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MX2008011545A - Uso de derivados de 3,5-seco-4-norcolestano para obtener un medicamento citoprotector. - Google Patents

Uso de derivados de 3,5-seco-4-norcolestano para obtener un medicamento citoprotector.

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MX2008011545A
MX2008011545A MX2008011545A MX2008011545A MX2008011545A MX 2008011545 A MX2008011545 A MX 2008011545A MX 2008011545 A MX2008011545 A MX 2008011545A MX 2008011545 A MX2008011545 A MX 2008011545A MX 2008011545 A MX2008011545 A MX 2008011545A
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MX
Mexico
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diseases
cholestane
seco
oxime
formula
Prior art date
Application number
MX2008011545A
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Bordet
Rebecca Pruss
Bruno Buisson
Original Assignee
Thophos
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Thophos filed Critical Thophos
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Abstract

La presente invención se refiere al uso de derivados de 3,5-seco-4-norcolestano para obtener un medicamento citoprotector, con excepción de un medicamento neuroprotector, en particular un medicamento cardioprotector o hepatoprotector.

Description

USO DE DERIVADOS DE 3.5-SECO-4-NOR-COLESTANO PARA OBTENER UN MEDICAMENTO CITOPROTECTOR Descripción de la Invención La presente invención se refiere al uso de derivados de 3,5-seco-4-nor-colestano para obtener un medicamento citoprotector, con la excepción de un medicamento neuroprotector. Los procesos degenerativos celulares son caracterizados por la disfunción de células que a menudo causan actividad celular indeseable y muerte celular. Las células han desarrollado mecanismos de adaptación, en respuesta al estrés, que extiende la vida o tarda, o previene la muerte celular (mecanismos citoprotectores) . Sin embargo, estos mecanismos citoprotectores son a menudo insuficientes, inadecuados o inducidos muy tarde para ser eficientes y las células mueren. Puede ser de interés tener fármacos citoprotectores de novedad, que promoverían la citoprotección. Este es uno de los objetivos de la presente invención. El término "citoprotector" hace referencia a la capacidad de los agentes naturales o no naturales para proteger una célula en contra de la muerte celular, particularmente muerte celular patológica, y/o en contra de disfunciones celulares que llevan a la muerte celular. Estas disfunciones celulares pueden ser, por ejemplo, de origen mitocondrial, tal como una reducción de la capacidad de generar ATP, una incapacidad de capturar y/o retener el calcio, o la generación de radicales libres. Entre los mecanismos principales de muerte celular, se distingue esencialmente la necrosis, apoptosis y necroptosis. La necrosis es la llamada muerte celular "accidental" que ocurre cuando se daña el tejido. Esta es la membrana plásmica de la célula la cual es afectada en mayoría, causando la modificación de homeostasis de la célula. Las células entrarán en el agua, a la medida que causa lisis de su membrana plásmica. La lisis celular lleva a la liberación del contenido de citoplasma en el medio ambiente. La necrosis es el origen del proceso inflamatorio. La necrosis puede afectar un conjunto de células o un tejido mientras las otras porciones vecinas quedan vivas. La transformación resultante es la mortificación de células o de tejidos. En otras palabras, la necrosis es definida por modificaciones morfológicas que ocurren cuando una célula alcanza el final de su vida como un resultado de eventos, tales como una trauma significante, tal como interrupción o reducción de circulación sanguínea en un órgano, hipertermia (aumento significante en temperatura), intoxicación por un químico, o un choque físico, etc. Una de las necrosis más conocidas es la del miocardio durante un infarto (interrupción de suministro de flujo de sangre en el músculo cardiaco) debido a la obliteración (obstrucción) de una arteria coronaria. La apoptosis es una parte integral de fisiología normal de un organismo. Es una forma fisiológica altamente regulada de muerte celular y se requiere para la supervivencia de organismos multicelulares. La apoptosis es un proceso que juega un rol primordial durante la embriogénesis. Las células en apoptosis o células apoptopicas se aislarían de otras células. La apoptosis usualmente involucra células individuales en un tejido o no causa inflamación. Uno de los puntos morfológicos característicos de apoptosis es la condensación significante del núcleo y del citoplasma que induce reducción significante en el volumen celular. El núcleo se fragmenta en seguida, cada fragmento es rodeado por un empaque dual. Los cuerpos apoptopicos (elementos citoplásmicos y nucleares) son después liberados y se absorberán a través de fagocitosis por las células circundantes. La apoptosis se puede inducir de diferentes maneras. Por ejemplo, la radiación la presencia de un químico u hormona, son estímulos que pueden inducir una cascada de eventos apoptopicos en la célula. Las señales intracelulares, tal como mitosis incompleta o daño de ADN pueden también inducir el apoptosis. La apoptosis también ocurre después de la acción de un agente genotóxico o durante una enfermedad. Algunas patologías son caracterizadas por apoptosis anormal, causando la perdida de algunas poblaciones de células, como, por ejemplo hepatotoxicidad, retinopatías, cardiotoxicidad. Una distinción se hace entre la apoptosis fisiológica y apoptosis patológica. La invención es esencialmente enfocada a la apoptosis patológica. Existen otros mecanismos de muerte celular, tal como, por ejemplo necroptosis, que tiene las características de necrosis y apoptosis. Una célula que se muere por necroptosis tiene las características similares a las de una célula que muere por necrosis, pero los pasos bioquímicos de este mecanismo son más similares a los de apoptosis. Este mecanismo de muerte celular, por ejemplo, ocurre en la isquemia. Por lo consiguiente, uno de los objetivos de la presente invención es también hacer fármacos de novedad disponibles que permitirán prevenir y/o tratar la necrosis y/o apoptosis patológica y/o necroptosis (fármacos anti-necróticos y/o anti-apoptopicos y/o anti-necroptóticos). Los procesos degenerativos pueden resultar, entre otros, de situaciones patológicas agrupados bajo el término de enfermedades degenerativas o afecciones, traumas o exhibición a varios factores. Estos traumas y factores pueden, por ejemplo, incluir la exhibición a radiaciones (UV, radiaciones gamma), hipoxia o falta de oxigeno, falta de nutrientes, falta de factores de crecimiento, venenos, toxinas celulares, desecho, toxinas ambientales, radicales libres, oxigeno reactivo o aún algunos eventos y/o procedimientos médicos, tales como traumas quirúrgicos, incluyendo transplantaciones de células, tejidos o órganos. Los agentes químicos o biológicos se pueden mencionar también, utilizados como agentes terapéuticos dentro del contexto de tratamientos médicos tal como, por ejemplo agentes citoestáticos o agentes anti-inflamatorios. El objetivo de la invención no es tratar causas celulares de patologías o de procesos degenerativos que pueden resultar en muerte celular, sino las consecuencias al nivel celular de los procesos patológicos o de las patologías y particularmente para proteger la célula en contra de estas consecuencias. Entre las situaciones patológicas más importantes, caracterizadas por un proceso degenerativo, otras insuficiencias neurologicas o neurodegenerativas a la cual la presente dirección no se dirige, las siguientes situaciones se encuentran: enfermedades de huesos, articulaciones, tejidos conyuntivo y de cartílago, tal como osteoporosis, osteomielitis, artritis incluyendo, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide y artritis psoriático, necrosis vascular, fibrodisplasia progresiva ossificans, raquitismo, el síndrome de Cushing; enfermedades musculares tal como distrofia muscular, tal como, por ejemplo distrofia muscular de Duchenne, distrofias miotónicas, miopatías y miastenias; enfermedades de la piel, tal como dermatitis, eczema, psoriasis, edad o alteraciones de cicatrización; enfermedades cardiovasculares tales como isquemia cardiaca y/o vascular, infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, falla de corazón congestiva crónica o aguda, disritmia cardiaca, fibrilación arterial, fibrilación ventricular, taquicardia paroxística, insuficiencia cardiaca, hipoxia, efectos secundarios debido a terapias con agentes anti-cancerigenos; las enfermedades circulatorias tales como arterioesclerosis, esclerosis arterial y enfermedades vasculares periféricas, accidentes cerebrovascular, aneurismas; enfermedades hematológicas y vasculares tales como: anemia, amiloidosis vascular, hemorragias, drepanocitosis, síndrome de fragmentación de glóbulos rojos, neutropenia, leucopenia, aplasia medular, pantocitopenia, trombocitopenia, hemofilia; enfermedades de pulmones incluyendo neumonía, asma; enfermedades crónicas obstructivas de pulmones tal como bronquitis crónica y enfisema; enfermedades del tracto gastro-intestinal tal como ulcera; enfermedades del hígado tal como por ejemplo hepatitis, particularmente hepatitis de origen viral o causado por otros agentes infecciosos; hepatitis auto-inmune; hepatitis fulminante; algunas disfunciones metabólicas hereditarias, la enfermedad de Wilson, cirrosis, esteatosis