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MX2008011418A - Composiciones de ezetimibe. - Google Patents

Composiciones de ezetimibe.

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MX2008011418A
MX2008011418A MX2008011418A MX2008011418A MX2008011418A MX 2008011418 A MX2008011418 A MX 2008011418A MX 2008011418 A MX2008011418 A MX 2008011418A MX 2008011418 A MX2008011418 A MX 2008011418A MX 2008011418 A MX2008011418 A MX 2008011418A
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MX
Mexico
Prior art keywords
ezetimibe
composition
ground
hydrophilic excipient
minutes
Prior art date
Application number
MX2008011418A
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English (en)
Inventor
Boaz Pal
Ilan Zalit
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Se proporcionan composiciones de ezetimibe con solubilidad mejorada y biodisponibilidad aumentada, métodos para su preparación y método de tratamiento usando las mismas. Una composición de ezetimibe se puede preparar, por ejemplo, moliendo conjuntamente ezetimibe y por lo menos un excipiente hidrófilo.

Description

COMPOSICIONES DE EZETIMIBE Referencia Cruzada a Solicitud de Patente Relacionada Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisoria Estadounidense presentada el 6 de marzo de 2006, titulada "Composiciones de Ezetimibe" , Acta N° 60/779.880, que se incorpora en la presente como referencia.
Campo de la Invención La invención comprende composiciones de ezetimibe con solubilidad mejorada y biodisponibilidad aumentada, métodos para su preparación y métodos para tratamiento usando las mismas.
Antecedentes de la Invención Ezetimibe, o 1- (4 - fluorofenil ) -3 (R) - [3 - (4 - fluorofenil ) -3 (S) -hidroxipropil] -4 (S) - (4 -hidroxifenil ) - 2 -azetidinona , manifiestamente tiene la siguiente estructura química: Ezetimibe.
Se informa que Ezetimibe es un polvo cristalino blanco que es libremente a muy soluble en etanol, metanol y acetona y prácticamente insoluble en agua, Se informa que Ezetimibe tiene un punto de fusión de 163 °C y que es estable a temperatura ambiente .
Ezetimibe está indicado principalmente para la hipercolesterolemia primaria (se administra solo o en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa) , la hipercolesterolemia familiar homocigota (se administra con atorvastatina o simvastatina) y la sitoesterolemia homcigota [información de prescripción de PDR para Zetia®] . Ezetimibe se vende con el nombre comercial Zetia®, comercializado por Merck/Schering- Plough Pharmaceuticals . Zetia® está disponible como una tableta para la administración oral que contiene supuestamente 10 mg de ezetimibe. Se informa que los ingredientes inactivos de Zetia son sodio de croscarmelosa , lactosa monohidratada , estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona, y lauril sulfato de sodio. La dosis recomendada es de 10 mg una vez por día, administrada con o sin alimentos de acuerdo con la etiqueta de Zetia.
Se informa que Ezetimibe es prácticamente insoluble en agua. Cuando una forma de dosificación sólida se toma por vía oral, el fármaco se debe disolver en fluidos gastrointestinales acuosos en, por ejemplo, el estómago del paciente antes de pueda ejercer un efecto terapéutico. Un problema recurrente con las formas de dosificación orales sólidas comprimidas, tales como las tabletas y las cápsulas (es decir, las tabletas con forma de cápsulas) es que la velocidad de disolución del fármaco limita su disponibilidad biológica.
Se han descrito métodos para mejorar la disolución reduciendo el tamaño de las partículas en el pasado para fármacos insolubles en agua que no son ezetimibe. Sin embargo, la reducción del tamaño de las partículas no siempre es suficientemente eficaz para aumentar la velocidad de disolución de un fármaco a cierto valor requerido. Muchos fármacos insolubles en agua tienen una fuerte tendencia a aglomerarse durante el proceso de fabricación de formas de dosificación en partículas de mayor tamaño con una disminución general en el área superficial efectiva. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. 656, 657 (A.R. Gennaro Ed., Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia 2000), incorporado como referencia en la presente, contiene una discusión más completa del concepto de "área superficial efectiva" y el efecto del tamaño de las partículas sobre la disolución. Un fármaco que ostensiblemente se ha molido a un tamaño de las partículas fino en algunas ocasiones presenta características de disolución de una partícula de mayor tamaño debido a la aglomeración o a un efecto similar.
