MX2008012393A

MX2008012393A - Material cristalino mejorado.

Info

Publication number: MX2008012393A
Application number: MX2008012393A
Authority: MX
Inventors: Neeraj Garg; Ramakrishnan Chidambaram; Ake Rasmuson; Sandra Gracin
Original assignee: Karobio Ab
Priority date: 2006-03-28
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2009-03-02
Also published as: ATE550314T1; WO2007110225A1; GB0606201D0; AU2007229718A1; EP2004593B1; RU2444513C2; NO20083588L; ZA200807596B; NZ570684A; US20090239951A1; EP2368873A1; CN101421229A; EP2004593A1; KR20090014342A; BRPI0710120A2; CA2642872A1; JP2009531358A; RU2008142528A

Abstract

La invención se relaciona con formas cristalinas nuevas del ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hid roxi-3-(1-metiletil)-fenoxi]-fenilj5 amino]-3-oxopropanoico, estas formas cristalinas nuevas que están caracterizadas por un patrón de difracción de rayos X para polvo que tiene picos importantes a 2 = 16.1±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, y 24.2±0.2; ó 29 = 9.0±0.2, 14.7±0.2, 19.6±0.2, 21.6+0.2, y 24.3+0.2.

Description

MATERIAL CRISTALINO MEJORADO Descripción de la Invención Esta invención se relaciona con un material cristalino mejorado y su uso en el tratamiento de condiciones asociadas a la disfunción de la tiroides. El documento WO 01/60784 se relaciona con compuestos nuevos que son agonistas del receptor beta de la tiroides. El Ejemplo 1 describe la síntesis del ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1-metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico. Este compuesto es referido en la presente y de aquí en adelante como Compuesto I, y tiene la fórmula: (i) La síntesis del compuesto I es algo difícil, y el documento US 2003/0157671 se relaciona con un método mejorado de síntesis. Este método, y también el método del ejemplo 1 del documento WO 01/60784, conducen a una forma cristalina específica, designada en la presente como la forma de cristal N-1. Desafortunadamente, la forma de cristal N-1 ha mostrado ser inestable. Se ha encontrado ahora que el compuesto I puede sintetizarse en dos formas cristalinas nuevas que han mejorado las características comparadas con el mismo compuesto en otras formas. Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona el ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-( 1 -metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico (Compuesto I) en una forma cristalina que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X para polvo (XRD) que tiene picos importantes a 2T = 16.1±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, y 24.2±0.2. Este material cristalino nuevo de la invención será referido como forma N-6 a través de esta Especificación. Otros picos significativos pero menos prominentes en la XRD pueden encontrarse a 2T = 8.9±0.2, 23.0±0.2, 25.9±0.2, 29.1±0.2, 29.4±0.2, y 30.3±0.2. Un patrón de difracción de rayos X completo típico se muestra en la figura 1. La tabla 1 da esos picos que tienen una intensidad mayor que 10% (normalizado al pico más intenso). Tabla 1 XRD de la Forma N-6 2-Teta I % 8.94 41.7 10.01 10.1 11.00 11.8 16.12 100.0 16.82 11.7 18.54 16.2 20.12 75.4 26.66 73.9 22.59 21.2 23.00 44.6 24.24 69.1 25.93 28.2 29.14 44.5 29.37 23.0 30.33 25.0 Una manera adicional de caracterizar el nuevo material cristalino Forma N-6 de la invención es por el lado de su termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC). Normalmente el material tiene un termograma DSC que exhibe una sola emisión de calor con un máximo a 174±6°C (y un inicio extrapolado de 170±6°C). La fusión completa ocurre por 182±6°C, y el calor de la fusión es de aproximadamente 88 J/g. Un rastro típico de DSC se muestra en la figura 2. Además, el material cristalino nuevo Forma N-6 de la invención se puede caracterizar por su espectro infrarrojo Fourier Transform (FTIR). Un espectro FTIR típico se muestra en la figura 3. Naturalmente, los detalles exactos de cualquier patrón de XRD, DSC o FTIR dependerán de un número de factores, por ejemplo el instrumento usado y el grado de pureza del material. El DSC en particular, puede ser dependiente del instrumento. Los números citados a lo largo de esta especificación se refieren al uso de una máquina MDSC-2920 de TA Instruments. La forma N-6 es proporcionada preferiblemente de acuerdo con la invención en un nivel de pureza en el cual por lo menos 90%, especialmente por lo menos 95%, más preferiblemente substancialmente todo, del Compuesto I presente , es la forma N-6. El Compuesto I puede por sí mismo ser sintetizado según lo descrito en el documento WO 01/60784 o en el US 2003/0157671. El Compuesto I resultante que tiene una estructura física diferente de la Forma N-6 puede entonces ser convertido en la Forma N-6 por un método que comprende la preparación de una solución del Compuesto I en un solvente conveniente, y se inocula con cristales de la Forma N-5 (ver abajo) o de la Forma N-6, bajo condiciones tales que la Forma N-6 sea obtenida. Alternativamente, una solución del Compuesto I puede ser preparada in situ y esta solución