hepática no-alcohólica, enfermedades de hígado debidos a toxinas y fármacos; enfermedades del páncreas tales como, por ejemplo, pancreatitis aguda o crónica; enfermedades metabólicas tales como diabetes mellitus y diabetes insípida, tiroiditis; enfermedades de riñon, tales como por ejemplo, insuficiencia renal aguda o glomérulonefritis; infecciones virales y bacteriales tales como septicemia; intoxicaciones severas por químicos, toxinas o fármacos; enfermedades degenerativas relacionadas con el Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA); insuficiencias relacionadas con la edad tales como el síndrome de edad acelerada; enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn, poliartritis reumatoide; enfermedades auto-inmunes tales como lupus eritematoso; disfunciones dentales como los que resulta de degradación de tejidos, tales como periodontitis; enfermedades o disfunciones oftálmicas que incluyen retinopatías diabéticas, glaucoma, degeneraciones maculares, degeneraciones retínales, rinitis pigmentosa, huecos retínales o lagrimas, imparcialidad retinal, isquemia retinal, retinopatías agudas relacionadas con una trauma, enfermedades inflamatorias, complicaciones post-operatorias, retinopatías medicinales, catarata; disfunciones del tracto auditivo, tal como otoesclerosis y sordera inducida por antibióticos; enfermedades relacionadas con mitocondrias (patologías mitocondrial), tales como ataxia de Friedrich, distrofia muscular congenital con anormalidad mitocondrial estructural, algunas miopatías (síndrome de MELAS, síndrome de MERFF, síndrome de Pearson), síndrome de MIDD (diabetes mitocondrial y sordera), el síndrome de Wolfram, distonía. La invención también es interesada en protección de células, tejidos y/o órganos de transplante, sea antes, durante (eliminación, transporte y/o re-implantación) o después del transplante. Los compuestos activos farmacéuticamente son destinados para controlar los procesos degenerativos antes mencionados. La presente invención cumple con esa demanda de compuestos citoprotectores. De verdad, el solicitante ha descubierto que los derivados de 3,5-seco-4-norcolestano y notablemente 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima 3-ol y uno de sus esteres son proporcionados para propiedades citoprotectores remarcables. Esto es porque el objetivo de la presente invención es el uso de al menos un compuesto de la formula I (l) en donde -X e Y tomados en conjunto representan una función cetónica ( = 0), un grupo de oxima ( = NOH) o un grupo de metiloxima ( = NHOMe) o X representa un hidroxilo e Y un átomo de hidrogeno, -B-representa un radical hidroxilo y C y D, sean idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrogeno, o un radical de alquilo lineal o ramificado que comprende desde 1 a 4 átomos de carbono, o B y C tomados en conjunto representan una función cetónica y D un radical de metil, hidroxilo, o radical de metilamina, o B y C representan un átomo de hidrogeno y D un radical de metilamina, o B y C tomados en conjunto representan un grupo oxima y D un radical de metilo, y R representa un radical de alquilo lineal o ramificado que comprende desde 1 a 10 átomos de carbono, o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de sus esteres o una de las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de estos esteres, para preparar un fármaco citoprotector con excepción de un fármaco neuroprotector. De acuerdo con la invención, las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, sales formadas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fórmico, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, glioxílico, aspártico, alcano-sulfónico tal como ácido metano- o etano-sulfónico, ácidos aril-sulfónico, tal como ácidos benzeno o paratolueno sulfónico o ácidos carboxílicos. De acuerdo con la invención, el grupo oxima representa isómeros syn e anti-isómeros, o una mezcla relacionada con la orientación de la unión N-O, con relación a la doble unión C = N. De acuerdo con una forma particular de la invención, el radical R de los compuestos de la formula I que se puede utilizar, es preferiblemente el radical colestano de la formula II De acuerdo con modalidades particulares de la invención, los compuestos de la formula I, para la cual X e Y tomados en conjunto representan una función cetónica, o representan un grupo oxima, son preferiblemente utilizados. De acuerdo con aún otras modalidades particulares de la invención, los compuestos de la formula I para los cuales B representa un radical hidroxilo y C y D, sean idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrogeno o un radical de alquilo lineal o ramificado que comprende desde 1 a 4 átomos de carbono, o además para los cuales B y C tomados en conjunto representan una función cetónica y D representa un radical de metilo, son preferiblemente utilizados. Más preferiblemente, al menos un compuesto de la formula I es utilizado de acuerdo con la invención seleccionado de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-oxima-3-ol, 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-metil alcohol, o 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-dimetil alcohol, o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de estos esteres, o uno de los esteres o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables de estos esteres. Las propiedades citoprotectores interesantes de los compuestos de la formula I justifican su uso para la preparación de un fármaco citoprotector, particularmente destinado para tratar o prevenir necrosis, y/o apoptosis, y/o necróptosis (fármacos anti-necróticos y/o anti-apoptóticos y/o anti-necroptóticos) u otras enfermedades tales como Enfermedades de huesos, articulaciones, tejidos conjuntivos y cartílagos, enfermedades musculares, enfermedades de la piel, enfermedades cardiovasculares, enfermedades circulatorias, enfermedades hematológicas y vasculares, enfermedades de pulmón, enfermedades del tracto gastro-intestinal, enfermedades del hígado, enfermedades del páncreas, enfermedades metabólicas, enfermedades de ríñones, infecciones virales y bacteriales intoxicaciones severas, enfermedades degenerativas relacionadas con el Síndrome de Inhumo Deficiencia Adquirida (SIDA), insuficiencias relacionadas con la edad, enfermedades inflamatorias, enfermedades auto-inmunes, enfermedades dentales, enfermedades o disfunciones oftálmicas, enfermedades de los vías auditivas, enfermedades relacionadas con mitocondrias (patologías mitocondriales). La invención también se refiere a protección de células, tejidos u órganos de transplante, sean antes, durante (eliminación, transporte y/o re-implantación) o después del transplante. Ventajosamente, los compuestos de la formula I se pueden utilizar para preparar un fármaco destinado para proteger células cardiacas (fármaco cardioprotector), proteger células hepáticas (fármaco hepatoprotector) o un fármaco destinado para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con mitocondrias. De acuerdo con la invención, el compuesto de la formula I es ventajosamente presente en el fármaco citoprotector en dosis efectivos fisiológicamente; estos fármacos notablemente contienen una dosis citoprotectora efectiva de al menos uno de los compuestos de la formula I. Como fármacos, los compuestos de la formula I, sus esteres, sus sales de adición con ácidos aceptables farmacéuticamente tales como sales de adición con ácidos aceptables farmacéuticamente de estos esteres, pueden ser formulados por la vía digestiva o parenteral. Los fármacos de acuerdo con la invención pueden además comprender al menos un ingrediente activo terapéuticamente, siendo activo en la misma patología, o en una patología diferente para uso simultaneo, separado en tiempo, notablemente cuando se trata de un sujeto afectado por una de las patologías antes mencionadas. De acuerdo con la invención, el compuesto de la formula I se puede usar en el fármaco, mezclado con uno o más excipientes o portadores inertes, es decir, excipientes farmacéuticamente inactivos y no tóxicos. Se puede mencionar, por ejemplo, las soluciones salinas, isotónicos, soluciones tampón, etc., compatibles con un uso farmacéutico y conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones pueden contener uno o más agentes o portadores seleccionados de dispersantes, solubilizantes, estabilizadores, conservadores, etc. Los agentes o portadores que pueden ser utilizados en formulaciones (formulaciones líquidas y/o inyectables y/o sólidas) son notablemente la metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, ciclodextrinas, polisorbato 80, manitol, gelatina, lactosa, aceites vegetales o animales, acacia, etc. Las composiciones pueden ser formuladas como suspensión inyectable, géles, aceites, comprimidos, supositorios, polvos, capsulas de gelatina, cápsulas, etc., posiblemente por medio de formas galénicas o dispositivos que proporcionan liberación prolongada y/o postergada. Para este tipo de formulación, un agente tal como celulosa, carbonatos o almidones, es utilizado ventajosamente. La administración se puede llevar a cabo por cualquier método conocido por un experto en la técnica, preferiblemente por vía oral o por medio de inyección, típicamente por vía intra- peritoneal, intra-cerebral, intra-rectal, intravenosa, intra-arterial o intra-muscular. La administración oral es preferida. Si se trata de un tratamiento de largo plazo, la vía de administración preferida será