MX2008011409A

MX2008011409A - Derivados de difenilurea y su uso como bloqueadores de canal de cloruro o moduladores del canal bkca.

Info

Publication number: MX2008011409A
Application number: MX2008011409A
Authority: MX
Inventors: Bjarne H Dahl; Pelle Christophersen; Lars Siim Madsen
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 2006-03-14
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2008-09-22
Also published as: AU2007224457A1; JP2009530238A; NO20084279L; EP1996190A1; US20090018172A1; CA2646336A1; WO2007104719A1; KR20080103106A; US7985761B2

Abstract

La presente invención se relaciona con los derivados de difenilurea de la fórmula (I) útiles como bloqueadores del canal de cloruro o moduladores del canal BKCa. En otros aspectos la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en un método para terapia, y con las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.

Description

DERIVADOS DE DIFENILUREA Y SU USO COMO BLOQUEADORES DE CANAL DE CLORURO O MODULADORES DEL CANAL BKca CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con los derivados de difenilurea nuevos útiles como bloqueadores del canal de cloruro o moduladores del canal BKCa · En otros aspectos la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en un método para terapia, y con las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los canales de cloruro cumplen una amplia variedad de funciones celulares específicas y contribuyen a la función normal de i. a. células del músculo liso y esquelético. Los canales de cloruro se encuentran probablemente en cada célula, desde las bacterias hasta los mamíferos. Sus tareas fisiológicas se encuentran en el intervalo desde la regulación del volumen celular hasta la estabilización del transporte potencial, transepitelial o transcelular de la membrana, y acidificación de organelos intracelulares . Asimismo, los canales BK activados por Ca2+ están presentes en muchas células incluyendo las células más centrales y periféricas del nervio, células musculares estriadas, células cardiacas, células del músculo liso de las vías respiratorias, la vasculatura, el tracto Ref.: 194294 gastrointestinal y vejiga, en las glándulas endo- y exocrina incluyendo las células-b pancreáticas y en túbulos renales. Hay una fuerte necesidad continua de proporcionar compuestos activos como bloqueadores de canal de cloruro o moduladores del canal BKCa y un perfil farmacológico optimizado. Además, hay una fuerte necesidad de encontrar compuestos eficaces sin efectos secundarios indeseados asociados con los compuestos anteriores. Las Patentes WO 2005/023237 y WO 2005/023238 (Poseidon Pharmaceuticals A/S) describen el uso de abridores de canales ERG para el tratamiento de enfermedades neuronales relacionadas con la hiperexcitabilidad y arritmias cardiacas. Entre los compuestos descritos está 1- (3-truf luorometil-fenil) -3- [2- (5-oxo-4, 5-dihidro- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ) -4- (4 ' -N, -dimetil-carbamoil ) -bifenil] -urea. SUMARIO DE LA INVENCION Es un objeto de la invención proporcionar compuestos nuevos que actúan como bloqueadores de canales de cloruro o moduladores de canales BKCa- Un objeto adicional de la invención es la provisión de los compuestos con una selectividad mejor. Aún un objeto adicional es la provisión de compuestos con una potencia mej or . Un objeto adicional de la invención es la provisión de los compuestos que actúan sobre la célula o canales de cloruro de tejido específico o canales de BKCa- Aún un objeto adicional es la provisión de los compuestos que actúan sobre grupos o subtipos específicos de los canales de cloruro. Aún un objeto adicional es la provisión del compuesto con propiedades farmacodinámicas más óptimas tales como comportamiento cinético, biodisponibilidad, solubilidad y eficacia . En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula general I, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R°, Rm, Rp, R2, R3 , R4 , R5 y R6 son de acuerdo a lo definido más adelante. En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible al bloqueo de canales de cloruro o modulación de los canales de BKCa - o para la manufactura de un medicamento útil para aumentar la permeabilidad de la barrera de sangre del cerebro. Aún en un aspecto adicional, la invención se relaciona con un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, de quien el trastorno, enfermedad o afección es sensible al bloqueo de los canales de cloruro o modulación de los canales BKCa, el método comprende el paso de administrar a un cuerpo animal vivo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros objetos de la invención serán evidentes para la persona experimentada en la técnica de la descripción y de los ejemplos detallados siguientes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Derivados de difenilurea En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto químico de la fórmula I, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en donde R°, Rm, Rp, R2, R3 , R , R5 y R6 independientemente uno de otro representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo o alcoxi . En una modalidad del compuesto de la fórmula I, R° representa hidrógeno; Rm representa hidrógeno; y Rp representa halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , alquilo o alcoxi. En una modalidad adicional, R° representa hidrógeno; Rm representa hidrógeno; y Rp representa halo o trif luorometilo . En una modalidad especial, Rp representa trifluorometilo . En aún una modalidad adicional, R3 , R , R5 y R6 representan hidrógeno; y R2 representa halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , alquilo o alcoxi. En una modalidad especial, R2 representa halo, tal como cloro.

