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MX2008011954A - Nuevas sales de adicion de inhibidores de la enzima de conversion de la angiotensina a acidos donadores de no, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents

Nuevas sales de adicion de inhibidores de la enzima de conversion de la angiotensina a acidos donadores de no, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que las contienen.

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Publication number
MX2008011954A
MX2008011954A MX2008011954A MX2008011954A MX2008011954A MX 2008011954 A MX2008011954 A MX 2008011954A MX 2008011954 A MX2008011954 A MX 2008011954A MX 2008011954 A MX2008011954 A MX 2008011954A MX 2008011954 A MX2008011954 A MX 2008011954A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
acid
propionyl
butyl
oxadiazol
Prior art date
Application number
MX2008011954A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Benoist
Bernard Portevin
Philippe Gloanec
Tony Verbeuren
Alain Rupin
Guillaume De Nanteuil
Christine Courchay
Serge Simonet
Jean-Gilles Parmentier
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39539691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008011954(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of MX2008011954A publication Critical patent/MX2008011954A/es

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Abstract

Compuestos de la fórmula (I): (A)m ( (B)n en la que A representa un compuesto inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina que conlleva al menos una función básica salificable, B representa un compuesto que conlleva al menos una función ácida salificable y al menos un grupo donador de NO, m representa el número de funciones ácidas salificada de B y n representa el número de funciones básica salificadas de A, debiendo entenderse que el o los enlaces entre A y B son de tipo iónico.

Description

NUEVAS SALES DE ADICION DE INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIÓN DE LA ANGIOTENSINA A ÁCIDOS DONADORES DE NO, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas sales de adición de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina con ácidos donadores de NO, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen . Estos compuestos encuentran aplicación en el campo de la hipertensión y de las enfermedades cardiovasculares. La hipertensión conlleva un riesgo elevado de accidentes vasculares, en particular a nivel cerebral y coronario. Se asocia cada vez más frecuentemente con otras patologías como la aterosclerosis o las enfermedades metabólicas tales como la obesidad, la diabetes o la insuficiencia renal, lo que incrementa considerablemente el riesgo de espasmos y de trombosis. Desde el descubrimiento en 1980 de su acción cardiovascular, el monóxido de nitrógeno (NO) está reconocido como una molécula vasodilatadora y vasoprotectora capaz de prevenir los vasoespasmos, la aterosclerosis y la trombosis, ofreciendo así este mediador una protección frente a las enfermedades cardiovasculares. El NO es producido esencialmente por el endotelio. En general, el NO es reconocido por poseer propiedades vasodilatadoras, antiadhesivas, antitrombóticas, antiinflamatorias y antioxidantes. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IEC), como el perindopril (Ferrari et al., 2005, Am. J. Hypertension , 18, 142S-154S) , son agentes terapéuticos cuyos efectos protectores cardiovasculares están muy reconocidos; estos productos disminuyen la presión arterial, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca, la disfunción ventricular izquierda, el ictus y la mortalidad cardiovascular. Estos efectos beneficiosos se observan asimismo en los pacientes diabéticos, con o sin aterosclerosis . Para el perindopril, los datos clínicos recientes han puesto de manifiesto sus propiedades anti-ateromatosas y antiinflamatorias y sus efectos beneficiosos en la disfunción endotelial (Ferrari et al., 2005). Al bloquear la enzima de conversión, los IEC (1) previenen la formación de la angiotensina II, un potente vasoconstrictor que está implicado en las enfermedades cardiovasculares (Kon y Jabs, 2004, Current Opinión Nephrol. Hypertens. , 13, 291-297; Unger, 2002, Am. J. Cardiol., 89, 3A-10A; Ferrari et al., 2005) y (2) protegiendo la bradikinina de su degradación, la bradikinina cuyos efectos beneficiosos cardiovasculares (por ex-efectos antisquémicos ) son debidos a la producción endotelial de NO (Unger 2002; Ferrari et al. , 2005) . Está bien demostrado que en varios estados patológicos tales como la aterosclerosis, la hipertensión, la diabetes y otros, la producción de NO disminuye o incluso está completamente ausente (Gewaltig y Kodja, 2002, Cardiovasc. Res., 55, 250-260; Russo et al., 2002, Vasc. Pharmacol. , 38, 259-269) . En este estado de disfunción endotelial, los efectos beneficiosos de los IEC relacionados con la inhibición de la degradación de la bradikinina estarán menos expresados. Se ha propuesto que los productos híbridos, inhibidores IEC y donadores de NO podrían ser beneficiosos en diferentes estados patológicos, más específicamente en las patologías cardiovasculares . Además, los compuestos donadores de NO, tales como la nitroglicerina, se utilizan desde hace tiempo para tratar la angina de pecho y la insuficiencia cardíaca. El efecto beneficioso de estos productos está relacionado con su capacidad para formar (de manera espontánea o de manera metabólica) NO. La utilización de estos productos ha conducido también a la observación de que en el individuo hipertenso, estos donadores de NO provocan un descenso predominante de la presión arterial sistólica (Nesbitt, 2005, Hypertension, 45, 352-353) . Una presión arterial sistólica incontrolada es un factor de riesgo importante para los accidentes cerebrales y cardiacos y frecuentemente es resistente a los tratamientos con antihipertensores . En efecto, a pesar de los efectos antihipertensores y vasoprotectores demostrados de productos tales como los IEC y de otras clases de productos antihipertensores, la presión arterial, en particular sistólica, continúa siendo difícil de controlar y la tasa de morbilidad y mortalidad continúa siendo elevada en los individuos hipertensos . Añadir por consiguiente a los IEC tales como el perindopril propiedades donadores de NO parece como una estrategia importante en la lucha contra las enfermedades cardiovasculares. En efecto, tener propiedades donadores de NO mejoraría las propiedades antihipertensoras, cardio y vasculoprotectoras, siendo el NO una molécula vasodilatadora, antiplaquetaria (por consiguiente antitrombótica) , antiadhesiva y antioxidante (Waldorf et al. 2003, J Thromb. Haemost., 1, 2112-2118; Gewaltig y Kodja, 2002, Cardiovasc. Res., 55, 250-260) . Los compuestos de la presente invención presentan esta doble actividad farmacológica proporcionándoles propiedades interesantes en el campo de la hipertensión y de las patologías cardiovasculares. Más específicamente, la presente invención se refiere a las sales de fórmula (I) : (A)m · (B)n (I) en la que A representa un compuesto inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina que conlleva al menos una función básica salificable, B representa un compuesto que conlleva al menos una función ácida salificable y al menos un grupo donador de NO, m representa el número de funciones ácidas salificadas de B y n representa el número de funciones básica salificadas de A, debiendo entenderse que el o los enlaces entre A y B son de tipo iónico. Por función básica salificable, se entiende una función susceptible de aceptar un protón. A titulo de ejemplo de función básica salificable, se citará una amina primaria, secundaria o terciaria. Por función ácida salificable, se entiende una función susceptible de liberar un protón. A titulo de ejemplo de función ácida salificable, se citará un grupo -C02H, -S03H o P(0) (0H)2. Por grupo donador de NO, se entiende un grupo susceptible de donar, liberar y/o transferir monóxido de nitrógeno o de una de sus formas biológicamente activas, y/o de estimular in vivo la producción endógena de monóxido de nitrógeno o de una de sus formas biológicamente