la sublingual, oral o transcutáneo. Para inyecciones, los compuestos son generalmente empacados en forma de suspensiones líquidas, las cuales pueden ser inyectadas por medio de jeringas o perfusiones, por ejemplo. Se entiende que el rango de flujo y/o la dosis inyectada o generalmente la dosis para ser administrada, puede ser adaptada por un experto en la técnica dependiendo del paciente, de la patología, del método de administración, etc. Se entiende que las administraciones repetidas se pueden llevar a cabo, posiblemente en combinación con otros ingredientes activos y/o cualquier portador farmacéuticamente aceptable (soluciones tampón, soluciones salinas, soluciones isotónicas, en presencia de agentes estabilizadores, etc.) La invención también se puede usar en mamíferos, notablemente en humanos. Generalmente, la dosis diaria del compuesto será la dosis mínima para obtener el efecto terapéutico deseado. La dosificación de los compuestos antes descritos y por ejemplo, de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol serían generalmente comprendidas entre 0.001 hasta 100 mg por kilo diariamente para humanos. Si se requiere, la dosis diaria puede ser administrada en dos, tres, cuatro, cinco, seis o más tomas por día o con múltiples dosis inferiores administradas en intervalos apropiados durante el día. La cantidad elegida dependerá de múltiples factores, particularmente en la vía de administración, en la duración de administración, en el momento de administración, en el rango de eliminación del compuesto, en diferentes productos utilizados en combinación con el compuesto, en la edad, en el peso y en la condición física del paciente, así como en su historia médica y en cualquier otra información conocida en medicina. La prescripción del médico que atiende puede empezar con dosis inferiores a las generalmente utilizadas, y las dosificaciones pueden ser gradualmente aumentadas para controlar mejor la aparición de posibles efectos secundarios. Las composiciones de acuerdo con la invención, composiciones farmacéuticas notablemente, o fármacos, pueden comprender al menos un compuesto de la formula I así como se ha descrito anteriormente, o en sus sales de adición con ácidos aceptables farmacéuticamente o uno de sus esteres o sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de estos esteres. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención pueden además comprender al menos otro ingrediente activo terapéuticamente, notablemente para tratar un sujeto afectado con uno de las patologías antes mencionadas.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ventajosamente comprender uno o más excipientes o portadores inertes, es decir, farmacéuticamente inactivos y no-tóxicos. Los compuesto de la formula I utilizados de acuerdo con la invención pueden ser sintetizados reaccionando un compuesto de la formula III en donde R tiene los significados antes indicados, el cual es sustituido -sea con la acción de metilamina y después hidroxilamina para obtener un compuesta de la formula I en donde R tiene los significados antes mencionados, X e Y representan en conjunto un grupo oxima, B representa en conjunto con C una función cetónica y D un grupo de metilamina -o por una metilación para obtener un compuesto de la formula IV en donde R tiene los significados antes mencionados, el cual es sustituido por la acción de un agente protector de función cetónica en posición 5 para obtener un compuesto de la formula V en donde R tiene los significados antes mencionados, que son -sean reaccionado con metil litio y después sometido a acción de un agente para desproteger la función cetónica en posición 5 y después es reaccionado con hidroxilamina para obtener un compuesto de la formula I en donde R tiene los significados antes indicados, X e Y representan en conjunto con un grupo oxima, B representa un grupo hidroxilo y C y D representa radicales de alquilo lineales o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, -o bien saponificado y después reaccionado con un compuesto de la formula H3C-NH-OCH3, y después reaccionado con metil litio para obtener un compuesto de la formula VI la cual es sometida a reacción de la función cetónica y es sometida a la acción de un agente para desproteger la función cetónica en la posición 5, y después es reaccionada con hidroxilamina para obtener un compuesto de la formula I en donde R tiene los significados antes indicados, X e Y representan en conjunto un grupo oxima, B representa un grupo hidroxilo y C representa un radical de alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con 1 a 4 átomos, y D representa átomo de hidrogeno, -o bien es reducido para obtener un compuesto de la formula VII en donde R tiene los significados antes indicados, B representa un grupo hidroxilo y C y D representan un átomo de hidrogeno, el cual es -sea sometido a la acción de un agente de oxidación para obtener un compuesto de la formula VIII en donde R tiene los significados antes indicados, la base Schiff del cual es preparado y después reducida, y después es sometido a la acción de un agente para desproteger la función cetónica en posición 5, y después es reaccionado con hidroxilamina para obtener un compuesto de la formula I en donde R tiene los significados antes indicados, X e Y representan en conjunto un grupo oxima, B representa un grupo metilamina, y C y D representan un átomo de hidrogeno, -sea sometido a la acción de un agente para desproteger la función cetónica en la posición 5, y después reaccionan con una amina seleccionada de hidroxilamina, metilhidroxilamina y carboximetilhidroxilamina para obtener un compuesto de la formula I en donde R tiene los significados antes mencionados, X e Y representan en conjunto un grupo oxima, metiloxima y carboximetiloxima, B representa un grupo hidroxilo y C y D representan un átomo de hidrogeno, y los compuestos de la formula I son aislados y si se desea, salificados o esterificados , aislados y después si se desea, se salifican. Bajo condiciones preferidas para aplicar el método antes descrito, -la reacción del compuesto de la formula III con metilamina se lleva a cabo en presencia de un agente enlazador que activa la función de ácido tal como BOP (hexafluorofosfato benzotriazol-1 - il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio) o TBTU (tetrafluoroborato 2- (1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) ventajosamente en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, notablemente en un solvente apropiado tal como diclorometano o dimetilformamida. Preferiblemente se lleva a cabo en presencia de EDCI (1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida) relacionado con 4-dimetilaminopiridina en diclorometano, la mezcla siendo sometida a agitación a temperatura ambiental durante 24 horas. El producto es después colocado en solución preferiblemente en piridina, y después 5 a 7 y notablemente 6 equivalentes de clorhidrato de hidroxilamina son agregados. -la metilación del compuesto de la formula III se alcanza por reacción con metanol en presencia de un cloruro de tionilo, preferiblemente solubilizando el ácido de la formula II en un volumen apropiado de una mezcla de 70% metanol y 30% diclorometano. Después de enfriar a 0°C, 3 equivalentes de cloruro de tionilo son agregados gota a gota. Después se lleva a cabo la agitación durante 2 horas a temperatura ambiental. En este compuesto, la protección de función cetónica es preferiblemente llevada a cabo por solubilización de producto en un exceso, por ejemplo, de 10 equivalentes de ortoformato de trimetil y un volumen suficiente de etilenglicol, y después agregando ácido p-tolueno-sulfónico anhidro. -la reacción del compuesto de la formula V con metil litio es preferiblemente llevada a cabo en THF anhidro y después es enfriada a aproximadamente -45°C, agregando gota a gota un exceso de metil litio. La desprotección de dioxolano que bloquea la función cetónica en posición 5, se alcanza en acetona en presencia de ácido sulfúrico. Preferiblemente, esto se lleva a cabo en dioxanos, en presencia de una mezcla de mezcla de agua/ácido acético 1/1. La oxima de cetona es ventajosamente elaborada como anteriormente se estableció. -la saponificación del compuesto de la formula V se realiza con sosa preferiblemente en dioxanos. Aproximadamente 2 equivalentes de una solución de sosa acuosa son agregados notablemente. Este producto es reaccionado con un compuesto de la formula H3C-NH-OCH3, por ejemplo, en presencia de un agente enlazador que activa la función ácida tal como BOP o TBTU en presencia de una base tal como N-metilmorfolina en un solvente apropiado tal como diclorometano o dimetilformamida. Preferiblemente, esto se lleva a cabo en presencia de EDCI relacionado con hidroxibenzotriazol con trietilamina siendo agregado gota a gota en el solvente. Este producto es reaccionado con metil litio en atmósfera de argón de acuerdo con el procedimiento antes descrito, y la función cetónica en 3 es después reducida por borohidruro de sodio. El producto obtenido es después sometido a desprotección de función cetónica en posición 5 reaccionado con hidroxilamina de acuerdo con el mismo procedimiento antes descrito. -la reducción del compuesto de la formula V para obtener el compuesto de la formula VII es preferiblemente realizada con hidruro de litio aluminio, notablemente colocándola en la suspensión en tetrahidrofurano. Lo mismo es hidrolizado con precaución agregando una solución