MX2008011667A

MX2008011667A - Derivados de piperidinil, indolil, piridinil, morfolinil y bencimidazolil urea como inhibidores de epoxido hidrolasa soluble para el tratamiento de la hipertension, inflamaciones y otras enfermedades.

Info

Publication number: MX2008011667A
Application number: MX2008011667A
Authority: MX
Inventors: Bruce D Hammock; Paul D Jones; Christophe Morisseau; Huazhang Huang; Richard Gless Jr; Hsing-Ju Tsai
Original assignee: Univ California
Priority date: 2006-03-13
Filing date: 2007-03-13
Publication date: 2009-02-12
Also published as: ZA200807266B; WO2007106525A1; CN101405264B; AR059826A1; TW200808723A; CN101405264A; EP2029539A1; AU2007225170B2; AU2007225170A1; CA2646154A1; US20130274476A1; IL193539A0; JP5298005B2; US20070225283A1; EA200801969A1; US9029550B2; KR20080109846A; BRPI0708788A2; EP2029539B1; JP2009530287A

Abstract

Se reivindican los compuestos de la fórmula (I): en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, Y1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, C(R5)2, NR5 y O; Y2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, NR5 y O; cada R2, R3 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo y COR6; A es heterociclilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes de R7; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, alquileno C1-C12, heteroalquileno C1-C12, cicloalquileno C3-C6, arileno, heteroarileno, -CO-, -SOm-, Y -Se-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo. Los compuestos son inhibidores de la epóxido hidrolasa soluble (EHs) y son útiles para el tratamiento de hipertensión, inflamación, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, complicaciones diabéticas, enfermedad renal en etapa terminal, síndrome Raynaud y artritis.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINIL, INDOLIL, PIRIDINIL, MORFOLINIL Y BENCIMIDAZOLIL UREA COMO INHIBIDORES DE EPÓXIDO HIDROLASA SOLUBLE PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN, INFLAMACIONES Y OTRAS ENFERMEDADES REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Patente de E.U. No. 60/782,172, presentada en Marzo 13 de 2006, que se incorpora mediante la referencia en la presente en su totalidad. DECLARACIÓN EN CUANTO A DERECHOS PARA INVENCIONES EFECTUADAS BAJO INVESTIGACIÓN O DESARROLLO DE PATROCINIO FEDERAL El Gobierno de E.U. tiene ciertos derechos por la invención conforme a los contratos ES02710 Y HL078096 otorgados por el Instituto Nacional de Salud. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las epóxido hidrolasas (EHs, EC 3.3.2.3) catalizan la hidrólisis de epóxidos o arenóxidos a sus dioles correspondientes mediante la adición de agua (ver, Oesch, F., et al., Xenobiotica 1973, 3, 305-340). Algunas Ehs juegan un importante papel en el metabolismo de una variedad de compuestos incluyendo hormonas, drogas quimioterapéuticas, carcinógenos, contaminantes ambientales, micotoxinas y otros compuestos externos dañinos . Existen dos Ehs muy estudiadas, epóxido hidrolasa microsomal (mEH) y epóxido hidrolasa soluble (EHs) . Estas enzimas se encuentran muy distantemente relacionadas, tienen diferente localización subcelular y tienen diferentes, pero parcialmente traslapadas, selectividades de sustrato. Se sabe que las formas solubles y microsomales de EH se complementan entre sí en la degradación de algunos productos vegetales naturales (ver Hammock, B.D., et al., Comprehensive Toxicology, Oxford: Pergamon Press 1977, 283-305 y Fretland A.J., et al., Chem. Biol . Interact . , 2000, 129, 41-59). El papel principal de la EHs se encuentra en el metabolismo de epóxidos de lípido que incluye el metabolismo del ácido araquidonico (ver, Zeldin, D.C., et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 6402-6407), del ácido linoleico (ver, Moghaddam, M.F., et al., Nat . Med. 1997, 3, 562-567), ácidos, de los cuales algunos son mediadores químicos endógenos (ver, Carroll, M.A. , et al., Thorax 2000, 55, S13-16). Los epóxidos de ácido araquidonico (ácidos epoxieicosatrienoicos o EETs) y otros epóxidos de lípido y los dioles, son conocidos efectores de la presión sanguínea (ver Capdevila, J.H., et al., J. Lipid Res., 2000, 41, 163-181) y moduladores de la permeabilidad vascular (ver, Oltman, C.L., et al., Circ. Res., 1998, 83, 932-939). Las propiedades vasodilatadoras de los EETs se asocian con una incrementada probabilidad de estado abierto de los canales de potasio activados con calcio que conduce a la hiperpolarización del músculo blando vascular (ver Fisslthaler B., et al., Nature 1999, 401, 493-497) . La hidrólisis de los epóxidos de araquinodato mediante EHs disminuye su actividad (ver, Capdevila, J.H., et al., J. Lipids Res., 2000, 41, 163.181). la hidrólisis de EHs de los EETs también regula su incorporación en fosfolípidos endoteliales coronarios, sugiriendo una regulación de la fracción endotelial mediante EHs (ver, Weintraub, N.L., et al., Am. J. Physiol . , 1992, 277, H2098-2108) . Se ha mostrado recientemente, que el tratamiento de ratas hipertensas espontáneas (SHRs) con inhibidores de EHs selectivos, reduce significativamente su presión sanguínea (ver, Yu, Z., et al., Circ. Res. 2000, 87, 992-998) . Además, se reivindicó que los ratones knockout EHs machos tienen una presión sanguínea significativamente más baja que los ratones tipo silvestre (ver Sinal, C.J., et al., J. Biol . Chem., 2000, 275, 40504-40510), sin embargo, estudios subsecuentes demostraron que, con el contra cruzamiento de ratones C57b, los niveles de 20-HETE se incrementaron compensando el incremento en plasma de EETs (ver, Luria A. , et al., J. Biol. Chem., 2007, 282:2891-2898). Los Eets también han mostrado propiedades anti-inflamatorias en células endoteliales (ver, Node K. , et al . , Science 1999, 285, 1276-1279 y Campbell W.B., Trends Pharmacol. Sci . , 2000, 21, 125-127). En contraste, los dioles derivados de epoxi-linoleato (leucotoxina) perturban la permeabilidad de la membrana y la homeostasis del calcio (ver Moghaddam M.F., et al., Na . Med. 1997, 3, 562-567), lo cual da como resultado inflamación que se modula por medio de sintasa de óxido nítrico y endotelin-1 (ver, Ishizaki, T.f et al., Am. J. Physiol., 1995, 269, L65-70 e Ishizaki, T. , et al., J. Appl. Physiol., 1995, 79, 1106-1611). Las concentraciones micromolares de leucotoxina reportadas en asociación con la inflamación y la hipoxia (ver Dudda, A. , et al., Chem. Phys . Lipids 1996, 82, 39-51) deprimen la respiración mitocondrial in vitro (ver, Sakai T., et al., Am. J. Physiol., 1995, 269, L326-331) y ocasionan la toxicidad cardiopulmonar en mamíferos in vivo (ver, Ishizaki T., et al., Am. J. Physiol., 1995, 269, L65-70; Fukushima A., et al., Cardiovasc. Res., 1998, 22, 213-218; e Ishizaki T., et al., Am. J. Physiol., 1995, 268, L123-128). La toxicidad por leucotoxina presenta síntomas que sugieren múltiple falla en órganos y síndrome agudo de disnea (ARDS) (ver, Ozawa T., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 137, 535-540). En modelos tanto celulares como de organismos, la toxicidad mediada por leucotoxina depende de la hidrólisis del epóxido (ver, Moghaddam, M.F., et al., Nat. Med., 1997, 3, 562-567; Morisseau C, et al., Proc . Nati. Acad. Sci . EUA, 1999, 96, 8849-8854; y Zheng J. et al., Am. J. Respir. Cell Molí. Biol . 2001, 25, 434-438) , sugiriendo un papel de EHs en la regulación de la inflamación y la permeabilidad vascular. La bioactividad de estos ácidos epoxi -grasos sugiere que la inhibición de la biosíntesis del dihidroxi-lípido vecinal puede tener un valor terapéutico, convirtiendo a la EHs en un objetivo farmacológico promisorio. Recientemente, las ureas 1 , 3 -disustituidas , carbamatos y amidas se han reportado como nuevos inhibidores potentes y estables de sEH. Ver Patente de E.U. No. 6,150,415. Los compuestos 192 y 686 son estructuras representativas para este tipo de inhibidores (Figura 1, en la misma) . Estos compuestos son inhibidores de estrecho enlace competitivos con valores Ki nanomolares que interactúan de manera estequiometrica con la EHs recombinante purificada (ver, orisseau C, et al., Proc . Nati. Acad. Sci., EUA 1999, 96, 8849-8854) . En base a la estructura cristalina de rayos X, los inhibidores de urea mostraron establecer enlaces de hidrógeno y formar puentes de sal entre la función de urea del inhibidor y los residuos del sitio activo de sEH, imitando las características encontradas en la reacción coordinada de la abertura del anillo epóxido mediante esta enzima (ver, Argiriadi M.A., et al., Proc. Nati. Acad. Sci., EUA 1999, 96, 10637-10642 y Argiriadi M.A., et al., J. Biol. Chem. , 2000, 275, 15265-15270) . Estos inhibidores redujeron eficientemente la hidrólisis del epóxido en varios modelos in vitro e in vivo (ver, Tu, Z., et al., Circ. Res. 2000, 87, 992-998; Morisseau C, et al., Proc. Nati. Acad. Sci., EUA 1999, 96, 8849-8854; y Newman J. ., et al., Environ. Health Perspect . , 2001, 109, 61-66). A pesar de la alta actividad asociada con estos inhibidores, existe la necesidad de compuestos que posean actividades similares o incrementadas, preferentemente con solubilidad y/o propiedades de farmacocinética mejoradas para facilitar su formulación y suministro. La presente invención proporciona tales compuestos conjuntamente con métodos para su uso y composiciones que los contienen . BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir una epóxido hidrolasa soluble, que comprende poner en contacto la epóxido hidrolasa soluble con una cantidad inhibidora de un compuesto que tiene la fórmula (I) : (I) - El símbolo R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Cx-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Cx-Ce, heteroalquilo C!-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones cíclicas son monocíclicas o policíclicas . En una modalidad, los 1 a 2 sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8 y alcoxi Ci-C8. En una modalidad, los 1 a 2 sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de haloalquilo Ci-C8 y haloalcoxi Ci-C8. El símbolo Y1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, C(R5)2, NR5 y O. El símbolo Y2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, NR5 y O. Cada símbolo R2, R3 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Cx-C8 y COR6. El símbolo A es heterociclilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes de R7. El símbolo L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, alquileno C1-C12, heteroalquileno Cx-C^, cicloalquileno C3-C6, arileno, heteroarileno, -CO-, -SOm-, y -Se- . El símbolo R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada grupo alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. En una modalidad, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-C8 y alcoxi Ci-C8. En una modalidad, R4 se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo Ci-C8 y haloalcoxi Ci-C8. Cada símbolo R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, OH, alcoxi Ci-C8 y amino . Cada símbolo R7 se selecciona del grupo que consiste de halo, nitro, alquilo Ci-C8, alquilamino Ci-C8, hidroxialquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, carboxilo, hidroxilo, alcoxi Ci-C8, alcoxiCi-CsalcoxiCx-Ca , haloalcoxi Cl-C8, tioalquilo C1-C8, arilo, ariloxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C8, heteroarilo, arilalquilo Cl-C8, heteroarilalquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 conteniendo de 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo C2-C8 conteniendo de 1 a 3 enlaces triples, grupos alqu(en) (in) ilo C4-C8/ ciano, formilo, alquilcarbonilo Ci-C8, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-C8, ariloxicarbonilo , aminmocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-C8, dialquilaminocarbonilo Ci-C8, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, arilalcoxii C1-C8, aminoalquilo Cl-C8, alquilamino Ci-C8 alquilo Cx-Ce, dialquilamino Ci-C8 alquilo Ci-C8, arilaminoalquilo C1-C8, amino, dialquilamino Ci-C8, arilamino, arilalquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino Ci-C8, arilcarbonilamino, azido, mercapto, alquiltio Ci-C8, ariltio, haloalquiltio C1-C8, tiociano, isotiociano, alquilsulfinil Ci-C8, alquilsulfonil Ci-C8( arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C8, dialquilaminosulfonilo Ci-C8 y arilaminosulfonilo . El subíndice n es un entero de 0 a 1. El subíndice m es un entero de 0 a 2. Los compuestos incluyen todos sus derivados farmacéuticamente aceptables, tales como sales, drogas, prodrogas, drogas suaves, solvatos e hidratos. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona métodos para tratar enfermedades moduladas por epóxido hidrolasas solubles, comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de la fórmula (I) anterior. En un aspecto, la cantidad efectiva es una cantidad terapéuticamente efectiva. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para reducir el deterioro renal en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) anterior. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona métodos inhibir el progreso de la nefropatía en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) anterior. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para reducir la presión sanguínea en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) anterior. En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona métodos para inhibir la proliferación de células de músculo blando vascular en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) anterior. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para inhibir el progreso de una enfermedad pulmonar obstructiva, como la enfermedad pulmonar intersticial, o el asma en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) anterior. La enfermedad pulmonar obstructiva puede ser, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("EPOC"), enfisema o bronquitis crónica. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o una asociada con la exposición laboral al polvo. Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (I) anterior, así como composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos sujeto. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. Perfil de farmacocinética de compuestos con sustituciones de piperidina proporcionados como una dosis oral única de 0.3 mg/kg. Figura 2. Perfil de farmacocinética de los compuestos 1153, 1155 y 1645. Los compuestos se administraron oralmente a caninos en 0.3 mg/kg. Figura 3. Perfil de farmacocinética del compuesto 1153 después de una administración oral única de 0.1 y 0.3 mg/kg de manera oral. Figura 4. Perfil de farmacocinética del compuesto 1153 y otros compuestos, después de una administración oral única de 0.3 mg/kg en un modelo canino. Figura 5. Exposición de los compuestos seleccionados como una función de la potencia inversa. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas y Definiciones: Los "ácidos cis-epoxieicosatrienoicos" ("EETs") son biomediadores sintetizados mediante citocromo P450 epoxigenasas .