activas. Preferentemente, el inhibidor A de la enzima de conversión de la angiotensina pertenece a la fórmula (II) siguiente : en la que: - Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, R2 representa un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o aril alquilo (Ci-C6) en el que el grupo alquilo es lineal o ramificado, R3 representa un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o alquil (Ci-Ce)amino en el que el grupo alquilo es lineal o ramificado, representa un sistema mono- o biciclico nitrogenado que tiene 3 a 12 átomos de carbono y pudiendo tener uno o varios heteroátomos suplementarios seleccionados entre N, 0 y S, estando dicho sistema opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, oxo, carboxi, arilo, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo. carboxi-alquilo (Ci-C6) en el que el grupo alquilo es lineal o ramificado, hidroxi, debiendo entenderse que cuando el sistema nitrogenado es biciclico, puede estar fusionado, espiránico o puenteado. representa preferentemente un ciclo de pirrolidina, perhidroindol , octahidro-ciclopenta [b] pirrol, imidazolidina o tetrahidroisoquinoleina . Entre los inhibidores A de la enzima de conversión de la angiotensina, se puede citar a título de ejemplo el enalapril de fórmula (lia), el enalaprilato de fórmula (Ilb), el lisinopril de fórmula (lie), el perindopril de fórmula (lid), el perindoprilato de fórmula (lie), el ramipril de fórmula (Ilf), el espirapril de fórmula (Ilg), el trandolapril de fórmula (Ilh), el trandolaprilato de fórmula (Ili), el imidapril de fórmula (Ilj), el moexipril de fórmula (Ilk), el quinapril de fórmula (Ilm) o el ramiprilato de fórmula (Un) . ?? (lira) 11 ?? (Ira) (In) Preferentemente, el compuesto B pertenece a la fórmula (III) siguiente: X-(Aki)x (Y)y-(Ak2)z-Z (III) en la gue: - X representa un grupo C02H, S03H o P(0) (OH)2, Aki y Ak2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno Ci-Ce lineal o ramificado, saturado o insaturado en el que uno o varios átomos de carbono pueden ser remplazados por un átomo de oxigeno, de azufre, de nitrógeno o un grupo S02, estando dicho grupo alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre C02H, S03H, hidroxi y amino, x, y y z, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1, Y representa CO o CONH, Z representa un grupo donador NO. Entre los compuestos de fórmula (III), se pueden citar los compuestos que pertenecen a una de las fórmulas siguientes : H02C- (Aki)x-Z (Illa) H02C-CH=CH- (Ak3)x-Z (Illb) HO— Ak,-CONH Ak— Z (Illh) O H03S — Ake- CONH — Ak— Z (ÍEi) H2N. ^ ^Ak. (?¾) C02H en las que: Aki, x, y, z y Z son tales como los definidos anteriormente, Ak3 y Ak5, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno Ci-C6 lineal o ramificado saturado en el que uno o varios átomos de carbono pueden estar remplazados por un átomo de oxigeno, de azufre, de nitrógeno o un grupo S02, Ak4 representa un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado saturado en el que uno de los átomos de carbono puede ser sustituido por un átomo de oxigeno, de azufre, de nitrógeno o un grupo S02, Ak4 represente un grupo alquileno C2-Cs lineal o ramificado saturado en el que uno de los átomos de carbono puede ser sustituido por un átomo de oxigeno, de azufre, de nitrógeno o un grupo S02, Het representa 0 o NH, e Yi representa un grupo carbonilo. Preferentemente, Z se selecciona entre los grupos siguientes : en los que: m representa 0 6 1, Ri y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, o bien Ri y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, R3 representa un grupo metilo o aminocarbonilo, y R4 y R'4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, trifluorometilo o trifluorometoxi . El heterociclo nitrogenado de 3 Por heterociclo nitrogenado de 3 a 7 eslabones, se entiende un grupo monociclico saturado de 3 a 7 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos , siendo uno de estos heteroátomos el átomo de nitrógeno, y seleccionándose el o los heteroátomos restantes opcionalmente presentes entre los átomos de oxigeno, de nitrógeno o de azufre. El heterociclo nitrogenado de 3 a 7 eslabones preferido es el grupo pirrolidinilo .
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Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los siguientes: - Ácido (2S) -2- [ (3-{ [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -propionil ) -amino] -succinico- Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- { ( 2S) -2- { [ ( 1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) ; - Ácido (2S) -2- [ (3-{ [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1, 2, 5- oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino] -pentanodioico - Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil ) -butil ] -amino } -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) ; Ácido 2- [ (3-{ [5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino] -etansulfónico - Ácido (2S, 3aS,7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil ) -butil ] -amino } -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) ; Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino } -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico — Ácido { [ ( 3- { [ 5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino] -metil } -fos fónico (1:1) ; Ácido (2S, 3a5, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino}-propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico — Ácido 2.2 ' - [ (3- { [ 5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil ) -imino] -diacético (1:1) ; Ácido (2S,3aS,7aS)-l-[ (2S) -2-{ [ (1S)-1- (etoxicarbonil ) -butil] -amino } -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico — Ácido { 2- [ ( 3- { [ 5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil ) -amino] -et il } -fosfónico (1:1) ; Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-l/í-indol-2-carboxilico — Ácido (2-{ [5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -etil) -fosfónico (1:1) . ; - Ácido (2S) -2- [ (4-{ [5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -butanoil ) -amino] -succinico- Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ ( 1S ) -1- ( etoxicarbonil ) -butil ] -amino } -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) Ácido (2S) -2-{ [3- ( {4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -5-óxido-1, 2 , 5-oxadiazol-3-il } oxi) -propionil] amino } succínico-Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1: 1) ; Ácido (2S) -2-{ [3- ( {4-{ (4-metilfenil) sulfonil] -5-óxido-1, 2, 5-oxadiazol-3-il } oxi ) -propionil] amino } succínico-Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ ( 2S ) -2- { [ ( 1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino}-propionil] -octahidro-lH indol-2-carboxílico (1:1); Ácido (2S) -2-{ [3- ({ 4-{ (4-metilfenil) sulfonil] -5-óxido-1, 2, 5-oxadiazol-3-il }oxi) -butanoil] amino} succínico Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino } -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) . La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I), en la que el compuesto A reacciona con el compuesto B en cantidad al menos igual a (n/m) equivalentes del compuesto A. Se conocen los compuestos A de fórmulas (lia), (Ilb) , (lie), (lid), (He), (Hf), (Hg), (Hh), (Iii), (Hj), (Ilk), (Hm) y (Un) . Los compuestos B pueden obtenerse por las reacciones clásicas de la química orgánica. A título de ejemplo, los compuestos Bi y B2 pueden obtenerse a partir del crotonaldehído, que se transforma en 4- metil-1 , 2 , 5-oxadiazol 5-óxido-3-carboxaldehido por reacción con el nitrito sódico en ácido acético. El aldehido asi obtenido se oxida a continuación para dar lugar al compuesto Bi o reacciona con un derivado protegido del ácido trifenilfosfinometiliden-carboxilico para dar lugar tras la desprotección al compuesto B2. El compuesto Bi2 puede obtenerse por acoplamiento del mononitrato de isosorbida con el anhídrido succínico. Los compuestos B de fórmula (III) para los que Z representa el grupo Z9 o Z'9 pueden obtenerse por reacción acoplamiento el compuesto de la fórmula siguiente: y un derivado del alcohol X- (Aki) x- (Y) y- (Ak2) z~OH