MX2008012105A

MX2008012105A - Metodos para modular la funcion de la vejiga.

Info

Publication number: MX2008012105A
Application number: MX2008012105A
Authority: MX
Inventors: William Jacobson
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-03-24
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2008-10-03
Also published as: US20070225274A1; AR060324A1; WO2007112073A3; KR20080107430A; PA8720701A1; US20090281091A1; CL2007000774A1; PE20080125A1; CN101405005A; CA2645099A1; BRPI0709164A2; IL193841A0; EP1998782A2; TW200806298A; AU2007230891A1; WO2007112073A2

Abstract

Esta invención provee métodos y composiciones farmacéuticas para la modulación de la función vesical, y en particular, para el mantenimiento del control de la vejiga o el tratamiento de incontinencia urinaria.

Description

METODOS PARA MODULAR LA FUNCION DE LA VEJIGA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos útiles en la modulación de la actividad de la vejiga, por ejemplo, en el tratamiento, la prevención, inhibición o mejoría de la incontinencia urinaria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la Fundación Norteamericana para Enfermedades Urológicas (American Foundation for Urologic Disease) , se estima que más de doce millones de norteamericanos sufren de incontinencia urinaria. Por lo menos el 50% de los residentes en geriátricos son afectados por dicha afección. Tanto hombres como mujeres sufren de incontinencia urinaria, si bien las mujeres son afectadas en mayor proporción. Existen varios tipos diferentes de incontinencia urinaria: las formas principales son incontinencia de esfuerzo, tenesmo vesical e incontinencia mixta. La incontinencia de esfuerzo se refiere a la pérdida de orina que se produce durante la actividad física, tal como la tos, el estornudo o la risa, que tensiona el abdomen. El tenesmo vesical (también conocido como inestabilidad vesical, vejiga neurógena, disfunción de evacuación, vejiga hiperactiva o REF. : 196208 hiperactividad del detrusor) es consecuencia de la hiperactividad de la vejiga, que se contrae involuntariamente, y provoca pérdida de orina y una urgente necesidad de evacuación. El tenesmo vesical a menudo es causado por la acción inapropiada de los nervios que controlan normalmente la vejiga. La incontinencia mixta es una combinación de incontinencia de esfuerzo y tenesmo vesical. Los tratamientos disponibles para la incontinencia urinaria no son alentadores. Estos tratamientos varían de almohadillas absorbentes, a dispositivos mecánicos que restringen el flujo de orina, o dispositivos que aplican choques eléctricos a diversos músculos. Se han hecho esfuerzos para formular intervenciones farmacológicas eficaces, aunque, hasta la fecha, han tenido limitado éxito. Una nueva área de investigación prometedora se centra en los recientes hallazgos del compromiso de las vías de señalización de serotonina en el control de músculos que participan en la liberación de orina. Específicamente, se ha informado que los agonistas del receptor de serotonina 5HT2C pueden ser eficaces inhibidores de la incontinencia urinaria. Ver Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 2004/0235856, de McMurray y col., cuyos contenidos se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad. Continúa la necesidad de la identificación de potentes inhibidores de 5HT2c, que sean inhibidores eficaces de la incontinencia urinaria.

