante secado por atomización o liofilización del agente activo con un agente de formación de complejo para hacer un complejo. En una modalidad, el agente activo se formula preferiblemente como una solución acuosa o no acuosa con dicho agente de formación de complejo, y entonces se seca por atomización o liofiliza usando las técnicas conocidas para obtener un polvo seco, que entonces se procesa con otros excipientes en una forma de dosis adecuada. En una modalidad adicional, la presente composición se puede formular mediante atomización del agente activo con aglutinante sobre un vehículo inerte, usando un aparato de recubrimiento de lecho fluido, mezclando los gránulos con el polímero soluble en ácido y el polímero independiente del pH, agregando opcionalmente uno o más de otros excipientes, y formulando la mezcla en una forma de dosis adecuada. En una modalidad adicional, preferiblemente la composición de la presente invención está en formas de dosis sólidas, tales como tabletas, cápsulas, pellas, etcétera, de preferencia como tabletas. Las tabletas se pueden preparar por granulación húmeda, compresión directa o compresión en seco (doble compresión). En una modalidad preferida de la presente invención, la composición oral se prepara por granulación húmeda. La técnica de granulación es acuosa o no acuosa. El disolvente no acuoso usado se selecciona de un grupo que comprende acetona, etanol, alcohol isopropílico, o cloruro de metileno. En una modalidad, las composiciones de la presente invención están en forma de tabletas comprimidas, tabletas moldeadas, minitabletas, cápsulas, pellas, gránulos y productos preparados por extrusión o técnicas de vaciado de películas, etcétera. Opcionalmente, las tabletas se pueden recubrir con un recubrimiento no funcional para formar una capa no funcional. Opcionalmente las tabletas/minitabletas se pueden vaciar en cápsulas. En otra modalidad de la presente invención, se provee un método de uso de dichas composiciones novedosas de liberación sostenida, que comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la composición. Las composiciones que comprenden el agente antisicótico como agente activo son útiles para el manejo de la sicosis y los síntomas sicóticos, por ejemplo esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, depresión, trastorno bipolar o síndrome de Tourette. Los síntomas sicóticos pueden incluir delirio, alucinaciones, habla desorganizada, comportamiento toscamente desorganizado o catatónico, etcétera. Los ejemplos que se dan más abajo sirven para ilustrar las modalidades de la presente invención. Sin embargo, no limitan el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 No. Ingrediente mg/tableta Composición de núcleo 1 Clorhidrato de ziprasidona 46.39 2 Glicérido de estearoil macrogol (Gelucire® 45.00 50/13) 3 Fosfato dibásico de calcio 55.00 4 Quitosano 80.00 5 Hidroxipropilmetilcelulosa (Hypromellose® 88.00 2208) 6 Polivinilpirrolldona (PVP K®-90) 30.00 7 Behenato de glicerilo (Compritol® 888) 48.00 8 Diclorometano (DCM) es. (perdido en e procesamiento) 9 Estearato de magnesio 8.00 Composición de recubrimiento 10 Color anaranjado Opadry® (en agua) es.

Procedimiento: (i) Se mezclaron clorhidrato de ziprasidona y fosfato dibásico de calcio. (ii) Se mezclaron separadamente quitosano e hidroxipropilmetil-celulosa. (iii) La mezcla del paso (i) se mezcló con la mezcla del paso (ii). (iv) A la mezcla del paso (iii) se le agregó polivinilpirrolldona y behenato de glicerilo, y esto se tamizó por un tamiz # 40. (v) El glicérido de estearoil macrogol se disolvió en diclorometano. (vi) La mezcla del paso (iv) se granuló con la solución del paso (v) y se pasó a través de un tamiz # 30. (vii) El granulado del paso (vi) se secó y se mezcló con la mitad de la cantidad de estearato de magnesio. (viii) La mezcla del paso (vii) se comprimió y se pasó a través de un tamiz #40. (ix) El granulado del paso (viii) se mezcló con la cantidad restante de estearato de magnesio y se comprimió en tabletas. (x) Las tabletas del paso (ix) se recubrieron con el colorante anaranjado Opadry® (en agua) y se secaron.

EJEMPLO 2 No. Ingrediente mg/tableta Composición de núcleo 1 Clorhidrato de ziprasidona 46.39 2 Glicérido de estearoil macrogol (Gelucire® 45.00 50/ 3) 3 Behenato de glicerilo (Compritol® 888) 50.00 4 Quitosano 80.00 5 Hidroxipropilmetilcelulosa (Hypromellose® 88.00 2208) 6 Polivinilpirrolidona (PVP K®-90) 30.00 7 Diclorometano (DCM) es. (perdido en el procesamiento) 8 Estearato de magnesio 8.00 Composición de recubrimiento 9 Color anaranjado Opadry® (en agua) es.

