MX2008012092A - Tratamiento del dolor. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona un método para tratar el dolor en un mamífero que incluye administrar a un mamífero que necesita el tratamiento una cantidad efectiva para tratar el dolor de un compuesto de la Fórmula I: (ver fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, n y m son como se definió y describió en la presente. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas para tratar el dolor que contienen una cantidad efectiva para tratar el dolor de un compuesto de Fórmula I.

Description

TRATAMIENTO DEL DOLOR ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la literatura se ha descripto y caracterizado el dolor de muchas distintas maneras. Por ejemplo, el dolor puede ser intenso, localizado, agudo o punzante, y/o sordo, doloroso, difuso o irritante, en su naturaleza. El dolor también puede ser centralizado (o sea, producirse en el asta posterior de la columna vertebral, el tronco cerebral y cerebro), o periférico (o sea, producirse en el sitio de la lesión y tejido circundante) . El dolor que dura largos periodos de tiempo (o sea, es persistente) generalmente se denomina dolor crónico. Ejemplos de dolor crónico son el dolor neuropático, el dolor inflamatorio, y el dolor de cáncer. Estos dolores pueden estar relacionados con hiperalgesia y/o alodinia, donde la hiperalgesia se refiere a un aumento de la sensibilidad a un estimulo en general nocivo y alodinia se refiere a un aumento de la sensibilidad a un estimulo en general no nocivo. Un tipo de dolor crónico que habitualmente carece de un tratamiento farmacológico adecuado es el dolor neuropático.

Generalmente se caracteriza el dolor neuropático como un dolor crónico causado por lesiones o cambios patológicos en los sistemas nerviosos periférico o central. Ejemplos de cambios patológicos relacionados con el dolor neuropático incluyen sensibilización neuronal prolongada periférica o central, REF. : 196096 lesiones relacionadas con la sensibilización central de las funciones inhibidoras y/o excitadoras del sistema nervioso e interacciones anormales entre los sistemas nerviosos parasimpático y simpático. Existe una gran variedad de estados clínicos que pueden estar asociados con o formar la base del dolor neuropático incluyendo por ejemplo diabetes, dolor post-traumático producto de una amputación, dolor de la parte inferior de la espalda, cáncer, lesiones químicas o toxinas, otro tipo de cirugías mayores, lesiones de los nervios periféricos debidas a lesiones traumáticas de compresión, déficits nutricionales , o infecciones tales como herpes o VIH. En la actualidad existen varios tipos de agentes que se usan para tratar el dolor tales como por ejemplo, analgésicos no narcóticos tales como aspirina, acetaminofeno o ibuprofeno; drogas anti-inflamatorias no esferoides (NSAID) ; analgésicos narcóticos tales como morfina, hidromorfona, fentanilo, codeína o meperidina; esferoides tales como prednisona o dexametasona; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, desipramina, o imipramina; antiepilépticos tales como gabapentina, carbamazepina, topiramato, valproato de sodio o fenitoína; o combinaciones de estos distintos agentes. Sin embargo, estos agentes resultan en general ineficaces para tratar el dolor de naturaleza crónica y pueden tener efectos adversos tales como letargo, mareos, boca seca, aumento de peso, dificultades de la memoria y/o hipotensión ortostática.

Recientemente también ha surgido interés por tratar el dolor con inhibidores de los receptores de N-metil-D-aspartato ( "NDA" ) para tratar el dolor (de aquí en más llamados "antagonistas del receptor de NMDA") . A pesar de que algunos de los compuestos resultan prometedores, su utilidad clínica se ha visto limitada debido a los efectos adversos tales como dolor de cabeza, aumento del ritmo cardiaco, aumento de la presión sanguínea; dificultades de la función motora tales como ataxia, o sedación; y/o efectos psicotomiméticos tales como mareos, alucinaciones, disforia o dificultades de la función cognitiva que se observan cuando se los administra en dosis analgésicas. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar terapias optimizadas para el tratamiento del dolor. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar el dolor en un mamífero que incluye administrar a un mamífero que necesita el tratamiento una cantidad efectiva para tratar el dolor de por lo menos un compuesto que tiene la Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: indica un enlace simple o doble n es 1 o 2 ; m es O o 1 ; R1 y R2 son cada uno independientemente halógeno, -CN, -R, -OR, -perfluoroalquilo Ci_6, o -Operfluoroalquilo 0?-6; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo R3 y R4 se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -R, o OR; y R5 y R6 son cada uno independientemente -R. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva para tratar el dolor de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y por lo menos un vehículo farmacéutico u otro ingrediente. En algunas realizaciones de la invención, se administra un compuesto de Fórmula I en combinación con otro agente para aliviar el dolor y/o con uno o más agentes para reducir los efectos secundarios del agente para aliviar el/los dolor/es. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de Fórmula I preparados para su administración en el tratamiento del dolor en un mamífero. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se proporciona en una forma de dosificación unitaria. La presente invención proporciona además empaques terapéuticos que contienen uno o más compuestos de Fórmula I en una forma de dosificación unitaria para tratar el dolor en un mamífero. Se sabe bien que el neurotransmisor 5-HT tiene un papel importantísimo en la inhibición de la transmisión nociceptiva. Diversos estudios han demostrado que por lo menos 4 familias de receptores 5-HT están presentes en las rutas de procesamiento del dolor e incluyen 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, y 5-HT4 (1-2) . Por otra parte, aunque poco se sabe de los mecanismos exactos, parece que los receptores de 5-HT2c tienen un papel inhibidor en el dolor neuropático (3-5) . En resumen, los agonistas de 5-HT2C pueden resultar efectivos en el tratamiento de la neuropatía diabética, la neuralgia post-herpética, dolor de la parte inferior de la espalda, dolor del miembro ausente, dolor visceral (crónico y agudo) , dolor en el síndrome de colon irritable, dolor de la enfermedad de colon irritable, fibromialgia y síndrome de dolor regional complejo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la efectividad de Compuesto 1 en el modelo de alodinia táctil. La Figura 2 muestra la efectividad de Compuesto 2 en el modelo de hiperalgesia mecánica.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION 1. Compuestos La presente invención utiliza agonistas, o agonistas parciales, del receptor de 5-HT2c de Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Z indica un enlace simple o doble; n es 1 o 2 ; m es 0 o 1 ; R1 y R2 son cada uno independientemente halógeno, -CN, -R, -OR, -perfluoroalquilo Ci_6, o -Operfluoroalquilo Ci-6; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6 ; R3 y R4 se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -R, o OR; y R5 y R6 son cada uno independientemente -R. Tal como se usa en la presente, el término "alquilo" incluye, pero no se limita a, cadenas rectas y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o t-butilo. Los términos "halógeno" o "halo", tal como se usan en la presente, se refieren a cloro, bromo, flúor o yodo. El término "perfluoroalquilo" , tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, donde cada átomo de hidrógeno en el grupo alquilo está reemplazado por un átomo de flúor. Els grupos perfluoroalquilo incluyen -CF3. Los términos "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva," tal como se usan en la presente, se refieren a la cantidad de un compuesto o combinación que, cuando se la administra a un individuo, es efectiva para tratar, prevenir, retardar, o reducir la gravedad de una condición que sufre el paciente. En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de acuerdo con la presente invención es una cantidad suficiente para tratar, prevenir, retardar el inicio de, o de alguna manera, mejorar por lo menos un síntoma de un trastorno o episodio psicótico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales derivadas por tratamiento de un compuesto de Fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico tal como, por ejemplo, ácido acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico , fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metansulfónico, etansulfónico, toluensulfónico, salicílico, benzoico o ácidos aceptables también conocidos. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona la sal de clorhidrato de un compuesto de Fórmula I . El término "paciente", tal como se usa en la presente, se refiere a un mamífero. En ciertas realizaciones, el término "paciente" se refiere a un humano. Los términos "administrar" o "administración", tal como se usan en la presente, se refieren tanto a administrar directamente un compuesto o composición a un paciente, como a administrar un derivado de prodroga o análogo del compuesto al paciente, que formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa en el cuerpo del paciente. Los compuestos de Fórmula I, como se definieron anteriormente o en las clases y subclases descriptas en la presente, tienen afinidad por, y actividad agonista o agonista parcial en el subtipo 2C de los receptores de serotonina del cerebro . 2. Descripción de Compuestos representativos: En ciertas realizaciones, GG? indica un enlace simple.

