MX2008010942A - Peptidos efectivos en el tratamiento de tumores y otras condiciones que requieren la remocion o destruccion de celulas. - Google Patents

Abstract

Las modalidades incluyen métodos para tratar condiciones que requieren remoción o destrucción de elementos celulares, tales como tumores benignos o malignos en humanos, usando compuestos basados en péptidos pequeños. El método incluye, pero no está limitado a, la administración de los compuestos intramuscularmente, oralmente, intravenosamente, intratecalmente, intratumoralmente, intranasalmente, tópicamente, transdérmicamente, etc., ya sea solos o conjugados con un portador.

Description

PÉPTIDOS EFECTIVOS EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES Y OTRAS CONDICIONES QUE REQUIEREN LA REMOCIÓN O DESTRUCCIÓN DE CÉLULAS ANTECEDENTES 1. Campo de las Modalidades Las modalidades incluyen métodos para tratar condiciones que requieren la remoción o destrucción de elementos celulares, tales como tumores benignos o malignos en humanos, usando compuestos basados en péptidos pequeños. El método incluye, pero no está limitado a, la administración de los compuestos intramuscularmente , oralmente, intravenosamente, intratecalmente , intratumoralmente , intranasalmente , tópicamente, transdérmicamente, etc., ya sea solos o conjugados con un portador. 2. Descripción de la Técnica Relacionada La esencia de muchos tratamientos y procedimientos médicos involucra la remoción o destrucción de tejido perjudicial o indeseado. Ejemplos de tales tratamientos importantes incluyen la remoción quirúrgica de crecimientos cancerosos, la destrucción de tumores metatásticos a través de quimioterapia, y la reducción de hiperplasia glandular (por ejemplo, próstata) . Otros ejemplos incluyen la remoción de pelo facial indeseado, la remoción de verrugas y la remoción de tejido graso indeseado. Hay una necesidad obvia por un agente efectivo que destruya y por consiguiente ya sea que facilite la remoción de o inhiba el crecimiento adicional de células y tejido perjudicial o indeseado pero que tenga efectos principalmente locales y toxicidad sistémica mínima o ausente. Clases de tales agentes se divulgan en las solicitudes de patentes norteamericanas pendientes No. de Ser. 10/092,934, intitulada: Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins, No. de Ser. 10/153,334, intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells; No. de Ser. 10/198,069, intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells; No. de Ser. 10/198,070, intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells, No. de Ser. 10/294,891 intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells; and No. de Ser. 10/920,313 intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells, las descripciones de cada una de las cuales son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. En la presente se divulgan compuestos, fragmentos y subsecuencias de tal agente de péptido (SEQ ID NO.l: Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu) que también son útiles en tratar tumores y otras condiciones que requieren remoción o destrucción de células. El cáncer es una anormalidad en los mecanismos reguladores internos de una célula que da por resultado el crecimiento y reproducción no controlada de la célula. Las células normales constituyen tejidos, y cuando estas células pierden su habilidad para comportarse como una unidad especificada, controlada y coordinada (desdiferenciación) , el defecto conduce al desarreglo entre la población celular. Cuando esto ocurre, se forma un tumor. Los sobrecrecimientos benignos de tejido son anormalidades en las cuales es deseable remover células de un organismo. Los tumores benignos son proliferaciones celulares que no se metastasizan por todo el cuerpo, pero, sin embargo, causan síntomas de enfermedad. Tales tumores pueden ser letales si se localizan en áreas inaccesibles en órganos tales como el cerebro. Hay tumores benignos de órganos que incluyen, pulmón, cerebro, piel, pituitaria, tiroides, corteza adrenal y médula, ovario, útero, testículos, tejido conectivo, músculo, intestinos, oído, nariz, garganta, amígdalas, boca, hígado, vesícula biliar, páncreas, próstata, corazón y otros órganos. La cirugía frecuentemente es la primera etapa en el tratamiento de cáncer. El objetivo de la cirugía varía.

Algunas veces se utiliza para remover tanto del tumor evidente como sea posible, o por lo menos "eliminar el volumen" (remover el (los) volumen (es) mayor (es) de tumor de modo que haya menos necesidad para ser tratado por otro medio) . Dependiendo del tipo y ubicación del cáncer, la cirugía también puede proporcionar algún alivio sintomático al paciente. Por ejemplo, si un cirujano puede remover una porción grande de un tumor de cerebro expandido, la presión dentro del cráneo disminuirá, conduciendo a la mejora en los síntomas del paciente. No todos los tumores están disponibles para la cirugía. Algunos pueden ser ubicados en partes del cuerpo que pueden hacerlos imposibles de remover completamente. Ejemplos de estos serían los tumores en el tallo cerebral (una parte del cerebro que controla la respiración) o un tumor que ha crecido en y alrededor de un vaso sanguíneo mayor. En estos casos, la función de la cirugía está limitada debido al alto riesgo asociado con la remoción del tumor. En algunos casos, la cirugía no se utiliza para eliminar el volumen del tumor debido a que simplemente no es necesario. Un ejemplo es el linfoma de Hodgkin, un cáncer de los ganglios linfáticos que responde muy bien a las combinaciones de quimioterapia y la terapia de radiación. En el linfoma de Hodgkin, la cirugía es raramente necesaria para lograr la cura, pero casi siempre se utiliza para establecer una diagnosis. La quimioterapia es otra forma común del tratamiento de cáncer. Esencialmente, éste involucra el uso de medicaciones (usualmente dadas por la boca o por inyección) que específicamente atacan rápidamente las células divisorias (tales como aquellas encontradas en un tumor) por todo el cuerpo. Esto hace a la quimioterapia útil en el tratamiento de cánceres que ya se han metastasizado, así como tumores que tienen una alta oportunidad de dispersión a través de la sangre y los sistemas linfáticos pero no son evidentes más allá del tumor primario. La quimioterapia también puede ser utilizada para aumentar la respuesta en los tumores localizados a la cirugía y la terapia de radiación. Este es el caso, por ejemplo, para algunos cánceres de la cabeza y el cuello. Desafortunadamente, otras células en el cuerpo humano que también normalmente se dividen rápidamente (tal como el revestimiento del estómago y el cabello) también son afectadas por la quimioterapia. Por esta razón, muchos agentes de quimioterapia inducen efectos secundarios indeseables tales como náusea, vómito, anemia, pérdida de cabello u otros síntomas. Estos efectos secundarios son temporales, y aun existen medicaciones que pueden ayudar a aliviar muchos de estos efectos secundarios. Como el conocimiento de los inventores ha continuado creciendo, los investigadores han empleado agentes quimioterapéuticos más nuevos que no son solamente mejores en exterminar las células de cáncer, sino que también tienen menores efectos secundarios para el paciente. La quimioterapia se administra a pacientes en una variedad de maneras. Algunos incluyen pildoras y otros se administran mediante una administración intravenosa u otra inyección. Para quimioterapia inyectable, un paciente va al consultorio del doctor o al hospital para tratamiento. Otros agentes quimioterapéuticos requieren infusión continua en la corriente sanguínea, 24 horas al día. Para estos tipos de quimioterapia, un procedimiento quirúrgico menor se realiza para implantar una bomba pequeña usada por el paciente. La bomba luego lentamente administra la medicación. En muchos casos, un orificio permanente se coloca en la vena de un paciente para eliminar el requerimiento de pinchazos de aguja repetidos . La terapia de radiación es otra arma comúnmente utilizada en el combate contra el cáncer. La radiación extermina el cáncer al dañar el DNA dentro de las células de tumor. La radiación es suministrada de diferentes maneras. La más común involucra dirigir un haz de radiación al paciente de una manera altamente precisa, enfocada sobre el tumor. Para hacer esto, un paciente se acuesta sobre una mesa, y el haz se mueve alrededor de él/ella. El procedimiento dura minutos, pero se puede hacer diariamente por varias semanas, (dependiendo del tipo de tumor) para lograr una dosis prescrita total particular. Otro método de radiación algunas veces empleado, llamado braquiterapia , involucra tomar pelotillas (semillas) radioactivas o alambres e implantarlos en el cuerpo en el área del tumor. Los implantes pueden ser temporales o permanentes. Para implantes permanentes, la radiación en las semillas decae durante un periodo de días o semanas de modo que el paciente no es radioactivo. Para implantes temporales, la dosis completa de radiación es usualmente suministrada en unos cuantos días, y el paciente debe permanecer en el hospital durante ese tiempo. Para ambos tipos de braquiterapia, la radiación generalmente se suministra a un área muy dirigida para ganar control local sobre un cáncer (como es opuesto a tratar el cuerpo completo, como lo hace la quimioterapia) . Algunos pacientes altamente seleccionados pueden ser referidos para transplantes de médula ósea. Este procedimiento usualmente es realizado ya sea debido a que un paciente tiene un cáncer que es particularmente agresivo o debido a que tiene un cáncer que ha recurrido después de ser tratado con terapia convencional. El transplante de médula ósea es un procedimiento complicado. Existen muchos tipos, y varían en su potencial para causar efectos secundarios y cura. La manera de los transplantes se realizan en centros especiales, y en muchos casos, su uso se considera de investigación . Existen un número de otras terapias, aunque la mayoría de estas están siendo todavía exploradas en experimentos clínicos y todavía no han llegado a ser de cuidado estándar. Ejemplos incluyen el uso de inmunoterapia , anticuerpos monoclonales , factores de anti-angiogénesis y terapia génica. Inmunoterapia: Existen varias técnicas diseñadas para ayudar al sistema inmune propio del paciente en combatir el cáncer, muy separadamente a la radiación o quimioterapia. Frecuentemente, para lograr el objetivo de los investigadores inyectan al paciente con una vacuna especialmente derivada. Anticuerpos Monoclonales: Estos son anticuerpos diseñados para unirse a células cancerosas (y no células normales) al tomar ventaja de las diferencias entre las células cancerosas y no cancerosas en sus características antigénicas y/u otras características. Los anticuerpos se pueden administrar al paciente solos o conjugados a varios compuestos citotóxicos o en forma radioactiva, tal que el anticuerpo preferencialmente se dirige a las células cancerosas, para de esta manera suministrar al agente tóxico o radioactividad a las células deseadas. Factores Anti-Angiogénesis : Como las células de cáncer rápidamente se dividen y los tumores crecen, ellas pueden exceder rápidamente su suministro sanguíneo. Para compensar esto, algunos tumores secretan una sustancia que se cree que ayuda a inducir el crecimiento de vasos sanguíneos en su vecindad, proporcionando de esta manera las células de cáncer una fuente vascular de nutrientes. Terapias experimentales se han diseñado para detener el crecimiento de vasos sanguíneos a los tumores. Terapia Génica: El cáncer es el producto de una serie de mutaciones que finalmente conduce a la producción de una célula de cáncer y su proliferación excesiva. Los cánceres se pueden tratar al introducir genes a las células de cáncer que ya sea actuarán para verificar o detener la proliferación del cáncer, activar los mecanismos celulares programados de la célula para destruir la célula, aumentar el reconocimiento inmune de la célula o expresar un pro-fármaco que se convierte a un metabolito tóxico o una citoquina que inhibe el crecimiento de tumor. Los tumores benignos y malformaciones también se pueden tratar mediante una variedad de métodos que incluyen la cirugía, radioterapia, terapia de fármaco, ablación térmica o eléctrica, crioterapia y otros. Aunque los tumores benignos no se metastasizan, ellos pueden crecer grandes y pueden recurrir. La extirpación quirúrgica de tumores benignos tienen todas las dificultades y efectos secundarios de la cirugía en general y frecuentemente debe ser realizado repetidamente para algunos tumores benignos, tales como adenomas de pituitaria, meningeomas del cerebro, hiperplasia prostética, y otros. Otras condiciones que involucran elementos celulares indeseados existen donde la remoción celular selectiva es deseable. Por ejemplo, la enfermedad del corazón y ataques apopléjicos comúnmente son causados por ateroesclerosis , que es una lesión proliferativa de fibrograsa y elementos de músculo liso modificados que distorsionan la pared del vaso sanguíneo, reducen el lumen, restringen el flujo de sangre, se predisponen a coágulos de sangre focales y finalmente conducen al bloqueo y el infarto. Existen varios tratamientos para la ateroesclerosis tal como los injertos de desviación; injertos artificiales; angioplastia con recanalización, curetaje, radiación, láser u otra remoción; farmacoterapia para inhibir la ateroesclerosis a través de la reducción del lípido; terapias de anticoagulación; y medidas generales de dieta, ejercicio y estilo de vida. Un método para remover las lesiones ateroescleróticas sin el riesgo y los efectos secundarios de los procedimientos quirúrgicos es necesario. Otros ejemplos de elementos celulares indeseados donde la remoción celular selectiva es deseable incluyen crecimientos inducidos virales, tales como verrugas. Otro 1 I ejemplo es