Procedimiento: (i) Se mezclaron quitosano e hidroxipropilmetilcelulosa. El clorhidrato de ziprasidona y se mezcló con la mezcla del paso (i). (iii) A la mezcla del paso (ii) se le agregó polivinilpirrolidona y behenato de glicerilo, y esto se tamizó por un tamiz # 40. (iv) El glicérido de estearoil macrogol se disolvió en diclorometano. (v) La mezcla del paso (iii) se granuló con la solución del paso (iv). (vi) El material del paso (v) se pasó a través de un tamiz #30. (vü) El granulado del paso (vi) se secó y se mezcló con la mitad de la cantidad de estearato de magnesio. (viii) La mezcla del paso (vii) se comprimió y se pasó a través de un tamiz #40. (ix) El granulado del paso (viii) se mezcló con la cantidad restante de estearato de magnesio y se comprimió en tabletas. (x) Las tabletas del paso (ix) se recubrieron con el colorante anaranjado Opadry® (en agua) y se secaron.

EJEMPLO 3 A. Preparación de la fracción de liberación sostenida No. Ingrediente mg/tableta 1 Clorhidrato de ziprasidona 37.1 1 2 Glicérido de estearoil macrogol 37.00 3 Fosfato dibásico de calcio 40.00 4 Quitosano 80.00 5 Hidroxipropilmetilcelulosa 88.00 6 Polivinilpirrolidona 30.00 7 Diclorometano (DCM) es. (perdido en el procesamiento) 8 Estearato de magnesio 8.00 Procedimiento: (i) El quitosano y la hidroxipropilmetilcelulosa se mezclaron. (ii) El clorhidrato de ziprasidona se mezcló con la mezcla del paso (i). (iii) A la mezcla del paso (ii) se le agregó polivinilpirrolidona y fosfato dibásico de calcio y esto se tamizó por un tamiz #40. (iv) El glicérido de estearoil macrogol se disolvió en diclorometano. (v) La mezcla del paso (iii) se granuló con la solución del paso (iv). (vi) El material del paso (v) se pasó a través de un tamiz #30. (vii) El granulado del paso (vi) se secó y se mezcló con estearato de magnesio.

B. Preparación de la fracción de liberación inmediata No. Ingrediente mg/tableta 1 Clorhidrato de ziprasidona 9.28 2 Celulosa microcristalina 120.00 3 Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución 6.50 4 Estearato de magnesio 1 .22 Procedimiento: (i) Se mezclaron clorhidrato de ziprasidona, celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa de baja sutitución. (ii) El estearato de magnesio de tamizó a través de un tamiz #40 y se añadió al material del paso (i), seguido por mezclado.

C. Tableta (i) La mezcla obtenida en el paso (vii) de la parte A y la mezcla del paso (ii) de la parte B se comprimieron en tabletas EJEMPLO 4 No. Ingrediente mg/tableta 1 Clorhidrato de ziprasidona 46.39 2 Glicérido de estearoil macrogol (Gelucire® 50/13) 45.00 3 Lactosa anhidra 12.00 4 Quitosán 187.1 1 5 Hidroxipropilmetilcelulosa (Hypromellose® 2208) 71 .50 6 Polivinilpirrolidona (PVP K® 90) 30.00 7 Diclorometano (DCM) es. (perdido en el procesamiento) 8 Estearato de magnesio 8.00 Procedimiento: (i) El clorhidrato de ziprasidona y la lactosa anhidra se mezclaron. (ii) El quitosano y la hidroxipropilmetilcelulosa se mezclaron separadamente. (iii) La mezcla del paso (i) se mezcló con la mezcla del paso (ii) y se formó una mezcla homogénea. (iv) A la mezcla homogénea del paso (iii) se le agregó la polivinilpirrolidona y el producto se tamizó por un tamiz #40. (v) El glicérido de estearoil macrogol se disolvió en diclorometano. (vi) La mezcla del paso (iv) se granuló con la solución del paso (v) y el producto se pasó por un tamiz #30. (vii) El granulado del paso (vi) se secó y se mezcló con la mitad de la cantidad de estearato de magnesio. (viii) La mezcla del paso (vii) se comprimió y se pasó a través de un tamiz #30. (ix) El granulado del paso (viii) se mezcló con la cantidad restante de estearato de magnesio y el producto se comprimió en tabletas.