Existe una necesidad en el arte de composiciones de ezetimibe con solubilidad mejorada y biodisponibilidad aumentada.
Extracto de la invención La invención comprende composiciones de ezetimibe con solubilidad mejorada y biodisponibilidad aumentada, métodos para su preparación, y un método de tratamiento usando las mismas.
En un aspecto, la invención comprende una composición de ezetimibe que comprende ezetimibe molido conjuntamente con por lo menos un excipiente hidrófilo. En otro aspecto, la invención comprende un método para preparar una composición de ezetimibe que comprende moler conjuntamente ezetimibe y por lo menos un excipiente hidrófilo para formar la composición de ezetimibe.
La invención también comprende composiciones de ezetimibe preparadas mediante un método de la invención. La invención además comprende un método para disminuir el colesterol en un mamífero que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de la invención.
Breve descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra perfiles de disolución para ezetimibe molido y no molido. Esta figura muestra el efecto del tamaño de las partículas y del agregado de almidón sobre la velocidad de disolución .
La Figura 2 ilustra perfiles de disolución para composiciones que contienen ezetimibe y almidón molidos conjuntamente comparado ezetimibe no molido mezclado con almidón.
La Figura 3 ilustra ezetimibe no molido con almidón.
La Figura 4 ilustra ezetimibe molido con almidón.
Descripción Detallada de la Invención La invención comprende composiciones de ezetimibe con solubilidad mejorada y biodisponibilidad aumentada, métodos para su preparación y métodos de tratamiento usando las mismas.
Se ha descubierto que la solubilidad de ezetimibe se incrementa agregando un excipiente hidrófilo, tal como un sacárido o un polisacárido, por ejemplo, almidón, a una composición que contiene ezetimibe molido.
En un aspecto, la invención comprende una composición de ezetimibe que comprende ezetimibe molido conjuntamente con por lo menos un excipiente hidrófilo. El excipiente hidrófilo puede incluir un sacárido o un polisacárido, por ejemplo almidón, por ejemplo almidón pregrelatinizado, manitol, o sorbitol.
En una realización preferida, un 40% o más, preferentemente un 40% a 70%, más preferentemente un 50% o más y aún más preferentemente un 60% o más, de la composición se disuelve en 40 minutos y más preferentemente en 20 minutos o menos. Como se usa en la presente, el porcentaje de disolución se ensaya en condiciones por lo menos tan astringentes como la disolución en 450 mi de tampón de fosfato a pH 4,5 que contiene un 0,15% de lauril sulfato de sodio a 37°C usando el método de paleta de patente estadounidense que rota a 50 RPM, preferentemente cuando se mide mediante un detector de radiación ultravioleta a 248 nm.
Preferentemente, un 40% a 70%, más preferentemente un 50% o más, y aún más preferentemente un 60% o más de la composición de ezetimibe se disuelve en 20 minutos. También preferentemente, un 50% o más de la composición de ezetimibe se disuelve en 40 minutos .
El molido conjunto se puede realizar usando procesos de molido convencionales, que incluyen molido de chorro, molido de rodillo, molido de martillo, molido de impacto centrífugo y tamizado, molido de guijarro, molido de cuchilla, o uso de un mortero y mano. El ezetimibe molido conjuntamente puede tener una distribución de las partículas de d(0,5) menor o igual a 25 µ?t?, preferentemente menor o igual a 10 µ??, y más preferentemente menor o igual a 5 µp?. El valor de d(0,5) se puede estimar, por ejemplo, mediante observación microscópica, tal como aquella ejemplificada en la Figura 4.
