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MX2008011869A - Procedimientos e intermediarios para preparar compuestos estericos. - Google Patents

Procedimientos e intermediarios para preparar compuestos estericos.

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MX2008011869A
MX2008011869A MX2008011869A MX2008011869A MX2008011869A MX 2008011869 A MX2008011869 A MX 2008011869A MX 2008011869 A MX2008011869 A MX 2008011869A MX 2008011869 A MX2008011869 A MX 2008011869A MX 2008011869 A MX2008011869 A MX 2008011869A
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MX
Mexico
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compound
formula
acid
cyclopropyl
Prior art date
Application number
MX2008011869A
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English (en)
Inventor
Gerald J Tanoury
Minzhang Chen
Young Chun Jung
Raymond E Forslund
Original Assignee
Vertex Pharma
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Publication date
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Abstract

La invención se refiere a procedimientos e intermediarios para la preparación de un ácido alfa-amino beta-hidroxi de la Fórmula (1) en donde las variables R1, R´1, y R2 se definen en la presente y el compuesto de la Formula (1) tiene un exceso enantiomérico (ee) de 55% o mayor.

Description

PROCEDIMIENTOS E INTERMEDIARIOS PARA PREPARAR COMPUESTOS ESTERICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a procedimientos intermediarios para la preparación de inhibidores proteasa, en particular, inhibidores de serina proteasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por el virus de hepatitis C ("HCV", por sus siglas en inglés) es un problema médico humano apremiante. El HCV se reconoce como el agente causante de la mayor parte de las hepatitis no A y no B, con un sero-prevalencia humana estimada de 3%a nivel mundial [A. Alberti y otros, "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology, 31, (Suppl. 1), págs . 17-24 (1999)]. Casi cerca de cuatro millones de individuos pueden estar infectados en los Estados Unidos solamente [M. J. Alter y otros, "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol . Clin. North Am. , 23, págs. 427-455 (1994); M . J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31, (Suppl. 1), págs. 88-91 (1999)]. Después de la primera exposición a HCV, solamente aproximadamente el 20% de los individuos infectados desarrollaron hepatitis clínica aguda mientras los otros Ref. 196634 parece que resuelven la infección espontáneamente. En casi 70% de los casos, sin embargo, el virus establece una infección crónica que puede persistir por décadas. [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis", FE S Microbiology Reviews, 14, págs . 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C" , J. Viral Hepatitis, 6, pág. 35-47 (1999)]. La infección crónica prolongada puede dar como resultado una inflamación del hígado recurrente y progresivamente con agravamiento, que por lo generalmente conduce a estados de enfermedad más severos tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular [M. C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocelular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, págs. 211-220 (1994); 1. Saito y otros, "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocelular Carcinoma", Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 87, pág. 6547-6549 (1990)]. Desafortunadamente, no existen tratamientos ampliamente efectivos para debilitar el avance del HCV crónico. Los compuestos descritos como inhibidores de proteasa, y en particular inhibidores de serina proteasa, útiles en el tratamiento de infecciones HCV se describen en WO 02/18369. También se describen ahí procedimientos e intermediarios para la preparación de estos compuestos. Sin embargo permanece una necesidad de procedimientos económicos para la preparación de estos compuestos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a procedimientos e intermediarios para la preparación de un ácido alfa-amino beta-hidroxi de la fórmula 1 en donde las variables Ri, R'i y R2 se definen en la presente y el compuesto de la Fórmula 1 tiene un exceso enantiomérico (ee) de 55% o más. El procedimiento comprende los pasos de oxidar una amida o éster insaturado para formar el epóxido correspondiente, formando un beta-aminoácido alfa-hidroxi con un reactivo de aminación apropiado y resolviendo la amida de amino-alcohol . El procedimiento y los intermediarios están particularmente dirigidos a la preparación de (2S,3S)-3-amino-N-ciclopropil-2 -hidroxihexanamida . Estos procedimientos e intermediarios son útiles para la preparación de un inhibidor de proteasa de la Fórmula 2, en donde las variables R3 y R4 se definen ahí.
En un aspecto, la invención describe procedimientos e intermediarios utilizados en la preparación del inhibidor de serina proteasa de la Fórmula 3. 3 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "exceso enantiomérico (ee) de 55% o mayor" significa que un enantiomero está presente en 55% o más que el otro en una sustancia química. El enantiomero puede resultar de cualquiera de un centro de carbono al cual se une un grupo amino (mostrado con un asterisco) en la fórmula 1 ) , o el centro de carbono al cual el grupo hidroxilo está enlazado (también mostrado con un asterisco) en la Fórmula 1, o ambos centros de carbono. Por ejemplo, enumerados fuera del grupo carbonilo, el compuesto puede ser (2S,3S), (2S,3R), (2R,3R) o (2R,3S) en estos dos centros de carbono. Como se utiliza en la presente, "bases orgánicas" que se pueden utilizar en un procedimiento de esta invención incluyen bases orgánicas terciarias que incluye, pero no se limitan a trialquilaminas , por ejemplo, dietilisopropilamina, trietilamina , N-metilmorfolina y similares, y heteroarilaminas , por ejemplo, piridina, quinolina, y similares . Como se utiliza en la presente, el término "alifático" abarca alquilo, alquenilo y alquinilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-8 (por ejemplo, 1-6 o 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquilo incluye, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, h-heptilo, y 2-etilhexilo . Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como cicloalquilo , heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo, alcoxi (dos grupos alcoxi en el mismo átomo o átomos adyacentes pueden formar un anillo junto con el (los) átomo(s) al cual están enlazados), aroilo, heteroaroilo ,. alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , acilo, sulfonilo (tal como alquilsulfonilo, o arilsulfonilo) , sulfinilo (tal como alquilsulfinilo ) , sulfanilo (tal como alquilsulfanilo) , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carbamoilo, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , araino, nitro, carboxi, ciano, oxo, halo, hidroxi , sulfo, mercapto, alquilsulfanilo , alquilsulfinilo , alquilsulfonilo , aminocarbonilo , arilcarbonilamino , cicloalquilcarbonilamino , cicloalquilalquilcarbonilamino , arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino , heterocicloalquil-carboni lamino , heterocicloalquil-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino . Como se utiliza en la presente, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y por lo menos un enlace doble. Al igual que el grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a alquilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi (dos grupos alcoxi en el mismo átomo o átomos adyacentes pueden formar un anillo junto con el (los) átomo(s) al cual están enlazados), aroilo, heteroaroilo , alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , acilo, sulfonilo (tal como alquilsulfonilo o arilsulfonilo) , sulfinilo (tal como alquilsulfinilo ) , sulfanilo (tal como alquilsulfanilo) , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carbamoilo, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , amino, nitro, carboxi, ciano, oxo, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, aminocarbonilo , alquilcarbóni lamino , cicloalqui lcarbonilamino , cicloalquil-alquilcarbonilamino , arilcarbonilamino , aralquilcarbonilamino , heterocicloalquil-carboni lamino , heterocicloalquil-alquilcarbonilamino , heteroarilcarbonilamino , o heteroaralquilcarbonilamino . Como se utiliza en la presente, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y por lo menos un enlace triple. Un grupo alquinilo puede recto o ramificado. Los ejemplos de grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como cicloalquilo , heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo, alcoxi (dos grupos alcoxi en el mismo átomo o átomos adyacentes pueden formar un anillo junto con el (los) átomo (s) al cual están enlazados), Aroilo, heteroaroilo , alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , acilo, sulfonilo (tal como alquilsulfonilo o arilsulfonilo) , sulfinilo (tal como alquilsulfinilo) , sulfanilo (tal como alquilsulfanilo ) , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carbamoilo, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi, amino, nitro, carboxi, ciano, oxo, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, aminocarbonilo , alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino , cicloalquil-alquilcarboni lamino , arilcarbonilamino , aralquilcarbonilamino , heterocicloalquil -carbonilamino , heterocicloalquil-alquilcarbonilamino , heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino . Como se utiliza en la presente, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY en donde cada uno de RX y RY es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo , ( cicloalquil ) alquilo , arilo, aralquilo, heterocicloalquilo , (heterocicloalquil ) alquilo , heteroarilo, o heteroaralquilo cada uno de los cuales se define en la presente y está opcionalmente sustituido. Cuando el término "amino" no es grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino) está representado por -NRX- . RX tiene el mismo significado como se definió anteriormente. Como se utiliza en la presente, un grupo "arilo" utilizado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" , se refiere a un grupo fenilo, naftilo o benzofusionado que tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye fenilo fusionado con una o dos porciones carbocíclicas de de C4-8 por ejemplo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo , indanilo, o fluorenilo. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (por ejemplo, carboxialquilo , hidroxialquilo , y aloalquilo tal como tri f luorometilo ) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , (cicloalquilo) alquilo, heterocicloalquilo , (heterocicloalquil ) alquilo , arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , Aroilo, heteroaroilo , amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , aminocarbonilo , alquilcarbóni lamino , cicloalquilcarboni lamino , (cicloalquil ) alquilcarboni lamino , ari lcarboni lamino , aralquilcarboni lamino , (heterocicloalquil ) carbonilamino , (heterocicloalquil ) alquilcarboni lamino , heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino , ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, sulfonilo (tal como alquilsulfonilo) , sulfinilo (tal como alquilsulfinilo ) , sulfanilo (tal como alquilsulfañilo) , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo un grupo alquilo de C1- ) que está sustituido con un grupo arilo. Ambos "alquilo" y "arilo" se definen en la presente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con un heteroarilo. Ambos "alquilo" y "heteroarilo" se definen en la presente. Como se utiliza en la presente, un grupo "cicloalifático" abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo" . Como se utiliza en la presente, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono- o bicíclico (fusionado o puenteado) carbocíclico saturado de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Los ejemplos de grupo cicloalquilo incluyen ciclopropilo , ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo , adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo , decahidro-naftilo , biciclo [ 3.2.1 ] octilo , biciclo [2.2.2 ] octilo , biciclo [ 3.3.1 ] nonilo , y biciclo [ 3.3.2 ] decilo , y adamantilo. Un grupo "cicloalquenilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más enlaces dobles. Los ejemplos del grupo cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo , 1,4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo , ciclooctenilo , hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo , biciclo [2.2.2 ] octenilo, y biciclo [ 3.3.1 ] nonenilo . Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo , hidroxialquilo , y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ( cicloalquil ) alquilo, heterocicloalquilo , (heterocicloalquil ) alquilo , arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi ) , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo , amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , aminocarbonilo , alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino , (cicloalquil ) alquilcarbonilamino , arilcarbonilamino , aralquilcarbonilamino , (heterocicloalquil ) carboni lamino , (heterocicloalquil ) alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino , ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, sulfonilo (tal como alquilsulfonilo) , sulfinilo (tal como alquilsulf inilo) , sulfanilo (tal como alquilsulfanilo) , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se utiliza en la presente, el término heterocicloalifático abarca un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo . Como se utiliza en la presente, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturada mono- o biciclica de 3 a 10 miembros (fusionado o puenteado) (por ejemplo, de 5 a 10 miembros o mono- o biciclico) , en donde uno o más de los átomos anulares es un heteroátomo, por ejemplo, N, O, o S. Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidinilo , piperazinilo , tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo , dioxolanilo, oxazolidinilo, isooxazolidinilo , morfolinilo, octahidro-benzofurilo, octahidro-cromenilo , octahidro- tiocromenilo , octahidro-indolilo , octahidro-pirindinilo , decahidro- quinolinilo, octahidro-benzo [b] tiofenilo , 2-oxa-biciclo [ 2.2.2 ] octilo , 1-aza-biciclo [ 2.2.2 ] octilo , 3-aza-biciclo [3.2.1 ] octilo, y 2 , 6-dioxa- riciclo [ 3.3.1.03 , 7 ] nonilo . Un grupo heterocicloalquilo monocíclico se puede fusionar con una porción de fenilo tal como tetrahidroisoquinolina . Un grupo "heterocicloalquenilo" como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura de anillo no aromático mono- o bicíclica (por ejemplo, mono- o bicíclica de 5 a 10 miembros) que tiene uno o más enlaces dobles, y en donde uno o más de los átomos anulares es un heteroátomo, por ejemplo, N, O, o S. Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo , hidroxialquilo , y haloalquilo tal como tri fluorometilo ) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , ( cicloalquil ) alquilo , heterocicloalquilo tal como bencimidazolidinilo) , (heterocicloalquilo) alquilo , arilo, heteroarilo, alcoxi (dos grupos alcoxi en el mismo átomo o átomo adyacente pueden formar un anillo junto el (los) átomo (s) al cual están unidos), cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroi lo , amino, nitro, carboxi , alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , aminocarbonilo , alquilcarbonilamino , cicloalquilcarbonilamino , (cicloalquil) alquilcarbonilamino , ariIcarboni lamino , aralquilcarbonilamino , (heterocicloalquil ) carbonilamino, (heterocicloalquil ) alquilcarboni lamino , heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino , ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, sulfonilo (tal como alquilsulfonilo o arilsulfonilo) , sulfinilo (tal como alquilsulfinilo ) , sulfanilo (tal como alquilsulfañilo ) , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo . Un grupo "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura anular monocíclica, o bicíclica o tricíclica que tiene de 4 a 15 átomos anulares en donde uno o más de los átomos anulares es un heteroátomo, por ejemplo, N, 0, o S, y en donde uno o más anillos de la estructura anular bicíclica o tricíclica es aromática. Un grupo heteroarilo incluye un sistema anular benzofusionado que tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye fenilo fusionado con una o dos porciones heterocíclicas de C4-8, por ejemplo, indolinilo y tetrahidoquinolinilo . Algunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo , benzotiazolilo , santeño, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol , y benzo [ 1 , 3 ] dioxol . Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo, carboxialquilo , hidroxialquilo y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , (cicloalquil ) alquilo, heterocicloalquilo , (heterocicloalquil ) alquilo , arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , Aroilo, heteroaroilo , amino, nitro, carboxi , alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , aminocarbonilo , alquilcarbonilamino , cicloalquilcarbonilamino , (cicloalquil ) alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino , aralquilcarbonilamino , (heterocicloalquil ) carboni lamino , (heterocicloalquil ) alquilcarbonilamino , heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino , ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, sulfonilo (tal como alquilsulfonilo o arilsulfonilo) , sulfinilo (tal como alquilsulf inilo) , sulfanilo (tal como alquilsul fañilo ) , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Un grupo "heteroaralquilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Ambos "alquilo" y "heteroarilo" han sido definidos anteriormente. Como se define en la presente, una "porción cíclica" incluye cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo , heterocicloalquenilo , arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales ha sido definido previamente.
Como se utiliza en la presente, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo de alquil -C(=0), en donde "alquilo" ha sido definido previamente. Acetilo y pivaloilo son ejemplos de grupos acilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -0-CO-NRxRy o -NRx-CO-0-Rz en donde Rx y Ry han sido definidas anteriormente y Rz puede ser alquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo , heteroarilo o heteroaralquilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "carboxi" y "sulfo" se refieren a -C0OH o -COORx y -S03H o -S03Rx, respectivamente . Como se utiliza en la presente, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en donde "alquilo" ha sido definido previamente. Como se utiliza en la presente, un grupo "sulfoxi" se refiere a -O-S0-Rx o -SO-0-Rx, en donde Rx ha sido definida anteriormente. Como se utiliza en la presente, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(0) 2- x# en donde Rx ha sido definido previamente. Como se utiliza en la presente, un grupo "sulfinilo" se refiere a -S(0)-Rx, en donde Rx ha sido definido anteriormente. Como se utiliza en la presente, un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-Rx, en donde Rx ha sido definido previamente . Como se utiliza en la presente, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. Como se utiliza en la presente, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con 1-3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3. Como se utiliza en la presente, un grupo "sulfamoilo" se refiere a la estructura -S(0)2-NRxRy o -NRX -S(0)2-R7, en donde Rx, Ry y Rz han sido definidos anteriormente . Como se utiliza en la presente, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S (0) 2-NRyRz en donde Rx, Ry, y Rz han sido definidos anteriormente. Como se utiliza en la presente, un grupo " carbonilamino" utilizado solo o en conexión con otro grupo se refiere a un grupo amido tal como -C(0)-NRx-, -NRx-C(O)-, y -C (0) - (Rx) 2 · Por ejemplo un alquilcarbonilamino incluye alquil-C (O) -NRx- y alquil-NRx-C (0) - . Como se utiliza en la presente, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRx-CO-NRyRz y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRx-CS-NRyRz . Rx, Ry, y Rz han sido definidos anteriormente. La frase "opcionalmente sustituido" se utiliza de manera intercambiable con la frase "sustituido o sin sustituir". Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o más sustituyentes , tales como los generalmente ilustrados anteriormente, o como se ejemplifica en clases, subclases y especies particulares de la invención. Como se describe en la presente, las variables abarcan grupos específicos tales como alquilo y arilo. A menos que se observe lo contrario, cada uno de los grupos específicos para las variables puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Cada sustituyente de un grupo específico además está opcionalmente sustituido con de uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxilo, nitro, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con alquilsulfañilo y el alquilsulfañilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxilo, nitro, haloalquilo y alquilo. Como un ejemplo adicional, la porción cicloalquilo de un ( cicloalqui 1 ) carbonilamino puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxilo, nitro, haloalquilo y alquilo. En general, el término "sustituido" ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos se describen anteriormente en las definiciones y a continuación en la descripción de los compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Un sustituyente de anillo, tal como heterocicloalquilo , puede unirse a otro anillo, tal como cicloalquilo , para formar un sistema anular espiro-bicíclico , por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Ya que un experto en la técnica reconocerá, que las combinación de sustituyentes se consiguen a través de esta invención son esas combinaciones que dan resultado en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. La frase "estable o químicamente factible" como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección, y preferiblemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuestos estable o químicamente factible es uno que no está sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 402C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamen e reactivas, por lo menos durante una seman . Como se utiliza en la presente, el término "sistema anular fusionado bicíclico", o "sistema anular bicíclico" se refiere a dos anillos que comparten dos átomos. Cualquier anillo puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático. Cada anillo también puede contener de 1 a 3 heteroátomos . Como se utiliza en la presente, el término "sistema anular fusionado tricíclico" o "sistema anular tricíclico" se refiere a un sistema anular bicíclico en el cual se fusiona un tercer anillo al sistema anular bicíclico de tal forma que el tercer anillo comparte por lo menos dos átomos con el sistema anular bicíclico. En algunas modalidades, los tres anillos comparten por lo menos a un átomo común. Cualquiera de los anillos en el sistema anular tricíclico puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Cada uno de los anillos puede incluir de 1 a 3 heteroátomos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos, los grupos alquilo, los grupos arilo, los grupos heterocíclicos , los grupos carboxílieos , y los sistemas anulares bicíclicos o tricíclicos contienen uno o más sustituyentes . Los susti tuyentes se seleccionan de aquellos que pueden ser estables bajo condiciones de reacción del procedimiento de la presente, como será generalmente conocido por los expertos en la técnica. Los ejemplos de sustituyentes incluyen halógeno, -Qi/ -OQi, -OH, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -N02, -CN, - HQi , -N(Qi)2, -NHCOQi, -NHCONHQx , - QxCONHQi , -NHCON(Qi)2> -NQiCON (Qi ) 2 , -NQxCOQ: , -NHC02Qi , - QÍCOZQI , -C02Qi, -COQ1( -CO HQi, -CON(Q!)2, -S(0)2Qi, -SONH2, -S(0)Qi, -S02NHQ1( -S02N(Q])2, -NHS(0)2Qi, -NQiS(0)2Q,, =0, =S, = HQa , = N(Q1)2, =NNQiS02Q] , o =NQx en donde Qi es un grupo arilo o aralguilo alifático opcionalmente sustituido. Como se utiliza en la presente, los átomos de nitrógeno en un anillo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes adecuados en el átomo de nitrógeno incluyen Q2 , COQ2 , S(0)2Q2/ y C02Q2/ en donde Q2 es un grupo alifático o un grupo alifatico sustituido . A menos que se manifieste lo contrario, las estructuras descritas en la presente también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por consiguiente, los isómeros estereoquímicos individuales así como sus mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención . El término " sustancialmente puro" se refiere a una pureza estereoquímica de un compuesto que es mayor de 90%. En algunas modalidades, la pureza estereoquímica de un compuesto es mayor de 95%. Aún en otras, la pureza estereoquímica de un compuesto es de 99% o mayor. El término "cristalización selectiva" significa la cristalización de un isómero sustancialmente puro de un solvente que contiene una mezcla de isómeros . El término "cristalización dinámica" significa la cristalización de isómero sustancialmente puro de un solvente que contiene una mezcla de isómeros bajo condiciones que causan la isomerización de la mezcla de isómeros a un isómero que se cristaliza selectivamente. Por ejemplo, en el caso de enantiómeros de resolución, la isomerización del enantiómero más soluble al enantiómeros menos soluble da como resultado la cristalización del isómero menos soluble como el equilibrio entre los isómeros que se conducen a través de la cristalización hacia el enantiómero menos soluble. Un ejemplo específico de cristalización dinámica puede incluir la epimerización de un carbono anomérico en un solvente bajo condiciones que selectivamente cristalizan un enantiómero selectivamente puro. A menos que se manifieste lo contrario, las estructuras descritas en la presente también pretenden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos.