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención provee métodos para modular la actividad de los tejidos vesicales en un mamífero; en particular, métodos para el mantenimiento del control urinario de la vejiga. En especial, de acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula I: i o una sal aceptable para uso farmacéutico de los compuestos , donde : designa un enlace simple o doble; n es 1 ó 2 ; m es 0 ó 1 ; R1 y R2 son independientemente halógeno, -CN, -R, -OR, -perfluoralquilo Ci-6, u -Operfluoralquilo Ci-6; cada R es, de manera independiente, hidrógeno o un grupo alquilo C -6; R3 y R4 se toman juntos, con los átomos de carbono a los cuales están ligados, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR; y R5 y R6 son independientemente -R, que son agonistas, o agonistas parciales, altamente específicos, del receptor 5HT2c, son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria. La presente invención provee, entre otras cosas, métodos para el tratamiento de la incontinencia urinaria, por medio de la administración a un individuo que lo necesita, de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I. La invención además provee composiciones farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I, formuladas y dosificadas para el tratamiento de la incontinencia urinaria; y también, combinaciones de compuestos de la fórmula I con uno o más agentes adicionales útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria o de otras enfermedades u otros trastornos sufridos por individuos con incontinencia urinaria. Aun otros aspectos de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en el arte, a partir de una reseña de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 1. Compuestos. Los compuestos útiles para la modulación de la función de la vejiga, y en particular, para el tratamiento de la incontinencia urinaria, de acuerdo con la presente invención, comprenden compuestos de la fórmula I. i o una sal aceptable para uso farmacéutico de los compuestos, donde: rrrr designa un enlace simple o doble; n es 1 ó 2 ; m es 0 ó 1 ; R1 y R2 son independientemente halógeno, -CN, -R, -0R, -perfluoralquilo Ci-6, u -Operfluoralquilo Ci-6; cada R es, de manera independiente, hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6; R3 y R4 se toman juntos, con los átomos de carbono a los cuales están ligados, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR; y R5 y R6 son independientemente -R. De acuerdo con esta invención, el término "alquilo" comprende, sin limitación, cadenas rectas y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo. Los términos "halógeno" o "halo", conforme a esta invención, se refieren a cloro, bromo, flúor o yodo. El término "fluoralquilo" , como se emplea en esta solicitud, se refiere a un grupo alquilo, como se define en esta solicitud, donde por lo menos un átomo de hidrógeno en el grupo alquilo está reemplazado por un átomo de flúor. En ciertas realizaciones, un grupo fluoralquilo es un grupo perfluoralquilo . El término "perfluoralquilo" , como se emplea en esta solicitud, se refiere a un grupo alquilo, como se define en esta solicitud, donde cada átomo de hidrógeno en el grupo alquilo está reemplazado por un átomo de flúor. Los grupos perfluoralquilo incluyen -CF3. Los términos "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz", de acuerdo con esta invención, se refieren a la cantidad de un compuesto o de una combinación que, cuando se administra a un individuo, es eficaz para tratar, prevenir, demorar o reducir la gravedad de una afección sufrida por el paciente. En particular, una cantidad terapéuticamente eficaz de acuerdo con la presente invención es una cantidad suficiente para tratar o prevenir por lo menos un síntoma de un trastorno de la vejiga, como se describe en esta invención, demorar su inicio, o de lo contrario, mej orarlo . El término "sales aceptables para uso farmacéutico" o "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a sales derivadas a partir del tratamiento de un compuesto de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácidos acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluensulfónico, salicílico, benzoico, o ácidos aceptables igualmente conocidos. En ciertas realizaciones, la presente invención provee la sal de clorhidrato de un compuesto de la fórmula I. El término "paciente", conforme a esta invención, se refiere a un mamífero. En ciertas realizaciones, el término "paciente" se refiere a un ser humano. Los términos "administrar" o "administración", conforme a esta solicitud, se refieren o bien a la administración directa de un compuesto o una composición a un paciente, o a la administración al paciente, de un derivado profármaco o análogo del compuesto, que formará una cantidad equivalente del compuesto o el ingrediente activo dentro del organismo del paciente . Los compuestos de la fórmula I, como se definen con anterioridad, o sus clases y subclases como se describen en esta solicitud, tienen afinidad para el subtipo 2C de receptores cerebrales de serotonina, y tienen actividad agonista o agonista parcial en los subtipos de receptores. 2. Descripción de compuestos ejemplares. En ciertas realizaciones, tttt designa un enlace simple. En otras realizaciones, rrrz designa un enlace doble. En ciertas realizaciones, el grupo R1 de la fórmula I es R, OR, halógeno, ciano, o -perfluoralquilo C1-3 . En otras realizaciones, el grupo R1 de la fórmula I es hidrógeno, halógeno, ciano, -OR, donde R es alquilo C1-3 , o trifluormetilo . De acuerdo con otra realización, el grupo R1 de la fórmula I es hidrógeno. En ciertas realizaciones, el grupo R2 de la fórmula I es R, OR, halógeno, ciano, o -perfluoralquilo C1-3 . En otras realizaciones, el grupo R2 de la fórmula I es hidrógeno, halógeno, ciano, -OR, donde R es hidrógeno, alquilo Ci_3, o trifluormetilo . De acuerdo con otra realización, el grupo R2 de la fórmula I es hidrógeno. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, por lo menos uno de los grupos R1 y R2 de la fórmula I es -OH. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, tanto el grupo R1 como el grupo R2 de la fórmula I son -OH. De acuerdo con otra realización, cada uno de los grupos R1 y R2 de la fórmula I es hidrógeno. De acuerdo con aun otra realización, cada uno de los grupos R5 y R6 de la fórmula I es hidrógeno . Como se define generalmente con anterioridad, los grupos R3 y R4 de la fórmula I se toman juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, -R u OR. De acuerdo con una realización, los grupos R3 y R4 de la fórmula I se toman juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros, saturado o insaturado, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, -R u OR. En ciertas realizaciones, los grupos R3 y R4 de la fórmula I se toman juntos a fin de formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR. El anillo de 4 a 8 miembros (preferentemente, de 5 a 8 miembros, más preferentemente, de 5 a 6 miembros) con preferencia es un anillo carbociclico . El anillo de 4 a 8 miembros (preferentemente, de 5 a 8 miembros, más preferentemente, de 5 a 6 miembros) con preferencia está saturado. Sin embargo, si el anillo de 4 a 8 miembros (preferentemente, de 5 a 8 miembros, más preferentemente de 5 a 6 miembros) está insaturado, la insaturación puede ser olefinica o aromática. Como se define en general anteriormente, n es 1 ó 2. En consecuencia, la presente invención provee un compuesto de las fórmulas I-a y I-b: I-a I-b o una sal aceptable para uso farmacéutico del compuesto, donde cada m, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen según lo descripto con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación. Como se define generalmente con anterioridad, m es 0 ó 1. En consecuencia, la presente invención provee un compuesto de las fórmulas I-c y I-d: I-c I-d o una sal aceptable para uso farmacéutico del compuesto, donde cada n, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen según lo descripto