usada directamente para obtener cristales de la Forma N-6. Es una característica del Compuesto I que el equilibrio termodinámico entre las Formas N-5 y N-6 esté finamente balanceado. Así, a una temperatura de menos que aproximadamente 50°C, los cristales de la Forma N-5 o de la Forma N-6 pueden utilizarse para inocular una solución del Compuesto I para preparar cristales de N-6. Los solventes convenientes en este contexto incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o hexanol, cetonas, por ejemplo acetona, DMSO, ésteres, por ejemplo acetato de etilo, ácidos, por ejemplo ácido acético, nitrilos, por ejemplo acetonitrilo, amidas, por ejemplo DMF, nitrometano o nitroetano, o hidrocarburos, por ejemplo tolueno o hexano; o mezclas de los mismos. La Forma N-5 puede prepararse según lo descrito abajo. Cuando los cristales de la Forma N-6 están ya disponibles, un método preferido de preparar la Forma N-6 adicional comprende la preparación de una solución del Compuesto I en un alcohol o una mezcla de alcohol, por ejemplo una mezcla de etanol/isopropanol; agregándole agua; opcionalmente filtrando la solución resultante; e inoculando la solución resultante con los cristales de la Forma N-6 para producir cristales adicionales de la Forma N-6. Aunque la Forma N-5 es generalmente muy estable, bajo ciertas condiciones puede convertirse a la Forma N-6. Por lo tanto, otro método de preparar la Forma N-6 comprende fluidificar la Forma N-5 en una mezcla alcohol/agua por un período de tiempo suficiente para permitir la conversión a la Forma N-6. Se requiere generalmente un período de tiempo extendido, normalmente de 6 a 10 días. La Forma N-6 se ha encontrado que tiene un número de características ventajosas. En particular, es altamente estable, siendo estable al calor hasta por lo menos 170°C, y es no higroscópica hasta una humedad relativa de 95%. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona el ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1-metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico (Compuesto I) en una Forma cristalina que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X (XRD) que tiene picos importantes a 2T = 9.0±0.2, 14.7±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, y 24.3±0.2. Este segundo material cristalino nuevo de la invención será referido como Forma N-5 a través de esta Especificación. Otros picos significativos pero menos prominentes pueden encontrarse a 2T = 14.1±0.2, 16.1±0.2, 18.6±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 24.7±0.2, y 29.4±0.2. Un patrón de difracción de rayos X completo típico se muestra en la figura 4. La tabla 2 da esos picos que tienen una intensidad mayor que 8% (normalizado al pico más intenso). Tabla 2 XRD de la Forma N-5 2-Teta I % 8.65 8.0 9.00 100.0 14.11 13.6 14.72 31.3 16.12 14.9 17.56 8.0 18.59 15.0 19.09 10.9 19.56 23.1 21.61 54.1 23.14 14.5 23.51 18.6 23.86 25.1 24.29 31.7 24.66 17.9 27.11 8.9 29.4 18.5 30.29 12.3 Una manera adicional de caracterizar el material cristalino nuevo de la Forma N-5 de la invención es por su termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC). El material tiene normalmente un termograma DSC que exhibe una endotermia con un máximo a 173±6°C (y un inicio extrapolado de 176°C). El calor de la fusión es aproximadamente 81 J/g. Un rastro típico de DSC se muestra en la figura 5. Naturalmente, los detalles exactos de cualquier patrón de XRD o DSC dependerán de un número de factores, por ejemplo el instrumento usado y el grado de pureza del material. Preferiblemente la Forma N-5 se proporciona de acuerdo con la invención en un nivel de pureza en el cual por lo menos 90%, especialmente por lo menos 95%, más preferiblemente substancialmente todo, del Compuesto I presente, es la Forma N-5. El Compuesto I por sí mismo puede ser sintetizado según lo descrito en el documento WO 01/60784 o US 2003/0157671. El Compuesto I resultante que tiene una estructura física diferente de la Forma N-5 puede entonces ser convertido en la Forma N-5 por un método que comprende la preparación de una solución del Compuesto I en un solvente conveniente, y la recristalización bajo condiciones tales que los cristales de la Forma N-5 sean producidos. Alternativamente, una solución del Compuesto puede ser preparada ¡n situ y esta solución usada directamente para obtener cristales de la Forma N-5. Los solventes convenientes en este contexto incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o hexanol, cetonas, por ejemplo acetona, DMSO, ésteres, por ejemplo acetato de etilo, ácidos, por ejemplo ácidos acéticos, nitrilos, por ejemplo acetonitrilo, amidas, por ejemplo DMF, nitrometano o nitroetano, o hidrocarburos, por ejemplo tolueno o hexano; o mezclas de los mismos. En una modalidad, una solución del Compuesto I en un alcohol es preparada, preferiblemente a temperatura ambiente, y la recristalización es alcanzada por la adición de agua. Alternativamente, una solución del Compuesto I en nitroetano puede prepararse a temperatura elevada, y la recristalización alcanzada por enfriamiento.