Las partículas molidas conjuntamente, por ejemplo, ezetimibe, también pueden tener un d(0,5) menor o igual a 20 µ??. Optativamente, las partículas molidas conjuntamente tienen un d(0,9) menor o igual a 20 µp?. La nomenclatura que describe el tamaño de las partículas comúnmente y en la presente se denomina "d(0,9)" o "d(0,5)". Por ejemplo, un d(0,9) de 20 µp?, o un d(0,9)=20 µt?, significa que un 90% (en volumen) de las partículas tienen un tamaño inferior o igual a 20 micrones; un d(0,5) de 5 µ??, o d(0,5)=5 µ??, significa que un 50% (en volumen) de las partículas tienen un tamaño menor o igual a 5 micrones, ensayado mediante un método aceptado convencionalmente tal como el método de difracción de láser. Por consiguiente, un "d(0,9) menor o igual a 20 µp?" significa un valor de d(0,9) de 20 µp? o menos.
En una realización, la composición tiene una relación de peso de ezetimibe : excipiente hidrófilo de 1:50 a 50:1, preferentemente de 1:10 a 10:1, más preferentemente de 1:6 a 1:3, y aún más preferentemente de 1:5. El ezetimibe y el excipiente hidrófilo se pueden moler conjuntamente en las relaciones descritas anteriormente .
En una realización, la composición de ezetimibe está en la forma de un gránulo. En otra realización, una composición de la invención es una formulación que además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, además del excipiente hidrófilo. Preferentemente un 40% o más de la composición de ezetimibe comprende el excipiente farmacéuticament aceptable adicional se disuelve en 20 minutos. También preferentemente, un 50% o más de la composición de ezetimibe que comprende el segundo excipiente farmacéuticamente aceptable se disuelve en 40 minutos. Optativamente, el excipiente farmacéuticamente aceptable adicional comprende por lo menos uno de un ligante, relleno o lubricante, más preferentemente povidona, celulosa microcristalina , o estearato de magnesio.
En otra realización, la composición además comprende uno o más agentes dispersantes, por ejemplo, povidona o poloxámero.
En otro aspecto, la invención comprende un método para preparar una composición de ezetimibe que comprende moler conjuntamente ezetimibe y por lo menos un excipiente hidrófilo para formar una composición de ezetimibe.
En una realización, la invención comprende un método para preparar una composición de ezetimibe que comprende moler conjuntamente ezetimibe y por lo menos un excipiente hidrófilo, en donde un 40% o más, preferentemente un 40% a 70%, más preferentemente un 50% o más, y aún más preferentemente un 60% o más, de la composición de ezetimibe se disuelve en 40 minutos, y preferentemente en 20 minutos o menos. Por ejemplo, un 40% a 70%, preferentemente un 50% o más, y más preferentemente un 60% o más de la composición de ezetimibe se disuelve en 20 minutos.
Optativamente, un 50% o más de la composición de ezetimibe se disuelve en 40 minutos.
Una composición de ezetimibe se puede preparar mediante métodos conocidos en el arte, tales como la granulación en seco, granulación húmeda, mezcla o compresión directa. Preferentemente, la composición se prepara mediante granulación húmeda. La mezcla de granulación húmeda puede contener un agente dispersante, que preferentemente comprende por lo menos uno de povidona o poloxámero. El ezetimibe molido conjuntamente y el excipiente hidrófilo se pueden combinar con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como un ligante, relleno o lubricante. Por ejemplo, el ezetimibe molido conjuntamente y el excipiente hidrófilo se pueden combinar con por lo menos uno de povidona, celulosa microcristalina o estearato de magnesio. En una realización, la composición comprende un 50% en peso de almidón pregelatinizado, un 15% en peso de povidona, un 25% en peso de celulosa microcristalina, y un 2% en peso de estearato de magnesio.