En otras realizaciones, ? indica un enlace doble. En ciertas realizaciones, el grupo R1 de Fórmula I es R, OR, halógeno, ciano, o -perfluoroalquilo C1-3. En otras realizaciones, el grupo R1 de Fórmula I es hidrógeno, halógeno, ciano, -0R donde R es alquilo C1- 3 , o trifluorometilo . Según otra realización, el grupo R1 de Fórmula I es hidrógeno. En ciertas realizaciones, el grupo R2 de Fórmula I es R, OR, halógeno, ciano, o -perfluoroalquilo C1- 3 . En otras realizaciones, el grupo R2 de Fórmula I es hidrógeno, halógeno, ciano, -OR donde R es hidrógeno, alquilo Ci_3, o trifluorometilo . Según otra realización, el grupo R2 de Fórmula I es hidrógeno. Según un aspecto de la presente invención, por lo menos uno de los grupos R1 y R2 de Fórmula I es -OH. Según otro aspecto de la presente invención, ambos grupos R1 y R2 de Fórmula I son -OH. Según otra realización, cada uno de los grupos R1 y R2 de Fórmula I es hidrógeno. De acuerdo con otra realización adicional, cada uno de los grupos R5 y R6 de Fórmula I es hidrógeno . Como se definió más arriba en lineas generales, los grupos R3 y R4 de Fórmula I se toman juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -R, u OR. De acuerdo con una realización, los grupos R3 y R4 de Fórmula I se toman juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -R, o OR. En ciertas realizaciones, los grupos R3 y R4 de Fórmula I se toman juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -R, u OR. El anillo de 4 a 8 miembros (preferiblemente 5 a 8 miembros, más preferiblemente 5 a 6 miembros) es preferiblemente un anillo carbociclico . El anillo de 4 a 8 miembros (preferiblemente 5 a 8 miembros, más preferiblemente 5 a 6 miembros) está preferiblemente saturado. Sin embargo, si el anillo de 4 a 8 miembros (preferiblemente 5 a 8 miembros, más preferiblemente 5 a 6 miembros) está insaturado, la insaturación puede ser olefinica o aromática. Como se definió más arriba en lineas generales, n es 1 o 2. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmulas I-a y I-b: I-a I-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 es como se definió más arriba para los compuestos de Fórmula I y se describió para las clases y subclases más arriba y en la presente. Como se definió más arriba en lineas generales, m es 0 o 1. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmulas I-c y I-d: I-c I-d o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de n, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 es como se definió más arriba para los compuestos de Fórmula I y se describió para las clases y subclases más arriba y en la presente. En otras realizaciones, n es 1, m es 1, y los grupos R3 y R4 de Fórmula I se toman juntos para formar un anillo saturado de 5 miembros y el compuesto es de Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de R1, R2, R5, y R6 es como se definió más arriba para los compuestos de Fórmula I y se describió para las clases y subclases más arriba y en la presente. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto, donde n es 1, m es 0, y los grupos R3 y R4 de Fórmula I se toman juntos para formar un anillo saturado de 5 miembros y el compuesto es de Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de R1, R2, R5, y R6 es como se definió más arriba para los compuestos de Fórmula I y se describió para las clases y subclases más arriba y en la presente. Los Compuestos de la presente invención contienen átomos asimétricos de carbono y asi dan origen a estereoisómeros , incluyendo enantiomeros y diastereómeros . En consecuencia, se considera que la presente invención se refiere a todos estos estereoisómeros, asi como a mezclas de los estereoisómeros. A lo largo de toda esta descripción, el nombre del producto de esta invención, donde no se indique la configuración absoluta de un centro asimétrico, debe entenderse que se abarca a los estereoisómeros individuales asi como a las mezclas de estereoisomeros . Según otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de una de las Fórmulas I-e o I-f: I-e I-f o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada uno de n, m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 es como se definió más arriba para los compuestos de Fórmula I y se describió para las clases y subclases más arriba y en la presente. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de una de las Fórmulas IV o V: IV V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R1, R2, R5, y R6 son como se definió más arriba para los compuestos de Fórmula I y en las clases y subclases descriptas anteriormente y en la presente. Cuando se prefiere un enantiómero, éste puede, en algunas realizaciones proporcionarse sustancialmente libre del correspondiente enantiómero. Asi, un enantiómero sustancialmente libre del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aisla o separa por medio de técnicas de separación o se prepara libre del correspondiente enantiómero. "Sustancialmente libre", tal como se usa en la presente, significa que el compuesto está hecho de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En ciertas realizaciones, el compuesto está hecho de por lo menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto está hecho de por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en la materia, incluyendo cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales o prepararse por los métodos descriptos en la presente. Véase, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience , Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977) ; Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Compuestos representativos útiles para los métodos de la presente invención son los que se indican en la siguiente Tabla 1. Tabla 1. Compuestos representativos de Fórmula I 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c ] [1,4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-i ] quinolina ; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [c] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , 1-i ] quinolina ; 2-fenil-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c ] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; 2-metoxi-4, 5, 6, 7 , 9 , 9a , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; l-fluoro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; l-fluoro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 1 a-dodecahidrociclohepta [c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-i ] quinolina ; 1- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-i ] quinolina; l-fluoro-2-raetoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; 1-fluoro-2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclo- hepta[c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; 4, 5, 6, 7, 9, 9al0, 11, 12, 12 a -decahidrociclopenta [c] [ 1, 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina; (-)-4,5,6,7,9, 9al0, 11, 12, 12 a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina; (9aR, 14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,ll,12,13,14,14a-dodecahidrociclohepta [ c ] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-ij ] quinolina ; (9aS, 14 aR) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14 a -dodecahidrociclohepta [c] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; 4, 5, 6, 7, 9a, 10, 11, 12, 13, 13a-decahidro-9H- [l,4]diazepino[6,7,l-de]fenantridina; 1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,-hi] indol ; 1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; (7bS, lOaS) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; (7bR, lOaR) -1,2,3,4,8,9, 10 , 10a-octahidro-7bH-ciclopenta- [b] [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1- hi] indol; (7bR, lOaR) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta- [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; 6-metil-l, 2, 3, 4, 9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [1, 4 ] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l, 2, 3,4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8 , 9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; (2S) - (rel-7bS, lOaS) -2-metil-l, 2, 3,4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; (2R) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8 , 9, 10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (2R) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b ] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; (2R) - (rel-7bS, lOaS ) -2-metil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; reí- (4S, 7bS, lOaS) -4-metil-l , 2 , 3, 4 , 8 , 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta[b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol reí- (4S, 7bS, lOaS) -4-metil-l , 2 , 3, 4, 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] - [ 1 , 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol; reí- (4R, 7bS, lOaS ) -4-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8 , 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol; 9-metil-l, 2, 3, , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1 -hi] indol; (7bR, 9R, lOaR) -9-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8 , 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]d iazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; 9, 9-dimetil-l, 2, 3, 4, 8, 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [l,4]diazepino[6,7, 1-hi] indol ; (7bR, 10aR) -9, 9-dimetil-l , 2 , 3 , 4 , 8 , 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; y (7bS, 10aS) -9, 9-dimetil-l , 2 , 3 , 4 , 8 , 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la sal de clorhidrato de cada uno de los compuestos anteriores. Los entendidos en la materia también observarán que la referencia a un compuesto en la presente incluye obviamente la referencia a todas y cualquiera de las formas relacionadas tales como polimorfos, hidratos, etc. También, los compuestos pueden proporcionarse como pro-drogas u otras formas convertidas en el agente activo mediante manufactura, procesamiento, formulación, entrega, o en el cuerpo. Se observará además que los principios de la presente invención se aplican a todas las formas radiomarcadas de los compuestos citados en la presente, incluyendo, por ejemplo, aquellos cuyas radiomarcas se seleccionan entre 3H, 1?0, 14C, 18F, 123I y 1251. Els compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de farmacocinética metabólica y en ensayos de vinculación tanto en animales como en humanos. Los compuestos de Fórmula I que se usan de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse o producirse empleando cualquier medio disponible incluyendo los métodos descriptos minuciosamente en la Patente Norteamericana No. 7.129.237 (Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. de Acta 10/422.524, presentada el 24 de abril, 2003), y en la WO2006/052768 (que reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica No. de Acta 60/625,300, presentada el 5 de noviembre, 2004), la totalidad de cada una de las cuales se incorpora asi a la presente como referencia. Sin remitirse a ninguna teoría en particular, los inventores de la presente observan que los compuestos de Fórmula I son agonistas altamente específicos del receptor de 5HT2c- Específicamente, la presente invención adhiere a las observaciones de que el neurotransmisor 5-HT tiene un papel importantísimo en la inhibición de la transmisión nociceptiva y que varios estudios han demostrado que por lo menos 4 familias de receptores de 5-HT se hallan presentes en las rutas de procesamiento del dolor e incluyen 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, y 5-HT4 (Doly et al., J Comp Neurol. 476 ( 4 ) : 316-329, 2004 ; Ridet et al., J. Neurosc. Res 38 ( 1) : 109-21 , 1994) . Por otra parte, aunque poco se comprenden los mecanismos exactos, parece que los receptores de 5-HT2c tienen una función inhibidora en el dolor neuropático (Obata et al., Pain 108(1-2) :163-9, 2004; Sasaki et al., Anesthesia & Analgesia, Baltimore, D, 96 ( 4 ) : 1072-1078 , 2003; Obata et al., Brain Research 965 ( 1-2 ) : 114 -20 , 2003) . Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, los agonistas de 5-HT2C pueden resultar efectivos en el tratamiento de la neuropatía diabética, la neuralgia post-herpética, el dolor de la parte inferior de la espalda, el dolor del miembro ausente, el dolor visceral (crónico y agudo) , el dolor del síndrome de colon irritable, el dolor de la enfermedad de colon irritable, fibromialgia y síndrome de dolor regional complejo. Además, la presente invención acentúa el hecho de que la calidad de afinidad y selectividad únicas que exhiben los compuestos de Fórmula I pueden proveer un tratamiento efectivo del dolor. Por otra parte, la presente invención reconoce que los compuestos de Fórmula I pueden tratar el dolor con dosis más bajas y/o con menos efectos secundarios que lo habitual con otros tratamientos disponibles. 2. Composiciones farmacéuticas Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse puros para tratar el dolor de acuerdo con la presente invención. Más comúnmente, sin embargo, ¾e administran en el contexto de una composición farmacéutica que, además de contener una cantidad efectiva para tratar el dolor de uno o más compuestos de Fórmula I, pueden incluir uno o más ingredientes conocidos por los expertos en la materia para formular composiciones farmacéuticas. Els ingredientes incluyen, por ejemplo, vehículos (p. ej . , en forma sólida o líquida), agentes saborizantes, lubricantes, solubili zantes , agentes de suspensión, rellenos, deslizante, auxiliares de compresión, aglutinantes, agentes desintegradores de comprimidos, materiales para encapsulación, emulsionantes, búferes, conservantes, edulcorantes, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores, o combinaciones de los mismos. Las composiciones farmacéuticas sólidas contienen preferiblemente uno o más vehículos sólidos, y opcionalmente uno o más de otros aditivos tales como agentes sabori zantes , lubricantes, solubili zantes , agentes de suspensión, rellenos, deslizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes desintegradores de comprimidos o un material para encapsulación. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión o resinas de intercambio iónico, o combinaciones de los mismos. En las composiciones farmacéuticas en polvo, el vehículo es preferiblemente un sólido finamente dividido mezclado íntimamente con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo está normalmente mezclado con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas, y opcionalmente, otros aditivos, y está compactado en una forma y tamaño adecuados. Las composiciones farmacéuticas sólidas, tales como polvos y comprimidos, contienen preferiblemente hasta un 99% del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas liquidas contienen preferiblemente uno o más compuestos de Fórmula I y uno o más vehículos líquidos para formar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, o composiciones presurizadas . Entre los vehículos líquidos farmacéuticamente aceptables se incluyen, por ejemplo agua, solventes orgánicos, aceites o grasa farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de los mismos. El vehículo puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, búferes, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores, o combinaciones de los mismos. Si la formulación líquida se destina al uso pediátrico, resulta conveniente en general evitar la inclusión de alcohol. Ejemplos de vehículos líquidos adecuados para la administración oral o parenteral incluyen agua (preferiblemente con aditivos tales como derivados de celulosa tales como carboximetil celulosa de sodio) , alcoholes o sus derivados (incluyendo alcoholes monohídricos o alcoholes polihídricos tales como glicoles) o aceites (p. ej . , aceite de coco y aceite de arachis fraccionados) . Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. El vehículo líquido para las composiciones presurizadas pueden ser hidrocarburos halogenados u otros propelentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas líquidas en forma de soluciones o suspensiones estériles pueden administrarse parenteralmente , por ejemplo mediante inyección intramuscular, intraperitoneal , epidural, intratecal, intravenosa o subcutánea. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral o transmucosal pueden presentarse en forma de composición o líquida o sólida. En ciertas realizaciones de la presente invención, la composición farmacéutica, además de contener un compuesto de Fórmula I también puede contener cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de otros agentes para aliviar dolores y/o uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos (véase su análisis más adelante). Así, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para tratar el dolor que comprende una cantidad efectiva para tratar el dolor de por lo menos dos diferentes agentes que tienen cada uno individualmente actividad en el tratamiento del dolor, siendo por lo menos uno de los agentes un compuesto de Fórmula I . Los entendidos en la materia observarán que la cantidad de cualquiera de los dos agentes requerida para constituir una "cantidad efectiva para tratar el dolor" en la combinación puede ser distinta de la cantidad necesaria para constituir una cantidad efectiva para tratar el dolor con el agente solo. En ciertas realizaciones, en la combinación se necesita menos cantidad de por lo menos uno de los agentes para tratar el dolor que si se lo emplea solo. En algunas realizaciones de la invención, el dolor se trata empleando una combinación de un compuesto de Fórmula I y un analgésico opioide. En algunas realizaciones de la invención, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosificación unitaria, tal como comprimidos o cápsulas. En la forma, la composición se sub-divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del/de los ingrediente/s activo/s. Las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados, frascos, ampollas, jeringas pre-cargadas o sachets que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido por si mismo, o puede ser una cantidad apropiada de cualquiera de las composiciones en forma envasada. Así, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria para tratar el dolor en un mamífero que contiene una dosis unitaria efectiva para tratar el dolor de por lo menos un compuesto de Fórmula I . Según observará el entendido en la materia, la dosificación unitaria efectiva para tratar el dolor preferida dependerá por ejemplo del método de administración. Una dosificación típica de los compuestos de Fórmula I a menudo varía desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 500 mg, en algunas realizaciones desde aproximadamente 1 mg o aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg . La presente invención también proporciona un empaque terapéutico para presentar los compuestos de Fórmula I a un mamífero en tratamiento por dolor. En algunas realizaciones, el empaque terapéutico contiene una o más dosificaciones unitarias de compuestos de Fórmula I, un envase que contiene las una o más dosificaciones unitarias, y etiquetas con instrucciones sobre el uso del contenido para tratar el dolor en un mamífero. En ciertas realizaciones, la dosis unitaria se presenta en forma de comprimido o cápsula. En algunos casos, cada dosificación unitaria es una cantidad efectiva para tratar el dolor. 3. Otros agentes Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse solos con el objeto de tratar el dolor de acuerdo con la presente invención, o pueden combinarse con uno o más de otros agentes farmacéuticos. En algunas realizaciones de la invención, el/los agente/s farmacéutico/s adicional/es también cuentan con actividad para aliviar el dolor. Alternativa o adicionalmente, los agentes adicionales pueden aliviar uno o más de los efectos secundarios asociados con el/los agente/s para aliviar el dolor, o pueden aliviar uno o más de otros síntomas o condiciones asociados con el dolor o de alguna otra manera importantes para el individuo que sufre de, o es susceptible al, dolor. Así, de acuerdo con la presente invención, el término "agentes para aliviar el dolor" se usa para referirse a cualquier agente que directa o indirectamente trata el dolor o los síntomas del dolor. Ejemplos de agentes indirectos para aliviar los dolores incluyen, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, tales como agentes antirreumáticos . Cuando la presente invención contempla la administración de dos o más agentes farmacéuticos, tales como por ejemplo dos o más agentes para aliviar el dolor, los dos o más agentes pueden administrarse simultáneamente (por ejemplo por separado al mismo tiempo, o juntos en una composición farmacéutica), y/o uno después del otro. En general, se administra un compuesto de Fórmula I y el/los otro/s agente/s farmacéutico/s de manera tal que ambos estén presentes en el cuerpo del mamífero durante un cierto periodo de tiempo para tratar el dolor . También, los dos o más agentes farmacéuticos pueden suministrarse por la misma vía de administración o por rutas diferentes. Que una ruta sea la ideal para la administración puede depender del/de los agente/s en particular elegido/s, muchos de los cuales ya cuentan con su vía de administración recomendada, conocida por los expertos en la materia. Por ejemplo, los opioides se administran generalmente por vía oral, intravenosa, o intramuscular. De modo similar, como se sabe en el arte, la vía de administración puede afectar las dosis de los agentes farmacéuticos en una composición. En general, los agentes farmacéuticos pueden dosificarse y administrarse de acuerdo con prácticas conocidas por los expertos en la materia tales como las dadas a conocer en obras de referencia tales como Physicians' Desk Reference, 55a Edición, 2001, publicada por Medical Economics Co . , Inc., Montvale, NJ. Ejemplos de agentes para aliviar el dolor que pueden administrarse con compuestos de Fórmula I de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, analgésicos tales como analgésicos no narcóticos o analgésicos narcóticos; agentes ant i-inflamatorios tales como agentes antiinflamatorios no esferoides (NSAID) , esferoides o agentes anti-reumát icos ; preparaciones para migraña tales como agentes bloqueadores beta adrenérgicos , derivados de ergot, o isomethepteno; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, desipramina, o imipramina; ant i-epilépticos tales como gabapentina, carbamazepina, topiramato, valproato de sodio o fenitoína; agonistas a2; o inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina/inhibidores selectivos de la reabsorción de norepineferina , o combinaciones de los mismos.

Cualquiera con experiencia en el arte notará que algunos agentes descriptos en la presente actúan en el alivio de múltiples condiciones tales como el dolor y la inflamación, mientras que otros agentes se encargarán de aliviar solamente un síntoma tal como el dolor. Un ejemplo específico de un agente que tiene múltiples propiedades es la aspirina, donde la aspirina es anti-inflamatoria cuando se la emplea en altas dosis pero con dosis más bajas actúa sólo como analgésico. El agente para aliviar el dolor puede incluir cualquier combinación de los agentes antes mencionados, por ejemplo, el agente para aliviar el dolor puede ser un analgésico no narcótico en combinación con un analgésico narcótico. Los analgésicos no narcóticos útiles en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, salicilatos tales como aspirina, ibuprofeno (MOTRIN®, ADVIL®) , ketoprofeno (ORUDIS®) , naproxeno (NAPROSYN®) , acetaminofeno , indometacina o combinaciones de los mismos. Ejemplos de agentes analgésicos narcóticos que pueden usarse en combinación con compuestos de Fórmula I incluyen analgésicos opioides tales como fentenilo, sufentanilo, morfina, hidromorfona , codeína, oxicodona, buprenorfina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o combinaciones de los mismos. Ejemplos de agentes anti-inflamatorios que pueden usarse en combinación con compuestos de Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, aspirina; ibuprofeno; ketoprofeno ; naproxeno; etodolac (LODINE®) ; Inhibidores de COX-2 tales como celecoxib (CELEBREX®) , rofecoxib (VIOXX®) , valdecoxib ( BEXTRA®' , parecoxib, etoricoxib (MK663), deracoxib, 2- ( 4-etoxi-fenil ) -3- ( 4-metansulfonil-fenil ) -pirazolo [ 1 , 5-b] piridazina, 4-(2-oxo-3-fenil-2, 3-dihidrooxazol-4-il ) bencensulfonamida , darbufelona, flosulida, 4- ( 4 -ciclohexil-2-metil-5-oxazolil ) -2-fluorobencensulfonamida ) , meloxicam, nimesulida, 1-metilsulfonil-4- (1, l-dimetil-4- ( 4 -fluorofenil ) ciclopenta-2, 4-dien-3-il) benceno, 4- ( 1 , 5-dihidro-6-fluoro-7-metoxi-3- ( trifluorometil ) - (2) -benzotiopirano (4, 3-c) pirazol-1-il ) bencensulfonamida, 4 , -dimeti 1-2 -fenil-3- ( 4-metilsulfonil ) fenil) ciclo-butenona, 4-amino-N- (4- (2-fluoro-5-trifluorometil ) -tiazol-2-il ) -bencensulfonamida, 1- (7-tert-butil-2, 3-dihidro-3, 3-dimetil-5-benzo-furanil ) -4-ciclopropil butan-l-ona, o sus sales, ásteres o solvatos fisiológicamente aceptables; sulindac (CLINORIL®) ; diclofenac (VOLTAREN®) ; piroxicam (FELDENE®); diflunisal (DOLOBID®), nabumetona (RELAFEN®) , oxaprozin (DAYPRO®), indometacina (INDOCIN®); o esteroides tales como PEDIAPED® solución oral de fosfato de sodio de prednisolona, SOLU-MEDROL® succinato de sodio de metilprednisolona para inyección, PRELONE® marca de prednisolona jarabe.