cuyas funciones ácidas están protegidas, en presencia de una base, seguido de la desprotección de las funciones ácidas. Los compuestos de B de fórmula (III) para los que Z representa el grupo Z9 o Z'9 son productos nuevos, útiles como productos intermedios de síntesis en la industria química o farmacéutica, principalmente en la síntesis de las sales de fórmula (I), y de este modo forman parte integrante de la presente invención. Los compuestos de la presente invención, por sus propiedades farmacológicas están indicados en las patologías que necesitan un tratamiento para un IEC y/o para un donador NO y son útiles en el tratamiento de las patologías cardiovasculares tales como la hipertensión arterial (en sus diferentes formas) y sus consecuencias vasculares y renales, la hipertensión sistólica, las enfermedades vasculares periféricas, la aterosclerosis , la restenosis, la insuficiencia cardíaca, la trombosis y todos los episodios tromboembólicos , la angina de pecho (estable o inestable) , los accidentes vasculares cerebrales, los accidentes coronarios, el infarto de miocardio, la remodelación vascular, la diabetes y sus consecuencias vasculares y renales, las complicaciones ligadas a las intervenciones quirúrgicas tales como las cirugías cardiovasculares y la disfunción endotelial. Debido a que e-1 NO presenta asimismo propiedades anti-inflamatorias y antioxidantes, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de las patologías que conllevan la inflamación y el estrés oxidante. La presente invención tiene asimismo por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto de fórmula (I), en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, inocuos, farmacéuticamente aceptables . Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se citarán, más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) , percutánea o transcutánea , nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas duras, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales. Además del compuesto de fórmula (I), las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o varios excipientes o vehículos tales como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, absorbentes, colorantes y edulcorantes. A título de ejemplo de excipientes o vehículos, se puede citar: ? como diluyentes : lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina, ? como lubricantes : sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y de calcio, polietilenglicol, ? como aglutinantes : silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona, ? como disgregadores : agar-agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes. El porcentaje de principio activo de fórmula (I) en la composición farmacéutica preferentemente está comprendido entre 5% y 50% en peso. La posologia útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y gravedad de la afección, y la toma de tratamientos eventuales asociados, y oscila entre 0.5 mg y 500 mg en una o varias tomas al día. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos han sido determinadas según las técnicas espectrofotométricas habituales (infrarrojos, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas) .
Abreviaturas : DCC N, N ' -diciclohexilcarbodiimida DIEA N, N-diisopropiletilamina D AP 4-dimetilaminopiridina D F dimetilformamida EDCI 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (clorhidrato) HOBT 1-hidroxibenzotriazol THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético EJEMPLO l_ Ácido (2S) -2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -propionil) -amino] -succinico - Ácido (2S , 3aS , 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino}-propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxi7ico (1:1) Etapa A_ 3- [ (S-óxido-4- (fenilsulfonil) -1,2,5-oxadiazol-3-il) -oxi ] propionato de terc-butilo A una solución enfriada a 15°C de 3,4-bis ( fenilsulfonil ) -1 , 2 , 5-oxadiazol 2-óxido (16 g, 44 mmoles) y de 3-hidroxipropionato de terc-butilo (10 g, 68 mmoles) en 200 mi de THF anhidro se añade en 15 minutos una solución acuosa de NaOH al 50% (6.4 g, 80 mmoles) . Después de 2 h de agitación el disolvente se elimina al vacio y el residuo se recoge en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El aceite residual se purifica por cromatografía flash, utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/acetato de etilo (98/2) para dar lugar al producto esperado.
Etapa B: Ácido 3- [ (5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il) -oxi] propiónico (compuesto B4) 14 g del compuesto obtenido en la etapa A, en solución en 100 mi de diclorometano se colocan en argón, se añaden 10 mi de TFA después se agita 6 horas a temperatura ambiente.
Se eliminan los disolventes al vacio. El residuo se cristaliza en éter diisopropilico para dar lugar al producto esperado . Punto de fusión: 138°C.
Etapa C: (2S) -2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propíonil) -amino] -succinato de di tere-butilo . Una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (2.7 g, 8 mmoles) , clorhidrato de L-aspartato de diterc-butilo (2.25 g, 8 mmoles), EDCI (1.62 g, 8 mmoles), DIEA (1.32 g, 8 mmoles) y HOBT (1.1 g, 8 mmoles) en 100 mi de DMF anhidro se agita 72 h a temperatura ambiente en argón. La DMF se elimina por destilación, después se recoge el residuo en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava a continuación mediante una solución de NaHC03 al 5%, se seca sobre Na2S04 después se evapora a sequedad. Se purifica el producto de la reacción en bruto por cromatografía flash eluyendo mediante una mezcla diclorometano/acetato de etilo (90: 10) . Etapa Dj_ Ácido (2S) -2- [ (3- ( [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 ,2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino] -succinico (compuesto B5) . Se agita una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (4 g, 7.3 mmoles) en 100 mi de diclorometano y mi de TFA durante 6 horas bajo argón. Se destilan los disolventes a sequedad. Se disgrega el residuo en éter diisopropilico durante 2 h hasta cristalización. Escurrir y secar . Punto de fusión: 130-131°C.
Etapa E_ Ácido (2S) -2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il] —oxi } —pzopio il) —amino] — succínico - Ácido (2S,3aS,7aS) (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol -2-carboxílico (1:1) Se prepara una solución de perindopril o ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- ( [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino] -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (368 g, 1 mmol) y del compuesto obtenido en -la etapa anterior (429 g, 1 mmol) en 50 mi de agua y 50 mi de acetonitrilo . Filtrar en Whatman y liofilizar . Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 51.18 5.94 8.78 4.02 Obtenido 51.49 5.79 8.80 3.70 EJEMPLO 2 : Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (etoxicarbonil) -butill-amino) -propionil] -octahidro-lH-indol-carboxilico - Ácido 4-metil-l , 2 , 5-oxadiazol-3-carboxilico óxido (1:1) Etapa A: 4-metil-l , 2, 5-oxadiazol Una solución de crotonaldehido (100 g, 1.42 moles) en 200 mi de ácido acético se enfria entre 0 y 5°C y se añade en 3 h 30 a una solución de nitrito sódico (340 g, 4.2 moles) en 400 mi de agua. Después de 1 h de agitación, se añaden 150 mi de agua y se extrae con 6 x 100 mi de CH2CI2. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 100 mi de agua, se secan en Na2S04 y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía flash utilizando como eluyente diclorometano . Punto de fusión: 62°C.
Etapa B: Ácido 4-metil-l , 2, 5-oxadiazol-5-óxido-3-carboxílico (compuesto B) A una solución de 7 g del compuesto obtenido en la etapa A en 400 mi de agua se añaden en porciones en lh 30 14.2 g de KMn04 (90 mmoles) a una temperatura mantenida a 20 °C. Se añaden a continuación 100 mi de NaOH 1M y se filtra sobre 200 g de Celite. El filtrado se acidula entonces mediante 100 mi de HC1 1M y se concentra hasta un volumen de 100 mi en el evaporador rotativo. Después de la extracción con 8x100 mi de diclorometano, las fracciones orgánicas se secan en Na2S04, después se evaporan para dar lugar al compuesto esperado.