En una modalidad adicional, R2, R4, R5 y R6 representan hidrógeno; y R3 representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo o alcoxi . En una modalidad especial, R3 representa halo, tal como bromo. En aún una modalidad adicional, R2 , R5 y R6 representan hidrógeno; y R3 y R4 independientemente uno de otro representan halo, tri fluorometilo , trifluorometoxi , alquilo o alcoxi. En una modalidad adicional, R3 y R4 independientemente uno de otro representan halo o trif luorometilo . En una modalidad especial, uno de R3 y R4 representan halo, tal como cloro, y el otro de R3 y R4 representa trif luorometilo . En una modalidad adicional, R3 representa trifluorometilo y R4 representa halo, tal como cloro. En una modalidad adicional, R2, R4 y R6 representan hidrógeno; y R3 y R5 independientemente uno de otro representan halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , alquilo o alcoxi. En una modalidad especial, R3 y R5 independientemente uno de otro representan halo. En una modalidad adicional, R3 representa fluoro y R5 representa fluoro. En una modalidad especial el compuesto de la invención es N- (3 , 5 -Di fluoro- fenil ) -N- [3- (5-oxo-4 , B-dihidro-[1,2,4] oxadiazol-3-il ) -4 ' - trifluorometil-bi fenil-4-il ] urea; N- ( 4 -Cloro- 3- tri fluorometil-fenil) -N' -{3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2,4] -oxadiazol-3-il ) -4 ' - trifluorometil-bifenil-4- il} urea ; N- (3 -Bromo- fenil) -N' -{3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [ 1 , 2 , 4] -oxadiazol-3-il ) -4 ' -trifluorometil-bifen-4-il }urea; N- (2-Cloro-fenil) -N- {3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2,4]-oxadiazol-3-il) -4 ' -trif luorometil-bifenil-4-il] urea; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Definición de substituyentes En el contexto de esta invención halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo significa una cadena recta o cadena ramificada de uno a seis átomos de carbono, incluyendo pero no limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, y hexilo; metilo, etilo, propilo e isopropilo son grupos preferidos. Alcoxi es O-alquil, en donde alquilo es de acuerdo a lo definido arriba. Sales Farmacéuticamente Aceptables El compuesto químico de la invención puede ser suministrado en cualquier forma apropiada para la administración prevista. Las formas apropiadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (en este caso fisiológicamente), y formas pre o profármacos del compuesto químico de la invención . Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición no tóxicas de ácido inorgánico y orgánico tales como el hidrocloruro , el hidrobromuro , el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el benzenosulfonato , el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato , el naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato, y similares. Tales sales pueden ser formadas por los procedimientos bien conocidos y descritos en el arte. Otros ácidos tales como ácido oxálico, que no pueden ser considerados farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles mientras que los intermediarios en la obtención de un compuesto químico de la invención y de su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el cinc, el aluminio, el litio, la colina, el lisinio, y la sal de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene a un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden ser formadas por los procedimientos bien conocidos y descritos en el arte previo. En el contexto de esta invención las "sales de onio" de los compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquilo-onio, las sales de cicloalquilo-onio, y las sales de cicloalquilalquilo-onio . Ejemplos de las formas de pre o profármacos del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de profármacos apropiados de las sustancias de conformidad con la invención incluyendo los compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivatizables · del compuesto madre. De interés particular son los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidróxilo, o un grupo amino . Ejemplos de derivados apropiados son ásteres o amidas. El compuesto químico de la invención puede ser suministrado en formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol, y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato , y similares. En general las formas disolubles se consideran equivalentes a las formas indisolubles para los propósitos de esta invención. Isómeros Será apreciado por las personas experimentadas en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisómericas - incluyendo enantiómeros , diastereómeros y cis-trans-isómeros . La invención incluye todos los isómeros y cualquier mezcla de los mismos incluyendo mezclas racémicas. pueden ser utilizados los métodos para la resolvación de isómeros ópticos, conocidos por las personas experimentadas en la técnica, y serán evidentes para el trabajador promedio experimentado en la técnica. Tales métodos incluyen aquellos discutidos por J. Jaques, A. Collet, y S. Wilen en "Enantiomers , Racemates, y Resolutions " , Jhon Wiley and Sons, Nueva York (1981) . Los compuestos activos ópticos también pueden ser preparados de los materiales de partida o intermediarios activos ópticos. Compuestos marcados Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en su forma marcada o sin marcar. En el contexto de esta invención el compuesto marcado tiene uno o más átomos substituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado generalmente en la naturaleza. El marcado permitirá la detección cuantitativa fácil del compuesto . Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, marcadores de radio, o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para la proyección de imagen del receptor in vivo. El isómero marcado de la invención contiene preferi lemente por lo menos un radionúclido como una etiqueta. Los positrones que emiten radi onúcl idos son todos candidatos para utilizarse. En el contexto de esta invención el radionúclido es preferiblemente seleccionado de 2H (deuterio) , 3H (tritio), 13C, 1C, 131I, 125I, 123I # y i8F_ El método físico para detectar el isómero marcado de la presente invención puede ser seleccionado de la Tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés), Tomografía computari zada de emisión fotones únicos (SPECT, por sus siglas en inglés), Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS, por sus siglas en inglés) , Proyección de Imagen de Resonancia Magnética (MRI, por sus siglas en inglés) , y Tomografía de rayos X Axial Computado (CAT, por sus siglas en inglés), o combinaciones de los mismos . Métodos de preparación Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante métodos convencionales por síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud se conocen o se pueden preparar fácilmente mediante métodos convencionales de los químicos disponibles en el comercio. También un compuesto de la invención se puede convertir a otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones descritas aquí se pueden aislar mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante la extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Actividad Biológica Los compuestos de la presente invención son útiles como bloqueadores de los canales de cloruro o moduladores de los canales de BKCa- Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el intervalo submicromolar y micromolar, en este caso desde debajo de 1 hasta aproximadamente 100 µ? cerca. Ejemplos de tipos de canales de cloruro son los canales aniónicos regulados por volumen (VRAC, por sus siglas en inglés) o canales de cloruro de osteoclastos o eritrocitos. Para medir la actividad de los compuestos, varios canales de cloruro que bloquean los análisis conocidos en el arte previo pueden ser utilizados. Así en un aspecto adicional, los compuestos de la invención son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o afección sensible al bloqueo de los canales de cloruro. En una modalidad especial, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, la prevención o alivio de: • una enfermedad metabólica de los huesos, tal como un osteoclasto relacionado con una enfermedad de los huesos, tal como osteoporosis , osteoporosis postmenopáusica , osteoporosis secundaria, metástasis a huesos por cáncer de pecho osteolítico, invasión de cáncer osteolitico, o enfermedad de Paget de los huesos; • enfermedades que son sensibles a la inhibición de angiogénesis , tal como enfermedades que incluyen la proliferación de células tumorales, tales como cáncer, cáncer metastático, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de pecho, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer ovárico, melanoma, hepatoma, sarcoma, linfoma; • angiogénesis oftálmica relacionada con enfermedades, tales como degeneración macular exudativa, degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés) , retinopatía, retinopatía diabética, retinopatía diabética prolif erativa, edema macular diabético (DME, por sus siglas en inglés), retinopatía isquémica (por ejemplo, oclusión de la arteria o vena retiniana) , retinopatía de la precocidad, glaucoma neovascular, y neovascularización corneal; y • enfermedad, trastorno o afección que es sensible a la reducción de la presión intraocular, tal como hipertensión ocular, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma de ángulo abierto crónico, glaucoma de ángulo cerrado e inyección ciliar causada por glaucoma de ángulo cerrado, • artritis reumatoide, psoriasis y • anemia falciforme. En un aspecto adicional, los compuestos de la invención son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o afección sensible a la modulación de los canales de BKCa. En una modalidad especial, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: • una enfermedad cardiovascular, tal como aterosclerosis , isquemia, lesión por reperfusión, hipertensión, restenosis, inflamación arterial, isquemia del miocardio o enfermedad cardíaca isquémica; • una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias, tal como hiperreactividad de las vías respiratorias, pneumoconiosis , aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis, sarcoidosis, beriliosis, enfisema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS, por sus siglas en inglés), lesión pulmonar aguda (ALI, por sus siglas en inglés), enfermedad pulmonar infecciosa aguda o crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), bronquitis, bronquitis crónica, bronquitis con silbido, excerbación de hiperreactividad de la vías respiratorias o fibrosis cística, o tos incluyendo tos crónica, excerbation de hiperreactividad de las vías respiratorias, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, enfermedades inflamatorias pulmonares, o enfermedades infecciosas respiratorias agudas o crónicas, • incontinencia urinaria, psicosis, epilepsia o dolor. Adicionalmente, los compuestos de la invención también pueden ser muy apropiados para facilitar el transporte de sustancias terapéuticas a través de la barrera de sangre en el cerebro, y en particular para facilitar la liberación transvascular de agentes quimioterapéuticos y partículas virales a las células tumorales y a otros tejidos anormales del cerebro. Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de la invención como agente facilitador, útil para aumentar la permeabilidad de la barrera de sangre en el cerebro, y así capaz de facilitar el transporte de una sustancia terapéutica a través de la barrera de sangre en el cerebro, incluyendo la barrera de sangre-tumor encontrada en tumores de cerebro. En una modalidad de este aspecto el compuesto de la invención es utilizado para agentes facilitadores a una región anormal del cerebro del tejido del cerebro afectada fisiológicamente por lesión, trauma, infección, derrame cerebral, o isquemia. Esta región anormal del cerebro es una región de tejido de tumor benigno o maligno o de otras enfermedades o condiciones neoplásticas. El tumor maligno puede en particular ser un glioma, glioblastoma, oligodendroglioma, astrocitoma, ependimoma, tumor neuroectodérmico primitivo, meningioma atípico, meningioma maligno, neuroblastoma, sarcoma, melanoma, linfoma, o carcinoma . Cuando es utilizado como un agente facilitador, el compuesto de la invención puede ser coadministrado con el agente terapéutico mediante cualquier ruta apropiada, de cualquier manera apropiada. Preferiblemente, el agente facilitador es administrado simultáneamente (en este caso contemporáneamente o concurrentemente) , o substancialmente simultáneamente (en este caso en aproximadamente una hora, preferiblemente en 30 minutos, aún más preferido en 15 minutos) con el agente terapéutico. Los agentes para el uso de conformidad con la invención, en este caso el agente facilitador y el agente terapéutico, se pueden administrar mediante cualquier ruta apropiada, por la cual el agente sea liberado al torrente sanguíneo. Esto es hecho preferiblemente por inyección o infusión intravenosa, intramuscular o intraarterial . El agente terapéutico para utilizarse de conformidad con la invención puede ser cualquier agente o fármaco. Sin embargo, los agentes o fármacos terapéuticos preferidos para utilizarse de conformidad con la invención son agentes antineoplásicos , agentes quimioterapéuticos , agentes citotóxicos, vectores de expresión de ADN, proteínas, oligonucleótidos , análogos de nucleótido, agentes antimicrobianos, interferones , citoquinas, agonistas de citoquina, antagonistas de citoquina, inmunotoxinas , inmunosupresores , compuestos de boro, anticuerpos monoclonales , agentes adrenérgi eos , ant i convul s ivos , agentes protectores de isquemia, agentes anti-trauma, agentes quimioterapéuticos antineoplásicos y agentes de diagnóstico . Los agentes quimioterapéuticos preferidos para utilizarse de conformidad con la invención incluyen: • agentes alquilantes como las mostazas de nitrógeno (por ejemplo mecloretamina, ciclofosfamida, ifosamida, melfalán y clorambucil ) , etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo hexametilmelamina y tiotepa) , sulfonatos de alquilo (por ejemplo busulfano) , nitrosoureas (por ejemplo carmustina (BC U) , lomustina (CCNU) , semustina (metil-CC U) y estreptozocina) , triazenos (por ejemplo dacarbazina (DTIC) ) ; • antimetabolitos como análogos de ácido fólico (por ejemplo metotrexato) , análogos de pirimidina (por ejemplo fluorouracil , floxuridina y citarabina) , análogos de purina e inhibidores relacionados (por ejemplo mercaptopurina, tioguanina y pentostatina) ; y • productos antimitóticos naturales como alcaloides de vinca (por ejemplo vinblastina y vincristina) , epipodofilotoxinas (por ejemplo etopósido y tenipósido) , antibióticos (por ejemplo dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, plicamicina y mitomicina) , enzimas (por ejemplo L-asparaginasa) , un complejo de coordinación de platino (por ejemplo cisplatina y carboplatina) y modificadores de la respuesta biológica como los ínterferones (por ejemplo interferón- ) . En otra modalidad preferida el vector de expresión de ADN es un vector viral, preferiblemente un vector derivado de adenovirus o vector derivado de virus de herpes simple. En aún otra modalidad preferida el agente de diagnóstico para utilizarse de conformidad con la invención puede en particular ser un agente de proyección de imagen o de contraste, y puede en particular ser una sustancia marcada radiactivamente, una sustancia marcada como galio, o un agente de contraste seleccionado del grupo que consiste de agentes de contraste ferrosos magnéticos, fluorescentes, luminiscentes, y yodados. Cuando se utiliza como agente facilitador, el compuesto de la invención puede ser co-administrado preferiblemente con el agente terapéutico para regiones objetivo del tejido del cerebro afectadas directamente fisiológicamente por una lesión física o bioquímica, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo, trauma, infección, derrame cerebral, isquemia del cerebro, o regiones de crecimiento neoplásico dentro del cerebro, tal como tejidos de tumor de cerebro benigno o maligno. Métodos de terapia En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o una afección de un cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, la enfermedad, el trastorno o la afección es sensible al bloqueo de los canales de cloruro o modulación de los canales de BKCa, y el método comprende administrar a un cuerpo animal vivo, incluyendo un ser humano, en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención. Las indicaciones médicas preferidas contempladas de conformidad con la invención son aquellas indicadas arriba. Se contempla actualmente que los intervalos de dosificación apropiados son 0.1 hasta 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente, y especialmente -100 miligramos