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MX2008011018A - Inhibidores de receptor sigma. - Google Patents

Inhibidores de receptor sigma.

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Publication number
MX2008011018A
MX2008011018A MX2008011018A MX2008011018A MX2008011018A MX 2008011018 A MX2008011018 A MX 2008011018A MX 2008011018 A MX2008011018 A MX 2008011018A MX 2008011018 A MX2008011018 A MX 2008011018A MX 2008011018 A MX2008011018 A MX 2008011018A
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MX
Mexico
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substituted
unsubstituted
cyclohexyl
pyrazol
yloxy
Prior art date
Application number
MX2008011018A
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English (en)
Inventor
Rosa Cuberes-Altisen
Joerg Holenz
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of MX2008011018A publication Critical patent/MX2008011018A/es

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Abstract

La invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) que tienen actividad farmacológica hacia el receptor s, con procedimientos para la preparación de dichos compuestos, con composiciones farmacéuticas que los comprenden y con su uso para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en la cual está involucrado el receptor s. (ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DE RECEPTOR SIGMA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma (s), y más particularmente con algunos derivados de pirazol, con procedimientos de preparación de dichos compuestos, con composiciones farmacéuticas que los comprenden y con su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento de psicosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La búsqueda por agentes terapéuticos nuevos que ha ayudado en gran medida en años recientes en una mejor comprensión de la estructura de proteínas y otras biomoléculas relacionadas con enfermedades obj etivo . Una clase importante de estas proteínas son el receptor sigma (s), un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) el cual se puede relacionar con efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardíacos de opioides. A partir de estudios de la biología en función de los receptores s se han presentado pruebas de que los ligandos de receptor o pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento tales como distonia y discinesia tardía y alteraciones motoras relacionadas con corea de Huntington o síndrome de Tourette y enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1 990, 42 , 355). Se ha informado que el ligando de receptor s conocido rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Snyder, S .H. , Largent, B . L. J. Neuropsychiatry 1989, 1 , 7). Los sitios de unión s tienen afinidad preferencial por los isómeros dextrogiratorios de ciertos benzomorfanos opiáceos tales como (+)SKF 1 0047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y también para algunos narcolépticos tales como haloperidol . El receptor s tiene por lo menos dos subtipos, los cuales se pueden diferenciar por isómeros estereoselectivos de estos medicamentos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (s- l ) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (s-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. Los ligandos a endógenos no se conocen, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos de medicamentos mediados por el sitio a incluyen modulación de la función de receptor glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. et al. , Trends Pharmacol. Sci. , 1 992, 1 3 : 85-86). La mayor parte de los estudios han implicado que los sitios de unión s (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transducción de señales. Los medicamentos reportados como ligandos s selectivos se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. , 1 996, 93 : 8072-8077). La existencia de receptores a en el SNC, sistema inmunitario y endocrino han sugerido una probabilidad de que puedan servir como enlace entre los tres sistemas. En vista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de agonistas o antagonistas del receptor o, se ha realizado un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. De esta manera, la técnica anterior describe diferentes ligandos de receptor s . La solicitud de patente internacional WO 91 /09594 describe de manera genérica una clase amplia de ligandos de receptor a, algunos de los cuales son compuestos de 4-fenilpiperidina, -tetrahidropiridina o -piperazina que tienen un sustituyente, opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o alcoxialquilo en el átomo de N del anillo. Los términos arilo y heteroarilo se definen por mención al número de dichos sustituyentes. La solicitud de patente europea EP 0 414 289 Al describe de manera genérica una clase de derivados de 1 ,2,3,4-tetrahidroespiro[naftaleno- l ,4'-piperidina] y 1 ,4-dihidroespiro[naftaleno-1 ,4'-piperidina] sustituidos en el átomo de N de piperidina con un grupo hidrocarburo que se afirma tiene actividad selectiva antagonista del receptor a. El término hidrocarburo, como se define en esta patente, abarca todos los posibles grupos de cadena lineal, cíclica, heterocíclica, etc. No obstante, sólo los compuestos que tienen bencilo, fenetilo, cicloalquilmetilo, furilo o tienilmetilo o alquilo inferior o alquenilo, como el sustituyente hidrocarburo en el átomo de nitrógeno de piperidina se describen de manera específica. Se establecen los compuestos para desplazar la di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios s con potencias mejores a 200 nM. Se menciona a l -bencil- 1 ,2,3 ,4- tetrahidroespiro [naftalen- l ,4'-piperidina] como un compuesto particularmente preferido. La solicitud de patente europea EP 0 445 974 A2 describe de manera genérica los derivados correspondientes de espiro [indano- l ,4'-piperidina] y espiro [benzociclohepteno-5 ,4'-piperidina] . Nuevamente, los compuestos se establecen únicamente para desplazar di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios s con potencias mej ores de 200 nM. La solicitud de patente europea EPO 43 1 943 A se relaciona con una clase adicional extremadamente amplia de compuestos espiropiperidina sustituidos en el átomo de N-de piperidina y que se afirma son útiles como antiarrítmicos y para función dañada de la bomba cardíaca. Dicha aplicación ej emplifica varios compuestos, la mayoría de los cuales contienen un sustituyente oxo y/o sulfonilamino en el sistema de anillo cíclico espiro . Del resto de los compuestos, la parte principal tiene otro sustituyente polar unido al núcleo espiro y/o tienen algunos sustituyentes polares en el sustituyente sobre el átomo de N de piperidina. No se proporciona sugerencia o indicación acerca del efecto de los compuestos sobre el receptor s . Las solicitudes de patentes EP 5 1 8 805 A y WO 02/ 102387 describen ligandos de receptor s que tienen estructuras de piperidina y espiropiperidina. Con respecto a la estructura química de los compuestos descritos en la presente solicitud de patente, existen ciertos documentos en la técnica anterior los cuales describen derivados de pirazol caracterizados, entre otras cosas, por estar sustituidos por grupos aminoalcoxi en diferentes posiciones del grupo pirazol . La patente de E.U.A. 4,337,263 describe l -aril-4-arilsulfonil-3-aminopropoxi- l H-pirazoles, en donde el grupo amino puede estar constituido por un grupo N-ciclo tal como un grupo morfolina, piperidina o pirrolidina. Se utilizan como agentes hipolipemiantes o hipocolesteroleminates. La patente FR 2301 250 describe compuestos similares a los mencionados antes tales como 1 ,4-diaril-3 -aminoalcoxipirazoles en donde el grupo amino comprende pirrolidina, piperidina, hidroxipiperidina, morfolina o derivados de piperazina. La solicitud de patente E.U.A. 2003/0144309 se relaciona con pirazoles con su posición 3 sustituida por un grupo dimetilaminoetoxi y presentes en su posición 4 con un grupo pirimidina. Se utilizan como inhibidores de actividad de JNK3 , Lck o Src cinasa. La solicitud de patente internacional WO 02/092573 describe compuestos pirazol sustituidos como inhibidores de SRC y otras proteínas cinasas. La solicitud de patente internacional WO 2004/01 7961 describe compuestos pirazol en donde la posición 3 está sustituida por un grupo alcoxi unido directamente a una amida cíclica, los cuales se utilizan para tratar terapéuticamente y/o evitar una condición relacionada con hormona sexual en un paciente. La patente de E.U.A. 6,492,529 describe derivados pirazol los cuales se utilizan para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estos compuestos presentan en la posición 5 un grupo urea unido en algunos casos a un grupo morfolino etoxi. La solicitud de patente internacional WO 04/01 6592 se refiere a compuestos pirazol para inhibir prenilación de proteína, el cual comprende en la posición 5 , entre otros, un grupo alcoxi unido directamente a una amida cíclica. No obstante, ninguno de estos documentos sugiere el efecto de estos compuestos en el receptor s. Aún existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor s, que sean tanto eficaces como selectivos y que tengan buenas propiedades de "medicamentos" es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con administración, distribución, metabolismo y excreción.
