MX2008012094A

MX2008012094A - Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion.

Info

Publication number: MX2008012094A
Application number: MX2008012094A
Authority: MX
Inventors: Sharon Rosenzweig-Lipson
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-03-24
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2008-10-03
Also published as: CA2644662A1; AR060087A1; CN101410112A; ECSP088763A; WO2007112014A2; EP1998773A2; RU2008135326A; KR20080105104A; NO20083758L; PE20080010A1; WO2007112014A3; JP2009531435A; CR10245A; BRPI0709159A2; US20070225279A1; PA8720801A1; AU2007231011A1; TW200806300A; IL193747A0

Abstract

Se proveen combinaciones terapéuticas útiles en el tratamiento o la prevención de la depresión y otros trastornos emocionales; composiciones farmacéuticas que contienen las combinaciones; y su uso en el tratamiento o la profilaxis de la depresión u otros trastornos emocionales. Los compuestos tienen la fórmula I: (ver fórmula (I)) o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, en donde cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, n y m son como se definen y se describen en esta solicitud.

Description

NUEVAS COMBINACIONES TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESION CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con combinaciones terapéuticas de compuestos útiles para el tratamiento o la profilaxis de la depresión; con composiciones farmacéuticas que contienen dichas combinaciones; y con su uso en el tratamiento o la profilaxis de la depresión.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Entre el 5% y el 10% de los adultos en el nivel mundial sufren de depresión. Aun muchos más experimentan trastornos emocionales relacionados con la depresión, tales como distimia, trastorno afectivo estacional y depresión posparto, trastorno bipolar, trastorno de ansiedad, trastorno de estrés postraumático , trastorno de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo . Las pérdidas económicas para la sociedad y los costos personales para los individuos y sus familias, asociados con la depresión, son enormes. Dentro del período de 15 meses después del diagnóstico de depresión, los pacientes tienen cuatro veces más probabilidades de muerte, que aquellos que no sufren de depresión. Casi el 60% de los suicidios tienen sus orígenes en la depresión mayor, y el 15% de los pacientes con Ref . : 196090 admisiones por depresión en hospitales psiquiátricos finalmente se suicidan. Ver la referencia de Nierenberg, Am. J. Manag. Care, 7 (Supl. 11): S353-66; 2001. En 1990, solamente en los Estados Unidos, las pérdidas económicas calculadas debidas a la depresión excedieron los cuarenta y cuatro mil millones de dólares. La Organización Mundial de la Salud considera que la depresión mayor es, en el nivel mundial, la cuarta causa más importante de pérdida años de vida con referencia a la discapacidad, y hacia 2020, será la segunda causa más importante. Pueden obtenerse una variedad de agentes farmacológicos para el tratamiento de la depresión. Se ha logrado éxito significativo con el uso de inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI, por sus siglas en inglés) , inhibidores de la recaptación de norepinefriña (NERI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefriña combinados (SNRI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4, por sus siglas en inglés) u otros compuestos. Sin embargo, aun con estas opciones, muchos pacientes no responden, o solo responden en forma parcial al tratamiento. Además, muchos de estos agentes muestran inicio demorado de actividad, de manera que es necesario que los pacientes cumplan con el tratamiento durante semanas o meses antes de recibir beneficios. Los antidepresivos más actuales necesitan un periodo de 2 a 3 semanas o más para producir una respuesta. Los tratamientos tradicionales además pueden tener significativos efectos secundarios. Por ejemplo, más de un tercio de los pacientes que toman SRI experimentan disfunción sexual. Otros problemas relacionados con los efectos secundarios abarcan molestias gastrointestinales, a menudo manifestadas como náuseas y vómitos ocasionales, agitación, insomnio, aumento de peso, inicio de diabetes, prolongación del intervalo corregido del ritmo cardiaco (QTc) , agranulocitosis , etc. Los pacientes con depresión que además sufren de trastornos psicóticos (por ejemplo, esquizofrenia), también a veces sufren de efectos secundarios extrapiramidales . Estos efectos secundarios a menudo desalientan a los pacientes a seguir el régimen terapéutico recomendado . Continúa la necesidad de la formulación de mejores tratamientos para el tratamiento de la depresión o de otros trastornos emocionales.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee nuevos tratamientos de combinación para el tratamiento de la depresión. En particular, la presente invención demuestra la utilidad de combinaciones de un agonista de 5HT2c, o agonista parcial, con uno o más agentes antidepresivos, para el tratamiento de pacientes que sufren de depresión o trastornos emocionales relacionados, o que están predispuestos a dichos trastornos. Por lo tanto, la presente invención provee, entre otras cosas, ciertas combinaciones de fármacos, composiciones farmacéuticas que contienen dichas combinaciones, y métodos para el tratamiento de pacientes que sufren de depresión o trastornos emocionales relacionados, o que están predispuestos a dichos trastornos, con dichas combinaciones o composiciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 muestra los efectos del Compuesto 1, solo o en combinación con paroxetina, en el ensayo de suspensión de cola .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención contempla el hallazgo de que los agonistas del receptor 5-HT2c, o agonistas parciales, pueden ser útilmente combinados con uno o más agentes antidepresivos, en el tratamiento o la prevención de la depresión o de otros trastornos emocionales. En particular, la presente invención provee el sorprendente hallazgo de que las combinaciones de agonistas del receptor 5-HT2c, o agonistas parciales, con uno o más agentes antidepresivos muestran mayor eficacia, sin mayores efectos secundarios tales como disfunción sexual, en el tratamiento de la depresión o de otros trastornos emocionales . En consecuencia, un aspecto de la presente invención provee una composición que comprende un agonista del receptor 5-HT2c, o agonista parcial, y uno o más agentes antidepresivos . En ciertas realizaciones , la presente invención provee combinaciones de agonistas del receptor 5-HT2c, o agonistas parciales, de fórmula I : I o una sal aceptable para uso farmacéutico de dichos compuestos , en donde : Z designa un enlace simple o doble ; n es 1 ó 2 ; m es 0 ó 1 ; R1 y R2 son independientemente halógeno , -CN, -R , -0R, -perf luoralquilo Ci-6 , u -Operf luoralquilo Ci-6 ; cada R es , de manera independiente , hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6 ; R3 y R4 se toman j untos , con los átomos de carbono a los cuales están ligados , para formar un anillo de 4 a 8 miembros , saturado o insaturado, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR; y R5 y R6 son independientemente -R, con uno o más fármacos antidepresivos para el tratamiento de la depresión o de otros trastornos emocionales. En algunas realizaciones, las combinaciones de la invención permiten el tratamiento de la depresión resistente (es decir, depresión que no responde a los tratamientos tradicionales) . Alternativa o adicionalmente, las combinaciones de la invención pueden emplearse a fin de tratar la depresión con un inicio más rápido del beneficio, y con menos efectos secundarios. En ciertas realizaciones, las combinaciones son útiles para el tratamiento de la depresión, con menor nivel de disfunción sexual. En otras realizaciones, las presentes combinaciones son útiles para el tratamiento de la depresión y la prevención del inicio de la disfunción sexual. 1. Agonistas del receptor 5-HT2c de Fórmula I. La presente invención utiliza agonistas del receptor 5-HT2c, o agonistas parciales, de la fórmula I.