de sulfato de sodio. -la oxidación del compuesto de la formula VII se realiza por medio de clorocromato de piridinio. En este producto, la base Schiff es obtenida, la cual es instantáneamente reducida notablemente por solubilización en argón, preferiblemente en etanol en presencia de trietilamina, de clorhidrato de metilamina y tetra-isoproxido de titanio, y después agregar borohidruro de sodio. La desprotección de función cetónica en posición 5 así como la reacción con hidroxilamina se lleva a cabo en condiciones antes descritas. Ejemplos Los tiempos de retención aquí son expresados en minutos y céntimos de minutos. El método de cromatografía líquida utilizado para la mayoría de los productos es el siguiente: Columna: acherey-Nagel-Nucleosil® 300-6 C4-150x4.6 mm. Gradiente: agua ( + 0.05% de ácido trifluoroacético)/acetonitrilo( + 0.05% de ácido trifluoroacético) t = 0 min; 60% acetonitrilo, 40% H20 t=6 min; 100% acetonitrilo, 0% H20 t=11 min; 100% acetonitrilo, 0% HzO t= 13 min; 60% acetonitrilo, 40% H20 t= 15 min; 60% acetonitrilo, 40% H20 Las condiciones de ionización para el espectrómetro de masa son: Temperatura de la fuente: 250°C Voltaje de cono: 50V Voltaje capilar: 3 kV Lente Rf: 0.3 V Ejemplo 1: síntesis de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-metilamida Paso A: En la primera fase, en un matraz se introducen 250 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ácido oico, 38 mg de clorhidrato de metilamina, 250 mg de EDCI, 100 mg de D AP y 2.5 mi de diclorometano. La solución es agitada por 24 horas a temperatura ambiental y el medio de reacción es después diluido agregando diclorometano y lavado con solución de bicarbonato de sodio de 10%. La fase orgánica es secada en sulfato de magnesio y después concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía de matraz (CH2CI2/MeOH 95/5). 176 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3-metilamida son recuperados con un rendimiento de 68%. Análisis RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 4 min 42 céntimos Picos detectados en espectrómetro de masa: [M + H] +=418; [2 + H] + = 835 Paso B: En seguida, 50 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5- ona-3-metilamida, 50 mg de clorhidrato de hidroxilamina en 1 mi de piridina son introducidos en el matraz. El medio de reacción es agitado por 16 horas a temperatura ambiental y después concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido es levado a cabo en mezcla de CH2CI2/H20; la fase orgánica es separada, lavada con agua, secada en sulfato de sodio anhidro y concentrado bajo presión reducida. Se recuperan 40.6 g de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-metilamida con un rendimiento de 78%. Análisis RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 3 min 70 céntimos Picos detectados en espectrómetro de masa: [M + H]+=433¡ [2M + H]+ = 865 Ejemplo 2: síntesis de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3-dimetil-alcohol Paso A. En un matraz, se solubilizan 10.5 g de ácido 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3-oico en 738 mi de metanol y 146 de diclorometano. La mezcla es enfriada a 0°C y 5.7 mi de cloruro de tionilo se agrega gota a gota. Después es agitado por 2 horas a temperatura ambiental. El medio de reacción es concentrado bajo presión reducida, co-evaporado con tolueno y después con diclorometano. Se obtienen 10.3 g de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3-metiléster con un rendimiento de 94%. El producto es utilizado sin cualquier purificación. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 4 min 69 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M + H] +=419; [2M + H] + = 785 Paso B: En un matraz, se pone 9.62 g de ester 3,5-seco-4- nor-colestano-5-ona-3-metil en una solución de 25 mi de ortoformato de trimetil y 53 mi de eti leng I icol . 400 mg (2.3 mmol) de ácido p-tolueno sulfónico es agregado y después agitado durante la noche a temperatura ambiental. Acetato de etilo es agregado al medio de reacción; se lava con una solución de hidrogenocarbonato sódico de 10 %. La fase orgánica es separada, secada en sulfato de magnesio anhidro y concentrado bajo presión reducida. 9.95 de ester 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5-( dioxietileno)-3-metil fue obtenido con un rendimiento de 93%. El producto es utilizado tal cual sin cualquier purificación. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 5 min 76 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: {M + H}+=463; Paso C: En un matraz, se solubilizan 300 mg de ester 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5-(dioxietileno)-3-metil en 5 mi de THF anhidro. El medio es enfriado hasta -45°C y 1.36 mi en una solución de metil litio en éter son después agregados gota a gota. Después de 30 minutos de agitación a 45°C, algunas gotas de metanol son agregados al medio de reacción y lo anterior es llevado otra vez a temperatura ambiental. 20 mi de dietil éter es tomado y lavado con una solución saturada con bicarbonato de sodio y después una solución es saturada con cloruro de sodio. La fase orgánica es secada en sulfato de magnesio, y después concentrada bajo presión reducida. Se obtienen 295 mg de 3,5- seco-4-nor colestano-5,5(dioxietileno)-3-dimetil alcohol (P =462) on un rendimiento de 98%. Tiempo de retención: 5 min 56 céntimos Picos detectados en el espectrómetro: [M- (CH2OH-CH2OH + H2O)+H]+=401 Paso D. En un matraz, se agregan 6 mi de agua/ácido acético (1/1) de mezcla y 295 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5-(dioxietileno)-3-dimetil alcohol; y están en reflujo por 1h 30 min. Después del enfriamiento, el medio de reacción es diluido con acetato de etilo, lavado con una solución saturada con cloruro de sodio, y después con una solución saturada con bicarbonato de sodio. Finalmente, la fase orgánica es secada en sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. La producto bruto obtenido es purificado por cromatografía regulada (acetato éter/etil petróleo (8/2)). Se obtienen 180 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3-dimetil alcohol con un rendimiento de 68%. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 5 min 08 céntimos Picos detectados en espectrómetro de masa: [M + H] +=419; [M-H20 + H] + = 837 Ejemplo 3: síntesis de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-dimetil alcohol 1 g del compuesto del Ejemplo 2, 1 g de clorhidrato de hidroxilamina en 53 mi de piridina y algunos mi de diclorometano para solubilizar la cetona, son introducidos en un matraz. El medio de reacción es agitado por 16 horas a temperatura ambiental y después concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido es tomado en una mezcla de ??2??2/?20; la fase orgánica es separada, lavada con agua, secada en sulfato de sodio anhidro y concentrado bajo presión reducida. 814 mg de alcohol 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-dimetil son recuperados con un rendimiento de 78%. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 5 min 09 céntimos Picos detectados en espectrómetro de masa: [M + H]+=434; [2M + H] + = 867 Ejemplo 4: síntesis de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona, oxima-3-metil alcohol Paso A: En un matraz, se colocan 2 g de 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5-(dioxietileno)-3-metiléster en 26 mi de dioxano. 8.6 mi de solución de sosa 1N son agregados. El medio de reacción es calentado en reflujo por 1 hora 30 minutos y el dioxano es evaporado bajo presión reducida. La solución obtenida es acidificada agregando solución de ácido clorhídrico 1N justo hasta pH = 1 y es extraído dos veces con tolueno. Las fases orgánicas son recolectadas, secadas en sulfato de magnesio anhidro y concentrado bajo presión reducida. 1.92 g de ácido 3,5- seco-4-nor-colestano-5,5-(dioxietileno)-3-oico son recuperados con un rendimiento de 99%, que es utilizado sin cualquier tratamiento adicional en el siguiente paso.
Paso B: 1,9 g de ácido 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5(dioxietileno)-3-oico en 30 mi de diclorometano son colocados en un matraz. A esta solución, se agregan 1.6 g de EDCI, 743 mg de HOBT, 537 mg de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina y después 1.37 mi de trietilamina gota a gota. La agitación se lleva a cabo a temperatura ambiental por 16 horas. Una mezcla de CH2CI2 es agregada al medio de reacción y lo anterior es extraído 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas son recolectadas, secadas en sulfato de magnesio anhidro y concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía regulada (acetato CH2CI2/etilo (8/2)). 1,46 g de 3,5-seco-4-nor coles ta no-5,5(dioxietileno)-3-(N,N-metoximetil)amida son recuperados con un rendimiento de 70%. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 5 min 31 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M + H] + = 492 Paso C: Se introducen 1,4 g de 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5(dioxietileno)-3-(N,N-metoximetil)amida en 20 mi de tetrahidrofurano anhidro en un matraz con argón y se enfrían a 0°C. 3.38 mi de 1.6 solución de metil litio en éter es agregado gota a gota. El medio de reacción es agitado durante 3h 40 min a 0°C y después se agrega una solución de 0.72 mi de ácido clorhídrico concentrado en 7.28 mi de agua gota a gota. El tetrahidrofurano es evaporado bajo presión reducida, la solución acuosa obtenida es basificada agregando sosa 1N hasta pH = 10.