DESCRIPCION BREVE DE LA INVENCION Hemos encontrado ahora una familia de derivados de pirazol estructuralmente distintos los cuales son inhibidores particularmente selectivos del receptor s. Los compuestos presentan un grupo pirazol el cual está caracterizado por la sustitución en la posición 3 por un grupo alquilo unido directamente a un nitrógeno. La invención se relaciona con un compuesto de fórmula I: (I) en donde Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; Y se selecciona de fenilo o naftilo sustituido o no sustituido; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido o no sustituido; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido; heterociclilo sustituido o no sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido ; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5 , 6, 7 ú 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R8 y R se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. La invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula I : (I) en donde Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -ORg, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)Rg, -S (0)t-Rg, -NR8R , - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; Y se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido o no sustituido ; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido; heterociclilo sustituido o no sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido ; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5, 6, 7 ú 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiomeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos . La invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula I : en donde Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno , alquilo sustituido o no sustituido , ci cloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido , alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido , -COR8 , -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S (0)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido , cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido , arilo sustituido o no sustituido , arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8 , -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8 , -CN, -OR8 , -OC(0)R8 , -S (0)t-R8 , -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; Y se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido o no sustituido; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido ; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5 , 6, 1 ú 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. La invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula I: en donde Rj se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0),-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; Y se selecciona de terbutilo o ciclohexilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido ; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5, 6, 7 ú 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo. En una modalidad preferida el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula IB : (IB) en la cual Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR , -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORg, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido ; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5, 6, 7 ú 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo. En otra modalidad preferida, el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula IC : en donde Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NRgR9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NRg, -CN, -OR8, -OC(0)Rg, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5, 6, 7 ú 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiomeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiomeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. En una modalidad, Ri de fórmulas I o Ib se selecciona de H, halógeno, -COR8 o alquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente se selecciona de H, Cl, metilo o acetilo. En una modalidad, R i de fórmulas I o Ib es hidrógeno.
En una modalidad, R2 de fórmulas I o Ib es H, arilo, C(0)OR8 o alquilo, preferiblemente metilo, isopropilo, fenilo, C(0)0-C2H5 o H. En una modalidad, n de fórmula I o Ib se selecciona de 2, 3 , 4, preferiblemente 2. En una modalidad, R5 y R6 de fórmula I o Ib se seleccionan de hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo . En una modalidad, R5 y R6 de fórmula I o Ib forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; preferiblemente forman un heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 ó 6 átomos en el anillo, opcionalmente con un átomo de C en el anillo que está sustituido por un heteroátomo que se selecciona de N, S u O, de manera más preferible forma una forma sustituida o no sustituida de piperidina, pirrolidina, piperazina o morfolina, especialmente la forma no sustituida de piperidina, pirrolidina o morfolina. Los ej emplos especialmente preferidos de acuerdo con la invención se seleccionan de: • -- 1 -[2-( l -terbutil- l H-pirazol-3 -iloxi)etil] -piperidina • --4- [2-( 1 -terbutil- l H-pirazol-3 -iloxi)etil] -morfolina • --2-( l -terbutil- l H-pirazol-3 -iloxi)-N,N-dietiletanamina • -- 1 -terbutil-3 - [2-(pirrolidin- l -il)etoxi] - l H-pirazol • --4-(2-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-morfolina • --1 -(2-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-piperidina • --2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina • 1 -ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l -il)etoxi)-lH-pirazol; • 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • l-(4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • l-(2-(l -ciclohexil-1 H-pirazol-3-iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • 2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • l-ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin-l -il)etoxi)-lH-pirazol; • l-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • 4-(2-(l -ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; • 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • l-(4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona; • 4-(l -ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan- 1-amina; • 4-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-l -amina; • 1 -ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-lH-pirazol; • l-ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-lH-pirazol; • l-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • l-(4-(l -ciclohexil-1 H-pirazol-3-iloxi)butil)-piperidina; • 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • 4-(4-(l -ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • 4-(4-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-morfolina; • 4-(4-(l -ciclohexil-1 H-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • 1 -(4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin- 1 -il)etanona; • l-(4-(4-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l -il)etanona; • oxalato de -l-[2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]piperidina; • oxalato de ~4-[2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]morfolina; • oxalato de — 2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • oxalato de --l-terbutil-3-[2-(pirrolidin-l-il)etoxi]-lH-pirazol; • oxalato de --4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; • oxalato de --l-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)etil)piperidina; • oxalato de --2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina • oxalato de l-ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de l-(4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona; · oxalato de l-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • oxalato de 2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • oxalato de l-ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; • oxalato de l-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; · oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de l-(4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3- iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • oxalato de 4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan- 1 -amina; • oxalato de 4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-1 -amina; • oxalato de l-ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-lH-pirazol; • oxalato de l-ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-lH-pirazol; · oxalato de l-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • oxalato de l-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; · oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-l H-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de l-(4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l -il)etanona; o • oxalato de l-(4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3- iloxi)butil)piperazin- l-il)etanona; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado, u otra sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
Un subgrupo especialmente preferido de ejemplos de acuerdo con la invención se seleccionan de: • --1 -[2-(l -terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]-piperidina • --4-[2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]-morfolina • --2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina • --1 -terbutil-3-[2-(pirrolidin-l -il)etoxi]-l H-pirazol • oxalato de --l-[2-(l-terbutil-lH-pirazol-3- iloxi)etil]piperidina; • oxalato de — 4-[2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]morfolina; • oxalato de --2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N- dietiletanamina; • oxalato de ~l-terbutil-3-[2-(pirrolidin-l-il)etoxi]-lH-pirazol; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, o preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado, u otra sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. Otro subgrupo especialmente preferido de ejemplos de acuerdo con la invención se seleccionan de: • --4-(2-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-morfolina • --1 -(2-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-piperidina • --2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina • l-ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l -il)etoxi)-lH-pirazol; • 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • l-(4-(2-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • 1 -(2-(l -ciclohexil-1 H-pirazol-3-iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • 2-(l -ciclohexil-5-metil-l H-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • l-ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; • l-(2-(l -ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • 4-(2-(l -ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; • 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6- dimetilmorfolina; • l-(4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona; • 4-(l -ciclohexil-5-metil-l H-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-1-amina; • 4-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-l -amina; • l-ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin-l -il)butoxi)- 1H-pirazol; · l-ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-lH-pirazol; • 1 -(4-(l -ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • l-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • 4-(4-(l -ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • 4-(4-(l-ciclohexil-l H-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • l-(4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; • 1 -(4-(4-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; • oxalato de --4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; · oxalato de --l-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • oxalato de --2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina • oxalato de l-ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 1 -(4-(2-(l -ciclohexil-1 H-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin- 1 -il)etanona; · oxalato de l-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • oxalato de 2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • oxalato de l-ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; • oxalato de l-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; · oxalato de l-(4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • oxalato de 4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-1 -amina; • oxalato de 4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-1 -amina; • oxalato de l-ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-lH-pirazol; • oxalato de l-ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-lH-pirazol; · oxalato de l-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • oxalato de l-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 4-(4-( l -ciclohexil- l H-pirazol-3 -iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-( l -ciclohexil- l H-pirazol-3 -iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; · oxalato de l -(4-(4-( l -ciclohexil-5-metil- l H-pirazol-3 -iloxi)butil)piperazin- l -il)etanona; o • oxalato de l -(4-(4-( l -ciclohexil- l H-pirazol-3 -iloxi)butil)piperazin- l -il)etanona; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado, u otra sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. Otro aspecto de la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o solvato del mismo. En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto como se define en lo anterior o una sal, enantiómero, precursor o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o IB para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por el receptor s. En otra modalidad preferida, los compuestos como se definen en lo anterior se utilizan en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de diarrea, trastornos de lipoproteína, síndrome metabólico, tratamiento de concentraciones elevadas de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta, ifiipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia que incluye el trastorno tanto esporádico como familiar (hipertrigliceridemia heredada), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencia en el aprendizaj e, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina, ; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, depresión, estrés, condi ción psicótica, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer; trastornos de ingestión de alimento, la regulación del apetito, para la reducción, incremento o mantenimiento del peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, preferiblemente diabetes tipo II causada por obesidad; o el uso con una herramienta farmacológica, como ansiolítico o como inmunosupresor. En una modalidad más preferida, el medicamento es para el tratamiento de dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras condiciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica. Las preferencias y modalidades mencionadas antes se pueden combinar para proporcionar compuestos o usos preferidos adicionales.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos típicos de esta invención inhiben de manera eficaz y selectiva al receptor a. En la presente descripción los siguientes términos tienen el significado indicado : "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de átomos de carbono e hidrógeno que no contienen saturación, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terbutilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo opcionalmente pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un arilo, halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Si está sustituido por arilo tenemos un radical "aralquilo" tal como bencilo y fenetilo. El término "alquenilo" se refiere a un radical alquilo que tiene por lo menos 2 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados.