I o una sal aceptable para uso farmacéutico de dichos compuestos, donde: G??? designa un enlace simple o doble; n es 1 ó 2 ; m es 0 ó 1 ; R1 y R2 son independientemente halógeno, -CN, -R, -0R, -perfluoralguilo Ci-6, u -Operfluoralquilo Ci-6; cada R es, de manera independiente, hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6; R3 y R4 se toman juntos, con los átomos de carbono a los cuales están ligados, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR; y R5 y R6 son independientemente -R, en combinación con uno o más fármacos antidepresivos para el tratamiento de la depresión o de otros trastornos emocionales . De acuerdo con esta invención, el término "alquilo" comprende, sin limitación, cadenas rectas y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo. Los términos "halógeno" o "halo", conforme a esta invención, se refieren a cloro, bromo, flúor o yodo. El término "perfluoralquilo" , como se emplea en esta solicitud, se refiere a un grupo alquilo, como se define en esta solicitud, donde cada átomo de hidrógeno en dicho grupo alquilo está reemplazado por un átomo de flúor. Dichos grupos perfluoralquilo incluyen -CF3. Los términos "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz", de acuerdo con esta invención, se refieren a la cantidad de un compuesto o de una combinación que, cuando se administra a un individuo, es eficaz para tratar, prevenir, demorar o reducir la gravedad de una afección sufrida por el paciente. En particular, una cantidad terapéuticamente eficaz de acuerdo con la presente invención es una cantidad suficiente para tratar o prevenir por lo menos un síntoma de un trastorno depresivo, demorar su inicio, o de lo contrario, mejorarlo. El término "sales aceptables para uso farmacéutico" o "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a sales derivadas a partir del tratamiento de un compuesto de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácidos acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico , toluensulfónico, salicílico, benzoico, o ácidos aceptables igualmente conocidos. En ciertas realizaciones, la presente invención provee la sal de clorhidrato de un compuesto de la fórmula I. El término "paciente", conforme a esta invención, se refiere a un mamífero. En ciertas realizaciones, el término "paciente" se refiere a un ser humano. Los términos "administrar" o "administración", conforme a esta solicitud, se refieren o bien a la administración directa de un compuesto o una composición a un paciente, o a la administración al paciente, de un derivado profármaco o análogo del compuesto, que formará una cantidad equivalente del compuesto o el ingrediente activo dentro del organismo del paciente . Los compuestos de la fórmula I, como se definen con anterioridad, o sus clases o subclases como se describen en esta solicitud, tienen afinidad para el subtipo 2C de receptores cerebrales de serotonina, y tienen actividad agonista o agonista parcial en dichos subtipos de receptores. 2. Descripción de compuestos ejemplares . En ciertas realizaciones, — designa un enlace simple. En otras realizaciones, rrrr designa un enlace doble. En ciertas realizaciones, el grupo R1 de la fórmula I es R, OR, halógeno, ciano, o -perfluoralquilo Ci-3. En otras realizaciones, el grupo R1 de la fórmula I es hidrógeno, halógeno, ciano, -OR, donde R es alquilo Ci-3, o trifluormetilo . De acuerdo con otra realización, el grupo R1 de la fórmula I es hidrógeno. En ciertas realizaciones, el grupo R2 de la fórmula I es R, OR, halógeno, ciano, o -perfluoralquilo C1- 3 . En otras realizaciones, el grupo R2 de la fórmula I es hidrógeno, halógeno, ciano, -OR, donde R es hidrógeno, alquilo C1-3 , o trifluormetilo . De acuerdo con otra realización, el grupo R2 de la fórmula I es hidrógeno. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, por lo menos uno de los grupos R1 y R2 de la fórmula I es -OH. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, tanto el grupo R1 como el grupo R2 de la fórmula I son -OH. De acuerdo con otra realización, cada uno de los grupos R1 y R2 de la fórmula I es hidrógeno. De acuerdo con aun otra realización, cada uno de los grupos R5 y R6 de la fórmula I es hidrógeno. Como se define generalmente con anterioridad, los grupos R3 y R4 de la fórmula I se toman juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros saturado o insaturado, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, -R u OR. De acuerdo con una realización, los grupos R3 y R4 de la fórmula I se toman juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros, saturado o insaturado, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, -R u OR. En ciertas realizaciones, los grupos R3 y R4 de la fórmula I se toman juntos a fin de formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR. El anillo de 4 a 8 miembros (preferentemente, de 5 a 8 miembros, más preferentemente, de 5 a 6 miembros) con preferencia es un anillo carbociclico . El anillo de 4 a 8 miembros (preferentemente, de 5 a 8 miembros, más preferentemente, de 5 a 6 miembros) con preferencia está saturado. Sin embargo, si el anillo de 4 a 8 miembros (preferentemente, de 5 a 8 miembros, más preferentemente de 5 a 6 miembros) está insaturado, la insaturación puede ser olefinica o aromática. Como se define en general anteriormente, n es 1 ó 2. En consecuencia, la presente invención provee un compuesto de las fórmulas I-a y I-b: I-a I-b o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, donde cada m, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen según lo descrito con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación. Como se define generalmente con anterioridad, m es 0 ó 1. En consecuencia, la presente invención provee un compuesto de las fórmulas I-c y I-d: o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, donde cada n, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen según lo descrito con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación. En otras realizaciones, n es 1; m es 1; y los grupos R3 y R4 de la fórmula I se toman juntos para formar un anillo de 5 miembros saturado, donde dicho compuesto tiene la fórmula II: o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, donde cada R1, R2, R5 y R6 se definen según lo descrito con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un compuesto donde n es 1; m es 0; y los grupos R3 y R4 de la fórmula I se toman juntos para formar un anillo de 5 miembros saturado, donde dicho compuesto tiene la fórmula III: III o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, donde cada R1, R2, R5 y R6 se definen según lo descripto con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación. Los compuestos de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos, y en consecuencia, dan origen a estereoisómeros , que incluyen enantiómeros y diastereómeros . Por lo tanto, se contempla la relación de la presente invención con todos dichos estereoisómeros , y también, con mezclas de los estereoisómeros. A través de toda esta solicitud, la denominación del producto de esta invención, cuando no se indica la configuración absoluta de un centro asimétrico, tiene el propósito de abarcar los estereoisómeros individuales, y además, mezclas de estereoisómeros. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-e o I-f: o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, donde cada n, m, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen según lo descripto con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación. En ciertas realizaciones, la presente invención provee un compuesto de cualquiera de las fórmulas IV o V: IV V o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, donde cada R1, R2, R5 y R6 se definen según lo descripto con anterioridad para compuestos de la fórmula I, y como se describe en las clases y subclases con anterioridad y a continuación. Cuando se prefiere un enantiomero, en algunas realizaciones, puede proporcionarse sustancialmente libre del correspondiente enantiomero. En consecuencia, un enantiomero sustancialmente libre del correspondiente enantiomero se refiere a un compuesto que es aislado o separado por medio de técnicas de separación, o preparado en forma libre del correspondiente enantiomero. El término "sustancialmente libre", conforme a esta solicitud, significa que el compuesto está conformado por una proporción significativamente mayor de un enantiomero. En ciertas realizaciones, el compuesto está conformado por al menos alrededor de 90% en peso de un enantiomero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto está conformado por al menos alrededor de 99% en peso de un enantiomero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en el arte, por ejemplo, la cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales; o pueden prepararse mediante los métodos que se describen en esta solicitud. Ver, por ejemplo, las referencias de Jacques y col.: Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. y col.: Tetrahedron, 33: 2725 (1977) ; Eliel, E. L. : Stereochemístry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962) ; Wilen, S. H. : Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions , p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . En la Tabla 1 que sigue se exponen compuestos ejemplares útiles para los métodos de la presente invención. Tabla 1. Compuestos ejemplares de la Fórmula I. 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [c] [1,4] diazepino [6,7, quinolina; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij quinolina ; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; 2-fenil-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , ] quinolina; 2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10,11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; l-fluor-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [6, 7, 1-ij] quinolina; l-fluor-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; 1- (trifluormetil) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , ] quinolina ; l-fluor-2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; l-fluor-2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclo-hepta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , ] quinolina ; 4,5,6,7,9, 9al0, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina; 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , ] quinolina ; (-)-4,5,6,7,9,9al0,ll,12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina; (9aR, 14aS) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , ] quinolina ; (9aS, 14 ai?) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; 4, 5, 6, 7, 9a, 10, 11, 12, 13, 13a-decahidro-9tf- [ 1, 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-de] fenantridina ; 1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,-hi] indol ; 1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol; (7bS, lOaS) -1, 2, 3, 4, 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; (7bR, lOaR) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1- hi] indol; (7bR, lOaR) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b] [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; 6-metil-l, 2, 3,4,9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta[b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (2S) - (rel-7bS, lOaS) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; (2R) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; (2R) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta[b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (2R) - (rel-7bS, lOaS) -2-metil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; reí- (4S, 7bS, lOaS) -4 -metil-1 , 2 , 3 , 4 , 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; reí- (4S, 7bS, lOaS) -4-metil-l, 2, 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] - [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; reí- (4R, 7bS, lOaS) -4-metil-l , 2, 3, 4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; 9-metil-l, 2, 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (7bR, 9R, lOaR) -9-metil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; 9, 9-dimetil-l, 2, 3, 4, 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; (7bR, lOaR) -9, 9-dimetil-l, 2, 3, ,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; y (7bS, lOaS) -9, 9-dimetil-l , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; o una sal aceptable para uso farmacéutico de dichos compuestos. Otro aspecto de la presente invención provee la sal de clorhidrato de cada uno de los compuestos anteriores. Además, los expertos en el arte apreciarán que la referencia a un compuesto de esta invención tiene el propósito de incluir la referencia a cualquiera de las formas relacionadas, y a todas ellas, tales como polimorfos, hidratos, etc. Aun más, los compuestos pueden proporcionarse como profármacos u otras formas convertidas en el ingrediente activo durante la elaboración, el procesamiento, la formulación, la administración, o en el organismo.