Punto de fusión: 92 °C.
Etapa C: Ácido (2S,3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil ] -octahidro-lH indol-2- carboxílico - Ácido 4-metil-l , 2, 5-oxadiazol-3-carboxílico 5-óxido (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 53.90 7.08 10.93 Obtenido 54.10 7.07 11.28 EJEMPLO 3 : Ácido (2R, 3R) -2-hidroxi-3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -succinico - Ácido (2S,3aS,7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino) -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) Etapa A (2R, 3R) -2-hidroxi-3- ( [5-óxido-4- (fenilsulfonil)-l,2,5-oxadiazol-3-il]-oxi}-succinato de diterc-butilo A una solución de 3 , -bis ( fenilsulfonil ) -1 , 2 , 5-oxadiazol 2-óxido (7 g, -19 mmoles) y de tartrato de diterc-butilo (5 g, 19 mmoles) en 100 mi de THF anhidro, se añade una solución de NaOH al 50% (1.2 g, 30 mmoles) en 1/2 h. Después de 5 h de agitación se evapora el disolvente a sequedad y el residuo se recoge en agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se seca en Na2S04 y se evapora a sequedad, después se purifica por cromatografía flash eluyendo mediante una mezcla de diclorometano/etanol (98:2), para dar lugar al producto esperado en forma de un aceite incoloro.
Etapa B: Ácido (2R, 3R) -2-hidroxi-3- ( [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 ,2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -succínico (compuesto B3) El compuesto obtenido en la etapa anterior se agita 4 h en 50 mi de diclorometano y 10 mi de TFA. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se cristaliza en éter diisopropílico . Punto de fusión: 198-200°C.
Etapa C: Ácido (2R, 3R) -2-hidroxi-3- { [5-óxido-4- (fenilsulfOnil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -succínico - Ácido (2S,3aS, 7aS) -l-[ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 50.13 5.70 7.54 4.32 Obtenido 49.68 5.30 7.74 4.170 EJEMPLO ¡_ Ácido (2S) -2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -propionil) -amino] -pentanodioico - Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1-etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) Etapa A: (2S) -2-[ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 ,2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino]pentanodioato de diterc-butilo Una solución preparada a partir del compuesto B4 obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 (2.5 g, 8 mmoles), clorhidrato de L-glutamato de diterc-butilo (2.36 g, 8 mmoles), EDCI (1.62 g, 8 mmoles), DIEA (1.32 g, 8 mmoles) y HOBT (1.1 g, 8 mmoles) en 100 mi de DMF anhidro se agita 72 h a temperatura ambiente. La DMF se elimina por destilación, después se recoge el residuo en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de NaHC03 al 5%, después con agua. Se seca sobre Na2S04 y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía flash eluyendo con una mezcla diclorometano/acetato de etilo (90/10) para dar lugar al producto esperado en forma de aceite incoloro.
Etapa Bj_ Ácido (2S) -2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol -3-il] -oxi } -propionil) -amino] -pentanodioico (compuesto B6) Se agita una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (3 g, 5.5 mmoles) en 100 mi de diclorometano y 15 mi de TFA durante 6 horas bajo argón. Se destilan los disolventes al vacio. El residuo se disgrega en éter diisopropilico, se escurre, después se seca al vacio para dar lugar al producto esperado en forma de cristales blancos. Punto de fusión: 157-158°C.
Etapa C_ Ácido (2S) -2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol -3-il ] -oxi } -propionil) -amino] -pentanodioico - Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol -2-carboxilico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 51.78 6.08 8.63 3.95 Obtenido 51.21 5.93 8.69 3.68 EJEMPLO 5 : Ácido (2E) 3- (4-metil-5-óxido-l , 2 , 5- oxadiazol-3-il) -acrilico - Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) - 1- (etoxicarbonil) -butil) -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol- 2-carboxilico (1:1) Etapa A: (2E) -3- (4-metil-5-óxido-l ,2, 5-oxadiazol-3-il)-acrilato de tere-butilo Una solución preparada a partir del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 2 (3.9 g, 30 mmoles) y de trifenilfosfinometilideno carboxilato de tere-butilo (13.1 g, 35 mmoles) en 100 mi de THF anhidro se agita 1 h a temperatura ambiente . Se elimina el disolvente al vacio, después se purifica el residuo por cromatografía flash eluyendo con diclorometano para dar lugar al producto esperado en forma de cristales blancos. Punto de fusión: 72-74°C.
Etapa B: Ácido (2E) -3- (4-metil-5-óxido-l ,2, 5-oxadiazol-3-il) -acrilico (compuesto B2) Una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (6.2 g, 27 mmoles) en 100 mi de diclorometano y 10 mi de TFA se agita 8 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan entonces al vacío y el residuo se cristaliza en éter dietílico, después se escurre y se seca para dar lugar al producto esperado en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 160°C.
Etapa C: Ácido (2E) -3- (4-metil-5-óxido-l ,2, 5-oxadiazol-3-il) -acrílico - Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) - 1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol- 2-carboxilico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 55.75 7.11 10.40 Obtenido 55.90 7.06 10.25 EJEMPLO 6 : Ácido 2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) 1,2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino] -etansulfónico Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil) amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) Etapa A: N-{2-[(3-([5-óxido-4-(fenilsulfonil)-l,2,5-oxadiazol-3-il] -oxi ¡propionil) -oxi ] } -5-norborneno-2, 3-dicarboxamida Una solución del compuesto B4 obtenida en la etapa B del ejemplo 1 (2.5 g - 5.4 inmoles) , de N-hidroxi-5-norborneno-2, 3-dicarboximida (1.03 g - 5.4 mmoles) y de DCC (1.17 g - 5.4 mmoles) en 100 mi de THF anhidro se agita 20 horas a temperatura ambiente. La diciclohexilurea formada se elimina por filtración y el THF se elimina por destilación al vacio. Se recoge el producto en bruto en 80 mi de acetato de etilo, se filtra de nuevo y se evapora a sequedad. El éster activado asi obtenido se utiliza sin purificación en la etapa B.
Etapa B: Ácido 2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi ¡propionil) -amino] -etansulfónico (compuesto Bu) Se agita una solución del éster activado obtenido en la etapa anterior (2.56 g - 5.4 mmoles), de taurina (0.81 g -6.5 mmoles) y de NaHC03 (0.54 g - 6.5 mmoles) en 80 mi de agua a temperatura ambiente durante 48 h. Se eliminan los disolventes por destilación al vacio. Los residuos se recogen en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. Tras la extracción y decantación, la fase acuosa se eluye en una columna de resina DO EX 50WX8 intercambiadora de cationes. El disolvente se evapora al vacio. Se purifica el residuo en una columna de HPLC de preparación en fase inversa eluida con una mezcla de agua-acetonitrilo-TFA (650:350:1). Las fracciones puras se liofilizan.