El término "cicloalquilo " se refiere a un radical monocíclico o bicíclico estable de 3 a 1 0 miembros el cual está saturado o parcialmente saturado y el cual consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno tal como ciclohexilo o adamantilo. A menos que se establezca de otra manera específicamente en la especificación, el término "cicloalquilo" significa incluir radicales cicloalquilo los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, etc. El término "arilo" se refiere a radicales de anillo sencillo y múltiple que incluyen radicales de anillo múltiple que contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a 1 8 átomos de carbono en el anillo tal como un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo . El radical arilo opcionalmente puede estar sustituido por uno o más sustituyentes tales como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc. El término "heterociclilo " se refiere a un radical de anillo de 3 a 1 5 miembros estable el cual consiste de átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, de manera más preferible, un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Puede ser aromático o no aromático. Para los propósitos de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico el cual puede incluir sistemas de anillo fusionado y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo opcionalmente pueden estar oxidados; el átomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado ; y el radical heterociclilo puede estar saturado parcial o completamente o ser aromático. Los ej emplos de dichos heterociclos incluyen, pero no se limitan a azepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, coumarina, morfolina, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc. El término "heterociclilalquilo " en consecuencia se refiere a un radical "heterociclilo" que está conectado vía una cadena " alquilo" . El término "alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORa en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, etc. El término " amino " se refiere a un radical de la fórmula -NH2, -NHRa o -NRaRb, opcionalmente cuaternizado. Los términos "halo" o "hal" se refiere al halógeno tal como bromo, cloro o flúor. Las referencias en la presente a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren a la porción especificada que puede estar sustituida en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ej emplo, halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; amino, azido; ésteres, por ej emplo ésteres de ácido carbónico, etc. ; grupos (C=0) tales, por ej emplo, acetilo, propanoilo, etc. ; grupos alquilo que incluyen a aquellos grupos que tienen 1 a aproximadamente 2 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y de manera más preferible 1 -3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo que incluyen grupos con 1 o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 carbonos o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi con uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o l a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio que incluyen aquellas porciones que tienen uno o más enlaces tioéter y de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellas porciones que tienen 1 o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellas porciones que tienen 1 o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como los grupos que tienen 1 o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más átomos de carbono, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo . A menos que se indique de otra manera, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, cada sustitución es independiente de la otra. A menos que se establezca de otra manera, los compuestos de la invención también significa la inclusión de compuestos los cuales difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ej emplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbón por un carbón enriquecido con 1 3C o 1 4C o un nitrógeno enriquecido con 1 5N están dentro del alcance de esta invención. El término "sales, solvatos o precursores farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato o cualquier otro compuesto, farmacéuticamente aceptable, el cual, cuando se administra al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe en la presente. No obstante, se apreciará que las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención dado que estas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, precursores y derivados se puede llevar a cabo por métodos conocidos en la técnica. Por ej emplo, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que se proporcionan en la presente se sintetizan a partir del compuesto de origen el cual contiene una porción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente dichas sales se preparan, por ej emplo, al hacer reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada o del ácido en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Los ej emplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato. Los ej emplos de las sales de adición alcalina incluyen sales inorgánicas tales como, por ej emplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio y sales alcalinas orgánicas tales como, por ej emplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilemetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos. Los derivados particularmente favorecidos o precursores son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ej emplo al permitir que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre) o el cual incrementa el suministro del compuesto de origen a un compartimiento biológico (por ej emplo el cerebro o el sistema linfático) en relación a la especie de origen. Cualquier compuesto que sea un precursor de un compuesto de fórmula (I) o (IB) está dentro del alcance de la invención. El término "precursor" se utiliza en su sentido más amplio y abarca a aquellos derivados que se convierten in vivo a los compuestos de la invención. Dichos derivados se le ocurrirán con facilidad a aquellos expertos en la técnica e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula, y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales de metal, carbamatos y amidas. Los ej emplos de métodos bien conocidos para producir un precursor de un compuesto de acción dada se conocen por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar, por ej emplo, en Krogsgaard-Larsen et al. en "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (Abril 2002) . Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina ya sea como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatacion se conocen generalmente dentro de la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad particular, el solvato es un hidrato. Los compuestos de fórmula (I) o (IB) o sus sales o solvatos preferiblemente están en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se quiere indicar, por ej emplo, que tienen un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable que excluye los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores y que no incluyen material que se considera tóxico a los niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza de la sustancia de medicamento preferiblemente son superiores a 50%, de manera más preferible superiores a 70%, de manera más preferible superiores a 90%. En una modalidad preferida, es superior a 95% del compuesto de fórmula (I) o (IB), o de sus sales, solvatos o precursores. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) o (IB) descrito en lo anterior pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros que dependen de la presencia de enlaces múltiples (por ej emplo Z, E) . Los isómeros solos, enantiómeros o diastereoisómeros y mezclas de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) o (IB) definidos en lo anterior se pueden obtener por procedimientos de síntesis disponibles similares a los descritos en la patente de E.U.A. 4,337,263 o FR 2 472 564. Por ej emplo, se pueden preparar al condensar un compuesto de fórmula (Ilb) : (II) en la cual R1 } R2 e Y son como se define en lo anterior en las fórmulas (I), con un compuesto de fórmula (III) : (III) en la cual R5, R6 y n son como se definen en lo anterior en la fórmula (I). La reacción de los compuestos de fórmulas (II) y (III) preferiblemente se llevan a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 120°C en un solvente aprótico pero no se limitan a dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica tal como K2C03. Un esquema general para sintetizar los compuestos (II), (I) o (IB) es: Esquema general de síntesis Esquema I: Esquema II Esquema III El compuesto (II) intermediario también se puede preparar como se describe en la bibliografía (véase L.F. Tietze et al., Syntehsis, (11), 1079-1080, 1993; F. Effenberger y W. Hartmann, Chem. Ver. 102(10), 3260-3267,1 969; ambas citas se incorporan en la presente como referencia). También se puede proporcionar por métodos convencionales, como se puede ver en los ejemplos de síntesis de la presente solicitud de patente. Los compuestos de fórmula (III) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos convencionales. Si se desea, los productos de reacción que se