Otros ejemplos de agentes anti-inflamatorios que pueden usarse para tratar el dolor, por ejemplo asociados con artritis reumatoide, de acuerdo con la presente invención incluyen naproxeno, que se consigue comercialmente en forma de comprimidos de liberación retardada EC-NAPROSYN®, NAPROSYN®, ANAPROX® y comprimidos ANAPROX® DS y NAPROSYN® suspensión de Roche Labs, CELEBREX marca de comprimidos de celecoxib, VIOXX® marca de rofecoxib, CELESTONE® marca de betametasona , ® ® CUPRAMINA marca de cápsulas de penicilamina , DEPEN marca de comprimidos titulables de penicilamina, DEPO-MEDROL marca de suspensión inyectable de acetato de metilprednisolona, ARAVA™ leflunomide comprimidos, AZULFIDIINE EN-tabs marca de comprimidos de liberación retardada de sulfasalazina, FELDENE marca de piroxicam cápsulas, CATAFLAM comprimidos de diclofenac potasio, VOLTAREN ® comprimidos de liberación retardada de diclofenac sódico, VOLTAREN -XR comprimidos de liberación extendida de diclofenac sódico, o ENBREL® productos con etanerecept. Ejemplos de otros agentes adicionales que sirven para tratar inflamaciones, especialmente artritis reumatoide, incluyen inmunosupresores tales como GENGRAF™ marca de cápsulas de ciclosporina, NEORAL marca de cápsulas o solución oral de ciclosporina, o IMURAN ® marca de comprimidos o inyección IV de azatioprina; INDOCIN marca de cápsulas, suspensión oral o supositorios de indometacina ; PLAQUENIL® marca de sulfato de hidroxicloroquina; o REMICADE® infliximab recombinante para inyección IV; o compuestos de oro tales como auranofin o MYOCHRISYINE® inyección de tiomalato de sodio y oro . La presente invención proporciona tratamientos para el dolor en los que se administran los compuestos de Fórmula I con uno o más de otros agentes farmacéuticos que no son agentes para aliviar el dolor. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, los compuestos de Fórmula I pueden administrarse con uno o más de otros agentes farmacéuticos activos para tratar cualquier otro síntoma o condición médica presente en el mamífero que se relaciona o no con el dolor que experimenta el mamífero. Ejemplos de tales agentes farmacéuticos incluyen, por ejemplo, agentes anti-angiogénicos , agentes anti-neoplásticos, agentes contra la diabetes, agentes contra infecciones, o agentes gastrointestinales, o combinaciones de los mismos. Una lista más completa de agentes farmacéuticamente activos, incluyendo agentes para aliviar dolores, se puede consultar en el Physicians' Desk Reference, 55a Edición, 2001, publicada por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ. Cada uno de estos agentes puede administrarse junto con uno o más compuestos de Fórmula I de acuerdo con la presente invención. Para la mayoría de estos agentes, o para todos ellos, se conocen en el arte las dosificaciones y regímenes efectivos recomendables y muchos pueden encontrarse en la obra antes mencionada Physicians' Desk Reference, 55a Edición, 2001, publicada por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ. 4. Usos De acuerdo con la presente invención, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar o retardar el inicio del dolor en mamíferos. El término "tratar", tal como se usa en la presente, quiere decir disminuir, inhibir, mejorar y/o aliviar el dolor parcial o completamente. Por ejemplo, "tratar", tal como se usa en la presente, incluye disminuir, inhibir o aliviar el dolor parcial o completamente durante un periodo de tiempo. "Tratar" también incluye mejorar completamente el dolor. El término "retardar el inicio de" se refiere a retardar el comienzo del dolor después de un disparador. En algunos casos, también puede reducirse la magnitud del dolor eventualmente padecido; en algunos casos, el dolor puede evitarse completamente. Así, en algunas realizaciones de la presente invención, los compuestos de Fórmula I se administran después del inicio del dolor; en otras realizaciones, los compuestos se administran antes de que comience el dolor, por ejemplo después de exponerse a un estímulo que se espera, o se cree que, seguramente inducirá el dolor. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de Fórmula I pueden usarse para tratar una cualquiera de una variedad de distintos tipos de dolores experimentados por mamíferos, tales como humanos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden usarse para tratar el dolor agudo (de corta duración) o el dolor crónico (persistente o que reaparece regularmente), ya sea centralizado o periférico. Ejemplos de dolor que puede ser agudo o crónico y que puede tratarse de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen dolor inflamatorio, dolor musculoesqueletal, dolor óseo, dolor lumbosacro, dolor de cuello o de la parte superior de la espalda, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor de cáncer, dolor causado por lesiones o cirugía tales como dolor de quemaduras, o dolores de cabeza tales como migrañas o dolores de cabeza tensionales, o combinaciones de estos dolores. Cualquiera entendido en la materia notará que estos dolores pueden superponerse unos con otros. Por ejemplo, el dolor causado por inflamación también puede ser de naturaleza visceral o musculoesqueletal . En una realización de la presente invención, uno o más compuestos de Fórmula I se administran a mamíferos para tratar el dolor crónico tales como dolor neuropático asociado por ejemplo con lesiones o cambios patológicos en los sistemas nerviosos central y periférico; dolor de cáncer; dolor visceral asociado con por ejemplo las regiones abdominal, pélvica, y/o perineal o pancreatitis; dolor musculoesquelético asociado con por ejemplo la parte inferior o la superior de la espalda, columna vertebral, fibromialgia , articulación temporomandibular , o síndrome de dolor miofacial; dolor óseo asociado con por ejemplo trastornos degenerativos óseos o articulares tales como osteoartritis , artritis reumatoide, o estenosis espinal; dolores de cabeza tales como migraña o dolores de cabeza tensionales; o el dolor asociado con infecciones tales como VIH, anemia de célula falciforme, trastornos autoinmunes, esclerosis múltiple, o inflamación tal como osteoartritis o artritis reumatoide. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I se usan para tratar el dolor crónico, a saber, dolor neuropático, dolor visceral, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor de cabeza, dolor de cáncer o dolor inflamatorio o combinaciones de los mismos, de acuerdo con los métodos descriptos en la presente. El dolor inflamatorio puede estar asociado con una serie de condiciones médicas tales como osteoartritis, artritis reumatoide, cirugía, o lesiones. El dolor neuropático puede estar asociado con por ejemplo neuropatía diabética, neuropatía periférica, neuralgia post-herpética , neuralgia del trigémino, radiculopatía lumbar o cervical, fibromialgia, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja, casualgia, síndrome talámico, avulsión de la raíz nerviosa, o lesiones a los nervios causadas por lesiones que producen sensibilización periférica y/o central tales como dolor del miembro ausente, distrofia simpática refleja o dolor post-toracotomía , cáncer, lesiones químicas, toxinas, déficits nutricionales , o infecciones virales o bacterianas tales como herpes o VIH, o combinaciones de los mismos. Los métodos de tratamiento de la presente incluyen además tratamientos en los que el dolor neuropático es una condición consecuencia de estados de infiltración metastática, adiposis dolorosa, quemaduras o dolor central relacionados con estados talámicos.

Los dolores neuropáticos descriptos anteriormente también pueden clasificarse, en algunas circunstancias, como "neuropatías dolorosas de las fibras pequeñas" tales como neuropatía sensorial dolorosa idiopática de fibras pequeñas, o "neuropatías dolorosas de las fibras grandes" tales como neuropatía demielinante o neuropatía axonal, o combinaciones de las mismas. Tales neuropatías están descriptas con más detalle, por ejemplo, en J. Mendell et al., N. Engl. J. Med. 2003, 348:1243-1255, que se incorpora así a la presente como referencia en su totalidad. En otra realización, los compuestos útiles de la presente invención pueden administrarse para impedir que se desarrolle total o parcialmente un dolor neuropático. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un mamífero que corre el riesgo de desarrollar un estado de dolor neuropático tal como un mamífero que ha contraído herpes o un mamífero que está en tratamiento por cáncer. En una realización, los compuestos útiles de la presente invención pueden administrarse antes de o durante un procedimiento quirúrgico para impedir el desarrollo parcial o total del dolor asociado con el procedimiento quirúrgico. Como se dijo anteriormente, los métodos de la presente invención pueden usarse para tratar el dolor de naturaleza somática y/o visceral. Por ejemplo, el dolor somático que puede tratarse de acuerdo con los métodos de la presente invención incluye el dolor asociado con lesiones de la estructura o del tejido blando surgidas durante una cirugía, procedimientos dentales, quemaduras, o lesiones traumáticas del cuerpo. Ejemplos de dolor visceral que puede tratarse de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen aquellos tipos de dolor asociado con o producto de enfermedades de los órganos internos tales como colitis ulcerante, síndrome de colon irritable, vejiga irritable, enfermedad de Crohn, reumatológicas (artralgias) , tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos, o trastornos del tracto biliar, o combinaciones de las mismas. Cualquiera entendido en la materia también verá que el dolor tratado de acuerdo con los métodos de la presente invención también puede estar relacionado con estados de hiperalgesia , alodinia, o ambos. Adicionalmente, el dolor crónico a tratar de acuerdo con la presente invención puede tener o no sensibilización periférica o central. La presente invención también proporciona el uso de compuestos de Fórmula I para tratar dolores agudos y/o crónicos asociados con estados femeninos, que también pueden llamarse dolores específicos de las mujeres. Els tipos de dolor incluyen aquellos que padecen única o predominantemente las mujeres, incluyendo el dolor asociado con menstruación, ovulación, preñez o nacimiento, aborto, embarazo ectópico, menstruación retrógrada, ruptura de un quiste folicular o corpus luteum, irritación de las visceras pélvicas, fibroides uterinos, adenomiosis, endometriosis , infección e inflamación, isquemia de los órganos pélvicos, obstrucción, adherencias intra-abdominales , distorsión anatómica de las visceras pélvicas, abscesos ováricos, pérdida de estructura de soporte pélvico, tumores, congestión pélvica o sensación de dolor de origen no ginecológico. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de Fórmula I pueden administrarse en una cualquiera de una serie de formas incluyendo por ejemplo administración oral, intramuscular, intraperitoneal , epidural, intratecal, intravenosa, subcutánea, intramucosal tal como sublingual o intranasal, o transdérmica . En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de Fórmula I se administran oralmente, intramucosalmente o intravenosamente. La presente invención proporciona métodos de tratamiento en los que los compuestos de Fórmula I se administran en una cantidad efectiva para tratar el dolor en un mamífero que necesita tratamiento para el dolor. Tal como se usa en la presente, "una cantidad efectiva para tratar el dolor" es por lo menos la cantidad mínima de un compuesto de Fórmula I, o de una forma sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que reduce, alivia, retarda, y/o elimina el dolor en cuestión. Para determinar la cantidad efectiva de compuesto para tratar el dolor que se debe administrar para el tratamiento del dolor en una determinada circunstancia, el especialista puede evaluar, por ejemplo, los efectos que produce un determinado compuesto de Fórmula I en el paciente aumentando gradualmente la dosis, por ejemplo desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1000 mg hasta alcanzar el nivel de alivio sintomático deseado. La continuación del régimen de dosificación entonces se puede modificar para lograr el resultado buscado. Se pueden seguir técnicas similares para determinar el rango de dosis efectiva según cada diferente vía de administración. EJEMPLIFICACIÓN Ejemplo 1 Evaluación de la eficacia en el tratamiento del dolor Los compuestos de Fórmula I pueden evaluarse de acuerdo con la presente invención para establecer el alcance de su efectividad para tratar el dolor, y pueden compararse opcionalmente con otros tratamientos para el dolor. En el arte se conoce una diversidad de métodos para evaluar la efectividad de los compuestos para aliviar el dolor. Véase, p. ej . , Bennett et al, Pain 33: 87-107, 1988; Chaplan et al, J. Neurosci. ethods 53:55-63, 1994; y Mosconi et al, Pain 64:37-57, 1996. A continuación se presenta una descripción especifica de una estrategia que se puede emplear. Procedimiento A ratas Sprague-Dawley alojadas por separado se les brinda libre acceso a alimento para ratas y agua. Se establece un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad (luces encendidas desde 6:00 am a 6:00 pm) . El mantenimiento y la investigación de los animales se llevan a cabo de acuerdo con los lineamientos proporcionados por National Institutes of Health Committee on Laboratory Animal Resources. Estas normas se aplicaron en las pruebas según lo establecido a continuación . Método de prueba 1: Hipersensibilidad térmica inducida por Prostaglandina E2. Los últimos 10 cm de la cola se colocan en una botella termos que contiene agua calentada a 38, 42, 46, 50, 54, o 58 °C . Para medir la nocicepción se considera la latencia en segundos que tarda el animal para sacar la cola del agua. Si el animal no retira la cola en 20 segundos, el investigador retira la cola del agua y se registra una latencia máxima de 20 segundos. Siguiendo la evaluación de sensibilidad térmica de linea de base, se produce una hipersensibilidad térmica mediante una inyección de 50 µ?, de 0,1 mg de prostaglandina E2 (PGE2) en el último 1 cm de la cola. Se generan curvas de efecto de la temperatura antes (linea de base) y después (15, 30, 60, 90 y 120 min) de la inyección de PGE2. Los estudios anteriores realizados en otras especies (p. e . , monos; Brandt et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 296:939, 2001) han demostrado que la PGE2 produce una hipersensibilidad térmica dependiente del tiempo y de la dosis cuyo pico se constata 15 min después de la inyección y se disipa 2 horas más tarde. Estudios con compuesto único. Se evalúa la capacidad de las drogas para revertir la hipersensibilidad térmica inducida por PGE2 usando un procedimiento de dosis única a lo largo de un tiempo. Con este procedimiento, se administra intraperitonealmente (IP), oralmente (PO) o intranasalmente (IN) una dosis única del compuesto a ensayarse 30 min antes de la inyección de PGE2. Se evalúa la sensibilidad táctil 30 min después de la inyección de PGE2. Estudios con combinación de compuestos. Se pueden efectuar estudios de combinación con dos o más agentes potenciales para tratar el dolor. Se administra una dosis mínimamente efectiva de un primer agente, p. e . , morfina, sola y en combinación con dosis inertes de uno o más compuestos de Fórmula I en el ensayo térmico de retirar la cola del agua caliente. Los compuestos se administran IP al mismo tiempo 30 min antes de la prueba. Los estudios de combinación también pueden efectuarse en el ensayo de hipersensibilidad térmica inducida por PGE2. Por ejemplo, se puede administrar una dosis de morfina que revierte completamente la hipersensibilidad térmica (o sea, retorna a la línea de base) sola y en combinación con dosis de uno o más compuestos de Fórmula I en el ensayo térmico de retirar la cola del agua caliente inducido por PGE2. Los compuestos se administran IP al mismo tiempo que la PGE2, que se administra 30 min antes de la prueba. Análisis de los datos del método de prueba 1. Se calcula la temperatura que produce un aumento medio máximo en la latencia de retirar la cola (o sea, Tío) de cada curva de efecto de la temperatura. El ??0 se determina por interpolación desde una línea dibujada entre el punto por encima y el punto por debajo de los 10 segundos en la curva de efecto de la temperatura. Para estos estudios, la hipersensibilidad térmica se define como una desviación hacia la izquierda en la curva de efecto de la temperatura y una disminución del valor ??0. La reversión de la hipersensibilidad térmica se define como un regreso a la línea de base de la curva de efecto de la temperatura y el valor Tío y se calcula de acuerdo con la siguiente ecuación: % MPE = (Tiodroga+PGE2 ) _ (TlQPGE2 ) ? ^ zm linea de base\ PGE2 \ 10 J — (.-1-10 ) en la que Ti0droga+PGE2 es el T10 después de una droga en combinación con PGE2, Ti0PGE2 es el Ti0 después de PGE2 sola, y Tiolinea de base es el Ti0 en condiciones control. Un valor de % MPE de 100 indica un retorno completo a la sensibilidad térmica de la linea de base observada sin la inyección de PGE2. Un valor mayor a 100% indica que el compuesto ensayado reduce la sensibilidad térmica más que la sensibilidad térmica de la linea de base sin la inyección de PGE2. Método de prueba 2: Lesiones de constricción crónicas Se anestesiaron ratas con halotano 3,5% en 02 a 1 L/min y se mantuvieron con halotano 1,5% en 02 durante la cirugía. Se provocaron lesiones de constricción del nervio ciático crónicas modificadas (Mosconi & Kruger, 1996; Bennett & Xie, 1988) mediante una incisión cutánea y una disección roma a través del bíceps femoris para exponer el nervio ciático. Se colocó un capuchón de entubamiento de polietileno PE 90 (Intramedic, Clay Adams; Becton Dickinson Co.) (2mm de longitud) alrededor del nervio ciático a una altura media del muslo. La herida se cerró en capas usando sutura de seda 4-0 y pinzas de obturación. El ensayo se realizó 6-10 días después de la cirugía. Los animales fueron colocados en jaulas de alambre elevadas y se les permitió una aclimatación de 45-60 minutos al ambiente de ensayo. Se evaluó la sensibilidad táctil de la línea de base usando una serie de monofilamentos von Frey calibrados (Stoelting; ood Dale, IL) 0-3 días antes de la cirugía. Los monofilamentos von Frey se aplicaron en la parte media plantar de la pata trasera en orden ascendente o descendente secuencial, según lo necesario, para aproximarse lo más cercanamente posible al umbral de las respuestas. El umbral queda determinado por la mínima fuerza que evoca una respuesta brusca de retiro frente a los estímulos. Así, una respuesta de retiro conduce a la presentación del próximo estímulo más suave y la falta de una respuesta de retiro conduce a la presentación del próximo estímulo más fuerte. Las ratas con