las masas inflamatorias hipertróficas encontradas en condiciones inflamatorias, y cicatrizaciones hipertróficas o queloides. Todavía otros ejemplos se encuentran en contextos cosméticos tal como la remoción de cabello indeseado, por ejemplo, cabello facial o para la contracción de áreas de tejido indeseadas para propósitos cosméticos, tal como la dermis facial y tejidos conectivos o en las dermis y el tejido conectivo de las extremidades. Otros ejemplos de elementos celulares indeseados donde la remoción celular selectiva o la inhibición de proliferación celular es deseable, incluyen estenosis y restenosis de cualquier arteria, válvula o canal en el sistema circulatorio que incluye, pero no limitado a, válvulas (por ejemplo, una estenosis aórtica que involucra la reducción del orificio de válvula aórtica), arterias coronarias (por ejemplo, esclerosis ostial coronaria que involucra la reducción de las bocas de las arterias coronarias) arterias de carótida y arterias renales. Otros ejemplos incluyen la inhibición o remoción de crecimiento celular indeseado o la acumulación que causa la oclusión parcial o completa de dispositivos médicos tales como stents colocados o implantados con un vaso sanguíneo para tratar estenosis, estricturas o aneurismas en el mismo o dentro del tracto urinario y en conductos biliares. Todavía otros ejemplos serán obvios para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. En todos o la mayoría de estos ejemplos hay una necesidad para tratamientos que puedan remover o destruir los elementos celulares indeseados sin los riesgos y los efectos secundarios de las terapias convencionales o remover los elementos celulares indeseados con más precisión. Por toda esta descripción, incluyendo la descripción anterior de la técnica relacionada, cualquiera y todos los documentos públicamente disponibles descritos en la presente, incluyendo cualquiera y todas las patentes norteamericanas, son incorporadas específicamente por referencia en la presente en su totalidad. La descripción anterior de la técnica relacionada no se propone de ninguna manera como una admisión de que cualquiera de los documentos descritos en la misma, incluyendo las solicitudes de patentes norteamericanas pendientes, son la técnica previa para la presente descripción. Por otra parte, la descripción de la presente en cualquiera de las desventajas asociadas con los productos descritos, métodos y/o aparatos no se propone para limitar las modalidades. En realidad, los aspectos de las modalidades pueden incluir ciertas características de los productos descritos, métodos y/o aparatos sin sufrir de sus desventajas descritas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES Aun permanece una necesidad en la técnica por nuevos tratamientos menos tóxicos para el tratamiento de elementos celulares indeseados. Estas modalidades satisfacen estas necesidades. Esta descripción se establece en parte sobre el descubrimiento de que ciertos péptidos, incluyendo un péptido especifico descrito por la secuencia de aminoácidos Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu, son capaces de tratar y/o exterminar proliferaciones celulares indeseadas. Estas proliferaciones celulares indeseadas incluyen, inter alia, tumores benignos y malignos, hiperplasia glandular (por ejemplo próstata), cabello facial indeseado, verrugas y tejido graso indeseado. Las modalidades descritas en la presente se establecen en parte sobre el descubrimiento sorprendente e inesperado de que ciertos fragmentos de péptido y subsecuencias de péptido Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu, ("Péptidos S05A") también tiene la capacidad de tratar y/o exterminar proliferaciones celulares indeseadas. Algunas modalidades se dirigen a métodos para tratar proliferaciones celulares indeseadas (tumores benignos y malignos, hiperplasia glandular (por ejemplo próstata) cabello facial indeseado, verrugas y tejido graso indeseado) que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un Péptido S05A. Tal Péptido S05A puede ser administrado solo o conjugado con un portador o un anticuerpo. Los Péptidos S05A se pueden administrar intramuscularmente , oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente , intracerebralmente ( intraparenquimalmente ) , intracerebroventricularmente , intratumoralmente , intralesionalmente , intradérmicamente , intratecalmente, intranasalmente, intraocularmente , int raarterialmente , tópicamente, transdérmicamente , por la via de un aerosol, infusión, inyección de bolo, dispositivo de implante, sistema de liberación sostenida, etc., ya sea solo o conjugado con un portador. Alternativamente, los Péptidos S05A, se pueden expresar in vivo al administrar un gen que expresa los Péptidos S05A, al administrar una vacuna que induce tal producción o al introducir células, bacterias o virus que expresan el péptido in vivo, debido a modificación genética o de otra manera. Además, los Péptidos S05A se pueden utilizar en conjunción con otras terapias para tratar tumores benignos y malignos y otros crecimientos celulares indeseados o perj udiciales . Tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas y se proponen para proporcionar explicación adicional de las modalidades como son reclamadas. Otros objetivos, ventajas y características serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de las modalidades. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Antes de que se describan las presentes proteínas, secuencias de nucleótidos, péptidos, etc., y los métodos, se entiende que esta invención no está limitada a la metodología particular, protocolos, líneas de células, vectores y reactivos descritos, ya que estos pueden variar. También se va a entender que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no se proponen para limitar el alcance de las presentes modalidades que serán limitadas solamente por las reivindicaciones adjuntas. Los términos y frases utilizados en la presente se definen como se exponen enseguida a menos que se especifiquen de otra manera. Por toda esta descripción, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera. Así, por ejemplo, una referencia a "una célula hospedera" incluye una pluralidad de tales células hospederas, y una referencia a "un anticuerpo" es una referencia a uno o más anticuerpos y equivalentes de los mismos conocidos para aquellos expertos en la técnica y así sucesivamente.

Los aminoácidos y residuos de aminoácidos descritos en la presente se pueden referir de acuerdo con el código de una o tres letras aceptado proporcionado en la tabla enseguida . Tabla 1 El término "péptido" como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de por lo menos dos aminoácidos e incluye homólogos, derivados, fragmentos y variantes del péptido. La expresión "Péptido S05A" se refiere a un péptido que comprende por lo menos un fragmento o una subsecuencia del péptido SEQ ID NO. 1 ( Ile-Asp-Gln-Gln-Val- Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu) e incluye cualquier homólogo, fragmento, derivado, variante, proteina de fusión y miméticos del péptido a menos que el contexto lo indique de otra manera. La expresión "Péptidos S05A" incluye (pero no está limitado a) péptidos que comprenden por lo menos un péptido seleccionado del grupo que consiste de: a) el péptido representado por la secuencia de aminoácidos en SEQ ID NO. 2 ( Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg- lie) ; b) el péptido representado por la secuencia de aminoácidos en SEQ ID NO. 3 (Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu) ; c) el péptido representado por la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO. 4 (Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys ) ; d) el péptido representado por la secuencia de aminoácidos en SEQ ID NO. 5 (Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys) ; e) el péptido representado por la secuencia de aminoácidos en SEQ ID NO. 6 (Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu) ; y f) el péptido representado por la secuencia de aminoácidos en SEQ ID NO. 7 ( Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-IIe) . El término "fragmento" o "subsecuencia" se refiere a una proteina o polipéptido que consiste de una subsecuencia continua de la secuencia de aminoácidos de una proteina o péptido e incluye fragmentos que ocurren naturalmente tales como variantes de empalme y fragmentos que resultan de la actividad de proteasa in vivo que ocurre naturalmente. Tal fragmento puede ser truncado en el amino terminal, el carboxi terminal y/o internamente (tal como mediante el empalme natural) . Tales fragmentos se pueden preparar con o sin una metionina amino terminal. El término "fragmento" incluye fragmentos, ya sean idénticos o diferentes, de la misma proteina o péptido, con una secuencia de aminoácidos contigua en común o no en común, unida conjuntamente, ya sea directamente o a través de un enlazador. Como una consecuencia, cualquier péptido que incluye un fragmento de SEQ ID NO. 1 puede ser cualquiera de aquellos seleccionados en lo anterior, asi como otros fragmentos o subsecuencias que, mientras que no es delineada en la presente para propósitos de enfermedad, serán fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica. La persona experta también será capaz de seleccionar un fragmento adecuado para el uso en las modalidades sin experimentación indebida utilizando las guias y los procedimientos resumidos en la presente. El término "variante" se refiere a una proteina o polipéptido en la cual una o más sustituciones, supresiones y/o inserciones de aminoácido están presentes, como es comparado con las secuencias de aminoácido de una proteina o péptido e incluye variantes alélicas que ocurren naturalmente o variantes de empalme alternativas de una proteina o péptido. El término "variante" incluye el reemplazo de uno o más aminoácidos en una secuencia de péptido con un aminoácido (s) similar u homólogo o un aminoácido ( s ) distinto. Existen muchas escalas en las cuales los aminoácidos pueden ser clasificados como similares u homólogos (Gunnar von Heijne, Sequence Analysis in Molecular Biology, p. 123-39 (Academic Press, New York, N.Y. 1987.). Las variantes preferidas incluyen sustituciones de alanina en una o más posiciones de aminoácido. Otras sustituciones preferidas incluyen sustituciones conservativas que tienen poco o ningún efecto sobre la carga neta total, polaridad o hidrofobicidad de la proteina. Las sustituciones conservativas se exponen en la Tabla 2 enseguida. Tabla 2 Sustituciones de Aminoácido Conservativas La Tabla 3 expone otro esquema de sustitución aminoácido Tabla 3 Otras variantes pueden consistir de sustituciones de aminoácido menos conservativas, tal como la selección de residuos que difieren más significativamente en su efecto sobre mantener (a) la estructura de la cadena principal de polipéptido en el área de la sustitución, por ejemplo, como una conformación de lámina o hélice, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio objetivo, o (c) el volumen de la cadena lateral. Las sustituciones que en general se esperan que tengan un efecto más significante sobre la función son aquellas en las cuales (a) glicina y/o prolina es sustituida por otro aminoácido o es suprimida o insertada; (b) un residuo hidrofilico, por ejemplo, serilo o treonilo, es sustituido por (o mediante) un residuo hidrofóbico, por ejemplo, leucilo, isoleucilo, fenilalanilo, valilo o alanilo; (c) un residuo de cisteina es sustituido por (o mediante) cualquier otro residuo; (d) un residuo que tiene una cadena lateral electropositiva, por ejemplo, lisilo, arginilo o histidilo, es sustituido por (o mediante) un residuo que tiene una carga electronegativa, por ejemplo, glutamilo o aspartilo; o (e) un residuo que tiene una cadena lateral voluminosa, por ejemplo, fenilalanina , es sustituido por (o mediante) uno que no tiene tal cadena lateral, por ejemplo, glicina. Otras variantes incluyen aquellas diseñadas para ya sea generar un (os) sitio (os) de glicosilación y/o fosforilación novedoso (s), o aquellas diseñadas para suprimir un (os) sitio (s) de glicosilación y/o fosforilación existente. Las variantes incluyen por lo menos una sustitución de aminoácido en un sitio de glicosilación, un sitio de segmentación proteolitico y/o un residuo de cisteina. Las variantes también incluyen proteínas y péptidos con residuos de aminoácidos adicionales antes o después de la secuencia de aminoácidos de la proteína o péptido sobre péptidos enlazadores. Por ejemplo, un residuo de cisteina se puede adicionar en tanto el amino y carboxi terminal de un Péptido S05A con el fin de permitir la ciclización del péptido mediante la formación de un enlace de disulfuro. El término "variante" también abarca polipéptidos que tienen la secuencia de aminoácidos de un Péptido S05A con por lo menos uno y hasta 25 o más aminoácidos adicionales que flanquean ya sea el extremo 3' o 5' del Péptido. El término "derivado" se refiere a una proteina o' polipéptido químicamente modificado que se ha modificado químicamente ya sea mediante procesos naturales, tal como el procesamiento y otras modificaciones post-traduccionales , pero también mediante técnicas de modificación química, como por ejemplo, mediante la adición de una o más moléculas de polietilenglicol , azúcares, fosfatos y/u otras de tales moléculas, donde la molécula o moléculas no se unen naturalmente a las proteínas de tipo silvestre o Péptidos S05A. Los derivados incluyen sales. Tales modificaciones químicas son bien descritas en textos básicos y en monografías más detalladas, así como en la literatura de investigación voluminosa, y ellas son bien conocidas para aquellos de habilidad en la técnica. Será apreciado que el mismo tipo de modificación puede estar presente en el mismo grado o grado variable en varios sitios en una proteína o polipéptido dado. También, una proteína o polipéptido dado puede contener muchos tipos de modificaciones. Las modificaciones pueden ocurrir en cualquier parte en una proteina o polipéptido, incluyendo la cadena principal de péptido, las cadenas laterales de aminoácido, y el amino o carboxilo terminal. Las modificaciones incluyen, por ejemplo, acetilación, acilación, ADP-ribosilación, amidación, unión covalente de flavina, unión covalente de una porción heme, unión covalente de un nucleótido o derivado de nucleótido, unión covalente de un lipido o derivado de lipido, unión covalente de fosfotidilinositol, reticulación, ciclización, formación de enlace de disulfuro, demetilación, formación de reticulaciones covalentes, formación de cisteina, formación de piroglutamato, formilación, gamma-carboxilación, glicosilación, formación de fijación de GPI, hidroxilación, yodación, metilación, miristoilación, oxidación, procesamiento proteolitico, fosforilación, prenilación, racemización, glicosilación, unión de lipido, sulfatación, gamma-carboxilación de residuos de ácido glutámico, hidroxilación y ADP-ribosilación, selenoilación, sulfatación, adición mediada de RNA de transferencia de aminoácidos a proteínas, tal como arginilación y ubicuitinación . Ver, por ejemplo, Proteins--Structure And Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993) and Wold, F. , "Posttranslational Protein Modifications : Perspectives and Prospects," pgs . 