Etapa C: Ácido 2- [ (3- {[5-óxido-4- (fenilsulfonil) - 1,2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -propionil) -amino] -etansulfónico Ácido (2S,3aS, 7aS) -1-[(2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil]-amino} -propionil ] -octahidro-??-indo1-2-carboxílico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 48.66 6.00 8.87 8.12 Obtenido 48.32 6.32 8.66 8.08 EJEMPLO 7 : Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1 (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico — Ácido { [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2 , 5 oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino] -metil} -fosfónico (1:1) Etapa A: Ácido {[ (3- {[5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -propionil) -amino] -metil-fosfónico (compuesto B9) Una solución preparada a partir del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 6 (2.14 g, 4.5 mmoles) y del ácido aminometilfosfónico (0.7 g, 6 mmoles) y de NaHC03 (lg -12 mmoles) en 50 mi de dioxano y 50 mi de agua se agita 72 h a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan entonces a sequedad y el residuo se recoge en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo y se agita 1 hora. Tras la decantación, se purifica la fase acuosa en una columna de resina DOWEX 50WX8 intercambiadora de cationes. El residuo obtenido después de la evaporación del agua se cristaliza en acetonitrilo, se escurre, después se seca al vacio para dar lugar al producto esperado. Punto de fusión: 171-172°C.
Etapa B: Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarboníl) -butil ] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico — Ácido { [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -propionil) -amino] -metil } -fosfónico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 48.00 5.98 9.03 4.13 Obtenido 41.38 6.05 9.07 3.97 EJEMPLO 8 : Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1-(etoxicarbonil) -butil] -amino) -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico — Ácido 2.2 ' - [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -propionil) -imino] -diacético (1 : 1) Etapa 4: 2f2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 r2f 5- oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino] -diacetato de tere-butilo Una solución del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 (3.5 g - 11 mmoles), de iminodiacetato de tere-butilo (2.74 g - 11 mmoles) y de EDCI (2.4 g - 12 mmoles) en 100 mi de DMF anhidro se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. El DMF se elimina por destilación al vacio. El residuo se recoge en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava a continuación con una solución acuosa de NaHC03 al 5%, se seca sobre Na2S04 se evapora a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía flash eluyendo con una mezcla diclorometano / acetato de etilo (95:5) para dar lugar al producto esperado en forma de aceite incoloro .
Etapa B: Ácido 2, 2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -propionil) -amino] -diacético (compuesto B8) Una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (800 mg - 1.5 mmoles) en 50 mi de diclorometano y 5 mi de TFA se agita 6 h a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan entonces al vacío. El residuo se cristaliza en éter diisopropílico, se escurre, después se seca al vacío para dar lugar al producto esperado en forma de cristales blancos. Punto de fusión: 15 °C (descomposición). Etapa C: Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol -2-carboxílico - Ácido 2, 2 ' - [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol -3-il] -oxi } -propionil) -imino] -diacético (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 51.19 5.94 8.78 4.02 Obtenido 51.41 5.93 8.79 3.56 EJEMPLO 9 : Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico - Ácido {2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -propionil) -amino] -etil}-fosfónico (1:1) Etapa A: Ácido ([ (3- { [5~óxido-4- (fenilsulfonil) -1 ,2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -propionil) -amino] -etil-fosfónico (compuesto Bj) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas A del Ejemplo 7, sustituyendo el ácido aminometilfosfónico por el ácido aminoetilfosfónico . Punto de fusión: 162aC.
Etapa B: Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico -Ácido {2- [ (3- {[5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -propionil) -amino] -etil } fosfónico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 48.66 6.13 8.87 4.06 Obtenido 48.81 6.06 8.90 4.42 EJEMPLO 10 : Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico — Ácido (2- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -etil) -fosfónico (1:1) Etapa A: (2- [ (5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1,2,5-oxadiazol-3-il-oxi] - etil fosfonato de dimetilo A una solución de 3 , -bis ( fenilsulfonil ) -1 , 2 , 5-oxadiazol 2-óxido (7.5 g, 20.7 mmoles) y de 2-hidroxi-etil fosfonato de dimetilo (4.5 g - 31 mmoles) en 100 mi de THF, se añade una solución de NaOH al 50% en agua (1.5 g, 32 mmoles) en 1/2 h. Después de 1 h de agitación se elimina el disolvente al vacio y se recoge el residuo en agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se seca sobre a2S04 después se evapora a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía flash eluyendo con una mezcla diclorometano / etanol (95/5) para dar lugar al producto esperado en forma de aceite incoloro .
Etapa B: Ácido (2- {[5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi) -etil) -f'osfónico (compuesto Bio) A una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (1.8 g — 4 mmoles) en 50 mi de dioxano, se añaden 2.9 mi de bromuro de trimetilsililo (4 eq.) después se calienta el medio de reacción durante 4 horas a 60°C. Los disolventes se evaporan a sequedad. El residuo se purifica en una columna Biogel eluida con una mezcla agua / acetonitrilo (1/1). Las fracciones que contienen el producto puro se liofilizan.
Etapa C: Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-índol-2-carboxílico — Ácido (2- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -etil) -fosfónico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior.
Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 48.46 6.03 7.80 4.46 Obtenido 47.53 5.97 7.95 4.61 EJEMPLO 11 : Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico — Succinato de mono- (6-nitrooxi-hexahidro-furo [3.2-b] furan-3-ilo) (1:1) Etapa A: Succinato de mono- (6-nitrooxi-hexahidro-furo [3.2-b] furan-3-il) (compuesto B12) Una solución de mononitrato de isosorbida (5.73 g -30 mmoles) , anhídrido succínico (3.0 g - 30 mmoles) y 100 mg de DMAP en 100 mi de acetonitrilo se lleva a reflujo durante 20 h. El disolvente se elimina entonces por evaporación. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/etanol (98:2) . El producto obtenido se recristaliza en éter diisopropílico para dar lugar al producto esperado en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 65°C.
Etapa B: Ácido (2S, 3aS,7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol-2- carboKÍlico — Succinato de mono- (6-nitrooxi-hexahidro-furo [3.2-b] furan-3-ilo) (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 52.80 6.88 6.37 Obtenido 52.66 6.87 6.65 EJEMPLO 12 : Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1-(etoxicarbonil) -butil] -amino}-propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico — Ácido N- (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il) -oxi) -propionil) -glicina (1:1) Etapa A: N- (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi } propionil) -glicinato de terc-butilo Una solución del compuesto obtenido en la etapa 13 del Ejemplo 1 (1.5 g - -4 mmoles), de glicinato de terc-butilo (0.6 g - -4 mmoles) y de HOBT (0.57 g - -4 mmoles) en 100 mi de DMF anhidro se agita durante 24 horas a temperatura ambiente bajo argón. La DMF se elimina entonces por destilación y el residuo se recoge en 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de NaHCO al 5% en agua, se seca sobre Na2S04, después se evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía flash eluyendo con una mezcla diclorometano / acetato de etilo (95/5) para dar lugar al producto esperado en forma de aceite incoloro.
Etapa B: Ácido N- (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) - 1 , 2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -glicina (compuesto B13) Una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (1.7 g, 4 mmoles) en 100 mi de diclorometano y 10 mi de TFA se agita 6 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminan entonces al vacío y el residuo se disgrega en éter dietílico durante 2 horas hasta cristalización. Escurrir, secar al vacío de la bomba. Punto de fusión: 177°C.