En una variante del proceso antes mencionado, un proceso de fluidificación puede utilizarse para preparar la Forma N-5. Por ejemplo, una solución del Compuesto I en un solvente conveniente, por ejemplo un alcohol o una mezcla de alcohol, puede ser preparada, y puede agregarse agua para producir una suspensión. El lodo resultante puede entonces ser agitado por un período de tiempo suficiente para que la Forma N-5 sea producida. Bajo ciertas condiciones, la Forma N-5 puede convertirse en la Forma N-6, y por lo tanto se necesita tener cuidado para reducir al mínimo esta conversión al preparar la Forma N-5. Por ejemplo, el contacto extendido (es decir contacto por varios días) con ciertos solventes, especialmente solventes de alcohol, debe ser evitado. La Forma N-5 se ha encontrado que tiene un número de características ventajosas. En particular, es altamente estable, siendo estable al calor hasta por lo menos 170°C, y es no higroscópica hasta una humedad relativa de 95%. En general, no se convierte a otras formas, ni se convierte sola muy lentamente; por ejemplo, si es fluidificada en la presencia de un alcohol, es estable por un número de días, pero después de períodos de tiempo muy largos, la conversión a la Forma N-6 puede ocurrir. Será evidente que procesos similares pueden utilizarse para hacer la Forma N-6 y la Forma N-5. La naturaleza del producto es determinada por las condiciones de reacción exactas, que pueden ser determinadas fácilmente por el experto con la ayuda de los ejemplos en la presente. En contraste con las Formas N-6 y N-5, la forma cristalina producida por el proceso del documento US 2003/1057671, designado en la presente como la Forma N-1, tiene picos importantes de difracción de rayos X a 2T = 7.2±0.2, 9.1±0.2, 11.5±0.2, 18.1±0.2, 19.7±0.2, 24.8±0.2, 27.3±0.2, y 29.3±0.2, con picos adicionales de intensidad significativa pero menor a 2T = 18.5±0.2, 22.3±0.2, 26.8±0.2, y 30.4±0.2. Un patrón de difracción de rayos X completo típico de la Forma N-l se muestra en la figura 6, junto con, para comparación, la XRD de la Forma N-5 y de la Forma N-6. El primer pico para la Forma N-1 en la figura 6 es debido a un contaminante, y deberá ser descontado. La tabla 3 tabula esos picos que tienen una intensidad mayor que 10%. Tabla 3 XRD de la Forma N-1 7.17 91.9 9.13 43.5 11.51 40.8 15.15 17.8 18.07 60.8 18.46 36.4 19.67 46.0 20.73 13.7 21.24 16.4 22.32 31.6 23.02 20.0 24.03 20.3 24.82 100.0 25.43 20.7 26.82 36.3 27.32 43.1 27.92 18.7 29.30 49.4 30.41 35.7 Normalmente la Forma N-1 tiene un termograma de DSC que exhibe una sola emisión de calor con un máximo a 116 + 6°C (y un inicio extrapolado de 111±6°C). El calor de la fusión es de aproximadamente 58 J/g. Un rastro típico de DSC de la Forma N-1 se muestra en la figura 7. La Forma N-1 es menos estable que la Forma N-6 o la Forma N-5, siendo estable al calor solamente hasta alrededor de 125°C, y volviéndose higroscópica en una humedad relativa de 50%. La Forma N-1 se convierte en la Forma N-5 y/o la Forma N-6 (dependiendo de las condiciones exactas) al ser disuelto o fluidificado en un número de solventes comunes, por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, nitrometano o nitroetano, y mezclas de alcoholes, por ejemplo metanol, etanol o ¡sopropanol, con agua. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma N-6 y/o la Forma N-5 junto con un portador aceptable farmacéuticamente. La composición farmacéutica puede formularse para administrarse a los seres humanos o a otros mamíferos por cualquier método conveniente. Es preferiblemente formulada para administración oral en forma sólida o líquida, o para administración tópica, para inyección parenteral, o para administración rectal. Las formas convenientes de la composición farmacéutica, y los métodos de administración, incluyen los descritos en el documento WO 01/60784. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden también contener uno o más de otros agentes terapéuticos. Los Compuestos convenientes para el uso en terapia de combinación se enumeran en el documento WO 01/60784. Los materiales cristalinos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de una condición asociada al receptor de la tiroides, por agonizar los efectos, en particular del receptor beta de la tiroides. Tales condiciones incluyen obesidad, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo o hipotiroidismo subclinical, bocio no tóxico, cáncer de tiroides papilar o folicular, glaucoma, enfermedad cardiovascular, paro cardíaco congestivo, y los trastornos de la piel tales como psoriasis, atrofia cutánea, cicatrización de heridas, queloides, estrías, celulitis, piel áspera, daño actínico de la piel, planus del liquen, ictiosis, acné, psoriasis, enfermedad de Dernier, eczema, dermatitis atópica, cloracné, pitiriasis y llevada en la piel. Otros detalles se pueden encontrar en el documento WO 01/60784. Por consiguiente, la presente invención también proporciona los materiales cristalinos de la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para uso en terapia; el uso de tales materiales cristalinos o composición en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición asociada a trastornos de la tiroides; y un método para selectivamente agonizar los efectos del receptor beta de la tiroides en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz terapéuticamente de un material cristalino o de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, al mamífero. El nivel de dosificación requerido en cualquier caso individual dependerá de varios factores incluyendo la ruta de administración y de la severidad de la condición que está siendo tratada. Muy generalmente, se administran los niveles de dosificación de aproximadamente 0.001 a 500, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a cerca de 100, y más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a 25 mg, tal como 0.01 a 1 mg, del Compuesto I por persona por día. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en dosis múltiples para los propósitos de administración, por ejemplo dos a cuatro dosis separadas por día La invención es ilustrada por referencia a los dibujos anexos, en los cuales: La figura 1 es un XRD de la Forma N-6. La figura 2 es un rastro de la calorimetría de exploración diferencial de la Forma N-6. La figura 3 es un FTIR de la Forma N-6. La figura 4 es un XRD de la Forma N-5 La figura 5 es un rastro de la calorimetría de exploración diferencial de la Forma N-5. La figura 6 es un XRD de la Forma N-1, junto con los XRD de la Forma N-5 y de la Forma N-6. La figura 7 es un rastro de la calorimetría de exploración diferencial de la Forma N-1. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. La difracción de rayos X para polvo fue realizada usando un Rigaku Ru300 (Rigaku Corporation 4-14-4, Sendagaya, Shibuya-Ku, Tokio 151-0051, JAPAN). La fuente de radiación era un ánodo giratorio operando a 50 kV y 100 mA que emitía radiación CuKa (1=1.54179 Á). Los datos fueron recogidos en una placa de imagen MAR345 (Marresearch GmbH, Norderstedt (Hamburg), Germany). Para el análisis de los datos Fit2D se usó (v. 12.081 A P Hammersley, ESRF, BP 220, 38043 Grenoble, France) para reducir los anillos de difracción y para optimizar las posiciones centrales del haz de luz.