El método para preparar la composición de ezetimibe puede comprender además deformar el ezetimibe molido conjuntamente y el excipiente hidrófilo, optativamente después de agregar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para formar pedazos y moler los pedazos en un polvo, o pasar el ezetimibe molido conjuntamente y el excipiente hidrófilo a través de un tamiz para formar un granulado.
En otra realización, la invención comprende un método para preparar composiciones de ezetimibe que comprende moler conjuntamente ezetimibe y almidón a un tamaño de las partículas promedio inferior a 5 micrones; prensar el ezetimibe y el almidón en pedazos; moler los pedazos; granular los pedazos con una solución de granulación que comprende etanol y povidona para formar gránulos; secar y tamizar los gránulos a través de un tamiz de 30 mesh; mezclar los gránulos con celulosa microcristalina y estearato de magnesio; y comprimir en la forma de tabletas, en donde un 40% o más, preferentemente un 40% a 70%, más preferentemente un 50% o más y aún más preferentemente un 60% o más, de la composición de ezetimibe se disuelve en 40 minutos y preferentemente en 20 minutos o menos.
Las composiciones de ezetimibe de la presente invención pueden contener ingredientes inactivos tales como diluyentes, portadores, rellenos, agentes de volumen, ligantes, desintegradores, inhibidores de la desintegración, aceleradores de la absorción, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes tensoactivos , agentes saborizantes y similares.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica vendida y pueden hacer a la forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) .
Los portadores para su uso en las composiciones pueden incluir, en forma no taxativa, lactosa, almidón, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, ácido silícico, y similares.
Los ligantes ayudan a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones sólidas incluyen por ejemplo carbómero (por ejemplo, carbopol), sodio de carboximetilcelulosa, etil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) y povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) .
Los desintegradores pueden aumentar la disolución. Los desintegradores incluyen, por ejemplo, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa , crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , celulosa microcristalina , y almidón.
Los agentes de adsorción usados incluyen, en forma no taxativa, almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y similares. Los aceleradores de la absorción pueden incluir, en forma no taxativa, base de amonio cuaternario, laurilsulfato de sodio, y similares. Los agentes humectantes pueden incluir, en forma no taxativa, glicerina, almidón y similares.
Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto a un punzón o troquel durante la fabricación de tabletas. Los lubricantes incluyen por ejemplo estearato de magnesio, aceite de castor hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , estearil fumarato de sodio, lauril sulfato de sodio.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de la composición sólida no compactada y mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen por ejemplo dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco.
Las tabletas además se pueden recubrir con materiales de recubrimiento comúnmente conocidos. Se pueden llenar cápsulas con composiciones en polvo o en gránulos de la invención.
La selección de excipientes y las cantidades a usar pueden ser determinadas fácilmente por un científico en formulaciones experimentado en vista de los procedimientos y referencias estándar conocidos en el arte.
Como se describió anteriormente, las formulaciones de ezetimibe de la invención se pueden preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda algunos o la totalidad de los ingredientes activos y excipientes en la forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, normalmente agua y/o alcohol, que hace que los polvos se agrupen en gránulos. La solución de granulación puede contener un agente dispersante tal como povidona y/o poloxámero. El granulado así formado se tamiza y/o se muele optativamente, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamañ i de las partículas deseado. Con el granulado luego se pueden fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes antes de la fabricación de tabletas, tales como un deslizante y/o un lubricante. Con los gránulos se pueden llenar alternativamente c; psulas o sachets, por ejemplo.
Una forma de dosificación preferida es una tableta. Una composición para la fabricación de tabletas se puede preparar convencionalmente mediante granulación en seco. Por ejemplo, el ingrediente activo y los excipientes se pueden compactar en un "pedazo" o una lámina y luego se pueden triturar en gránulos compactados . Los gránulos compactados se pueden comprimir posteriormente en una tableta.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada se puede comprimir directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta sin gránulos. Los excipientes que se adaptan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina , lactosa secada por aspersión, fosfato de dicalcio dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa es conocido para aquellos que tienen experiencia y pericia en desafíos de formulación particulares de la fabricación de tabletas mediante compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados mencionados anteriormente que se describen con referencia a la fabricación de tabletas; excepto que no se los somete a un paso de fabricación de tabletas final . Cuando se da forma a la composición farmacéutica en la forma de pildora, se pueden usar numerosos excipientes conocidos comúnmente en el arte.