Se apreciará además que los principios de la presente invención se aplican a todas las formas radiomarcadas de los compuestos que se citan en esta solicitud, por ejemplo, aquellas donde las radiomarcas se seleccionan de 3H, 1:LC, 14C, 18F, 123I y 125I . Dichos compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de farmacocinét ica de metabolismo y en ensayos de unión, tanto en animales como en seres humanos. Los compuestos de la fórmula I para el uso de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse o producirse de acuerdo con cualquier medio disponible, por ejemplo, los métodos que se describen en detalle en la Patente de los Estados Unidos Nro. 7.129.237 (Solicitud de Patente de los Estados Unidos Acta Nro. 10/422.524, presentada el 24 de abril de 2003), y en el documento WO 2006/052768 (que reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Acta Nro. 60/625.300, presentada el 5 de noviembre de 2004), cuyos contenidos totales se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia. 2. Agentes antidepresivos . En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se administran en combinación con uno o más agentes antidepresivos. Los agentes antidepresivos apropiados incluyen, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI), inhibidores de la recaptación de norepinefriña (NRI), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefriña combinados (SNRI), inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMA) , inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4), antagonisas del factor de liberación de cort icotropina (CFR) , antagonistas del receptor adrenérgico alfa, u otros compuestos, entre ellos, antidepresivos atipicos. Otros antidepresivos para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención abarcan inhibidores de la recaptación triples, tales como DOV 216303 y DOV 21947; agonistas de la melatonina, tales como agomelotina, bloqueadores de la recaptación de superneurotransmisores (SNBU, por sus siglas en inglés; por ejemplo, NS-2389 de GlaxoSmithKline y Neurosearch; (R)-DDMA, de Sepracor) , y antagonistas del receptor de neuroquinina/sustancia P (por ejemplo, aprepitant/MK-869, de Merck; NKP-608 de Novartis; CPI-122721, de Pfizer; R673, de Roche; TAK637, de Takeda; y GW-97599, de GlaxoSmithKline) . Otra clase de agentes antidepresivos para la administración en combinación con compuestos de la presente invención son los antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA, por sus siglas en inglés) . Un ejemplo adecuado de un NaSSA es la mirtazepina. Los NRI apropiados para el uso en la presente invención abarcan tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria. Ejemplos adecuados de tricíclicos de amina terciaria comprenden: amitriptilina, clomipramina , doxepina, imipramina (ver Patente de los Estados Unidos Nro. 2.554.736, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia en su totalidad) y trimipramina , y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Ejemplos adecuados de tricíclicos de amina secundaria comprenden: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Otro NRI que puede emplearse en la presente invención es reboxetina (Edronax™; 2- [ . alfa . - (2-etoxi ) fenoxi-bencil ] morfolina , administrada habitualmente como el racemato; ver la Patente de los Estados Unidos Nro. 4.229.449, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia) . Los SSRI adecuados para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención abarcan: citalopram ( 1- [ 3- (dimet i lamino ) propil] - (4-fluorfenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo ; ver la Patente de los Estados Unidos Nro. 4.136.193; y las referencias de Christensen y col. : Eur. J. Pharmacol., 41: 153, 1977; Dufour y col. : Int. Clin. Psychopharmacol . , 2: 225, 1987; Timmerman y col. : ibid. , 239, cada una de las cuales se incorpora en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad) ; fluoxetina (N-metil-3- (p-trifluormetilfenoxi ) -3-fenilpropilaraina , comercializada en la forma de la sal de clorhidrato y como la mezcla racémica de sus dos isoformas; ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nro. 4.314.081; y la referencia de Robertson y col.: J. Med. Che ., 31: 1412, 1988, cada una de las cuales se incorpora en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad) ; fluoxetina/olanzapina en combinación; fluvoxamina ( 5-metoxi-l-[4- (trifluormetil) fenil] -1-pentanona O- ( 2-aminoet il ) oxima ; ver la Patente de los Estados Unidos Nro. 4.085.225; y las referencias de Claassen y col.: Brit. J. Pharmacol., 60: 505, 1977; De Wilde y col. : J. Affective Disord. , 4: 249, 1982; Benfield y col. : Drugs , 32: 313, 1986, cada una de las cuales se incorpora en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad); paroxetina (trans- (-) -3- [ ( 1 , 3-benzodioxol-5-iloxi) metil] -4- (4-fluorfenil) piperidina; ver la Patente de los Estados Unidos Nro. 3.912.743; Patente de los Estados Unidos Nro. 4.007.196; y las referencias de Lassen: Eur . J. Pharmacol., 47: 351, 1978; Hassan y col.: Brit. J. Clin. Pharmacol., 19: 705, 1985; Laursen y col. : Acta Psychiat. Scand. , 71: 249, 1985; Battegay y col. : Neuropsychobiology 13: 31, 1985, cada una de las cuales se incorpora en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad) ; sertralina (lS-cis) -4- (3, 4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftilamina, clorhidrato; ver la Patente de los Estados Unidos Nro. 4.536.518, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia en su totalidad) ; escitalopram (ver la Patente de los Estados Unidos Nro. RE 34.712); y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Los MAOI adecuados que pueden emplearse en la presente invención abarcan: isocarboxazid, fenelzina, selegilina y tranilcipromina, y sus sales aceptables para uso farmacéutico.