obtengan se pueden purificar por métodos convencionales tales como cristalización y cromatografía. Cuando los procedimientos descritos en lo anterior para la preparación de los compuestos de la invención generan mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Si existen centros quirales, los compuestos se pueden preparar en forma racémica o se pueden preparar enantiómeros individuales ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Una forma preferida farmacéuticamente aceptable es la forma cristalina que incluye dicha forma en composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos las porciones iónicas y de solventes adicionales también deben ser no tóxicas. Los compuestos de la invención pueden estar presentes en formas polimórficas diferentes, si se pretende que la invención abarque la totalidad de dichas formas. Otro aspecto de esta invención se relaciona con un método para tratar o evitar una enfermedad medida por receptor o, método el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en lo anterior o una composición farmacéutica de los mismos. Entre las enfermedades mediadas por a que se pueden tratar están diarrea, trastornos de lipoproteínas, síndrome metabólico, tratamiento de concentraciones elevadas de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta, hipericolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia que incluye trastorno tanto esporádico como familiar (hipertrigliceridemia heredada), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencia de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, depresión, tensión o estrés, dolor, dolor especialmente neuropático, dolor inflamatorio u otras condiciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica, condición psicótica, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer; trastornos de ingestión de alimentos, regulación de apetito para reducción, incremento o mantenimiento del peso corporal para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, preferiblemente diabetes tipo II causada por obesidad. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como herramienta farmacológica o como ansiolítico o inmunosupresor. El término "herramienta farmacológica" se refiere a la propiedad de los compuestos de la invención a través de los cuales son ligandos particularmente selectivos para receptores s lo cual implica que el compuesto de fórmula I, descrito en esta invención, se puede utilizar como un modelo para probar estos compuestos como ligandos a, por ejemplo, cuando se sustituyen ligandos radioactivos y también se pueden utilizar para elaborar modelos de acciones fisiológicas relacionadas con receptores a . La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención o una sal, derivado, precursor o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente. Los ej emplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral. En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas están en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las formas de dosis adecuadas para administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, j arabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabes, goma acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona, materiales de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de elaboración de comprimidos, por ej emplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ej emplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio . Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de combinación, relleno o elaboración de comprimidos. Se pueden utilizar operaciones de combinación repetidas para distribuir el agente activo a través de aquellas composiciones que utilizan grandes cantidades de materiales de relleno. Dichas operaciones son convencionales en la técnica. Se pueden preparar, por ejemplo, comprimidos mediante granulación en húmedo o en seco y opcionalmente se pueden recubrir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las composiciones farmacéuticas también se pueden adaptar para administración parenteral, tales como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en una forma de dosificación unitaria apropiada. Se pueden utilizar excipientes adecuados tales como agentes que proporcionan volumen, agentes amortiguadores o tensioactivos. Las formulaciones mencionadas se preparán utilizando métodos estándar tales como los que se describen o a los que se hace referencia en la farmacopea española y de E.U.A. y en los textos de referencia similares. La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser por cualquier método adecuado tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración peritoneal y administración intravenosa. S e prefiere la administración oral para la comodidad del paciente y el carácter crónico de las enfermedades que se van a tratar. Generalmente una cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto seleccionado, la gravedad del trastorno que es tratado y el peso del paciente. No obstante, los compuestos activos típicamente se administrarán una o más veces al día, por ej emplo 1 , 2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de 0. 1 a 1 000 mg/kg/día. Los compuestos y composiciones de esta invención se pueden utilizar con otros medicamentos para proporcionar un tratamiento combinado (terapia de combinación). Los otros medicamentos pueden formar parte de la misma composición o se pueden proporcionar como una composición separada para administración al mismo tiempo o en un momento diferente. Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente como ilustración adicional. EJEMPLOS Química: Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se sintetizan de acuerdo con el Esquema I (todo) Esquema II (ejemplos 1 a 4) y Esquema III (ejemplos 5 a 7) : Ej emplo 1 Síntesis de oxalato de 4-(2-(l-terbutil-l H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina Esquema 1 - Etapa I B .- Síntesis de 1 -terbutil- 1 H-pirazol-3 -ol Se suspende clorhidrato de terbutilhidrazina (4.5 g, 35.7 mmoles) en 35 mi de terbutanol a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla se calienta a 35°C, se agrega a gotas propiolato de etilo (3.85 g, 39.3 mmoles) y después de enfriar con hielo se se agrega lentamente terbutóxido de potasio ( 13.8 g, 107 mmoles) en porciones pequeñas. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío, se agrega agua al vacío y se extrae con diclorometano . La fase acuosa se acidifica por adición de ácido acético, se evapora a sequedad al vacío y el residuo se extrae varias veces con acetato de etilo . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan lo que proporciona 53 mg de 1 -terbutil- 1 H-pirazol-3 -ol como un sólido color beige. RMN 1H (DMSO-d6) d ppm : 9.5 (s, 1 H), 7.5 (d, J = 2.3Hz, 1 H), 5.4 (d, J = 2.3Hz, 1 H), 1 .4 (s, 9H). Etapa 2B) Síntesis de oxalato de 4- [2-( l -(terbutil- l H-pirazol-3 -iloxi)etil]morfolina Se agrega l -terbutil- l H-pirazol-3 -ol (0. 1 5 g, 1 . 1 1 mmoles) en 2 mi de metanol y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0.23 g, 1 .22 mmoles) a una solución de 85% de metóxido de sodio (0.2 1 g, 3.33 mmoles) en 4 mi de metanol, en una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla se calienta y se somete a reflujo durante la noche. Después de evaporar el solvente al vacío, el residuo resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan a sequedad. El residuo crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol 9/ 1 ) lo que proporciona 105 mg de 1 -[2-( l -terbutil- l H-pirazol-3 -iloxi)etil]morfolina. RMN ? (DMSO-d6) d ppm: 7.5 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 5.6 (d, J = 2.,4Hz, 1 H), 4. 1 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.6Hz, 4H), 2.6 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.4 (m, 4H), 1 .4 (s, 9H). La sal con ácido oxálico se prepara como sigue: El compuesto de base libre obtenido previamente se disuelve en 0.5 mi de acetona, se agrega una solución de ácido oxálico (40 mg, 0.44 mmoles) en 0.5 mi de acetona y la mezcla resultante se dej a reposar a temperatura ambiente lo que proporciona 120 mg de un sólido blanco que corresponde a la sal oxalato. P.f. = 146-150°C. RMN ? (DMSO-d6) d ppm: 7.6 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.7 (t, J = 4.6Hz, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). Se preparan los siguientes ejemplos 2-7 con las mismas etapas de síntesis utilizadas en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 Oxalato de l-[2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]piperidina Sólido blanco. P.f. = 123-126°C. RMN ? (DMSO-d6) d ppm: 7.6 (d, J - 2.4Hz, 1H), 5.7 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.3 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.3 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.15 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
Ejemplo 3 Oxalato de 2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina Sólido blanco. P.f. = 96-98°C. RMN ? (DMSO-d6) d ppm: 7.6 (d, J - 2.4Hz, 1H), 5.7 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.3 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.35 (t, J = 4.6Hz, 2H), 3.1 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (m, 6H).