Se pueden utilizar varios "grupos protectores", "grupos tapados" o "grupos tapados de amina" en los métodos de esta invención. Los ejemplos de grupos tapados de amina o grupos protectores incluye, pero no se limitan a -Q7, -C(0)Q7, - C(0)OQ7, -SOQ7, -S02Q7, -S03Q7, -S02N(Q)7)2, -C(0)C(0)Q7, -C(0)C(0)OQ7, -C(0)CH2C(0)Q7, -C(0)N(Q7)2, - ( CH2 ) 0 - 2NHC ( 0 ) Q7 , -C(=NH)N(Q7)2, -C(0)N(OQ7)Q7, -C(=NOQ7)Q7, -P(0) (Q7)2, y -P(0) (OQ7)2; en donde Q7 es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido. Preferiblemente Q7 es alifático de C 1 - 1 2 , cicloali fático de C3... 1 0 , (cicloalifático de C3-10) , -alifático de C 1 - 1. 2 arilo de C É - I O (aril de C6-io) - (alifático de Ci_i2), heterociclo de C3- .1 0 (heterociclil de Ce-??) -alifático de C 1 - 1 2 , heteroarilo de C5-10, o (heteroaril de C5-10) - (alifático de Ci-1 2 ) - · Como se utiliza en la presenta, el término "ácidos Lewis" se refiere a una porción capaz de compartir o aceptar un par de electrones. Los ejemplos de ácidos Lewis incluyen, pero no limitan a, BF3-eteratos y haluros de metal, alcóxidos, y haluros /alcóxidos mezclados (por ejemplo, Al(0-alquil)2-Cl, Al (O-alquil ) Cl?. ) . Los metales pueden ser aluminio, titanio, circonia, magnesio, cobre, zinc, hierro, estaño, boro, iterbio, lantano, y samario. EDCI es 1- ( 3 -dimetilaminopropil ) -3- etilcarbodiimida . HOBt es 1-hidroxibenzotriazol . HOSuc es N-hidroxisuccinimida . THF es tetrahidrofurano, TFA es ácido tri fluoroacético . DCM es diclorometano . DMAP es 4-dimetilaminopiridina . DIPEA es diisopropiletilamina . DMF es dimetilformamida . TFA es ácido trifluoroacético . CBZ es benciloxicarbonilo . 1H MR es resonancia magnética nuclear de protón. TLC es cromatografía de capa delgada. TEMPO es el radical libre 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidiniloxi . II . Procedimientos e Intermediarios Generalmente, la invención se refiere a procedimientos e intermediarios utilizados en la preparación de compuestos específicos estéricos . Específicamente, los procedimientos e intermediarios descritos en la presente son útiles para la preparación de un inhibidor de proteasa HCV de la fórmula 2. en donde 2 R3 es RW- o un P4-L3-P3-L2-P2- ; R es - H-CRiR' i-CH (OH) C (O) -NHR2 ; Cada W es independientemente un enlace, -NR4 , -O- o Cada uno de P2 , P3 y P4 es independientemente un enlace, H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, un alquilsulfañilo opcionalmente sustituido, un aralcoxi opcionalmente sustituido, un aralquilo sulfanilo opcionalmente sustituido, un mono- o dialquilamino opcionalmente sustituido, un mono- o diarilamino opcionalmente sustituido, o un mono o diheteroarilamino opcionalmente sustituido, siempre que cuando L2 este ausente y P3 sea H, que L3 y P4 estén ausentes; cuando P2 no es un grupo terminal, ese P2 está unido a la estructura central de la fórmula 3 y P2 también está unida a L2 , si está presente, o P3 , si L2 está ausente; cuando P3 no es un grupo terminal, la P3 se enlaza a L2 , si está presente, o P2 , si L2 está ausente, y P3 también se une a L3 , si está presente, o P , si L3 está ausente ; Cada L2 o L3 es independientemente un enlace, -C(0) - o -SO2-; Cada Ri y R'j es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o cada Ri y R'j junto con el átomo al cual están unidos pueden formar un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros . En algunas modalidades R3 es P2-, que está representado por la estructura: en donde Cada T es independientemente un enlace, H, -C(0)-, -0-C(0)-, -NHC(O)-, -C(0)C(0)- o -S02-; Cada R es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocíclico opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y Cada R5 y R6 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalifático opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o Rs y el R6 adyacentes tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido, de 5 a 7 miembros, o un heterociclo biciclico opcionalmente sustituido con de 6 a 12 miembros, en donde cada anillo heterociclo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S- o - R4-; y cada R7 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalifático opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, o un fenilo opcionalmente sustituido . algunas modalidades, Ri es P3-L2-P2 que representado por la estructura: En algunas modalidades R3 es P4-L3-P3-L2-P2 que está representado por la estructura: en donde Cada T es un enlace, H, -C(0)-, -0-C(0)-, - HC(O)-, -C(0)C(0)- o -S02-; Cada R es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocíclico opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Cada R , Re, R7 y RB son independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalifático opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6 adyacente tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo monociclico opcionalmente sustituido, de 5 a 7 miembros, o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en donde cada anillo heterociclo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S- o -NR4- ; y cada R7 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalifático opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, o un fenilo opcionalmente sustituido; R7 y el R6 adyacente junto con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo monociclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un arilo monociclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, o un arilo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en donde cada anillo heterociclo o arilo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S- O -NR. - ; R8 y el R.6 adyacente junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, o un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en donde cada anillo heterociclo o heteroarilo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S- o -NR4 - ; R8 y R junto con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un arilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, o un arilo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en donde cada anillo heterociclo o arilo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S- o -NR4-; Cuando R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo, R7 y el sistema anular formado por R5 y Re pueden formar un sistema anular fusionado bicíclico opcionalmente sustituido de 8 a 14 miembros, en donde el sistema anular fusionado biciclico está opcionalmente fusionado con un fenilo opcionalmente sustituido para formar un sistema anular fusionado tricíclico de 10 a 16 miembros opcionalmente sustituido. Un ejemplo de los inhibidores de proteasa HCV de la Fórmula 2 es el compuesto de la Fórmula 3 mostrada a continuación . 3 En un aspecto, la invención proporciona procedimientos e intermediarios para producir un derivado de alfa-hidroxi-beta-aminoácido de la Fórmula 1 que es útil en la producción de inhibidores de proteasa: 1 en donde ¾ y R'i son independientemente H, alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalif tico opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido y R2 es H, alifático opcionalmente sustituido, cicloali fático opcionalmente sustituido, arialifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido, o heteroarilalifático opcionalmente sustituido y la amida de amino-alcohol de la Fórmula 1 tiene un exceso enantiomérico (ee) mayor de 55 % (para la definición de ee ver, por ejemplo, Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John iley and Sons, Inc., 1992 , pág. 125 ) . En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento e intermediarios para preparar un compuesto de la Fórmula 1 como se indica en el Esquema de Reacción 1 . Esquema de Reacción 1 • ü iii iv Haciendo referencia al Esquema de Reacción 1 , Ri y R'i son como se describieron previamente; R'2 es -NHR2 o -OE en donde R2 es como se describió previamente y E es alquilo de Ci-C6 o bencilo opcionalmente sustituido. El compuesto insaturado i se convierte al epóxido ii (paso a) utilizando métodos conocidos, por ejemplo, oxidación con un perácido tal como por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico o ácido peracético (ver, por ejemplo, R. S. Porto, M. L. A. A. Vasconcellos , E. Ventura, F. Coelho, Synthesis, 2005 , 2297 - 23 06 ) , peróxido ácido (ver, por ejemplo, Dorothee Félix, Claude Wintner, and A. Eschenmoser, Organic Synthesis, Collective Volumen 6 , pág. 679), peróxido ácido de urea (también denominado hidroxiperóxido de urea) en la presencia de anhídrido trifluoroacético, Oxome® (KHS05, peroxomonosul fato de potasio) un peróxido orgánico tal como por ejemplo, hidroperóxido de ter-butilo. Alternativamente, el epóxido ii puede obtenerse utilizando la condensación de éster glicídico (ver, por ejemplo, M. Ballester, Chem. Revs . 