con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación. En otras realizaciones, n es 1; m es 1; y los grupos R3 y R4 de la fórmula I se toman juntos para formar un anillo de 5 miembros saturado, donde el compuesto tiene la fórmula II: II o una sal aceptable para uso farmacéutico del compuesto, donde cada R1, R2, R5 y R6 se definen según lo descripto con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un compuesto donde n es 1; m es 0; y los grupos R3 y R4 de la fórmula I se toman juntos para formar un anillo de 5 miembros saturado, donde el compuesto tiene la fórmula III: o una sal aceptable para uso farmacéutico del compuesto, donde cada R1, R2, R5 y R6 se definen según lo descripto con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación . Los compuestos de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos, y en consecuencia, dan origen a estereoisómeros , que incluyen enantiómeros y diastereómeros . Por lo tanto, se contempla la relación de la presente invención con todos los estereoisómeros, y también, con mezclas de los estereoisómeros. A través de toda esta solicitud, la denominación del producto de esta invención, cuando no se indica la configuración absoluta de un centro asimétrico, tiene el propósito de abarcar los estereoisómeros individuales, y además, mezclas de estereoisómeros. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-e o I-f: I-e I-f o una sal aceptable para uso farmacéutico del compuesto, donde cada n, m, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen según lo descripto con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación. En ciertas realizaciones, la presente invención provee un compuesto de cualquiera de las fórmulas IV o V: IV V o una sal aceptable para uso farmacéutico del compuesto, donde cada R1, R2, R5 y R6 se definen según lo descripto con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación . Cuando se prefiere un enantiómero, en algunas realizaciones, puede proporcionarse sustancialmente libre del correspondiente enantiómero. En consecuencia, un enantiómero sustancialmente libre del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que es aislado o separado por medio de técnicas de separación, o preparado en forma libre del correspondiente enantiómero. El término "sustancialmente libre", conforme a esta solicitud, significa que el compuesto está conformado por una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En ciertas realizaciones, el compuesto está conformado por al menos alrededor de 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto está conformado por al menos alrededor de 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en el arte, por ejemplo, la cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales; o pueden prepararse mediante los métodos que se describen en esta solicitud. Ver, por ejemplo, las referencias de Jacques y col.: Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. y col.: Tetrahedron, 33: 2725 (1977); Eliel, E. L.: Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962); Wilen, S. H.: Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions , p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). En la Tabla 1 que sigue se exponen compuestos ejemplares útiles para los métodos de la presente invención. Tabla 1. Compuestos ejemplares de la Fórmula I. 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1- j ] quinolina; 2-cloro-4, 5, 6 , 7 , 9 , 9a, 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , ] quinolina ; 2-fenil-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; 2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; l-fluor-4, 5, 6, 7, 9, 9a , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; l-fluor-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; 1- (trifluormetil) -4 , 5 , 6, 7 , 9 , 9a , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; l-fluor-2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; 1-fluor-2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclo-hepta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1- j ] quinolina ; 4,5,6,7,9, 9al0, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; (-)-4,5,6,7,9,9al0,ll,12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; (9aR, 14aS) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; o (9aS, 1 aK) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ;¦ 4, 5, 6, 7, 9a, 10, 11, 12, 13, 13a-decahidro-9H-[1, 4] diazepino [6, 7, 1-de] fenantridina ; 1,2,3,4,9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,-hi] indol ; 1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; (7bS, lOaS) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol; (7bR, lOaR) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b] [1, 4] diazepino [6, 7, 1- hi] indol; (7bR, lOaR) -1,2,3, 4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b] [ 1 , ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; 6-metil-l, 2, 3, , 9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-1 , 2 , 3 , 4 , 8, 9, 10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi] indol ; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metj.1-1 , 2 , 3 , 4 , 8 , 9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; (2S) - (rel-7bS, lOaS ) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; (2R) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-1 , 2 , 3 , 4 , 8 , 9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (2R) - (rel-7bR, 10aR) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-hi] indol ; (2R) - (rel-7bS, lOaS) -2-metil-1 , 2 , 3 , , 8 , 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; reí- (4S, 7bS, lOaS) -4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro- 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; reí- (4S, 7bS, lOaS) -4-metil-l, 2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] - [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol; reí- (4R, 7bS, lOaS ) -4-meti1-1 , 2 , 3 , 4 , 8 , , 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; 9-metil-l, 2, 3, 4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (7bR, 9R, lOaR) -9-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; 9, 9-dimetil-l, 2, 3, 4, 8, 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; (7bR, lOaR) -9, 9-dimetil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1, 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; y (7bS, lOaS) -9, 9-dimetil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; o una sal aceptable para uso farmacéutico de los compuestos. Otro aspecto de la presente invención provee la sal de clorhidrato de cada uno de los compuestos anteriores. Además, los expertos en el arte apreciarán que la referencia a un compuesto de esta invención tiene el propósito de incluir la referencia a cualquiera de las formas relacionadas, y a todas ellas, tales como polimorfos, hidratos, etc. Aun más, los compuestos pueden proporcionarse como profármacos u otras formas convertidas en el ingrediente activo durante la elaboración, el procesamiento, la formulación, la administración, o en el organismo. Se apreciará además que los principios de la presente invención se aplican a todas las formas radiomarcadas de los compuestos que se citan en esta solicitud, por ejemplo, aquellas donde las radiomarcas se seleccionan de 3H, C, 14C, 18F, 123I y 125I . Los compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de farmacocinética de metabolismo y en ensayos de unión, tanto en animales como en seres humanos. Los compuestos de la fórmula I para el uso de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse o producirse de acuerdo con cualquier medio disponible, por ejemplo, los métodos que se describen en detalle en la Patente de los Estados Unidos Nro. 7.129.237 (Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta Nro. 10/422.524, presentada el 24 de abril de 2003), y en el documento O 2006/052768 (que reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Acta Nro. 60/625.300, presentada el 5 de noviembre de 2004), cuyos contenidos totales se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia.