El anterior es extraído con éter dietílico, las fases orgánicas son recolectadas, secadas en sulfato de magnesio anhidro y concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía regulada (acetato éter/etil de petróleo (9/1)). 930 mg de cetona 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5(dioxietileno)-3-metil son recuperados con un rendimiento de 73%. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 5 min 65 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M + H]+=403 Paso D: 119 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5(dioxietileno)-3-metilcetona del paso C en 1,5 mi de metanol son colocados en un matraz. La mezcla es enfriada a 0°C y 10 mg de borohidruro de sodio son agregados. El medio de reacción es agitado por 1 hora a 0°C y después concentrado bajo presión reducida. El residuo es llevado al agua y extraído con diclorometano. La fase orgánica es secada en sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. 94 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5(dioxietileno)-3-metil alcohol son recuperados con un rendimiento de 78%, el producto es utilizado como tal. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 5 min 22 céntimos Picos detectados en espectrómetro de masa: [M + H] + = 387 Paso E. La operación se lleva a cabo en el paso D del Ejemplo 2 para desproteger la cetona en 5. Paso F. 121 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3-metil alcohol, 1.5 mi de piridina y 121 mg de clorhidrato de hidroxilamina son introducidos en un matraz. La solución es agitada por dos días a temperatura ambiental. El medio de reacción es concentrado bajo presión reducida, llevado al agua y extraído con diclorometano. La fase orgánica es después lavada con agua, y después secada en sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El producto obtenido es purificado por cromatografía reducida (acetato éter/etil petróleo (9/1)). Se obtienen 66 mg de alcohol 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-oxima-3-metil con un rendimiento de 53%. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 4 min 91 céntimos Picos detectados en espectrómetro de masa: [M + H] + = 420 Ejemplo 5: síntesis de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-metilamina Paso A: 615 mg de LÍAIH4 son suspendidos en 57 mi de THF en un matraz. La suspensión es enfriada a 0°C y una solución de 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5(dioxietileno)-3-metiléster en 57 mi de tetrahidrofurano son agregados gota a gota. La agitación se lleva a cabo a 0°C por 5 horas. La hidrólisis se lleva a cabo con precaución agregando una solución de sulfato de sodio, la solución blanca obtenida es agitada por 30 minutos y después filtrada. El filtrado es concentrado bajo presión reducida y llevado al agua, extraído con acetato de etilo. La fase orgánica es secada en sulfato de magnesio y después concentrada bajo presión reducida. Se obtienen 2,55 de 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5-(dioxietileno)-3-ol son obtenidos con un rendimiento de 85%, el producto es utilizado como tal. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 4 min 82 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M- (CH20H-CH20H + H20 + H] + = 373 Paso B: En un matraz con argón, 476 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5m5-(dioxietileno)-3-ol son solubilizados en 7 mi de diclorometano, y después 189 mg de alumina neutra y 399 mg de clorocromato de piridinio son agregados; la agitación se lleva a cabo a temperatura ambiental durante 3 h 30 min. El medio de reacción es filtrado con Celite®; el filtrado es concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía regulada (acetato tplueno/etil 9/1 y después 8/2). Se obtienen 328 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano- 5,5(dioxietileno)-3-al con un rendimiento de 69%. Tiempo de retención: 5 min 57 céntimos Picos detectados en espectrómetro de masa: [M + H] +=433 Paso C. En un matraz con argón, 323 mg de 3,5-seco-4-nor- colestano-5,5(dioxietileno)-3-al son solubilizados en 3 mi de etanol, y después 209 µ?_ de trietilamina, 100 mg de clorhidrato de metilamina y 44 mi de tetraisopropoxido de titano son agregados.
El medio de reacción es agitado por 6 horas a temperatura ambiental, después se agrega 42.5 mg de borohidruro de sodio. Se agita 16 horas a temperatura ambiental. El medio de reacción es filtrado y lavado con diclorometano. El filtrado es secado en sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía regulada (diclorometano/metanol 9/1 a 5/5). Se obtienen 84 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5-(dioxietileno)-oxima-3-metilamina con un rendimiento de 25%. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 3 min 93 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M + H]+=448 Paso D: 50 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5,5(dioxietileno) -3-metilamina y 976 µ?_ de agua/ácido acético en mezcla 1/1 son agregados en matraz. La mezcla esta en reflujo por 6 horas. Después del enfriamiento, el medio de reacción es diluido con acetato de etilo y lavado con una solución saturada de cloruro de sodio y después con una solución de bicarbonato de sodio de 5%. La fase orgánica es secada en sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El producto obtenido es purificado por cromatografía regulada (diclorometano-metanol (95-5)); 5 miligramos de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3-metilamina son obtenidos con un rendimiento de 11%. RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 3 min 68 céntimos Picos detectados en espectrómetro de masa: [M + H] + = 404 Paso E: 5mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3-metilamina, 5mg de clorhidrato de hidroxilamina y 287ml de piridina son introducidos en un matraz. La mezcla es agitada por 16 horas a temperatura ambiental. Después se lleva la misma a diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. 5mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-oxima-3-metilamina son obtenidos con un rendimiento del 91%. Tiempo de retención: 3 min 66 céntimos Picos detectados en espectrómetro de masa: [M + H] +=419 Ejemplo 6: síntesis de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona metiloxima-3-ol 20mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3-ol, 20mg de clorhidrato O-metil-hidroxilamina en un mi de piridina son introducidos en un matraz. La agitación se lleva a cabo por 36 horas a temperatura ambiental y 10 mg de clorhidrato de O-metil-hidroxilamina son nuevamente agregados. La agitación es nuevamente llevada a cabo por 16 horas a temperatura ambiental y el medio de reacción es después concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido es llevado a mezcla de CH2CI2/H20; la fase orgánica es separada, lavada con agua, secada en sulfato de magnesio anhidro y concentrado bajo presión reducida. 18mg de un aceite amarillo, el cual es purificado por cromatografía regulada (éter d epetróleo/acetato de etilo (9/1)) son obtenidos.
Se recuperan 5.8mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona metiloxima-3-ol con un rendimiento del 27%. Análisis RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 5 min 50 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M + H] +=420 Ejemplo 7: síntesis de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona carboximetiloxima-3-ol Se introducen 52mg de cetona 25mg de hemi-clorhidrato de carboximetoxilamina en 0.5ml de piridina en un matraz. La agitación se lleva a cabo por 2 días a temperatura ambiental y la mezcla de reacción es después concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido es llevado a mezcla de CH2CI2/H20; la fase orgánica es separada, lavada con agua y después con ácido clorhídrico de 2%, secado con sulfato de sodio anhidro y concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía regulada (acetato de éter/etil de petróleo (8/2)). 24 mg son obtenidos con un rendimiento de 39% de carboximetiloxima.
Análisis RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 4 min 50 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M + H]+=464; [2M + H]+=927; Ejemplo 8 Una suspensión es preparada, de acuerdo con la formula 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol 20 mg por mi Recipiente; emulsión de aceite Ejemplo 9 Una forma seca es preparada de acuerdo con la formula 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-N,N-dimetil Clorhidrato ester oxima-3-N,N-dimetilglicina250 mg Recipiente: qsp una cápsula de gelatina acabada en 750 mg Ejemplo 10: síntesis de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-N,N-dimetilglicina ester; profármaco de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol Se colocan 509 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3-ol, 182 mg de clorhidrato ?,?-dimetilglicina, 275 mg de EDCI y 207 mg de DMAP en 10-15 mi de diclorometano en un matraz. La agitación se lleva a cabo a temperatura ambiental por 16 horas. Una solución de bicarbonato de sodio es agregada al medio de reacción y lo anterior es extraído con diclorometano. Las fases orgánicas son recolectadas, secadas en sulfato de sodio anhidro y concentradas bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía regulada (acetato tolueno/etil (8/2)). 