Etapa C: Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico -- Ácido N- (3-{ [5-óxido-4- (enilsulfonil-1 ,2,5-oxadiazol-3-il ] -oxi)propionil) -glicina (1 : 1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior.
EJEMPLO 13¿ Ácido (2S) -2- [ (4- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -butanoil) -amino] -s ccinico - Ácido (2S , 3aS , 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) Etapa A: Ácido 4- [ (5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 ,2, 5-oxadiazol-3-il) -oxi ] -butanoico (compuesto B16) El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1, sustituyendo en la etapa A el 3-hidroxipropionato de tere-butilo por el 4-hidroxibutanoato de tere-butilo. Punto de fusión: 130-131 °C Etapa B_ Ácido (2S) -2- [ (4- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 ,2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -butanil) -amino] -succínico (compuesto B14) . El compuesto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas C y D del Ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la etapa anterior.
Etapa Ácido (2S) -2- [ (4-{ [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -butanoil) -amino] -succínico- Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol -2-carboxílico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y %C %H %N %S Calculado 51.78 6.08 8.63 3.95 Obtenido 52.52 6.05 8.82 3.47 del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálísis elemental: %C %H %N %S Calculado 51.78 6.08 8.63 3.95 Obtenido 52.52 6.05 8.82 3.47 EJEMPLO 14: Ácido { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -acético - Ácido (2S , 3aS , 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) Etapa A: Ácido {[5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } acético (compuesto B15) El compuesto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1, sustituyendo en la etapa A el 3-hidroxipropionato de terc-butilo por el hidroxiacetato de terc-butilo.
Etapa B: Ácido {[5-óxido-4- (f'enilsulfonil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -acético - Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Mícroanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 52.09 6.03 8.38 4.80 Obtenido 51.76 5.84 8.50 4.97 EJEMPLO 15 : Ácido 3- [ (5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il) -oxi] -propiónico - Ácido (2S , 3aS , 7aS) -1-[ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1.
EJEMPLO 16: Ácido 4- [ (5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il) -oxi] -butanoico - Ácido (2S , 3aS , 7aS) -1-[ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 13.
EJEMPLO 17: Ácido 3- ({ 4- [ (4-clorofenil) sulfonill-5- óxido-1, 2 ,5-oxadiazol-3-il} oxi) -propionico- Ácido (2S , 3aS , 7aS) -l-[ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1 : 1) Etapa A: Ácido 3- ( { 4- [ (4-clorofenil) sulfonil ] -5-óxido-1 ,2, 5-oxadíazol-3-il ) -oxi) -propionico (compuesto B17) El compuesto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1 sustituyendo en la etapa A el 3, -bis ( fenilsulfonil ) -1, 2, 5-oxadiazol 2-óxido por el 3, 4-bis [ (4-clorofenil) -sulfonil] -1 , 2 , 5-oxadiazol 2-óxido.
Etapa B: Ácido 3- ({ 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -5-óxido-1 r2 ,5-oxadiazol-3-il) oxi) -propionico- Ácido (2S, 3aS,7aS) -l-[ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -aminojpropionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior.
EJEMPLO 18_ Ácido (2S) -2- { [3- ( { 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -5-óxido-l , 2 , 5-oxadiazol-3-il}oxi) propionil] amino} succinico- Ácido (2S , 3aS , 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) Etapa A_ Ácido (2S) -2- { [3- ( ( 4- [ (4-clorofenil) sulfonil ] -5-óxido-l , 2, 5-oxadiazol-3-iljoxijpropionil] amino} succínico (compuesto B18) El compuesto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas C y D del Ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 17.
Etapa B_ Ácido (2S) -2- { [3- ( { 4- [ (4-clorofenil) sulfonil ] -5-óxido-l ,2, 5-oxadiazol -3-il } oxi)propionil } amino} succínico- Ácido (2S, 3aS,7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N %S %C1 Calculado 49.01 5.57 8.41 3.85 4.26 Obtenido 49.12 5.82 8.27 3.70 4.12 EJEMPLO 19_¡_ Ácido (2S) -2- [ (3- { [5-óxido-4 (fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -acetil) -amino] -succínico - Ácido (2S , 3aS , 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1 (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2- carboxílico (1:1) Etapa A: Ácido (2S) -2- [ (3- { [5-óxido-4 -fenilsulfonil) -1 ,2,5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -acetil) -amino] -succínico (compuesto B24) . El compuesto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas A a D del Ejemplo 1, sustituyendo en la etapa A el 3-hidroxipropionato de tere-butilo por el hidroxiacetato de tere-butilo.
Etapa B_ Ácido (2S) -2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -acetil) -amino] -succínico - Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-índol -2-carboxilico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 50.57 5.79 8.94 4.09 Obtenido 50.71 5.79 9.04 3.82 EJEMPLO 20¿ Ácido (2S) -2- [ (2- { [5-óxido-4-(fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi} -etil) - %C %H %N %S Calculado 50.57 5.79 8.94 4.09 Obtenido 50.71 5.79 9.04 3.82 amino] succinico :Ácido (2S,3aS,7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) Etapa A: (2S) -2- [ (2-hidroxietil) amino] succinato de diterc-butilo Una solución de L-aspartato de diterc-butilo (5.62 g - 20 mmoles), 2-bromoetanol (2.84 mi - 40 mmoles) y K2C03 (5.6 g — 40 mmoles) en 100 mi de acetonitrilo se lleva a reflujo durante 16 horas. Se filtran las sales minerales y se elimina el disolvente por destilación al vacio. Se purifica el producto en bruto asi obtenido por cromatografía flash en gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano — etanol (95:5). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro .
Etapa B_ Ácido (2S) -2- [ (2- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi }-etil) -amino] -succinico (compuesto B25) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 1, sustituyendo el 3-hidroxipropionato de tere-butilo por el compuesto obtenido en la etapa anterior. Punto de fusión: 160-161 °C.
Etapa C_i Ácido (2S) -2- [ (2- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1 ,2,5-oxadiazol-3-il ] -oxi }-etil) -amino] succínico-Ácido (2S,3aS, 7aS) -l-[ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino}propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior.
EJEMPLO 22 Ácido (2S) -2- { [3- ( { 4- [ (4-clorofenil) sulfonil] -5-óxido-l , 2 , 5-oxadiazol-3-il} oxiJbu anoil] amino} succinico- Ácido (2S , 3aS , 7aS) -1 [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil) -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) Etapa A¿ Ácido (2S) -2- { [3- ( { 4- [ (4-clorofenil) sulfonil ] -5-óxido-l , 2 , 5-oxadiazol-3-il } oxi jbutanoil ] amino} succinico (compuesto B2e) El compuesto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas A a D del Ejemplo 1, sustituyendo en la Etapa A el 3-hidroxipropionato de terc-butilo por el 4-hidroxibutanoato de tere-butilo y el 3,4- bis ( fenilsulfonil ) -1 , 2 , 5-oxadiazol 2-óxido por el 3,4-bis [(4- clorofenil) -sulfonil] -1, 2, 5-oxadiazol 2-óxido. Punto de fusión: 145-146°C.