55, 283-300 (1955); D. M. Burness, Organic Synthesis, Collective Volumen 4, pág. 649). En algunas modalidades, la epoxidación puede llevarse a cabo para proporcionar epóxidos ópticamente enriquecidos (ver, por ejemplo, H. Kakei, R. Tsuji, T. Ohshima, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc . , 2005, 127, 8962-8963; M. Marigo, J. Franzen, T. B. Poulsen, W. Zhuang, K. A. Jorgensen, J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 6289; M . Shibisaki y otros, Patente de E. U. A. No. 6,833,442 (complejo BINOL Ars ) ; R. Kino, K. Daikai, T. Kawanami , H. Furuno, J. Inanaga, Org. Biomol. Chem., 204, 2, 1822-1824; Y. Shi , Patente de E. U. A. No. 6,348,608 (OXONE, EDTA, cetona ópticamente activa)). El paso de epoxidación puede conducirse en cualquiera de un éster (R'2 = -OE) o una amida (R'2 = NHR2) . Cuando el paso de epoxidación se lleva a cabo en un éster, el éster subsecuentemente se convierte en una amida. Esto está dentro del alcance de la invención que la formación de la amida pueda llevarse a cabo en cualquier etapa del procedimiento utilizando métodos conocidos y grupos protectores cuando es apropiado . La reacción del epóxido ii con un reactivo de aminación adecuado (paso b) proporciona el aminoalcohol 3. Los reactivos de aminación adecuados son aquellos que se pueden convertir en el compuesto amino iii. Los ejemplos de los reactivos de aminación adecuados incluyen azida, ftalimida, y una bencilamina opcionalmente sustituida. En el paso c, la mezcla de los amino-alcoholes de la Fórmula iii se resuelve para proporcionar el compuesto ópticamente activo de la Fórmula iv. Los métodos adecuados para resolver la mezcla iii incluyen, por ejemplo, la formación de una sal con un ácido orgánico ópticamente activo adecuado. Los ácidos orgánicos ópticamente activos adecuados incluyen pero no se limitan a ácido tartárico, ácido málico, ácido di-isopropilidenglucónico, y ácido desoxicólico . En una modalidad, R'2 de la Fórmula i es -NHR2. En una modalidad, la epoxidación de i se lleva a cabo utilizando hidroperóxido de ter-butilo en la presencia de una base tal, por ejemplo, hidróxido de sodio o butil-litio. En otra modalidad, la epoxidación se lleva a cabo utilizando monopersulfato de potasio, ácido etilenodiaminatetraacético y una cetona ópticamente activa opcionalmente . En una modalidad, el amino alcohol de la Fórmula iii tiene una trans-configuración .
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula iv tiene una configuración 2-(S), 3(S). En una modalidad, la aminación de ii para dar el aminoalcohol iii se lleva a cabo a través de la reacción de ii con azida de sodio seguida por la reducción del intermediario de azida con hidrógeno en la presencia del catalizador de paladio sobre carbono . En otra modalidad, la resolución de iii a iv se lleva a cabo a través de la formación de una sal con un ácido ópticamente activo y la cristalización de la sal de esta forma obtenida . En otra modalidad, el ácido orgánico ópticamente activo es ácido tartárico. En otra modalidad, el ácido orgánico ópticamente activo es ácido desoxicólico . En una modalidad, Ri es alquilo de Ci-C6 y R'i es H. En una modalidad, es alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de Ci-C6. En otra modalidad, R2 es ciclopropilo . En otra modalidad, los compuestos de amino-hidróxido de la Fórmula iii pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las Patentes de E . U. A. Nos. 6,020, 518, 6, 087,530 y 6,639,094, cada una de las cuales se incorpora aquí en su totalidad por referencia. En otra modalidad, como se ilustra en el Esquema de Reacción II, esta invención proporciona un procedimiento intermediarios para preparar un compuesto de la Fórmula 3. Esquema de Reacción II En el Esquema de Reacción II, el aminoéster bicíclico de la Fórmula la se hace reaccionar con un aminoácido protegido de la Fórmula 5, en donde Z es un grupo protector de amina que puede removerse bajo condiciones ácidas, básicas o de hidrogenación diferente de las utilizadas para remover un grupo protector Ri , en la presencia del reactivo de acoplamiento para dar un amida-éster de la Fórmula 6. El grupo protector Z que remueve del amida-éster de la fórmula para dar el compuesto amida-éster de la Fórmula 7. La reacción del compuesto amino de la Fórmula 7 con el aminoácido protegido 8 en la presencia de un agente de acoplamiento da el tripeptido de la Fórmula 9. La remoción del grupo protector Z en el tripéptido de la Fórmula 9 proporciona el amino-tripéptido libre de la Fórmula 10. La reacción del amino-tripéptido de la Fórmula 10 con ácido pirazin-2 -carboxil con la presencia de un reactivo de acoplamiento da el éster de amida- tripéptido de la Fórmula 11. La hidrólisis del éster de amida-tripéptido de la Fórmula 11 proporciona el ácido amida-tripeptídico de la Fórmula 12. La reacción del ácido amida-tripeptídico de la Fórmula 12 con la amino-hidroxi amida de la Fórmula 20 en la presencia de un reactivo de acoplamiento da el hidroxi- péptido de la Fórmula 13. En el paso final, la oxidación del grupo hidroxi de la Fórmula 12 proporciona el compuesto de la Fórmula 3. Cualquiera de los intermediarios obtenidos como se describió anteriormente, puede utilizarse con o sin aislamiento a partir de la mezcla de reacción. El inhibidor de proteasa deseado puede derivarse a través del enlace de la porción P2, P2-P3, o P2-P3-P4. Un acoplamiento de una amina con dicha porción puede llevarse a cabo utilizando el ácido carboxílico correspondiente, o un equivalente de reactivo del mismo, bajo condiciones formadoras de enlace o de acoplamiento de amina estándar. Una reacción de acoplamiento típica incluye un solvente adecuado, la amina en una concentración en la escala de aproximadamente 0.01 a 10 M, preferiblemente de 0.1 a 1.0 M, el ácido carboxílico requisito, una base, y el agente de acoplamiento de péptido. Si se utiliza una amina sin aislamiento, el acoplamiento se puede llevar a cabo in situ en el solvente de la mezcla de reacción utilizada en la preparación de la amina, o un solvente diferente. A esta mezcla de reacción, se puede adicionar el ácido carboxílico requisito y la reacción mantenerse a una temperatura en la escala de aproximadamente 0 a 100 SC, preferiblemente entre aproximadamente 20 a aproximadamente 40 SC. La base y el reactivo de acoplamiento de péptido se adicionan a la mezcla, la cual se mantiene a una temperatura en la escala de aproximadamente 0 a 602C, preferiblemente entre aproximadamente 20 a aproximadamente 40aC. La base es típicamente una base de amina terciaria, tal como trietilamina , diisopropiletilamina , N-metilmorfolina , DBU, DBN, N-metilimidazol , preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina. La cantidad de base utilizada es generalmente de hasta aproximadamente 20 equivalentes por equivalente de amina, preferiblemente al menos aproximadamente 3 equivalentes de base. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento de péptido incluyen DCC (diciclohexilcarbodiimida) , DIC ( diisopropilcarbodiimida ) , di-p-toluoilcarbodiimida, BDP ( 1-benzotriazol dietilfosfato-l-ciclohexil-3- (2-morfoliniletil ) carboxamida) , EDC (clorhidrato de 1- ( 3 -dimetilaminopropil-3 -etil -carbodiimida) , fluoruro cianúrico, cloruro cianúrico, TFFH (hexafluorofosfato de tetrametil fluoroformamidinio) , DPPA (difenilfosforazidato) , BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris ( dimetilamino ) fosfonio) , HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N, N' -tetrametiluronio) , TBTU ( tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N ', N '- tetrametilutonio ) , TSTU ( tetrafluoroborato de O- (N-succinimidil ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio) , HATU (N-{oxido de hexafluorofosfato de [ (dimetilamino) -1-H-l , 2 , 3-triazol [4, 5, 6] -piridin-l-ilmetilen] -N-metilmetanaminio ) , BOP-Cl (cloruro de bis ( 2 -oxo-3 -oxazol idinil ) fosfónico ) , PyBOP ( ( tetrafluorofosfato de 1-H-l , 2 , 3-benzotriazol-l-iloxi) - tris (pirrolidino) fosfonio) , BrOP (hexafluorofosfato de bromotris (dimetilamino) fosfonio) , DEPBT (3- (dietoxifosforiloxi ) -1,2, 3 -benzotriazin-4 (3H) -ona) , PyBrOP (hexaf luorofosfato