Los MAOI reversibles adecuados que pueden usarse en la presente invención incluyen: moclobemida (4-cloro-N- [2- (4-morfolinil) -etil] benzamida; ver Patente de los Estados Unidos Nro. 4.210.754, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia en su totalidad) , selegilina, y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Los SNRI adecuados que pueden utilizarse en la presente invención comprenden venlafaxina (ver Patente de los Estados Unidos Nro. 4.535.186, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia en su totalidad; ver, además, las Patentes de los Estados Unidos Nros . 5.916.923; 6.274.171; 6.403.120; 6.419.958; 6.444.708; cada una de las cuales se incorpora en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad) , y sus sales aceptables para uso farmacéutico y análogos, por ejemplo, la sal de O-desmet ilvenlafaxina succinato; milnaciprán (N, N-diet il-2-aminomet il-1-fenilciclopropancarboxamida ; ver Patente de los Estados Unidos Nro. 4.478.836; y la referencia de Moret y col. : Neuropharmacology, 24: 1211-19, 1985, cada una de las cuales se incorpora en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad) ; mirtazapina (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos Nro. 5.178.878, cuyos contenidos totales se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad) ; nefazodona (que puede obtenerse en Bristol Myers Squibb y Dr. Reddy Labs Inc.); duloxetina; y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Los antagonistas de CFR adecuados que pueden usarse en la presente invención abarcan aquellos compuestos descriptos en las Memorias de Patente Internacional Nros . WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677. Entre los antidepresivos atipicos apropiados para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención se contemplan: bupropión ( ellbutrin™; (.+-.)-l-(3-clorofenil)-2-[ (1, 1-dimetilet il ) amino] -1-propanona), litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Otro antidepresivo atipico adecuado es la sibutramina. Los antidepresivos particulares que pueden emplearse en la presente invención abarcan, sin limitación: adinazolam, alaproclato, alnespirona, amineptina, amitriptilina, combinación de amitriptilina/clordiazepoxida, amoxapina, aprepitant, atipamezol, azamianserina , bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, buproprión, caroxazona, cericlamina, cianopramina , cimoxatona, citalopram, clemeprol, clomipramina , clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina , desipramina, O-desmetilvenlafaxina, dibenzepina, dotiepina, doxepina, droxidopa, duloxetina, elzasonán, enefexina, eptapirona, escitalopram, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, fluoxetina, fluvoxamina, gepirona, idazoxán, imipramina, indalpina, indeloxazina , iprindol, isocarboxazid, levoprotilina , litoxetina, lofepramina, maprotilina , medifoxamina , metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, moclobemida, montirelina, nebracetam, nefopam, nefozodina, nemititida, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, nortriptilina , orotirelina, oxaflozano, paroxetina, fenelzina, pinazepam, pirlindona, pizotilina, protriptilina , reboxetina, ritanserina, robalzotán, rolipram, selegilina, sercloremina , sertralina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina , sulpirida, sunepitrón, teniloxazina , tozalinona, timoliberina , tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina , tranilcipromina, trazodona, trimiprimina , venlafaxina, veraliprida, vilazodona, viloxazina, viqualina, zimelidina y zometrapina, y sus sales aceptables para uso farmacéutico, y la hierba de San Juan, o Hypencuin perforatum, o sus extractos . Las clases adecuadas de ansioliticos para la administración en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agonistas o antagonistas de 5-HTIA, en especial, agonistas parciales de 5-HTIA, antagonisas del receptor de neuroquinina (NK) (por ejemplo, saredutant y osanetant) y antagonistas del factor de liberación de cort icotropina (CRF) . Los antagonistas o agonistas del receptor 5-???? adecuados que pueden usarse en la presente invención abarcan, en particular, los agonistas parciales del receptor 5-HTIA buspirona, flesinoxán, gepirona e ipsapirona, y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Un ejemplo de compuesto con actividad agonista parcial/antagonista del receptor 5-HTIA es pindolol; nuevos agonistas de 5HTiA variza, alnespirona, gepirona, sunepitrón, MKC242, vilazodona, eptapirona y ORG12962, de Organon; nuevos antagonistas de 5HTiA tales como robalzotán; nuevos agonistas de 5-???? tales como elzasonán; nuevos antagonistas de 5HT2 tales como YM-992 (de Yamanouchi Pharmaceuticals ) y nemifitida. Los agentes antidepresivos para el uso de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse o producirse conforme a cualquiera de los medios disponibles. 3. Otros agentes. Las combinaciones de la invención además pueden incluir uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, las combinaciones de la invención pueden administrarse en conjunto con uno o más agentes diferentes, útiles en el tratamiento de la depresión o de otros trastornos emocionales. Alternativa o adicionalmente , las combinaciones de la invención pueden administrarse con uno o más agentes farmacéuticos diferentes, activos en el tratamiento de cualquier otro síntoma o cualquier otra afección presente en el mamífero, relacionado o no relacionado con la depresión o el trastorno emocional que experimenta el mamífero. Ejemplos de dichos agentes farmacéuticos abarcan, por ejemplo, agentes antiangiogénicos , agentes antineoplásicos , agentes antidiabéticos, agentes antiinfecciosos, calmantes, agentes antipsicóticos , agentes gastrointestinales, etc., o sus combinaciones. Otros agentes farmacéuticos útiles en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, tratamientos complementarios utilizados habitualmente para mejorar los efectos de un antidepresivo. Dichos agentes complementarios pueden abarcar, por ejemplo, estabilizadores emocionales (por ejemplo, litio, ácido valproico, carbamazepina, etc.); pindolol; estimulantes (por ejemplo, metilfenidato, dextroanfetamina , etc.); o agentes incrementadores tiroideos (por ejemplo, T3) ; antipsicóticos, ansiolíticos (por ejemplo, benzodiazepinas ) , o agentes para el alivio de la disfunción sexual (por ejemplo, buspirona, que también tiene efectos ansiolíticos; agentes dopaminérgicos tales como amantadina, pramipexol, bupropión, etc.). Una lista más completa de agentes farmacéuticamente activos puede hallarse en Physician' s Desk Reference , Ed. 55, 2001, publicado por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ. Cada uno de estos agentes puede administrarse en conjunto con uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención. Para la mayoría o la totalidad de estos agentes, las dosificaciones y los regímenes eficaces recomendados son conocidos en el arte; muchos de estos pueden encontrarse en la referencia mencionada, Physician' s Desk Reference, Ed. 55, 2001, publicado por Medical Economics Co . , Inc., Montvale, NJ. Los agentes farmacéuticos particulares útiles en conjunto con las combinaciones de la invención son los mencionados, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 2003/0092770; Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 2004/0029972; Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 2004/00220274; Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 2005/0054676, o Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 2005/0069936, cada una de las cuales se incorpora en la presente solicitud a modo de referencia, en su totalidad. 4. Composiciones farmacéuticas . Si bien es posible la administración de los ingredientes activos de la combinación de la invención como agentes químicos en bruto, a menudo es conveniente su presentación en el contexto de una o más formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden una combinación de acuerdo con la invención junto con uno o más portadores o excipientes aceptables para uso farmacéutico, y en forma opcional, otros agentes terapéuticos. La presente invención, por lo tanto, provee una composición farmacéutica que comprende uno o más agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2c, de la fórmula I: i o una sal aceptable para uso farmacéutico de dichos compues tos , donde : T designa un enlace simple o doble; n es 1 ó 2 ; m es 0 ó 1 ; R1 y R2 son independientemente halógeno, -CN, -R, -OR, -perfluoralquilo Ci_6, u -Operfluoralquilo Ci-6; cada R es, de manera independiente, hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6,- R3 y R4 se toman juntos, con los átomos de carbono a los cuales están ligados, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR; y R5 y R6 son independientemente -R; y uno o más agentes antidepresivos, como una preparación combinada para la administración simultánea, separada o sucesiva a fin de tratar un paciente que sufre de depresión u otro trastorno emocional, o que está predispuesto a dichos trastornos. Los agentes empleados en las combinaciones o composiciones de la invención pueden administrarse en forma simultánea, en la misma formulación farmacéutica o en una diferente, o en forma sucesiva. Los tiempos de la administración sucesiva pueden seleccionarse convenientemente de manera de preservar los efectos convenientes de la combinación; dichos tiempos pueden ser determinados por el experto en el arte. Se entenderá que una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación será una cantidad que trata, inhibe, previene o mejora uno o más síntomas de la depresión o del trastorno emocional en cuestión. En ciertas realizaciones de la invención, la combinación mostrará mejor eficacia en comparación con aquella lograda por la administración de la misma cantidad o bien del compuesto de la fórmula I, o del agente antidepresivo solo. Además, en ciertas realizaciones, la cantidad eficaz de la combinación produce menos efectos secundarios que los observados cuando el agente antidepresivo se administra solo en una dosis que logra eficacia terapéutica sustancialmente similar. Las dosificaciones de cada uno de los fármacos en la combinación de la invención pueden ser establecidas por el médico, y a menudo, dependerán de las circunstancias especificas de la depresión o el trastorno emocional, y además, del peso, la edad y el patrón de respuesta del paciente. En esta solicitud se proveen pautas de dosificación. Para la combinación, se considerará la pauta de dosificación para cada uno de los fármacos de la combinación. En general, las dosis adecuadas de compuesto de fórmula I son de aproximadamente 0,5 mg por día a aproximadamente 500 mg por día; en algunas realizaciones, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por día. Una dosis adecuada de agente antidepresivo puede encontrarse en el rango recomendado por el fabricante, o informado en la literatura. En algunas realizaciones de la invención, el agente antidepresivo se usa en el extremo bajo del rango recomendado por el fabricante, o aun en una dosis inferior al rango, en vista de los beneficios sinérgicos que pueden lograrse de acuerdo con la presente invención. Se proporcionan las siguientes pautas para ciertos antidepresivos útiles en la práctica de la presente invención. amitriptilina : habitualmente alrededor de 100-300 mg/dia de dosis de mantenimiento; buproprión: de alrededor de 100 a alrededor de 300 mg/dia; citalopram: de alrededor de 5 a alrededor de 50 mg, una vez por día; preferentemente, de alrededor de 10 a alrededor de 30 mg, una vez por día; clomipramina : habitualmente alrededor de 100-250 mg/dia de dosis de mantenimiento; duloxetina: de alrededor de 1 a alrededor de 30 mg, una vez por día; preferentemente, de alrededor de 5 a alrededor de 20 mg, una vez por día; fluoxetina: de alrededor de 1 a alrededor de 80 mg, una vez por día; preferentemente, de alrededor de 10 a alrededor de 40 mg, una vez por día; fluvoxamina: de alrededor de 20 a alrededor de 500 mg, una vez por día; preferentemente, de alrededor de 50 a alrededor de 300 mg, una vez por día; imipramina: habitualmente alrededor de 100-300 mg/dia de dosis de mantenimiento; isocarboxazid : habitualmente alrededor de 10-20 mg/dia de dosis de mantenimiento; maprotilina: habitualmente alrededor de 100-200 mg/día de dosis de mantenimiento; mianserina: habitualmente alrededor de 30-90 mg/dia de dosis de mantenimiento; milnaciprán: de alrededor de 10 a alrededor de 100 mg, una vez-dos veces por día; preferentemente, de alrededor de 25 a alrededor de 50 mg, dos veces por día; mirtazapina: habitualmente alrededor de 14-45 mg/día de dosis de mantenimiento; moclobemida: habitualmente alrededor de 300-600 mg/día de dosis de mantenimiento; nefazodona: habitualmente alrededor de 150-300 mg/día de dosis de mantenimiento; nortriptilina : habitualmente alrededor de 50-200 mg/día de dosis de mantenimiento; paroxetina: de alrededor de 20 a alrededor de 50 mg una vez por día; preferentemente, de alrededor de 20 a alrededor de 30 mg, una vez por día; fenelzina: habitualmente alrededor de 15-60 mg/día de dosis de mantenimiento; reboxetina: de alrededor de 1 a alrededor de 30 mg, una a cuatro veces por día; preferentemente, de alrededor de 5 a alrededor de 30 mg, una vez por día; sertralina: de alrededor de 20 a alrededor de 500 mg, una vez por día; preferentemente, de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg, una vez por día; tranilcipromina : habitualmente alrededor de 30-60 mg/día de dosis de mantenimiento; trazodona: habitualmente alrededor de 75-300 mg/día de dosis de mantenimiento; venlafaxina: de alrededor de 10 a alrededor de 150 mg una vez-tres veces por día; preferentemente, de alrededor de 25 a alrededor de 125 mg, tres veces por día, o alrededor de 30 a alrededor de 200 mg, una vez por día, por ejemplo, 37,5 mg, 75 mg, o 150 mg, una vez por día. Los portadores útiles para el uso en las formulaciones farmacéuticas de la invención son compatibles con los otros ingredientes de la composición. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse con agentes antidepresivos en una sola formulación farmacéutica, o en múltiples formulaciones. Cuando se emplean múltiples formulaciones, cada una puede comprender tanto el compuesto de la fórmula I como el agente antidepresivo; o alternativamente, cada una puede comprender solo uno de ellos.