1-12 in Posttranslational Covalent Modification Of Proteins, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter y colaboradores, Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990) y Rattan y colaboradores, "Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging, " Ann . N . Y . Acad. Sci. 663: 48-62 (1992). El término "derivados" incluye modificaciones químicas que dan por resultado la proteína o polipéptido que llega a ser ramificado o cíclico, con o sin ramificación. Las proteínas o polipéptidos cíclicos, ramificados y circulares ramificados pueden resultar de procesos naturales post-traduccionales y se pueden hacer mediante métodos completamente sintéticos, también. El término "homólogo" se refiere a una proteína que es por lo menos 60 por ciento idéntica en sus secuencias de aminoácidos de un Péptido S05A como es determinado mediante métodos estándares que son comúnmente utilizados para comparar la similitud en la posición de los aminoácidos de dos polipéptidos. El grado de similitud de identidad entre dos proteínas se puede calcular fácilmente por métodos conocidos, incluyendo pero no limitados a aquellos descritos en Computational Molecular Biology, Lesk, A. M . , ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing : Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. . , y Griffin, H. G., eds . , Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J. , eds . , M Stockton Press, New York, 1991; y Carillo H. y Lipman, D. , SIA , J. Applied Math., 48:1073 (1988). Los métodos preferidos para determinar la identidad se diseñan para dar la igualación más grande entre las secuencias probadas. Los métodos para determinar la identidad y similitud se codifican en programas de computadora públicamente disponibles. Los métodos de programa de computadora preferidos útiles en la determinación de la identidad y similitud entre dos secuencias incluyen, pero no están limitados a, el paquete de programa GCG (Devereux, J., y colaboradores, Nucleic Acids Research, 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, y FASTA, Atschul, S. F. y colaboradores, J. Molec. Biol., 215:403-410 (1990). El programa BLASTX es públicamente disponible de NCBI y otras fuentes (BLAST Manual, Altschul, S., y colaboradores, NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., y colaboradores, J. Mol. Biol., 215: 403-410 (1990) . A manera de ejemplo, usando un algoritmo de computadora tal como GAP (Genetic Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), las dos proteínas o polipéptidos para los cuales el por ciento de identidad de secuencia va a ser determinado se alinean para la igualación óptima de sus aminoácidos respectivos (el "espacio igualado", como es determinado por el algoritmo) . Una sanción de abertura de espacio (que es calculada como 3 veces la diagonal promedio; la "diagonal promedio" es el promedio de la diagonal de la matriz de comparación que es utilizada; la "diagonal" es el registro o número asignado a cada igualación de aminoácido perfecta mediante la matriz de comparación particular) y una sanción de extensión de espacio (que es usualmente {fracción (1/10) } veces la sanción de abertura de espacios) asi como una matriz de comparación tal como PAM 250 o BLOSUM 62 se utilizan en conjunción .con el algoritmo. Una matriz de comparación estándar (ver Dayhoff y colaboradores en: Atlas of Protein Sequence and Structure, vol . 5, supp.3 para la matriz de comparación PA 250; ver Henikoff y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci USA, 89:10915-10919 para la matriz de comparación BLOSUM 62) también puede ser utilizada por el algoritmo. El por ciento de identidad luego es calculado mediante el algoritmo. Los homólogos' típicamente tendrán una o más sustituciones, supresiones y/o inserciones de aminoácido como es comparado con la proteína o péptido de comparación, como puede ser el caso. El término "proteína de fusión" se refiere a una proteína donde uno o más péptidos se fusionan recombinantemente o se conjugan químicamente (incluyendo covalentemente y no covalentemente) a una proteína tal como (pero no limitado a) un anticuerpo o fragmento de anticuerpo similar a un fragmento F.sub.ab o Fv de cadena corta. El término "proteína de fusión" también se refiere a multímero (es decir, dímeros, trímeros, tetrámeros y multímeros superiores) de péptidos. Tales multímeros comprenden multímeros homoméricos que comprenden un péptido, multímeros heteroméricos que comprenden más de un péptido, y multímeros heteroméricos que comprenden por lo menos un péptido y por lo menos otra proteína. Tales ¦ multímeros pueden ser el resultado de asociaciones hidrofóbicas , hidrofilicas , iónicas y/o covalentes, enlaces o conexiones, se pueden formar mediante reticulaciones utilizando moléculas enlazadoras o se pueden enlazar directamente mediante, por ejemplo, la formación de liposoma . El término "mimético de péptido" o "mimético" se refiere a compuestos biológicamente activos que imitan la actividad biológica de un péptido o una proteína pero no son por más tiempo peptídicos en naturaleza química esto es, ellos no contienen por más tiempo cualquiera de los enlaces de péptido (esto es, enlaces de amida entre aminoácidos). Aquí, el término mimético de péptido se utiliza en un sentido más amplio para incluir moléculas que no son por más tiempo completamente peptídicas en naturaleza, tales como pseudopéptidos , semi-péptidos y peptoides. Ejemplos de miméticos de péptido en este sentido más amplio (donde parte de un péptido es reemplazado por una estructura que carece de enlaces de péptido) se describen enseguida. Ya sea completa o parcialmente ningún péptido, mimético de péptido de acuerdo con las modalidades proporciona un arreglo espacial de porciones químicas reactivas que se asemejan estrechamente al arreglo tridimensional de grupos activos en el péptido sobre el cual se basa el mimético de péptido. Como resultado de esta geometría el sitio activo similar, el mimético de péptido tiene efectos sobre los sistemas biológicos que son similares a la actividad biológica del péptido. Los miméticos de péptido de las modalidades de preferencia son sustancialmente similares en tanto la forma tridimensional como la actividad biológica a los péptidos descritos en la presente. Ejemplos de métodos de modificar estructuralmente un péptido conocido en la técnica para crear un mimético de péptido incluyen la inversión de los centros quirales de la cadena principal que conducen a las estructuras de residuo de D-aminoácido que pueden, particularmente en el N-terminal, conducir a estabilidad aumentada para la degradación proteolítica sin afectar adversamente la actividad. Un ejemplo se da en el artículo "Tritriated D-ala.sup.l -Peptide T Binding", Smith C. S. y colaboradores, Drug Development Res., 15, pp . 371-379 (1988). Un Segundo método es alterar la estructura cíclica para estabilidad, tal como N a C intercadena imidas y lactamas (Ede y colaboradores in Smith and Rivier (Eds.) "Peptides: Chemistry and Biology", Escom, Leiden (1991), pp . 268-270).

Un ejemplo de esto se dan en los compuestos similares a timopentina conformacionalmente restringidos, tales como aquellos divulgados en la patente norteamericana No. 4,457,489 (1985), Goldstein, G. y colaboradores, la descripción de la cual es incorporada por referencia en la presente en su totalidad. Un tercer método es sustituir los enlaces de péptido en el péptido mediante enlaces de pseudopéptido que confieren resistencia a la proteólisis. Un número de enlaces de pseudopéptido se han descrito que en general no afectan la estructura de péptido y la actividad biológica. Un ejemplo de este procedimiento es sustituir los enlaces de pseudopéptido retro-inversos ( "Biologically active retroinverso analogues of thymopentin" , Sisto A. y colaboradores, in Rivier, J. E. y Marshall, G. R. (eds) "Peptides, Chemistry, Structure and Biology", Escom, Leiden (1990), pp . 722-773) y Dalpozzo, y colaboradores (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:561-566, incorporados en la presente por referencia). De acuerdo con esta modificación, las secuencias de aminoácidos de los péptidos pueden ser idénticas a la secuencia de un péptido descrito en lo anterior, excepto que uno o más enlaces de péptido son reemplazados por un enlace de pseudopéptido retro-inverso. De preferencia el enlace de péptido más N-terminal es sustituido, puesto que tal sustitución conferirá resistencia a la proteólisis mediante exopeptidasas que actúan en el N-terminal. Modificaciones adicionales también se pueden hacer al reemplazar los grupos químicos de los aminoácidos con otros grupos químicos de estructura similar. Otro enlace de pseudopéptido adecuado que es conocido que aumenta la estabilidad a la segmentación enzimática sin o poca pérdida de actividad biológica es el enlace de pseudopéptido de isostere reducido (Couder, y colaboradores (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184, incorporado en la presente por referencia en su totalidad) . Así, las secuencias de aminoácido de estos péptidos pueden ser idénticas a las secuencias de un péptido, excepto que uno o más de los enlaces de péptido son reemplazados por un enlace de pseudopéptido de isostere. De preferencia el enlace de péptido más N-terminal es sustituido, puesto que tal sustitución conferirá resistencia a la proteolisis por el exopeptidasas que actúan sobre el N-terminal. La síntesis de péptidos con uno o más enlaces de pseudopéptido de isostere reducidos es conocida en la técnica (Couder, y colaboradores (1993), citada en lo anterior). Otros ejemplos incluyen la introducción de enlaces de cetometileno o metilsulfuro para reemplazar enlaces de péptido. Los derivados peptoides de péptidos representan otra clase de miméticos de péptido que retienen las determinantes estructurales importantes para actividad biológica, todavía eliminan los enlaces de péptido, para de esta manera conferir resistencia a la proteólisis (Simón, y colaboradores, 1992, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 89:9367-9371, incorporada en la presente por referencia en su totalidad) . Los peptoides son oligómeros de glicina de N-sustituidas. Un número de grupos N-alquilo se han descrito, cada uno que corresponde a la cadena lateral de un aminoácido natural (Simón, y colaboradores (1992), citado en lo anterior). Algunos o todos los aminoácidos de los péptidos pueden ser reemplazados con la glicina N-sustituida correspondiente al aminoácido reemplazado . El término "mimético de péptido" o "mimético" también incluye péptidos inversos-D y enantiómeros como es definido enseguida. El término "péptido inverso-D" se refiere a una proteina o péptido biológicamente activo que consiste de D-aminoácidos arreglado en un orden inverso como es comparado con la secuencia de L-aminoácidos de un péptido. Asi, el residuo carboxi terminal de un péptido de L-aminoácido llega a ser el amino terminal para el péptido D-aminoácidos y asi sucesivamente. Por ejemplo, el péptido ETESH, llega a ser HdSdEdTdEd, donde Ed, Hd, Sd, y Td son los D-aminoácidos correspondientes a los L-aminoácidos, E, H, S y T respectivamente . El término "enantiómero" se refiere a una proteina o péptido biológicamente activo donde uno o más de los residuos de L-aminoácido en la secuencia de aminoácidos de un péptido es reemplazado con el (los) residuo (s) de D-aminoácido correspondiente . Una "composición" como se utiliza en la presente, se refiere ampliamente a cualquier composición que contiene un péptido o secuencia de aminoácidos mencionado. La composición puede comprender una formulación seca, una formulación acuosa, o una formulación estéril. Las composiciones que comprenden péptidos pueden ser ampliadas como sondas de hibridación. Las sondas se pueden almacenar en forma secada por congelación y se pueden asociar con un agente estabilizante tal como carbohidrato. En hibridaciones, la sonda puede ser desplegada en una solución acuosa que contiene sales, por ejemplo, NaCl, detergentes, por ejemplo, dodecil sulfato de sodio (SDS) , y otros componentes, por ejemplo, la solución de Denhardt, leche seca, DNA de esperma de salmón, etc. Las modalidades se dirigen a una composición que comprende Péptidos S05A como se definió en lo anterior en esta modalidad. Por otra parte, las modalidades incluyen otras proteínas que contienen en conjunto o en parte un Péptido S05A, mediante lo cual las proteínas de preferencia poseen la misma, similar, o aumentada bioactividad como el Péptido.