umbrales de línea de base < 4 g de fuerza se excluyen del estudio. Aproximadamente una semana luego de la cirugía de CCI, se vuelve a evaluar la sensibilidad táctil y los animales que muestran dificultades motoras (o sea, que arrastran la pata) o que no pueden mostrar hipersensibilidad táctil subsecuente (umbral > lOg) son excluidos de estudios ulteriores. En condiciones de dosificación acumulativa, los compuestos se administran IP cada 30 minutos aumentando la dosis acumulativa en base a incrementos de ½ log unidad. La hipersensibilidad táctil se evalúa 20-30 minutos luego de cada administración de droga. Análisis de los datos del método de prueba 2. Se calculan los valores de 50% de umbral (en gm fuerza) estimados según el test no paramétrico de Dixon (Chaplan et al, 1994) y se emplean quince gramos de fuerza como fuerza máxima. Se generan curvas de efecto de dosis para cada condición experimental de cada rata. Los valores umbral de la hipersensibilidad táctil individual se promedian para obtener una media (± 1 SEM) . Se definió la reversión de la hipersensibilidad táctil como un regreso a la sensibilidad táctil de la línea de base y se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación: % Reversión = ( 50%droga+CCI) - (50%CCI) X 100 ( 50%línea de base} _ { 5Q%CCI) en la que 50%dro9a+CCI es el valor 50% después de compuesto en animales aproximadamente una semana después de la cirugía CCI, 50%CCI es el valor 50% aproximadamente una semana después de la cirugía CCI sola, y 50%línea de base es el valor 50% antes de la cirugía de CCI. El efecto máximo de 100 % de reversión representa un regreso al valor umbral medio pre-operativo para los sujetos en condición experimental. Método de prueba 3: Respuestas controladas programadas. Se entrenan ratas mediante un procedimiento de múltiples ciclos durante sesiones experimentales realizadas cinco días por semana. Cada ciclo de entrenamiento consiste en un periodo de 10 min de pretratamiento seguido de un periodo de 10 min de respuesta. Durante el periodo de pretratamiento, no se encienden luces estimulantes y las respuestas no tienen consecuencias programadas. Durante el periodo de respuesta, se encienden las luces estimulantes derecha o izquierda (contrabalanceadas entre los sujetos), se extiende la palanca de respuesta y los sujetos pueden responder según un programa establecido de relación 30 de presentación de alimento. Las sesiones de entrenamiento consisten en 3 ciclos consecutivos. Las sesiones de prueba son idénticas a las sesiones de entrenamiento excepto que se administra una única dosis de droga al comienzo del primer ciclo. Análisis de los datos del método de prueba 3. Se promedian los valores de respuesta operativos de cada animal para los tres ciclos durante las sesiones de prueba y se convierten en el porcentaje de los valores de respuesta control usando el valor promedio del día de entrenamiento anterior como valor control (o sea, promedio de tres ciclos). Los datos se presentan como el valor de respuesta media (± 1 SEM) como un porcentaje de control. Asi, por ejemplo, un valor experimental de 100% indicaría que el valor de respuesta luego de la administración del compuesto en estudio es el mismo que el valor de respuesta control y que el compuesto experimental no produce efectos adversos.

Ejemplo 2 Evaluación de la eficacia en un modelo de dolor neuropático crónico Compuesto : Se obtuvo Compuesto 1, , de almacén de compuestos de Wyeth y se adquirió gabapentina de Toronto Research Chemicals (Ontario, Canadá) y de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) . El Compuesto 1 se disolvió en solución salina y se suspendió gabapentina en Tween 80 al 2% en metilcelulosa 0,5% y agua estéril. Todos los compuestos se administraron intraperitonealmente (i.p.). Suj etos : Se alojaron ratas macho Sprague-Dawley (125 -150 g, Harían; Indianapolis , IN) individualmente sobre paja. Para todos los estudios, los animales se mantuvieron en salas climatizadas con un ciclo de 12 horas luz/oscuridad (luces encendidas a las 06:30) con agua y comida ad libitum. Cirugía : Todos los procedimientos quirúrgicos se realizaron con anestesia de isoflurano 4%/02, aplicada por mascarilla en la nariz y mantenida al 2,5% durante toda la cirugía . Ligadura del nervio espinal L5 (SNL) : La cirugía se realizó como ya se describió (Kim y Chung, XXX) con la excepción de que las lesiones al nervio se produjeron por ligadura apretada del nervio espinal L5 izquierdo. Evaluación de alodinia táctil (sensibilidad táctil) : Se evaluaron los umbrales táctiles usando una serie de monofilamentos von Frey calibrados (Stoelting; Wood Dale, IL) . Se determinó el umbral que producía un 50% de probabilidad de una respuesta de retiro usando el método ascendente-descendente , como ya se describió (Chaplan et al., 1994) . Los animales se colocaron en jaulas de alambre elevadas y se les permitió aclimatarse durante 45-60 minutos al ambiente de prueba. Los monofilamentos von Frey se aplicaron en la parte media plantar de la pata trasera izquierda en orden secuencial ascendente o descendente, según fuera necesario, para acercar lo más posible al umbral de las respuestas. El umbral de dolor queda determinado por la mínima fuerza que evoca una respuesta brusca de retiro frente a los estímulos. Se determinaron los umbrales táctiles el día anterior a la cirugía y las ratas con umbrales de línea de base < 10 g de fuerza se excluyen del estudio. Tres semanas luego de la cirugía de SNL, se vuelven a evaluar los umbrales táctiles y los animales que no muestran alodinia táctil subsecuente (umbral > 5 g) son excluidos de los estudios ulteriores. Los sujetos fueron repartidos al azar en grupos de prueba (n=8-10) de manera tal que la línea de base promedio y las sensibilidades post-cirugía fueran similares entre los grupos. A las ratas se les administró Compuesto 1 (3, 10 o 17,8, i.p. ) , gabapentina (100 mg/kg, i.p. , control positivo) o vehículo y se evaluaron los umbrales táctiles hasta 60, 180 y 300 minutos después de la dosis . Anál i s i s de los resul tados : Los análisis estadísticos se realizaron usando un análisis de repetición de medidas de varianza (ANOVA) con una aplicación SAS-excel a medida ( SAS Institute, Cary, NC ) . Los principales efectos significativos se analizaron adicionalmente con un análisis subsecuente de diferencias mínimas significativas. El criterio para las diferencias significativas fue p < 0,05. La reversión de la alodinia táctil se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación : (50% umbral^ + ^ cirugía) - (50% umbral^ cijugía) % Reversión=(50% umbralprecij:ugía) - (50% umbral^ ciu9Ía) X 100 en la que 50% umbraldroga + post cirugia es el 50% umbral en g fuerza después de droga en los sujetos con lesiones nerviosas, 50% umbralpost cirugía es el 50% umbral en g fuerza en los sujetos con lesiones nerviosas, y 50% umbralpre cirugia es el 50% umbral en g fuerza antes de las lesiones nerviosas. El efecto máximo de 100 % de reversión representa un retorno al valor umbral pre-operativo promedio para los sujetos en la situación experimental. Véase la Figura 1. Ejemplo 3 Evaluación de la eficacia en el dolor inflamatorio crónico Compuesto : Se obtuvo Compuesto 2, , del almacén de compuestos de Wyeth y se adquirió celecoxib de Toronto Research Chemicals (Ontario, Canadá) . El Compuesto 2 se disolvió en solución salina estéril y se administró intraperitonealmente (i.p.). Se usó Celecoxib como control positivo y se suspendió en Tween 80 2% en metilcelulosa 0,5% y se administró oralmente (p.o.). Suj etos : se alojaron ratas macho Sprague-Dawley (125 -150 g, Harían; Indianapolis , IN) a razón de tres por jaula sobre paja y los animales se mantuvieron en salas climatizadas con un ciclo de 12 horas luz/oscuridad (las luces se encendían a las 06:30) con alimento y agua ad libitum. Modelo de adyuvante completo de Freund (FCA) de hiperalgesia mecánica: Se determinaron los umbrales para el retiro de la pata trasera (PWT) frente a un estímulo mecánico doloroso usando un analgesímetro (modelo 7200; Ugo Basile) . El corte se estableció a 250 g, y el punto extremo tomado fue el retiro completo de la pata. Se determino el PWT una vez para cada rata en cada punto de tiempo (n=10/grupo) . Se determinó el PWT de linea de base y se anestesiaron las ratas con isofluorano (2% en oxigeno) y se les aplicó una inyección intraplantar de FCA 50% (50 µ?, diluido en solución salina) en la pata trasera izquierda. Veinticuatro horas después de la inyección de FCA, se midieron los PWT con pre-droga y se administró vehículo o compuesto a las ratas y se evaluaron sus PWT 1, 3, 5, y 24 h luego de la administración de la droga. Análisis de los resultados: El análisis estadístico se realizó usando un análisis unidireccional de varianza (ANOVA) con una aplicación SAS-excel customizada (SAS Institute, Cary, NC) . Se analizan adicionalmente los efectos principales significativos mediante análisis de diferencias significativas mínimas. El criterio para las diferencias significativas es p < 0,05 de las ratas FCA tratadas con vehículo. Los datos se presentan como porcentaje de reversión de acuerdo con la siguiente ecuación: porcentaje de reversión = [(umbral postdosis) - (umbral pre-dosis ))/ (umbral de línea de base- umbral pre-dosis)] X 100. Véase la Figura 2. Toda mención a cada patente, solicitud de patente, y publicación citada o descripta en este documento se incorpora a ésta como referencia.