La invención también comprende composiciones de ezetimibe preparadas mediante los métodos de la invención. La invención también comprende un método para disminuir el colesterol en un mamífero que lo necesita administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de las formulaciones de la invención. La cantidad de ezetimibe o la sal farmacéuticamente aceptable de él contenida en una composición de la invención para reducir el colesterol no se limita específicamente; sin embargo, la dosis debe ser suficiente para tratar, mejorar, o reducir la condición.
La dosificación de una composición farmacéutica para reducir el colesterol de acuerdo con la presente invención depende del método de uso, de la edad, del sexo, del peso y de la condición del paciente. Normalmente, de 1 mg a 200 mg de ezetimibe pueden estar contenidos en una forma unitaria de administración, preferentemente 10 mg por cada tableta.
Ezetimibe puede estar presente en una cantidad del 1% al 70% en las composiciones de la invención.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir del análisis de la memoria descriptiva. La invención también está definida por la referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente el análisis de los cristales y los procesos para fabricar los cristales de la invención. Será evidente para aquellos expertos en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Efecto del tamaño de las partículas y del agregado de almidón sobre la velocidad de disolución de ezetimibe Ezetimibe que tiene una distribución de las partículas de d(0,5) de 18 µp? y de d(0,9) de 66 µt? se molió usando un mortero y una mano. El ezetimibe se molió a un tamaño estimado de d(0,5) de 5 µp? y de d(0,9) de 20 µp?. Las muestras se prepararon de la siguiente manera: 1) 10 mg de ezetimibe molido; 2) 10 mg de ezetimibe no molido; 3) 10 mg de ezetimibe mezclado con 50 mg de almidón pregelatinizado (por ejemplo, almidón 1500®, disponible en Colorcon) ; 4) 10 mg de ezetimibe no molido mezclado con 50 mg de almidón 1500.
Los perfiles de disolución de cada muestra se ensayaron usando siguiente método: Las muestras analizadas en línea mediante un detector de radiación ultravioleta a una longitud de onda de 248 nm y los resultados se ilustran en la Figura 1. Como se muestra en la Figura 1, la velocidad de disolución se incrementa cuando ezetimibe molido se mezcla con almidón .
Ejemplo 2: Formulaciones de Ezetimibe Ezetimibe en primer lugar se molió conjuntamente con almidón en una relación de peso de 1:5. La mezcla luego se usó para preparar tabletas de ezetimibe de acuerdo con el siguiente procedimiento: * El solvente de granulación se remueve durante el proceso de secado . ** Las cantidades se refieren a una tableta. Para la preparación de 150 tabletas: (a) 1,5 g de ezetimibe (que tiene una distribución de los tamaños de las partículas de d(0,5) de 18 µp? y de d(0,9) de 66 µ?t?) y 1 , 5 g de almidón se molieron con un mortero y mano a un tamaño final de las partículas de ezetimibe inferior a 5 micrones determinado por una observación con microscopio (véase la Figura 3: mezcla antes de moler; Figura 4 : mezcla después de moler) . El remanente del almidón, 6 g, se agregó en cantidades pequeñas (aproximadamente 500 mg en cada agregado) y se molió con el ezetimibe después de cada agregado. (b) La mezcla se prensó en pedazos y luego se molió con una máquina de molido de café. (c) Parte II: Luego se disolvió povidona en etanol y se obtuvo una solución de granulación. (d) Los pedazos molidos del paso (b) se granularon con la solución de granulación de la Parte II. Los granulados se secaron a 50 °C bajo vacío durante 30 minutos. Los gránulos secados luego se tamizaron a través de un tamiz de 30 mesh. (e) Los gránulos luego se mezclaron con los ingredientes de la Parte III y de la Parte IV. (f) La mezcla final luego se comprimió en tabletas.