Sin intención de limitación a ninguna teoría particular, los presentes inventores observan que los compuestos de la fórmula I son agonistas, o agonistas parciales, altamente específicos, del receptor 5TH2c- La presente invención contempla el reconocimiento de que esta afinidad y selectividad de carácter único exhibidas por los compuestos de la fórmula I los torna particularmente útiles para la modulación del control de la vejiga, y en especial, para el tratamiento de la incontinencia urinaria. 2. Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse puros a fin de modular la actividad de la vejiga, de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, con mayor frecuencia, se administran en el contexto de una composición farmacéutica, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la fórmula I, junto con uno o más ingredientes adicionales conocidos por los expertos en el arte para la formulación de composiciones farmacéuticas. De conformidad con esta solicitud, los términos "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significan la cantidad total de cada componente activo de la composición farmacéutica o del método, suficiente para mostrar un beneficio significativo para el paciente, esto es, el tratamiento, la prevención o mejoría de la incontinencia urinaria o de la excesiva o indeseable necesidad de orinar; o una disminución en la frecuencia o incidencia de la incontinencia urinaria. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere a el ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a las cantidades combinadas de los ingredientes activos que logran el efecto terapéutico, o bien administrados en combinación, en forma sucesiva o simultánea.

En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran con una dosis diaria en el rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg; o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg . Las dosis pueden administrarse como un régimen individual, por ejemplo, solo antes de acostarse o antes de un viaje; o como un régimen continuo dividido en dos o más dosis durante el transcurso del día. Los niveles de dosificación y otros niveles de dosificación de la presente solicitud son para un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 a 70 kg. El experto en el arte podrá determinar sin dificultad los niveles de dosificación necesarios para un sujeto cuyo peso se encuentra fuera de este rango, tal como los niños y ancianos.

La dosificación de la combinación de la invención en dichas formulaciones dependerá de su potencia, si bien puede esperarse en el rango de desde 1 hasta 500 mg de agonista de receptor 5-HT20 para administración hasta tres veces por dia.

En algunas realizaciones, la dosis puede encontrarse en el rango de aproximadamente 10 a 100 mg (por ejemplo, 10; 25; 50; y 100 mg) de agonista de receptor 5-HT2c, que puede administrarse una vez, dos veces o tres veces por día (preferentemente, una vez por día) . Sin embargo, la dosis precisa será determinada por el médico a cargo, y dependerá de la edad y el peso del sujeto y de la gravedad de los síntomas.

Los ingredientes adicionales útiles en la preparación de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden, entre otros, portadores (por ejemplo, en forma sólida o líquida), agentes saborizantes , lubricantes, solubili zadores , agentes de suspensión, rellenos, deslizantes, auxiliares de la compresión, aglutinantes, agentes desintegradores de comprimidos, materiales encapsulantes , emulsionantes, reguladores, conservantes, edulcorantes, agentes espesadores, agentes colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmorreguladores , o sus combinaciones . Las composiciones farmacéuticas sólidas, preferentemente, contienen uno o más portadores sólidos, y en forma opcional, uno o más aditivos adicionales, tales como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores , agentes de suspensión, rellenos, deslizantes, auxiliares de la compresión, aglutinantes o agentes desintegradores de comprimidos, o un material encapsulante . Los portadores sólidos adecuados comprenden, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona , ceras de baja fusión o resinas de intercambio iónico, o sus combinaciones. En las composiciones farmacéuticas en polvo, el portador es, preferentemente, un sólido finamente dividido, que se encuentra en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En comprimidos, el ingrediente activo, en general, se encuentra en mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas, y en forma opcional, con otros aditivos, y está compactado con la forma y el tamaño deseados. Las composiciones farmacéuticas sólidas, tales como polvos y comprimidos, preferentemente contienen hasta 99% del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas liquidas preferentemente contienen uno o más compuestos de la fórmula I y uno o más portadores líquidos, para formar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires o composiciones presurizadas . Los portadores líquidos aceptables para uso farmacéutico abarcan, por ejemplo, agua, solventes orgánicos, aceites aceptables para uso farmacéutico o grasa, o sus combinaciones. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizadores , emulsionantes, reguladores, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesadores, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmorreguladores , o sus combinaciones. Si las formulaciones liquidas están destinadas para uso pediátrico, en general, es conveniente evitar la inclusión de alcohol . Ejemplos de portadores líquidos adecuados para administración oral o parenteral comprenden agua (preferentemente, con aditivos tales como derivados de celulosa, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes o sus derivados (entre ellos, alcoholes monohídricos o alcoholes polihídricos tales como glicoles) o aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de arachis). Para administración parenteral, el portador además puede ser un éster oleoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. El portador líquido para composiciones presurizadas puede comprender hidrocarburos halogenados, u otro propulsor aceptable para uso farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son suspensiones o soluciones estériles pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal , epidural, intratecal, intravenosa o subcutánea. Las composiciones farmacéuticas para administración oral o transmucosal pueden presentarse o bien en forma de composición liquida o sólida. En algunas realizaciones de la invención, las composiciones farmacéuticas se proveen en forma farmacéutica unitaria, tal como comprimidos o cápsulas. En dichas formas, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los ingredientes activos. Las formas farmacéuticas unitarias pueden presentarse como composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringuillas previamente rellenadas o bolsas que contienen líquidos. La forma farmacéutica unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o un comprimido en sí mismo, o puede comprender la cantidad apropiada de cualquiera de dichas composiciones, en forma de envase. Por lo tanto, la presente invención provee además una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria, para la modulación de la actividad de la vejiga en un mamífero, donde la composición contiene una dosificación unitaria terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I. Como lo reconocerá el experto en el arte, la dosificación unitaria terapéuticamente eficaz preferida dependerá, entre otros factores, del método de administración. Por ejemplo, una dosificación unitaria para administración oral a menudo varía desde alrededor de 0,5 mg hasta alrededor de 500 mg, y más habitualmente , desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg, del compuesto de la fórmula I.