Etapa B_ Ácido (2S) -2- { [3- ( { 4- [ (4- clorofenil) sulfonil ] -5-óxido-l ,2, 5-oxadiazol -3- il) oxi) butanoil] amino} succinico - Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propíonil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N %S %C1 Calculado 49.67 5.72 8.28 3.79 4.19 Obtenido 49.44 5.78 8.20 3.70 4.10 EJEMPLO 23^ Ácido (2S) -2- { [3- ( { 4- [ (4-metilfenil) sulfonil] -5-óxido-l , 2 , 5-oxadiazol-3-il} oxi) butanoil] amino} succinico - Ácido (2S , 3aS , 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) metílfenil) sulfonil] -5-óxido-l ,2, 5-oxadiazol -3- 11} oxi }butanoil] amino} succínico (compuesto B2i) El compuesto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas A a D del Ejemplo 1, sustituyendo en la Etapa A el 3-hidroxipropionato de tere-butilo por el -hidroxibutanoato de tere-butilo y el 3,4-bis (fenilsulfonil) -1, 2, 5-oxadiazol 2-óxido por el 3,4-bis[(4-metilfenil) -sulfonil] -1,2, 5-oxadiazol 2-óxido. Punto de fusión: 147-148°C.
Etapa B_ Ácido (2S) -2- { [3- ( { 4- [ (4-metilfenil) sulfonil ] -5-óxido-l , 2, 5-oxadiazol -3-il } oxi) butanoil] amino} succínico - Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxícarbonil) -butil ] -aminojpropionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálisis elemental: %C %H %N %S Calculado 52.36 6.22 8.48 3.88 Obtenido 52.66 6.15 8.67 4.16 EJEMPLO 24: Ácido 2- [ (3- { [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] -oxibutanoil) -amino] -etansulfónico - Ácido (2S,3aS,7aS) -l-[ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino}- propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1:1) Etapa A: Ácido 2- [ (3- {[5-óxido-4-fenilsulfonil) -1 , 2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -butanoil) -amino] -etansulfónico (compuesto B2s) El compuesto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 6. sustituyendo en la etapa A el B4 por el compuesto Bi6 obtenido en la etapa A del Ejemplo 13. Punto de fusión: 131-132'C.
Etapa B: Ácido 2- [ (3-{ [5-óxido-4- (fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol -3-il ] -oxi } -butanoil) -amino] -etansulfónico Ácido (2S,3aS, 7aS) -l-[ (2S) -2-{[ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil ] -octahidro-lH-indol -2-carboxílico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior. Microanálísis elemental: %C %H %N %S Calculado 49.30 6.14 8.71 7.98 Obtenido 49.15 6.12 8.82 8.22 EJEMPLO 25: ?,?-bis (2-sulfoetil) -4-{ [5-óxido-4-(fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] oxi }butanamida - Ácido %C %H %N %S Calculado 49.30 6.14 8.71 7.98 Obtenido 49.15 6.12 8.82 8.22 (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico (1 : 1) Etapa A: N- {2- [ (3- { [5-óxido-4~ (fenilsulfonil) -1,2,5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -butanoil) -oxi ] } -5-norborneno-2, 3-dicarboxamida El compuesto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las etapas A y B del Ejemplo 6, sustituyendo el compuesto B4 por el compuesto Bi6 en la etapa A del Ejemplo 13.
Etapa Bj_ ?,?-bis (2-sulfoetil) -4- { [5-óxido- - (fenilsulfonil) -1,2, 5-oxadiazol-3-il ] oxi }butanamida (compuesto B29) El compuesto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa B del Ejemplo 6, a partir de ditaurina (preparada según el documento DE 10033580) y del compuesto obtenido en la etapa anterior.
Etapa C¿ ?,?-bis (2-sulfoetil) -4-{ [5-óxido-4- (fenilsulfonil-1 , 2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -butanamida - Ácido (2S,3aS, 7aS) -l-[ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil]-aminojpropionil ] -octahidro-lH-indol -2-carboxilico (1:1) El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la etapa E del Ejemplo 1, a partir de perindopril y del compuesto obtenido en la etapa anterior.
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS PRODUCTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 26 : Actividad donadora de NO In vitro Se utilizan los anillos de la aorta sin endotelio. Después de una primera contracción provocada por KCl 60 mM para caracterizar la sensibilidad del anillo y un lavado, se provoca una contracción estable con noradrenalina (0.1-0.3 µ?) en presencia o no del inhibidor guanilato ciclasa, ODQ (10 µ?) . Se realiza una gama de concentraciones acumuladas y se calcula la actividad del producto que ha de determinarse mediante una CI50 (dosis inhibidora del 50 % del efecto máximo) . Resultados : los compuestos según la invención presentan un efecto relajante completamente significativo; a titulo de ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 y 7 tienen IC50 de 0.048 y 0.047 µ? respectivamente.
EJEMPLO 27 , : Actividad inhibidora de la enzima de conversión de la angiotensina I In vivo Las ratas se anestesian con pentobarbital, se colocan en respiración artificial, se mide la presión arterial media con un catéter colocado en la arteria femoral y se conectan a un captador de presión. Los nervios vagos se seccionan y se inyectan i.v. 1.5 µg/kg de mecamilamina (bloqueador de los ganglios simpáticos) . Después de la estabilización, se inyecta i.v. 1.5 pg/kg de angiotensina 1. Se mide la respuesta hipertensora máxima a la angiotensina I en las ratas que han recibido 60 minutos antes de la anestesia, por vía oral bien goma de Senegal sola (grupo de referencia) o bien la molécula ensayada en la goma de Senegal. Se determina el efecto inhibidor en % de la respuesta a la angiotensina I frente al grupo de referencia. Resultados : los compuestos según la invención presentan un efecto inhibidor completamente significativo; a titulo de ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 y 7, inyectados a la dosis de 0.1 mg/kg provocan inhibiciones de angiotensina 1 del 85 y 88 % respectivamente.
EJEMPLO 28 : Composición farmacéutica Fórmula de preparación para 1000 comprimidos con una dosis de 100 mg: Compuesto de uno de los Ejemplos 1 a 25 100 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula (I) : (A)m · (B)n (I) en la que A representa un compuesto inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina que conlleva al menos una función básica salificable, B representa un compuesto que conlleva al menos una función ácida salificable y al menos un grupo donador de NO, m representa el número de funciones ácidas salificadas de B y n representa el número de funciones básica salificadas de A, debiendo entenderse que el o los enlaces entre A y B son de tipo iónico.
  2. 2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A pertenece a la fórmula II: en la que: - Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx-C6 lineal o ramificado, R2 representa un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado o aril alquilo (CI-CÉ) en el que el grupo alquilo es lineal o ramificado, R3 representa un grupo alquilo Ci-Ce lineal o ramificado o alquil (Ci-Ce)amino en el que el grupo alquilo es lineal o ramificado, - jjj J representa un sistema mono- o biciclico nitrogenado que tiene 3 a 12 átomos de carbono y pudiendo tener uno o varios heteroátomos suplementarios seleccionados entre N, 0 y S, estando dicho sistema opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, oxo, carboxi, arilo, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo, carboxi-alquilo (Ci-C6) en el que el grupo alquilo es lineal o ramificado, hidroxi, debiendo entenderse que cuando el sistema nitrogenado es biciclico, puede estar fusionado, espiránico o puenteado.