Las "epóxido hidrolasas" ( "EH" ; EC 3.3.2.3) son enzimas en la familia de pliegues de alfa/beta hidrolasa que agregan agua a los éteres cíclicos de 3 miembros llamados epóxidos . La "epóxido hidrolasa soluble" ("sEH") es una enzima que en tipos celulares endoteliales, de músculo blando y otros, convierte los EETs en derivados dihidroxi llamados ácidos dihidroxieicosatrienoicos ("DHETs"). La clonación y secuencia de la EHs murina se expone en Grant et al., J. Biol. Chem. 268 (23) : 17628-17633 (1993). La clonación, secuencia y números de acceso de la secuencia de EHs humana se exponen en Beetham et al., Arch. Biochem. Biophys . , 305 (1) : 197-201 (1993). La secuencia de aminoácidos de la EHs humana también se expone como la SEQ ID NO: 2 de la Patente de E.U. No. 5,445,956; la secuencia de ácido nucleico que codifica para la EHs humana se expone como los nucleótidos 42-1703 de la SEQ ID NO: 1 de esa patente. La evolución y la nomenclatura del gen se trata en Beetham et al., DNA Cell Biol., 14(1): 61-71 (1995). La epóxido hidrolasa soluble representa un producto de gen único altamente conservado con más del 90% de homología entre roedores y humanos (Arand et al., FEBS Lett., 338:251-256 (1994)). Los términos "tratar" , "que trata" y "tratamiento" se refieren a cualquier método para aliviar o abrogar una enfermedad o sus síntomas tratados.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad, del compuesto que se administra, suficiente para evitar o disminuir el desarrollo de uno o más de los síntomas de la enfermedad, condición o trastorno que se trata. El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto para incrementar o disminuir la función o la actividad de la actividad asociada (e.g., de la epóxido hidrolasa soluble) . "Modulación" , como se utiliza en la presente en sus varias formas, pretende incluir el antagonismo y el antagonismo parcial de la actividad asociada con sEH. Los inhibidores de EHs son compuestos que, e.g., se enlazan a, o bloquean parcial o totalmente la actividad de la enzima . El término "compuesto" como se utiliza en la presente, pretende abarcar no solamente la entidad molecular especificada, sino también sus derivados farmacéuticamente aceptable, farmacológicamente activos, incluyendo, pero sin limitarse a sales, conjugados de prodroga tales como ásteres y amidas, metabolitos, hidratos, solvatos y lo similar. El término "composición" como se utiliza en la presente, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino al receptor de los mismos. El "sujeto" se define en la presente para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a, primates (e.g., humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y lo similar. En algunas modalidades, el sujeto es un humano. Como se utiliza en la presente, el término "enfermedad o condición mediada por sEH" y lo similar, se refiere a una enfermedad o condición caracterizada por una actividad de EHs menor que o mayor que la normal . Una enfermedad o condición mediada por EHs es una en la cual la modulación de EHs da como resultado algún efecto en la condición o enfermedad subyacente (e.g., el inhibidor o antagonista de EHs da como resultado alguna mejoría en el bienestar del paciente al menos en algunos pacientes) . "Parénquima" se refiere a la característica del tejido de un órgano, distinguida a partir de los tejidos conectivos o de soporte asociados. "Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica" o "EPOC" también se conoce algunas veces como "enfermedad obstructiva crónica de vías respiratorias", "enfermedad pulmonar obstructiva crónica" y "enfermedad crónica de las vías respiratorias" . La EPOC se define generalmente como un trastorno caracterizado por un flujo de expiración máximo reducido y a un vaciado lento forzado de los pulmones. Se considera que la EPOC abarca dos condiciones relacionadas, enfisema y bronquitis crónica. La EPOC puede diagnosticarse por el médico general utilizando técnicas reconocidas en la técnica, tales como la capacidad vital forzada del paciente ("FVC"), el volumen máximo de aire que puede expeler forzadamente después de la máxima inhalación. En las oficinas de los médicos generales, la FVC se aproxima típicamente por una exhalación máxima de 6 segundos a través de un espirómetro. La definición, diagnóstico y tratamiento de EPOC, enfisema y bronquitis crónica son muy conocidos en la técnica y se tratan en detalle, por ejemplo, por Honig e Ingram, en Harrison's Principies of Internal Medicine (Principios de medicina interna de Harrison) (Fauci et al., Eds.), 14a ed. 1998, McGraw-Hill, New York, pp . 1451-1460 (en adelante, "Harrison's Principies of Internal Medicine"). "Enfisema" es una enfermedad de los pulmones caracterizada por el agrandamiento destructivo permanente en los espacios aéreos distales a los bronquiolos terminales sin fibrosis obvia. "Bronquitis crónica" es una enfermedad de los pulmones caracterizada por secreciones bronquiales crónicas que duran por la mayoría de los días de un mes, durante tres meses al año, durante dos años. Como los nombres implican, "enfermedad pulmonar obstructiva" y "enfermedad de pulmón obstructiva" se refieren a enfermedades obstructivas, opuesto a las enfermedades restrictivas. Estas enfermedades incluyen particularmente EPOC, asma bronquial y enfermedad de vías respiratorias pequeñas . "Enfermedad de vías respiratorias pequeñas" . Existe una minoría distinta de pacientes cuya obstrucción del flujo de aire se debe únicamente o predominantemente a que o involucra las vías respiratorias pequeñas. Estas se definen como vías respiratorias pequeñas de 2 mm de diámetro y que corresponden a los bronquios cartilaginosos pequeños, bronquiolos terminales y bronquiolos respiratorios. La enfermedad de vías respiratorias pequeñas (SAD) representa una obstrucción luminal por cambios inflamatorios y fibróticos que incrementan la resistencia de las vías respiratorias. La obstrucción puede ser transitoria o permanente. Las "enfermedades pulmonares intersticiales (ILDs)" son un grupo de condiciones que involucran las paredes alveolares, los tejidos perialveolares y las estructuras de soporte contiguas. Como se trata en el sitio web de la American Lung Association, el tejido entre las bolsas de aire del pulmón es el intersticio, y este es el tejido afectado por la fibrosis en la enfermedad. Las personas con la enfermedad tienen dificultad para respirar debido a la rigidez del tejido pulmonar, pero, en contraste con las personas con enfermedad pulmonar obstructiva, no tienen dificultad en expirar. La definición, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales son muy conocidos en la técnica y se tratan en detalle, por ejemplo, por Reynolds, H.Y., en Harrison's Principies of Internal Medicine, supra, en pp . 1460.1466. Reynolds anota que, aunque las ILDs tienen diversos eventos de iniciación, las respuestas inmunopatológicas del tejido pulmonar son limitadas y en consecuencia las ILDs tienen características comunes . La "fibrosis pulmonar idiopática" o "IPF" , se considera la ILD prototipo. Aunque es idiopática en que la causa es desconocida, Reynolds, supra, anota que el término se refiere a una entidad clínica muy definida. El "lavado broncoalveolar" o "BAL" es un examen que permite el retiro y el examen de las células del tracto respiratorio inferior y que se utiliza en humanos como un procedimiento diagnóstico para trastornos pulmonares tales como IPF. En pacientes humanos, se lleva a cabo comúnmente durante la bronquiosocopia . Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado que puede ser de cadena recta o de cadena ramificada (por ejemplo, etilo, isopropilo, t-amilo o 2 , 5 -dimetilhexilo) . Esta definición se aplica tanto cuando el término se utiliza solo como cuando se utiliza como parte de un término compuesto tal como "arilalquilo" , "alquilamino" y términos similares. En algunas modalidades, los grupos alquilo son aquellos que contienen de 1 a 24 átomos de carbono. Todos los rangos numéricos en esta especificación y reivindicaciones pretender ser inclusivos en sus límites superiores e inferiores. Adicionalmente , los grupos alquilo y heteroalquilo pueden encontrarse unidos a otros residuos en cualquier posición en el radical de alquilo o heteroalquilo que, de otra manera, se encontraría ocupado por un átomo de hidrógeno (tal como, por jemplo, 2-pentilo, 2 -metilpent-1-ilo y 2-propiloxi) . Los grupos alquilo bivalentes pueden referirse como "alquileno" y los grupos heteroalquilo bivalentes pueden referirse como "heteroalquileno" tales como aquellos grupos utilizados como enlazadores en la presente invención. Los residuos de alquilo, alquileno y heteroalquileno también pueden encontrarse opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno, u otros grupos tales como oxo, ciano, nitro, alquilo, alquilamino, carboxilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi y lo similar. Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquileno" se refieren a un anillo hidrocarburo saturado e incluyen anillos bicíclicos y polic clicos . De manera similar, los grupos cicloalquilo y cicloalquileno que tienen un heteroátomo (e.g., N, 0 o S) en lugar de un átomo de anillo de carbono, pueden referirse como "heterocicloalquilo" y "heterocicloalquileno", respectivamente. Ejemplos de grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo son, por ejemplo, ciclohexilo, norbornilo, adamantilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo y lo similar. Los residuos de cicloalquilo y heterocicloalquilo también pueden encontrarse opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno, u otros grupos tales como nitro, alquilo, alquilamino, carboxilo, alcoxi, ariloxi y lo similar. En algunas modalidades, los residuos de cicloalquilo y cicloalquileno son aquellos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (e.g., ciclohexilo, ciclooctilo, norbonilo, adamantilo y lo similar) . En algunas modalidades, los residuos heterocicloalquilo y heterocicloalquileno son aquellos que tienen de 1 a 3 heteroátomos en el anillo (e.g., morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, piperidinilo y lo similar). Adicionalmente , el término " (cicloalquil ) alquilo" se refiere a un grupo que tiene un residuo de cicloalquilo unido a un residuo de alquilo. Los ejemplos son ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y ciclopentilpropilo . El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se describió anteriormente, que contiene uno o más sitios de insaturación, que tiene un enlace doble. De manera similar, el término "alquinilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se describió anteriormente, que contiene uno o más sitios de insaturación que son un enlace triple. El término "alcoxi" se refiere a un radical de alquilo, como se describió anteriormente, que también contiene un sustituyente de oxígeno que es capaz de una unión covalente a otro radical de hidrocarburo (tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi y t-butoxi). El término "arilo" se refiere a un sustituyente carbocíclico aromático que puede ser un anillo único o múltiples anillos que se encuentran fusionados entre sí, enlazados covalentemente o enlazados a un grupo común tal como un residuo de etileno o metileno. De manera similar, los grupos arilo que tienen un heteroátomo (e.g., N, O o S) en lugar de un átomo de anillo de carbono, se refieren como "heteroarilo" . Ejemplos de grupos arilo y heteroarilo son, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, difenilmetilo, tienilo, piridilo, y quinoxalilo. Los residuos de arilo y heteroarilo también pueden encontrarse opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno, u otros grupos tales como nitro, alquilo, alquilamino, carboxilo, alcoxi, fenoxi y lo similar. Adicionalmente , los grupos arilo y heteroarilo pueden encontrarse unidos a otros residuos en cualquier posición en el radical de arilo o heteroarilo que, de otra manera, se encontraría ocupado por un átomo de hidrógeno (tal como, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo). Los grupos arilo bivalentes son "arileno" , y los grupos heteroarilo bivalentes se refieren como "heteroarileno" tales como aquellos grupos utilizados como enlazadores en la presente invención. Los términos "arilalquilo" y "alquilarilo" , se refieren a un radical de arilo unido directamente a un grupo alquilo. De manera similar, los términos "arilalquenilo" y "ariloxialquilo" se refieren a un grupo alquenilo o a un oxígeno que se encuentra unido a un grupo alquilo, respectivamente. Por brevedad, el arilo, como parte de un término combinado, como en lo anterior, pretende incluir también heteroarilo. El término "ariloxi" se refiere a un radical de arilo, como se describió en lo anterior, que también contiene un sustituyente de oxígeno que es capaz de unión covalente a otro radical (tal como, por ejemplo, fenoxi, naftiloxi y piridiloxi) . Los términos "halo" o "halógeno" , por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se defina de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente , los términos tales como "haloalquilo" y "haloalcoxi" pretenden incluir monohaloalquil (oxi) y polihaloalquil (oxi) . Por ejemplo, el término "haloalquilo Ci-C6" pretende incluir trifluorometilo, 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo, 4 -clorobutilo, 3 -bromopropilo y lo similar. El término "hetero" como se utiliza en un "grupo alquilo que contiene heteroátomos" /un grupo "heteroalquilo" ) o un "grupo arilo que contiene heteroátomos" (un grupo "heteroarilo" ) se refiere a una molécula, enlace o sustituyente en el cual uno o más átomos de carbono se encuentran reemplazados con un átomo diferente al carbono, e.g., nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o silicio, típicamente nitrógeno, oxígeno, o azufre, o más de un átomo no carbono (e.g., sulfonamida) . De manera similar, el término "heteroalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene heteroátomos, los términos "heterocíclico" "heterociclo" o "heterociclilo" se refieren a un sustituyente o grupo cíclico que contiene heteroátomos y que es ya sea aromático o no aromático. Los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" , respectivamente, se refieren a sustituyentes "arilo" y "aromáticos" que contienen heteroátomos, y lo similar. Los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen los términos "heteroarilo" y "heteroaromático". En algunas modalidades, los residuos heterocíclicos son aquellos que tienen de 1 a 3 heteroátomos en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen alcoxi, alcoxiarilo, alquilo alquilsulfañilo sustituido, aminoalquilo N-alquilado, y lo similar. Ejemplos de sustituyentes de heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, quinolinilo, indolilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, tetrazolilo, etc., y ejemplos de grupos cíclicos no aromáticos que contienen heteroátomos son morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, etc. El término "análogo de ácido carboxílico" se refiere a una variedad de grupos que tienen un residuo acídico que con capaces de imitar un residuo de ácido carboxílico. Ejemplos de tales grupos son ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfínicos, sulfonamidas y residuos heterocíclicos tales como, por ejemplo, imidazoles, triazoles y tetrazoles . El término "sustituido" se refiere al reemplazo de un átomo o de un grupo de átomos de un compuesto con otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un átomo o un grupo de átomos puede sustituirse con uno o más de los siguientes sustituyentes o grupos: halo, nitro, alquilo Cx-Cs, alquilamino Cx-Cs, hidroxialquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, carboxilo, hidroxilo, alcoxi Ci-C8, alcoxiCi-C8alcoxiCi-C8, haloalcoxi C1-C8, tioalquilo C1-C8, arilo, ariloxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C8, heteroarilo, arilalquilo C1-C8, heteroarilalquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 conteniendo de 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo C2-C8 conteniendo de 1 a 3 enlaces triples, grupos alqu (en) (in) ilo C4-C8, ciano, formilo, alquilcarbonilo Ci-C8, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-C8, ariloxicarbonilo, aminmocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-C8, dialquilaminocarbonilo C:.-C8, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, arilalcoxii C1-C8, aminoalquilo C1-C8, alquilamino Ci-C8 alquilo Ci-C8, dialquilamino Ci-C8 alquilo Ci-C8, arilaminoalquilo C1-C8, amino, dialquilamino Ci-C8, arilamino, arilalquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino Ci-C8, arilcarbonilamino, azido, mercapto, alquiltio Ci-C8, ariltio, haloalquiltio C1-C8, tiociano, isotiociano, alquilsulfinil Ci-C8, alquilsulfonil Ci-C8, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C8, dialquilaminosulfonilo Ci~C8 y arilaminosulfonilo . Cuando el término "sustituido aparece previo a una lista de posibles grupos sustituidos, se pretende que el término se aplique a cada miembro de ese grupo. El término "no sustituido" se refiere a un compuesto nativo que carece del reemplazo de un átomo o de un grupo de átomos . General : La presente invención se deriva del descubrimiento de que las ureas 1 , 3 -disustituidas (o las amidas o carbamatos correspondientes, también referidos como el farmacóforo primario) , pueden funcionalizarse adicionalmente para proporcionan inhibidores de EHs más potentes con propiedades físicas mejoradas. Como se describe en la presente, la introducción de un residuo heterocíclico puede incrementar la solubilidad en agua y la disponibilidad oral de los inhibidores de EHs (ver abajo) . La combinación de estos residuos proporciona una variedad de compuestos de solubilidad en agua incrementada. El descubrimiento de los farmacóforos heterocíclicos también ha conducido al empleo de procedimientos de química combinatoria para establecer un amplio espectro de compuestos que tienen actividad inhibidora de sEH. Los farmacóforos polares dividen la molécula en dominios, cada uno de los cuales puede manipularse fácilmente mediante procedimientos químicos comunes de manera combinatoria, conduciendo al diseño y a la confirmación de nuevos agentes terapéuticos disponibles oralmente para el tratamiento de enfermedades tales como hipertensión e inflamación vascular. Los agentes de la presente invención tratan tales enfermedades mientras incrementan simultáneamente la excreción de sodio, reduciendo la inflamación vascular y renal, y reduciendo la disfunción eréctil masculina. Como se muestra abajo (ver Ejemplos y Figuras) , las alteraciones en las propiedades de solubilidad, biodisponibilidad y farmacológicas conduce a compuestos que pueden alterar los lípidos reguladores en animales experimentales incrementando las cantidades relativas de los derivados de epoxia araquidonato, en comparación ya sea con sus productos diol o con los ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) pro-inflamatorios e hipertensivos . Dado que los epoxia araquidonatos son anti -hipertensivos y anti-inflamatorios , la alteración de las proporciones de lípidos puede conducir a una presión sanguínea reducida y a una inflamación vascular y renal reducida. Este procedimiento se ha validado como se reportó en las Solicitudes de Patente de E.U. Nos. 10/817,334 y 11/256,685 que se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad. El grupo heterocíclico mejora la solubilidad en agua de los inhibidores de EHs así como la especificidad para el sEH, y una amplia diversidad de funcionalidades tales como una funcionalidad de éster, amida, carbamato o similares, capaces de donar o aceptar un enlace de hidrógeno, de manera similar pueden contribuir a este grupo polar. Por ejemplo, en la química farmacéutica, se utilizan comúnmente grupos heterocíclicos para imitar carbonilos como donantes y receptores de enlace de hidrógeno. Por supuesto, los grupos de farmacóforo primario, secundario y terciario pueden combinarse en una sola molécula con separadores adecuados para mejorar la actividad o presentar el inhibidor como una prodroga . Métodos de Inhibición de Epóxido Hidrolasas Solubles En vista de lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto, un método para inhibir una epóxido hidrolasa soluble, que comprende poner en contacto la epóxido hidrolasa soluble con una cantidad inhibidora de un compuesto que tiene la fórmula (I) : (i) . símbolo R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Cj.-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones cíclicas son monocíclicas o policíclicas . En una modalidad, los 1 a 2 sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8 y alcoxi Cx-C8. En una modalidad, los 1 a 2 sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de haloalquilo Ci-C8 y haloalcoxi Ci - C8 . El símbolo Y1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, C(R5)2, NR5 y 0 . El símbolo Y2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, NR5 y O. Cada símbolo R2, R3 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8 y COR6. El símbolo A es heterociclilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes de R7. El símbolo L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, alquileno C1-C12, heteroalquileno C1-C12, cicloalquileno C3-C6f arileno, heteroarileno, - C0- , - S0m- , y -Se- . El símbolo R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3 - Ci2 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci -C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3 - Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. En una modalidad, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci - Ce y alcoxi Ci - C8 . En una modalidad, R4 se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo Ci-C8 y haloalcoxi C!-C8. Cada símbolo R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, OH, alcoxi Ci-C8 y amino . Cada símbolo R7 se selecciona del grupo que consiste de halo, nitro, alquilo Ci-C8, alquilamino Ci-C8, hidroxialquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, carboxilo, hidroxilo, alcoxi Ci-C8, alcoxiCi-C8alcoxiCi-C8 , haloalcoxi Cl-C8, tioalquilo C1-C8, arilo, ariloxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C8, heteroarilo, arilalquilo Cl-C8, heteroarilalquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 conteniendo de 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo C2-C8 conteniendo de 1 a 2 enlaces triples, grupos alqu(en) (in)ilo C4-C8, ciano, formilo, alquilcarbonilo Ci-C8, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo Cx-C8, ariloxicarbonilo, aminmocarbonilo , alquilaminocarbonilo Ci-C8, dialquilaminocarbonilo C;L-C8, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, arilalcoxii C1-C8, aminoalquilo Cl-C8, alquilamino Ci-C8 alquilo Ci-C8, dialquilamino Ci-C8 alquilo Ci-C8, arilaminoalquilo C1-C8, amino, dialquilamino Ci-C8, arilamino, arilalquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino Ci-C8, arilcarbonilamino, azido, mercapto, alquiltio Ci-C8, ariltio, haloalquiltio C1-C8, tiociano, isotiociano, alquilsulfinil Ci-C8, alquilsulfonil Ci-C8, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo , alquilaminosulfonilo Ci-C8, dialquilaminosulfonilo Ci-C8 y arilaminosulfonilo . El subíndice n es un entero de 0 a 1. El subíndice m es un entero de 0 a 2. Los compuestos incluyen todos sus derivados farmacéuticamente aceptables, tales como sales, prodrogas, solvatos e hidratos. En otras modalidades Y1 es NR5. En modalidades adicionales Y2 es un enlace. Aún en modalidades adicionales Y2 es NR5. Aún en otras modalidades, Y2 es O. En otras modalidades, Y2 es NR5. En modalidades adicionales Y1 es un enlace. Aún en otras modalidades, Y1 es C(R5)2. En modalidades adicionales Y1 es O. Aún en modalidades adicionales Y1 es NR5. En otras modalidades, R2, R3 y R5 son H. En modalidades adicionales, A se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, 1 , 3 , 5-triaza-triciclo [3 , 3 , 1 , 13 , 7] decilo, indolilo, piridilo, morfolinilo y bencimidazolilo . Aún en otras modalidades, A es piperidinilo. En otras modalidades, A es 1 , 3 , 5-triaza-triciclo [3 , 3 , 1 , 13 , 7] decilo . Aún en modalidades adicionales, A es indolilo. En otras modalidades, A es piridilo. En otras modalidades A es morfolinilo. En otras modalidades A es bencimidazolilo . Aún en otras modalidades, el compuesto tiene fórmula : en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En modalidades adicionales, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8í heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci-C12, -C0- y -S0m-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6 , S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula : en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci-C12, -CO- y -S0m-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula : en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Cx-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci-C12, -C0- y -S0m-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Cx-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula : en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y eterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo ; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci-C12, -CO- y -SOm-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8( cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Cx-Ca, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. En una modalidad, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-C8 y alcoxi Ci-C8. En una modalidad, R4 se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo Ci-C8 y haloalcoxi Ci-C8. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo , cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Cx-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci-C12, -CO- y -SOm-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8í COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula : en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8( arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci- Cía, -CO- y -SOm-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo , cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Cx-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula : en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo 3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo, Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci-C12, -C0- y -S0m-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo , cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula : en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Cx-C12, -CO- y -SOm-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8/ arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula : en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Cx-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo ; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C12, -CO- y -SOm-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C3.2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-Cs, arilalquilo C0-C8í COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Cx-Ce, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ,- y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula : en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8 cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Cx-C8, arilalquilo C0-C8/ cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci-C12, -C0- y -S0m-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8/ alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula : en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8/ cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo ; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci-C12, -C0- y -S0m-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En otras modalidades, el compuesto tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas . Dentro de estas modalidades, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci-C12, -C0- y -SOm-; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo. Dentro de estas modalidades, cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; y el subíndice m es un entero de 0 a 2. En cualquiera de las modalidades anteriores R1 es alquilo Ci-C8. En cualquiera de las modalidades anteriores R1 se selecciona del grupo que consiste de dodecilo y t -butilo. En cualquiera de las modalidades anteriores R1 es arilalquilo C0-C8. En cualquiera de las modalidades anteriores R1 es fenilo. En cualquiera de las modalidades anteriores R1 es cicloalquilo C3-Ci2. En cualquiera de las modalidades anteriores R1 es adamantilo. En cualquiera de las modalidades anteriores R1 es ciclopentilo o ciclohexilo. En cualquiera de las modalidades anteriores R1 es cicloalquilo C3-C12. En cualquiera de las modalidades anteriores R1 es adamantilo. En cualquiera de las modalidades anteriores R1 es cicloheptilo . En cualquiera de las modalidades anteriores de R1 el grupo se encuentra opcionalmente sustituido. En cualquiera de las modalidades anteriores el grupo R1 se encuentra opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes . En cualquiera de las modalidades anteriores los 1 a 2 sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8 y alcoxi Ci-C8. En cualquiera de las modalidades anteriores los 1 o 2 sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de haloalquilo Cx-C8 y haloalcoxi Ci-C8. En cualquiera de las modalidades anteriores L es un enlace directo. En cualquiera de las modalidades anteriores L es heteroalquileno Ci-Ci2. En cualquiera de las modalidades anteriores L es -C0- . En cualquiera de las modalidades anteriores L es -S02-. En cualquiera de las modalidades anteriores R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, alcoxi Ci-C8 y heterociclilo . En cualquiera de las modalidades anteriores, R4 se selecciona del grupo que consiste de haloalquilo Ci-C8 y haloalcoxi Ci-C8. En cualquiera de las modalidades anteriores Rs es H. En cualquiera de las modalidades anteriores R6 es alquilo Ci-C8. En cualquiera de las modalidades anteriores n es 0. En cualquiera de las modalidades anteriores n es 1. En otras modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los compuestos de los Ejemplos 1-70 y las Tablas 1-4 y 5a y 5b. En cualquiera de las modalidades anteriores, los compuestos incluyen todos sus derivados farmacéuticamente aceptables, tales como sales, prodrogas, solvatos e hidratos. Análisis para Monitorear la Actividad de la epóxido hidrolasa Soluble Adicionalmente , la presente invención proporciona una variedad de análisis y métodos asociados para monitorear la actividad de la epóxido hidrolasa soluble, particularmente, la actividad que se ha modulado mediante la administración de uno o más de los compuestos proporcionados anteriormente . En un grupo de modalidades, la invención proporciona métodos para reducir la formación de un diol biológicamente activo producido por la acción de una epóxido hidrolasa soluble, comprendiendo el método poner en contacto la epóxido hidrolasa soluble con una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) anterior, suficiente para inhibir la actividad de la epóxido hidrolasa soluble y reducir la formación del diol biológicamente activo. En otro grupo de modalidades, la invención proporciona métodos para estabilizar epóxidos biológicamente activos en presencia de una epóxido hidrolasa soluble, comprendiendo el método poner en contacto la epóxido hidrolasa soluble con una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) , suficiente para inhibir la actividad de la epóxido hidrolasa soluble y estabilizar el epóxido biológicamente activo. En cada uno de estos grupos de modalidades, los métodos pueden llevarse a cabo como parte de un análisis in vitro o los métodos pueden llevarse a cabo in vivo, monitoreando las titulaciones sanguíneas del epóxido o diol biológicamente activo respectivo. Los epóxidos y dioles de algunos ácidos grasos son mediadores químicos biológicamente importantes y se encuentran implicados en diversos procesos biológicos. Los datos biológicos más fuertes soportan la acción de las oxilipinas como mediadores químicos entre el endoteliio vascular y el músculo blando vascular. Los lípidos de epoxia son anti-inflamatorios y anti-hipertensivos . Adicionalmente , se cree que los lípidos se metabolizan mediante oxidación beta, así como mediante hidratacion del epóxido. La epóxido hidrolasa soluble se considera ser la enzima principal implicada en el metabolismo hidrolítico de estas oxilipinas. Los compuestos de la fórmula (I) pueden inhibir la epóxido hidrolasa y estabilizar los lípidos de epoxia tanto in vitro como in vivo. Esta actividad da como resultado una reducción de la hipertensión en cuatro modelos de roedor separados. Además, los inhibidores muestran una reducción en la inflamación renal asociada con e independiente de los modelos hipertensos . Más particularmente, la presente invención proporciona métodos para monitorear una variedad de lípidos tanto en araquidonato como en linoleato en cascada simultáneamente, a fin de dirigirse a la biología del sistema. Puede utilizarse el sistema GLC-MS o un método de LC-MS para monitorear más de 740 analitos de una manera altamente cuantitativa en una sola inyección. Los analitos incluyen los regioisómeros de los epóxidos de araquidonato (EETs) , los dioles (DHETs) , así como otros productos incluyendo HETEs . Los productos característicos de las trayectorias de ciclooxigenasa , lipoxigenasa y peroxidasa en la serie tanto de araquidonato como de linoleato también pueden monitorearse . Tales métodos son particularmente útiles siendo predictivos de ciertos estados de enfermedad. Las oxilipinas pueden monitorearse en mamíferos después de la administración de la epóxido hidrolasa. Generalmente, los inhibidores de EH incrementan las concentraciones de lípido de epoxia a expensas de las concentraciones de diol en fluidos corporales y tejidos. Otros compuestos para su uso en este aspecto de la invención, son aquellos inhibidores de la fórmula (I) en los cuales el farmacóforo primario se separa de un farmacóforo secundario y/o terciario por una distancia que se aproxima a la distancia entre el ácido carboxílico terminal y un grupo funcional de epóxido en el sustrato natural. Métodos para Tratar Enfermedades Moduladas por Epóxido Hidrolasas Solubles: En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar enfermedades, especialmente aquellas moduladas por epóxido hidrolasas solubles (EHs) . Los métodos implican generalmente administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) anterior. La dosis, frecuencia y duración de tal administración dependerá, en gran parte, del agente terapéutico seleccionado, de la naturaleza de la condición que se trata, de la condición del sujeto incluyendo la edad, el peso y la presencia de otras condiciones o trastornos, de la formulación que se administra y de la discreción del médico que atiende. Preferentemente, las composiciones y compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran por vía oral, parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa o tópica. Generalmente, los compuestos se administran en dosis que varían de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 2,000 mg al día, aunque necesariamente se presentarán variaciones dependiendo, como se anotó anteriormente, del objetivo de enfermedad, del paciente y de la vía de administración. Las dosis se administran oralmente en el rango de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferentemente en el rango de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, de mayor preferencia en el rango de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 0.2 mg/kg por kg de peso corporal al día. La dosis empleada para la administración tópica, por supuesto, dependerá del tamaño del área que se trata.