La presente invención provee también un envase terapéutico para la administración de los compuestos de la fórmula I a un mamífero que es tratado por incontinencia urinaria, por la excesiva o indeseable urgencia por orinar, o para lograr una disminución en la frecuencia de incidencia de incontinencia urinaria. En algunas realizaciones, el envase terapéutico contiene una o más dosificaciones unitarias del compuesto de la fórmula I, un recipiente que contiene las dosificaciones unitarias, y rotulado que instruye sobre el uso del envase para el tratamiento de los trastornos en un mamífero. En ciertas realizaciones, la dosis unitaria se presenta en forma de un comprimido o una cápsula. En algunos casos, cada dosificación unitaria es una cantidad terapéuticamente eficaz. 3. Otros agentes farmacéuticos De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse solos a fin de modular la actividad de la vejiga, o alternativamente, pueden administrarse en combinación (en forma simultánea o sucesiva) con uno o más agentes farmacéuticos adicionales útiles en la modulación de la actividad de la vejiga. Alternativa o adicionalmente , los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, útiles en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas, trastornos o enfermedades adicionales sufridas por el individuo que necesita la modulación de la actividad vesical. Otros agentes farmacéuticos útiles en la modulación de la actividad de la vejiga, y en particular, para el tratamiento, la prevención, la inhibición o mejoría de la incontinencia urinaria, comprenden, por ejemplo, desmopresina acetato (que puede obtenerse como DDAVP® Nasal Spray y DDAVP® comprimidos, en Aventis Pharmaceuticals), y además, un tubo nasal de desmopresina acetato (que puede obtenerse en Ferring Pharmaceuticals Inc.). Otros productos abarcan, por ejemplo, tolterodina tartrato (que puede obtenerse como DETROLTM comprimidos, en Pharmacia & Upjohn), cloruro de oxibutinina (que puede obtenerse en la forma de DITROPAN® comprimidos y jarabe, y DITROPAN XL® comprimidos de liberación prolongada, de ALZA Pharmaceuticals) , propantalina bromuro (que puede obtenerse en forma de comprimidos en Roxane Laboratories, Inc.), hiosciamina e hiosciamina sulfato (que pueden obtenerse, respectivamente, como CYSTOPAZ® comprimidos y CYSTOPAZ-M® cápsulas de liberación controlada, en PolyMedica Pharmaceuticals (U.S.A.), Inc.), hiosciamina bromhidrato, flavoxato HC1 (que puede obtenerse como URISPAS® comprimidos de 100 mg en ALZA Pharmaceuticals) , imipramina HC1 (que puede obtenerse en forma de comprimidos de 10 mg, 25 mg y 50 mg en Geneva Pharmaceuticals, Inc.), fenilpropanolamina , midodrina HC1 (que puede obtenerse como comprimidos de 2,5 mg y 5 mg PROAMATINE® en Shire US Inc.), fenoxibenzamina HC1 (que puede obtenerse como DIBENZYLINE® cápsulas, en WellSpring Pharmaceuticals Corporation) y prazosina HC1 (que puede obtenerse como cápsulas MINIPRESS® en Pfizer Inc.). Cada uno de estos medicamentos puede administrarse en cantidades farmacéuticamente eficaces y regímenes conocidos en el arte, por ejemplo, aquellos que se citan en el Physicians' Desk Reference, Ed. 55, 2001, publicado por Medical Economics Company, Inc. en Monvale, NJ 07645-1742, cuyas partes pertinentes se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia . Aun otros agentes farmacéuticos que pueden actuar a fin de modular la actividad de la vejiga incluyen, por ejemplo, otros reguladores del receptor 5HT2c- Por ejemplo, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 2004/0235856 (previamente incorporada en la presente solicitud a modo de referencia en su totalidad) describe una variedad de moduladores del receptor 5HT2c, útiles de acuerdo con la práctica de la presente invención. Otros agonistas de 5HT2c son ejemplificados por Bishop y col., Expert Opin. Ther. Patent, 13: 1691-1705, 2003, cuyos contenidos se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad. Incluso otros agentes farmacéuticos que pueden actuar de manera de modular la actividad de la vejiga abarcan, por ejemplo, moduladores de uno o más canales de potasio KCNQ. En algunas realizaciones de la presente invención, los compuestos de la fórmula I se administran en conjunto con uno o más agonistas de KCNQ 2/3 o KCNQ 3/5. Los moduladores de KCNQ incluyen, por ejemplo, los compuestos descriptos en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.384.330, y aquellos descriptos en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.565.483, y también, los descriptos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 2002/0183395; y Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 2004/0029949. Los contenidos totales de cada una de estas patentes y solicitudes de patente se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia. En algunas realizaciones de la presente invención, los compuestos de la fórmula I se administran con retigabina. En algunas realizaciones de la presente invención, los compuestos de la fórmula I se administran en conjunto con uno o más compuestos que actúan como agonistas de la vasopresina, entre ellos, sin limitación, aquellos descriptos en la Patente de los Estados Unidos Nro. 6.194.407 (Failli y col.), Patente de los Estados Unidos Nro. 6.090.803 (Failli y col.), Patente de los Estados Unidos Nro. 6.096.736 (Ogawa y col.) y Patente de los Estados Unidos Nro. 6.096.735 (Ogawa y col.). En general, de acuerdo con la presente invención, a menudo será conveniente la administración de uno o más compuestos de la fórmula I en conjunto con uno o más agonistas del receptor adrenérgico alfa, o uno o más fármacos simpatomiméticos adicionales. Otros agentes farmacéuticos que pueden administrarse en forma útil en conjunto con uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención abarcan agentes útiles en el tratamiento de cualquier otro síntoma, trastorno, enfermedad o afección presentado por el individuo tratado, relacionado o no relacionado con el problema de control de la vejiga del individuo. Ejemplos de los agentes farmacéuticos abarcan, por ejemplo, agentes antiangiogénicos , agentes antineoplásicos , agentes antidiabéticos, agentes antiinfecciosos o agentes gastrointestinales, agentes para el abordaje del dolor, o sus combinaciones. Un listado ejemplar de agentes farmacéuticamente activos que pueden administrarse en conjunto con uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención puede hallarse en el Physicians' Desk Reference, Ed. 55, 2001, publicado por Medical Economics Co., Inc., Monvale, NJ. Para muchos de estos agentes listados, los regímenes y las dosificaciones farmacéuticamente eficaces son conocidos en el arte; muchos se presentan en el mismo Physicians' Desk Reference . 4. Usos Los métodos de esta invención son útiles para la inducción, la asistencia o el mantenimiento del control deseable de la vejiga en un mamífero. Los métodos son particularmente útiles para el tratamiento de un mamífero que experimenta inestabilidad vesical o incontinencia urinaria, o que está predispuesto a los trastornos. Los métodos de la invención abarcan la prevención, el tratamiento o la inhibición de las afecciones urinarias relacionadas con la vejiga y la inestabilidad vesical, por ejemplo, inestabilidad vesical idiopática, enuresis nocturna, nocturia, disfunción de evacuación e incontinencia urinaria (que abarca, por ejemplo, incontinencia de esfuerzo, tenesmo vesical e incontinencia mixta) . Además, puede tratarse o prevenirse con los métodos de esta invención la inestabilidad vesical secundaria a la hipertrofia prostética, ya que estos son método para mejorar el tono de la uretra y reducir la pérdida de orina indeseada, aun en una persona sana. Por ejemplo, los métodos de la invención son aplicables al alivio de la pérdida de orina que se produce con frecuencia en mujeres durante el primer año después del parto. En otras realizaciones, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de la retención de orina o la disinergia del esfínter detrusor. Entre los pacientes que sufren de retención de orina se contemplan aquellos que sufren de lesiones de la médula espinal, pacientes de sexo masculino con hiperplasia prostética benigna.