Ejemplo 4 Oxalato de l-terbutil-3-[2-(pirrolidin-l-il)etoxi]-lH-pirazol Sólido color beige. P.f. = 82-88°C. RMN ? (DMSO-d6) d ppm: 7.6 (d, J = 2.3Hz, 1H), 5.7 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.3 (t, J - 5.1Hz, 2H), 3.5 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.3 (m, 4H), 1.9 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
Ejemplo 5 Sólido blanco. P.f. = 135-140°C. RMN 1H (CDC13) d ppm: 7.2 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.6 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.5 (t, J = 4.6Hz, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.5 (t, J = 4.6Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7-1.55 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 3H).
Ejemplo 6 Oxalato de 1 -(2-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina Sólido blanco. P.f. = 105-110°C. RMN 'H (CDC13) d ppm: 12.2 (s amplio, 1H), 7.2 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.6 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.5 (t, J = 4.6Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.7 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.5Hz, 2H), 2.8 (t, J = 11.8Hz, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.9 (m, 3H), 1.7 (m, 3H), 1.4-1.15 (m, 4H).
Ejemplo 7 Oxalato de 2-(l-ciclohexil-l H-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina Sólido blanco. P.f. = 85-90°C. RMN 1H (CDC13) d ppm: 12.2 (s amplio, 1H), 7.2 (d, J = 2.3Hz, 1H), 5.6 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.5 (t, J = 4.7Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.5 (t, J = 4.7Hz, 2H), 3.25 (c, J = 7.3Hz, 4H), 2.1 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.7-1.55 (m, 3H), 1.4-1.25 (t+m, J = 7.3Hz, 9H). Los siguientes ejemplos 8 a 29 incluidos en la tabla siguiente fueron o son preparados todos de acuerdo con los Esquemas de síntesis general I y III de una manera análoga en base en la preparación descrita en el Ejemplo 1 : Ej. Estructura Nombre RMN ? d ppm p.f. EM o. °C 8 oxalato de 1- CDjOD: 7.45 (d, J 117- 263 ciclohexiol-3-(2- = 2.3Hz, 1H), 5.7 119 (pirrolidin- 1 - (d, J = 2.4Hz, 1H), il)etoxi)-lH- 4.4 (t, J = 4.8Hz, pirazol 2H), 3.95 (t, J = 11.6Hz, 1H), 3.6 (t, J = 4.7Hz, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.15- 1.25 (m, 14H) 9 oxalato de 4-(2-(l- 307 ciclohexil-lH- pirazol-3- iloxi)etil)-2,6- dimetilmorfolina 10 oxalato de l-(4-(2- 320 ( 1 -ciclohexil- 1 H- pirazol-3- iloxi)etil)- piperazin-l-il)- etanona oxalato de l-(2-(l- CDC13: 7.3-7.2 (m, 122- 353 ciclohexil-lH- 6H), 5.55 (d, J = 128 pirazol-3- 2.2Hz, 1H), 4.5 (m, iloxi)etil)-4- 2H), 3.8 (m, 3H), fenilpiperidina 3.45 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 1.35-1.15 (m, 3H) oxalato de 2-(l- 279 ciclohexil-5-metil- lH-pirazol-3- iloxi)-N,N- ¿1 HO^OH dietiletanamina oxalato de 1- 277 ciclohexil-5-metil- -3-(2-pirrolidin-l- il)etoxi)-lH- ¿1 HO^OH pirazol oxalato de l-(2-(l- 291 ciclohexil-5-metil- lH-pirazol-3- iloxi)etil)- piperidina 15 oxalato de 4-(2-(l- 293 ciclohexil-5-metil- lH-pirazol-3- iloxi)etil)- morfolina 16 4- (2-(l-ciclohexil- 321 5- metil-lH- pirazol-3- iloxi)etil)-2,6- dimetil-morfolina 17 oxalato de l-(4-(2- 334 (l-ciclohexil-5- metil-lH-pirazol- 3-iloxi)etil)- piperazin-l-il)- etanona 18 oxalato de 4-(l - 307 ciclohexil-5-metil- lH-pirazol-3- iloxi)-N,N- HO OH dietilbutan- 1 - amina oxalato de 4-(l- 293 ciclohexil- 1 H- pirazol-3-iloxi)- N,N-dietilbutan-l- amina oxalato de 1- 305 ciclohexil-5-metil- 3-(4-(pirrolidin- 1 - il)butoxi)-lH- pirazol oxalato de 1- 291 ciclohexil-3-(4- (pirrolidin-1- il)butoxi)-lH- pirazol oxalato de 1 -(4-( 1 - 319 ciclohexil-5-metil- lH-pirazol-3- iloxi)butil)- piperidina oxalato de l-(4-(l- 305 ciclohexil- 1 H- pirazol-3- iloxi)butil)- piperidina oxalato de 4-(4-(1- 321 ciclohexil-5-metil- lH-pirazol-3- iloxi)butil)- morfolina oxalato de 4-(4-(l- 349 ciclohexil-5-metil- lH-pirazol-3- iloxi)butil)-2,6- dimetilmorfolina oxalato de 4-(4-(l- 307 ciclohexil- 1 H- pirazol-3- iloxi)butil)- morfolina oxalato de 4-(4-(l- 355 ciclohexil-lH- pirazol-3- iloxi)butil-2,6- dimetilmorfolina oxalato de l-(4-(4- 362 (l-ciclohexil-5- metil- 1 H-pirazol- 3-iloxi)butil)- piperazin- 1 - il)etanona 29 oxalato de l -(4- (4 - 348 ( 1 -cic lohexil- l H- pirazol-3 - iloxi)butil)- piperazin- 1 - il) - etanona ACTIVIDAD BIOLOGICA Algunos compuestos representativos de la invención se prueban para determinar su actividad como inhibidores s (s- l y s-2) . Se siguen los siguientes protocolos: Sigma-1 Las preparaciones de membrana de cerebro y los análisis de unión del receptor s- l se realizan como se ha descrito (DeHaven-Hudkins et al. , 1 992) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizan cerebros de cobayo en 1 0 volúmenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0.32 M, pH 7.4 con un equipo Kinematica Polytron PT 300 a 1 5000 rpm durante 30 s. El homogeneizado se centrifuga a 1000 g durante 10 min a 4°C y los sobrenadantes se recolectan y se centrifugan nuevamente a 48000 g durante 1 5 min a 4°C. El sedimento se resuspende en 10 volúmenes de amortiguador Tris-HCl (50 mM, pH 7.4), se incuban a 37°C durante 30 min y se centrifugan a 48000 g durante 20 min a 4°C . Después de esto el sedimento se resuspende en amortiguador Tris-HCl fresco (50 mM, pH 7.4) y se almacena en hielo hasta que se utiliza. Cada tubo de ensayo contiene 1 0 µ? de [3H] (+)-pentazocina (concentración final de 0.5 mM), 900 µ? de suspensión de tejido hasta un volumen de ensayo final de 1 mi y una concentración de tejido final de aproximadamente 30 mg de tejido en peso neto/ml . Se define la unión no específica por la adición de una concentración final de haloperidol 1 µ?. Todos los tubos se incuban a 37°C durante 1 50 min antes de la finalización de la reacción por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente humedecido en una solución de polietilenimina 0.5% durante por lo menos 1 h] . Los filtros después se lavan cuatro veces con 4 mi de amortiguador Tris-HCl frío (50 mM, pH 7.4). Después de la adición de la combinación de centelleo se permite que las muestras se equilibren durante la noche. Se determina la cantidad de radioactividad unida por espectrometría de centelleo líquido utilizando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de proteína se determinan por el método de Lowry et al. ( 1 95 1 ).
Sigma-2 Se realizan los estudios de unión del receptor s2 (Radesca et al. , 1 991 ) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizan cerebros de ratones en los que se ha suprimido la expresión del receptor sigma tipo 1 (s ? ) en un volumen de 1 0 ml/g de peso neto de tej ido de Tris-HC1 1 0 mM enfriado con hielo, pH 7.4 que contiene sacarosa 320 mM (amortiguador tris-sacarosa) con un homogeneizador Potter-Elvehjem ( 10 carreras a 500 rpm). Los homogeneizados después se centrifugan a 1000 g durante 1 0 min a 4°C y se guardan los sobrenadantes. Se resuspenden los sedimentos al someter a remolino en 2 ml/g de amortiguador tris-sacarosa enfriado con hielo y se centrifugan nuevamente a 1 000 g durante 1 0 min. Los sobrenadantes de 1 000 g combinados se centrifugan a 3 1 ,000 g durante 1 5 min a 4°C . Los sedimentos se resuspenden al someter a remolino en 3 ml/g de Tris-HCl 1 0 mM, pH 7.4 y la suspensión se mantiene a 25°C durante 1 5 min. Después de centrifugación a 3 1 ,000 g durante 1 5 min los sedimentos se resuspenden en homogeneización suave en Potter Elvehj em hasta un volumen de 1 .53 ml/g en Tris-HCl 1 0 mM, pH 7.4. Los tubos de ensayo contienen 1 0 µ? de [3H] -DTG (concentración final de 3 nM), 400 µ? de la suspensión de tej ido (5.3 ml/g en Tris/HCl 50 mM, pH 8.0) hasta un volumen de análisis final de 0.5 mi. La unión no específica se define por la adición de una concentración final de haloperidol 1 µ?. Todos los tubos se incuban a 25 °C durante 120 min antes de la finalización de la reacción por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente humedecidos en una solución de polietilenimina 0.5% durante por lo menos 1 h] . Los filtros se lavan tres veces con volúmenes de 5 mi de amortiguador Tris-HCl frío (10 mM, pH 8.0). Después de la adición de combinación de centelleo se permite que las muestras se equilibren durante la noche. Se determina la cantidad de radioactividad unida por espectrometría de centelleo líquido utilizando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Se determinan las concentraciones de proteína por el método de Lowry et al. (1951).
Referencias DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to s recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol.227, 371-378. Radesca, L., W.D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(l -pirrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity s Receptor Ligands, J. Med. Chem.34, 3065-3074. Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Giménez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernández E., Pérez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu LI., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigma 1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196. Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L., Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem., 193, 265.
Algunos de los resultados obtenidos para el receptor s- l se muestran en la tabla (I) .