Se ha mostrado previamente que los inhibidores de epóxido hidrolasa soluble ("sEH") pueden reducir la hipertensión. Ver, e.g., Patente de E.U. No. 6,351,506. Tales inhibidores pueden ser útiles para controlar la presión sanguínea de personas con indeseable presión sanguínea alta, incluyendo aquellas que sufren de diabetes. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se administran a un sujeto que necesita el tratamiento para hipertensión, específicamente hipertensión renal, hepática o pulmonar; inflamación, específicamente inflamación renal, inflamación vascular e inflamación pulmonar; síndrome de dificultad respiratoria en adultos; complicaciones diabéticas; enfermedad renal en etapa terminal; síndrome Raynaud y artritis. Métodos para Inhibir el Progreso del Deterioro Renal (Nefropatía) y para Reducir la Presión Sanguínea: En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención pueden reducir el daño al riñon, y especialmente el daño a los ríñones por diabetes, medido mediante la albuminuria. Los compuestos de la invención pueden reducir el deterioro renal (nefropatía) por diabetes, incluso en individuos que no tienen alta presión sanguínea. Las condiciones de la administración terapéutica son como se describió anteriormente. Los ácidos cis-epoxieicosatrienoicos ("EETs") pueden utilizarse en conjunción con los compuestos de la invención para reducir adicionalmente el daño renal . Los EETs, que son epóxidos de ácido araquidonico, se conocen como efectores de la presión sanguínea, como reguladores de la inflamación y como moduladores de la permeabilidad vascular. La hidrólisis de los epóxidos mediante EHs disminuye esta actividad. La inhibición de EHs eleva el nivel de los EETs dado que la tasa a la cual se hidrolizan los EETs en DHETs se reduce. Sin el deseo de vincularse a una teoría, se cree que la elevación del nivel de EETs interfiere con el daño a las células renales mediante los cambios en la microvasculatura y otros efectos patológicos de la hiperglicemia diabética. En consecuencia, se cree que la elevación del nivel de EET en el riñon protege el riñon del progreso de la microalbuminuria en la enfermedad renal en etapa terminal . Los EETs son muy conocidos en la técnica. Los EETs útiles en los métodos de la presente invención incluyen 13, 15-EET, 8,9-EET y 11,12-EET, y 5,6-EETs, en ese orden de preferencia. Preferentemente, los EETs se administran como el metiléster, que es más estable. Las personas expertas reconocerán que los EETs son regioisómeros , tales como 8S, 9T y 13R, 15S EET. El 8,9-EET, 11,12-EET y 14R, 15S-EET, se encuentran comercialmente disponibles, por ejemplo, de Sigma-Aldrich (números de catálogo E5516, E5641 y E5766, respectivamente, Sigma-Aldrich Corp., St . Louis, MO) .

Los EETs producidos por el endotelio tienen propiedades anti-hipertensivas y los EETs 11,12-EET y 14,15-EET pueden ser factores de hiperpolarización derivados del endotelio (EDHFs) . Adicionalmente , los EETs tales como 11,12?EET tienen efectos profibrinolíticos , acciones antiinflamatorias e inhiben la proliferación y la migración celular en músculo blando. En el contexto de la presente invención, se cree que estas favorables propiedades protegen la vasculatura y los órganos durante estados de enfermedad renal y cardiovascular. Actualmente se cree que la actividad de EHs puede inhibirse suficientemente para incrementar los niveles de EETs y por tanto aumentar los efectos de la administración de los inhibidores de EHs por sí mismos. Esto permite utilizar los EETs en conjunción con uno o más inhibidores de EHs para reducir la nefropatía en los métodos de la invención. Además permite utilizar los EETs en conjunción con uno o más inhibidores de EHs para reducir la hipertensión o la inflamación o ambas. Por tanto, pueden producirse medicamentos de EETs que pueden administrarse en conjunción con uno o más inhibidores de sEH, o un medicamento que contiene uno o más inhibidores de EHs puede contener, opcionalmente , uno o más EETs. Los EETs pueden administrarse concurrentemente con el inhibidor de sEH, o después de la administración del inhibidor de sEH. Se entiende que, como todas las drogas, los inhibidores tienen vidas medias definidas por la tasa a la cual se metabolizan o se excretan del cuerpo, y que el inhibidor tendrá un periodo después de la administración durante el cual se encontrará presente en cantidades suficientes para ser efectivo. Si los EETs se administran después de administrar el inhibidor, en consecuencia, es deseable que los EETs se administren durante el período en el cual se encontrará presente el inhibidor en cantidades efectivas para retardar la hidrólisis de los EETs. Típicamente, el EETs o EETs se administrarán dentro de las 48 horas de la administración de un inhibidor de sEH. Preferentemente, el EET o EETs se administran dentro de las 24 del inhibidor, e incluso más preferentemente dentro de 12 horas. En un orden deseable en incremento, el EET o EETs se administran dentro de las 10, 8, 6, 4, 2 horas, 1 hora o media hora después de la administración del inhibidor. Más preferentemente, el EET o EETs se administran concurrentemente con el inhibidor. En algunas modalidades, los EETs, el compuesto de la invención, o ambos, se proporcionan en un material que les permite liberarse al paso del tiempo para proporcionar una más larga duración de acción. Los recubrimientos de liberación lenta son muy conocidos en la técnica farmacéutica; la selección del recubrimiento de liberación lenta particular no es critica para la práctica de la presente invención. Los EETs se encuentran sujetos a degradación bajo condiciones acídicas. Por tanto, si los EETs van a administrarse oralmente, es deseable que se encuentren protegidos de la degradación en el estómago. Convenientemente, los EETs para administración oral pueden recubrirse para permitirles el paso al ambiente acídico del estómago hacia el ambiente básico de los intestinos. Tales recubrimientos son muy conocidos en la técnica. por ejemplo, la aspirina recubierta con los así llamados "recubrimientos entéricos" se encuentra ampliamente disponible comercialmente . Tales recubrimientos entéricos pueden utilizarse para proteger a los EETs durante su paso a través del estómago. Un recubrimiento ejemplar se expone en los Ej emplos . Aunque los efectos anti -hipertensivos de los EETs se han reconocido, los EETs no se han administrado para tratar la hipertensión debido a que se pensó que la EHs endógena hidrolizaría a los EETs demasiado rápido para tener un efecto útil. Sorprendentemente, se descubrió durante el curso de los estudios en que se basa la presente invención, que los inhibidores de EHs administrados de manera exógena tienen éxito para inhibir la EHs suficientemente, de manera que los niveles de los EETs podrían elevarse adicionalmente mediante la administración de EETs exógenos . Estos descubrimientos apoyan la co-administración de los inhibidores de EHs y de los EETs descrita anteriormente, con respecto a la inhibición del desarrollo y el progreso de la nefropatía. Esta es una mejora importante en el tratamiento de aumento. Aunque se espera que los niveles de EETs endógenos se eleven con la inhibición de la actividad de EHs ocasionada por la acción del inhibidor de sEH, y en consecuencia, que de cómo resultado al menos alguna mejoría de los síntomas o patología, puede no ser suficiente en todos los casos para inhibir el progreso del daño renal totalmente o al grado pretendido. Esto es particularmente cierto cuando las enfermedades u otros factores han reducido las concentraciones endógenas de los EETs por debajo de aquellas normalmente presentes en individuos sanos. En consecuencia, se espera que la administración de EETs endógenos en conjunción con in inhibidor de EHs sea benéfica y que aumente los efectos del inhibidor de EHs para reducir el progreso de la nefropatía diabética. La presente invención puede utilizarse con respecto a cualquiera y todas las formas de diabetes en la medida que se encuentren asociadas con el daño progresivo al riñon o a la función renal. La hiperglicemia crónica de la diabetes se asocia con el daño a largo plazo, la disfunción y la falla de varios órganos, especialmente los ojos, los ríñones, los nervios, el corazón y los vasos sanguíneos. Las complicaciones a largo plazo de la diabetes incluyen retinopatía con potencial pérdida de la visión; nefropatía que conduce a la falla renal; neuropatía periférica con el riesgo de úlceras en pies, amputación y articulaciones Charcot . Adicionalmente , las personas con síndrome metabólico se encuentran en alto riesgo del progreso de diabetes tipo 2, y en consecuencia, en un riesgo más alto del promedio de nefropatía diabética. En consecuencia, es deseable monitorear a tales individuos por microalbuminuria , y administrar un inhibidor de EHs y, opcionalmente , uno o más EETs, como una intervención para reducir el desarrollo de la nefropatía. El médico puede esperar hasta observar microalbuminuria antes de iniciar la intervención. Como se anotó anteriormente, una persona puede diagnosticarse con síndrome metabólico sin que tenga una presión sanguínea de 130/85 o más alta. Tanto las personas con una presión sanguínea de 130/85 o más alta, como las personas con una presión sanguínea de 130/85, pueden beneficiarse de la administración de inhibidores de EHs y, opcionalmente, de uno o más EETs, para retardar el progreso del daño a sus ríñones. En algunas modalidades, la persona tiene síndrome metabólico y una presión sanguínea por debajo de 130/85. La dislipidemia o los trastornos del metabolismo de lípidos son otros factor de riesgo para la enfermedad cardiaca. Tales trastornos incluyen un incremento en el nivel del colesterol LDL, una reducción en el nivel del colesterol HDL y un incremento en el nivel de triglicéridos . El incrementado nivel de colesterol en suero y específicamente del colesterol LDL, se encuentra asociado con el incremento en el riesgo de enfermedad cardiaca. También los ríñones se dañan por tales altos niveles. Se cree que los altos niveles de triglicéridos se encuentran asociados con el daño renal. En particular, los niveles de colesterol por arriba de 200 mg/dl, y especialmente los niveles por arriba de 225 mg/dl, sugieren que deben administrarse inhibidores de EHs y, opcionalmente , EETs . De manera similar, los niveles de triglicéridos de más de 215 mg/dl, y especialmente de 250 mg/dl o mayores, indicarían que sería deseable la administración de inhibidores de EHs u, opcionalmente, de EETs. La administración de los compuestos de la presente invención, con o sin EETs, puede reducir la necesidad de administrar drogas de estatina (inhibidores de HMG-CoA reductasa) a los pacientes o reducir la cantidad de estatinas necesaria. En algunas modalidades, los candidatos para los métodos, usos y composiciones de la invención, tienen niveles de triglicéridos por arriba de 215 mg/dl y una presión sanguínea por debajo de 130/85. En algunas modalidades, los candidatos tienen niveles de triglicéridos por arriba de 250 mg/dl y una presión sanguínea por debajo de 130/85. En algunas modalidades, los candidatos para los métodos, usos y composiciones de la invención tienen niveles de colesterol por arriba de 200 mg/dl y una presión sanguínea por debajo de 130/85. En algunas modalidades, los candidatos tienen niveles de colesterol por arriba de 225 mg/dl y una presión sanguínea por debajo de 130/85. Métodos para Inhibir la Proliferación de Células Vasculares de Músculo Blando: En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) inhiben la proliferación de células vasculares de músculo blando (VSM) sin una toxicidad celular significativa, (e.g., específica para células VSM) . Debido a que la proliferación de células VSM es un proceso integral en la patofisiología de la arteroesclerosis , estos compuestos son adecuados para retardar o inhibir la arteroesclerosis. Estos compuestos son útiles para sujetos en riesgo de arteroesclerosis, tales como individuos que han tenido un ataque cardiaco o un resultado de prueba que muestra una disminución en la circulación de la sangre al corazón. Las condiciones de administración terapéutica son como se describió anteriormente. Los métodos de la invención son particularmente útiles para pacientes que han tenido una intervención percutánea, tal como angioplastia para reabrir una arteria cerrada, para reducir o para retardar el estrechamiento del pasaje reabierto mediante restenosis. En algunas modalidades, la arteria es una arteria coronaria. Los compuestos de la invención pueden colocarse en endoprótesis en recubrimientos poliméricos para proporcionar una liberación localizada controlada para reducir la restenosis. Las composiciones de polímero para dispositivos médicos implantables, tales como endoprótesis, y los métodos para embeber los agentes en el polímero para su liberación controlada, se conocen en la técnica y se muestran, por ejemplo, en las Patentes de E.U. Nos. 6,335,029, 6,322,847; 6,299,604; 6,290,722; 6,287,285 y 5,637,113. En algunas modalidades, el recubrimiento libera el inhibidor durante un período de tiempo, preferentemente durante un período de días, semanas o meses. El polímero particular u otro recubrimiento seleccionado, no es una parte crítica de la presente invención. Los métodos de la invención son útiles para retardar o inhibir la estenosis o restenosis de injertos vasculares naturales y sintéticos. Como se anotó anteriormente en conexión con las endoprótesis, deseablemente, el injerto vascular sintético comprende un material que libera un compuesto de la invención al paso del tiempo, para retardar o inhibir la proliferación de VSM y la consecuente estenosis del injerto. Los injertos de hemodiálisis son una modalidad particular.