A pesar de que se ha presentado una serie de realizaciones de esta invención, es obvio que nuestra construcción básica puede ser alterada para obtener otras realizaciones que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se observará que el alcance de esta invención quedará encuadrado por las reivindicaciones anexas más que por las realizaciones especificas que se han representado a modo de ejemplo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (2)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de por lo menos un compuesto de Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar el dolor en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de en donde: zrrz indica un enlace simple o doble; n es 1 o 2 ; m es 0 o 1 ; R1 y R2 son cada uno independientemente halógeno, -CN, -R, -0R, -perfluoalquilo Ci- 6 , o -Operfluoroalquilo Ci-6; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo Ci- 6 ; R3 y R4 se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -R, u OR; y R5 y R6 son cada uno independientemente -R. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde G??? indica un enlace simple. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde : R1 es R, OR, halógeno, ciano, o -perfluoroalquilo Ci-3; y R2 es R, OR, halógeno, ciano, o -perf luoroalquilo C1- 3 . 4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde por lo menos uno de R1 y R2 es -OH. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde R3 y R4 se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -R, u OR. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula I-a o I-b: I-a I-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula I-c o I-d: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto es de Fórmula II o III: II III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula I-e o I-f: I-e I-f o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 10. El uso de conformidad con la reivindicación donde el compuesto es de Fórmula IV o V: IV V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre: 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10,11» 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-ij ] quinolina ; 2-bromo-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [c] [1,4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; 2-cloro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [ c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i ] quinolina; 2-fenil-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; 2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; l-fluoro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10 , 11 , 12 , 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; l-fluoro-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14 a-dodecahidrociclohepta [c] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , 1-i j ] quinolina ;

1- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-i ] quinolina; l-fluoro-

2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [ c ] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , 1-i j ] quinolina ;: 1-fluoro-2-metoxi-4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclo- hepta[c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-i ] quinolina 4,5,6,7,9, 9al0, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-i ] quinolina; 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-i j ] quinolina ; (-) -4, 5, 6, 7, 9, 9al0, 11, 12, 12a-decahidrociclopenta [c] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; (9aR, 14aS) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a-dodecahidrociclohepta [c] [1,4] diazepino [ 6, 7 , 1-i j ] quinolina; (9aS, 14aR) -4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14 a-dodecahidrociclohepta [c] [1,4] diazepino [6, 7, 1-i ] quinolina; 4, 5, 6, 7, 9a, 10, 11, 12, 13, 13a-decahidro-9H- [1, 4] diazepino [6, 7, 1-de ] fenantridina; 1,2,3,4,9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [1, 4] diazepino [6, 7, -hi] indol; 1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; (7bS, 10aS) -1, 2, 3, 4, 8, 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; (7bR, lOaR) -1,2,3,4,8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta-[b] [1, 4] diazepino [6, 7, 1- hi] indol; (7bR, lOaR) -1,2, 3, , 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta- [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; 6-metil-l, 2, 3,4,9, 10-hexahidro-8H-ciclopenta [b] [l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3 , 4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; (2S) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3 , , 8 , 9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol; (2S) - (rel-7bS, lOaS ) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8 , 9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; (2R) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l, 2, 3, 4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol; (2R) - (rel-7bR, lOaR) -2-metil-l , 2 , 3,4,8,9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b ] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; (2R) - (rel-7bS, lOaS) -2-metil-l, 2, 3, 4, 8, 9,10, 10a-octahidro 7bH-ciclopenta [b] [ 1 , ] diazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; reí- (4S, 7bS, lOaS) -4 -metil-1 , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol reí- ( S, 7bS, lOaS) -4-metil-l, 2, 3,4,8,9, 10 , 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b]-[l,4]diazepino[6,7,l-hi] indol ; reí- (4R, 7bS, lOaS) -4-metil-l , 2 , 3 , , 8 , 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1, ] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; 9-metil-l, 2, 3, , 8, 9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7 , 1 -hi] indol; (7bR, 9R, lOaR) -9-metil-l , 2 , 3 , 4 , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , 4 ] d iazepino [ 6, 7 , 1-hi ] indol ; 9, 9-dimetil-l, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [1, 4] diazepino [6, 7, 1-hi] indol ; (7bR, lOaR) -9, 9-dimetil-l , 2 , 3 , , 8,9,10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [ 1 , ] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; y (7bS, lOaS) -9, 9-dimetil-l , 2 , 3 , 4 , 8, 9, 10, 10a-octahidro-7bH-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [ 6 , 7 , 1-hi ] indol ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el compuesto es la sal de clorhidrato. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor agudo o dolor crónico. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el dolor es dolor inflamatorio, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor lumbosacro, dolor de cuello o de la parte superior de la espalda, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor de cáncer, dolor causado por lesiones o cirugía, o dolor de cabeza el dolor, o combinaciones de los mismos. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el dolor es dolor crónico. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el dolor crónico está asociado con alodinia, hiperalgesia, o ambas. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el dolor crónico es dolor neuropático ; dolor de cáncer; dolor visceral; dolor musculoesquelético ; dolor óseo; dolor de cabeza; o dolor asociado con infecciones, anemia de célula falciforme, trastornos autoinmunes, esclerosis múltiple, o inflamación, o combinaciones de los mismos. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor comprende dolor neuropático. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el dolor neuropático está asociado con neuropatía diabética, neuropatía periférica, neuralgia post-herpética , neuralgia del trigémino, radiculopatías lumbar o cervical, fibromialgia, neuralgia glosofaríngea , distrofia simpática refleja, casualgia, síndrome talámico, avulsión de la raíz nerviosa, dolor del miembro ausente, distrofia simpática refleja, dolor post-toracotomía , cáncer, lesiones químicas, toxinas, déficits nutricionales , o infecciones virales o bacterianas, o combinaciones de los mismos. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 1, que además comprende el uso de por lo menos un agente para aliviar el dolor, para la manufactura de un medicamento. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente para aliviar el dolor comprende uno o más analgésicos; agentes anti-inflamatorios ; preparaciones para migraña; antidepresivos triciclicos; anti-epilépticos ; agonistas ( 2; o inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina/inhibidores selectivos de la reabsorción de norepineferina ; o combinaciones de los mismos. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el agente para aliviar el dolor comprende un analgésico opioide .