De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula I también son útiles en el favorecimiento de la demora temporaria de la micción, cuando sea deseable. Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse, de acuerdo con la presente invención, a fin de estabilizar la vejiga en cualquier contexto aplicable. Por lo tanto, los métodos de la invención pueden emplearse con el objetivo de permitir que el receptor controle la urgencia y la frecuencia de la micción. En algunas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran a un mamífero que lo necesita, para el tratamiento, la prevención, la inhibición o la mejoría del tenesmo vesical (también conocido como inestabilidad vesical, vejiga neurógena, disfunción de evacuación, vejiga hiperactiva, hiperactividad del detrusor, hiperreflejo del detrusor o vejiga desinhibida) o de la incontinencia urinaria mixta. Los usos de la invención contemplan, sin limitación, aquellos para actividades e inestabilidades de la vejiga en donde el tenesmo vesical se asocia con prostatitis, hipertrofia prostática, cistitis intersticial, infecciones urinarias o vaginitis. Los métodos de esta invención además pueden emplearse a fin de asistir en la inhibición o corrección de las afecciones relacionadas con el síndrome de polaquiuria-tenesmo vesical, y vejiga perezosa, también conocida como síndrome de evacuación infrecuente. Los métodos de esta invención además pueden usarse a fin de tratar, prevenir, inhibir o limitar la incontinencia urinaria, la inestabilidad urinaria o el tenesmo vesical asociados con la administración de otros medicamentos, o resultantes de la administración de otros medicamentos, tales como diuréticos, antagonistas de la vasopresina, agentes anticolinérgicos , sedantes o agentes hipnóticos, narcóticos, agonistas adrenérgicos alfa, antagonistas adrenérgicos alfa o bloqueadores del canal de calcio. Los métodos de esta invención son útiles para la inducción o la asistencia del control urinario de la vejiga, o la prevención o el tratamiento de las enfermedades descriptas en esta solicitud, en seres humanos que necesitan el alivíese incluyen los usos pediátricos y los usos en adultos. Además, los métodos pueden utilizarse para aplicaciones veterinarias, en particular, métodos de control de la vejiga en perros y gatos. Si se desea, los métodos de esta invención pueden emplearse con animales de granja, tales como ovejas, vacas, cerdos y caballos. Los métodos de la invención suponen la administración de compuestos de la fórmula I por medio de cualquier vía apropiada de administración, por ejemplo, las vías oral, bucal, sublingual, rectal, nasal, parenteral, intravenosa u otras vías. En general, los compuestos pueden formularse para liberación inmediata, demorada, modificada, sostenida, pulsada o controlada.