diariamente, dependiente como de costumbre del modo exacto de administración, la forma en la cual es administrado, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario responsable. Cuando es administrado en combinación con los compuestos conocidos en el arte previo para el tratamiento de las enfermedades, el régimen de la dosis puede ser reducido. Terapia combinada El uso de los compuestos de la invención puede ser combinado con el uso de otros compuestos útiles para el tratamiento, la prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o afección sensible al bloqueo de los canales de cloruro . Como un ejemplo, los compuestos pueden ser utilizados en combinación con uno o más fármacos adicionales útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad sensible a la inhibición de angiogénesis , tal como compuestos útiles para tratamiento anti-metastático . Tales fármacos adicionales incluyen compuestos citotóxicos, compuestos antimitóticos , y antimetabolitos . Ejemplos de compuestos citotóxicos (incluyendo agentes de alquilación citotóxica) incluyen carmustina (BCNU) , fotemustina, temozolomida (temodal), ifosfamida, y ciclofosfamida . Ejemplos de compuestos antimitóticos incluyen paclitaxol (taxol) y docetaxol . Un ejemplo de antimetabolitos incluye metotrexat . Además, la composición farmacéutica para utilizarse de conformidad con la invención puede ser utilizada o administrada junto con otros tratamientos o terapias. Ejemplos de otros tratamientos o terapias incluyen radioterapia y cirugía. También, el uso de los compuestos de la invención puede ser combinado con el uso de otros compuestos que controlan el metabolismo de los huesos para el tratamiento de la enfermedad metabólica de los huesos. Tales compuestos que controlan el metabolismo de los huesos conocidos incluyen bisfofonatos tales como etidronato, pamidronato, o clodronato combinado opcionalmente con calcio; compuestos activos con receptor de estrógeno tales como estrógeno en este caso estradiol y etilestradiol , calcitonina, 1,25-dihidroxivitamina D y metabolitos de los mismos, fluoruro, hormona de crecimiento, hormona paratiroides , triodo-tirosina, enzimas que degradan el colágeno tales como inhibidores de proteasa, o agentes terapéuticos de cáncer. También, el uso de los compuestos de la invención puede ser combinado con el uso de uno o más fármacos adicionales útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o alivio es sensible a la reducción de la presión intraocular. Tales fármacos adicionales incluyen betabloqueadores , mióticos parasimpaticomiméticos , simpatomiméticos , e inhibidores de anhidrasa carbónica. Además, el uso de los compuestos de la invención se pueden combinar con otros tratamientos o terapias. El tratamiento de las enfermedades y el trastorno pueden ser crónicos o un tratamiento a largo plazo así como un tratamiento de crisis repentina en la enfermedad y trastorno. Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas nuevas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención . Mientras que un compuesto químico de la invención para utilizarse en terapia puede ser administrado en la forma de compuesto químico crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, soluciones amortiguadoras, diluyentes, y/o otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de las mismas, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en el arte previo. El portador (es) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo al recipiente del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas apropiadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral, o (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , intracerebral , intraocular) , o aquellos en una forma apropiada para la administración mediante la inhalación o insuflación, incluyendo polvos y administración líquida de aerosol, o mediante sistemas de liberación sostenida. Ejemplos apropiados de los sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de los polímeros hidrofobicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, las matrices pueden ser en la forma de artículos formados, por ejemplo películas o microcápsulas . El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante convencional, portador, o diluyente, de este modo se pueden colocar en la forma de composiciones y dosificaciones unitarias farmacéuticas de los mismos. Tales formas incluyen sólidos, y particularmente tabletas, cápsulas llenas, formas de polvo y gránulos, y líquidos en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas llenas con los mismos, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación de unidad pueden contener cualquier cantidad efectiva conveniente del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de la dosificación diaria prevista que se empleará . El compuesto químico de la presente invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosificación orales y parenterales . Será obvio para las personas experimentadas en la técnica que las formas de dosificación siguientes pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención . Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas de forma incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersibles . Un portador sólido puede tener una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegración de tabletas, o un material encapsulado. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido . En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones apropiados y compactas en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen desde cinco o diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de fusión baja, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" tiene la intención de incluir la formulación del compuesto activo con el material encapsulado como portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que está asi en asociación con este. De forma similar, los sellos y grageas están incluidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y grageas pueden ser utilizados como formas sólidas apropiadas para la administración oral. Para preparar los supositorios, una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicéridos de los ácidos grasos o manteca de cacao, primero se funde y el componente activo es dispersado homogéneamente en el mismo, mientras que se agita. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en los moldes clasificados apropiados, se les permite enfriarse, y de este modo solidificar. Las composiciones apropiadas para administración vaginal pueden ser presentadas como óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen además del ingrediente activo portadores tales como se conocen en el arte para ser apropiado. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilen glicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en la solución de polietileno glicol acuosa. El compuesto químico de conformidad con la presente invención puede ser formulado de este modo para administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y puede ser presentada en forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o en envases de múltiples dosis con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenida por el aislamiento aséptico de sólido estéril o por la liofilización de la solución, para la constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo agua libre de pirógenos, estéril, antes de usar. Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes , estabilizadores y de espesamiento, apropiados de acuerdo a lo deseado. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden ser realizadas mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones de forma sólida, previstas para conversión poco antes de utilizar las preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo tales preparaciones pueden comprender los colorantes, saborizantes , estabilizadores, soluciones amortiguadoras, dulcificantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores , y similares. Para administración tópica a la epidermis el compuesto químico de la invención puede ser formulado como ungüento, crema o loción, o como parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes de espesamiento y/o gelificación apropiados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes de emulsificación, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, o agentes colorantes. Las composiciones apropiadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido apropiado. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o aerosol. Las composiciones pueden ser proporcionadas en forma única o múltiples dosis. La administración al tracto respiratorio puede también ser lograda por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo es suministrado en un empaque presurizado con un propulsor apropiado tal como un clorofluorocarbono (CFC, por sus siglas en inglés) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano , dióxido de carbono, u otro gas apropiado. El aerosol también puede contener convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada por la provisión de una válvula medida. Alternativamente los ingredientes activos pueden ser suministrados en la forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo apropiado tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP, por sus siglas inglés) . Convenientemente el portador de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o empaques de ampolla de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador. En composiciones previstas para administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales , el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeña por ejemplo de la orden de 5 mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en el arte previo, por ejemplo mediante micronizacion. Cuando se desea, pueden ser empleadas composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo . Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el empaque que contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello, o gragea misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada . Las tabletas o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua son composiciones preferidas. Detalles adicionales en las técnicas para la formulación y administración pueden ser encontradas en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co . , Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo, que mejora los síntomas o la afección. Eficacia y toxicidad terapéutica, por ejemplo ED50 y LD50, pueden ser determinadas por procedimientos farmacológicos estándares en cultivos de células o animales de experimento. La proporción de la dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede ser expresado por la proporción LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes . La dosis administrada debe ser por supuesto ajustada cuidadosamente a la edad, peso y afección individual que es tratada, así como la ruta de administración, forma y régimen de dosificación, y el resultado deseado, y la dosificación exacta debe ser por supuesto determinada por el médico. La dosificación real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que es tratada, y está dentro de la discreción del médico, y se puede variar por la titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, actualmente se contempla que las composiciones farmacéuticas contienen desde aproximadamente 0.1 hasta 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, lo más preferido desde aproximadamente 1 a hasta aproximadamente 10 mg, son apropiadas para tratamientos terapéuticos . El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio puede, en ciertos casos, ser obtenido en una dosificación tan baja como 0.1 µg kg i.v. y 1 pg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación se considera actualmente ser aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.1 yg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y desde aproximadamente 1 µg/k.g hasta aproximadamente 100 mg/kg/día p.o. EJEMPLOS La invención además es ilustrada con referencia a los ejemplos siguientes, que no tienen la intención de ser de ninguna forma limitantes al alcance de la invención de acuerdo a lo reivindicado. Ejemplo 1 4-Amino-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-carbonitrilo En 250 mi de agua y 500 mi de 1 , 2-dimetoxietano, fueron mezclados 26.5 g de ácido 4- (trifluorometil ) bencenoboronico , g de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo y 57.9 g de carbonato de potasio. La mezcla fue burbujeada con nitrógeno por 10 minutos, después se agregó 1 g de cloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio (II) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se agregaron 700 mi de agua y fueron extraídos con 800 mi de acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada primero con 300 mi de cloruro de sodio saturado, después 300 mi de cloruro de calcio 2 M y al final con 300 mi de agua. La fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio, evaporada a un aceite y triturado con éter. Producción 30.5 g (92%). Ejemplo 2 4-Amino-N-hidroxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-carboxamida 4-Amino-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-carbonitrilo (10 g) fueron disueltos en 250 mi de metanol y se agregaron 5.6 g de hidrocloruro de hidroxilamina y 8.1 g de trietilamina . La mezcla de reacción fue agitada a 50°C durante la noche, se agregaron 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. La fase de agua fue extraída con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron lavadas con 100 mi de agua y después con 100 mi de cloruro de sodio saturado. La fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio y evaporada hasta un aceite. Producción de 10.8 g (96%). Ejemplo 3 3- (4-Amino-4 ' -trifluorometilo-bifenil-3-il ) -4H- [1,2,4]-oxadiazol-5-ona El sodio (1.6 g) fue agitado en 200 mi de etanol seco hasta que fue disuelto, a la solución se le agregaron 10.8 g de 4-amino-N-hidroxi-4 ' -triluorometil-bifenil-3 -carboxamida y 16 g de carbonato de dietilo, la mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 85°C, evaporado hasta un aceite, el residuo fue disuelto en acetato de etilo, la fase orgánica fue extraída con NaOH acuoso 4 N. La fase acuosa fue hecha ácidica, con ácido clorhídrico concentrado y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con cloruro de sodio acuoso saturado, secada con sulfato de magnesio y evaporada hasta un aceite. El residuo fue disuelto en 150 mi de etanol en ebullición. La solución fue enfriada a temperatura ambiente el producto cristalizado, fue aislado mediante filtración y secado. Producción de 5.1 g (45%) . Ejemplo 4 N- (3, 5-Difluoro-fenil) - ' - [3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -4 ' -trifluorometil-bifenil-4-il ] urea En 100 mi de tolueno seco fueron suspendidos 5 g de 3- (4-amino-4 ' -trifluorometilo-bifenil-3-il ) -4H- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-ona y se agregaron 2.5 g de 3,5-difluorofenil isocianato, la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, se agregaron 1.3 g de 3 , 5-dif luorof enil isocianato y la agitación continuo durante la noche. Se agregaron 3 , 5-dif luorof enil isocianato (1.3 g) y 100 mi de ace t oni t r i 1 o , la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 90 minutos y evaporada hasta sequedad. El residuo fue disuelto en 100 mi de acetona en ebullición, después enfriado a 0°C y filtrado. El precipitado fue recristalizado desde 200 mi de etanol, después de la filtración mientras que la solución estaba caliente, se agregaron 400 mi de agua. El producto fue aislado mediante filtración. Producción de 4 g (54%) punto fusión > 150°C descomp . Análogamente fueron realizados: N- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil ) -N' -{3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2,4] -oxadiazol-3-il) -4 ' -trifluorometil-bifenil -4-il} urea: Punto de fusión > 139°C descomp. N- (3-Bromo-fenil) -N' -{3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2,4] -oxadiazol-3-il) -4 ' -trifluorometil-bifen-4-il}urea . Punto de fusión > 200 °C descomp. N- (2-Cloro-fenil) -N' -{3 (5-oxo-4, 5-dihidro- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ) -4 ' -trifluorometilo-bifenil-4-il ] urea . Punto de fusión 220-222°C. Ejemplo 5 Conductancia de cloruro de eritrocito humano in vitro La conductancia de cloruro fue medida de conformidad con el procedimiento de acuerdo a lo descrito en el párrafo de "biología" de la especificación de WO 00/24707. El parámetro calculado de estos estudios es el valor de IC50 - la concentración en la cual 50% de los canales de cloruro se bloquean . El primer compuesto del ejemplo 4, N- (3 , 5-difluoro-fenil) -N' - [3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ) -4'-trifluorometil-bifenil-4-il ] urea, muestra un valor IC50 de 0.28 µ? .