Además de estos usos, los métodos de la invención pueden utilizarse para retardar o para inhibir la estenosis o la restenosis de los vasos sanguíneos de personas que han tenido un ataque cardiaco, o cuyos resultados de pruebas indican que se encuentran en riesgo de un ataque cardiaco. En un grupo de modalidades, los compuestos de la invención se administran para reducir la proliferación de las células VSM en personas que no tienen hipertensión. En otro grupo de modalidades, los compuestos de la invención se utilizan para reducir la proliferación de las células VSM en personas que son tratadas por hipertensión, pero con un agente que no es un inhibidor de sEH. Los compuestos de la invención pueden utilizarse para interferir con la proliferación de las células que exhiben una inapropiada regulación del ciclo celular. En un importante conjunto de modalidades, las células con células de un cáncer. La proliferación de tales células puede retardarse o inhibirse poniendo en contacto las células con un compuesto de la invención. La determinación de si un compuesto particular de la invención puede reducir o inhibir la proliferación de las células de cualquier tipo particular de cáncer, puede determinarse utilizando análisis de rutina en la técnica. Además del uso de los compuestos de la invención, los niveles de EETs pueden elevarse agregando EETs . Las células VS puestas en contacto tanto con un EET como con un compuesto de la invención, exhiben una proliferación más lenta que las células expuestas ya sea a EET solo o al compuesto de la invención solo. Por consiguiente, si se desea, el retraso o la inhibición de las células VSM de un compuesto de la invención puede mejorarse agregando un EET con untamente con un compuesto de la invención. En el caso de endoprótesis o injertos vasculares, por ejemplo, esto puede lograrse convenientemente embebiendo el EET en un recubrimiento junto con un compuesto de la invención de manera que ambos se liberen una vez que la endoprótesis o el injerto se encuentre en posición. Métodos para Inhibir el Progreso de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva, la Enfermedad Pulmonar Intersticial o el Asma: La enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o EPOC, abarca dos condiciones, enfisema y bronquitis crónica, que se relacionan con el daño ocasionado al pulmón por la contaminación del aire, la exposición crónica a químicos y el fumar tabaco. El enfisema como enfermedad, se relaciona con el daño a los alvéolos del pulmón, lo cual da como resultado la pérdida de la separación entre los alvéolos y una consecuente reducción en el área de superficie total disponible para el intercambio de gas. La bronquitis crónica se relaciona con la irritación de los bronquiolos, dando como resultado un exceso en la producción de mucina, y el consecuente bloqueo por mucina en las vías respiratorias que conduce a los alvéolos. Aunque las personas con enfisema no necesariamente tienen bronquitis crónica o viceversa, es común que las personas con una de las condiciones tenga también la otra, así como otros trastornos pulmonares. Parte del daño a los pulmones debido a EPOC, enfisema, bronquitis crónica y otros trastornos pulmonares obstructivos, puede inhibirse o revertirse administrando inhibidores de la enzima conocida como epóxido hidrolasa soluble, o "sEH" . Los efectos de los inhibidores de EHs pueden incrementarse administrando también EETs. El efecto es al menos aditivo sobre la administración de dos agentes por separado, y puede verdaderamente ser sinergístico . Los estudios reportados en la presente muestran que los EETs pueden utilizarse en conjunción con inhibidores de EHs para reducir el daño a los pulmones por fumar tabaco o, por extensión, por irritantes ocupacionales o ambientales. Estos descubrimientos indican que la co-administración de inhibidores de EHs y de EETs puede utilizarse para inhibir o retardar el desarrollo o el progreso de EPOC, enfisema, bronquitis crónica u otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas que ocasionan irritación a los pulmones . Los modelos animales de EPOC y humanos con EPOC tienen elevados niveles de linfocitos y neutrófilos inmunomoduladores . Los neutrófilos liberan agentes que ocasionan daño a tejidos y, que si no se regulan, tendrán al paso del tiempo un efecto destructivo. Sin el deseo de vincularse a una teoría, se cree que la reducción de los niveles de neutrófilos reduce el daño al tejido que contribuye a enfermedades pulmonares obstructivas tales como EPOC, enfisema, y bronquitis crónica. La administración de inhibidores de EHs a ratas en un modelo animal de EPOC dio como resultado una reducción en el número de neutrófilos encontrados en los pulmones. La administración de EETs además de los inhibidores de sEH, también redujo los niveles de neutrófilos. La reducción en los niveles de neutrófilos en presencia de un inhibidor de EHs y EETs fue mayor que en presencia del inhibidor de EHs solo. Aunque se espera que los niveles de EETs endógenos se eleven con la inhibición de la actividad de EHs ocasionada por la acción del inhibidor de sEH, y en consecuencia, den como resultado al menos alguna mejoría en los síntomas o la patología, pueden no ser suficientes en todos los casos para inhibir el progreso de EPOC u otras enfermedades pulmonares. Esto es particularmente cierto cuando las enfermedades u otros factores han reducido las concentraciones endógenas de los EETs por debajo de aquellas normalmente presentes en individuos sanos. En consecuencia, se espera que. la administración de EETs exógenos en conjunción con un inhibidor de EHs aumente los efectos del inhibidor de EHs para inhibir o reducir el progreso de EPOC u otras enfermedades pulmonares. Además de inhibir o reducir el progreso de las condiciones obstructivas crónicas de las vías respiratorias, la invención también proporciona nuevos modos de reducir la severidad o el progreso de las enfermedades restrictivas crónicas de las vías respiratorias. Aunque las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias tienden a resultar de la destrucción del parenquima pulmonar y especialmente de los alvéolos, las enfermedades restrictivas tienden a surgir de la deposición del exceso de colágeno en el parenquima. Estas enfermedades restrictivas se refieren comúnmente como "enfermedades pulmonares intersticiales" o "ILDs", e incluyen condiciones tales como fibrosis pulmonar idiopática. Los métodos, composiciones y usos de la invención son útiles para reducir la severidad o el progreso de las ILDs, tales como la fibrosis pulmonar idiopática. Los macrófagos juegan un papel significativo en la estimulación de las células instersticiales , particularmente los fibroblastos, para depositar el colágeno. Sin el deseo de vincularse a una teoría, se cree que los neutrófilos se encuentran implicados en la activación de los macrófagos y que la reducción de los niveles de neutrófilos encontrada en los estudios reportados en la presente, demuestran que los métodos y usos de la invención también serán aplicables para reducir la severidad y el progreso de las ILDs . En algunas modalidades, la ILD es una asociada con una exposición ocupacional o ambiental. Los ejemplos de tales ILDs son asbestosis, silicosis, pneumoconiosis de trabajador del carbón y beriliosis. Además, se cree que la exposición ocupacional a cualquiera de un número de polvos inorgánicos y polvos orgánicos se asocia con la hipersecreción de moco y la enfermedad respiratoria incluyendo polvos de cemento, emisiones de coque de horno, mica, polvos de roca, polvos de algodón, y polvos de granos (para una lista más completa de polvos ocupacionales asociados con estas condiciones, ver Tabla 254-1 de Speizer, "Environmental Lung Diseases" , (Enfermedades pulmonares ambientales) Harrison's Principies of Internal Medicine, infra, en pp . 1429-1436) . En otras modalidades, la ILD es sarcoidosis de los pulmones. Las ILDs también pueden resultar de la radiación en tratamientos médicos, particularmente para el cáncer de mama, y de enfermedades del tejido conectivo o de colágeno tales como artritis reumatoide y esclerosis sistémica. Se cree que los métodos, usos y composiciones de la invención pueden ser útiles en cada una de estas enfermedades pulmonares intersticiales. En otro conjunto de modalidades, la invención se utiliza para reducir la severidad o el progreso del asma. El asma típicamente resulta en la hipersecreción de mucina, dando como resultado la obstrucción parcial de las vías respiratorias. Adicionalmente , la irritación de las vías respiratorias da como resultado la liberación de mediadores que resulta en la obstrucción de las vías respiratorias. Aunque los linfocitos y otras células inmunomoduladoras abastecidos a los pulmones en el asma pueden diferir de aquellos abastecidos como resultado de EPOC o una ILD, se espera que la invención reduzca el influjo de las células inmunomoduladoras , tales como neutrofilos y eosinófilos, y mejoren el grado de obstrucción. Por tanto, se espera que la administración de los inhibidores de EHs y la administración de inhibidores de EHs en combinación con EETs, será útil para reducir la obstrucción de las vías respiratorias debida al asma. En cada una de estas enfermedades y condiciones, se cree que al menos parte del daño a los pulmones se debe a los agentes liberados por los neutrofilos, que se infiltran a los pulmones. La presencia de neutrofilos en las vías respiratorias, es, por tanto, indicativa de un daño continuo de la enfermedad o condición, mientras que la reducción en el número de neutrofilos es indicativa de una reducción del daño o del progreso de la enfermedad. Por tanto, la reducción en el número de neutrofilos en las vías respiratorias en presencia de un agente, es un marcador de que el agente reduce el daño debido a la enfermedad o condición, y que retrasa el desarrollo posterior de la enfermedad o condición. El número de neutrófilos presente en los pulmones puede determinarse, por ejemplo, mediante lavado bronquioalveolar . Métodos Profilácticos y Terapéuticos para Reducir el Daño por Choque Los inhibidores de epóxido hidrolasa soluble ("sEH") y EETs administrados en conjunción con inhibidores de EHs han mostrado reducir el daño cerebral de choques. En base a estos resultados, se espera que los inhibidores de EHs tomados previo a un choque isquémico reducirán el área del daño cerebral y probablemente reducirán el grado de lesión consecuente. El área reducida de daño debe también asociarse con una recuperación más rápida de los efectos del choque. Aunque las patofisiologías de los diferentes subtipos de choque difieren, todas ocasionan daño cerebral. El choque hemorrágico difiere del choque isquémico en que el daño se debe principalmente a la compresión del tejido a medida que la sangre se acumula en el espacio confinado dentro del cráneo después de la ruptura de los vasos sanguíneos, mientras que en el choque isquémico, el daño se debe principalmente a la pérdida del suministro de oxígeno a los tejidos aguas abajo del bloqueo de un vaso sanguíneo por un coágulo. Los choques isquémicos se dividen en choques trombóticos, en los cuales un coágulo bloquea un vaso sanguíneo en el cerebro, y choques embólicos, en los cuales un coágulo formado en otra parte del cuerpo se transporta a través de la corriente sanguínea y bloquea un vaso allí. Pero, tanto en el choque hemorrágico como en el choque isquémico, el daño se debe a la muerte de las células cerebrales. En base a los resultados observados en nuestros estudios, sin embargo, podría esperarse al menos alguna reducción en el daño cerebral en todo tipo de choque y en todos los subtipos. Un número de factores se encuentran asociados con un incremento en el riesgo de choque. Dados los resultados de los estudios en que se basa la presente invención, los inhibidores de EHs administrados a personas con cualquiera o más de las siguientes condiciones o factores de riesgo: alta presión sanguínea, uso de tabaco, diabetes, enfermedad de arteria carótida, enfermedad de arteria periférica, fibrilación atrial, ataques isquémicos transitorios (TIAs) , trastornos de la sangre tales como altos conteos de células de glóbulos rojos y enfermedad de célula drepanocítica, alto colesterol en sangre, obesidad, uso de alcohol de más de una bebida al día para mujeres o dos bebidas al día para hombres, uso de cocaína, historia familiar de choque, un choque previo o ataque al corazón, o ser anciano, reducirán el área del cerebro dañada por un choque. Con respecto a ser anciano, el riesgo de choque aumenta por cada 10 años. Por tanto, a medida que un individuo alcanza 60, 70 u 80, la administración de inhibidores de EHs tiene un beneficio potencial incrementadamente mayor. Como se anota en la siguiente sección, la administración de EETs en combinación con uno o más inhibidores de EHs puede ser benéfica para reducir adicionalmente el daño cerebral . Pueden esperarse efectos benéficos de la sEHI con o sin los EETs en una variedad de enfermedades que conducen al daño de reperfusión por isquemia tales como ataques al corazón. En algunos usos y métodos, los inhibidores de EHs y opcionalmente , los EETs, se administran a personas que utilizan tabaco, que tienen enfermedad de arteria carótida, que tienen enfermedad de arteria periférica, que tienen fibrilación atrial, que ha tenido uno o más ataques isquémicos transitorios (TIAs) , que tienen un trastorno de la sangre tales como altos conteos de células de glóbulos rojos o enfermedad de célula drepanocítica , que tienen alto colesterol en sangre, que son obesos, que utilizan alcohol en exceso de una bebida al día si son mujeres o dos bebidas al día si son hombres, que utilizan cocaína, que tienen una historia familiar de choque, que han tenido un choque previo o ataque al corazón y no tienen alta presión sanguínea o diabetes, o que tienen 60, 70, u 80 años de edad o más y que no tienen hipertensión o diabetes. Los agentes disolventes de coágulos, tales como el ¿ activador de plasminógeno de tejido (tPA) , han mostrado reducir el grado de daño de choques isquémicos si se administran en las horas poco después de un choque. El tPA, por ejemplo, se encuentra aprobado por la FDA para su uso en las primeras tres horas después de un choque. Por tanto, al menos parte del daño cerebral de un choque no es instantáneo, sino que ocurre durante un período de tiempo o después de transcurrido un período de tiempo después del choque. Se cree, por tanto, que la administración de inhibidores de sEH, opcionalmente con EETs, también puede reducir el daño cerebral si se administra dentro de las 6 horas después de haber ocurrido un choque, más preferentemente dentro de las 5, 4, 3 o 2 horas después de haber ocurrido un choque, siendo más preferible un intervalo más corto sucesivo. Incluso más preferentemente, el inhibidor o inhibidores se administran 2 horas o menos o incluso 1 hora o menos después del choque para maximizar la reducción en el daño cerebral. Las personas expertas saben bien cómo hacer el diagnóstico de si una persona ha tenido o no un choque. Tales determinaciones se hacen típicamente en salas de emergencia en hospitales, siguiendo los protocolos estándar de diagnóstico diferencial y procedimientos de visualización . En algunos usos y métodos, los inhibidores de EHs y, opcionalmente, los EETs, se administran a personas que han tenido un choque dentro de las últimas 6 horas, quienes: usan tabaco, tienen enfermedad de arteria carótida, tienen enfermedad de arteria periférica, tienen fibrilación atrial, han tenido uno o más ataques isquémicos transitorios (TIAs) , tienen un trastorno de la sangre tal como altos conteos de células de glóbulos rojos o enfermedad de célula drepanocítica, tienen alto colesterol en sangre, son obesos, utilizan alcohol en exceso de una bebida al día si son mujeres o dos bebidas al día si son hombres, utilizan cocaína, tienen una historia familiar de choque, han tenido un choque previo o ataque al corazón y no tienen alta presión sanguínea o diabetes, o tienen 60, 70, u 80 años de edad o más y que no tienen hipertensión o diabetes. Las condiciones de la administración terapéutica para todas estas indicaciones son como se describió anteriormente. Terapia de Combinación Como se anotó anteriormente, los compuestos de la presente invención, en algunos ejemplos, se utilizarán en combinación con otros agentes terapéuticos para lograr un efecto deseado. La selección de agentes adicionales, en gran parte, dependerá de la terapia objetivo deseada (ver, e.g., Turner N. , et al., Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner S., Diabetes Care (1998) 21:160-178; y DeFronzo R. , et al., (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol . 5 No. 4). Un número de estudios han investigado los beneficios de las terapias de combinación con agentes orales (ver, e.g., Mahler R. , J. Clin. Endocrinol . Metab., (1999) 84:1165-71; United Kingdon Prospective Diabetes Study Group: (Grupo de estudio perspectivo de diabetes del Reino Unido) UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21:87-92; Bardin C.W., (ed.) Current Therapy in Endocrinology and Metabolism (Terapia actual en endocrinología y metabolismo) 6 a edición (Mosby - Year Book, Inc., St . Louis, MO 1997); Chiasson J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121:928-935; Coniff R. et al., Clin. Ther. (1997) 19:16-26; Coniff R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; e Iwamoto Y., et al., Diabet . Med. (1996) 13: 365-370; Kwiterovich P., Am. J. Cardiol . (1998) 82 (12A) : 3U-17U) . La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosis farmacéutica única que contiene un compuesto que tiene la estructura general de la fórmula I y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de la fórmula I y cada agente activo en su propia formulación de dosis farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I y uno o más bloqueadores del receptor de angiotensina, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, bloqueadores del canal de calcio, diuréticos, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, agentes que actúan centralmente, inhibidores de vasopeptidasa, inhibidores de renina, agonistas del receptor de endotelina, fracturadores de reticulación de AGE, inhibidores de sodio/potasio ATPasa, agonistas del receptor de endotelina, antagonistas del receptor de endotelina, vacuna de angiotensina, y lo similar; pueden administrarse al sujeto humano conjuntamente en una composición de dosis oral única, tal como una tableta o cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosis oral separadas. Cuando se utilizan formulaciones de dosis separadas, un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes activos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo (i.e., concurrentemente), o en momentos escalonados de manera separada (i.e., secuencialmente . Se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes. Compuestos para Inhibir Epóxido Hidrolasas Solubles: Además de los métodos proporcionados anteriormente, la presente invención proporciona en otro aspecto, compuestos que pueden inhibir la actividad de epóxido hidrolasas solubles. En particular, la presente invención proporciona compuestos que tienen una fórmula seleccionada de la fórmula (I) anterior. En una modalidad, los compuestos son aquellos compuestos descritos anteriormente en cuanto a los usos citados . En una modalidad, los inhibidores de EHs para tratar la hipertensión o la alta presión sanguínea, tienen una IC50 en un análisis definido de menos de 50 uM. En otra modalidad, los compuestos tienen una IC50 de 1 uM o menor. En otra modalidad, los compuestos tienen una IC50 de 500 nM o menor. En otra modalidad, los compuestos tienen una IC50 de 150 nM o menor. En otra modalidad, los compuestos tienen una IC50 de 100 nM o menor. En otra modalidad, los compuestos tienen una IC50 de 50 nM o menor. En otra modalidad, los compuestos tienen una IC50 de 1 nM o menor. Métodos de Preparación Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de métodos como se detallan generalmente en el esquema abajo. Debe notarse que las condiciones sintéticas ilustradas en el siguiente esquema también son aplicables a aquellos inhibidores basados en 4-aminometilpiperidina (aquellos con un separador de CH2) . Esquema 1 - Introducción de un farmacóforo heterocíclico El esquema 1 ilustra los métodos generales que pueden utilizarse para la preparación de los compuestos de la invención que tienen un farmacóforo heterocíclico secundario, por ejemplo una piperidina. Aunque el esquema se proporciona para la síntesis de N- (l-benzoilpiperidin-4-il) -N' - (adamant-1-il) ureas, el experto en la técnica entenderá que podría utilizarse un número de aminas heterocíclicas comercialmente disponibles o sintéticas en lugar de 4 -aminopiperidina, y que también podrían emplearse otros sustituyentes diferentes a benzoilo . Esquema 1: Síntesis de N- (l-benzoilpiperidin-4-il) -N' - (adamant- 1 - i1 ) ureas .