Se ensayaron los perfiles de disolución de las siguientes muestras : i) Tabletas preparadas de acuerdo con el método precedente . ii) Gránulos preparados de acuerdo con el método precedente . iii) 10 mg de ezetimibe no molido mezclado con 50 mg de almidón . iv) 10 mg de ezetimibe molido conjuntamente con 50 mg de almidón como se describe en el paso (a) .
Las muestras se analizaron en línea con un detector de radiación ultravioleta a una longitud de onda de 248 nm. Los resultados se ilustran en la Figura 2. Como se muestra en la Figura 2, la velocidad de disolución se mejoró moliendo conjuntamente ezetimibe con almidón comparado con composiciones donde el ezetimibe se molió solo.

Claims (52)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de ezetimibe que comprende ezetimibe molido conjuntamente con por lo menos un excipiente hidrófilo.
2. La composición de ezetimibe de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un 40% o más de la composición se disuelve en 20 minutos en 450 mi de tampón de fosfato a pH 4,5 que contiene un 0,15% de lauril sulfato de sodio a 37°C usando un método de paletas de patente estadounidense que rota a 50 RP .
3. La composición de ezetimibe de acuerdo con la reivindicación 2, en donde del 40% al 70% de la composición de ezetimibe se disuelve en 20 minutos.
4. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en donde un 50% o más de la composición de ezetimibe se disuelve en 20 minutos.
5. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde un 50% o más de la composición de ezetimibe se disuelve en 40 minutos.
6. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde un 60% o más de la composición de ezetimibe se disuelve en 20 minutos.
7. La composición de ezetimibe acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el excipiente hidrófilo comprende un sacárido o un polisacárido .
8. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el excipiente hidrófilo comprende almidón .
9. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el excipiente hidrófilo comprende almidón pregelatinizado .
10. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1-9, en donde la relación de peso de ezetimibe : excipiente hidrófilo es de 1:10 a 10:1.
11. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la relación de peso de ezetimibe : excipiente hidrófilo es de 1:6 a 1:3.
12. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la relación de peso de ezetimibe : excipiente hidrófilo es de 1:5.
13. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el ezetimibe molido conjuntamente tiene un d(0,5) menor o igual a 25 µp?.
14. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el ezetimibe molido conjuntamente tiene un d(0,5) menor o igual a 10 µp?.
15. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el ezatimibe molido conjuntamente tiene un d(0,5) menor o igual a 5 µ??.
16. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el ezetimibe molido conjuntamente tiene un d(0,9) menor o igual a 20 µp\.
17. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, que además comprende uno o más de un excipiente farmacéuticamente aceptable que se selecciona de un ligante, un relleno o un lubricante.
18. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, que además comprende uno o más de un excipiente farmacéuticamente aceptable que se selecciona de podivona, celulosa microcristalina o estearato de magnesio.
19. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que además comprende un agente dispersante .
20. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, que además comprende por lo menos uno de povidona o poloxámero.
21. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en la forma de un gránulo o gránulos.
22. Un método para preparar una composición de ezetimibe que comprende moler conjuntamente ezetimibe y por lo menos un excipiente hidrófilo y formar la composición de ezetimibe.
23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde un 40% o más de la composición se disuelve en 20 minutos en 450 mi de tampón de fosfato a pH 4,5 que contiene un 0,15% de lauril sulfato de sodio a 37 °C usando un método de paletas de patente estadounidense que rota a 50 RPM .
24. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde un 40% a 70% de la composición de ezetimibe se disuelve en 20 minutos .
25. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23-24, en donde un 50% o más de la composición de ezetimibe se disuelve en 20 minutos.
26. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23-25, en donde un 50% o más de la composición de ezetimibe se disuelve en 40 minutos.
27. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23-26, en donde un 60% o más de la composición de ezetimibe se disuelve en 20 minutos.
28. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-27 , en donde el molido conjunto se realiza usando por lo menos uno de molino de chorro, molino de rodillo, monino de martillo, molino de impacto centrífugo y tamiz, molino de guijarros, molino de cuchilla o mortero y mano.
29. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-28, en donde el excipiente hidrófilo comprende un sacárido o un polisacárido .
30. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-29, en donde el excipiente hidrófilo comprende almidón.
31. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-30, en donde el excipiente hidrófilo comprende almidón pregelatinizado .
32. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-31, en donde la relación de peso de ezetimibe : excipiente hidrófilo es de 1:10 a 10:1.
33. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-32, en donde la relación de peso de ezetimibe : excipiente hidrófilo es de 1:6 a 1:3.
34. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-33, en donde la relación de peso de ezetimibe : excipiente hidrófilo es de 1:5.
35. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-34, en donde el ezetimibe molido conjuntamente tiene un d(0,5) menor o igual a 25 µp?.
36. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-35, en donde el ezetimibe molido conjuntamente tiene un d(0,5) menor o igual a 10 µp?.
37. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-36, en donde el ezetimibe molido conjuntamente tiene un d(0,5) menor o igual a 5 µ??.
38. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-37, en donde el ezetimibe molido conjuntamente tiene un d(0,9) menor o igual a 20 µ?t?.
39. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-38, que además comprende los pasos de: (a) deformar el ezetimibe molido con untamente y el excipiente hidrófilo para formar pedazos; y moler los pedazos en un polvo, o (b) pasar el ezetimibe molido conjuntamente y el excipiente hidrófilo a través de un tamiz para formar un granulado.
40. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-39, que además comprende agregar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables al ezetimibe molido conjuntamente y al excipiente hidrófilo; deformar la mezcla para formar pedazos; y moler los pedazos en un polvo.
41. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-40, que además comprende granular el ezetimibe molido conjuntamente y el excipiente hidrófilo.
42. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-41, que además comprende el granulado húmedo del ezetimibe molido conjuntamente y el excipiente hidrófilo.
43. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-42, que además comprende combinar el ezetimibe molido conjuntamente y el excipiente hidrófilo con un agente dispersante .
44. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-43, que además comprende combinar el ezetimibe molido conjuntamente y el excipiente hidrófilo con por lo menos uno de povidona y poloxámero.
45. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-44, en donde la composición está en la forma de un gránulo.
46. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-45, en donde la composición además comprende uno o más de un excipiente farmacéuticamente aceptable que se selecciona de un ligante, un relleno o un lubricante.
47. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 -4S, en donde la composición además comprende uno o más de un excipiente farmacéuticamente aceptable que se selecciona de povidona, celulosa microcristalina o estearato de magnesio.
48. Una composición de ezetimibe preparada de acuerdo con el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-47.
49. Un método para disminuir el colesterol en un mamífero que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y 48.
50. Un método para disminuir el colesterol en un mamífero que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición preparada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-47.
51. La composición de ezetimibe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y 48 que comprende un 50% en peso de almidón pregelatinizado , un 15% en peso de povidona, un 25% en peso de celulosa microcristal ina , y un 2% en peso de estearato de magnesio.
52. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-47 que comprende los pasos de: (a) moler conjuntamente ezetimibe y almidón a un tamaño de las partículas promedio inferior a 5 µtt?; (b) prensar el ezetimibe molido conjuntamente y el almidón en pedazos ; (c) moler los pedazos; (d) granular los pedazos con una solución de granulación que comprende etanol y povidona y formar gránulos; (e) secar y tamizar los gránulos a través de un tamiz de 30 mesh; (f) mezclar los gránulos con celulosa microcristal ina y estearato de magnesio; y (g) comprimir en forma de tabletas.
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