Tabla (I) Experimentos in vivo utilizando filamentos de von Frey en un modelo de alodinia inducida por capsaicina Este modelo se describe detalladamente en la parte experimental del documento WO 2006/010587 A l , ej emplos 1 y 2, la descripción se incluye aquí como referencia. De esta manera la capsaicina se inyecta en los animales experimentales para producir dolor agudo seguido por alodinia. Brevemente, después de la habituación de los ratones son tratados por primera vez con el compuesto de prueba (o no en los controles). Después se inyecta capsaicina (DMS O 1 %) en la planta de la pata lo que resulta en el desarrollo de dolor en la planta de la pata utilizada. La planta de la pata tratada después se somete a estímulo mecánico y se mide el tiempo de latencia antes de que se retire la planta de la pata. Los resultados obtenidos para los ejemplos 5 , 6 y 8 se muestran en la tabla (II) como porcentaje de analgesia en comparación con controles obtenidos a una concentración de capsaicina de 1 6 mg/kg i.p.
Ejemplo Analgesia ( 16 mg/kg) i.p. % 5 20 6 70

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de conformidad con la fórmula I : (I) caracterizado porque Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -NC-2 , -N=CR8R9 o halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S (0)t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; Y se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido ramificado o lineal ; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido; R-5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido ; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5, 6, 7 ú 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de fórmula IB : (IB) caracterizado porque Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -NRgR9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R-5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula IC : (IC) caracterizado porque Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S (0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5 , 6, 7 u 8 ; t es 1 , 2, 0 3 ; R y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiomeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiomeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3 , caracterizado porque R\ se selecciona de H, halógeno, -COR8 o alquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente se selecciona de H, Cl, metilo o acetilo .
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3 , caracterizado porque Ri es hidrógeno.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , a 5 , caracterizado porque R2 es H, arilo, C(0)OR8 o alquilo, preferiblemente metilo, isopropilo, fenilo, C(0)0-C2H5 o H.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque n se selecciona de 2, 3 ó 4, preferiblemente 2.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado - porque R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo .
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , caracterizado porque R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, preferiblemente forman un heterociclilo sustituido o no sustituido que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, opcionalmente con un átomo de C en el anillo que está sustituido por un heteroátomo que se selecciona de N, S u O, de manera más preferible a partir de una piperidina, pirrolidina, piperazina o morfolina, sustituida o no sustituida, especialmente una piperidina, pirrolidina o morfolina no sustituida.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: • --1 -[2-(l -terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)etil] -piperidina • --4- [2-( 1 -terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)etil] -morfolina • --2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina • --1 -terbutil-3-[2-(pirrolidin-l -il)etoxi]-l H-pirazol • --4-(2-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-morfolina • --1 -(2-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-piperidina • --2-(l-ciclohexil- lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina • l-ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-l H-pirazol; • 4-(2-(l -ciclohexil-1 H-pirazol -3 -iloxi)etil)-2, 6-dimetilmorfolina; • l-(4-(2-(l -ciclohexil-1 H-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona; • 1 -(2-(l -ciclohexil-1 H-pirazol-3-iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • 2-(l -ciclohexil-5-metil-l H-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • l-ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; · l-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • 4-(2-( 1 -ciclohexil-5-metil-l H-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; • 4-(2-(l -ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; · l-(4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona; • 4-(l -ciclohexil-5-metil-l H-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan- 1 -amina; • 4-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-l -amina; · l-ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-l H-pirazol; • l-ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l -il)butoxi)-l H-pirazol; • l-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • 1 -(4-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-piperidina; • 4-(4-(l -ciclohexil-5-metil- 1 H-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • 4-(4-(l -ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-morfolina; • 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • 1 -(4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; • l-(4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; • oxalato de — l-[2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]piperidina; • oxalato de --4-[2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]morfolina; · oxalato de --2-(l-terbutil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • oxalato de --l-terbutil-3-[2-(pirrolidin-l-il)etoxi]-lH-pirazol; • oxalato de --4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; • oxalato de --l-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • oxalato de --2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina · oxalato de l-ciclohexil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6- dimetilmorfolina; • oxalato de 1 -(4-(2-(l -ciclohexil-1 H-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona; • oxalato de l-(2-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-4-fenilpiperidina; • oxalato de 2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietiletanamina; • oxalato de l-ciclohexil-5-metil-3-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)-lH-pirazol; · oxalato de l-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidina; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)morfolina; • oxalato de 4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de l-(4-(2-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona; • oxalato de 4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-1 -amina; · oxalato de 4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)-N,N-dietilbutan-1 -amina; • oxalato de l-ciclohexil-5-metil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)- ??-pirazol; • oxalato de l-ciclohexil-3-(4-(pirrolidin-l-il)butoxi)-lH-pirazol; • oxalato de l-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • oxalato de l-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperidina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)morfolina; • oxalato de 4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)-2,6-dimetilmorfolina; · oxalato de l-(4-(4-(l-ciclohexil-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; o • oxalato de l-(4-(4-(l-ciclohexil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado, u otra sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
1 1 . Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, isómero o solvato del mismo, caracterizado porque comprende la condensación de un compuesto de fórmula (II) : la cual Ri , R2 e Y son como se define en lo anterior en la reivindicación con un compuesto de fórmula (III) : (III) cual R5, R6 y n son como se definen en las reivindicaciones 1 ó 2.
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal, precursor, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, en la elaboración de un medicamento.
14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por el receptor s .
15. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 13 , en donde la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoproteínas, síndrome metabólico, tratamiento de concentraciones elevadas de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta, hipericolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia que incluye trastorno tanto esporádico como familiar (hipertrigliceridemia heredada), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencia de aprendizaj e, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, depresión, tensión o estrés, condición psicótica, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer; trastornos de ingestión de alimentos, regulación de apetito para reducción, incremento o mantenimiento del peso corporal para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, preferiblemente diabetes tipo II causada por obesidad. 1 6. El uso de conformidad con la reivindicación 1 3 , en donde la enfermedad es dolor, dolor especialmente neuropático, dolor inflamatorio u otras condiciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica. 1 7. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, como herramienta farmacológica o como ansiolítico o inmunosupresor.
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