EJEMPLO 5 Ingrediente mg/tableta Composición de núcleo 1 Clorhidrato de ziprasidona 46.39 2 Glicérido de estearoil macrogol (Gelucire® 45.00 50/13) 3 Lactosa anhidra 12.00 4 Quitosano 187.1 1 5 Hidroxipropilmetilcelulosa (Hypromellose® 71 .50 2208) 6 Polivinilpirrolidona (PVP K®-90) 30.00 7 Diclorometano (DCM) es. (perdido en el procesamiento) 8 Estearato de magnesio 8.00 Composición de recubrimiento 9 Color amarillo Opadry® (en agua) es.

Procedimiento: (i) Se mezclaron clorhidrato de ziprasidona y lactosa anhidra. (ii) Se mezclaron separadamente quitosano e hidroxipropilmetilcelulosa. (iii) La mezcla del paso (i) se mezcló con la mezcla del paso (ii) y se formó una mezcla homogénea. (iv) A la mezcla homogénea del paso (iii) se le agregó polivinilpirrolidona, y esto se tamizó por un tamiz # 40. (v) El glicérido de estearoil macrogol se disolvió en diclorometano. (vi) La mezcla del paso (iv) se granuló con la solución del paso (v) y se pasó a través de un tamiz # 30. (vii) El granulado del paso (vi) se secó y se mezcló con la mitad de la cantidad de estearato de magnesio. (viii) La mezcla del paso (vii) se comprimió y se pasó a través de un tamiz #30. (ix) La mezcla del paso (viii) se mezcló con la cantidad restante de estearato de magnesio y se comprimió en tabletas. (x) Las tabletas del paso (ix) se recubrieron con el colorante amarillo Opadry® (en agua) y se secaron.

EJEMPLO 6 No. Ingrediente mg/tableta 1 Bumetanida 2.00 2 Glicérido de lauril macrogol (Gelucire® 44/14) 13.50 3 Celulosa microcristalina 12.00 4 Quitosano 42.00 5 Hidroxietilcelulosa 21 .00 6 Polivinilpirrolidona (PVP K® 90) 7.50 7 Alcohol isopropílico es. (perdido en el procesamiento) 8 Estearato de magnesio 2.00 Procedimiento: (i) La bumetanida y la celulosa microcristalina se mezclaron. (ii) El quitosano y la hidroxietilcelulosa se mezclaron separadamente. (iii) La mezcla del paso (i) se mezcló con la mezcla del paso (ii) y se formó una mezcla homogénea. (¡v) A la mezcla homogénea del paso (iii) se le agregó la polivinilpirrolidona y se tamizó por un tamiz #40. (v) El glicérido de lauril macrogol se disolvió en alcohol isopropílico. (vi) La mezcla del paso (iv) se granuló con la solución del paso (v) y se pasó a través de un tamiz #30. (vii) El granulado del paso (vi) se secó y se mezcló con la mitad de la cantidad de estearato de magnesio. (viii) La mezcla del paso (vii) se comprimió y se pasó a través de un tamiz #30. (ix) La mezcla del paso (viii) se mezcló con la cantidad restante de estearato de magnesio y se comprimió en tabletas.

EJEMPLO 7 No. Ingrediente mg/cápsula 1 Fumarato de quetiapina 38.44 2 Caprilato/caprato de propilenglicol (Labrafac®) 42.00 3 Celulosa microcristalina 10.00 4 Oxido de polietileno 50.00 5 Hidroxietilcelulosa 65.56 6 Alcohol isopropílico es. (perdido en el procesamiento) Procedimiento: (i) El fumarato de quetiapina se mezcló con la mitad del óxido de polietileno, la mitad de la celulosa microcristalina y la mitad de la hidroxietilcelulosa. (ii) El caprilato/caprato de polietilenglicol se disolvió en alcohol isopropílico. (iii) La mezcla del paso (i) se granuló con la solución del paso (ii) y se pasó a través de un tamiz #30. (iv) El granulado del paso (iii) se secó y se mezcló con las porciones restantes de óxido de polietileno, celulosa microcristalina e hidroxietilcelulosa. (v) La mezcla del paso (iv) se vació en una cápsula de gelatina dura.