de bromotris (pirrolidino) fosfonio) . EDC, OAT, B0P-C1 y PyBrOP son los reactivos de acoplamiento de péptido preferido. La cantidad de reactivo de acoplamiento de péptido está en la escala de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10.0 equivalentes. Los reactivos opcionales se pueden utilizar en la reacción formadora del enlace de amida incluyen DMAP ( 4-dimetilaminopiridin) o reactivos de éster activos, tales como HOBT ( 1-hidroxibenzotriazol ) , HOAT (hidroxiazabenzotriazol ) , HOSu (hidroxisuccinimida) , HONB (endo-N-hidroxi-5-norbornen-2 , 3 -dicarboxamida) , en cantidades en la escala de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10.0 equivalentes . Alternativamente, se puede tratar una amina con un equivalente de reactivo de R\ ácido carboxílico, tal como P2- , P3-P2-, o P4-P3-P2-C (=0)XX, en donde -C(=0)X1 es un grupo que es más reactivo que COOH en la reacción de acoplamiento. Los ejemplos de los grupos -C(=0)X1 incluyen los grupos en donde X1 es Cl, F, OC(=0)R (R=alifático o arilo) , -SH, -SR, -SAr, o -SeAr. Los grupos protectores de ácido y amina como se utiliza en la presente son conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, T. W. Greene & P. G. M Wutz, Protective Groups in Organíc Synthesís, 3a. Edición, John Wiley & Sons, Inc. (1999) y ediciones anteriores de este libro). Un número de grupos químicos conocidos se pueden utilizar como la porción P3-P2 del inhibidor de proteasa. Los ejemplos de dichos grupos P3-P2 se incluyen en la Solicitud de Patente de E. U. A. No. 60/709,964, que también se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. También se pueden utilizar otros métodos bien conocidos en la técnica para implementar los métodos de esta invención y aún hacer los compuestos de esta invención. Ver, por ejemplo, WO 07/022459 A2 , que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. III. Ejemplos Los siguientes ejemplos son para el propósito de ilustración solamente y no se construyen como limitantes del alcance de la invención en ninguna forma. Ejemplo 1: Ácido 3-Propiloxiran-2-carboxílico H20, acetona Un matraz equipado con un agitador superior, un termómetro y un embudo de adición se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, después se cargó con ácido trans-2-hexenoico (69.8. g, 611 mmoles), agua (420 mi) y acetona (420 mi) . Después se agregó bicarbonato de sodio (NaHC03, 224 g, 2.66 moles) en porciones manteniendo la temperatura de la reacción a 25±5°C. Después de que se agregó todo el bicarbonato de sodio, se cargó una solución de OXONE® (454 g, 738 mmoles) en 4 x 104 M de sal disódica dihidratada de ácido etilenodiaminotetraacétco (Na2EDTA; 1.32 1) en el embudo de adición y se agregó durante 90 minutos manteniendo la temperatura de la reacción a 25±5°C y el pH entre 9.5 y 7.5. La mezcla de reacción después se dejó agitar durante 16 h, después de lo cual no se observó ácido (E) -hex-2-enoico por el análisis HPLC . La mezcla se enfrió a 0±5°C, se acidificó a un pH de 2 con 6 N HC1 (515 mi, 2.8 moles) y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc; 3 x 250 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (Na2SO,a), se concentraron y después se redujeron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (60.4 g, 76%) como un aceite amarillo . NMR (500 MHz, d6-DMSO) 512.88 (br (s, 1 H) , 3.06-3.03 (m, 1 H) , 1.58-1.36 (m, 4 H) , 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3 H) . Ejemplo 2 : N-cyc1opropy1-3 -propyloxiran-2-carboxamide .
Un matraz equipado con un agitador superior, un termómetro y un embudo de adición se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno después se cargó con el ácido del Ejemplo 1 (20.0 g, 154 mmoles), y acetato de isopropilo (IPAc; 200 mi) después se enfrió a 0±5°C. Se cargó 4-metilformolina (NMM, 154 mi, 17 mi) en el embudo de adición después se agregó manteniendo la temperatura a 0±5°C. Cuando se completó la adición el embudo se lavó con IPAc (10 mi) y después se cargó con cloroformiato de isobutilo (IBCF, 137 mmoles, 19.5 mi) el cual se agregó manteniendo la temperatura a 0±5°C. La mezcla de reacción se agitó a 0±5°C por 90 min después de lo cual se agregó una solución de ciclopropilamina (154 mmoles, 10.7) en IPAc (80 mi) manteniendo la temperatura a 0±5°C. Después de completar la adición la reacción se calentó a 25±5°C y se dejó agitar por 18 h. Se agregó hidróxido de sodio (231 mi, 1.0 N) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente por 30 min, después las capas se separaron. La fase orgánica después se lavó con HCl (231 mi, 1.0 N) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (Na2S04), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (19.5 g, 75%) como un aceite de color naranja. XH MR (500 MHz, d6-DMSO) 7.97 (bs, 1 H) , 3.10 (d, J= 1.9 Hz, 1 H) , 2.99-2.95 (m, 1 H) , 2.67-2.61 (m, 1 H) 5 1.60-1.36 (m, 4 H) , 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 0.62-0.58 (m, 2 H) , 0.47-0.43 (m, 2 H) Ejemplo 3: Preparación Alternativa cyclopropyl-3-propiloxiran-2-carboxamida .
Un matraz equipado con una barra de agitación, un termómetro y un embudo de adición se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno después se cargó con el ácido del Ejemplo 1 (5.0 g, 38 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDCI; 8.1 g, 42 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt; 5.7 g, 42 minóles) y N, -dimetilformamida (DMF; 50 mi) después se enfrió a 0±5°C. El embudo de adición se cargó con NMM (5.9 mi, 54 mmoles) que después se agregó a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura a 0±5°C. The mixture se agitó por 30 minutos después se agregó ciclopropilamina (2.9 mi, 42 mmoles) y la reacción se dejó calentar a 25±5°C durante 16 horas. Se agregó ácido clorhídrico (50 mi, 1.0 N) y IPAc (50 mi) y después la mezcla se agitó durante 30 minutos más. El contenido se transfirió a un embudo de separación, las capas se separaron después las capas orgánicas se lavaron secuencialmente con HC1 (50 mi, 1.0 N) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 50 mi) , y salmuera (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (Na2S04), se concentraron y después se redujeron bajo presión reducida para dar la amida del título (3.2 g, 50%) aceite de color naranja. Ejemplo 4. Trans-N-ciclopropil-2-hexenamida .
Un matraz equipado con un agitador superior, un termómetro y un embudo de adición colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, después se cargó con ácido (E)-hex-2-enoico (89.8 g, 787 mmoles), EDCI (158.3 g, 826 mmoles), HOBt (112.0 g, 826 mmoles) e IPAc (890 mi) después se enfrió a 0±5°C. El embudo de adición se cargó con MM (99.1 mi, 1.6 moles) que después se agregó a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura a 0±5°C. La mezcla se agitó por 30 minutos después se agregó ciclopropilamina (60.0 mi, 866 mmoles) y la reacción se dejó calentar a 25±5°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó a través mediante la adición de ácido clorhídrico (500 mi, 1.0 N) y la mezcla se agitó vigorosamente por 30 minutos después se dejó reposar por 30 minutos; las capas se separaron y el procedimiento de lavado se repitió. Se agregó hidróxido de sodio (500 mi, 1.0 N) y después la mezcla se agitó vigorosamente por 30 minutos, después se dejó reposar por 30 minutos; las capas se separaron y el procedimiento de lavado base se repitió. Se agregó agua (500 mi) y después la mezcla se agitó vigorosamente por 30 minutos, después se dejó reposar por 30 minutos; las capas se separaron y the el procedimiento de lavado se repitió. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida a 1/3 del volumen original después se agregó IPAc (600 mi); esto se repitió dos veces cuando se formó un precipitado blanco. La lechada después se concentró bajo presión atmosférica a 2/3 del volumen original, después se enfrió a 50±5 °C. Se agregó lentamente N-heptano (890 mi) mientras se enfrió la reacción a -5±5°C y se mantuvo a esta temperatura por 4 horas. El sólido se filtró, se lavó con n-heptano frió (2 x 250 mi) y se secó para proporcionar la amida del título (82.4 g, 68%) como un sólido blanco fino. ? NMR (500 MHz, d6-DMSO) 7.89 (s, 1 H) , 6.58 (dt, J= 15.2, 7.0 Hz, 1 H) , 5.80 (dt, J= 15.2, 1.3 Hz, 1 H) , 2.70-2.65 (m, 1 H) , 2.12-2.06 (m, 2 H) , 1.44-1.37 (m, 2 H) , 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3 H) , 0.64-0.60 (m, 2 H) , 0.42-0.38 (m, 2 H) . Ejemplo 5: N-ciclopropil-3-propiloxiran-l-carboxamida .