Usando las guías proporcionadas en la presente, una persona ordinariamente experta en la técnica podría sintetizar proteínas específicas basadas en las secuencias de aminoácidos para cualquier Péptido S05A que es un agente efectivo para causar muerte celular y probarlo para la eficacia como agentes para causar muerte celular . Otras secuencias de péptido derivadas de un Péptido S05A encontradas que son un agente efectivo para causar muerte celular también pueden ser agentes efectivos para causar muerte celular. Una persona ordinariamente experta en la técnica puede, usando las guías proporcionadas en la presente, sintetizar sin experimentación indebida fragmentos de un péptido efectivo que abarca la secuencia de aminoácidos completa de esa proteína con el fin' de identificar otras secuencias de péptido efectivas. Los Péptidos S05A de las modalidades particularmente preferidas incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: SEQ ID NO. 2 IDQQVLS I lle-Asp-Gln-GIn-Val-Leu-Ser-Arg-lle SEQ ID NO. 3 KLEIKRCL Lys-Leu-Glu-lle-Lys-Arg-Cys-Leu SEQ ID NO. 4 VLSRIK Val-Leu-Ser-Arg-lle-Lys SEQ ID NO. 5 RIKLEIK Arg-lle-Lys-Leu-Glu-lle-Lys-Arg SEQ ID NO. 6 VLSRIKLEIKRCL Val-Leu-Ser-Arg-lle-Lys-Leu-Glu-lle-Lys-Arg-Cys-Leu SEQ ID NO. 7 IDQQVLSRIKLEI lle-Asp-GIn-GIn-Val-Leu-Ser-Arg-lle-Lys-Leu-Glu-lle Será evidente para uno de habilidad en la técnica que otros fragmentos más pequeños de los Péptidos S05A anteriores se pueden seleccionar tal que estos péptidos poseerán la misma o similar actividad biológica. Otros fragmentos pueden ser seleccionados por un experto en la técnica tal que estos péptidos poseerán la misma o similar actividad biológica. Los péptidos de las modalidades abarcan estos otros fragmentos. En general, los péptidos de las modalidades tienen por lo menos 6 aminoácidos, de preferencia por lo menos 5 aminoácidos y más de preferencia por lo menos 4 aminoácidos. Las modalidades también abarcan Péptidos S05A que comprenden dos o más Péptidos S05A unidos conjuntamente. Al grado que un Péptido S05A tiene la actividad biológica deseada, esto continúa que dos de tales Péptidos también poseerán la actividad biológica deseada. Los Péptidos S05A y fragmentos, variantes, derivados, homólogos, proteínas de fusión y miméticos de los mismos abarcados por esta modalidad se pueden preparar utilizando métodos conocidos para aquellos de habilidad en la técnica, tal como la tecnología de DNA recombinante, síntesis de proteína y aislamiento de péptidos que ocurren naturalmente, proteínas, AD7c-proteína y fragmentos, variantes, derivados y homólogos de los mismos. Los Péptidos S05A y fragmentos, variantes, derivados, homólogos, proteínas de fusión y miméticos de los mismos se pueden preparar de otros péptidos, proteínas y fragmentos, variantes, derivados y homólogos de los mismos utilizando métodos conocidos para aquellos que tienen habilidad en la técnica. Tales métodos incluyen (pero no están limitados a) el uso de proteasas para segmentar el péptido, o proteína en los Péptidos S05A deseados. Un Péptido S05A se puede preparar utilizando métodos de tecnología de DNA recombinante bien conocidos tales como aquellos expuestos en Sambrook y colaboradores Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. y/o Ausubel y colaboradores, eds . , Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishers Inc. and iley and Sons, N.Y. Un gen o cDNA que codifica un Péptido S05A se puede obtener por ejemplo al clasificar una librería genómica o de cDNA, o mediante amplificación de PCR. Las sondas o cebadores útiles para clasificar la librería se pueden generar basado en la información de secuencia para otros genes conocidos o fragmentos de genes del mismo o una familia relacionada de genes, tales como, por ejemplo, porciones conservadas encontradas en otros péptidos o proteínas. Además, donde un gen que codifica un Péptido S05A se ha identificado, todo o una porción de este gen se puede utilizar como una sonda para identificar genes homólogos. Las sondas o cebadores se pueden utilizar para clasificar librerías de cDNA de varias fuentes de tejido que se creen que expresan un gen de Péptido S05A. Típicamente las condiciones de alta severidad serán empleadas para la clasificación para minimizar el número de positivos falsos obtenidos de la clasificación. Otro medio para preparar un gen que codifica un Péptido S05A es emplear la síntesis química utilizando métodos bien conocidos para la persona experta, tales como aquellos descritos por Engels y colaboradores, Angew. Chem. Intl. Ed., 28:716-734. Estos métodos incluyen, ínter alia, los métodos de fosfotriéster , fosforamidita y H-fosfonato para la síntesis de ácido nucleico. Un método preferido para tal síntesis química es la síntesis soportada en polímero utilizando la química de fosforamidita estándar. Típicamente, el DNA que codifica un péptido o proteína será de varios cientos de nucleótidos en longitud. Los ácidos nucleicos más grandes que aproximadamente 100 nucleótidos pueden ser sintetizados como varios fragmentos utilizando estos métodos. Los fragmentos luego se pueden ligar con untamente para formar el péptido o proteína de longitud completa. Usualmente, el fragmento de DNA que codifica el amino terminal de la proteína tendrá un ATG, que codifica un residuo de metionina. Esta metionina puede o no puede estar presente sobre la forma madura de la proteína o péptido, dependiendo de si la proteína producida en la célula hospedera es diseñada para ser secretada de esa célula. El gen, cDNA o fragmento del mismo que codifica el Péptido S05A se puede insertar en un vector de expresión o amplificación apropiado utilizando técnicas de ligación estándares. El vector típicamente se selecciona para ser funcional en la célula hospedera particular empleada (es decir, el vector es compatible con la maquinaria de la célula hospedera tal que la amplificación del gen y/o expresión del gen se puede presentar) . El gen, cDNA o fragmento del mismo que codifica el Péptido S05A se puede amplificar/expresar en células hospederas procarióticas , de levadura, de insecto (sistemas baculovirus) y/o eucarióticas . La selección de la célula hospedera dependeré en parte sobre si el Péptido S05A va a ser glicosilado y/o fosforilado. Si es así, las células hospederas de levadura, de insecto o mamíferas son preferibles. Típicamente, los vectores utilizados en cualquiera de las células hospederas contendrán por lo menos una secuencia flanqueante 5' (también referida como un promotor) y otros elementos reguladores también, tal como un (os) aumentador ( es ) , un elemento de origen de replicación, un elemento de terminación transcripcional , una secuencia de intrón completa que contiene un sitio de empalme donador y aceptor, una secuencia de péptido de señal, un elemento de sitio de enlace de ribosoma, una secuencia de poliadenilación, una región polienlazadora para insertar ácido nucleico que codifica el polipéptido a ser expresado, y un elemento marcador seleccionable . Cada uno de estos elementos es discutido enseguida. Opcionalmente , el vector puede contener una secuencia de etiqueta, es decir, una molécula de oligonucleotido localizada en el extremo 5' o 3' de la proteína o secuencia de codificación de péptido; la molécula de oligonucleotido codifica poliHis (tal como hexaHis) , u otras etiqueta tal como FLAG, HA (virus de influenza de hemaglutinina ) o myc para los cuales existen anticuerpos comercialmente disponibles. Esta etiqueta es típicamente fusionada para el polipéptido para la expresión del polipéptido, y puede servir como un medio para la purificación de afinidad de la proteína o péptido de la célula hospedera. La purificación de afinidad se puede realizar, por ejemplo, mediante la cromatografía en columna utilizando anticuerpos contra la etiqueta como una matriz de afinidad. Opcionalmente, la etiqueta puede ser subsecuentemente removida de la proteína o péptido purificado por varios medios tal como utilizando ciertas peptidasas. La articulación de inmunoglubulina humana y región Fe podría ser fusionada en ya sea el N-terminal o C-terminal del Péptido S05A por un experto en la técnica. La proteína de fusión de Fe subsecuente podría ser purificada mediante el uso de una columna de afinidad de Proteína A. Fe se conoce que exhibe una vida media farmacocinética larga in vivo y las proteínas fusionadas a Fe se han encontrado que exhiben una vida media sustancialmente más grande in vivo que la contraparte no fusionada. También, la fusión a la región Fe permite a la dimerización/multimerización de la molécula que puede ser útil para la bioactividad de algunas moléculas. La secuencia flanqueante 5' puede ser homologa (es decir, de la misma especie y/o cepa como la célula hospedera) , heteróloga (es decir, de una especie diferente de la especie de célula hospedera o cepa) , híbrida (es decir, una combinación de secuencias flanqueantes 5' de más de una fuente) sintética, o puede ser la proteína nativa o secuencia flanqueante 5' del gen de péptido. Como tal. La fuente de la secuencia flanqueante 5' puede ser cualquier organismo procariótico o eucariótico unicelular, cualquier organismo vertebrado e invertebrado, o cualquier planta, con la condición de que la secuencia flanqueante 5' sea funcional en, y puede ser archivada mediante, la maquinaria de la célula hospedera. Las secuencias flanqueantes 5' útiles en los vectores de esta modalidad se pueden obtener por cualquiera de varios métodos bien conocidos en la técnica. Típicamente, las secuencias flanqueantes 5' útiles en la presente diferente de la secuencia flanqueante de gen de proteína o de péptido se han identificado previamente al mapear y/o mediante la digestión de endonucleasa de restricción y asi se puede aislar de la fuente de tejido apropiado utilizando las endonucleasas de restricción apropiadas. En algunos casos, la secuencia de nucleótidos completa de la secuencia flanqueante 5' puede ser conocida. Aquí, la secuencia flanqueante 5' se puede sintetizar utilizando los métodos descritos en lo anterior para la síntesis o clonación de ácido nucleico. Donde toda o solamente una porción de la secuencia flanqueante 5' es conocida, esta se puede obtener utilizando PCR y/o mediante clasificación de una librería genómica con fragmentos de oligonucleótido y/o secuencia flanqueante 5' adecuados de la misma u otra especie. Donde la secuencia flanqueante 5' no es conocida, un fragmento de DNA que contiene una secuencia flanqueante 5' puede ser aislada de una pieza más grande de DNA que puede contener, por ejemplo, una secuencia de codificación o aun otro gen o genes. El aislamiento se puede realizar mediante la digestión de endonucleasa de restricción utilizando una o más enzimas cuidadosamente seleccionadas para aislar el fragmento de DNA apropiado. Después de la digestión el fragmento deseado se puede aislar mediante la purificación en gel de agarosa, Qiagen, RTM. columna u otros métodos conocidos para la persona experta. La selección de enzimas adecuadas para realizar ese propósito será fácilmente evidente para uno de habilidad ordinaria en la técnica.

El origen del elemento de replicación es típicamente una parte de los vectores de expresión procarióticos comprados comercialmente , y ayuda en la amplificación del vector en una célula hospedera. La amplificación del vector a un cierto número de copias puede, en algunos casos, ser importante para la expresión óptima de la proteina o péptido. Si el vector de elección no contiene un origen de sitio de replicación, uno puede ser sintetizado químicamente basado en una secuencia conocida, y ligado en el vector. El elemento de terminación de transcripción está típicamente localizado 3' del extremo de la secuencia de codificación de proteína o péptido y sirve para terminar la transcripción de la proteína o péptido. Usualmente, el elemento de terminación de transcripción en células procarióticas es un fragmento rico en G-C seguido por una secuencia poli T. Mientras que el elemento puede ser clonado de una librería o adquirido comercialmente como un parte de vector, éste también puede ser fácilmente sintetizado utilizando métodos para la síntesis de ácido nucleico tales como aquellos descritos en lo anterior. Un elemento de gen marcador seleccionable codifica una proteína necesaria para la supervivencia en el crecimiento de una célula hospedera cultivada en un medio de cultivo selectivo. Los genes marcados de selección típicos codifican proteínas que (a) confieren resistencia a antibióticos u otras toxinas, por ejemplo, ampicilina, tetraciclina o canamicina para células hospederas procarióticas , (b) complementa las deficiencias auxotróficas de la célula; o (c) suministran nutrientes, críticos no disponibles de los medios complejos. Los marcadores seleccionables preferidos son el gen de resistencia de canamicina, el gen de resistencia de ampicilina y el gen de resistencia de tetraciclina. El elemento de enlace de ribosoma, comúnmente llamado la secuencia Shine-Dalgarno (procariotas) o la secuencia Kozak ( eucariotas ) , es usualmente necesaria para la iniciación de traducción de mRNA. El elemento es típicamente localizado 3' al promotor y 5' a la secuencia de codificación de la proteína o péptido a ser sintetizado. La secuencia Shine-Dalgarno es variada pero es típicamente una polipurina (es decir, que tiene un alto contenido de A-G) . Muchas secuencias Shine-Dalgarno se han identificado, cada una de las cuales pueden ser fácilmente sintetizadas utilizando métodos expuestos en lo anterior y utilizadas en un vector procariótico . En aquellos casos donde es deseable para un Péptido S05A que sea secretado de la célula hospedera, una secuencia de señal puede ser utilizada para dirigir el péptido fuera de la célula hospedera donde es sintetizado, y la parte carboxi-terminal de la proteína puede ser suprimida con el fin de prevenir la fijación a la membrana. Típicamente la secuencia de señal es posicionada en la región de codificación del gen de Péptido S05A o cDNA, o directamente en el extremo 5' de la región de codificación del gen de Péptido. Muchas secuencias de señal se han identificado, y cualquiera de estas que son funcionales en la célula hospedera seleccionada se puede utilizar en conjunción con el gen de Péptido cDNA. Por lo tanto, la secuencia de señal puede ser homologa o heteróloga al gen de Péptido o cDNA o puede ser homólogo o heteróloga al gen de péptido cDNA. Adicionalmente, la secuencia de señal puede ser sintetizada químicamente utilizando los métodos expuestos en lo anterior. En la mayoría de los casos, la secreción del polipéptido de la célula hospedera por la vía de la presencia de un péptido de señal dará por resultado la remoción de la metionina amino terminal del polipéptido. En muchos casos, la transcripción del gen de Péptido S05A o cDNA se incrementa mediante la presencia de uno o más intrones en el vector; esto es particularmente verdadero donde el péptido se produce en células hospederas eucarióticas , especialmente células hospederas mamíferas. Los intrones utilizados pueden estar ocurriendo naturalmente dentro del gen de péptido, especialmente donde el gen utilizado es una secuencia genómica de longitud completa o un fragmento de la misma. Donde el intrón no está ocurriendo naturalmente dentro del gen (como para la mayoría de cDNAs) , el (los) intrón(es) se puede obtener de otra fuente. La posición del intrón con respecto a la secuencia flanqueante y el gen de péptido generalmente es importante, ya que el intrón puede ser transcrito para ser efectivo. Como tal, donde el gen de péptido insertado en el vector de expresión es una molécula de cDNA, la posición preferida para el intrón es 3' al sitio de inicio de transc ipción y 5' a la secuencia de terminación de transcripción poliA. De preferencia para el cDNA de péptido, el intrón o intrones serán localizados sobre un lado o el otro (es decir, 5' o 3' ) del cD A tal que no interrumpe esta secuencia de codificación. Cualquier intrón de cualquier fuente, incluyendo cualquiera de los organismos virales, procarióticos y eucarióticos (plantas o animales), se puede utilizar para practicar esta modalidad, con la condición de que sea compatible con la(s) célula (s) hospedera (s) en la cual es insertado. También se incluyen en la presente intrones sintéticos. Opcionalmente , más de un intrón' se puede utilizar en el vector. Donde uno o más de los elementos expuestos en lo anterior no están ya presentes en el vector a ser utilizado, ellos se pueden obtener individualmente y ligar en el vector. Los métodos utilizados para la obtención de cada uno de los elementos son bien conocidos para la persona experta y son comparables con los métodos expuestos en lo anterior (es decir, síntesis del DNA, clasificación de librería y los similares) . Los vectores finales utilizados para practicar esta modalidad se pueden construir a partir de vectores de partida tal como un vector comercialmente disponible. Tales vectores pueden o no pueden contener algunos de los elementos que son incluidos en el vector completado. Si ninguno de los elementos deseados están presentes en el vector de partida, cada elemento puede ser individualmente ligado en el vector al cortar el vector con la(s) endonucleasa ( s ) de restricción apropiada (s) tal que los extremos del elemento a ser ligado en y los extremos del vector son compatibles para la ligación. En algunos casos, puede ser necesario despuntar los extremos que son ligados con untamente con el fin de obtener una ligación satisfactoria. El despuntamiento se realiza al primero rellenar en "los extremos pegajosos" utilizando la DNA polimerasa de Klenow o la DNA polimerasa de T4 en la presencia de todos los cuatro nucleótidos. Este procedimiento es bien conocido en la técnica y es descrito por ejemplo en Sambrook y colaboradores, supra. Alternativamente, dos o más de los elementos que son insertados en el vector pueden ser primero ligados conjuntamente (si van a ser posicionados adyacentes entre si) y luego ligados en el vector. Un método adicional para construir el vector es conducir todas las ligaciones de los diversos elementos simultáneamente en una mezcla de reacción. Aquí, muchos vectores de no sentido o no funcionales serán generados debido a la ligación o inserción inadecuada de los elementos, sin embargo, el vector funcional puede ser identificado y seleccionado mediante la digestión de endonucleasa de restricción . Los vectores preferidos para practicar esta modalidad son aquellos que son compatibles con células hospederas bacterianas, de insectos y mamiferas. Tales vectores incluyen, inter alia, pCRII, pCR3 y pcDNA3.1 (Invitrogen Company, San Diego, Calif.), pBSII (Stratagene Company, La Jolla, Calif.), pET15b (Novagen, Madison, Wis.)/ PGEX (Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.), pEGFP-N2 (Clontech, Palo Alto, Calif.), pETL (BlueBachI; Invitrogen), y pFastBacDual (Gibco/BRL, Grand Island, N.Y.). Después de que el vector se ha construido y una molécula de ácido nucleico que codifica la proteina o péptido de longitud completa o truncado se ha insertado en el sitio apropiado del vector, el vector completado puede ser insertado en una célula hospedera adecuada para la amplificación y/o expresión de polipéptido. Las células hospederas pueden ser células hospederas procarióticas (tales como E. coli) o células hospederas eucarióticas (tal como una célula de levadura, una célula de insecto o una célula de vertebrado). La célula hospedera, cuando se cultiva bajo condiciones apropiadas, puede sintetizar proteina o péptido que subsecuentemente se puede recolectar del medio de cultivo (si la célula hospedera lo secreta en el medio) o directamente a la célula hospedera que lo produce (si no es secretado) . Después de la recolección, el Péptido S05A puede ser purificado utilizando métodos tal como la cromatografía de tamiz molecular, cromatografía de afinidad y los similares. La selección de la célula hospedera para la producción de proteína o péptido dependerá en parte sobre si el Péptido va a ser glicosilado o fosforilado (caso en el cual se prefieren las células hospederas eucarióticas ) y la manera en la cual la célula hospedera es capaz de desplegar el péptido en su estructura terciaria nativa (por ejemplo, orientación apropiada de puentes de disulfuro, etc.) tal que la proteína biológicamente activa se prepara por el Péptido que tiene actividad biológica, el Péptido puede ser plegado después de la síntesis utilizando condiciones químicas apropiadas como es discutido enseguida. Las células o líneas de células adecuadas pueden ser células mamíferas, tales como células de ovario de hámster chino (CHO) , células de riñon embriónico humano (HEK) 293, células 293T o células 3T3. La selección de células hospederas mamíferas adecuadas y métodos para transformación, cultivo, amplificación, clasificación y producción y purificación del producto son bien conocidos en la técnica. Otras líneas de células mamíferas adecuadas, son las lineas de células COS-1 y COS-7 de mono, y la linea de células CV-1. Células hospederas mamíferas ejemplares adicionales incluyen lineas de células de primate y lineas de células de roedor, incluyendo lineas de células transformadas. Las células diploides normales, cepas de células derivadas de cultivo in vitro de tejido primario, asi como explantas primarias, también son adecuadas. Las células candidatas pueden ser genotipicamente deficientes en el gen de selección, o pueden contener un gen de selección de acción dominante. Otras lineas de células mamíferas adecuadas incluyen pero no están limitadas a, células N2A de neuroblastoma de ratón, HeLa, células L-929 de ratón, líneas 3T3 derivadas de ratones Suizos, Balb-c o NIH, líneas de células de hámster BHK o HaK. De manera similar útiles como células hospederas adecuadas para las presentes modalidades son las células bacterianas. Por ejemplo, las diversas cepas de E. coli (por ejemplo, HB101, DH5.alfa., DH10 y MC1061) son bien conocidas como células hospederas en el campo de biotecnología. Varias cepas de B. subtilis, Pseudomonas spp., otro Bacillus spp., Streptomyces spp., y los similares también se pueden emplear en este método. Muchas cepas de células de levadura conocidas por aquellos expertos en la técnica también están disponibles como células hospederas para la expresión de los polipéptidos de las presentes modalidades.