Ejemplo 6 Efecto de canal aniónico regulado por volumen (VRAC) La actividad en el canal aniónico regulado por volumen (VRAC) fue probada por la técnica control de parche de célula completa usando células embrionarias humanas del riñon (HEK293) de acuerdo a lo descrito en Helix et al, J Membr . Biol. 2003 196 (2).· 83-94, Para abreviar, el VRAC fue activado por la inflamación de la célula en la solución de sal extracelular (tonicidad del 75%) hipotónica y la corriente aniónica obtenida por rampas de voltaje fue medida contra tiempo. Después de que la estabilización de la corriente del compuesto a ser probada fue agregada a la solución extracelular y el bloque dependiente del tiempo fue seguido para el cálculo del valor D. El primer compuesto del ejemplo 4, N- (3 , 5-Difluoro-fenil) -N' - [3 (5-oxo-4 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -4 ' - trifluorometil-bifenil-4-il ] urea, muestra un valor KD de 0.23 µ?. Ejemplo 7 Reconocimiento del canal BK humano La influencia de un compuesto en las corrientes de la membrana fue determinada electrofisiológicamente en Xenopus Oocytes capaz de expresar los canales humanos BK, y la corriente a través de los canales fue registrada utilizando la técnica de control de voltaje de dos electrodos clásica. El primer compuesto del ejemplo 4, N- ( 3 , 5-difluoro- fenil) -?' - [3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ) 4 ' -trifluorometil-bifenil-4-il ] urea, fue sometido a esta determinación en las concentraciones de 0.3 µ? del compuesto de prueba, y causó un aumento de la corriente BK relativo a la corriente básica de más de 200%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto químico de la Fórmula I cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizado porque R°, Rm, Rp, R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente uno de otro representan hidrógeno, halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , alquilo o alcoxi .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° representa hidrógeno; Rm representa hidrógeno; y Rp representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo o alcoxi.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° representa hidrógeno; Rm representa hidrógeno; y R representa halo o trifluorometilo .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R3, R4, R5 y R6 representan hidrógeno; y R2 representa halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , alquilo o alcoxi.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2, R4, R5, y R6 representan hidrógeno; y R3 representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo, o alcoxi.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2, R5, y R6 representan hidrógeno; y R3 y R4 independientemente uno de otro representa halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , alquilo, o alcoxi.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2, R4, y R6 representan hidrógeno; y R3 y R5 independientemente uno de otro representan halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , alquilo, o alcoxi.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es N- (3 , 5-Difluoro-fenil) -N- [3- ( 5-oxo-4 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -4 ' -trifluorometil-bifenil-4-il ] urea; N- ( 4-Cloro-3 -trifluorometil-fenil ) -N' - { 3 - (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2,4] -oxadiazol-3-il ) -4 ' -trifluorometil-bifeni1-4- il) urea; N- ( 3 -Bromo-fenil) -N' -{3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2,4]-oxadiazol-3-il ) -4 ' -trifluorometil-bifen-4-il}urea; N- ( 2-Cloro-fenil) -N-{3- ( 5-oxo-4 , 5-dihidro- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ) -4 ' -trifluorometil-bifenil-4-il ] urea ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible al bloqueo de canales de cloruro o modulación de canales de BKca.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la enfermedad, trastorno o afección sensible al bloqueo de canales de cloruro o modulación de canales de BKCa es un osteoclasto relacionado con una enfermedad de los huesos osteoporosis , osteoporosis postmenopáusica , osteoporosis secundaria, metástasis a huesos por cáncer de pecho osteolítico, invasión de cáncer osteolítico, enfermedad de Paget de los huesos, cáncer, cáncer metastático, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de pecho, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer ovárico, melanoma, hepatoma, sarcoma, linfoma, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , retinopatía, retinopatía diabética, retinopatía diabética prolif erativa, edema macular diabético (DME) , retinopatía isquémica, oclusión de la arteria o vena retiniana, retinopatía de la precocidad, glaucoma neovascular, neovasculari zación corneal, hipertensión ocular, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma de ángulo abierto crónico, glaucoma de ángulo cerrado e inyección ciliar causada por glaucoma de ángulo cerrado, artritis reumatoide, psoriasis, anemia falciforme, aterosclerosis , isquemia, lesión por reperfusión, hipertensión, restenosis, inflamación arterial, isquemia del miocardio o enfermedad cardíaca isquémica, hiperreactividad de las vías respiratorias, pneumoconiosis , aluminosis , antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis, sarcoidosis, beriliosis, enfisema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) , lesión pulmonar aguda (ALI) , enfermedad pulmonar infecciosa aguda o crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis, bronquitis crónica, bronquitis con silbido, excerbacion de hiperreactividad de la vías respiratorias o fibrosis cística, o tos incluyendo tos crónica, excerbacion de hiperreactividad de las vías respiratorias, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, enfermedades inflamatorias pulmonares, o enfermedades infecciosas respiratorias agudas o crónicas, incontinencia urinaria, psicosis, epilepsia o dolor.
12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento útil para aumentar la permeabilidad de la barrera de sangre en el cerebro.
13. Un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un cuerpo de un animal vivo, que incluye un ser humano, cuyo trastorno, enfermedad o afección es sensible al bloqueo de canales de cloruro o modulación de canales de BKCa, caracterizado porque comprende el paso de administrar a tal cuerpo de animal vivo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.