  3. 3. Compuestos de fórmula (I) según la pirrolidina, perhidroindol , octahidro-ciclopenta [b] pirrol , imidazolidina o tetrahidroisoquinoleina .
  4. 4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa enalapril, enalaprilato, lisinopril, perindopril, perindoprilato, ramipril, espirapril, trandolapril, trandolaprilato, imidapril, moexipril, quinapril o ramiprilato.
  5. 5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionados entre los compuestos siguientes: ?? ?? (Im)
  6. 6. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que B pertenece a la fórmula (III) siguiente: X-(Aki)x (Y)y-(Ak2)z-Z (III) en la que: - X representa un grupo C02H, S03H o P(0) (0H)2, - Aki y Ak2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno Ci-C8 lineal o ramificado, saturado o insaturado, en el que uno o varios átomos de carbono pueden ser remplazados por un átomo de oxigeno, de azufre, de nitrógeno o un grupo S02, estando dicho grupo alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre C02H, S03H, hidroxi y amino, - x, y y z, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 o 1, - Y representa CO o CONH, - Z representa un grupo donador NO. 7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 6, en la que el compuesto de fórmula (III) se selecciona entre los compuestos de las fórmulas siguientes: H02C- (Aki) X-Z (Illa) H02C-CH=CH- (Ak3) X-Z (IHb)
  7. HO— P — AkrCONH — Ak— Z (lüh) HO.S — Ak^-CONH — Akg—Z (ffli) en las que: Aki, x, y, z y Z son tales como se ha definido en la reivindicación 6. Ak3 y Ak5, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno Ci~C6 lineal o ramificado saturado en el que uno o varios átomos de carbono pueden estar remplazados por un átomo de oxigeno, de azufre, de nitrógeno o un grupo S02, Ak4 representa .un grupo alquileno C1-C3 lineal o ramificado saturado en el que uno de los átomos de carbono puede ser sustituido por un átomo de oxigeno, de azufre, de nitrógeno o un grupo S02, Ak4 represente un grupo alquileno C2-C5 lineal o ramificado saturado en el que uno de los átomos de carbono puede ser sustituido por un átomo de oxigeno, de azufre, de nitrógeno o un grupo S02, Het representa 0 o NH, e Y3 representa un grupo carbonilo.
  8. 8. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones S o l, en la que Z se selecciona entre los grupos siguientes: en los que: m representa 0 o 1, Ri y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, o bien Ri y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un heterociclo nitrogenado de 3 á 7 eslabones, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, R3 representa un grupo metilo o aminocarbonilo, y R4 y R! 4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, trifluorometilo o trifluorometoxi .
  9. 9. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que B se selecciona entre los compuestos siguientes: ?? ??
  10. 10. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionados entre los compuestos siguientes: - Ácido (2S) -2- [ (3-{ [5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il]-oxi} -propionil ) -amino] -succinico- Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil ) -butil ] -amino } -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) ; - Ácido (2S) -2- [ (3-{ [5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino] -pentanodioico - Ácido (2S, 3aS, 7a5) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil ] -amino } -propionil] -octahidro-lH-ir¾<dol-2-carboxílico (1:1); Ácido 2- [ (3-{ [5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il ] -oxi } -propionil ) -amino] -etansulfónico - Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino}-propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) ; - Ácido (2S,3aS,7aS)-l-[ (2S)-2-{ [ (1S)-1- (etoxicarbonil ) -butil] -amino } -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxilico - Ácido { [ ( 3- { [ 5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino] -metil } -fosfónico (1:1) ; Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1-(etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-ltf-indol-2- carboxílico - Ácido 2.2 ' - [ ( 3- { [ 5-óxido- - ( fenilsulfonil ) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil ) -imino] -diacético (1:1) ; Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino } -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico - Ácido {2- [ (3-{ [5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -propionil) -amino] -et il } -fosfónico (1:1) ; Ácido (2S, 3a5, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ (1S) -1- (etoxicarbonil ) -butil ] -amino } -propionil ] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico - Ácido (2- { [ 5-óxido-4 -( fenilsulfonil ) 1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -etil) -fosfónico (1:1); - Ácido (2S) -2- [ (4-{ [5-óxido-4- ( fenilsulfonil ) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il] -oxi } -butanoil) -amino] -succinico- Ácido (25, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2- { [ (1S) -1- (etoxicarbonil ) -butil ] -amino } -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxí lico (1:1) ; - Ácido (2S) -2-{ [3- ( {4- [ ( 4-clorofenil ) sulfonil] -5-óxido-1, 2, 5-oxadiazol-3-il }oxi) propionil] amino} succinico- Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (2S) -2-{ [ ( 1S ) -1- (etoxicarbonil ) -butil ] -amino } -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) ; Ácido (2S)-2-{ [3-({4-[ ( 4-metilfenil ) sulfonil ] -5-óxido-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il } oxi ) propioniil ] amino } succinico Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ ( 2S ) -2- { [ ( 1S ) -1- (etoxicarbonil) -butil] -amino} -propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) ; - Ácido (2S) -2-{ [3- ( { 4- [ ( 4-metilfenil) sulfonil] -5-óxido-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il } oxi ) butanoil ] amino } succinico- Ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- [ (25) -2- { [ ( 1S) -1- (etoxicarbonil ) -butil ] -amino } - propionil] -octahidro-lH-indol-2-carboxílico (1:1) .
  11. 11. Compuestos de fórmula (III): X-(Akx)x-(Y)y-(Ak2)z-Z (III) en la que: - X representa un grupo C02H, S03H o P(O) (OH)2, - Aki y Ak2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno Ci-C8 lineal o ramificado, saturado o insaturado en el que uno o varios átomos de carbono pueden ser reemplazados por un átomo de oxigeno, de azufre, de nitrógeno o un grupo S02, estando dicho grupo alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre carboxi, S03H, hidroxi y amino, - x, y y z, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1, - Y representa CO o CONH, - Z representa un grupo Z9 o Z'9: (Z9) (Z*9) donde R4 y R'4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, trifluorometilo o trifluorometoxi .
  12. 12. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el compuesto A reacciona con el compuesto B en cantidad al menos igual a (n/m) equivalentes del compuesto A.
  13. 13. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13 útil para el tratamiento de patologías cardiovasculares.
  15. 15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14 útil para el tratamiento de la hipertensión arterial y sus consecuencias vasculares y renales, la hipertensión sistólica, las enfermedades vasculares periféricas, la aterosclerosis, la restenosis, la insuficiencia cardíaca, la trombosis y todos los episodios tromboembólicos, la angina de pecho estable o inestable, los accidentes vasculares cerebrales, los accidentes coronarios, el infarto de miocardio, la remodelación vascular, la diabetes y sus consecuencias vasculares y renales, las complicaciones ligadas a las intervenciones quirúrgicas cardiovasculares o la disfunción endotelial.
  16. 16. Composición farmacéutica según la reivindicación 13 útil para el tratamiento de las patologías que implican la inflamación y el estrés oxidante.
MX2008011954A 2007-09-21 2008-09-19 Nuevas sales de adicion de inhibidores de la enzima de conversion de la angiotensina a acidos donadores de no, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que las contienen. MX2008011954A (es)

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