Los rastros de DSC fueron obtenidos usando una máquina 2920 DSC V2.5F, probando aproximadamente 5-10 mg de muestra en un crisol de aluminio DSC, con un gradiente de temperatura de 10°C/min. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Ejemplo 1; Preparación de la Forma N-6 Ejemplo 1A: Método A El ácido 3-[[3,5-Dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1 -metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico (8.15 g, de la Forma N-1, preparado como en el documento US 2003/0157671), fue disuelto en 60 mi de solvente (40 mi de etanol + 20 mi de agua) calentando la solución a 30°C y guardándola a esa temperatura por 10 minutos. La solución fue después enfriada a 25°C por 1°C/min, sin ocurrir nucleación. Las semillas (N-5 confirmó ser pura por DSC, IR y XRD) fueron agregadas a este experimento como lodo (0.1 g fluidificado en 20 mi de agua), muy lentamente a 200 µ?/min, durante el cual la temperatura de la solución fue mantenida constante. Después de 1 hora la solución se volvió turbia. Agua adicional (aproximadamente 30 mi) fue agregada de la misma forma. La adición de agua fue entonces suspendida ya que la solución se volvió opaca y viscosa. Después de 17 horas a 25°C, la solución fue enfriada a 8°C a 0.33°C/min y filtrada. Fue obtenida la Forma N-6, cuya identidad fue confirmada por XRD. Ejemplo 1 B: Método B El ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1 -metiletil)-fenoxi]- fenil]-]-am¡no]-3-oxopropanoico (0.63 kg, de la Forma N-1, preparado como en el documento US 2003/0157671) fue disuelto en etanol desnaturalizado con isopropanol (2.77 L) a 30°C. Agua desmineralizada (1.39 L) fue agregada, manteniendo la temperatura a 30°C. La solución fue filtrada en un filtro de cartucho (0.3 mm) y el filtro fue enjuagado con una mezcla de etanol desnaturalizado con isopropanol (0.38 L) y agua desmineralizada (0.19 L). La solución resultante fue enfriada a 25°C. Una suspensión de la Forma N-6 (13 g) en agua desmineralizada (1.26 L) fue agregada en aproximadamente 1.5 h. El embudo de goteo fue enjuagado con agua desmineralizada (0.32 L) que fue agregada en aproximadamente 45 minutos. El agua desmineralizada (1.58 L) fue agregada en aproximadamente 4 h y la suspensión resultante fue agitada por 15 h. Agua desmineralizada. (0.79 L) fue agregada en aproximadamente 4 h y la suspensión fue enfriada a 8°C en 3 h y agitada por aproximadamente 15 h. El producto fue filtrado y la torta fue lavada con agua desmineralizada (0.95 L). La torta húmeda fue secada a una temperatura de 25°C por aproximadamente 24 h. 0.61 kg (94% de producción) de la Forma N-6 fueron obtenidos. Ejemplo 1C: Método C Compuesto I sólido que consistía principalmente en la Forma N-5 preparada como en el ejemplo 2 abajo, fue fluidificado en una mezcla etanol:agua (1:5 vol.) a 20°C por 8 días. La Forma N-6 fue producida.