Una combinación de la invención de uno o más compuestos de la fórmula I y uno o más agentes antidepresivos puede presentarse convenientemente como una formulación farmacéutica en una forma farmacéutica unitaria. Una formulación de dosificación unitaria conveniente contiene los ingredientes activos en cantidades de 0,1 mg a 1 g de cada uno; por ejemplo, 1 mg a 500 mg . Las dosis unitarias típicas, por ejemplo, pueden contener alrededor de 0,5 a alrededor de 500 mg; o alrededor de 1 mg a alrededor de 500 mg, de un compuesto de la fórmula I. De acuerdo con la presente invención, las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse como "envases para el paciente", que contienen el curso de tratamiento completo en un solo envase, por ejemplo, un envase alveolado. Los envases para pacientes poseen una ventaja en comparación con las prescripciones tradicionales, donde el farmacéutico divide el suministro de un paciente de una forma farmacéutica de un suministro en masa, en términos de que el paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en el envase del paciente, que normalmente está ausente en las prescripciones tradicionales. La inclusión de un prospecto ha demostrado mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones del médico. Se entenderá que la administración de la combinación de la invención por medio de un solo envase del paciente, o por medio de envases del paciente de cada formulación, con un prospecto que instruya al paciente sobre el uso correcto de la invención, es un rasgo adicional conveniente de esta invención . De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un envase del paciente que comprende por lo menos un ingrediente activo de la combinación de la invención y un prospecto informativo que contiene instrucciones sobre el uso de la combinación de la invención. De acuerdo con la presente invención, las combinaciones de uno o más compuestos de la fórmula I y uno o más agentes antidepresivos pueden formularse para cualquier modo de administración, por ejemplo, la administración oral, rectal, nasal, tópica (que comprende transdérmica , bucal y sublingual), vaginal o parenteral (que comprende subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica ) . Las formulaciones pueden prepararse por cualquier método conocido en el arte de la farmacia, por ejemplo, empleando métodos tales como los descriptos en la referencia de Gennaro y col. : Remington's Pharmaceutical Sciences (Ed. 18, Mack Publishing Company, 1990; ver, en especial, Parte 8: "Pharmaceutical Preparations and their Manufacture) . Dichos métodos habitualmente incluyen una etapa de contacto de los ingredientes activos con el portador, que constituye uno o más ingredientes auxiliares. Dichos ingredientes auxiliares incluyen, por ejemplo, rellenos, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes y agentes humectantes. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden presentarse, por ejemplo, como unidades separadas tales como pastillas, comprimidos o cápsulas, donde cada una contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo; como un polvo o como gránulos; como una solución o suspensión.