Como se muestra en el Esquema 1, la 4-aminopiperidina (disponible de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, isconsin, EUA) se combina con benzaldehído a temperatura ambiente para proporcionar el intermediario (i) . La protección BOC del nitrógeno de piperidina proporciona el carbamato intermediario (ii) . La reacción de (ii) con un isocianato adecuado proporciona el intermediario (iii) . La desprotección de la piperidina (iv) y la reacción con un agente de alquilación o de acilación adecuado, proporciona los compuestos objetivo. La sustitución del adamantil isocianato, por ejemplo, con un fenil isocianato o cicloalquil isocianato sustituido o no sustituido (e.g., ciclohexil isocianato, disponible también de Aldrich Chemical Co . ) proporciona otros compuestos de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no pretenden limitar ningún aspecto de la invención como se expuso anteriormente o en las reivindicaciones siguientes. EJEMPLOS Todos los puntos de fusión se determinaron con un aparato Thomas-Hoover (A.H. Thomas Co . ) y se encuentran sin corregir. Los compuestos sin valores de punto de fusión existen en estado sólido ya sea como espumas o como sólidos vidriados. Los espectros de masa se midieron mediante LC-MS (Waters 2790) . Los espectros """H-NMR se registraron en un espectrómetro QE-300, utilizando tetrametilsilano como un estándar interno. Las multiplicidades de señal se representan como únicas (s) , dobles (d) , dobles dobles (dd) , triples (t) , cuádruples (q) , quíntuples (quint) , múltiples (m) , amplias (br) , amplias únicas (brs) , amplias dobles (br d) , amplias triples (br t) , amplias múltiples (br m) , dobles de dobles de dobles (ddd) y cuádruples de dobles (qd) . Se describen métodos sintéticos para los compuestos representativos . Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos siguientes tienen los siguientes significados: punto de fusión ( p) , espectroscopia de masa (MS) , cromatografía de capa delgada (TLC) , el pico de origen en la MS más H+ ( [M+H+] ) , minuto (min.), kilogramo (kg) , miligramo (mg) , nanomolar (nM) , tetrahidrofurano (THF) , butoxi carbonilo terciario (BOC) , sulfato de potasio (KHS04) , hidróxido de potasio (KOH) , sulfato de magnesio (MgS04) , cloruro de hidrógeno (HC1) , dimetilsulfóxido (DMSO) , etilo (Et) , etil acetato (EtOAc) , metanol (MeOH) , diclorometano (CH2C12 DCM) , área bajo la concentración (AUC) . Los números Romanos en negrita en minúsculas en los ejemplos siguientes se refieren a los intermediarios correspondientes en el Esquema 1 anterior. Los números de los compuestos se utilizan también como se proporcionan en los esquemas así como en las Tablas siguientes. Ejemplo 1 Se disolvió 4 -aminopiperidina (2.125 g, 21.23 mol) en tolueno (50 mi) . A esto se agregó benzaldehído (2.16 mi, 21.2 mol) . La reacción se ajustó con una trampa Dean-Stark y un condensador, y se refluyó durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. En este punto, cuando no se observó la formación de agua adicional, la reacción se enfrió a 0°C y se agregó anhídrido BOC (4.63 g, 21.2 mol) mediante una jeringa durante 10 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y se agitó durante 12 horas adicionales . El solvente se retiró in vacuo y el aceite resultante se trató con KHS04 (acuoso) (1 M, 21.2 mi) . Esto se agitó durante 1.5 horas. Se agregó agua (25 mi) a la reacción y la suspensión acuosa se lavó con dietiléter (3 x 100 mi) . La capa acuosa se basificó entonces a un pH = 10 con KOH (s) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar 4.76 g de un aceite amarillo. A este aceite (1.0 g) se agregó THF (25 mi) . Esto se agitó durante 5 minutos hasta que el aceite se disolvió completamente. Se agregó 1-adamantilisocianato (0.886 mg, 5.0 mol, 1 equivalente) y la reacción se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se retiró y el residuo se cromatografió sobre sílice con 1:1 etilacetato : hexanos . La fracción mayor se recolectó (TLC rf = 0.8 1:1 hexano : EtOAc) y el solvente se retiró. El residuo resultante se trató con una solución de HC1 en metanol (35 mi, 4 M) . esto se agitó durante 12 horas. El solvente se retiró para proporcionar el producto, después de secar a 80°C bajo vacío, como un polvo blanco (1.123 g, 73% rendimiento total) . 1 : benzaldehído, tolueno : MeOH/HCI Hidrocloruro de N- (piperidin-4-il) -N' - (adamant-l-il) urea 1175) ? (300 ???, D SO d6) : 8.96 (br 2?) , 6.22 (br, 6?, urea NH + H20) , 3.61-3.52 (m, 1H) , 3.24-3.10 (m, 2H) , 2.95-2.80 (m, 2H) , 2.10-1.70 (br m, 11H) , 1.70-1.40 (br m, 8H) . 1 : benzaldehído, tolueno 2. BOC anhídrido 4: 1 -Adamat¡l isocianato 5: eOH/HCI hidrocloruro de N- ( (piperidin-4-il)metil) -N' - (adamant-1-il)urea (1118) Esto se llevó a cabo como en lo anterior con un rendimiento de 95%. Mp. (base libre) : 199-201 °C dec . 1H NMR (300 MHz, DMSO) : 8.79 (br, 1H) , 8.50 (br, 1H) , 6.00 (br, 1H) , 5.80 (br, 1H) , 3.20 (br d, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.80-2.70 (br m, 3H) , 2.00-1.40 (br m, 19H) , 1.30-1.15 (br m, 2H) . Ejemplo 2 Procedimiento general para la alquilación de piperidinil oreas: N- (l-etilpiperidin-4-il) -N' - (adamant-1-il)urea (R = Et , 1152) La piperidinil urea apropiada (0.319 mol) se combinó con el alquil o bencil bromuro apropiado (X = Br) (0.382 mol) y K2C03 (132 mg, 0.96 mol) en DMF (3.0 mi). La reacción se calentó a 50 °C durante 12 horas. En este punto, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró in vacuo. El residuo se dividió entre DC y NaHC03 acuoso (saturado) y la capa orgánica se retiró y se secó con Na2S04. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando metanol saturado con amoniaco/DCL como el eluyente (5:100). Rendimiento = 42%. Mp.: 203-213 °C dec. XH NMR (300 MHz , CDC13) : 4.15-4.05 (brm 2H) , 3.63-3.47 (m, 1H) , 2.91-2.81 (br m, 2H) , 2.39 (q, J = 7.18 Hz, 2H) , 2.13-1.88 (br m, 13H) , 1.66 (br, 6H) , 1.40 (qd, J = 8.3, 3.3 Hz, 2H) , 1.07 (t, J = 7.19 Hz, 3H) . Ejemplo 3 N- (1 -n-propilpiperidin-4 -il) -N' - (adamant -1 -i1) urea (1155) Rendimiento = 60%. Mp.: 195-200 °C dec. XH (300 MHz, CDC13) : 4.10-4.00 (br, 2H) , 3.60-3.45 (m, 1H) , 2.90 (m, 2H) , 2.32-2.22 (m, 2H) , 2.10-1.70 (m, 13H) , 1.70 (br, 6H) , 1.56-1.30 (m, 4H) , 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . Ejemplo 4 N- (l-n-butilpiperidin-4-il) -N' - (adamant-l-il) urea (1160) Rendimiento = 53%. Mp.: 195-200 °C dec. XU (300 MHz , CDCI3) : 4.05-3.95 (br, 2H) , 3.51-3.45 (m, 1H) , 2.90-2.80 (m, 2H) , 2.35-2.25 (m, 2H) , 2.10-1.60 (br m, 19H) , 1.50-1.25 (m, 6H) , 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Ejemplo 5 N- (l-bencilpiperidin-4-il) -N' - (adamant-l-il) urea (1158) Rendimiento = 46%. Mp.: 170-173 °C. U (300 MHz, CDC13) : 7.35-7.20 (m, 5H) , 4.00-3.94 (br, 2H) , 3.58-3.45 (m, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 2.80-2.72 (m, 2H) , 2.10-1.60 (br m, 19H) , 1.35 (qd, J = 7.9, 3.3 Hz, 2H) . Ejemplo 6 N- ( (l-etilpiperidin-4-il)metil) -N' - (adamant-l-il) urea (1154) Rendimiento = 50%. M . : 143-151 C dec . ? (300 MHz , CDCI3) : 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.09 (br, 1H) , 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.98-2.89 (br m, 2H) , 2.38 (q. J = 7.4 Hz, 2H) , 2.10-1.60 (br m, 19H) , 1.52-1.40 (br m, 1H) , 1.27 (qd, J = 12.4, 3.7 Hz, 2H) , 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Ejemplo 7 N- ( (1 -n-propilpiperidin-4-íl)metil) -N' - (adamant-l-il) urea (1122) Rendimiento = 40%. XH (300 MHz, CDC13) : 4.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.38 (br, 1H) , 3.08-2.94 (m, 4H) , 2.42-2.32 (m, 2H) , 2.10-1.55 (br m, 22H) , 1.36 (qd, J = 11.8, 3.3 Hz, 2H) , 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . Ejemplo 8 N- ( (l-n-butilpiperidin-4-il)metil) -N' - (adamant-1 -il) urea (1161) Rendimiento = 43%. ? (300 MHz, CDC13) : 4.30 (br, 1H) , 4.12 (br, 1H) , 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.98-2.88 (m, 2H) , 2.34-2.26 (m, 2H) , 2.10-1.2 (br m, 26H) , 0.'?9 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Ejemplo 9 N- ( (l-benzilpiperidin-4-il) metil) -N' - (adamant-l-il) urea (1119) Rendimiento = 48%. Mp . : 162-167 °C. ??. (300 MHz, CDC13) : 7.35-7.20 (m, 5H) , 4.37 (br t, J 5.8 Hz, 1H) , 4.17 (br, 1H) , 3.48 (s, 2H) , 2.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.95-2.80 (br m, 2H) , 2.10-1.40 (br m, 20H) , 1.27 (qd, J = 11.9, 3.5 Hz, 2H) . Ejemplos 10 A Procedimiento general para la acilación de piperidinas : N- (l-acetilpiperidin-4-il) -N' - (adamant-l-il) urea (1153) La piperidinil urea deseada /6.6 mol) y un ácido carboxílico apropiado (o éster.-ácido) (7.92 mol), DMAP (0.805 g, 6.6 mol) y TEA (5.0 mi, 36 mol) se combinaron todos en diclorometano a 0°C. La reacción se dejó agitar durante 10 minutos. En este punto, se agregó EDCl (1.37 g, 7.26 mol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de alcanzar la temperatura ambiente, la reacción se dejó agitar durante 18 horas. La reacción se lavó entonces con K2C03 (acuoso) (1M/ 3 x 50 mi) seguido por HCl (acuoso) (1M, 3 x 50 mi) . La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar un aceite amarillo. La rescristalización a partir de acetona o cromatografía (Si02) con 5% MeOH/DCM produjo el producto. Rendimiento = 75%. Mp.: 205-206 °C. H (300 MHz, CDCl3) : 4.67 (br d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.57· (br s, 1H) , 4.44 (br d, J = 13.1 Hz, 1H) , 3.90-3.65 (m, 2H) , 3.13 (br t, J = 13.1 Hz, 1H) , 2.74 (br t, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.20-1.50 (br m, 20H) , 1.30-1.10 (m, 2H) . Ejemplo 10B Síntesis alternativa de N- (l-acetilpiperidin-4-il) -N' - (adamant-l-il) urea (1153) Preparación de N-acetil -piperid-4 - il amida Se cargó un reactor con 1.00 moles-equivalentes de 4 -piperidinacarboxamida, 15.9 moles-equivalentes de THF, y 1.23 moles-equivalentes de N, N- (diisopropil ) etilamina bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a 20°C internos, y se agregaron 1.10 moles-equivalentes de anhídrido acético en una tasa tal que mantiene una temperatura interna de menos de 30 °C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó mientras se mantuvo una temperatura interna de 20 °C. El contenido de la reacción se monitoreó hasta que la cantidad de 4-piperidinacarboxamida no reactivada fue menor que 1% en relación al producto de N-acetil -piperid-4 - il amida (típicamente, aproximadamente 4-10 horas). El producto precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con THF para retirar el exceso hidrocloruro de (diisopropil ) etilamina . El producto sólido se secó a un peso constante en un horno de vacío bajo un sangrado de nitrógeno mientras se mantuvo a una temperatura interna de <50°C para producir el producto como un sólido blanco en un rendimiento de 95%. Mp.: 172-174 °C. ¾ NMR (CD30D)d: 4.48-4.58 (bd, 1H) , 3.92-4.01 (bd, 1H) , 3.08-3.22 (m, 1H) , 2.62-2.74 (m, 1H) , 2.44-2.53 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.88-1.93 (m, 2H) , 1.45-1.72 (m, 2H) ; MS : 171 [M+H]+. Preparación de N- (l-acetilpiperidin-4-il) -N' - (adamant-1- il ) urea Se cargó un reactor con 1.00 moles-equivalentes de N-acetil piperid-4-il amida, 0.87 moles-equivalentes de 1-adamantil amina, y 49.7 moles-equivalentes de acetonitrilo y la mezcla resultante se calentó a 75°C internos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se cargó (diacetoxiyodo) benceno (1.00 moles-equivalentes) en porciones de tal manera que la mezcla de reacción se mantuvo entre 75-80 °C internos. Después de agregar (diacetoxiyodo) benceno, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C internos. El contenido de la reacción se monitoreó hasta que la cantidad de 1-adamantil amina no reactivada fue menor que 5% en relación al producto de N- ( 1 -acetilpiperidin-4 - il ) -N' (adamant-l-il) urea (típicamente aproximadamente de 1-6 horas) . Después de completar, la mezcla de reacción se enfrió a 25 °C internos y aproximadamente 24 moles-equivalentes del solvente se destilaron bajo vacío mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de 40°C. La mezcla de reacción se enfrió con agitación a 0.5°C internos y se agitó mientras durante 2 horas adicionales. El producto técnico se recolectó mediante filtración y se lavó con acetonitrilo. El producto crudo se secó a un peso constante en un horno de vacío bajo un sangrado de nitrógeno manteniendo una temperatura interna de <50°C. El producto seco, crudo se mezcló con agua manteniendo una temperatura interna de 20 + 5°C internos durante 4 horas y después se recolectó mediante filtración. La masa del filtro se lavó con heptano bajo una atmósfera de nitrógeno, después se secó a un peso constante en un horno de vacío bajo un sangrado de nitrógeno manteniendo una temperatura interna de < 70 °C para producir el producto como un sólido blanco en un rendimiento de 72% en base a la 1-adamantil amina. ?? NMR (DMSO-d6) d : 5.65-5.70 (bd, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 4.02-4.10 (m, 1H) , 3.61-3.70 (m, 1H) , 3.46-3.58 (m, 1H) , 3.04-3.23 (m, 1H) , 2.70-2.78 (m, 1H) , 1.98 (s, 3H) , 1.84 (s, 6H) , 1.64-1.82 (m, 2H) , 1.59 (s, 6H) , 1.13-1.25 (m, 1H) , 1.00-1.12 (m, 1H) ; MS : 320 [ +H]+; m.p. 202-204 °C. Ejemplo 11 N- (l-propionilpiperidin-4-il) -N' - (adamant-l-il) urea (1163) Preparada tratando 1 equivalente de la piperidina con 1 equivalente de propanoil cloruro en piridina ( [material de inicio] = 0.10 ) a 0°C durante 12 horas. Después de retirar el solvente, el producto se cromatografió en gel de sílice con 90:1 DCM : eOH/NH3 para proporcionar el objetivo en un rendimiento de 20%. Mp.: 211.224 °C dec . XH (300 MHz, CDC13) : 4.52 (br d, J = 12.6 Hz, 1H) , 4.40-4.00 (br 2H) , 3.90-3.70 (m, 2H) , 3.10 (br t, J = 12.4 Hz, 1H) , 2.75 (br t, J = 12.5 Hz, 1H) , 2.34 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.10-1.60 (br m, 17H) , 1.30-1.15 (m, 2H) , 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .

Ejemplo 12 N- (1 -butilpiperidin-4 -il ) -N' - (adamant -1 -i1 ) urea (1157) Sintetizado como el 1163. Rendimiento: 71%. Mp. : 148-188 °C dec. XH NMR (300 MHz , CDC13) : 4.52 (br d, J = 13.3, 1H) , 4.25-4.10 (br, 2H) , 3.85-3.65 (br, 2H) , 3.10 (br t, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.75 (br t, J = 11.3 Hz, 1H) , 2.35-2.23 (m, 2H) , 2.10-1.60 (br m, 19H) , 1.30-1.15 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . Ejemplo 13 N- (l-benzoilpiperidin-4-il) -N' - (adamant-l-il) urea (1159) Rendimiento = 63% (mediante acil cloruro) MHz, CDCI3) : 7.44-7.32 (m, 5H) , 5.00-4.50 (br m, 3H) , 3.90-3.78 (br, 1H) , 3.76-3.60 (br, 1H) , 3.20-2.90 (br, 2H) , 2.10-1.60 (br m, 17H) , 1.50-1.20 (br m, 2H) . Ejemplo 14 N- (1- (piridina-2-carbonil)piperidin-4-il) -N' - (adamant-1-iDurea (1201) Rendimiento = 70% mediante acoplamiento EDC1 (ver 1153) . ?? (300 ???, CDCl3) : 8.59 (br d, J = 5.0 Hz , 1H) , 7.80 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.56 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.35 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H) , 4.70-4.50 (br m, 3H) , 3.90-3.70 (m, 2H) , 3.15 (br t, J = 12.5 Hz, 1H) , 2.95 (br t, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.10-1.60 (br m, 17H) , 1.50-1.20 (br m, 2H) .