Ejemplo 2: Preparación de la Forma N-5 Ejemplo 2A: Método A El ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1 -metiletil)-fenoxi]-fenil]-]-amino-3-oxopropanoico (100 mg, de la Forma N-1, preparado como en el documento US 2003/0157671) fue disuelto en etanol (300 µ?) a temperatura ambiente. Agua desionizada (400 µ?_) fue agregada bajo agitación, la solución estaba clara después de la adición del agua. Más agua (100 pL) fue agregada y la solución se volvió turbia. Agua desionizada adicional (100 µ?) fue agregada y la mezcla fue agitada adicionalmente por 2 hrs a temperatura ambiente en un agitador magnético. La solución fue filtrada y el sólido fue secado con flujo de aire para dar 66 mg de la Forma N-5, identificada por XRD. Ejemplo 2B: Método B El ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1-metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico (100 mg, de la Forma N-1, preparado como en el documento US 2003/0157671) fue disuelto en 2-propanol (500 µ?) a temperatura ambiente. Agua desionizada (1500 µ?_) fue agregada bajo agitación, y la mezcla fue agitada adicionalmente por 2 horas a temperatura ambiente en un agitador magnético. La solución fue filtrada y el sólido resultante fue secado con flujo de aire para dar 58 mg de la Forma N-5, identificada por XRD. Ejemplo 2c: Método C Una solución del Compuesto I que correspondía a la concentración de saturación a 70°C fue preparada disolviendo la Forma N-1 en 20 mi de nitroetano y calentando la solución a 78°C. La solución entonces fue enfriada a 65°C. Cuando la temperatura del cristalizador alcanzó la temperatura deseada, la temperatura se mantuvo constante por 24 horas. No fue observada nucleación. La temperatura entonces fue disminuida a 64°C y después de 24 horas a 63°C. La nucleación comenzó después de 4 días. Este experimento fue repetido tres veces y en todos los casos la Forma N-5 fue formada. Ejemplo 2D: Estabilidad de la Forma N-5 La estabilidad de los lodos N-5 en mezclas de etanol:agua (1:1, 1:1.3 y 1:2) a 5, 25 y 30°C fue determinada después de 1 h, 48 h y 5 días. La N-5 pura no se transformó en ninguna otra forma en ninguno de estos experimentos. DSC y FTIR confirmaron esto.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1 -metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico en una forma cristalina que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X para polvo que tiene picos importantes a 2T = 16.1±0.2, 20.1±0.2, 20.7±0.2, y 24.2±0.2. 2. Material cristalino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que adicionalmente tiene picos significativos a 2T = 8.9±0.2, 23.0±0.2, 25.9±0.2, 29.1±0.2, 29.4±0.2, y 30.3±0.