Un matraz equipado con un agitador superior, un termómetro y un embudo de adición se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno después se cargó con peróxido ácido de ter-butilo ( TBHP ; 95 ml , 5.5 M, 522 mmoles) y tetrahidrofurano (THF; 200 ml ) . La reacción se enfrió a -20±5°C y se cargó n-butil-litio (n-BuLi; 235 ml , 2.5 M, 587 mmoles) en el embudo de adición y se agregó lentamente, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -5±5°C. Después de completar la adición la reacción se calentó a 0±5 °C y la amida del Ejemplo 4 (19.80 g, 130 inmoles) en THF (20 ml ) se agregó manteniendo la temperatura a 0±5°C después de lo cual la temperatura se elevó a 25±5°C y la reacción se agitó por 12 horas. Después de esto se agregó IPAc (200 ml) y hidrosulfito de sodio acuoso saturado (200 ml) y la reacción se agitó por 60 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con IPAc (dos veces, 75 ml cada una) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (Na2S04), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (21.87 g, 99%) . Ejemplo 6: N-ciclopropil-3-propiloxiran-l-carboxamida .
THF Un matraz equipado con una barra de agitación, un termómetro y un embudo de adición se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno después se cargó con isopropóxido de samario (III) ( Sm (O-i-Pr ) 3 , 430 mg, 1.3 mmoles), óxido de trifenil arsina (Ph3As=0; 420 mg, 1.3 mmoles), S- ( - ) 1 , 1 ' -bi- 2-nafthol ((S)-BINOL), 370 mg, 1.3 mmoles), tamices moleculares 4 Á (13 g) y THF (20 mi) después se agitó por 30 min a 25±5°C. Después se agrego hidroperóxido de ter-butilo (2.8 mi, 5.5 M, 16 mmoles). La mezcla se agitó por 30 minutos a 25±5°C, después se agregó la amida del Ejemplo 4 (2.0 g, 13 mmoles) en THF (2.0 mi) . La reacción se agitó por 14 horas después de lo cual la reacción había alcanzado 95% de consumación como se determinó a través de HPLC . Ejemplo 7: N-ciclopropil-3-propiloxiran-l-carboxamida .
A un matraz de fondo redondo de 250 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y conteniendo (E) -N-ciclopropilhex-2-enamida (10.0 g, 65.3 mmoles) y peróxido ácido de urea (UHP) (25.0 g, 4.0 eq. ) en CH2C12 (100 mi, 10 vol) a 0°C, se agregó anhídrido trifluoroacético (41.1 g, 27.2 mi, 3.0 eq.) . La mezcla de reacción se calentó a 35±5°C y agitó durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó otra alícuota de anhídrido trifluoroacético (13.7 g, 9.0 mi, 1.0 eq. ) . La mezcla de reacción se calentó otra vez a 35±5°C y se agitó durante 3 horas más.
La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y se extinguió a través de la adición de NaHCC>3 saturado (5 vol . ) lentamente y agitando durante 30 minutos. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (50 mi, 5 vol) . La capa orgánica combinada se secó y se evaporó para dar 10.0 g (90%) del producto crudo, N-ciclopropil-3 -propiloxiran-2-carboxamida, como un aceite amarillo pálido. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Ejemplo 8: 3-Azido-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida · Un matraz equipado con un agitador superior, termómetro y condensador de reflujo se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno después se cargó con el epóxido del Ejemplo 5 (20.0 g, 118 mmoles), azida de sodio (NaN3; 31.0 g, 473 mmoles), sulfato de magnesio (MgS04; 14.0 g, 118 mmoles) y metanol (MeOH; 200 mi) . La mezcla se calentó a 65±5°C por 2 horas después se enfrió a 25±5°C y se filtró a través de una almohadilla de Celite 545. El solvente se removió bajo presión reducida resultando a un aceite espeso que se absorbió en IPAc (250 mi) después se lavó con agua (3 x 250 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) , se filtró y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (15.1 g, 60%) como un sólido blanco. XH MR (500 MHz , d6-D SO) 7.87 (s, 1 H) , 5.97 (d, J = 6.0, 1 H) , 4.02 (dt, J = 6.0, 3.8 Hz , 1 H) , 2.70-2.65 (m, 1 H) , 1.60-1.20 (m, 4 H) , 0.88 (t, J= 7.0 Hz , 3 H) , 0.63-0.58 (m, 2 H) , 0.51-0.46 (m, 2 H) . Ejemplo 9: 3-Amino-N-ciclopropil-hidroxihexanamida.
La azida del Ejemplo 7 (15.1 g, 71.3 mmoles), Pd/C (1.5 g, 5% en peso, 50% de humedad) y MeOH (150 mi) se cargó en un recipiente de presión, después se purgó con gas nitrógeno durante 5 min. El recipiente se selló, se presurizó a 1 bar con gas nitrógeno, después se liberó tres veces. Se repitió lo mismo con gas hidrógeno. Después de la tercera purga con hidrógeno el recipiente se cargó con 3 bar de hidrógeno. Se inició la agitación y se mantuvo una temperatura de 25±5°C. La reacción se agitó en esta forma durante 14 horas después de lo cual la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite 545 y el solvente se removió para dar el amino-alcohol crudo (8.48 g) como un sólido amarillo. A este material se agregó acetonitrilo (ACN; 150 mi) y la reacción se calentó a reflujo por lo que los sólidos se disolvieron. La mezcla después se enfrió a 25±5°C y las agujas blancas formadas se recolectaron, se lavaron con ACN frió y se secaron para dar el amino-alcohol purificado (4.87 g) . XH N R (500 MHz, d6-DMSO) : 8.05 (br s, 3 H) , 4.20 (d, J = 3.2, 1 H) , 3.42-3.34 (m, 1 H) 5 2.71-2.65 (m, 1 H) , 1.51-1.20 (m, 4 H) , 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 1 H) , 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) , 0.64-0.60 (m, 2 H) , 0.54-0.49 (m, 2 H) . Ejemplo 10: Sal de ácido L-tartárico de 3-Amino-N-ciclopropil-l-hidroxihexanamida .
A una mezcla racémica de 3 -amino-N-ciclopropil-2 -hidrohexanamida (100 mg, 0.53 minóles) en MeOH (1 mi) se agregó ácido L-tartárico (39.7 mg, 0.26 mmoles) en MeOH (20 µ?) y la mezcla se enfrió a 0±5°C. Después de 48 h a 0±5°C se formó un precipitado blanco que se recolectó, se lavó con metil ter-butil éter (2 x 5 mi) después se secó para dar el compuesto del título. El análisis HPLC quiral y a comparación con una muestra auténtica de la sal de clorhidrato del amino-alcohol quiral mostró que el compuesto del título se obtuvo con 62% de ee .
Ejemplo 11: Sal de ácido desoxicólico de 3-Amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y conteniendo la 3 - amino -N- c i c 1 opropi 1 - 2 -hidroxihexanamida racémica (10.0 g, 53.69 mmoles) en THF (100 mi) se cargó ácido desoxicólico (15.8 g, 40 27 mmoles, 0.75 eq.) . La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 65 ± 5°C por 2 horas. La mezcla homogénea resultante se dejó enfriar a temperaturas entre 22 y 25°C durante una hora, y se mantuvo en el mismo intervalo de temperatura por 4 horas. Los sólidos precipitados se recolectaron a través de filtración, se lavaron con THF (10 mi) , se secaron durante la noche para dar 12.2 g de la sal de ácido desoxicólico de 3 - amino -N- c i c 1 opr opi 1 - 2 -hi drohexanami da (41%, Proporción enant i omér i ca (ER)= 3:97) como un sólido blanco. Ejemplo 12: Sal de ácido desoxicólico de 3-Amino-N-ciclopropil2-hexanamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y conteniendo la mezcla de la sal desoxicólica obtenida en el Ejemplo 11 en 2-propanol (62 mi) se agregaron de 5 a 6 N de solución de HC1 en alcohol isopropílico (66 mi, 3 eq . ) con agitación. La solución resultante se calentó a 75 ± 5°C durante una hora y se dejó enfriar a temperaturas entre 22 y 25°C durante 1 hora, y se mantuvo en el mismo intervalo de temperaturas por 2 horas. Los sólidos precipitados se recolectaron a través de filtración, se lavaron con 2-propanol (12 mi, 1 v) , se secaron durante la noche para dar 7.2 g de la sal de ácido clorhídrico de 3-amino-N-ciclopropil-2-hidrohexanamida (75%, Proporción enantiomérica (ER) = 0.05:99.95) como un sól ido blanco . Ejemplo 13. Preparación ( 1S, 3aR# 6aS) -2- ( ( S ) -2 - ( ( 5 ) -2 -ciclohexil -2 - (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3 , 3 -dimet ilbutanoil ) -N- ( ( - S ) - 1 - ( c ic lopropi lamino ) -1, 2-dioxo- hexan- 3 -i 1 ) oc t ahidroc ic lopent a [c]pirrol-l - carboxamida Paso a: Preparación de compuesto vii mostrado a continuación El sultamo vi mostrado a continuación se preparó a través de métodos conocidos tales como los descritos en Y. Elemes y U. Ragnarsson, J. of Chem. Soc, Perkin 1, 1996, 6, p.537; W. Oppolzer, y otros, Helv. Chim. Acta., 1994, 25: 2363), a través del uso del sultamo sin sustituir correspondiente y yoduro de propilo.