488 mg son recuperados con un rendimiento de 78%. Análisis RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 3 min 77 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M + H] +=476 El producto es después involucrado en la siguiente reacción: Se introducen 488 mg del producto obtenido y 488 mg de clorhidrato de hidroxilamina en 23 mi de piridina en un matraz. La agitación se lleva a cabo por 16 horas a temperatura ambiental y el medio de reacción es después llevado en mezcla de CH2CI2/H20; la fase orgánica es separada, lavada con agua, secada con sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo presión reducida. 378 mg de la oxima son recuperados con un rendimiento de 75%. El producto es después salificado en presencia de una solución de éter acidificada por una solución HCI, para obtener el producto en forma de clorhidrato. Análisis RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 3 min 43 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M + H]+=491 Ejemplo 11: síntesis de ester propanoato 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-oxima-3-(4-metil-1 -piperazina): profármaco de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol Se colocaron 264 mg de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona-3- ol, 121 mg de ácido 4-metil-1 -piperazina propanoico como sal de litio, 14,25 de EDCI y 106 mg de DMAP en 2 a 3 mi de diclorometano en un matraz. La agitación se lleva a cabo a temperatura ambiental durante la noche. El agua es agregada al medio de reacción y el medio es extraído con diclorometano. Las fases orgánicas son recolectadas, secadas en sulfato de sodio anhidro y concentrado bajo presión reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía regulada (acetato tolueno/etil (98/2)). 54 mg del producto deseado son recuperados con un rendimiento de 15%. Análisis RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 3 min 66 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M + H] + = 545 El producto es después involucrado en la siguiente reacción: Se introducen 30 mg del producto obtenido y 30 mg de clorhidrato de hidroxilamina en 1.2 mi de piridina en un matraz. La agitación se lleva a cabo por 5 h 30 min a temperatura ambiental y el medio de reacción es después llevado en CH2CI2 H2O; la fase orgánica es separada, lavada con agua, secada en sulfato de sodio anhidro y concentrado bajo presión reducida. 19 mg de oxima son recuperados con un rendimiento de 13%. Análisis RMN-1H (CDCI3): consistente Tiempo de retención: 3 min 62 céntimos Pico detectado en espectrómetro de masa: [M + H] + = 560 El producto es en seguida salificado en presencia de una solución de éter acidificada por una solución acuosa de ácido hidroclórico para obtener el producto como un di-clorhidrato. Ejemplo 12: Efecto anti-apoptópico de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol; Contractibilidad y apoptosis de cardiomiocitos ventriculares de conejo Las propiedades anti-apoptopicas de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima -3-ol (Azasteroidal alkaloids. Synthesis of A-nor-B-homo-5-asacholestane. Rodewald. W.J.; Wicha , J. Univ. Warsaw, Bulletin of the Polish Science Academy, Chemical Science Series (1963), 11(8), pp. 437-441) fueron analizados en cardiomiocitos, por una prueba de disfunción contráctil inducido por doxorubicina. • Materiales y Métodos Compuesto para ser probado Una solución de almacenaje de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol en una concentración de 10mM en 100% DMSO fue utilizada. La concentración final en DMSO fue la misma para todos los puntos experimentales, independientemente de las concentraciones moleculares utilizadas. 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol fue probada en concentraciones de 0.1 y 0.3 µ?, diluida con una solución Tyrode (composición en mmol/L: NaCI 135, KCI 5.4, NaH2P04, CaCI2 1.2 MgCI2 1.0, Hepes 1; pH ajustado a 7.4 con NaOH). Obtención de células aisladas de cardiomiocitos ventriculares de conejo Las células ventriculares aisladas son obtenidas de corazones de conejos machos de Nueva Zelanda, como se describe en A. d'Anglemont de Tassigny y col., Fund. Clin. Pharmacol, 18: 531-38, 2004. Brevemente, los conejos (2.0-2,5 kg) son anestesiados con una solución de pentobarbital (50 mg/kg) y después los mismos reciben heparina (200 lU/kg). Los corazones son eliminadas e inmediatamente prefundidos, por 10-15 minutos por medio de un aparato Langendorff sin recirculación con una solución isotónica de Tyrode (libre de calcio) (95%, 2-5% C02), (en m :NaCI 135, KCI 5.4, Na2P05 0.33, MgCI2 1.0. HEPES 10, pH ajustado a 7.4 con 1N NaOH a 37°C, 280-300 mOsmol/kg H2o)- Posteriormente, todos los corazones son prefundidos por 3 minutos en el modo de "recirculación" con la misma solución de Tyrode libre de calcio (rango de flujo coronario, 10-15 ml/min( agregado con 1 mg/ml de tipo II colagenasa y 0.28 mg/ml de proteasa tipo XIV. Finalmente, todos los corazones son prefundidos en un modo sin cualquier recirculación con la misma solución de Tyrode suplementada con 0.3 mM o CaCI2 por 10 minutos. El ventrículo izquierdo es removido y cortado en pedazos pequeños; la disociación de células es alcanzada por agitación mecánica media. El calcio extracelular es agregado por incrementos cada 15 minutos, para obtener una concentración fisiológica de 1.0 mM. Los miocitos aislados son mantenidos en un medio libre de suero que contiene (en mM) NaCI 110, KCI 5,4, Na2PQ4 0.33, NaHC03 25, Glucosa 5, MgCI2 0.8, CaCI2 1, pH ajustado a 7.4, justo 1h30 antes del experimento. Todas las células son en forma de barras, y tienen una estriacion cruzada clara y no tiene ninguna vesícula en su superficie bajo el microscopio óptico. Marcador con anexina V El marcador con anexina V de fosfatidilserina fue utilizada como un método cuantitativo para medir el apoptosis utilizando el kit de aislamiento de células MiniMacs (Miltenyi Biotec, Bergisch, Gladbach, Alemania). Brevemente, las células que exponen fosfatidilserina son magnéticamente marcadas con micro cápsulas de anexina V, y después se pasan en una columna colocada en el campo magnético. Las células marcadas (que tienen fosfatidilserina marcada magnéticamente) son retenidas en la columna en donde las que no son marcadas (células necróticas y no-apoptopicas) no son retenidas. La columna es removida del campo magnético, las células que exponen fosfatidilserina, magnéticamente retenidas, son eluidas como una fracción positiva y son contadas con un contador de células Mallassez. El porcentaje de células apoptopicas es después referido al número inicial de células. Medida de actividad de caspasa-3 La actividad de caspasa-3 es utilizada como un método cuantitativo para medir la apoptosis. Brevemente, las células son lisiadas y el sobrenadante es utilizado para medir la actividad de caspasa-3 utilizando el kit AK-005 (Biomol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA, USA). El sustrato fluorogénico para medir la actividad caspasa-3 (DEVD) es marcado con fluorocromo 7-amino-7-metil cumarina (AMC), la cual produce fluorescencia amarilla-verde detectable en luz UV a 360/460 nm por 210 min. AMC es liberado del sustrato por escisión de caspasa-3, la expresión de la enzima es expresada en fmol/min. Medida de contractibilidad Los miocitos son transferidos en una cámara prefundida continuamente a 37°C, o colocados en la etapa de un microscopio invertido. La cámara es prefundida con solución tampón fisiológica que contiene (en mM): NaCI 140; KCI 5.4; CaCI2 1; MgCI2 0.8; HEPES 10 y glucosa 5.6 (pH = 7.4; 290 mOsmol/kg H20). La contracción de miocitos es inducida una vez por segundo (1Hz) con electrodos de campo de platino colocados en la cámara y conectados al simulador. Las imágenes son capturadas continuamente con un objetivo x20 y transmitidas a la cámara CCD en un rango de 240 muestras/s. Las imágenes de la cámara CCD son proyectados en una video pantalla. Los miocitos fueron seleccionados para el estudio de acuerdo con los siguientes criterios: un aspecto en forma de línea con estriaciones muy obvias y sin vacuola intracelular, sin contracción espontánea cuando son estimulados con 1 mM Ca2 + , y con constante longitud y amplitud de contracción. La longitud de los sarcómeros fue medida por medio de programa de análisis de video imagen y la información fue adquirida en un rango de 240 muestras/s. Las imágenes de la cámara fueron convertidas en medidas de longitud de sarcómero. El porcentaje de contracción es calculado a partir de esta información en la longitud del sarcómero. Análisis de información Toda la información fue expresada como medio de desviación estándar ±. Las comparaciones de información entre diferentes grupos fue llevada a cabo por ANOVA seguido por una prueba estudiantil con una diferencia significante de p<0.05. > Procedimiento experimental La apoptosis es inducida en cardiomiocitos aislados por exposición a 3-8 horas a 1 mM de doxorubicina agregada en una solución isotónica que contiene (en mM) NaCI 110, KCI 5.4, Na2P04 0.33, NaHC03 25, Glucosa 5, MgCI2 0.8, CaCI2 1, pH ajustado a 7.4. El marcador de anexina V se elaboró 3 horas después del principio de la exhibición a doxorubicina puesto que el fenómeno aparece muy temprano en la cascada apoptopica. Las medidas de la actividad de caspasa-3 se llevan a cabo 8 horas después de la exhibición a doxorubicina puesto que el fenómeno ocurre posteriormente en el fenómeno de apoptosis. La contractibilidad de cardiomiocitos fue medida cada hora durante 8 horas a la exhibición a doxorubicina. Después de todos los tratamientos, las células fueron comparadas con cardiomiocitos de control no expuestos a doxorubicina.