2.

3. Material cristalino de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que contiene picos importantes sustancialmente como sigue: 2-Teta I % 8.94 41.7 10.01 10.1 11.00 11.8 16.12 100.0 16.82 11.7 18.54 16.2 20.12 75.4 26.66 73.9 22.59 21.2 23.00 44.6 24.24 69.1 25.93 28.2 29.14 44.5 29.37 23.0 30.33 25.0

4. Material cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual tiene un rastro de calorimetría de exploración diferencial que exhibe una sola emisión de calor con un máximo a 174±6°C.

5. Material cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene un nivel de pureza en la cual por lo menos 90%, especialmente por lo menos 95%, más preferiblemente substancialmente todos, del ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1 - metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico presente, está en la forma cristalina requerida.

6. Método para la preparación de un material cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la preparación de una solución del ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidrox¡-3-(1 - metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico en un solvente conveniente, e inocularla con cristales de un material cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 10 a 14, bajo condiciones tales que la forma cristalina deseada sea obtenida.

7. Método de conformidad con la reivindicación 6, en la cual el solvente es agua, un alcohol, una cetona, DMSO, un éster, un ácido, un nitrilo, una amida, o un hidrocarburo; o una mezcla de los mismos.

8. Método de conformidad con la reivindicación 7, en la cual el solvente es una mezcla alcohol/agua.

9. Método de conformidad con la reivindicación 8, que comprende la preparación de una solución del ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1-metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico en un alcohol o una mezcla de alcohol; adicionando agua; opcionalmente filtrando la solución resultante; e inoculando la solución resultante con cristales de un material de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para producir cristales adicionales en la forma deseada.

10. Ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-h¡droxi-3-(1 -metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico en una forma cristalina que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X para polvo que tiene picos importantes a 2T = 9.0±0.2, 14.7±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, y 24.3±0.2.

11. Material cristalino de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene adicionalmente picos significativos a 2T = 16.1±0.2, 18.6±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 24.7±0.2, y 29.4±0.2.

12. Material cristalino de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que contiene picos importantes substancialmente como sigue.

13. Material cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que tiene un rastro de calorimetría de exploración diferencial que exhibe una sola emisión de calor con un máximo a 173±6°C.

14. Material cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que tiene un nivel de pureza en el cual por lo menos 90%, especialmente por lo menos 95%, más preferiblemente substancialmente todo, del ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1-metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico presente, está en la forma cristalina requerida.

15. Método para la preparación de un material cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, que comprende la preparación de una solución del ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1-metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico en un solvente conveniente, y la recristalización bajo condiciones tales que los cristales de la forma deseada sean producidos.

16. Método de conformidad con la reivindicación 15, en la cual el solvente es agua, un alcohol, una cetona, DMSO, un éster, un ácido, un nitrilo, una amida, nitrometano o nitroetano, o un hidrocarburo, o una mezcal de los mismos.

17. Método de conformidad con la reivindicación 15, en la cual una solución del ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1 -metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico en un alcohol es preparada, y la recristalización es alcanzada por la adición de agua.

18. Método de conformidad con la reivindicación 15, en la cual una solución del ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1 - metiletil)-fenoxi]-fenil]-am¡no]-3-oxopropano¡co en nitroetano es preparada, y la recristalización es alcanzada por enfriamiento.

19. Método para la preparación de un material cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, que comprende la preparación de una solución del ácido 3-[[3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(1-metiletil)-fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico en un solvente conveniente, e inocularlo con cristales de un material de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, bajo condiciones tales que el material en la forma deseada sea obtenido.

20. Composición farmacéutica que comprende un material cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 10 a 14, junto con un portador aceptable farmacéuticamente.

21. Material cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 10 a 14 o una composición de acuerdo con la reivindicación 20 para uso en un método de terapia.

22. Material cristalino o una composición de conformidad con la reivindicación 21, para uso en el tratamiento de una condición asociada a la disfunción de la tiroides.

23. Material cristalino o una composición de conformidad con la reivindicación 21, para uso en el tratamiento de la obesidad, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo o hipotiroidismo subclinical, bocio no tóxico, cáncer de la tiroides papilar o folicular, glaucoma, enfermedad cardiovascular, paro cardíaco congestivo, y trastornos de la piel

24. Uso de un material cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 10 a 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición asociada a la disfunción de la tiroides.

25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la condición es obesidad, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo o hipotiroidismo subclinical, bocio no tóxico, cáncer de la tiroides papilar o folicular, glaucoma, enfermedad cardiovascular, paro cardíaco congestivo, o un trastorno de la piel.

26. Método de agonizar selectivamente el receptor beta de la tiroides en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz terapéuticamente de un material cristalino de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 ó 10 a 14 o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, al mamífero.

27. Método para tratar un mamífero por una condición asociada a la disfunción de la tiroides, que comprende administrar una cantidad eficaz terapéuticamente de un material cristalino de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 ó 10 a 14 o una composición de acuerdo con la reivindicación 20, al mamífero.

28. Método de conformidad con la reivindicación 27, en la cual la condición es obesidad, hipercolesterolemia , ateroesclerosis, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo o hipotiroidismo subclinical, bocio no tóxico, cáncer de la tiroides papilar o folicular, glaucoma, enfermedad cardiovascular, paro cardíaco congestivo, o un trastorno de la piel.