N- (1- (piridina-3 -carbonil)piperidin-4 -il) -N' - (adamant-1-il)urea (1434) Rendimiento = 86% mediante acoplamiento EDCl. 1H (300 MHz , CDC13) : 8.67 (br d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.65 (br, 1H) , 7.74 (br d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H) , 4.67-4.23 (br m, 3H) , 3.94-3.70 (m, 1H) , 3.70-3.55 (br, 1H) , 3.20-2.90 (br m, 2£) , 2.10-1.60' (br m, 17H) , 1.50-1.20 (br m, 2H) . Ejemplo 15 N- (1- (piridina-4 -carbonil )piperidin-4 -il ) -N' - (adamant-1-il)urea (1433) Rendimiento = 81% mediante acoplamiento EDCl. Mp.: 197-199 °C. H (300 MHz, CDCl3) : 8.70 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 4.60 (br d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.31 (s, 1H) , 3.90-3.70 (m, 1H) , 3.57 (br d, J = 14.0 Hz, 1H) , 3.13 (br t, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.95 (br t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.10-1.60 (br m, 17H) , 1.37 (m, 1H) , 1.21 (m, 1H) . Ejemplo 16 N- ( (l-acetilpiperidin-4-il)metil) -N' - (adamant-l-il) urea (1156) Rendimiento = 55%. ?? (300 MHz , CDC13) 5.109-4.50 (br 2H) , 4.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 3.15 (br dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H) , 3.03 (br t, J. = 12.6 Hz, 1H) , 2.92 (br dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H) , 2.53 (br t, J = 12.9 Hz, 1H) , 2.4-1.4 (br m, 21H) , 1.20-0.99 (m, 2H) . Ejemplo 17 N- ( (1 -propanoilpiperidin-4 -i1) metil) -N' - (adamant-l-il) urea (1162) Rendimiento = 20% (mediante ácido cloruro) . (300 MHz, CDC13) : 4.60 (br d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.85 (br d, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.20-2.80 (br, 3H) , 2.52 (br t, J = 12.8 Hz, 1H) , 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.4-1.4 (br m, 18H) , 1.13 (t, J = Hz, 3H) , 1.15-1.05 (br m, 2H) . (nota, la muestra contenía agua, en' consecuencia no se observa N-H urea) . Ejemplo 18 N- ( (l-butilpiperidin-4-il)metil) -N' - (adamant-l-il) urea (1120) Rendimiento = 35%. M . ; 117-149 °C dec . ??. (300 MHz, CDC13) : 4.78 (br t, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.61 (br d, J = 13.1 Hz, 1H) , 4.47 (s, 1H) , 3.86 (br d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.20-3.08 (m, 1H) , 2.98 (t, J = 13.1 Hz, 1H) , 2.95-2.84 (m, 1H) , 2.52 ('t, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.10-1.50 (m, 20H) , 1.20-1.00 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . Ejemplo 19 N- ( (l-benzoilpiperidin-4-il) metil) -N' - (adamant-l-il) urea (1121) Rendimiento = 45%. ¾ (300 MHz, CDC13) : 7.45-7.34 (m, 5H) , 4.80-4.60 (br, 1H) , 4.50-4.40 (br, 1H) , 4.30-4.05 (br, 1H) , 3.80-3.60 (br, 1H) , 3.20-2.60 (br, 4H) , 2.10-1.5 (br m, 18H) , 1.30-1.0 (br, 2H) . Ejemplo 20 N- ( (l-piridina-2-carbonil)piperidin-4-il) metil) -N' - (adamant-l-il)urea (1207) Rendimiento = 73%. XH (300 MHz, CDC13) : 8.59 (br d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.79 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.56 (br d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.33 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H) , 4.70 (br d, J = 12.7 Hz, 1H) , 4.47 (br m, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.88 (br d, 13.1 Hz, 1H) , 3.20-2.90 (m, 3H) , 2.77 (br t, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.10-1.50 (m, 18H) , 1.15-1-05 (m 2H) . Ejemplo 21 N- ( (1- (piridina-3 -carbonil)piperidin-4-il) etil) -N' - (ada ant-l-il)urea (1436) Rendimiento = cuantitativo. (300 MHz, CDC13) 8.65 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.74 (dt, 7.8, 1.9 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H) 5.00-4.90 (br, 1H) , 4.78-4.60 (br, 1H) , 4.60-4.44 (br, 1H) 3.79-3.62 (br, 1H) , 3.21-2.68 (br m, 4H) , 2.10-1.50 (m, 18H) 1.15-1.05 (m, 2H) . Ejemplo 22 N- ( (1- (piridina-4-carbonil) piperidin-4-il)metil) -?' - (adamant-l-il)urea (1435) Rendimiento = 77%. 8.70-8.66 (m, 2H) , 7.28-7.25 (m, 2H) , 4.77-4.58 (br, 2H) , 4.44-4.36 (br, 1H) , 3.60 br d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.20-2.95 (m, 3H) , 2.77 (br t, J = 12,5 Hz, 1H) , 2.10-1.50 (m, 18H) , 1.15-1.05 (m, 2H) . Ejemplo 23 Metil éster de ácido 4 -] 4 - (3 -adamantan-1 - il -ureido) -piperidin- 1 -il] -4 -oxo-butanoic (1205) Rendimiento = 78%. Mp. 169-175 °C dec . ¾ (300 MHz, CDC13) : 4.65-4.34 (br m, 3H) , 3.90-3.67 (br m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.12 (br t, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.76 (br t, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.71-2.54 (m, 4H) , 2.20-1.5 (m, 17H) , 1.30-1.10 (m, 2H) . Ejemplo 24 Metil éster de ácido 5- [4- (3 -adamantan-l-il-ureido) piperidin-l-il] -5 -oxo-pentanoico (1206) Rendimiento = 61%. Mp. 152-154 °C. (300 MHz 4.65-4.34 (br m, 3H) , 3.90-3.67 (br m, 2H) , 3.66 (s, 09 (br t, J = 13.7 Hz, 1H) , 2.70 (br t, J = 13.7 Hz, 45-2.31 (m, 4H) , 2.20-1.5 (m, 19H) , 1.30-1.10 (m, 2H) . 25 Metil éster de ácido 2- [4- (3-adamantan-l-il-ureido) -piperidina-l-carbonil] -benzoico (1202) Rendimiento = 63%. ?? (300 ???, CDC13) : 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 5.00-4.62 (br, 2H) , 4.55 (br d, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.85-3.72 (br m, 1H) , 3.13 (br d, J = 13.1 Hz, 1H) , 3.11-2.94 (m, 2H) , 2.10-1.10 (m, 19H) . Ejemplo 26 Metil éster de ácido 3 - [4 - (3 -adamant-l-il-ureido) -piperidina-l-carbonil] -benzoico (1203) Rendimiento = 61%. 1H (300 MHz , CDC13) : 8.10 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 1.4 Hz , 1H) , 7.58 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.7-4.4 (br, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.90-3.81 (br, 1H) , 3.70-3.55 (br, 1H) , 3.20- 3.90 (br m, 2H) , 2.15-1.60 (br m, 17H) , 1.50-1.10 (br m, 2H) Ejemplo 27 Metil éster de ácido 4- [4- (3 -adamantan-1-il-ureido) -piperidina-l-carbonil] -benzoico (1204) Rendimiento = 70%. Mp. 239-243 °C. ? (300 MHz , CDCI3) : 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4.67-4.50 (br m, 2H) , 4.45 (br, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.90-8.74 (m, 1H) , 3.65-3.55 (br m, 1H) , 3.20-3.90 (br m, 2H) , 2.15-1.60 (br m, 17H) , 1.50-1.10 (br m, 2H) . Ejemplo 28 Metil éster de ácido 4- [4- [ (3 -adamantan-l-il-ureido)metil] -piperidin-l-il) -4-oxo-butanoico (1208) Rendimiento = 72%. 1H (300 MHz, CDCI3) : 4.70-4.10 (br, 2H) , 4.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.15 (br dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H) , 3.03 (br t, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.92 (br dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H) , 2.64 (s, 4H) , 2.53 (br t, J = 12.9 Hz, 1H) , 2.10-1.50 (br m, 18H) , 1.15-1.00 (m, 2H) .

Ejemplo 29 Metil éster de ácido 5- {4- [ (3 -adamantan-l-il -ureido) -metil] -piperidin-l-il} -5-oxo-pentanoico (1212) Rendimiento = 42%. 1H (300 Hz, CDC13) : 4.70-4.10 (br m, 2H) , 4.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.15 (br dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H) , 3.03 (br t, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.92 (br dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H) , 2.53 (br t, J = 12.9 Hz, 1H) , 2.39 (m, 4H) , 2.10-1.50 (br m, 20H) , 1.20-0.95 (m, 2H) . Ejemplo 30 Metil éster de ácido 2- {4- [ (3-adamantan-l-il-ureido) -metil] -piperidina-l-carbonil} -benzoico (1210) Rendimiento = 76%. 1H (300 MHz, CDC13) = 7.8 Hz, 1H) , 7.57 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H) , 7.45 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.10-4.85 (br m, 1H) , 4.74 (br d, J = 12.5 Hz, 1H) , 4.70-4.60 (br, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.35 (br d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.20-3.10 (m, 1H) , .3.00-2.70 (m, 3H) , 2.10-1.50 (br m, 18H) , 1.20-0.95 (m, 2H) . Ejemplo 31 Metil áster de ácido 3- {4- [ (3-adamantan-l-il-ureido) -metil] -piperidina-1-carbonil} -benzoico (1209) Rendimiento = 67%. 1H (300 MHz , CDC13) : 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.10-4.40 (br m, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.75-3.63 (br, 1H) , 3.20-2.80 (br m, 4H) , 2.10-1.50 (br m, 18H) , 1.20-0.95 (m, 2H) . Ejemplo 32 Metil éster de ácido 4- (4- [ (3-adamantan-l-il-ureido) -metil] -piperidina-1 -carbonil} -benzoico (1211) Rendimiento = 71%. 1H (300 MHz, CDC13) : 8.07 (d, J = 8.5, 2H) , 7.44 (d, J = 8.5, 2H) , 4.70 (br d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.55-4.45 (br, 1H) , 4.22 (br, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.64 (br d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.25-2.70 (br m, 4H) , 2.10-1.50 (br m, 18H) , 1.20-0.95 (m, 2H) .

Procedimiento general para la hidrólisis de metil ásteres para los ácidos correspondientes. El éster original se disolvió en alcohol metílico a una concentración de 1 M. A esto se agregó 1.2 equivalentes de KOH (como una solución de 4 M) . La reacción se calentó a 60 °C durante 6 horas. El solvente se retiró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un eluyente de 94:5:1 DCM : MeOH : HOAc . Los rendimientos fueron mayores que 90%. Ejemplo 33 Ácido 4- [4- (3 -adamantan-1-il-ureido) -piperidin-l-il] -4-oxo-butanoico (1503) Mp. 196 °C dec. XH NMR (300 MHz , DMSO) : 12.143 (br, 1H) , 5.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 4.05 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.71 (br d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.50 (br, 1H) , 3.07 (br t, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.74 (br t J = 10.8 Hz, 1H) , 2.50-2.30 (m, 4H) , 2.00-1.60 (br m, 17H) , 1.40-0.90 (m, 2H) . Ejemplo 34 Ácido 5- [4- (3 -adamantan-1-il-ureido) -piperidin-l-il] -5-oxo-pentanoico (1501) XH NMR (300 Hz, DMSO) : 12.11 (br, 1H) , 5.66 (br d, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.40 (br s, 1H) , 4.08 (br d, J = 13.1 Hz, 1H) , 3.67 (br d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.58-3.41 (br, 1H) , 3.05 (br t, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.73 (br t, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.00-1.50 (br m, 19H) , 1.20-0.90 (m, 2H) . Ejemplo 35 Ácido 2- [4- (3 -adamantan-1-il -ureido) -piperidina-l-carbonil] -benzoico (1507) Mp. 219 °C dec. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : 13.16 (br, 1H) , 7.90 (dd, J = 7.7, 0.89 Hz, 1H) , 7.62 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H) , 7.49 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 4.24-4.12 (br m, 1H) , 3.60-3.45 (br, 1H) , 3.22-3.10 (br m, 1H) , 3.05-2.85 (br, 2H) , 2.02-1.38 (br m, 17H) , 1.35-1.06 (br m, 2H) . Ejemplo 36 Ácido 3- [4- (3 -adamantan-1-il -ureido) -piperidina-l-carbonil] - benzoico (1505) XH NMR (300 MHz, DMSO) : 13.23 (br, 1H) , 7.97 (br d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.86 (br s, 1H) , 7.59 (br d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.70 (br d, 7.8 Hz, 1H) , 5.42 (br s, 1H) , 4.30-4.10 (br, 1H) , 3.65-2.95 (br m, 4H) , 2.00-1.50 (br m, 17H) , 1.35-1.06 (br m, 2H) . Ejemplo 37 Ácido 4- {4- [ (3 -adamantan-1-il -ureido) -metil] -piperidin-l -ilj -4-oxo-butanoico (1502) NMR (300 MHz, DMSO) : 12.70-10.93 (br, 1H) , (br t, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.44 (s, 1H) , 4.30 (br f, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.83 (br d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.91 (br t, J = 12.9 Hz, 1H) , 2.84-2.78 (m, 2H) , 2.50-2.30 (br m, 5H) , 2.10-1.50 (br m, 18H) , 1.15-0.80 (m, 2H) . Ejemplo 38 Ácido 5- {4- [ (3 -adamantan-1-il-ureido) -metil] -piperidin-l-il} -4 -oxo-pentanoico (1500) XH NMR (300 MHz, DMSO) : 12.80-11.10 (br, 1H) , 5.70 (br t, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.44 (s, 1H) , 4.33 (br d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.80 (br d, J = 13.0 Hz, 1H) , 2.89 (br t, J = 12.8 Hz,. 1H) , 2.83-2.76 (m, 2H) , 2.44 (br t, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.10-1.50 (br m, 20H) , 1.20-0.95 (m, 2H) . Ejemplo 39 Ácido 2- {4- [ (3 -adamantan-l-il-ureido) -metil] -piperidina-1-carbonil} -benzoico (1506) Mp. 192 °C dec. XH NMR (300 MHz, DMSO) : 13.60- 11.60 (br, 1H) , 7.87 (br d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.53 (br t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.42 (br t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.18 (br d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.75 (br m, 1H) , 5.47 (br, 1H) , 4.45 (br d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.17 (br d, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.90-2.55 (br m, 4H) , 2.10-1.50 (br m, 18H) , 1.20-0.95 (m, 2H) . Ejemplo 40 Ácido 3- {4- [ (3 -adamantan-l-il-ureido) -metil] -piperidina-1-carbonil) -benzoico (1504) XH NMR (300 MHz, DMSO): 13.53-12.70 (br, 1H) , 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.61-7.51 (m, 2H) , 5.75- .68 (br m, 1H) , 5.43 (s, 1H) , 4.50-4.37 (br, 1H) , 3.50-2.55 (br m, 5H) , 2.10-1.50 (br m, 18H) , 1.20-0.92 (m, 2H) . Ejemplo 41 Ácido 4- {4- [ (3 -adamantan-1-il-ureido) -meti2] -piperidina-1-carbonil} -benzoico (1522) Mp. 147 °C dec. XH MR (300 Hz, DMSO) : 13.80- 12.40 (br, 1H) , 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 4.44 (br d, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.50 (br m, 1H) , 3.50-2.55 (br m, 5H) , 2.10-1.50 (br m, 18H) , 1.20-0.90 (m, 2H) . Ejemplo 42 N- (1 -metanosulfonil piperidin-4-il) -N' - (adamant-l-il) urea N-metanosulfonil piperid-4-il amida Se cargó un reactor con 1.0 moles-equivalentes de 4-piperodinacarboxamida, 16.4 moles -equivalentes de THF y 1.2 moles-equivalentes de N, - (diisopropil ) etilamina bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a 0.5°C internos y se agregaron 1.2 moles-equivalentes de metanosulfonil cloruro en una tasa tal que se mantiene una temperatura interna de menos de 10 °C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó dejando que la temperatura se elevara a 20 °C internos. El contenido de la reacción se monitoreó hasta que la cantidad de 4-piperidinacarboxamida fue menor que 1% en relación al producto de N-metanosulfonil piperid-4-il amida (típicamente aproximadamente 2-12 horas). El producto precipitado se recolectó mediante filtración, después se lavó con diclorometano para retirar el exceso de hidrocloruro de (diisopropil ) etilamina . El producto sólido se secó a un peso constante en un horno de vacío bajo un sangrado de nitrógeno manteniendo una temperatura interna de <50°C para producir el producto como un sólido amarillo claro en un rendimiento de 87%. Mp.: 126-128 °C. H NMR (DMSO-d6)d: 7.30 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 3.46-3.59 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.60-2.76 (m, 2H) , 2.108-2.24 (m, 1H) , 1.70-1.86 (m, 2H) , 1.43-1.62 (m, 2H) ; MS : 207 [M+H]+. N- ( 1 -metanosulfonil piperidin-4-il) - ' - (adamant-l-il) urea Se cargó un reactor con 1.00 moles-equivalentes de N-metanosulfonil piperid-4-il amida, 1.06 moles-equivalentes de 1-adamantil amina, y 39.3 moles-equivalentes de acetonitrilo y la mezcla resultante se calentó a 40 °C internos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se cargó (diacetoxiyodo) benceno (1.20 moles-equivalentes) en porciones de tal manera que la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 75 °C internos. Después de agregar (diacetoxiyodo) benceno, la mezcla de reacción se calentó a 65-70°C internos, y el contenido de la reacción se monitoreó hasta que la cantidad de 1-adamantil amina no reactivada fue menor que 5% en relación al producto de N- (1-metanosulfonil piperidin-4 - il ) -N' (adamant-l-il) urea (típicamente menos que aproximadamente de 6 horas) . La mezcla de reacción resultante se enfrió a 20 °C internos y se filtró para retirar una pequeña cantidad de material insoluble . El filtrado se dejó reposar durante 48 horas en cuyo punto el producto precipitado se recolectó mediante filtración. El producto sólido se secó a un peso constante en un horno de vacío bajo un sangrado de nitrógeno manteniendo una temperatura interna de < 50 °C para producir el producto en un rendimiento de 58% en base a la N-metanosulfonil piperid-4-il amida. XH R (CDCl3)d: 3.95-4.08 (m, 2H) , 3.74-3.82 (m, 2H) , 3.63-3.82 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.70-3.80 (m, 2H) , 2.02-2.12 (m, 5H) , 1.90 (s, 6H) , 1.67 (s, 6H) , 1.40-1.50 (m, 2H) ; S : 356 [M+H]+; m.p. 228-229 °C. Ejemplo 43-63 Sintetizados como se describió previamente en Jones, P.D., et al., Bioorganic & medicinal Chemistry letters 2006, 16, 5212. Ejemplo 43 1 -piperidin-4 -il-3 - (4- trifluorometoxi -fenil) urea (1570 ) N R (300 MHz, D6 DMSO) d ppm, 8.61 (s, 1H) 7.63-7.26 (m, 2H) , 7.20 (d, J = 8.29 Hz, 2H) , 6.25 (d, J = 7.57 Hz, 1H) , 3.60-3.38 (m, 1H) , 2.87 (td, J = 11.85, 3.18, 3.18 Hz, 2H) , 1.79-1.64 (m, 2H) , 2.48-2.41 (m, 2H) , 1.20 (qd, J = 11.06, 3.83 Hz, 2H) ; m.p. 169-173 °C. Ejemplo 44 1 - (1 -acetil -piperidin-4 -il) -3- (4- trifluorometoxi -fenil) urea (1555) NMR (300 MHz, D6 DMSO) d ppm, 8.07 (s, 1H) 7.48-7.28 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 8.93 Hz , 2H) , 5.87 (d, J = 7.57 Hz, 1H) , 4.53-4.26 (m, 1H) , 4.05-3.82 (m, 1H) , 3.82-3.70 (m, 1H) , 3.29-3.06 (m, 1H) , 3.01-2.69 (m, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 2.14-1.87 (m, 2H) , 1.40-1.25 (m, 2H) ; m.p. 198-202 °C. Ejemplo 45 1- [1 - (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -piperidin-4 -il] -3- (4-trifluorometoxi -fenil) urea (1591) XH NMR (300 MHz , D6 D SO) d ppm, 7.41-7.03 (m, 5H) , 5.21 (s, 1H) , 4.50-4.31 (m, 1H) , 3.95 (brd, J = 2H) , 3.18 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.19-1.90 (m, 1H) , 1.29 (m, 2H) ; m-p. 150-154 °C. Ejemplo 46 1, 3-di -piperidin-4 -il -urea (1604) XH NMR (300 MHz , D6 DMSO) d ppm, 9.19-8.89 (m, 2H) , 3.74-3.55 (m, 1H) , 3.26-3.12 (m, 2H) , 2.95-2.80 (m, 2H) , 1.99-1.79 (m, 2H) , 1.65-1.45 (m, 2H) . Ejemplo 47 1, 3-bis- (1 -benczoil -piperidin-4 -il) urea (1605) XH NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm, 7.67-6.93 (m, 5), 5.39 (d, J = 7.98 Hz, 1H) , 4.78-4.24 (m, 1H) , 4.05-3.43 (m, 2H) , 3.34-2.63 (m, 2H) , 2.20-1.57 (m, 2H) , 1.49-0.71 (m, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d ppm, 170.84, 157.25, 135.88, 130.14, 128.84, 126.94, 46.91, 46.66, 41.47, 33.97, 32.67.