Un matraz de fondo redondo de 500 mi con una barra de agitación magnética y una entrada de N2 se cargó con vi (17.32g, 45.8 mmoles), y THF (229 mi) . La solución resultante se enfrió a -78 °C y se agregó n-BuLi (31.5 mi de una solución de 1.6 M en hexano, 50.3 mmoles) a través de una bomba con jeringa durante 1 hora. La solución amarilla resultante se maduró durante 30 minutos y después una solución de HPMA (56 mi) y n-Prl (13.4 mi, 137 mmoles) se agregó durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se enfrió a -20°C y se agregó H20 (50 mi) . La reacción se extrajo con EtOAc (400 mi) y las fases orgánicas se secaron MgS04 y se concentraron para dar 61.3 g de aceite crudo. La cromatografía en 500 g de gel de sílice eluyendo con 2:1 heptano/EtOAc seguida por la concentración de un corte rico dio 20.35 g de un sólido blanco. Esto se recristalizó de EtOH (210 mi) para dar el compuesto vii como un sólido cristalino blanco . Paso b: Preparación de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino) -pentanoico (compuesto viii mostrado anteriormente ) El compuesto vii (15.39 g, 32.1 mmoles) se combinó con THF (100 mi) y 1N HC1 (50 mi) . La emulsión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró bajo vacío reducido para dar un aceite espeso. El aceite se disolvió en THF (100 mi) , se agregó agua (25 mi) y LiOH (3.08 g, 128 mmoles). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró para remover el THF, dando como resultado una emulsión amarilla clara brumosa. La emulsión se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mi) . La fase acuosa se diluyó con THF (200 mi) y después se enfrió a 0°C con agitación rápida y se agregó CBZ-C1 (7.6 mi, 54 mmoles) por goteo durante 15 minutos. Después de 1 hora a 0°C, el THF se removió al vacio y el residuo se acidificó a través de la adición de 50 mi de 1 N HC1. Esto se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite. El residuo se disolvió en EtOAc (25 mi) y heptano (150 mi), se sembró y agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron en una frita, se enjuagaron con heptano (30 mi) y se secaron con aire para dar el compuesto viii . Paso c: Preparación de ácido (S)-2- (benciloxicarbonilamino) -pentanoico Como se muestra a continuación, el compuesto del título se preparó a través de hidrólisis del producto sultamo del Paso 1 y la conversión del aminoácido libre resultante a su derivado Cbz a través de métodos conocidos (ver, por ejemplo, W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience , New York, 1999).
Paso d: Preparación de 1- (metoxi) (metil) amino-l-oxo-2-pentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo A un matraz conteniendo 1.0 g de ácido (S)-2- (benciloxicarbonilamino ) -pentanoico (3.97 mmoles) en 20 mi de diclorometano mantenido a 0°C, se agregaron 3.0 eq. de N-metilmorfolina (700 ul ) , 1.5 eq. de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (581 mg) y 1.5 eq. de EDCI (1.14 g) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche de 0°C a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se diluyó en diclorometano y se lavó con HC1 (1N) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04. La mezcla cruda se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (acetato de etilo 15-75% en hexanos) para dar el compuesto del título. Paso e: Preparación de l-oxo-2-pentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo Utilizando los procedimientos descritos 02/18369, el aminoácido protegido con Cbz del Paso d se convirtió en el compuesto del título. Específicamente, en un matraz conteniendo 1.0 eq. de 1- (metoxi (metil ) amino) -1-oxo-2-pentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo (810 mg, 2.75 mimóles) en 10 mi de THF seco mantenido a 0°C (en un baño helado) se agregaron lentamente 1.7 eq. de una solución de borohidruro de litio (1.0 M) (4.67 mi ) . Después de aproximadamente 10 minutos, se removió el baño de hielo y la reacción continuó durante una hora. La solución de reacción se extinguió a 0°C a través de la adición de 5 mi de una solución de KHSO4 (10%) . La solución después se diluyó a través de la adición de 10 mi de HC1 (1N) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, después se extrajo 3 veces con diclorometano . Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución de HC1 (1 N) , agua y salmuera. La fase orgánica después se secó sobre MgS04 y el volátil se evaporó. El aldehido se utilizó como tal en el siguiente paso. Paso f: Preparación de (3S) -1- (ciclopropilamino) - 2-hidroxi-1-oxo-hexan-3 -ilcarbamato .
El isocianuro de ciclopropilo se preparó de acuerdo con el esquema de reacción siguiente.
Bu3N, p-TsCI Na2C03 H 0°C 20 mmMg V NHj o EtOH, O ->ta .N ,H atrapado a -78C ^ © ^0 H — X ^ Específicamente, el ciclopropil isonitrilo s acopló al producto de aldehido del Paso d para dar e compuesto del título como se describe en J. E. Semple ; otros, Org. Lett., 2000, 2(18), 2769; Lumma W. , J. Org Chem., 1981, 46, 3668. Paso g: Preparación de (3S) -3-amino-N-ciclopropil 2-hidrohexanamida- La hidrogenólisis del compuesto Cbz del Paso e se logró a través del uso del catalizador de paladio sobre carbón en la presencia de hidrógeno para dar el compuesto del título. Se muestra en los siguientes esquemas de reacción en los pasos d, e, f, y g.
Paso h: Preparación de (1S, 3aR, 6a-S) -2- ( (-S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2- carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil ) -N- ( (3S) -1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxohexan-3-il ) octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de amida de hidroxi-amino del Paso g a través de condensación con el ácido apropiado en la presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, EDCI y HOSu . Específicamente, en un matraz conteniendo 1.2 eq. de ácido (1S, 3aR, 6aS) -2-((S)-2-((S) -2 -ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil ) octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxí lico (1.59g) en 20 mi of DMF , se agregaron 2.5 eq. de diisopropilamina (980 ul ) , 1.2 eq. de N-hidroxibenzotriazol hidratado (411 mg) y 1.3 eq. de EDCI (558 mg) . Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agregó 1.0 eq. de clorhidrato de (3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidrohexanamida (500 mg) a la mezcla. Después de otras 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó en 400 mi de acetato de etilo. La fase orgánica de la mezcla se lavó con HC1 (IN), agua, solución de bicarbonato de sodio saturada, salmuera, y después se secó sobre MgS04. El producto crudo se purificó a través de cromatografía en sílice (acetato de etilo 70-100% en Hexanos ) para dar el compuesto del título. Paso i: Preparación de (1S, 3aR, 6aS) -2- ( (S) -2- ( (S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil) -N- ( (5) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-hexan-3-il ) octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxamida El compuesto del título se preparó a través de oxidación del producto del Paso h con un reactivo de oxidación adecuado tal como periodinano Dess-Martin o TEMPO e hipoclorito de sodio. Específicamente, en un matraz conteniendo 1.31 g de. (lS,3aR,6aS)-2-( (S) -2 - ( (S)-2-ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido ) ac e tamido ) - 3 , 3 -dime t i 1 butano i 1) -N- ( (S) - 1 - ( c i c 1 opro i lamino ) -2-hidroxi-l-oxohexan-3-i 1 ) oc t ahidroci clopenta [ c ] pirrol - 1 - carboxamida en 40 mi de diclorometano se agregó a temperatura ambiente 1.06 g de periodinano Dess -Mar tin . Después de 2 horas de agitación, se agregaron 50 mi de bisulfito de sodio (1N) , y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Las 2 fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua dos veces, salmuera y se secó sobre Na2S04. El producto crudo se purificó a través de cromatografía en sílice (acetato de etilo 20-100% en Hexanos) para dar el compuesto del título. La proporción de diaes tereoi someros se determinó a través de fase normal de HPLC quiral. El siguiente esquema de reacción muestra las reacciones de ambos Pasos g y h.