Las cardiomiocitos fueron pre-tratados con compuesto 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol por 15 minutos antes de la exhibición con doxorubicina. Dos concentraciones de este compuesto fueron probados durante el estudio. 0.1 y 0.3 µ?. > Resultados La longitud promedia de los sarcómeros de las células utilizadas en este estudio no fue significativamente diferente entre los grupos. Efecto de doxorubicina en la contractibilidad de miocitos y apoptosis La exhibición a doxorubicina resultó en una disminución en tiempo de la reducción de los sarcómeros. La reducción del pico bajo doxorubicina fue similar al control durante las primeras tres horas y después es significativamente reducida después de 4 horas de exhibición (-53.20±7.70% en comparación con -19.49±2.06% relativamente a la línea base de doxorubicina y el control, respectivamente (p<0.05, n = 5). El tratamiento con 1 µ? de doxorubicina indujo la apoptosis con un aumento significante en marcador de anexina V y la actividad caspasa-3. Efecto de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol en disfunción a un nivel de contractilidad inducido por doxorubicina y apoptosis. El tratamiento con 1 µ? de doxorubicina resultó en una reducción significante de pico de cardiomiocito ventricular el cual es abolido en presencia de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol (0.1 y 0.3 mM). Verdaderamente, después de 4 horas de exhibición, la reducción del pico bajo doxorubicina (-53.20 ± 7.70%) es significativamente reducida con el compuesto a 0.1 mM (18.9±5.4%) y a 0.3 mM (-8.1±9.6%) relativamente a la línea base. Posteriormente, el marcador de anexina V y la actividad de caspasa-3 aumenta debido a que la doxorubicina fue bloqueada por 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol a 0.1 y 0.3 µ?. La apoptosis evaluada como % de cambio en el marcador de anexina V 3 horas después doxorubicina dio los siguientes resultados: control: 100%; doxorubicina; 320%±48.7%, doxorubicina +3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol 0.1 µ?; 116, 3% ±15.1; doxorubicina + 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol 0.3 µ?: 137.3%±19.3. Los resultados relacionados con las medidas de la actividad de caspasa son los siguientes: control 19±9 fmol/min; doxorubicina; 120±15 fmol/min; doxorubicina + 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol 0.1 µ?: 27±20 fmol/min; doxorubicina + 0.3 mM 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol; 15±7 fmol/min. > Comentarios y conclusiones El compuesto 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol muestra un efecto cardioprotector en disfunción de contractilidad inducida por doxorubicina y en apoptosis en cardiomiocitos aislados de conejo. La molécula, cuando se utiliza en dosis apropiada, puede actualmente proporcionar protección en contra de cardiotoxicidad inducida por doxorubicina, la cual es conocida siendo el factor limitador en el tratamiento de pacientes con cáncer con esta antraciclína. De esta manera, el compuesto 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol puede ser utilizado para limitar la cardiotoxicidad de la doxorubicina en estos pacientes. Ejemplo 13: Efecto de los compuestos, 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol y 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona ester oxima-3-N,N-dimetilglicina, en un modelo in vivo de infarto de miocardio en ratones. El propósito de este experimento es estudiar in vivo las propiedades cardioprotectoras de los compuestos, 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol y 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-N,N-dimetilglicina ester. Los compuestos para probarse son administrados por vía intravenosa a los ratones, 5 minutos antes de la reperfusión de miocardio antes de la isquemia. Como controles, los portadores de los compuestos beta-ciclodextrina (aquí llamados BCD) y agua, son administrados en las mismas condiciones que los compuestos. Con el fin de determinar el efecto de los compuestos probados, se mide el tamaño del infarto después de una reperfusión de 24 horas. Instrumentación quirúrgica de los animales Ratones machos C57BL6 de 6 a 8 semanas son anestesiados con pentobarbital sódico (50mg/kg) y son ventilados después de intubación con mezcla de 02/C02 (95%/5%) a lo largo del experimento. El electrocardiograma de superficie (ECG) es registrado y visualizado en un osciloscopio durante toda la cirugía. En condiciones de asepsia rigurosas, la vena yugular es caracterizada por la administración intravenosa de compuestos. Una toraxotomía lateral izquierda es efectuada y después la pericardiotomía, una ramificación mayor de la arteria coronaria izquierda es localizada en la región latero-posterior del ventrículo izquierdo. Una sutura prolina número 8 es colocada alrededor de la arteria para formar un bucle móvil para hacer una obliteración coronaria temporal. Procedimientos experimentales Todas las ratas fueron sujetas a obliteración coronaria temporal durante 30 minutos. La isquemia de la región del miocardio es confirmada por la presencia de cianosis de superficie del miocardio y por una desviación del segmento ST del electrocardiograma. Cada uno de los compuestos (grupos tratados, n = 10) o su solvente (grupo de control, n = 10) ha sido administrado en bolo 5 minutos antes de la elevación de 30 minutos de obliteración coronaria. El compuesto 3,5-seco-4-nor-colestano oxima-3-ol, disuelto antes de una concentración final de 0,46 mg/ml en una solución de BCD de 30% en un fosfato tampón preparado por saturación seguido de una centrifugación, es administrado en dosis de 1 mg/kg. El 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-?,?-dimetilglicina ester, previamente disuelto en una concentración final de 1,56 mg/ml en agua estéril por agitación y sonicación es administrado en dosis de 3,9 mg/kg. El mismo volumen del portador es administrado en los grupos de control apropiados. La reperfusión ha sido confirmada por el aspecto del segmento QRS del electrocardiograma. Después del cierre del tórax, plano por plano, y la evacuación del neumotorax por aspiración con la ayuda de un drenaje, las ratas son en seguida gradualmente despertadas y se les quita la asistencia de respiración hasta que recuperan la respiración espontánea normal. Si es necesario se administra buprenorfina (1 mg/kg) por vía intra-peritoneal para asegurar una cubertura analgésica eficaz. Veinte y cuatro horas después del fin de la obliteración coronaria, las ratas son otra vez anestesiadas con pentobarbital de sodio (50 mg/kg) y heparina por vía intravenosa (heparina Choay© 1000UI/kg). Una ligadura de la arteria coronaria es realizada en el mismo lugar siendo sujeta a la misma obliteración 24 horas antes. Las ratas son en seguida eutanasiados con una dosis letal de cloruro de potasio saturado y su corazón es rápidamente extraído y después es montado a la arteria aorta con ayuda de un sistema de perfusión retrograda de tipo Langendorf. Una solución de azul Evans de 5% es perfundida de manera retrograda con el fin de que el miocardio sano se colore de azul; la zona isquémica durante la obliteración coronaria, o el "área de riesgo AR" se queda sin color por default. El ventrículo izquierdo es en seguida cortado en 5 piezas del mismo grosor (1 mm) con la ayuda de un rebanador especialmente destinado para los corazones de las ratas (Les Isolants de París, Palaiseau) que son enseguida pesadas. Estos pedazos son incubados en una solución de cloruro de trifeniltetrazolio (TTC, Sigma, Poole, UK) en 1% pH 7.4 durante 20 minutos a 37°C después son fijados en formol de 4%. El TTC tiene la propiedad de colorear en rojo el miocardio sin infarto, y así mostrando las áreas con infarto en blanco. Cada pedazo de corazón es colocado en un estéreo-microscopio para que se tome imagen numérica de alta definición. La cuantificación del infarto y el área de riesgo son efectuadas por planimetría (Scion Image, Scion, Frederick MD, EUA) y se refiere al peso de cada pedazo. El área de riesgo (zona no azul) es expresada en porcentaje por peso del ventrículo izquierdo. Las medidas del infarto son expresas en porcentaje por peso del área de riesgo. Todos los valores de las medidas del infarto y del área de riesgo son expresos en promedio ±SEM. Un ANOVA de un factor es seguido por una prueba estudiantil con corrección de Bonferonni, es utilizada para comparar las áreas de riesgo y las medidas de infarto entre los grupos experimentales, el umbral de significancia es establecido a p<0.05. Resultados y conclusiones Las medidas del infarto de las ratas tratadas con los compuestos difieren significativamente de las medidas de las ratas tratadas por el portador. Los resultados mostrados en la tabla a continuación son expresos en una parte por el área de riesgo y por otra parte por la medida del infarto.