Ejemplo 48 Ácido adamantaño-1-carboxílico piperidin-4 -ilamida XH NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm, 8.97 (d, J = 7.53 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 7.53 Hz, 1H) , 3.86-3.73 (m, 1H) , 3.28-3.17 (m, 2H) , 2.99-2.81 (m, 2H) , 2.01-1.53 (m, 19H) . ácido adamantano- 1 -carboxilico (l-acetil-piperidin-4-il) amida (1641) H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm, 5.49 (d, J = 7.38 Hz , 1H) , 4.60-4.51 (m, 1H) , 4.07-3.90 (m, 1H) , 3.79 (ddd, J = 13.76, 5.64, 3.68 Hz, 1H) , 3.17 (ddd, J = 14.01, 12.08, 2.76 Hz, 1H) , 2.79-2.67 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 2.09-1.65 (m, 17H) , 1.37-1.21 (m, 2H) . Ejemplo 49 2-adamantan- -N-piperidin-4 -ilacetamida ?? NMR (300 MHz , D6 DMSO) d ppm, 9.04-8.94 (m, 2H) , 7.90 (d, J = 7.49 Hz, 1H) , 3.99-3.48 (m, 1H) , 3.24-3.12 (m, 2H) , 3.00-2.79 (m, 2H) , 2.10-1.22 (m, 21H).

N- (l-acetil-piperidin-4-il) -2 -adamantan-1-il-acetamida (1642) XH NMR (300 MHz , CDCl3) d ppm, 5.56 (d, J = 7.73 Hz, 1H) , 4.55 (d, J = 14.17 Hz, 1H) , 4.08-3.93 (m, 1H) , 3.84-3.73 (m, 1H) , 3.22-3.10 (m, 1H) , 2.78-2.65 (m, 1H) , 2.09 (s, 1H) , 2.07-1.92 (m, 3H) , 1.91 (s, 2H) , 1.76-1.55 (m, 12H) , 1.39-1.21 (m, 2H) . Ejemplo 50 2-adamantan-1 -il -N- [1- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -piperidin-4 -il] -acetamida (1642) XH NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm, 5.30 (d, J = 7.80 Hz, 1H) , 4.56-4.46 (m, 1H) , 4.16-3.94 (m, 2H) , 3.29-3.17 (m, 1H) , 2.96-2.85 (m, 1H) , 2.23-1.51 (m, 19H) , 1.47-1.31 (m, 2H) .

Ejemplo 51 Ácido adamantano-l-carbox£lico [1- (2 , 2 , 2 -trifluoro-acetil) piperidin-4 -il] -amida (1643) ? NMR (300 MHz , CDCl3) d ppm, 5.57-5.27 (m, 1H) 4.60-4.32 (m, 1H) , 4.18-3.85 (m, 2H) , 3.36-3.09 (m, 1H) 3.00-2.77 (m, 1H) , 2.17-1.52 (m, 17H) , 1.35 (s, 2H) . Ejemplo 52 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -3 -cicloheptil -urea (1645) XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm, 4.68-4.60 (m, 2H) , 4.49 (d, J = 11.54 Hz, 1H) , 3.92-3.66 (m, 3H) , 3.24-3.10 (m, 1H) , 2.83-2.71 (m, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 2.08-1.11 (m, 16H) . Ejemplo 53 1-ada ant-l-il -3 - (1 -metanosulfonil -piperidin-4 -il) -urea (1701) *H N R (300 Hz, CDC13) d ppm, 4.16-4.00 (m, 2H) , 3.82-3.60 (m, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 2.76-2.69 (m, 2H) , 2.12-1.61 (m, 17H) , 1.53-1.36 (m, 2H) . Ejemplo 54 Metil éster de ácido 4- (3 -adamant-l-il -ureido) -piperidina-1-carboxílico (1702) XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm, 5.68 (d, J = 7.56 Hz, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 3.82-3.72 (m, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.53-3.40 (m, 1H) , 3.00-2.85 (m, 2H) , 2.03-1.52 (m, 17H) , 1.20-1.04 (m, 2H) . Ejemplo 55 1- (1 -metanosulfonil -piperidin-4 -il ) -3- (4-trifluorometoxi-fenil) -urea (1709) XH NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm, 8.04 (s, 1H) , 7.44-7.38 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 8.36 Hz, 2H) , 5.93 (d, J = 7.70 Hz, 1H) , 4.00-3.55 (m, 3H) , 2.90-2.78 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.61-2.55 (m, 2H) , 2.15-1.99 (m, 2H) , 1.61-1.45 (m, 2H) . Ejemplo 56 1- [1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidin-4-il] -3- (4-trifluorometoxi -fenil ) -urea (1711) ?? NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm, 7.91 (s, 1H) (d, J = 8.22 Hz, 2H) , 7.38-7.30 (m, 4H) , 7.06 (dm J Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 3.77-3.47 (m, 3H) , 2.48-2.35 (r 2.44 (s, 3H) , 2.05-1.93 (m, 2H) , 1.57-1.41 (m, 2H) . Ejemplo 57 1- [1- (5-dimetilamino-naftaleno-l-sulfonil) -piperidin-4 -il] -3- (4 -trifluorometoxi -fenil ) -urea (1710) ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm, 8.59 (d, J = 8.50 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 8.71 Hz, 1H) , 8.18 (dd, J = 7.35, 1.19 Hz, 1H) , 7.54 (ddd, J = 8.50, 7.51, 3.20 Hz, 2H) , 7.29-7.22 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 7.15 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.45 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 7.15 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.45 Hz, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 5.19 (d, J = 7.73 Hz, 1H) , 3.91-3.64 (m, 3H) , 2.89 (s, 6H) , 2.86-2.72 (m, 2H) , 2.06-1.92 (m, 2H) , 1.64-1.46 (m, 2H) . Ejemplos 58-64 Estos químicos se sintetizaron mediante la reacción directa de amina con isocianato siguiendo los procedimientos previamente descritos en Morisseau C. et al., Biochemical Pharmacology, 2002, 63, 1599. Jones P.D., et al., Bioorganic & medicinal chemistry letters 2006, 16, 5212. Ejemplo 58 l-ciclohexil-3- (1, 3 , 5-triaza- triciclo [3 , 3 , 1, l3'7 [dec-7-il) -urea (1549) XE NMR (300 MHz, D6 D SO) d ppm, 5.62 (s, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 4.25 (d, J = 11.5 Hz, 3H) , 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 3H) , 3.50-3.21 (m, 6H) , 2.50 (s, 1H) , 1.82-1.59 (m, 5H) , 1.15-0.95 (m, 5H) ; m.p. 150-154 °C. Ejemplo 59 1-dodecil -3 -piperidin-4 -il -urea (1550) XH NMR (300 MHz, D6 DMSO) d ppm, 8.79-8.35 (m, 3H) , 3.74-3.55 (m, 1H) , 3.26-3.12 (m, 4H) , 2.95-2.80 (m, 2H) , 1.99-1.79 (m, 2H) , 1.65-1.25 (m, 22H) , 0.97 (t, J = 12.8 Hz , 3H) ; m.p. 102-105 °C. Ejemplo 60 Ter-butil éster de ácido 4- (3-ciclohexil-ureido) -piperidina 1-carboxílico (1551) XH NMR (300 MHz , CDCl3) d ppm, 4.26-4.16 (t, J = 8. Hz, 2H) , 4.11-3.86 (m, 2H) , 3.80-3,64 (m, 1H) , 3.55-3.39 (m 1H) , 2.94-2.78 (t, J = 12.2 Hz, 2H) , 1.98-1.87 (m, 4H) , 1.75 1.65 (m, 3H) , 1.45-1.05 (m, 16H) ; m.p. 167-169 °C. Ejemplo 61 l-dodecil-3- (lH-indol-5-il) -urea (1553) *H NMR (300 MHz, D6 DMSO) d ppm, 10.9 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.30-7.18 (m, 2H) , 7.00-6.90 (m, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 6.00-5.95 (m, 1H) , 3.41-3.18 (m, 2H) , 1.60-1.10 (m, 20H) , 0.97 (t, J = 12.8 Hz, 3H) ; m.p. 110-113 °C. Ejemplo 62 l-ciclohexil-3- (lH-indol-5-il) -urea (1554) XH NMR (300 MHz , D6 DMSO) d ppm, 10.8 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.25-7.15 (m, 2H) , 6.95-6.87 (m, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 5.95-5.90 (m, 1H) , 2.58-2.42 (m, 1H) , 1.85-1.05 (m, 10H) ; m.p. 145-148 °C. Ejemplo 63 1- (lH-benzoimidazol-5-il) -3-dodecil-urea (1568) ? NMR (300 MHz , D6 DMSO) d ppm, 8.35-8.25 (m, 2H) , 7.35-7.20 (m, 2H) , 6.65-6.50 (m, 1H) , 5.40-4.85 (m, 2H) , 3.38-3.21 (m, 2H) , 1.40-1-1-15 (m, 20H) , 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; m.p. 107-109 °C. Ejemplo 64 2- (lH-benzoimidazol -5-il ) -3 -ciclohexil-urea (1569) H NMR (300 Hz, D6 DMSO) d ppm, 8.41-8.29 (s, 1H) , 8.15-8.00 (m, 1H) , 7.35-7.15 (m, 2H) , 6.65-6.47 (m, 1H) , 5.40-4.90 (m, 2H) , 2.55-2.47 (m, 1H) , 1.95-1.05 (m, 10H) ; m.p. 143-148 °C. Ejemplo 65 Ácido piridin- -ilmetil -carbámico bifenil-3 -il éster (1557) Cristal blanco fino. 1H NMR (CDC13) : 8.60 (d, J = .70 Hz, 2H) , 7.10-7.50 (m 11H) , 5.56 (br, 1H) , 4.50 (d, J = 6.30 Hz, 2H) ; m.p.: 132 °C. Ejemplo 66 Ácido piridin-4 -ilmetil -carbámico 2 -metil -bifenil-3 -ilmetil éster (1558) Cristal blanco tipo esponja. 1H NMR (CDC13) : 8.56 (d, J = 5.70 Hz, 2H) , 7.20-7.45 (m, 10H) , 5.25 (s, 3H) , 4.42 (d, J = 6.30 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) ; m.p. 103 °C. Ejemplo 67 Ácido piridin-3 -ilmetil-carbámico bifenil-3 -il éster (1559) Cristal blanco. ? NMR (CDC13) : 8.62 (s, 1H) , 8.57 (dd, Jx = 1.20 Hz, J2 = 4.50 Hz, 1H) , 7.70-7.75 (m, 11H) , 7.56-7.59 (m, 12H) , 7.27-7.46 (m, 7H) , 7.11-7.15 (m, 1H) , 5.54 (br, 1H) , 4.49 (d, J = 6.30 Hz, 2H) ; m.p. 113 °C. Ejemplo 68 Ácido piridin-3-ilmetil-carbámico 2-metil-bifenil-3-ilmetil éster (1560) Cristal blanco. XH NMR (CDC13) : 8.55 (m, 2H) , 7.76 (d, J = 7.50 Hz, 1H) , 7.22-7.41 (m, 9H) , 5.23 (s, 2H) , 5.19 (br, 1H) , 4.42 (d, J = 5.70 Hz, 2H) , 2.23 (s, 3H) ; m.p. 110 °C. Ejemplo 69 cido orfolina-4 -carboxílico bifenil-3-il éster (1561) Cristal blanco. ? NMR (CDC13) : 7.57-7.60 (m, 2H) , 7.27-7.46 (m, 6H) , 7.08-7.13 (m, 1H) , 3.60-3.79 (m, 8H) ; m.p. 97 °C. Ejemplo 70 Ácido morfolina-4 -carboxílico 2-metíl-bifenil-3-ilmetil éster (1562) Aceite pegajoso incoloro. 1H NMR (CDC13) : 7.23-7.45 (m, 8H) , 5.23 (s, 2H) , 3.68 (br, 4H) , 3.50-3.53 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) . Ejemplo 71 Este ejemplo proporciona análisis e ilustra la inhibición de epóxido hidrolasas solubles mediante los compuestos de la invención. Preparación de enzimas La EHs humana recombinante se produjo en un sistema de expresión e bacilovirus y se purificó mediante cromatografía de afinidad. Las preparaciones fueron al menos 97% puras a juzgar por la SDS-PAGE y la densitometría de exploración. No se observó actividad de esterasa o de glutationa transferasa detectable, que pudiera interferir con este análisis de sEH. La concentración de proteína se cuantificó utilizando el análisis Pierce BCA utilizando albúmina de suero bovino Fraction V como el estándar de calibración. Condiciones de IC50 del análisis Los valores IC50 se determinaron en uno de tres métodos. Un método utiliza 4 -nitrofenil -trans-2 , 3 -epoxi -3 -fenilpropil carbonato racémico como sustrato. Se incubó la enzima (0.24 uM de EHs humana) con inhibidores durante 5 minutos en amortiguador de fosfato de sodio, 0.1 M, pH 7.4, a 30 °C antes de la introducción del sustrato ( [S] = 40 uM) . La actividad se evaluó midiendo la aparición del anión de 4-nitrofenolato a 405 nm a 30°C durante 1 minuto (Spectramax 200; Molecular Devices) . Los análisis se llevaron a cabo en triplicado. La IC50 es una concentración del inhibidor que reduce la actividad de la enzima por 50%, y se determinó mediante la regresión de al menos cinco puntos de datos con un mínimo de dos puntos en la región lineal de la curva en cualquiera de los lados de la IC50. La curva se generó a partir de al menos tres rondas separadas, cada una en triplicado . Otros valores de IC50 se determinaron utilizando el procedimiento descrito en Analytical Biochemistry 343 66-75 (2005) utilizando ciano (6-metoxi-naftalen-2-il) metil trans- [ (3-feniloxiran-2-il) metil] carbonato como un sustrato. Las enzimas (0.96 nM para EHs humana) se incubaron con inhibidores ([1] = 0.5-10,000 nM) durante 5 minutos en amortiguador Bis Tris-HCl (25 mM, pH 7.0, conteniendo 0.1 mg/ml de BSA) a 30°C previo a la inducción del sustrato ( [S] = 5 1 M) . La actividad enzimática se midió monitoreando la aparición de 6-metoxi-2-naftaldeh£do. Los análisis se llevaron a cabo por triplicado. Por definición, los valores IC50 son concentraciones de inhibidor que reducen la actividad enzimática por 50%. Los valores IC50 se determinaron mediante la regresión de al menos cinco puntos de datos con un mínimo de dos puntos en la región lineal de la curva en cualquiera de los lados de la IC50. La curva se generó a partir de al menos tres rondas separadas, cada una en triplicado. Se determinaron otras potencias de inhibición utilizando un análisis de alto rendimiento basado en fluorescencia. Los inhibidores en solución a 10 mM en DMSO se diluyeron de manera serial mediante un incremento de 10 veces en el amortiguador Bis/Tris HCl (25 mM pH 7.0) conteniendo 0.1 mg/ml de BSA (Amortiguador A). en placas negras de 96 pozos, se suministraron 20 ul de la dilución de inhibidor o amortiguador en cada pozo, y después se agregaron 130 ul de EHs humana a -0.4 ug/ml en solución en amortiguador A a cada pozo. La placa se mezcló entonces y se incubó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Cincuenta microlitros del sustrato de ácido ( (3-fenil-oxiranil) -acético ciano- (6-metoxi-naftalen-2-il) -metil éster; PHOME) a 200 uM en solución en 96:4 amortiguador A: DMSO se agregaron entonces a cada pozo para proporcionar [S] final = 50 uM y [E] final ) -4 nM. La placa se mezcló entonces y se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente (-25 °C) durante 90 minutos. La actividad se midió determinando la cantidad relativa de 6-metoxi-2 -naftaldehído formado con una longitud de onda de excitación de 316 nm y una longitud de onda de emisión de 460 mn medida con un fluorómetro SpectraMax M-2 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Los análisis se condujeron con los compuestos indicados en la Tabla 1-5 como se describió anteriormente. Ejemplo 72 Este ejemplo ilustra la inhibición de epóxido hidrolasas solubles humanas mediante los compuestos de la invención que tienen un residuo de piperidina sustituido con alquilo . Los análisis se condujeron con los compuestos indicados en la Tabla 1, de acuerdo con los protocolos establecidos (ver, lo anterior) .