Para métodos de la invención que utilizan la administración oral, dicha administración puede llevarse a cabo usando formulaciones sólidas o liquidas, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, multiparticulas , geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones. En ciertas realizaciones, los compuestos se administran como comprimidos o cápsulas orales, o como formulaciones farmacéuticas en forma de gránulos, polvos o compuestos puros. Dichas preparaciones pueden ser formulaciones liquidas o masticables mixtas o materiales alimenticios, o si se desea, líquidos, por ejemplo, a fin de facilitar la administración a niños, a individuos con compromiso de la capacidad de deglución de comprimidos, o a animales. Ejemplos de formulaciones orales contenidas en cápsulas de gelatina dura pueden abarcar aquellas en las cuales el compuesto activo representa aproximadamente 45% a 50% en peso de la formulación; la celulosa microcristalina representa desde aproximadamente 43% hasta aproximadamente 47%; la povidona representa desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 4%; y el dióxido de silicio y el estearato de magnesio representan, en forma individual, desde alrededor de 0,3% hasta alrededor de 0,7% en peso. Las formas farmacéuticas orales de liberación modificada y de liberación por pulsos pueden contener excipientes tales como aquellos detallados para las formas farmacéuticas de liberación inmediata, junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores del índice de liberación, que están incluidos en el cuerpo del dispositivo, o actúan como una cobertura del cuerpo. Los modificadores del índice de la liberación abarcan, sin limitación exclusiva, hidroxipropilmetil celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, acetato de celulosa, polietilenóxido, goma de xantano, carbómero, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera carnauba, cera de parafina, ftalato de acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, copolímero de ácido metacrílico y sus mezclas. Las formas farmacéuticas orales de liberación modificada y de liberación por pulsos pueden contener un excipiente modificador del índice de liberación, o una combinación de los excipientes. Los excipientes modificadores del índice de la liberación pueden presentarse tanto dentro de la forma farmacéutica, esto es, dentro de la matriz, como sobre la forma farmacéutica, esto es, sobre la superficie o la cobertura. Las formulaciones orales de dosificación de rápida dispersión o disolución (FDDF, por sus siglas en inglés) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfame potásico, ácido cítrico, croscarmelosa sódica, crospovidona , ácido diascórbico, acrilato de etilo, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa , estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, saborizante de menta, polietilenglicol , sílice de humo, dióxido de silicio, glicolato de almidón sódico, fumarato de estearilo sódico, sorbitol, xilitol. Los términos "dispersión" o "disolución", conforme a esta solicitud, se usan para describir que las FDDF dependen de la solubilidad del fármaco utilizado, es decir, cuando el fármaco es insoluble, puede prepararse una forma farmacéutica de rápida dispersión, y cuando el fármaco es soluble, puede prepararse una forma farmacéutica de rápida disolución. Para los métodos de la invención que utilizan la administración intravenosa, dicha administración puede ser, por ejemplo, intracavernosa , intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , intratecal, intraventricular, intrauretral , intraesternal , intracraneal, intramuscular o subcutánea, o mediante infusión o técnicas de inyección sin aguja. Para dicha administración parenteral, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse y mantenerse en formulaciones liofilizadas convencionales, y reconstituirse antes de la administración con una solución salina aceptable para uso intravenoso, tal como una solución salina al 0,9%. El pH de la formulación intravenosa puede ajustarse, como es bien sabido en el arte, con un ácido aceptable para uso farmacéutico e intravenoso, tal como ácido metanosulfónico . Los compuestos de la fórmula I además pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, y se liberan en forma conveniente en forma de una presentación de inhalador de polvo seco o un roció en aerosol, desde un recipiente presurizado, una bomba, un rociador, atomizador o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, o un hidrofluoralcano, tal como 1, 1, 1, 2-tetrafluoretano (HFA 134A™) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano (HFA 227EA™) , dióxido de carbono u otro gas adecuado, o sin el propulsor. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede establecerse mediante la provisión de una válvula que administra una cantidad medida. El recipiente presurizado, la bomba, el rociador, atomizador o nebulizador pueden contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, empleando una mezcla de etanol y el propulsor como el solvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y los cartuchos (elaborados, por ejemplo, con gelatina) , para el uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera de contener una mezcla en polvo de los compuestos de la invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en polvo seco o aerosol, preferentemente, se disponen de modo tal que cada dosis medida, o "bocanada" contenga desde 1 . mu.g hasta 50 mg de un compuesto de la invención, para administración al paciente. La dosis diaria total con un aerosol se encontrará en el rango desde 1 .mu.g hasta 50 mg, que pueden administrarse en una sola dosis, o más habitualmente, en dosis divididas durante todo el día. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en forma de un supositorio u óvulo, o pueden aplicarse de manera tópica en forma de un gel, hidrogel, una loción, solución, crema, un ungüento o polvo para espolvoreo. Los compuestos de la invención además pueden administrarse por vía dérmica o transdérmica , por ejemplo, mediante el uso de un parche dérmico, una inyección subcutánea o de liberación prolongada. Aun más, pueden administrarse por las vías pulmonar o rectal. Para la aplicación por vía tópica a la piel, los compuestos de la fórmula I pueden formularse como un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes ingredientes: aceite mineral, vaselina liquida, vaselina blanca, propilenglicol , compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, pueden formularse como una loción o crema adecuada, suspendidos o disueltos, por ejemplo, en una mezcla de uno o mas de los siguientes ingredientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polietilenglicol , parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la fórmula I además pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextriñas forman complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas de fármaco. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, el índice de disolución, la biodisponibilidad o la propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina, en general, son útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Como una alternativa al acomplejamiento directo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, por ejemplo, como un portador, diluyente o solubilizador. Las más comúnmente utilizadas son las alfa-, beta y gamma-ciclodextrinas, y los ejemplos adecuados se describen en las Solicitudes de Patente Internacional publicadas WO 91/11172; WO 94/02518; y WO 98/55148. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejo método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un compuesto de la fórmula I: i o una sal aceptable para uso farmacéutico del compuesto, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria en un mamífero, en donde: designa un enlace simple o doble; n es 1 ó 2 ; m es 0 ó 1 ; R1 y R2 son independientemente halógeno, -CN, -R, -0R, -perfluoralquilo Ci- 6 , u -Operfluoralquilo Ci_6; cada R es, de manera independiente, hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6; R3 y R4 se toman juntos, con los átomos de carbono a los cuales están ligados, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR; y R5 y R6 son independientemente -R.
2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde rrrr designa un enlace simple. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde : R1 es R, OR, halógeno, ciano o -perfluoralquilo C1- 3 ; y R2 es R, OR, halógeno, ciano o -perfluoralquilo C1-
3 .
4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde por lo menos uno de R1 y R2 es -OH.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde R3 y R4 se toman juntos, con los átomos de carbono a los cuales están ligados, para formar un anillo de 5 a 8 miembros, saturado o insaturado, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula I-a o I-b: i-a I-b o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula I-c o I-d: o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto es de la fórmula II o III: II III o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula I-e o I-f: I-e I-f o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto es de la fórmula IV o V: IV V o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10,11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [c] [l,4]diazepino[6,7, 1-ij ] quinolina ; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; 2-fenil-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , ] quinolina; 2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; l-fluor-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; 1-fluor-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10,11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; 1- (trifluormetil) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; l-fluor-2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; l-fluor-2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclo- hepta[c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina 4,5,6,7,9, 9al0, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina; 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; (-) -4, 5, 6, 7, 9, 9al0, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c ] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; (9a¿¾, 14aS) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; (9aS,14a£)-4,5,6,7,9,9a,10,ll,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [6, 7, 1-ij] quinolina; 4, 5, 6, 7, 9a, 10, 11, 12, 13, 13a-decahidro-9tf-[1, 4] diazepino [6, 7, 1-de] fenantridina; 1,2,3,4, 9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,-hi] indol ; 1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol; (7bS, 10aS) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (7bR, lOaR) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1- ni] indol; (7bR, lOaR) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta- [b] [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; 6-metil-l, 2,3,4, 9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; (2S) - (rel-7bS, lOaS) -2-metil-1 , 2 , 3 , , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (2R) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro- 7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (2R) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-1 , 2 , 3 , , 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; (2R) - (rel-7bS, lOaS) -2-metil-1 , 2 , 3 , 4 , 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; reí- (4S, 7bS, lOaS) -4-metil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; reí- (4S, 7bS, lOaS) -4-metil-l , 2 , 3, 4 , 8 , 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] - [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol; reí- (4R, 7bS, lOaS) -4-metil-l, 2, 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6,7, 1-hi] indol ; 9-metil-l, 2, 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; (7bR, 9R, lOaR) -9-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol; 9, 9-dimetil-l, 2, 3, 4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [1, 4]diazepino[6, 7, 1-hi] indol ; (7bR, lOaR) -9, 9-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; y (7bS, lOaS) -9, 9-dimetil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; o una sal aceptable para uso farmacéutico de los compuestos .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el compuesto es la sal de clorhidrato.
13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la incontinencia urinaria es tenesmo vesical.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la incontinencia urinaria es secundaria a la hipertrofia prostética .
15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la incontinencia urinaria es incontinencia mixta de esfuerzo y tenesmo vesical.