Adicionalmente, donde es deseado, sistemas de célula de insectos pueden ser utilizados en los métodos de las presentes modalidades. Tales sistemas se describen por ejemplo en Kitts y colaboradores, (Biotechniques , 14:810-817), Lucklow (Curr. Opin. Biotechnol., 4:564-572) y Lucklow y colaboradores, (J. Virol., 67:4566-4579 ). Las células preferidas de insecto son Sf-9 y Hi5 (Invitrogen, Carlsbad, Calif . ) . La inserción (también referida como transformación o transfección) del vector en la célula hospedera seleccionada se puede realizar utilizando tales métodos como cloruro de calcio, electroporación, microinyección, lipofección o el método de DEAE-dextrano . El método seleccionado será en parte una función del tipo de célula hospedera que es utilizada. Estos métodos y otros métodos adecuados son bien conocidos para la persona experta, y son expuestos, por ejemplo, en Sambrook y colaboradores, supra. Las células hospederas que contienen el vector (es decir, transformadas o transfectadas ) se pueden cultivar utilizando medios estándares bien conocidos para la persona experta. Los medios usualmente contendrán todos los nutrientes necesarios para el crecimiento y la supervivencia de las células. Los medios adecuados para cultivar células de E. coli son por ejemplo, Caldo de Luria (LB) y/o Caldo Terrífico (TB) . Los medios adecuados para cultivar células eucarióticas son RPMI 1640, ME , DMEM, todos de los cuales pueden ser suplementados con suero y/o factores de crecimiento como se ha requerido por la linea de célula particular que es cultivada. Un medio adecuado para cultivos de insecto es el medio de Grace suplementado como yeastolato, hidrolizado de lactalbúmina , y/o suero de ternera fetal como sea necesario. Típicamente, un antibiótico u otro compuesto útil para el crecimiento selectivo de las células transformadas solamente se adiciona como un suplemento a los medios. El compuesto a ser utilizado será dictado por el elemento marcador seleccionable presente sobre el plásmido con el cual la célula hospedera fue transformada. Por ejemplo, donde el elemento marcador seleccionable es la resistencia a canamicina, el compuesto adicionado al medio de cultivo será canamicina. La cantidad de Péptido S05A producido en la célula hospedera puede ser evaluado utilizando métodos estándares conocidos en la técnica. Tales métodos incluyen, sin limitación, análisis de manchado de Western, electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida , electroforesis en gel no desnaturalizante, separación de HPLC, espectroscopia de masas, inmunoprecipitación y/o ensayo de actividad tal como los ensayos de desplazamiento de gel de enlace de DNA. Si la proteína o péptido se ha diseñado para ser secretado de las células hospederas, la mayoría de la proteina o péptido puede ser encontrada en el medio de cultivo de células. Las proteínas preparadas de esta manera típicamente no poseerán una metionina amino terminal, ya que se remueven durante la secreción de la célula. Si, sin embargo, si la proteína o péptido no es secretada de las células hospederas, esta estará presente en el citoplasma y/o el núcleo (para células hospederas eucarióticas ) o en el citosol (para células hospederas de bacterias gran negativas) y pueden tener una metionina amino terminal. Para un Péptido S05A situado en el citoplasma de célula hospedera y/o núcleo, las células hospederas son típicamente ¦ primero interrumpidas mecánicamente o con detergente para liberar los contenidos intracelulares en una solución regulada. El Péptido luego puede ser aislado de esta solución. La purificación de Péptidos S05A de la solución se puede realizar utilizando una variedad de técnicas. Si el Péptido S05A se ha sintetizado tal que contiene una etiqueta el como hexaHistidina (por ejemplo, péptido/hexaHis ) u otro péptido pequeño tal como FLAG ( Sigma-Aldritch , St. Louis, Mo . ) o péptido de enlace de calmodulina ( ( Stratagene, La Jolla, Calif.) en ya sea su carboxilo o amino terminal, esta puede ser esencialmente purificada en un proceso de una etapa al pasar la solución a través de una columna de afinidad donde la matriz de columna tiene un alta afinidad para la etiqueta o para la proteina directamente (es decir, un anticuerpo monoclonal que reconoce específicamente el péptido) . Por ejemplo, la polihistidina enlaza con la afinidad grande y específicamente a níquel, zinc y cobalto; así la cromatografía de afinidad de ion de metal inmovilizada emplea una resina de afinidad basada en níquel (como se utiliza en el sistema QIAexpress de Qiagen o Sistema Xpress Invitrogen) o una resina de afinidad basada en cobalto (como se usa en el sistema Talón de BD Biosciences-CLONTECH) se puede utilizar para la purificación de péptido/poliHis. (Ver, por ejemplo, Ausubel y colaboradores, eds . , Current Protocols in Molecular Biology, Section 10.11.8, John Wiley & Sons, New York ) . Donde el Péptido S05A se prepara sin una etiqueta unida, y no están disponibles anticuerpos, otros procedimientos bien conocidos para la purificación pueden ser utilizados. Tales procedimientos incluyen, sin limitación, la cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de hidroxiapatita , cromatografía de interacción hidrofóbica, cromatografía de tamiz molecular, HPLC, electroforesis de gel nativo en combinación con la elución de gel y enfocamiento isoeléctrico preparativo (máquina /técnica Isoprime, Hoefer Scientific) . En algunos casos, dos o más de estas técnicas se pueden combinar para lograr la pureza incrementada. Si se anticipa que el Péptido S05A será encontrado de manera principal intracelularmente , el material intracelular (incluyendo cuerpos de inclusión de bacterias gran-negativas ) se puede extraer de la célula hospedera utilizando cualquier técnica estándar conocida para la persona experta. Por ejemplo, las células hospederas se pueden lisar para liberar los contenidos del periplasma/citoplasma mediante la prensa Frenen, homogenización y/o sonicación seguido por centrifugación. Si el Péptido ha formado cuerpos de inclusión en el citosol, los cuerpos de inclusión frecuentemente pueden enlazar a las membranas celulares interna y/o externa y de esta manera serán encontradas principalmente en el material de pelotillas después de la centrifugación. El material de pelotilla luego puede ser empleado en pH extremos o con agente caotrópico tal como un detergente, guanidina, derivados de guanidina, urea, o derivados de urea en la presencia de un agente reductor tal como ditiotreitol a pH alcalino o tris carboxietil fosfina en pH ácido para liberar, separar y solubilizar los cuerpos de inclusión. El Péptido en su forma ahora soluble luego puede ser analizado utilizando la electroforesis de gel, inmunoprecipitación o los similares. Si se desea aislar el péptido, el aislamiento se puede realizar utilizando métodos estándares tales como aquellos expuestos enseguida y en Marston y colaboradores, Meth. Enz., 182:264-275. En algunos casos, el Péptido S05A no puede ser biológicamente activo en el aislamiento. Varios métodos para replegar y convertir el polipéptido a su estructura terciaria y generar enlaces de disulfuro, se pueden utilizar para restaurar la actividad biológica. Tales métodos incluyen exponer el polipéptido solubilizado a un pH usualmente arriba de 7 y en la presencia de una concentración particular de un caótropo. La selección del caótropo es muy similar a las selecciones utilizadas para la solubilización del cuerpo de inclusión pero usualmente en una concentración inferior y no es necesariamente el mismo caótropo como es utilizado para la solubilización. En la mayoría de los casos, la solución de replegamiento/oxidación también contendrá un agente de reducción o el agente de reducción más su, forma oxidada en una relación específica para generar un potencial de redox particular que permite el entremezclamiento de disulfuro que ocurre en la formación del (los) puente (s) de cisteína de la proteína. Algunos de los pares de redox comúnmente utilizados incluyen cisteína/cistamina, glutatíona (GSH) /ditiobis GSH, cloruro cúprico, ditiotreitol ( DTT ) /ditiano DTT, 2-mercaptoetanol (bME) /ditio-b (ME) . En muchos casos un cosolvente es necesario para incrementar la eficiencia del replegamiento y los reactivos más comunes utilizados para este propósito incluyen glicerol, polietilenglicol de varios pesos moleculares y arginina. Si los cuerpos de inclusión del Péptido S05A no se forman a un grado significante en la célula hospedera, el Péptido S05A será encontrado principalmente en el sobrenadante después de la centrifugación del homogenado de células, y el Péptido S05A puede ser aislado del sobrenadante utilizando métodos tales como aquellos que se exponen enseguida . En aquellas situaciones donde es preferible aislar parcial o completamente el Péptido S05A, la purificación se puede realizar utilizando métodos estándares bien conocidos para la persona experta. Tales métodos incluyen, sin limitación, la separación por electroforesis seguido por electroelución , varios tipos de cromatografía ( inmunoafinidad, tamiz molecular y/o intercambio de ión) y/o la cromatografía líquida de alta presión. En algunos casos, puede ser preferible usar más de uno de estos métodos para completar la purificación. Además de preparar y purificar Péptidos S05A usando técnicas de DNA recombinantes , los Péptidos S05A y sus fragmentos, variantes, homólogos, proteínas de fusión, miméticos de péptido y derivados se pueden preparar mediante métodos de síntesis química (tal como la síntesis de péptido de fase sólida) utilizando técnicas conocidas en el arte tales como aquellas expuestas por Merrifield y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 85:2149, Houghten y colaboradores, Proc Nati Acad. Sci . USA, 82:5132, y Stewart y Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, III. Tales péptidos se pueden sintetizar con o sin una metionina sobre el amino terminal. Los Péptidos S05A químicamente sintetizados se pueden oxidar utilizando métodos expuestos en esta referencia para formar puentes de disulfuro. Los Péptidos S05A se esperan que tengan actividad biológica comparable a los péptidos producidos recombinantemente o purificados de fuentes naturales y así se pueden utilizar intercambiablemente con el Péptido recombinante o natural. Las composiciones de Péptido S05A químicamente modificadas en las cuales el péptido es enlazado a un polímero se incluyen dentro del alcance de las presentes modalidades. El polímero seleccionado es típicamente soluble en agua de modo que la proteína a la cual se une no precipita en un ambiente acuoso, tal como un ambiente fisiológico. El polímero seleccionado se modifica usualmente para tener un solo grupo reactivo, tal como un éster activo para la acilación o un aldehido para alquilación, de modo que el grado de polimerización se puede controlar como es proporcionado en los presentes métodos. El polímero puede estar en cualquier peso molecular y puede ser ramificado o no ramificado. Incluido dentro del alcance de polímeros de péptido está una mezcla de polímeros. En algunos casos, puede ser deseable preparar variantes de ácido nucleico y/o aminoácidos de los Péptidos S05A que ocurre naturalmente. Las variantes de ácido nucleico se pueden producir utilizando la mutagénesis dirigida al sitio, amplificación de PCR u otros métodos apropiados, donde el (los) cebador (es) tiene las mutaciones mutuales deseadas (ver Sambrook y colaboradores, supra y Ausubel y colaboradores, supra, para descripciones de técnicas de mutagénesis). La síntesis química utilizando los métodos descritos por Engels y colaboradores, supra, también se puede utilizar para preparar tales variantes. Otros métodos conocidos para la persona experta pueden utilizados también. Las variantes de ácido nucleico preferidas son aquellas que contienen sustituciones de nucleótido que tiene en cuenta la preferencia de codón en la célula hospedera que va a ser utilizada para producir Péptidos S05A. Tal optimización de codón puede ser determinada por la vía de algoritmos de computadora que incorpora tablas de frecuencia de codón tal como Ecohigh.Cod para la preferencia de codón de genes bacterianos altamente expresados como es proporcionado por la University of Wisconsin Package Versión 9.0, Genetics Computer Group, Madison, Wis. Otras tablas de frecuencia de codón útiles incluyen, Celegans_high . cod, Celegans low.cod, Drosophila_high . cod, Human_high . cod, Maize_high . cod, y Yeas_high . cod . Otras variantes preferidas son aquellas que codifican cambios de aminoácido conservativos como es descrito en lo anterior (en donde la carga o polaridad de la cadena lateral de aminoácido que ocurre naturalmente va a ser alterada sustancialmente por la sustitución con un aminoácido diferente) como es comparado con el tipo silvestre y/o aquellos diseñados ya sea para generar un sitio (s) de glicosilación y/o fosforilación novedoso, o aquellos diseñados para suprimir un (os) sitio (s) de glicosilación y/o fosforilación existente. Los Péptidos S05A y fragmentos, homólogos, variantes, proteínas de fusión, miméticos de péptido, derivados y sales de los mismos también se pueden hacer utilizando técnicas de síntesis de péptido convencionales conocidas para la persona experta. Estas técnicas incluyen métodos de acoplamiento químico, (cf. Wunsch, E: "Methoden der organischen Chemie", Volume 15, Band 1+2, Synthese von Peptiden, thime Verlag, Stuttgart (1974), y Barrany, G . ; Marrifield, R. B.: "The Peptides," eds . E. Gross, J. Meienhofer, Volume 2, Chapter 1, pp . 