Tabla 1: Inhibición de EHs humana mediante piperidinas sustituidas con alquilo: Ejemplo 73 Este ejemplo ilustra la inhibición de epóxido hidrolasas solubles humanas mediante los compuestos de la invención que tienen un residuo de piperidina sustituido con amida . Los análisis se condujeron con los compuestos indicados en la Tabla 2 , de acuerdo con los protocolos establecidos (ver, lo anterior) . Tabla 2: Inhibición de EHs humana mediante piperidinas simples sustituidas con amida: R Compuesto IC50 (nM) R Compuesto IC50 (nM) # # -C (0) e 1153 14.5 -C (0)Me 1156 5.0 -C (0) Et 1163 3.2 -C (0) Et 1162 8.7 -C (0) -n- 1157 2.6 -C (0) -n- 1120 6.7 Pr Pr -C(0) Ph 1159 1.3 -C (0) Ph 1121 3.2 1201 1.2 1207 7.6 1433 1.7 1435 5.4 1434 2.1 1436 7.3 Ejemplo 74 Este ejemplo ilustra la inhibición de epóxido hidrolasas solubles humanas mediante los compuestos de la invención que tienen un residuo de piperidina sustituido con amida-éster . Los análisis se condujeron con los compuestos indicados en la Tabla 3, de acuerdo con los protocolos establecidos (ver, lo anterior) .

Tabla 3: Inhibición de EHs humana mediante piperidinas de amida-éster : R Compuesto IC50 (nM) R Compuesto IC50 (nM) # # 1205 9.0 ¿ 1208 6.2 1206 2.7 1212 3.4 1202 1.7 1210 1.8 1203 1.1 1209 4.1 1204 1.1 1211 1.5 Ejemplo 75 Este ejemplo ilustra la inhibición de epóxido hidrolasas solubles humanas mediante los compuestos de la invención que tienen un residuo de piperidina sustituido con amida-ácido. Los análisis se condujeron con los compuestos indicados en la Tabla 4, de acuerdo con los protocolos establecidos (ver, lo anterior) . Tabla 4 : Inhibición de EHs humana mediante piperidinas de amida-ácido: Ejemplo 76 Este ejemplo proporciona una tabla de estructuras de los compuestos con otras varias funcionalidades incluidas en la invención. Por ejemplo, el farmacóforo de urea puede variarse con funcionalidad amida o carbamato para mejorar las propiedades físicas de los inhibidores de EHs como se muestra en la Tabla 5a. Los análisis se condujeron con los compuestos indicados en la Tabla 5a y 5b de acuerdo con los protocolos establecidos (ver, lo anterior) . Tabla 5a: Inhibición de EHs humana mediante ureas, carbamatos y amidas 1 - sustituidos- 3 -n- ( sustituidos) heterocíclicos : Compuesto Estructura IC50 (nM) 1549 13586.4 1550 42.5 1551 4.3 1553 639.1 H H Compuesto Estructura IC50 (nM) 1554 87 1555 11.5 1556 1.8 o 1557 11468.1 1558 1329.7 1559 22991.5 1560 4413.4 1561 65339.4 Tabla 5b Ejemplo 77 Procedimiento de Exploración Farmacocinetica: Este ejemplo proporciona estudios de farmacocinetica, específicamente los perfiles en suero, llevados a cabo utilizando los compuestos inhibidores de EHs de la presente invención en perros. Como se anotó anteriormente, el uso de inhibidores de urea 1-sustituida produjo una exquisita sensibilidad, permitiendo la determinación de los parámetros de farmacocinética determinados a partir de muestras de sangre en serie recolectadas de perros individuales (ver Tablas 6-8) . Animales Se asignaron a los grupos de estudio perros sanos de 5-6 años de edad en base al procedimiento de aleatorización estratificado por peso corporal. El peso corporal de los animales utilizados en todos los experimentos fue de aproximadamente 20 kg . Los perros se mantuvieron en un ciclo de luz natural/oscuridad bajo condiciones kennel estándar con alimento y agua disponibles ad libitum. Preparación de la droga, administración, extracción de muestra de sangre. Se disolvieron varias cantidades de un compuesto en 1 mi de Crisco, se calentaron y se sonicaron durante 15 minutos para disolver los compuestos. Esta mezcla se transfirió en solución a una jeringa con tapa. La mezcla se vuelve sólida a temperatura ambiente y puede conservarse en un refrigerador hasta utilizarse. Los inhibidores de EHs se administraron oralmente a los peros mediante una jeringa. Los compuestos se administran a temperatura ambiente y más calientes de manera que se encuentren preferentemente en solución. Se alimenta a los perros inmediatamente después "de esto . Se recolectaron muestras de sangre en serie (100 ul) de un catéter insertado en la pata delantera derecha del perro. Las muestras de sangre en serie se recolectaron en tubos EDTA en varios puntos de tiempo (0, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 y 1440 minutos) después de la administración. Las muestras de sangre se centrifugan a 4000 r.p.m. durante 10 minutos y el plasma se recolecta en tubos de micro-centrífuga y se congelan a -80 °C. Preparación de muestra de plasma para la medición y el análisis LC/MS Se recolectaron 10 mi de plasma en otro Eppendorf . 200 ul de agua y 500 ul de etil acetato se agregan y la mezcla se coloca en vórtice. 10 ul del subrogado se agregaron y la mezcla se colocó de nuevo en vórtice. La mezcla se centrifugó a 6000 r.p.m. durante 5 minutos y la fase orgánica se extrajo entonces en otro Eppendorf. Otros 500 ul de etil acetato se agregaron a la fase acuosa y la mezcla se extrajo de nuevo. La fase orgánica se secó bajo nitrógeno y las muestras se reconstituyeron con 50 ul de MeOH y se agregó a la mezcla de plasma al menos un estándar interno (e.g., estándar de extracción). Se inyectaron alícuotas (5 ul) en el sistema de LC-MS/MS. Para medir los compuestos de origen y sus metabolitos utilizando LC-MS/MS se utilizó: un cromatógrafo líquido Waters 2790 equipado con una columna de 30 x 2.1 mm, 3 um C18 Xterra™ (Waters) y un espectrómetro de masa triple cuádruple en serie Micromass Quattro Ultima (Micromass, Manchester, Reino Unido) . Análisis El análisis de farmacocinética se llevó a cabo utilizando un sistema de software SigmaPLot (SPSS Science, Chicago, IL) . Se utilizó un modelo de un compartimento para los perfiles de concentración en sangre-tiempo para la dosificación oral por alimentación y se ajusta a la siguiente ecuación (ver Gibson, G.G. y Skett, P.: Introduction to drug metabolism (Introducción al metabolismo de drogas) , segunda ed., Chapman y Hall, New York 1994, 199-210): C = ae"bt La vida media (t ¾) para la fase de eliminación se calculó mediante la siguiente ecuación: t ½ = 0.693/b El área bajo la concentración (AUC) se calculó mediante la siguiente ecuación: AUC = a/b En donde : -C = la concentración total en sangre en el tiempo t - a = la interceptación extrapolada en cero - b = la aparente constante de tasa de eliminación de primer orden . Los resultados mostrados en las Tablas 6 , 7 y 8 y en los ej emplos del transcurso de tiempo de los compuestos , se muestran en las Figuras 1 - 3 . Tabla 6 : anál isis LC/MS ??µ ?est? ??eµp? 1553 1555 1606 1163 1157 1159 1121 1201 1204 1206 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 288.97 16.07 0.00 5.70 0.58 7.26 4.86 9.19 0.00 0.00 276.16 45.76 1.61 16.05 5.18 7.82 3.81 32.65 0.19 0.00 60 241.03 100.35 4.82 31.79 7.77 4.58 1.98 42.48 0.34 0.00 120 107.19 216.91 9.37 24.00 9.50 1.39 0.42 21.09 0.11 0.00 180 56.41 260.79 10.87 14.55 7.05 0.60 0.16 7.15 0.00 0.00 240 26.42 268.90 6.83 10.05 4.60 0.00 0.06 3.16 0.00 0.00 300 20.81 304.64 5.62 7.20 2.45 0.00 0.05 1.72 0.00 0.00 360 10.10 3.21 4.95 2.45 0.00 0.03 0.00 0.00 0.00 480 4.66 320.45 1.47 1.50 0.86 0.00 0.03 0.00 0.00 0.00 1440 0.00 266.29 0.00 0.00 0.00 0.04 0.00 0.00 0.00 Nótese que el residuo de ácido hace una gran if erencia en estos compuestos . Los ácidos al canzan una concentración máxima más rápido y proporcionan niveles en sangre sostenidos . Niveles más altos en sangre (biodisponibil idad) corresponden generalmente a un enlace de proteínas más alto y a más alta ef icacia . Por consiguiente , la presencia de un residuo acídico mejora la disponibilidad oral de estos inhibidores. Tabla 7: Parámetros de farmacocinética de los compuestos AUCINF_ Comp. AUCINF_ AUC D_pred/I (solubili_ Estructura ic50 D_pred (uM* dad en (nM) (min.*kg* C50 min.) aceite) (AUC/ICs nM/mg) o) 1153 (opaco) 14.5 35.8 119214 8221 (2.5) 1156 5 4.9 (1.0) 1555 (opaco) 11.5 390.1 13002825 1130680 (33.9) 1606 1.7 2.6 8553 5031 (1.5) (suspensión) 1163 (opaco) 3.19 5.6 18504 5800 (1.75) 1157 (opaco) 2.64 2.2 7187 2722 (0.8) 1159 (opaco) 1.3 1121 (no 3.2 disuelto) 1201 1.2 4.8 16100 13416 (4.0) (suspensión) 1204 (opaco) 1.1 1206 (opaco) 2.7 1642 275.1 5.8 (0.02) 1644 28.3 1645 27.6 220.7 (8.0) 1701 1.4 4.9 (3-5) 1702 0.9 5.4 (6.0) 1710 0.8 1711 0.4 Tabla 8: Tiempo Compuesto 1153 en Compuesto 1153 en solución a 0.1 mg/kg solución a 0.3 mg/kg dosis dosis 0 0.31 0.00 15 5.33 288.97 30 19.59 276.16 60 56.74 241.03 120 106.43 107.19 180 100.94 56.41 240 75.71 26.42 300 44.51 20.81 360 29.15 10.10 480 13.01 4.66 1440 0.00 0.00

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo , cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo ; en donde dichas porciones cíclicas son monocíclicas o policíclicas; Y1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, C(R5)2, NR5 y 0; Y2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, NR5 y 0; cada R2, R3 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo y COR6; A es heterociclilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes de R7; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, alquileno Ci-C12, heteroalquileno C!-C12, cicloalquileno C3-C6, arileno, heteroarileno, -C0-, -S0m-, y -Se - ; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, heteroalquilo
Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci_-CB, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, OH, alcoxi Ci-C8 y amino; cada R7 se selecciona del grupo que consiste de halo, nitro, alquilo Ci-C8, alquilamino Ci-C8, hidroxialquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, carboxilo, hidroxilo, alcoxi Ci-C8, alcoxiCi-C8alcoxiCi-C8, haloalcoxi C1-C8, tioalquilo C1-C8, arilo, ariloxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C8, heteroarilo, arilalquilo C1-C8, heteroarilalquilo Cl-C8, alquenilo C2-C8 conteniendo de 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo C2-C8 conteniendo de 1 a 2 enlaces triples, grupos alqu(en) (in)ilo C4-C8, ciano, formilo, alquilcarbonilo Ci-C8, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-C8, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-C8/ dialquilaminocarbonilo Ci-C8, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, arilalcoxii C1-C8, aminoalquilo C1-C8, alquilamino C!-C8 alquilo Ci-C8, dialquilamino Ci-C8 alquilo Ci-C8, arilaminoalquilo Ci-C8, amino, dialquilamino Ci-C8, arilamino, arilalquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino Ci-C8( arilcarbonilamino, azido, mercapto, alquiltio Ci-C8, ariltio, haloalquiltio Ci-C8, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilo Ci-C8, alquilsulfonilo Ci-C8, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-C8, dialquilaminosulfonilo Ci-C8 y arilaminosulfonilo; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y1 es NR5.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Y2 es un enlace.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Y2 es NR5.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Y2 es 0.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y2 es NR5.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde Y1 es un enlace.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde Y1 es C(R5)2.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde Y1 es 0.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde Y1 es NR5.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2, R3 y R5 son H.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, l,3,5-triaza-triciclo[3.3.1.13,7] decilo, indolilo, piridilo, morfolinilo y bencimidazolilo .
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es piperidinilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es 1 , 3 , 5-triaza-triciclo [3.3.1.13 , 7] decilo .
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es indolilo.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es piridilo.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es morfolinilo.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es bencimidazolilo.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8( cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno Ci-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8 arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S (O) ^R6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Cx-Cs, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo ; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6 , S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: t 1 r en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo, heteroarilo ; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Cx-Ca, arilalquilo C0-C8í cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8í COR6, S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8( COR6, S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; el subíndice m es un entero de 0 a 2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo ; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6 , S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y sales, solvatos, hidratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Cx-Cs, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Cx-Cs, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monociclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8( cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y sales, solvatos, hidratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y sales, solvatos, hidratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo ; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -CO-, y -SOm-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8í arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8/ heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y sales, solvatos, hidratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo ; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-Ci2 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Cx-C8 arilalquilo C0-C8, COR6 , S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8 alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1 ; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8, cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo , opcionalmente sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo y heteroarilo; en donde dichas porciones de cicloalquilo son monocíclicas o policíclicas ; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, heteroalquileno C1-C12, -C0-, y -S0m-; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8í cicloalquilo C3-C12 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, halo, heteroalquilo Ci-C8 arilalquilo C0-C8, COR6, S(0)mR6 y heteroarilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y amino; el subíndice n es un entero de 0 a 1; el subíndice m es un entero de 0 a 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es alquilo Ci-C8.
32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de dodecilo y t -butilo.
33. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es arilalquilo C0-C8-
34. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es fenilo.
35. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es cicloalquilo C3- Cl2-
36. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es adamantilo.
37. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es cicloheptilo o ciclohexilo .
38. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es cicloalquilo C3- Cl2-
39. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es adamantilo.
40. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es cicloheptilo.
41. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L es un enlace directo .
42. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L es heteroalquileno Ci-C12.
43. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L es -C0- .
44. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L es -S02-.
45. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, arilalquilo C0-C8 y heterociclilo .
46. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R6 es H.
47. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R6 es alquilo Ci-C8.
48. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n es 0.
49. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n es 1.
50. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una IC50 contra EHs de 150 nM o menor.
51. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de los Ejemplos 1-70 y las Tablas 1-4 y 5a y 5b.
52. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.
53. Un método para inhibir una epóxido hidrolasa soluble, que comprende poner en contacto dicha epóxido hidrolasa soluble con una cantidad inhibidora de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.
54. Un método para tratar enfermedades moduladas por epóxido hidrolasas solubles, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.
55. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste de hipertensión, inflamación, síndrome de dificultad respiratoria en adultos. Complicaciones diabéticas, enfermedad renal en etapa terminal, síndrome Raynaud y artritis .
56. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde dicho tratamiento incrementa la excreción del sodio, reduce la inflamación vascular y renal, y reduce la disfunción eréctil masculina.
57. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde dicha hipertensión se selecciona del grupo que consiste de hipertensión renal, hipertensión pulmonar e hipertensión hepática.
58. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde dicha inflamación se selecciona del grupo que consiste de inflamación renal, inflamación vascular, e inflamación pulmonar.
59. Un método para reducir el deterioro renal en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.
60. El método de acuerdo con la reivindicación 59, en donde dicho deterioro renal se presenta en dicho sujeto afectado con diabetes, hipertensión o un trastorno inflamatorio .
61. Un método para inhibir el progreso de nefropatía en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.
62. El método de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el sujeto es (a) una persona con diabetes mellitus cuya presión sanguínea es de 130/85 o menor, (b) una persona con síndrome metabólico cuya presión sanguínea es de 130/85 o menor, (c) una persona con un nivel de triglicéridos sobre 215 mg/dl, o (d) una persona con un nivel de colesterol sobre 200 mg/dl.
63. Un método para reducir la presión sanguínea en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.
64. El método de acuerdo con la reivindicación 63, comprendiendo además dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un ácido cis-epoxieicosantrienoico .
65. El método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde dicho ácido cis-epoxieicosantrienoico se administra con dicho compuesto que tiene la fórmula (I) .
66. Un método para inhibir el progreso de una enfermedad pulmonar obstructiva, una enfermedad pulmonar intersticial, o el asma en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.
67. El método de acuerdo con la reivindicación 66, en donde dicha enfermedad pulmonar obstructiva se selecciona del grupo que consiste de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema y bronquitis crónica.
68. El método de acuerdo con la reivindicación 66, en donde dicha enfermedad pulmonar intersticial es fibrosis pulmonar idiopática o es una asociada con la exposición al polvo .
69. El método de acuerdo con la reivindicación 66, comprendiendo dicho método administrar además a dicho sujeto una cantidad efectiva de un ácido cis-epoxieicosantrienoico.
70. El método de acuerdo con la reivindicación 66, en donde dicho ácido cis-epoxieicosantrienoico se administra con dicho compuesto que tiene la fórmula (I) .
71. Un método para reducir la inflamación vascular en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.
72. Un método para reducir la inflamación renal en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.
73. Un método para regular la función celular endotelial en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51. 7 . Un método para disminuir la inflamación celular endotelial en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51. 75. El método para reducir la formación de un diol biológicamente activo producido por la acción de una epóxido hidrolasa soluble, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha epóxido hidrolasa soluble con una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, suficiente para inhibir la actividad de dicha epóxido hidrolasa soluble y para reducir la formación de dicho diol biológicamente activo. 76. El método de acuerdo con la reivindicación 75, en donde dicho contacto se conduce en un análisis in vitro. 77. El método de acuerdo con la reivindicación 75, en donde dicho contacto se conduce in vivo. 78. Un método para monitorear la actividad de una epóxido hidrolasa soluble, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha epóxido hidrolasa soluble con una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, suficiente para producir un cambio detectable en la fluorescencia de dicha epóxido hidrolasa soluble interactuando con uno o más de los residuos de triptofano o presentes en el sitio catalítico de dicha sEH.