Ejemplo 14: Preparación de clorhidrato de (2S,3S)-3-amino-N-ciclopropil-2-hidrohexanamida NaClOj NaH,P04 2H30 7S 2-meTil-2-buteno Epoxidación Direwa ter-BuOH Racémico Sal HCI / IPA 75% l IPA NHj-HCI OH H Paso 1. Reducción de (trans-2-Hexen-l-ol) A un matraz de fondo redondo de 250 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y condensador de reflujo se cargó 2-hexin-l-ol (10 g, 0.1 moles) y THF (100 mi, 10 vol) . La mezcla resultante se enfrió a 0±5°C y después Al-Rojo (65% en Tolueno, 32 mi, 1.6 eq) se agregó lentamente bajo una atmósfera de nitrógeno entre 0°C y 20°C. La mezcla resultante se dejó calentar 25°C y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a -5±5°C y se agregó por goteo H20 (8.2 g, 4 eq) entre 0°C y 15°C. Se cargó a la mezcla resultante IPAC (50 mi, 5 vol) y solución de NH4C1 saturada (50 mi, 5 vol) . Después de agitar la mezcla por 10 minutos, el sólido blanco formado se filtró. La capa orgánica del filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con IPAC (30 mi, 3 vol) . Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua (30 mi, 3 vol) y se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar el producto, es decir, el compuesto 2. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso 2. Oxidación: Mn02 (trans-2-Hexen-l-al) A un matraz de fondo redondo de 250 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico conteniendo 2-Hexen-l-ol-3d (10 g, 0.1 moles) en CH2C12 (150 mi, 15 vol) se cargó Mn02 activado (87 g, 10 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar vigorosamente durante 1 hora, se agregó otra porción de Mn02 (16 g, 2 eq) y la agitación continuó durante 4 horas. La solución de la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El solvente se removió bajo vacío (25°C, 100 mmHg) para dar el producto aldehido crudo (es decir, el compuesto 3) . El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional . Paso 3. Oxidación: NaC102 (trans-2-ácido hexenoico) Un matraz con fondo redondo de 500 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y condensador de reflujo se cargó 2-hexen-l-al-3d (10 g, 0.1 moles), ter-BuOH (90 mi, 9 vol) , y 2-metil-2-buteno (30 mi, 3 vol) . La solución resultante se agregó con NaC102 acuoso recién preparado (27.4 g, 3 eq) y NaH2P04 (62.9 g, 4 eq) en agua (200 mi) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de la reacción se enfrió a 0°C y se agregó con solución acuosa de Na2S03 saturada hasta que el color de la reacción se hizo incoloro. La agitación se detuvo y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 vol x 3). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío hasta que el volumen total se hizo de 3 vol. La solución resultante se extrajo con 1 N NaOH (3 vol x 3) y la capa orgánica restante se descartó. La solución acuosa combinada se acidificó con 6 N HC1 hasta el pH se convirtió en 1.0. La solución se extrajo con CH2C12 (3 vol x 5) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró para obtener el producto (es decir, el compuesto 4) . Paso 4. Amidación ( (E) -N-ciclopropilhex-2-enamida) Un matraz de fondo redondo de 250 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y condensador de reflujo se cargó ácido 2-hexenoico-3d (10 g, 0.09 moles), IBCF (13 g, 1.1 eq) en CH2C12 (100 mi, 10 vol) . La solución resultante se enfrió a 0°C y NMM (13.2 g, 1.5 eq) se agregó lentamente a través del control de la temperatura entre 0 y 20°C. Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó a la solución resultante ciclopropil amina (5.9 g, 1.2 eq) y la solución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con 1 N NaOH (3 vol x 2) , 1N HC1 (3 vol x 2) , y solución de salmuera (3 vol), y agua (3 vol). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el producto crudo como aceite. El producto crudo se disolvió con heptano (5 vol) y se enfrió a -78°C con agitación. El sólido precipitado se filtró y se secó para dar el producto (es decir, el compuesto 5) . Paso 5. Epoxidación de (N-ciclopropil-S-propiloxiran-2-carboxamida) A un matraz de fondo redondo de 250 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y conteniendo (E) -N-ciclopropilhex-2-enamida-3d 5 (10 g, 0.06 moles), peróxido ácido de urea (25g, 4 eq) , y p-TsOH (12.3 g, 1 eq) en CH2C12 (100 mi, 10 vol) a 0°C se agregó anhídrido trifluoroacético (40.9 g, 3 eq) en CH2C12 (50 mi, 5 vol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 40±5°C y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar a 0°C, la reacción se extinguió a través de la adición de 6 N de NaOH (100 mi, 10 vol) lentamente y agitación por 30 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 vol) y agua (5 vol) . La capa orgánica resultante se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó para dar el producto epóxido (es decir, el compuesto 6), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso 6. Formación de Azida de (3-azido-N-ciclopropil-1-hidrohexanamida) A un matraz de fondo redondo de 250 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y condensador de reflujo conteniendo el epóxido-3d 6 (10 g, 0.06 moles) y sulfato de magnesio anhidro (14.1 g, 2.0 eq) en MeOH (100 mi, 10 vol) se agregó azida de sodio (15.3 g, 4.0 eq) en una porción. La mezcla resultante se calentó a 65±5°C y se agitó durante 5 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agrego IPAC (100 mi, 10 vol) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® para remover las sales insolubles y la solución transparente resultante se concentró a 3 vol. A la solución resultante se agregó IPAC (170 mi, 17 vol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Otra vez, la solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® para dar el producto, la azida-3d (es decir, el compuesto 7) como una solución en IPAC (alrededor de 200 mi) en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso 7. Hidrogenacion (Material Químico racémico) A un reactor de hidrogenacion de 500 mi en autoclave equipado con un agitador mecánico conteniendo la azida-3d (es decir, el compuesto 7) (200 mi, 0.05 mole) en IPAC obtenido en el Paso previo en un reactor de hidrogenacion se cargo PoVC (10% Pd, agua 50%, 0.8 g) . La solución se cargó con nitrógeno (1.0 atm) y se liberó tres veces y después se cargó con hidrógeno (3.0 atm) y se liberó tres veces. La solución resultante se cargó con hidrógeno (3 atm) y se agitó durante 5 horas. Después de liberar el gas hidrógeno, la solución se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. A la solución resultante se agrego MeOH (30 'mi, 3 vol) y la mezcla de reacción se calentó a 50±5°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® para dar una solución transparente. El producto se aisló a través de la concentración de la solución a 20±5°C hasta que quedaron 3 vol de la solución. El sólido se recolectó a través de filtración, se lavó (IPAC, 3 vol) , y se secó para dar el producto (es decir, el compuesto 8). Paso 8. Resolución de 3-amino-N-ciclopropil-2-hid ohexanamida I. Formación de sal A un matraz de fondo redondo de 250 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico y conteniendo la 3-amino-N-ciclopropil-2-hidrohexanamida racémica (10 g, 0.05 moles) en THF (100 mi, 10 v) se cargó ácido desoxicólico (15.7 g, 0.75 eq. ) . La mezcla de reacción se calentó a 65±5°C y se agitó durante 1 hora a la temperatura. La mezcla homogénea resultante se enfrió a 23±2°C durante 1 hora, y se mantuvo en el mismo intervalo de temperatura por 1 hora. Los sólidos precipitados se recolectaron a través de filtración, se lavaron con THF (50 mi, 5 vol), se secaron para dar una sal. A un matraz de fondo redondo de 250 mi de tres cuellos equipado con un agitador mecánico se cargó la sal (obtenida en el Paso previo) y 2-propanol (62 mi, 5 vol). La solución se calentó a 75±5°C y se agregó lentamente 5 a 6 N de solución de HCl en IPA (12 mi, 3 eq. ) con agitación vigorosa. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se enfrió a 23±2°C. La mezcla de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 1 hora. Los sólidos precipitados se recolectaron a través de filtración, se lavaron con 2-propanol (36 mi, 3 vol) , se secaron para dar clorhidrato de (2S,3S}-3-amino-N-ciclopropil-2-hidrohexanamida (Proporción enantiomérica = 0:100) . OTRAS MODALIDADES Se entiende que ya que la descripción ha sido descrita en conjunción con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento para preparar un compuesto ópticamente enriquecido de la Fórmula 1 caracterizado porque: 1 los átomos de carbono alfa y beta para el grupo carboxi son estereocentros : Ri y R2 son cada uno independientemente H, alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido u heteroarilalifático opcionalmente sust-i1---' "o;
  3. R2 es H, alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroali fático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; y E es alquilo o bencilo de Ci-C6,- que comprende los pasos de: a) formar una sal de un compuesto de la Fórmula 1 b) cristalizar la sal para dar un compuesto con un exceso enantiomérico mayor del 55%. 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es alquilo de Ci-C6, R'i es H y R'2 es -NHR2 en donde R2 es alquilo de Ci-C6 o cicloalquilo de Ci-C6. 3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri es propilo y R2 es ciclopropilo .
  4. 4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende un compuesto de la Formula ii Ü con un agente de aminación para proporcionar un compuesto de la Fórmula iii 111
  5. 5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente de aminación es una sal de azida y el compuesto intermedio de azido se reduce a través de hidrogenación .
  6. 6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque además comprende oxidar un compuesto insaturado de la Fórmula i i en donde R'2 es -NHR2 u -OE, en donde E es alquilo de C1-C5 o bencilo opcionalmente sustituido, con un reactivo de oxidación para proporcionar un compuesto de la Fórmula ii.
  7. 7. El procedimiento de conformidad con reivindicación 6, caracterizado porque el reactivo oxidación es hidroperóxido de t-butilo.
  8. 8. El procedimiento de conformidad con reivindicación 6, caracterizado porque el reactivo oxidación incluye un reactivo quiral .
  9. 9. El procedimiento de conformidad con reivindicación 8, caracterizado porque el reactivo oxidación es una mezcla de isopropóxido de samario (II óxido de trifenil arsina, S- ( - ) 1 , 11 -bi-2-nafthol y tamices moleculares 4Á.
  10. 10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el reactivo de oxidación es peróxido ácido de urea en la presencia de anhídrido trifluoroacético .
  11. 11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R'2 es -OE.
  12. 12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R'2 es -NHR2.
  13. 13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque además comprende hidrolizar el compuesto de la Fórmula ii para dar un ácido y después convertir el ácido a un compuesto amida de la Fórmula ii en donde R'2 es -NHR2. 1 . Un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula 1 1 caracterizado porque: R-) y R'i son cada uno independientemente H, alifático opcionalmente sustituido, cicloali fático opcionalmente sustituido, arilali fático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; R2 es H, alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; y el compuesto de la Fórmula 1 tiene un exceso enantiomérico mayor del 55%, que comprende los pasos de: a) la oxidación de un compuesto insaturado de la para dar un compuesto of formula Ü b) reaccionar un compuesto de la Fórmula ii con un agente de aminación para dar un compuesto de la Fórmula iii 111 c) formar una sal de un compuesto de la Fórmula iii con un ácido orgánico ópticamente activo; d) cristalizar la sal para dar un compuesto con un exceso enantiomérico mayor del 55%. 15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula 1 es (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidrohexanamida . 16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el ácido orgánico es ácido L-tartárico. 17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el ácido orgánico es ácido desoxicólico . 18. Un compuesto caracterizado porque es N-ciclopropil-propiloxiran-l-carboxamida . 19. Un compuesto caracterizado porque es N-ciclopropil-3-propiloxiran-2-carboxamida . 20. Un compuesto caracterizado porque es 3-azido-N-ciclopropil-2 -hidrohexanamida . 21. Un compuesto caracterizado porque es la sal de ácido L-tartárico de 3-amino-N-ciclopropil-2-hidrohexanamida . 22. Un compuesto caracterizado porque es la sal de ácido desoxicólico de 3 -amino-N-ciclopropil-2 -hidrohexanamida .
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