Los ingredientes activos además pueden presentarse como un bolo o una pasta, o pueden estar contenidos dentro de liposomas . Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos desintegrantes tales como almidón (y preferentemente, almidón de maíz, papa o mandioca), ácido alginico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona , sacarosa, gelatina y goma de acacia. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco, a menudo son útiles para propósitos de compresión. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en este aspecto además comprenden lactosa o azúcar de leche, y también, polietilenglicoles de alto peso molecular. Las formulaciones adecuadas para administración oral, alternativamente, pueden presentarse, por ejemplo, como líquidos. Cuando se desean elíxires o suspensiones acuosas para administración oral, los ingredientes activos pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, material colorante o tinturas, y si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los anteriores. Las formulaciones liquidas pueden ser particularmente útiles para la administración a niños. En general, cuando se preparan formulaciones liquidas para administración a niños, es conveniente evitar o minimizar el uso de alcohol en la formulación. Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse, por ejemplo, como un supositorio o una enema. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de agentes terapéuticos, ya sea en aceite de sésamo o de maní, ya sea en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas pueden ser reguladas adecuadamente según lo necesario, y el diluyente liquido puede tornarse isotónico. Las soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticula , intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo sin dificultad por medio de técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en el arte. Las formulaciones parenterales pueden presentarse en recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo, en ampollas o viales sellados, y pueden almacenarse en condiciones de secado por congelación (liofilizadas) ; en estas condiciones, solo se necesita el portador liquido estéril, por ejemplo, agua, antes del uso.

Las composiciones preferidas para administración de las combinaciones de la invención mediante inyección incluyen aquellas que comprenden los agentes terapéuticos junto con un agente tensioactivo (o surfactante o agente humectante) , o en forma de una emulsión (como una emulsión de agua en aceite o de aceite en agua) . Los agentes tensioact ivos adecuados abarcan, en particular, agentes no iónicos, tales como polioxietilenosorbitanos (por ejemplo, Tween.TM 20; 40; 60; 80; u 85) y otros sorbitanos (por ejemplo, Span.TM 20; 40; 60; 80; u 85) . Las composiciones con un agente tensioactivo convenientemente comprenderán entre 0,05 y 5% de agente tensioactivo, y preferentemente, entre 0,1 y 2,5%. Se apreciará que, si es necesario, pueden agregarse otros ingredientes, por ejemplo, manitol u otros vehículos aceptables para uso farmacéutico. Las emulsiones adecuadas pueden prepararse usando emulsiones de grasas comerciales, tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. Los agentes terapéuticos o bien pueden disolverse en una composición de emulsión premezclada, o alternativamente, pueden disolverse en un aceite (por ejemplo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendras), y la emulsión puede formarse con la mezcla con un fosfolípido (por ejemplo, fosfolípidos de huevos, fosfolípidos de soja o lecitina de soja) y agua. Se apreciará que pueden agregarse otros ingredientes, por ejemplo, glicerol o sacarosa, a fin de ajustar la tonicidad de las emulsiones. Las emulsiones adecuadas en general contendrán hasta 20% de aceite, por ejemplo, entre 5 y 20%. La emulsión de grasa, preferentemente, comprenderá gotas de grasa entre 0,1 y 1,0 .mu.m, en particular, entre 0,1 y 0,5 .mu.m, y tendrán un pH en el rango de 5,5 a 8,0. Las composiciones para inhalación o insuflación comprenden soluciones y suspensiones en solventes aceptables para uso farmacéutico, acuosos u orgánicos, o sus mezclas, y polvos. Las composiciones liquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados aceptables para uso farmacéutico, como se establece con anterioridad. Preferentemente, las composiciones se administran por la vía oral o nasal respiratoria, para un efecto local o general. Las composiciones en solventes aceptables para uso farmacéutico, preferentemente estériles, pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del dispositivo nebulizador ; o el dispositivo nebulizador puede adjuntarse a una máscara facial, una tienda o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones de soluciones, suspensiones o polvos pueden administrarse, preferentemente, por vía oral o nasal, desde dispositivos que liberan la formulación de un modo apropiado.