En un modelo experimental utilizado, los dos compuestos probados redujeron la medida del infarto. Además, los resultados han mostrado que los compuestos redujeron las medidas de los infartos con relación al área de riesgo. Estos resultados mostraron que los dos compuestos presentan efectos cardioprotectores in vivo. Ejemplo 14: El efecto del compuesto 3,5-seco-4-nor- colestano-5-ona oxima-3-ol en un modelo in vivo de hepatotoxicidad aguda. En este experimento, se prueba la capacidad del compuesto 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol para proteger los hepatocitos. Los hepatocitos, como muchas otras células portan el receptor Fas/CD95 en su membrana citoplásmica. La estimulación por la vía Fas induce la muerte celular activando la cascada de caspasas. Un modelo agudo de daño hepático puede ser inducido por una sola inyección de anticuerpos anti-Fas Jo2 (Ogasawara y col., Nature, Agosto 1993), que produce daños hepáticos severos y se parece a la hepatitis viral, auto-inmune o inducido por fármacos. La Alanina Aminotransferasa (ALAT), también llamada Suero Glutámico Piruvico Transamina Sérico (SGPT) es una enzima presente en los hepatocitos. Su actividad aumenta de manera importante en plasma después de lisis hepático y es, de esta manera, un buen marcador para evaluar el daño hepático. Materiales y Métodos Animales Ratas adultas CD1 machos de proveniencia "Elevage Janvier", (Le Genest-Saint-lsle, Francia) han sido utilizados. Los animales han sido identificados individualmente y tienen libre acceso al agua y a los alimentos. Las instalaciones han sido mantenidas en un ciclo controlado de luz (7:00-19:00) y a temperatura de 20° ± 2°C y con humedad de 50 ± 20%. Preparación de anticuerpos Jo2 Una solución de almacenamiento de anticuerpo monoclonal de hámster anti-rata CD95 (Fas), llamado Jo2, que proviene de Pharmigen (BD Biosciences, ref. 554254 lote 32699) es preparada en concentración de 1mg/ml en agua. Las diluciones utilizadas son realizadas en cloruro de sodio de 0.9% en agua. Preparación del compuesto para prueba La cantidad deseada de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol es pesada y molida en polvo fino, después mezclada con Cremophore EL (Sigma C5135) y etanol absoluto (Cario Erba RPE 41571 )(respectivamente 5% y 10% del volumen final). Después de la disolución completa, el cloruro de sodio de 0.9% en agua es agregado extemporáneamente (85% del volumen final). Dos tipos de experimentos se llevan a cabo; la intoxicación por Jo2 seguido de una dosis de Altar y la intoxicación letal con Jo2. -intoxicación con Jo2 y dosis de ALAT: Protocolo Un pre-tratamiento con 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol es llevado a cabo con dosis de 10 y 30 mg/kg por administración intraperitoneal 1 hora antes de la administración de anticuerpos Jo2. Los anticuerpos Jo2 son administrados por medio de inyección intraperitoneal en dosis de 125 pg/kg en un volumen de 5 mL/kg por peso corporal. Un control de animales que reciben un pre-tratamiento por administración intraperitoneal es realizado, 1 hora antes de la administración de anticuerpos de un volumen idéntico de solución que haya sido utilizada por la preparación del compuesto a probar, sin el compuesto. Dosis de ALAT Se toma sangre de las ratas anestesiadas 24 horas después de haberse administrado Jo2. La dosis de ALAT es realizada utilizando un kit (Roche Diagnostics) con un espectrómetro (Hitachi Modular), de acuerdo con le método estándar por IFCC (Federación Internacional de Química Clínica). Resultados y Conclusiones La administración intraperitoneal de Jo2 con 125 Mg/kg no induce la mortalidad entre las ratas 24 horas después de la inyección. La actividad de ALAT es significativamente reducida por el compuesto 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol con 10 y 30 mg/kg.
Tabla 1: Actividad de ALAT medida 24 horas antes de la administración de Jo2 Tratamiento Actividad ALAT (U/L) Promedio +/+ SEM (n) Control 2860±382 (61) 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona 511±140 (19)** oxima-3-ol (10 mg/kg) 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona 5331150 (20)** oxima-3-ol (30 mg/kg) **:p<0.01, ANOVA seguido de una prueba comparativa de Dunnett efectuada con relación al grupo placebo El compuesto 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol administrado en 10 y 30 mg/kg, 1 hora antes de los anticuerpos Jo2 permitió la muerte celular inducida por una dosis subletal de anticuerpos. La actividad ALAT, biomarcador de histolisis hepática en plasma, es significativamente más baja en las ratas tratadas con 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol que en las ratas controladas no tratadas. -Intoxicación letal con anticuerpos Jo2 En este experimento se evalúa el efecto del 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol en la sobrevivencia de los animales después de administrar una dosis letal de anticuerpos Jo2. Protocolo Los anticuerpos Jo2 son administrados por inyección intraperitoneal con una dosis de 200 o 250 pg/kg en un volumen de 5 mL/kg de peso corporal. El compuesto 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol es probado en 10 a 30 mg/kg, en pre-tratamiento, 1 hora antes de la administración de Jo2 o en post-tratamiento, 1 hora después de la administración de Jo2. Se realiza un control en animales que reciben pre- tratamiento por administración intraperitoneal 1 hora antes o 1 hora después dé la administración de anticuerpos en un volumen idéntico de solución que ha sido utilizado por la preparación del compuesto a tratar, sin compuesto. Resultados y conclusiones Tabla 2: Sobrevivencia de animales en 24 horas Mortalidad Sobrevivencia Dosis Jo2 Grupo (24)/número (%) total de animales Experimento Control 15/20 25 1 250 pg/kg Con pre- tratamiento 7/20 65 con 10 mg/kg Experimento Control 18/20 10 2 250 pg/kg Con pre- tratamiento 2/20 90 con 30 mg/kg Experimento Control 18/20 10 3 250 pg/kg Con pre- tratamiento 17/20 15 con 10 mg/kg Experimento Control 14/20 5 4 250 pg/kg Con pre- tratamiento 13/20 35 con 30 mg/kg Experimento Control 14/20 30 5 200 pg/kg Con pre- tratamiento 8/20 60 con 10 mg/kg Experimento Control 16/20 20 6 200 pg/kg Con pre- tratamiento 8/20 60 con 30 mg/kg Con las dosis administradas, el anticuerpo Jo2 induce una mortalidad importante en 24 horas (70 a 100% de animales) en el grupo de control. El pre-tratamiento y/o el post-tratamiento en 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol en dosis administradas inducen un aumento de sobrevivencia de animales. De esta manera, cuando se utiliza una dosis letal de anticuerpo (200 a 250 pg/kg), 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol, administrado en 10 y 30 mg/kg, 1 hora antes o después de los anticuerpos, aumenta la sobrevivencia de las ratas en 24 horas. Conclusiones El modelo de hepatotoxicidad aguda inducida en las ratas por un anticuerpo Fas (Jo2) permitió poner en evidencia las propiedades hepatoprotectoras del 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol. Estos efectos remarcables permiten contemplar el uso de los compuestos de la formula I en la preparación de un medicamento citoprotector en general.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. El uso de al menos un compuesto de la formula I en la cual -X e Y tomados en conjunto representan una función cetónica ( = 0), un grupo oxima (=NOH) o un grupo metiloxima ( = HNOMe) o X representa un hidroxilo e Y un átomo de hidrógeno; -B representa un radical hidroxilo y C y D, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrogeno, o un radical alquilo, lineal o ramificado, que comprende desde 1 a 4 átomos de carbono; en donde B y C tomados en conjunto representan una función cetónica y D un radical de metilo, hidroxilo o metilamina; en donde B y C representan un átomo de hidrogeno y D un radical de metilamina en donde B y C tomados en conjunto representa un grupo oxima y D un radical de metilo, y R representa un radical de alquilo, lineal o ramificado, que comprende desde 1 a 10 átomos de carbono; o una de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de los esteres o una de las sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos esteres, para obtener un medicamento citoprotector, con la excepción de un medicamento neuroprotector.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en la formula I, R representa el radical de colestano de la formula II
3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque en la formula I, X e Y tomados en conjunto representan una función cetónica.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la formula I, B representa un radical de hidroxilo y C y D, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrogeno o, un radical alquilo, lineal o ramificado, que comprende desde 1 a 4 átomos de carbono.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la formula I, B y C tomados en conjunto representan una función cetónica y D representa un radical de metilo.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque en la formula I, X e Y tomados en conjunto representan un grupo oxima.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la formula I es seleccionado de 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-ol 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-metil alcohol, o 3,5-seco-4-nor-colestano-5-ona oxima-3-dimetil alcohol o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, o uno de los esteres o sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de los esteres.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el medicamento es destinado al tratamiento o a la prevención de necrosis y/o de apoptosis patológica y/o necroptosis (medicamentos antinecróticos y/o antiapoptópicos y/o antinecroptóticos) u otras enfermedades tales como enfermedades de huesos, de articulaciones, del tejido conjuntivo y/o de cartílago enfermedades musculares; enfermedades de la piel; enfermedades cardiovasculares; enfermedades circulatorias; enfermedades hematológicas y vasculares; enfermedades de pulmones; enfermedades del tracto gastro-intestinal; enfermedades del hígado; enfermedades del páncreas; enfermedades metabólicas; enfermedades del riñon; infecciones virales y bacterianas; intoxicaciones severas; enfermedades degenerativas relacionadas con el Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA); disfunciones relacionadas con el envejecimiento; enfermedades inflamatorias; enfermedades auto-inmunes; insuficiencias dentales; enfermedades o disfunciones oftálmicas; enfermedades de vías auditivas; enfermedades relacionadas con la mitocondria.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el medicamento es destinado a la protección de células cardiacas (medicamento cardioprotector).
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque el medicamento es destinado a la protección de células hepáticas (medicamento hepatoprotector).
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el medicamento es destinado al tratamiento o a la prevención de enfermedades relacionadas a la mitocondria.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el medicamento es destinado a la protección de células, de un tejido o de un órgano, antes, durante o después de un transplante.
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