1-284, Academic Press (1980)), métodos de acoplamiento enzimático (cf. Widmer, F. Johansen, J. T., Carlsberg Res. Commun., Vol. 44, pp. 37-46 (1979); Kullmann, W.: "Enzymatic Peptide Synthesis", CRC Press Inc. Boca Ratón, Fia. (1987); y Widmer, F. , Johansen, J. T. in "Synthetic Peptides in Biology and Medicines," eds. Alitalo, K. , Partanen, P., Vatieri, A., pp.79-86, Elsevier, Amsterdam (1985)), o una combinación de métodos químicos y enzimáticos si es ventajoso para el diseño y economía del proceso. Utilizando las guias proporcionadas en la presente, aquellos expertos en la técnica son capaces de variar la secuencia de péptido del Péptido S05A para hacer un homólogo que tiene la misma o similar actividad biológica (bioactividad) como el Péptido S05A original o nativo. Las ventajas existen para usar un mimético de un Péptido S05A adaptado antes que el Péptido mismo. En general, los miméticos de péptido son más biodisponibles , tienen una duración más larga de acción y pueden ser más baratos de producir que las proteínas y péptidos nativos. Así los péptidos descritos en lo anterior tienen utilidad en el desarrollo de tales compuestos químicos pequeños con actividades biológicas similares y por lo tanto con utilidades terapéuticas similares. Los miméticos de péptido de los Péptidos S05A se pueden desarrollar utilizando técnicas de química combinatoria y otras técnicas conocidas en el arte (ver, por ejemplo, (ver por ejemplo Proceedings of the 20th European Peptide Symposium, ed. G. Jung, E. Bayer, pp. 289-336, y referencias en las mismas). Ejemplos de métodos conocidos en la técnica para modificar estructuralmente un péptido para crear un mimético de péptido incluye la inversión de los centros quirales de la cadena principal que conducen a estructuras de residuos de D-aminoácido que puede, particularmente en el N-terminal, conducir estabilidad aumentada para la degradación proteolítica sin afectar adversamente la actividad. Un ejemplo se proporciona en el articulo "Tritriated D-ala . sup .1-Peptide T Binding", Smith C. S. y colaboradores,, Drug Development Res. 15, pp. 371-379 (1988) . Un segundo método es alterar la estructura cíclica para la estabilidad, tal como N a C intercadena imidas y lactamas (Ede y colaboradores, in Smith and Rivier (Eds.) "Peptides: Chemistry and Biology", Escom, Leiden (1991), pp. 268-270) . Un ejemplo de esto se da en los compuestos similares a trimopentina conformacionalmente restringidos, tales como aquellos divulgados en la patente norteamericana No. No. 4,457,489 (1985), Goldstein, G. y colaboradores, La descripción de la cual es incorporada por referencia en la presente en su totalidad. Un tercer método es sustituir los enlaces de péptido en el Péptido S05A por enlaces de pseudopéptido que confieren resistencia a la proteólisis. Un número de enlace de pseudopéptido se ha descrito que en general no afectan la estructura de péptido y la actividad biológica. Un ejemplo de este procedimiento es sustituir los enlaces de pseudopéptidos retro-inversos ( "Biologically active retroinverso analogues of thymopentin", Sisto A. y colaboradores, in Rivier, J. E. and Marshall, G. R. (eds) "Peptides, Chemistry, Structure and Biology", Escom, Leiden (1990), pp . 722-773) y Dalpozzo, y colaboradores, (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:561-566, incorporadas en la presente por referencia). De acuerdo con esta modificación, las secuencias de aminoácido de los péptidos pueden ser idénticas a las secuencias de los péptidos descritos en lo anterior, excepto que uno o más de los enlaces de péptido son reemplazado por un enlace de pseudopéptido retro-inverso. De preferencia, el enlace de péptido mas N-terminal es sustituido, puesto que tal sustitución conferirá resistencia de la proteólisis mediante exopeptidasas que actúan sobre el N-terminal. La síntesis de péptidos con uno o más enlaces de pseudopéptido retro-inversos reducidos es conocida en la técncia (Sisto (1990) y Dalpozzo y colaboradores (1993), citada en lo anterior) . Así, los enlaces de péptido puede ser reemplazados por enlaces no de péptido que permiten al mimético de péptido adoptar una estructura similar, y por lo tanto la actividad biológica, al péptido original. Modificaciones adicionales también se pueden hacer al reemplazar los productos químicos de los aminoácidos con otros grupos químicos de estructura similar. Otro enlace de pseudopéptido adecuado que es conocido que aumenta la estabilidad a la segmentación enzimática sin o poca pérdida de actividad biológica es el enlace de pseudopéptido de isostere reducido (Couder, y colaboradores, (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184, incorporada en la presente por referencia en su totalidad). Así, las secuencias de aminoácidos de estos péptidos pueden ser idénticas a las secuencias de un péptido, excepto que uno o más de los enlaces de péptido son reemplazados por un enlace de pseudopéptido de isostere. De preferencia el enlace de péptido más N-terminal es sustituido, puesto que tal sustitución confiere resistencia a la proteólisis mediante exopeptidasas que actúan sobre el N-terminal. La síntesis de péptidos con uno o más enlaces de pseudopéptido de isostere reducidos es conocido en la técnica (Couder, y colaboradores, (1993), citada en lo anterior). Otros ejemplos incluyen la introducción de enlaces de cetometileno o metilsufuro para reemplazar los enlaces de péptido. Los derivados peptoides de Péptidos S05A representan otra clase de miméticos de péptido que retienen las determinantes estructurales importantes para la actividad biológica, todavía elimina los enlaces de péptido, para de esta manera conferir resistencia a la proteólisis (Simón y colaboradores, 1992, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 89:9367-9371 e incorporada en la presente por referencia en su totalidad) . Los peptoides son oligómeros de glicinas N-sustituidas . Un número de grupos N-alquilo han sido descritos, cada uno que corresponde a la cadena lateral de un aminoácido natural (Simón, y colaboradores, (1992), citada en lo anterior incorporada en la presente por referencia en su totalidad) . Algunos o todos los aminoácidos del péptido son reemplazados con la glicina N-sustituida correspondiente al aminoácido reemplazado . El desarrollo de miméticos de péptido puede ser agregado al determinar la estructura terciaria del péptido original mediante espectroscopia de NMR, cristalografía y/o modelación molecular auxiliada por computadora. Esta técnica se alinea en el desarrollo de composiciones novedosas de más alta potencia y/o biodisponibilidad más grande y/o estabilidad más grande que el péptido original (Dean (1994), BioEssays, 16:683-687; Cohén y Shatzmiller (1993), J. Mol. Graph., 11:166-173; Wiley y Rich (1993), Med. Res. Rev., 13:327-384; Moore (1994) , Trends Pharmacol. Sci . , 15:124-129; Hruby (1993), Biopolymers, 33:1073-1082; Bugg y colaboradores, (1993) , Sci. Am. , 269:92-98, todas incorporadas en la presente por referencia en su totalidad) . Una vez que un compuesto mimético de péptido potencial es identificado, este puede sintetizado y analizado utilizando los métodos resumidos en los ejemplos enseguida para estimar su actividad. Los compuestos miméticos de péptido obtenidos por los métodos anteriores, que tiene la actividad biológica de los péptidos y estructura tridimensional similar, están abarcados por esta modalidad. Será fácilmente evidente para un experto en la técnica que un mimético de péptido puede ser generado de cualquiera de los péptidos que llevan uno o más de las modificaciones descritos en lo anterior. Además será evidente que los miméticos del péptido de esta modalidad pueden ser además utilizados para el desarrollo de compuestos no peptidicos aun más potentes, además de su utilidad como compuestos terapéuticos. Un número de organizaciones existen hoy en día que son capaces de sintetizar los péptidos descritos en la presente. Por ejemplo, dada la secuencia de un Péptido S05A, la organización puede sintetizar el Péptido y adelantar el péptido sintetizado con documentación acompañante y probable identidad del Péptido. Las modalidades también abarcan el uso de Péptidos S05A y sus moléculas de ácido nucleico correspondientes para ensayos para probar, ya sea cualitativamente o cuantitativamente, la presencia de Péptidos S05A, DNA de Péptido S05A o el RNA correspondiente en el tejido mamífero o muestras de fluido corporal. Los Péptidos S05A y sus moléculas de ácido nucleico correspondientes pueden tener uso en la preparación de tais ensayos, si o no el péptido o el DNA de Péptido codificado muestra actividad biológica. La secuencia de ácido nucleico de Péptido S05A puede ser una fuente útil de sondas de hibridación para probar, ya sea cualitativamente o cuantitativamente, la presencia de DNA de péptido el RNA correspondiente el tejido mamífero o muestras de fluido corporal. Los Péptidos S05A que no están por sí mismos biológicamente activos pueden ser útiles para preparar anticuerpos que reconocen y/o enlazan a Péptidos S05A. Tales anticuerpos se pueden preparar utilizando métodos estándares. Asi, los anticuerpos que reaccionan con o enlazan a los Péptidos S05A, asi como los fragmentos de anticuerpo de cadena corta y otros fragmentos reactivos de tales anticuerpos, también se contemplan como que están dentro del alcance de las presentes modalidades. Los anticuerpos pueden ser policlonales , monoclonales , recombinantes , quiméricos, de una sola cadena y/o bioespecificos . Típicamente, el anticuerpo o fragmento del mismo, será ya sea de origen humano, o será humanizado, es decir, preparado para prevenir o minimizar una reacción inmune al anticuerpo cuando se administra a un paciente, los anticuerpos preferidos son anticuerpos humanos, ya sea policlonales o monoclonales. El fragmento de anticuerpo puede ser cualquier fragmento que es reactivo con péptidos de las presentes modalidades, tales como Fab, Fab' , etc. También proporcionado por esta modalidad están los hibridomas generados al presentar cualquier Péptido S05A como un antígeno a un mamífero seleccionado, seguido por las células de fusión (por ejemplo, células del bazo) del mamífero con ciertas células de cáncer para crear líneas de célula inmortalizadas por técnicas conocidas. Los métodos empleados para generar tales líneas de células y anticuerpos dirigidos contra todas o porciones de un Péptido S05A también están abarcadas por las modalidades.