Las composiciones de la presente invención también pueden presentarse para administración en forma de parches transdérmicos , usando tecnología convencional. Las composiciones además pueden administrarse por medio de la cavidad bucal, usando, por ejemplo, obleas de absorción. 5. Usos. La administración de las combinaciones de la invención es útil para el tratamiento, la prevención, la demora o la reducción de la gravedad de la depresión o de otro trastorno emocional sufrido por el individuo, o para el cual el individuo está predispuesto, o de uno o más síntomas de depresión o de otro trastorno emocional. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, las combinaciones de uno o más compuestos de la fórmula I y uno o más antidepresivos son útiles en el tratamiento de trastornos tales como trastornos depresivos mayores de un solo episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica; depresión melancólica, que abarca anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar a la madrugada, y retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva), que abarca aumento del apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad, ansiedad y fobias, trastorno afectivo estacional, o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotimico . En algunas realizaciones, las combinaciones de la invención se usan para tratar la depresión. En algunas realizaciones, las combinaciones de la invención se usan para tratar el trastorno bipolar. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de uno o más trastornos depresivos, tales como trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo estacional, trastorno distimico, trastorno emocional inducido por sustancias, trastorno depresivo no especificado de otro modo, y depresión resistente al tratamiento . Otro aspecto de la presente invención provee un método para el tratamiento de uno o más episodios emocionales, tales como episodio depresivo mayor, episodio maniaco, episodio mixto y episodio hipomaniaco ; y trastornos de adaptación, tales como trastornos de adaptación con ansiedad o estado anímico deprimido. Las combinaciones de la presente invención además son útiles para el tratamiento de síntomas relacionados con trastornos depresivos que incluyen síntomas somáticos tales como dolor neuropático y disfunción sexual. Otros síntomas somáticos abarcan desesperación, indefensión, ansiedad y preocupaciones, olvidos con signos objetivos de daño cognitivo o sin ellos, pérdida de la sensación de placer (anhedonia) , movimiento lento, irritabilidad, y falta de interés en el cuidado personal, por ejemplo, poca adherencia a regímenes médicos o dietarios. En ciertas realizaciones, la presente invención provee un método para el tratamiento de la disfunción sexual relacionada con la depresión. En otras realizaciones, la presente invención provee un método para el tratamiento de la disfunción sexual asociada con la administración de un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) para el tratamiento de un trastornos depresivo u otro trastorno. Las combinaciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de la disfunción sexual en el hombre (por ejemplo, disfunción eréctil (MED, por sus siglas en ingles)) y en la mujer (disfunción sexual femenina (FSD, por sus siglas en inglés)), por ejemplo, el trastorno de excitación sexual femenina (FSAD, por sus siglas en inglés) . En otras realizaciones, la presente invención provee un método para el tratamiento de uno o más trastornos asociados con la disfunción sexual, entre ellos: HSDD, caracterizado por la deficiencia o ausencia de fantasías sexuales y deseo de actividad sexual; FSAD, caracterizado por la incapacidad persistente o recurrente para lograr o mantener hasta el final de la actividad sexual, una adecuada respuesta de lubricación y congestión, a la excitación sexual; FOD, caracterizado por la ausencia o demora persistente o recurrente del orgasmo, luego de una fase de excitación sexual normal; trastornos sexuales de dolor, tales como dispareunia y vaginismo; y HSDD, caracterizado, en la mujer, por la falta o el escaso deseo sexual, o la falta o escasos pensamientos o fantasías sexuales . De manera sorprendente, se halló que los compuestos de la presente invención proveen un rápido inicio de acción, en comparación con otros agentes terapéuticos utilizados habitualmente para el tratamiento de la depresión y de trastornos depresivos. Alternativa o adicionalmente, las combinaciones de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos emocionales, tales como trastorno distímico con inicio temprano o tardío y con características atípicas o sin ellas; demencia del tipo Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con estado anímico deprimido; demencia vascular con estado anímico deprimido; trastornos inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos , inhalantes, opioides, fenciclidina , sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y trastorno de adaptación con estado anímico deprimido. El término "tratamiento", de acuerdo con esta solicitud, se refiere a la reversión, el alivio, la demora del inicio, la inhibición del avance o la prevención de la depresión o de otro trastorno emocional, o de uno o más de sus síntomas, como se describe en esta solicitud. En algunas realizaciones, el tratamiento puede aplicarse luego de la manifestación de uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, puede administrarse el tratamiento antes de los síntomas (por ejemplo, en vista de antecedentes de síntomas o de uno o más factores diferentes de predisposición) , o después de la resolución de los síntomas, por ejemplo, a fin de prevenir o demorar su reaparición. Los individuos por tratar de acuerdo con la presente invención abarcan aquellos que sufren de depresión o de un trastorno emocional, y aquellos que están predispuestos a la depresión o a un trastorno emocional. En general, se considera que un paciente sufre de depresión o de un trastorno emocional si muestra un conjunto apropiado de síntomas aceptados. Se considera que un paciente está predispuesto a la depresión o a un trastorno emocional si, por ejemplo, tiene antecedentes familiares de depresión o del trastorno emocional, o porta un rasgo genético de predisposición conocido. Además, puede considerarse que un paciente está predispuesto si ha manifestado uno o más síntomas de depresión o del trastorno emocional, o si anteriormente ha experimentado un episodio de depresión o del trastorno emocional. En algunas realizaciones, las combinaciones de la invención son útiles para la depresión resistente al tratamiento. En otras realizaciones, cuando se administran a fin de tratar la depresión u otros trastornos emocionales, las combinaciones de la invención muestran menos efectos secundarios indeseables que los observados con la administración del antidepresivo solo, en una cantidad que logra el alivio comparable de la depresión. Alternativa o adicionalmente , las combinaciones de la invención muestran un inicio más rápido de actividad que los antidepresivos solos. Los expertos en el arte además apreciarán que, en particular, dada la alta comorbilidad de la depresión y los trastornos psicóticos, las combinaciones de la invención también pueden emplearse a fin de tratar uno o más trastornos psicóticos o sus síntomas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las combinaciones de la invención pueden usarse en el tratamiento de trastornos o episodios psicóticos. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, las combinaciones de uno o más compuestos de la fórmula I y uno o más agentes antipsicóticos pueden usarse en el tratamiento de la esquizofrenia, que abarca el tipo paranoide, el tipo desorganizado, el tipo catatónico y el tipo indiferenciado; trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no identificado de otro modo; psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada con la demencia de Alzheimer; psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson; psicosis asociada con la enfermedad de cuerpos de Lewy; trastornos bipolares tales como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotimico ; demencia y depresión con rasgos psicóticos. En algunas realizaciones, las combinaciones de la invención son útiles en el tratamiento de trastorno bipolar. Una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados puede hallarse en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ata. edición, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994), incorporada en la presente solicitud a modo de referencia en su totalidad. En algunas realizaciones, las combinaciones de la invención se usan para tratar esquizofrenia. En algunas realizaciones, las combinaciones de la invención se usan para tratar trastorno bipolar.

EJEMPLOS Evaluación de la eficacia en el ensayo de suspensión de cola .

El compuesto 1, se usó con el objetivo de ejemplificar la eficacia de los compuestos de la presente invención en el ensayo de suspensión de cola. Si bien no es un modelo directo de depresión, el ensayo de suspensión de cola es un ensayo que puede evaluar los efectos de tipo antidepresivo de los fármacos. En este ensayo, son eficaces los fármacos clínicamente eficaces tales como Prozac ( fluoxetina) . Específicamente, estos fármacos disminuyen el período de tiempo que los ratones permanecen inmóviles luego de ser colgados de la cola, con la cabeza hacia abajo, durante el ensayo. Es imposible determinar si un ratón en realidad está deprimido. Sin embargo, el hecho de que los antidepresivos clínicamente eficaces reducen la inmovilidad le otorga validez predictiva a este modelo. Animales En este estudio, se emplearon ratones machos Swiss Webster (Charles River) que pesaban 25-35 g. Los ratones se albergaron en grupos de cinco por jaula en una instalación acreditada por la AALAC, que se mantuvo con un ciclo de 12 horas de luz (luces encendidas a las 6:00 h) , y tuvieron libre acceso a alimentos y agua. Los grupos experimentales consistieron en 12 ratones, asignados a grupos de tratamiento al azar. Todos los experimentos se efectuaron entre las 9:00 AM y el mediodía, de acuerdo con las pautas para el cuidado y uso de animales de laboratorio ("Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis") adoptadas y promulgadas por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (National Institutes of Health) ( Pub . 85-23, 1985) . Fármacos y reactivos Se prepararon soluciones frescas de compuesto 1 y paroxetina; cada una se disolvió en agua destilada. Todos los fármacos se inyectaron i. p. en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los tratamientos de combinación se trataron en forma conjunta, 30 minutos antes del ensayo. El procedimiento que se siguió en este estudio fue una variante de aquel originalmente descripto por Steru y col. (1985). Treinta minutos después del tratamiento, los ratones se suspendieron desde la cola, con la cabeza hacia abajo, usando cinta adhesiva de laboratorio (VWR International), de una barra metálica plana conectada a un detector de deformación dentro de una cámara de suspensión de cola (Med Associates). Se registró automáticamente el tiempo que los ratones permanecieron inmóviles durante una sesión de ensayo de 6 minutos. Se evaluaron ocho ratones en forma simultánea dentro de cámaras separadas. La información recogida se expresó como la media de tiempo de inmovilidad, y se efectuó el análisis estadístico usando un ensayo ANOVA unilateral con mínima diferencia significativa (LSD, por sus siglas en inglés) post-hoc. Resultados Ninguna dosis de compuesto 1 (1 ó 3 mg/kg) sola produjo un efecto de tipo antidepresivo. Una dosis de 30 mg/kg de paroxetina sola produjo una disminución del 18% en la inmovilidad (ns) . La combinación de 30 mg/kg de paroxetina con 1 y 3 mg/kg de compuesto 1 produjo disminuciones en el tiempo de inmovilidad de 24% y 35%, respectivamente, lo que indica una mejoría de los efectos de tipo antidepresivos de la paroxetina. Ver Figura 1. Las descripciones totales de cada patente, solicitud de patente y publicación citadas o descriptas en este documento se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia. Si bien hemos presentado una cantidad de realizaciones de esta invención, es evidente que nuestra interpretación básica puede alterarse, a fin de proporcionar otras realizaciones que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención debe definirse por las reivindicaciones adjuntas, y no por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ej emplo . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición caracterizada porque comprende: (a) uno o más antidepresivos; (b) un portador, coadyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico; y (c) un compuesto de la fórmula I: o una sal aceptable para uso farmacéutico de el compuesto, en donde: Z designa un enlace simple o doble; n es 1 ó 2 ; m es 0 ó 1 ; R1 y R2 son independientemente halógeno, -CN, -R, -0R, -perfluoralquilo Ci- 6 , u -Operfluoralquilo Ci-6; cada R es, de manera independiente, hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6; R3 y R4 se toman juntos, con los átomos de carbono a los cuales están ligados, para formar un anillo de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR; y R5 y R6 son independientemente -R. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque rrrr designa un enlace simple. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque: R1 es R, OR, halógeno, ciano o -perfluoralquilo C1-3; y R2 es R, OR, halógeno, ciano o -perfluoralquilo C1-3. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque por lo menos uno de R1 y R2 es -OH. 5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque R3 y R4 se toman juntos, con los átomos de carbono a los cuales están ligados, para formar un anillo de 5 a 8 miembros, saturado o insaturado, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de modo independiente de halógeno, -R u OR. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el compuesto es de la fórmula I-a o I-b: I-a I-b o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico. 7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el compuesto es de la fórmula I-c o I-d:

I-c I-d o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto es de la fórmula II o III: II III o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico. 9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el compuesto es de la fórmula I-e o I-f: o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico. 10. La composición de conformidad con la reivindicación caracterizada porque el compuesto es de la fórmula IV o V: IV o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I se selecciona de: 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10,11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , ] diazepino [ 6 , 7 , 1- j ] quinolina ; 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10,11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [c] [1, 4]diazepino [6,7, quinolina; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-iJ ] quinolina ; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , ] quinolina;
2-fenil-4 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; 2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; 1-fluor-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , } quinolina ; l-fluor-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , ] quinolina ; 1- (trifluormetil) -4 , 5 , 6 , 7 , 9 , 9a , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , ] quinolina; 1-f luor-2-metoxi- , 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [1,4] dia zepino [ 6, 7 , ] quinolina ; 1-fluor-2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclo-hepta [c] [l,4]diazepino[6,7, l-ij]quinolina; 4,5,6,7,9, 9al0, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1- j ] quinolina; 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; (-) -4, 5, 6, 7, 9, 9al0, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1- j ] quinolina; (9aR, 14aS) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , ] quinolina; (9aS,14a.R)-4,5,6,7,9,9a,10,ll,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta [ c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , ] quinolina; 4, 5, 6, 7, 9a, 10, 11, 12, 13, 13a-decahidro-9H-[1, 4] diazepino [6, 7, 1-de] fenantridina; 1,2,3,4,9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,-hi]indol; 1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (7bS, lOaS) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol; (7bR, lOaR) -1,2, 3, 4, 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1- hi] indol; (7bR, lOaR) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; 6-metil-l, 2, 3,4,9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7 , 1-hi ] indol ; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3, 4, 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (2S) - (rel-7bS, lOaS) -2-metil-1 , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (2R) - (rel-7bR, 10aR) -2-metil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (2R) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3 , 4, 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol; (2R) - (rel-7bS, lOaS) -2-metil-l , 2 , 3 , 4, 8, 9, 10, 10a-octahidro- 7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7 , 1-hi ] indol ; rel-(4S,7bS,10aS) -4-metil-l, 2, 3, , 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi]indol; reí- (4S, 7bS, lOaS) -4-metil-l , 2 , 3, , 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b]-[l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; reí- (4R, 7bS, lOaS) - -met il-1 , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; 9-metil-l, 2, 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (7bR, 9R, lOaR) -9-metil-l , 2 , 3 , ,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; 9, 9-dimetil-l, 2, 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta[l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (7bR, lOaR) -9, 9-dimetil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; y (7bS, lOaS) -9, 9-dimetil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; o una sal aceptable para uso farmacéutico de los compuestos . 12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el compuesto es la sal de clorhidrato. 13. Un producto caracterizado porque comprende: (a) uno o más antidepresivos; (b) un portador, coadyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico; y (c) un compuesto de la fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como una preparación combinada para administración sucesiva, simultánea o separada, en el tratamiento o la prevención de la depresión o de otros trastornos emocionales. 14. La composición o el producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI), inhibidores de la recaptación de norepinefriña (NRI), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefriña combinados (SNRI) , inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMA) , inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4), antagonisas del factor de liberación de cort icotropina (CFR) , antagonistas del receptor adrenérgico alfa, y sus combinaciones. 15. La composición o el producto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en adinazolam, alaproclato, amineptina, amitript ilina , combinación de amitriptilina/clordiazepoxida, amoxapina, atipamezol, azamianserina , bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, buproprión, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clomipramina , clovoxamina , dazepinil, deanol, demexiptilina , desipramina, O-desmetilvenlafaxina, dibenzepina, dotiepina, doxepina, droxidopa, duloxetina, enefexina, escitalopram, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, fluoxetina, fluvoxamina , idazoxán, imipramina , indalpina, indeloxazina , iprindol, isocarboxazid, levoprotilina, litio, litoxetina, lofepramina, maprotilina , medifoxamina, metapramina , metralindol, mianserina, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, moclobemida, montirelina, nebracetam, nefazodona, nefopam, netazodano, nialamida, nomifensina , ñorfluoxetina , nortriptilina , orotirelina, oxaflozano, paroxetina, fenelzina, pinazepam, pirlindona, pizotilina, protriptilina , reboxetina, ritanserina, rolipram, selegilina, sercloremina , sertralina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina , sulpirida, teniloxazina , tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimiprimina , venlafaxina, veraliprida, viloxazina, viqualina, zimelidina, zometrapina, y sus sales aceptables para uso farmacéutico, y sus combinaciones. 16. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de depresión o de un trastorno emocional. 17. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de ansiedad . 18. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de un trastorno psicótico. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el paciente sufre de esquizofrenia. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el paciente sufre de trastorno bipolar. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI), inhibidores de la recaptación de norepinefriña (NERI), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefriña combinados (SNRI), inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMA) , inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4), antagonisas del factor de liberación de corticotropina (CFR) , antagonistas del receptor adrenérgico alfa, y sus combinaciones. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en adinazolam, alaproclato, amineptina, amitriptilina, combinación de amitriptilina/clordiazepoxida, amoxapina, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, buproprión, caroxazona, cericlamina, cianopramina , cimoxatona, citalopram, clemeprol, clomipramina , clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, desipramina, O-desmet ilvenlafaxina , dibenzepina, dotiepina, doxepina, droxidopa, duloxetina, enefexina, escitalopram, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, fluoxetina, fluvoxamina, idazoxán, imipramina, indalpina, indeloxazina , iprindol, isocarboxazid, levoprotilina , litio, litoxetina, lofepramina, maprotilina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, moclobemida, montirelina, nebracetam, nefazodona, nefopam, netazodano, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, nortript ilina , orotirelina, oxaflozano, paroxetina, fenelzina, pinazepam, pirlindona, pizotilina, protriptilina , reboxetina, ritanserina, rolipram, selegilina, sercloremina , sertralina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina , sulpirida, teniloxazina , tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimiprimina, venlafaxina, veraliprida, viloxazina, viqualina, zimelidina, zometrapina, y sus sales aceptables para uso farmacéutico, y sus combinaciones. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la administración de la composición es oral. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el paciente sufre de depresión. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el paciente sufre de ansiedad. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el paciente además sufre de un trastorno psicótico. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el paciente sufre de esquizofrenia. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el paciente sufre de trastorno bipolar. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el paciente sufre de un trastorno emocional seleccionado del grupo que consiste en trastorno distimico con inicio temprano o tardío y con características atípicas o sin ellas; demencia del tipo Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con estado anímico deprimido; demencia vascular con estado anímico deprimido; trastornos inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; trastorno de adaptación con estado anímico deprimido; y sus combinaciones.