EJEMPLO 8 No. Ingrediente mg/cápsula 1 Mesilato de eprosartan 400.00 2 Glicérido de estearoil macrogol (Gelucire® 50.00 50/13) 3 Manitol 40.50 4 Goma de xantano 220.00 5 Hidroxipropilmetilcelulosa 100.00 6 Diclorometano (DCM) es. (perdido en el procesamiento) Procedimiento: (i) El mesilato de eprosartan se mezcló con la mitad de la goma de xantano y la mitad de la hidroxipropilmetilcelulosa. (ii) El glicérido de estearoil macrogol se disolvió en diclorometano. (iii) La mezcla del paso (i) se granuló con la solución del paso (ii) y se pasó a través de un tamiz #30. (iv) El granulado del paso (iii) se secó y se mezcló con las porciones restantes de goma de xantano e hidroxipropilmetilcelulosa. (v) La mezcla del paso (iv) se mezcló con manitol. (vi) La mezcla del paso (v) se vació en una cápsula de gelatina dura.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 . - Una composición farmacéutica de liberación sostenida novedosa, que comprende por lo menos un agente activo escasamente soluble, por lo menos un solubilizante, un sistema polimérico controlador de velocidad de liberación, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente por lo menos un inhibidor de hidratación, presente en una cantidad mayor de aproximadamente 5% en peso de la composición.

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema polimérico controlador de velocidad de liberación comprende una combinación de por lo menos un polímero soluble en ácido y por lo menos un polímero independiente del pH.

4. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la proporción entre el polímero soluble en ácido y el polímero independiente del pH es de 1 :50 a 50: 1 .

5. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque están presentes por lo menos dos inhibidores de hidratación, en una proporción de aproximadamente 1 : 10 a aproximadamente 10: 1 .

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste en un fármaco cardiovascular, respiratorio, simpaticomimético, colinomimético, agonista adrenérgico, antagonista adrenérgico, analgésico/antipirético, anestésico, antiasmático, antibiótico, antidepresivo, antidiabético, agente antifúngico, antihipertensivo, antiinflamatorio, antineoplásico, ansiolítico, inmunosupresor, antimigrañoso, sedante/hipnótico, antianginoso, antisicótico, antimalárico, antiarrítmico, antiartrítico, antigotoso, anticoagulante, trombolítico, antifibrinolítico, hemorreológico, antiplaquetario, anticonvulsivante, antiparkinsoniano, antihistamínico/antiprurítico, un agente úítl para la regulación del calcio, agente antibacteriano, antiviral, antimicrobiano, antiinfeccioso, broncodilatador, hormona, agente hipoglucémico, hipolipidémico, proteína, ácido nucleico, agente útil para la estimulación de la eritropoyesis, agente antiulceroso/antirreflujo, antináusea/antiemético, vitamina liposoluble, mitotano, visadina, halonitrosourea, antrociclina o elipticina, y las sales, ésteres, amidas, formas polimórficas, solvatos, hidratos, análogos, enantiómeros, formas tautoméricas, y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, usados solos o en combinación uno con otro. 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el agente activo es un agente antipsicótico. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el agente antipsicótico se selecciona del grupo que comprende emonaprode, diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, prazepam, fluidiazepam, clonazepam, clorhidrato de clorpromazina, reserpina, clofluperol, trifluperidol, haloperidol, moperona, bromperidom, aripiprazol, sertindol, amisulpiride, asenapina, paloperidona o blonanserina, flupentixol, flufenazina, perfenazina, pimozida, clorpromazina, tioridazina, melperona, zuclpentixol, etizolam, risperidona, olanzapina, clozapina, mipiprazol, quetiapina, ziprasidona, y las sales, hidratos, formas polimórficas, ésteres y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente activo es ziprasidona, o una sal, hidrato, forma polimorfica, éster o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el clorhidrato de ziprasidona está presente en una forma sustancialmente amorfa, semicristalina o cristalina. 1 1 . - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el clorhidrato de ziprasidona está en forma anhidra o hidratada, o mezclas de las mismas. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el clorhidrato de ziprasidona está presente como el hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato o tetrahidrato, o mezclas de los mismos. 13.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el solubilizante se selecciona del grupo que comprende agentes tensoactivos hidrofílicos y agentes tensoactivos lipofílicos, o mezclas de los mismos. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el solubilizante se selecciona del grupo que comprende estearato de glicerilo PEG, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de maíz PEG 6, glicérido de lauril macrogol 32, glicéhdo de estearoil macrogol, dioleato de poliglicerilo 10, oleato de propilenglicol, dioctanoato de monopropilenglicol, caprilato/caprato de propilenglicol, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerol, monolaurato de sorbitán PEG, lauriléter de PEG, diestearato de sacarosa, copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, hidroxiestearato de polietilenglicol, laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, L-hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de propilenglicol, taurocolato de sodio, glicolato de sodio, desoxicolato de sodio, betaínas, polietilenglicol, succinato de d-tocoferilo polietilenglicol 1000, y mezclas de los mismos. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero soluble en ácido se selecciona del grupo que comprende óxidos de polialquileno tales como óxido de polietileno; polímeros celulósicos tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa; polímeros de anhídrido maleico; poli(acrilamidas); polioles; polivinilaminas; almidón y polímeros basados en almidón; hidrogeles de poliuretano; quitosano y sus derivados; gomas de polisacárido; copolímeros de alcohol polivinílico, y similares, o mezclas de los mismos. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero independiente del pH se selecciona del grupo que comprende alquilcelulosas, hidroxialquil-alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, polietilenglicoles, copolímeros de óxido de etileno con óxido de propileno, gelatina, polivinilpirrolinonas, vinilpirrolidonas, acetatos de vinilo, polivinilimidazoles, N-óxidos de polivinilpiridina, copolímeros de vinilpirrolidona con alfa-olefinas de cadena larga, copolímeros de vinilpirrolidona con vinilimidazol, poli(vinilpirrolidona /metacrilatos dimetilamínoetilo), copolímeros de vinilpirrolidona /dimetilaminopropíl-metacrílamidas, copolímeros de vinilpirrolidona /dimetilaminopropil-acrílamidas, copolímeros cuaternizados de vinilpirrolidonas y metacrilatos de dimetilaminoetilo, terpolímeros de vinilcaprolactama /vinilpirrolidona /metacrilatos de dimetilaminoetilo, copolímeros de vinilpirrolidona y metacrilamidopropíl-cloruro de trímetilamonío, terpolímeros de caprolactama /vinilpirrolidona /metacrilatos de dimetilaminoetilo, copolímeros de estireno y ácido acrílico, ácidos policarboxílicos, poliacrilamidas, alcoholes polivínílicos, acetato de polívinílo hidrolizado, copolímeros de acrilato de etilo con metacrilato y ácido metacrílico, copolímeros de ácido maleico con hidrocarburos insaturados y productos de polimerización mixtos de dichos polímeros, gomas de polisacárido, ácido algínico, otros alginatos, bentonita, arabinogalactina, pectina, tragacanto, escleroglucano, dextrano, amilosa, amiiopectina, dextrina, etcétera, o mezclas de los mismos. 1

7. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de hidratación se selecciona del grupo que comprende ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, cera microcristalina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, aceite de ricino hidrogenado, triestearina, ceras, acetatos de polivinilo, polietilenos, polipropilenos, poliamidas, politereftalato de etilenglicol, cloruros de polivinilo, cloruros de poliformaldehído, policarbonatos, copolímeros de etileno, poliéteres, poliuretanos, poliacrilonitrilos, goma laca, colofonia, fosfato de dicalcio, etcétera, o mezclas de los mismos. 1

8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que comprende desintegrantes, aglutinantes, agentes mucoadhesivos, rellenos, agentes de volumen, antiadherentes, antioxidantes, agentes amortiguadores, colorantes, saborizantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, estabilizadores, conservadores, lubricantes, deslizantes, agentes quelantes, ya sea solos o en combinación de los mismos. 19.- Un procedimiento para preparar la composición que se reclama en la reivindicación 1 , que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar el agente activo con el solubilizante y el sistema polimérico controlador de velocidad de liberación; (ii) opcionalmente agregar uno o más de otros excipientes; y (¡ii) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. 20.- Un procedimiento para preparar la composición que se reclama en la reivindicación 1 , que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar el agente activo con otros excipientes y el Inhibidor de hidratación, y granular con un solubilizante; (ii) mezclar el granulado del paso (i) con el sistema controlador de velocidad de liberación; (iii) opcionalmente agregar uno o más de otros excipientes; y (iv) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. 21 .- Un procedimiento para preparar la composición que se reclama en la reivindicación 1 , que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar el agente activo con una porción del sistema polimérico controlador de velocidad de liberación y el inhibidor de hidratación, y granular con un solubilizante; (ii) mezclar el granulado del paso (i) con la porción restante del sistema polimérico controlador de velocidad de liberación; (iii) opcionalmente agregar uno o más de otros excipientes; y (iv) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. 22.- Un procedimiento para preparar la composición que se reclama en la reivindicación 1 , que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar el agente activo con otros excipientes; (ii) mezclar el material del paso (i) con el sistema controlador de velocidad de liberación; (iii) mezclar la mezcla del paso (ii) con el inhibidor de hidratación y otros excipientes; (iv) granular el material del paso (iii) con el solubilizante; y (v) formular la mezcla en una forma de dosis adecuada. 23.- El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para el manejo de la sicosis y los síntomas sicóticos o similares.