Los anticuerpos además pueden ser utilizados para diagnóstico in vivo e in vitro o propósitos de investigación, tal como en forma marcada para detectar la presencia de un Péptido S05A en un fluido corporal o muestra de células. Las modalidades también abarcan el uso de uno o más Péptidos S05A como estándares de calibración en ensayos que prueban, ya sea cualitativamente o cuantitativamente, la presencia de Péptidos S05A, proteínas, DNA de Péptido, DNA de Proteína o RNA correspondiente del tejido mamífero o muestras de fluido corporal. Las presentes modalidades se dirigen a métodos para tratar condiciones que requieren la remoción de células, tales como tumores benignos y malignos, hiperplasia glandular (por ejemplo, próstata), cabello facial indeseado, verrugas y tejido graso indeseado, o la inhibición o prevención de proliferación celular indeseada, tal como estenosis de un stent. Tal método comprende la administración a un mamífero en necesidad, o recubrir un dispositivo tal como un stent con, una cantidad terapéuticamente efectiva del Péptido S05A. La condición puede ser, por ejemplo, tumores de pulmón, seno, estómago, páncreas, próstata, hígado, hueso, ovario, piel, riñon, seno, colon, intestino, estómago, recto, esófago, sangre, cerebro y sus coberturas, médula espinal y sus coberturas, músculo, tejido conectivo, adrenal, paratiroides , tiroides, útero, testículos, pituitaria, órganos reproductores, hígado, vesícula biliar, ojo, oído, nariz, garganta, amígdalas, boca, ganglios linfáticos y sistema linfoide, y otros órganos. Como se utiliza en la presente, el término "tumor maligno" se propone para abarcar todas las formas de carcinomas humanos, sarcomas y melanomas que ocurren en las formas pobremente diferenciadas, moderadamente diferenciadas y bien diferenciadas. Esta modalidad -satisface una necesidad en la técnica para tratamientos que pueden remover tumores benignos con menos riesgo y menos de los efectos secundarios indeseables de la cirugía. Un método para remover tumores benignos en áreas quirúrgicamente peligrosas tal como ubicaciones profundas en el cuerpo (por ejemplo, cerebro, corazón, pulmones y otros) es particularmente necesario. El método para tratar condiciones donde las células deben ser removidas se puede utilizar en conjunción con métodos convencionales para tratar tales condiciones, tal como la excisión quirúrgica, quimioterapia y radiación. Los péptidos pueden ser administrados antes, durante o después de tales tratamientos convencionales. La condición a ser "tratada también puede ser una hiperplasia, hipertrofia, o sobrecrecimiento de un tejido seleccionado del grupo que consiste de pulmón, seno, estómago, páncreas, próstata, vejiga, hueso, ovario, piel, riñon, seno, colón, intestino, estómago, recto, esófago, sangre, cerebro y sus coberturas, médula espinal y sus coberturas, músculo, tejido conectivo adrenal, paratiroides , tiroides, útero, testículos, pituitaria, órganos reproductores, hígado, vesícula biliar, ojo, oído, nariz, garganta, amígdalas, boca y ganglios linfáticos y el sistema linfoide . Otras condiciones que pueden ser tratadas utilizando el método de las modalidades son el tejido viralmente, bacterianamente o parasíticamente alterado seleccionado del grupo que consiste de pulmón, seno, estómago, páncreas, próstata, vejiga, hueso, ovario, piel, riñon, seno, colón, intestino, estómago, recto, esófago, sangre, cerebro y sus coberturas, médula espinal y sus coberturas, músculo, tejido conectivo, adrenal, paratiroides, tiroides, útero, testículos, pituitaria, órganos reproductores, hígado, vesícula biliar, ojo, oído, nariz, garganta, amígdalas, boca y ganglios linfáticos y el sistema linfoide . La condición a ser tratada también puede ser una malformación o desorden de un tejido seleccionado del grupo que consiste de pulmón, seno, estómago, páncreas, próstata, vejiga, hueso, ovario, piel, riñon, seno, colón, intestino, estómago, recto, esófago, sangre, cerebro y sus coberturas, médula espinal y sus coberturas, músculo, tejido conectivo adrenal, paratiroides , tiroides, útero, testículos, pituitaria, órganos reproductores, hígado, vesícula biliar, ojo, oído, nariz, garganta, amígdalas, boca y ganglios linfáticos y el sistema linfoide. En particular, la condición a ser tratada puede ser hipertrofia tonsilar, hiperplasia prostética, psoriasis, eczema, dermatosis o hemorroides. La condición a ser tratada puede ser una enfermedad vascular tal como ateroesclerosis o arterioescleroris , o un desorden vascular, tal como venas varicosas, estenosis o restenosis de una arteria o un stent. La condición a ser tratada también puede ser una modificación cosmética a un tejido, tal como piel, ojo, oído, nariz, garganta, músculo, tejido conectivo, cabello o tejido de seno . Las composiciones terapéuticas de los Péptidos SOSA también se contemplan en las presentes modalidades. Tales composiciones pueden comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un Péptido S05A en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. El material portador puede ser agua para inyección, de preferencia suplementado con otros materiales comunes en soluciones para administración en mamíferos. Típicamente un Péptido S05A para uso terapéutico será necesario en la forma de una composición que comprende péptido purificado en conjunción con uno o más portadores, excipientes o diluyentes fisiológicamente aceptables. La solución salina regulada neutra o solución salina mezclada con albúmina de suero son portadores apropiados ejemplares. De preferencia el producto se formula como un liofilizado utilizando excipientes apropiados (por ejemplo, sacarosa) . Otros portadores, diluyentes y excipientes estándares pueden ser incluidos como sea deseado. Las composiciones de las modalidades también pueden comprender soluciones reguladoras conocidas para aquellos que tienen habilidad ordinaria en la técnica con un intervalo apropiado de valores de pH, incluyendo solución reguladora Tris de aproximadamente pH 7.0-8.5, o solución reguladora de acetato de aproximadamente pH 4.0-5.5, que además puede incluir sorbitol o un sustituto adecuado para el mismo. El uso de Péptidos S05A conjugados o enlazados o unidos a un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, molécula similar a anticuerpo, o una molécula con una alta afinidad a un marcador de tumor especifico, tal como un receptor celular, péptido de señal o enzima sobreexpresada, para dirigir los elementos celulares indeseados también están abarcados por el alcance de las modalidades. El anticuerpo, ¦ fragmento de anticuerpo, molécula similar a anticuerpo o molécula con una alta afinidad a un marcador de tumor especifico se usa para dirigir el conjugado de Péptido a un objetivo celular o de tejido especifico. Por ejemplo, un tumor con un antigeno de superficie distintito o antigeno expresado puede ser dirigido por el anticuerpo, fragmento de anticuerpo o molécula que enlaza similar a anticuerpo y las células de tumor pueden ser exterminadas por el Péptido. Tal procedimiento utilizando la dirección de anticuerpo tiene las ventajas anticipadas de disminuir la dosificación, incrementar la probabilidad de enlace a y captación por las células objetivo y utilidad incrementada para la dirección de tratamientos de tumores metastáticos y tumores de tamaño microscópico . Esta modalidad también abarca el uso de Péptidos S05A conjugados o enlazados o unidos a una proteina u otra molécula para formar una composición que, en la segmentación en o cerca de (los) sitio (s) del tumor u otras células indeseadas por una enzima especifica del tumor o del sitio o proteasa o por un conjugado de anticuerpo que dirige el tumor u otras células indeseadas, libera el péptido en o cerca del(los) sitio(s) del tumor u otras células indeseadas. Esta modalidad también abarca el uso de Péptidos S05A conjugados o enlazados o unidos a una proteina u otra molécula para formar una composición que libera el Péptido o algún fragmento biológicamente activo del Péptido en la exposición del tejido a ser tratado con luz (como en terapias de láser u otra terapia fotodinámica o fotoactivada ) , otras formas de radiación electromagnética tal como la radiación infrarroja, radiación ultravioleta, radiación de rayos X o rayos gamma, calor localizado, radiación alfa o beta, emisiones ultrasónicas u otras fuentes de energía localizada. Los Péptidos S05A se pueden emplear solos, con untamente, o en combinación con otras composiciones farmacéuticas, tales como citoquinas, factores de crecimiento, antibióticos, agentes de inducción de apoptosis, antiinflamatorios, y/o agentes quimioterapéuticos como sea apropiado para la indicación que es tratada. Esta modalidad también abarca composiciones terapéuticas de Péptidos S05A que emplean dendrímeros, fulerenos y otras moléculas sintéticas, polímeros y macromoléculas donde el Péptido y/o su molécula de DNA correspondiente es conjugada con, unida a o encerrada en la molécula, polímero o macromolécula , ya sea por si mismo o en conjunción con otras especies de moléculas tal como un marcador específico de tumor. Por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,714,166, Conjugados de Dendímero Activos y/o Dirigidos, proporciona un método para preparar y utilizar, ínter alia, conjugados de polímero dendríticos compuestos de por lo menos un dendrímero con un director (s) objetivo y por lo menos un agente bioactivo conjugado con este. La descripción de la patente norteamericana No. 5,714,166 es incorporada por referencia en la presente en su totalidad . Esta modalidad también abarca composiciones terapéuticas de Péptidos S05A y/o genes y vehículos de suministro de fármaco tales como emulsiones de lípido, polímeros de miscelas, microesferas de polímero, polímeros electroactivos , hidrogeles y liposomas. En uso de Péptidos S05A o genes relacionados o equivalentes de genes transferidos a las células indeseadas también es abarcado por las modalidades. La sobreexpresión de Péptido con el tumor se puede utilizar para inducir las células en el tumor para morir y de esta manera reducir la población de células de tumor. La transferencia de gen o equivalente de gen del Péptido S05A para tratar los elementos celulares indeseados se anticipa que tiene la ventaja de requerir menos dosificación, y de ser pasados sobre la progenie celular de los elementos celulares dirigidos, necesitando de esta manera menos terapia frecuente y menos terapia total. Esta modalidad también abarca la transferencia de genes que codifican para una proteína de fusión que contiene un Péptido S05A a las células indeseadas o células vecinas donde, después de la expresión del gen y la producción y/o secreción de la proteína de fusión, la proteína de fusión de segmenta ya sea por las .enzimas nativas o proteasas o mediante un profármaco para liberar el péptido en, a o cerca de las células indeseadas. El uso de conjugados de péptido recombinante clonado-anticuerpo; conjugados de péptido recombinante clonado-fragmento de anticuerpo; y conjugados de péptido recombinante clonado-proteína similar a anticuerpo también está abarcado por el alcance de las modalidades. Las ventajas de un Péptido S05A clonado combinado con el conjugado de dirección (tal como un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, molécula similar a anticuerpo, o una molécula con una alta afinidad a un receptor específico de cáncer u otro marcador de tumor) son tales que una molécula combina las ventajas de dirección descritos en lo anterior además de las ventajas de la manufactura y la producción estandarizada de la molécula conjugada clonada. Esta modalidad también abarca el uso de composiciones terapéuticas de Péptidos S05A o genes o equivalentes de gen como un componente del recubrimiento de un dispositivo médico tal como un stent con el fin de remover, inhibir o prevenir la proliferación o acumulación celular indeseada. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen, pero no están limitadas a, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con por lo menos uno de lo siguiente: (a) uno o más excipientes inertes (o portador) , tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio; (b) rellenadores o extendedores, tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes tal como carboximetilcelulosa , alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes; tal como glicerol; (e) agentes desintegrantes, tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (f) retardantes de solución, tal como parafina; (g) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternarios; (h) agentes humectantes, tal como alcohol acetílico y monoesterato de glicerol; (i) absorbentes, tal como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tal como calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. Para cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de los compuestos activos las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica. Tal como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes . Emulsificantes ejemplares son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , dimetilformamida , aceites tal como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de trigo, aceite de olivo, aceite de ricino, y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurí lico, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias y los similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes. Los niveles de dosificación reales de ingredientes activos en las composiciones de las modalidades se pueden variar para obtener una cantidad de Péptidos S05A que es efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición particular y método de administración. El nivel de dosificación seleccionado por lo tanto depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la duración de tratamiento deseada, y otros factores. Con mamíferos, incluyendo humanos, las cantidades efectivas se pueden administrar sobre la base del área de superficie del cuerpo. La interrelación de dosificaciones para animales de varios tamaños, especies y humanos (basado en Mg/M.sup.2 de superficie del cuerpo) es descrita por E.J. Freireich y colaboradores, Cáncer Chemother. Rep., 50(4) :219 (1966) . El área de superficie del cuerpo puede ser aproximadamente determinada de la altura y el peso de un individuo (ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp . 537-538 (1970)). La dosis diaria total del Péptido S05A administrada a un hospedero puede estar en dosis individuales o divididas. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener tales cantidades de tales múltiplos de las mismas como se pueden utilizar para constituir la dosis diaria. Será entendido, sin embargo, que el nivel de dosis especifico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el peso del cuerpo, la salud general, sexo, dieta, tiempo y ruta de administración, potencia del fármaco administrado, velocidades de absorción y excreción, combinación con otros fármacos y la severidad de la enfermedad particular que es tratada. Un método para administrar una composición de Péptido S05A de acuerdo con las modalidades incluye, pero no está limitado a, la administración de los compuestos intramuscularmente , oralmente, intravenosamente, intraperi-tonealmente, intracerebralmente , ( intraparenquimalmente) , intracerebroventricularmente , intratumoralmente , intrale-sionalmente, intradérmicamente , intratecalmente , intranasalmente , intraocularmente , intraarterialmente, tópicamente, transdérmicamente, por la vía de un aerosol, infusión, inyección de bolo, dispositivo de implante, sistema de liberación sostenida, etc. Otro método para administrar un Péptido S05A de las modalidades es mediante una ruta transdérmica o subcutánea. Un ejemplo de tal modalidad es el uso de un parche. En particular, un parche puede ser preparado con una suspensión fina de Péptido en, por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) o una mezcla de DMSO con aceite de semilla de algodón y llevado en contacto con la piel de los mamíferos que portan el tumor lejos del sitio de ubicación del tumor dentro de una bolsa de piel. Otros medios o mezclas de los mismos con otros solventes y soportes sólidos trabajarán igualmente también. El parche puede contener el compuesto de Péptido en la forma de una suspensión o una solución. El parche luego se puede aplicar a la piel del paciente, por ejemplo, por medio de la inserción en una bolsa de piel del paciente formado al plegar y contener la piel conjuntamente por medio de costuras, clips u otros dispositivos de contención. Esta bolsa debe ser empleada de una manera de modo que el contacto continuo con la piel es asegurado sin interferencia del mamífero. Además de la utilización de una bolsa de piel, cualquier dispositivo puede ser utilizado el cual asegura la colocación firme del parche en contacto con la piel. Por ejemplo, un vendaje adhesivo podría ser utilizado para sostener el parche en el lugar sobre la piel. Los Péptidos S05A se pueden administrar en una formulación o preparación de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices poliméricas semipermeables en la forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas . Las matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles, polilacturos (patente norteamericana No. 3,773,919, EP 58,481), copolímeros de ácido L-glutámico y gama etil-L-glutamato (Sidman y colaboradores, Biopolymers, 22:547-556), poli (2-hidroxietil-metacrilato) (Langer y colaboradores, J. Biomed. Mater. Res., 15:167-277 y Langer, Chem. Tech., 12:98-105), etileno acetato de vinilo (Langer y colaboradores, supra) o ácido poli-D ( - ) -3-hidroxibutírico (EP 133,988) . Las composiciones de liberación sostenida también pueden incluir liposomas, que se pueden preparar mediante cualquiera de los varios métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, Eppstein y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci . USA, 82:3688-3692; EP 36,676; EP 88,046; y EP 143,949) . Otro método para administrar un Péptido S05A de las modalidades es mediante la infusión directa o indirecta del Péptido en el tumor u otro tejido que es tratado. Un ejemplo de tal modalidad es la inyección directa del Péptido en el tumor u otro tejido que es tratado. El tratamiento puede consistir de una sola inyección, múltiples inyecciones en una ocasión o una serie de inyecciones durante un periodo de horas, días o meses con la regresión o destrucción del tumor u otro tejido que es tratado que es monitoreado por medio de biopsia, formación de imagen u otros métodos de monitoreo del crecimiento de tejido. La inyección al tumor u otro tejido que es tratado puede ser mediante un dispositivo insertado en un orificio tal como la nariz, boca, oído, vagina, recto o uretra a través de una incisión con el fin de alcanzar el tumor o tejido in vivo y se puede realizar en conjunción con una formación de imagen o sistema óptico tal como ultrasonido o alcance de fibra óptica con el fin de identificar el sitio apropiado para la(s) inyección ( es ) . Otro ejemplo de tal modalidad es el uso de un dispositivo que puede proporcionar una infusión constante del Péptido S05A al tejido a través del tiempo. Otro método para administrar un Péptido S05A de las modalidades es en conjunción con un procedimiento quirúrgico similar empleado para extirpar físicamente, ablacionar o de otra manera exterminar o destruir el tumor u otros elementos de tejido celulares requeridos o deseados que sean removidos o destruidos en donde un Péptido S05A de las modalidades se administra al área(s) intermedia ( s ) que circunda el (las) área(s) donde el tumor u otro tejido se removió con el fin de destruir e impedir el crecimiento de cualquiera de las células de tumor u otros elementos celulares no removidos o destruidos por el procedimiento. Otro método de administración de un Péptido S05A de las modalidades es mediante implante de un dispositivo dentro del tumor u otro tejido que es tratado. Un ejemplo de tal modalidad es el implante de una pastilla que contiene Péptido en el tumor u otro tejido que es tratado. La pastilla libera una dosis terapéutica de Péptido en el tejido a través del tiempo. Alternativamente o adicionalmente, la composición se puede administrar localmente por la vía de implante en el área afectada de una membrana, esponja u otro material apropiado sobre el cual el Péptido S05A se ha absorbido. Donde un dispositivo de implante es utilizado, el dispositivo puede ser implantado en cualquier tejido u órgano adecuado, y el suministro de Péptido puede ser directamente a través del dispositivo por la vía de bolo, o por la vía de la administración continua, o por la vía de un catéter utilizando la infusión continua. Un método alternativo de administración es introducir una o más copias de un gen que codifica el Péptido S05A en la célula que es dirigida y, si es necesario, inducir la(s) copia (s) del gen para comenzar a producir el Péptido intracelularmente . Una manera en la cual la terapia génica se puede aplicar es usar el gen que codifica el Péptido S05A (ya sea DNA genómico, cDNA y/o DNA sintético que codifica el Péptido) o un fragmento, variante, homólogo o derivado del mismo) ) que puede ser operablemente enlazado a un promotor constitutivo inducible para formar una construcción de DNA de terapia génica. El promotor puede ser homólogo o heterólogo a un gen que codifica péptido endógeno, con la condición de que sea activo en la célula o tipo de tejido en el cual la construcción será insertada. Otros componentes de la construcción de DNA de terapia génica opcionalmente pueden incluir, como sea requerido, moléculas de DNA diseñadas para la integración especifica del sitio (por ejemplo, secuencias flanqueantes endógenas útiles para la recombinación homologa), promotor especifico de tejido, aumentador ( s ) o silenciador ( es ) , moléculas de DNA capaces de proporcionar una ventaja selectiva sobre la célula parental, o moléculas de DNA útiles como marcas para identificar células transformadas, sistemas de selección negativos, agentes de enlace específicos de células (como, por ejemplo, para la dirección de las células), factores de internalización específico de célula, y factores de transcripción para aumentar la expresión mediante un vector así como factores para habilitar la manufactura del vector. Los medios para el suministro de gen a una célula o tejido in vivo o ex vivo incluye (pero no está limitado a) inyección directa de DNA desnudo, métodos balísticos, transferencia mediada por liposoma, transferencia mediada por receptor (complejo de ligando-DNA) , electroporacion y precipitación con fosfato de calcio. Ver la patente norteamericana Nos. 4,970,154, WO 96/40958, patente norteamericana No. 5,679,559, patente norteamericana No. 5,676,954, y patente norteamericana No. 5,593,875, las descripciones de cada una de las cuales se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Ellos también incluyen el uso de un vector viral tal como un retrovirus, adenovirus, virus adenoasociado, virus pox, lentivirus, virus de papiloma o virus de herpes simple, el uso de un conjugado de DNA-proteina y uso de un liposoma. El uso de vectores de terapia génica es descrito, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5, 672,344, .patente norteamericana No. 5,399,346, patente norteamericana No.5, 631, 236, y patente norteamericana No. 5,635,399, las descripciones de cada una de las cuales son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. El gen que codifica el Péptido S05A puede ser suministrado a través del implante en pacientes de ciertas células que se han diseñado genéticamente ex vivo, utilizando métodos tales como aquellos descritos en la presente, para expresar y secretar el Péptido S05A o fragmentos, variantes, homólogos o derivados del mismo. Tales células pueden ser células animales o humanas, y pueden ser derivadas del tejido propio del paciente o de otra fuente, ya sea humano o no humano. Opcionalmente , las células pueden ser inmortalizadas o ser células madre. Sin embargo, con el fin de disminuir la oportunidad de una respuesta inmunológica , se prefiere que las células sean encapsuladas para evitar la infiltración de los tejidos circundantes. Los materiales de encapsulacion son típicamente biocompatibles , encerramientos poliméricos semipermeables o membranas que permiten la liberación del (los) producto (s) de proteína pero previenen la destrucción de las células por el sistema inmune del paciente o por otros factores per udiciales de los tejidos circundantes. Los métodos usados para la encapsulacion de membrana de células son familiares para la persona experta, y la preparación de células encapsuladas y su implante en pacientes se puede realizar sin experimentación indebida. Ver, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 4,892,538; 5,011,472 y 5,106,627, las descripciones de cada una de. las cuales son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. Un sistema para encapsular células vivas es descrito en PCT VVO 91/10425. Las técnicas para formular una variedad de otros medios de suministro sostenidos o controlados, tales como portadores de liposoma, partículas o cuentas bioerosionables , también son conocidos para aquellos expertos en la técnica, y son descritos, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,653,975, la descripción de la cual es incorporada por referencia en la presente en su totalidad. Las células, con o sin encapsulacion, se pueden implantar en tejidos corporales adecuados u órganos del paciente.

Las modalidades particularmente preferidas de métodos para tratar un desorden que requiere la remoción o destrucción de células administrando uno o más péptidos de las modalidades, y las células para ser removidas o destruidas están presentes del tejido linfoide. Otras modalidades preferidas incluyen condiciones de tratamiento que requieren la remoción o destrucción de células tal como cualquiera seleccionada de individualmente o en combinación la hipertrofia tonsilar, hiperplasia prostática, enfermedad vascular ( ateroesclerosis o arterioesclerosis ) hemorroides, venas varicosas, psoriasis, eczema, dermatosis y una modificación cosmética a un tejido. Otras condiciones tratables incluyen estenosis, restenosis, oclusión o bloqueo de una arteria o de un stent colocado o implantado en una arteria. El tejido adecuado que puede ser tratado en las modalidades preferidas incluye piel, "ojo, oído, nariz, garganta, boca, músculo, conectivo, cabello y seno. Otras condiciones preferidas tratadas de acuerdo con las modalidades incluyen aquellas seleccionadas de una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, enfermedad metabólica, enfermedad hereditaria/genética, enfermedad traumática o lesión física, enfermedad de deficiencia nutricional, enfermedad infecciosa, enfermedad amiloide, enfermedad de fibrosis, enfermedad de almacenamiento, malformación congénita, enfermedad de deficiencia de enzima, envenenamiento, intoxicación, enfermedad ambiental, enfermedad de radiación, enfermedad endocrina, enfermedad degenerativa y enfermedad mecánica. En otra modalidad preferida, el Péptido es conjugado, enlazado o unido a una molécula seleccionada de un anticuerpo, fragmento de anticuerpo y una molécula de enlace similar a anticuerpo, en donde la molécula tiene una afinidad más alta para el enlace a un tumor u otro objetivo que enlaza otras células. En otra modalidad, el Péptido es parte de una sola molécula recombinante clonada nueva que consiste del Péptido y una molécula seleccionada para el grupo que consiste de un anticuerpo, fragmento de anticuerpo y molécula de enlace similar a anticuerpo, en donde la molécula tiene una afinidad más alta para el enlace a un tumor u otro objetivo que el enlace a otras células. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar las presentes modalidades. Sin embargo, se debe entender que las modalidades no son limitadas a las condiciones especificas o detalles descritos en estos ejemplos. Por toda la especificación, cualquiera y todas las referencias a un documento públicamente disponible, incluyendo una patente norteamericana son específicamente incorporados por referencia. En particular, las modalidades expresamente incorporan por referencia los ejemplos contenidos en la solicitud de patente norteamericana pendiente No. de Ser 10/092,934, Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins, que revelan que la proteina AD7c completa' es un agente efectivo para causar muerte celular tanto in vitro en glioma como en cultivo de células de neuroblastoma y in vivo en tejido muscular de roedor normal, tejido conectivo subcutáneo y dermis en una variedad de diferentes tumores de origen humano y no humano, incluyendo carcinoma mamario, carcinoma y papiloma de la piel, carcinoma de color, glioma de cerebro y otros en modelos de roedor. Las modalidades también expresamente incorporan por referencia los ejemplos contenidos en las solicitudes de patentes norteamericanas pendientes No. de Ser. 10/153,334 intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells; No. de Ser 10/198,069, intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells; No. de Ser 10/198,070, intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells, No. de Ser 10/294,891 intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells; y No. de Ser 10/920,313 intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells, cada una de las cuales revela que ciertos péptidos especificados en las mismas son agentes efectivos para causar muerte celular in vivo en el tejido muscular de roedor normal, tejido conectivo subcutáneo, dermis y otro tejido. EJEMPLO 1 El propósito de este ejemplo fue determinar el efecto de los Péptidos S05A sobre el tejido en sitios de inyección . Los siguientes Péptidos S05A se sintetizaron utilizando métodos estándares: S05A -2 (SEQ ID NO. 2) IDQQVLSRI (lle-Asp-GIn-GIn-Val-Leu-Ser-Arg-lle); S05A-3 (SEQ ID NO. 3) KLEIKRCL (Lys-Leu-Glu-lle-Lys-Arg-Cys-Leu); S05A- (SEQ ID NO. 4) VLSRIK (Val-Leu-Ser-Arg-lle-Lys); S05A-5 (SEQ ID NO. 5) RIKLEIK (Arg-lle-Lys-Leu-Glu-lle-Lys); S05A-6 (SEQ ID NO. 6) VLSRIKLEIKRCL (Val-Leu-Ser-Arg-lle-Lys-Leu-Glu-lle-Lys-Arg- Cys-Leu); S05A-7 (SEQ ID NO. 7) IDQQVLSRIKLEI (lle-Asp-GIn-GIn-Val-Leu-Ser-Arg-lle-Lys-Leu- Glu-lle).

Ratas Sprague-Dawley macho (intervalo de peso de 300 gramos) se anestesiaron con éter y se les dio uno de los Péptidos S05A anteriores mediante infusión intraprostática , una inyección de control de solución salina normal o nada de inyección después de la visualización quirúrgica abierta de la próstata. Las inyecciones consistieron de 300 µ? del Péptido S05A 1 mg/mL en PBS pH 7.4. (1.0 mg/kg) (n = 36). Las ratas se sacrificaron sin dolor después de 24 horas (n = 12), 72 horas (n = 12) y 7 días (n=12) . Las glándulas se próstata se disectaron, se fijaron en formalina regulada al 10% durante 24 horas, se incrustaron en parafina, se seccionaron y se mancharon con H & E. Para cada animal la glándula de próstata completa se incrustó y se seccionó. Todas las secciones manchadas se examinaron histológicamente y se midieron. Para cada próstata por lo menos 2 secciones histológicas se examinaron, y para cada sección histológica dos diámetros de sección transversal (D) a 90° entre si se midieron (total de =8 mediciones por próstata) . La media de los diámetros de sección transversal (D) de cada grupo se utilizó para estimar el volumen de acuerdo con V = 4/37i(D/2)3 y el volumen medio calculado para cada grupo. Los cambios histológicos se estimaron sobre la siguiente escala: "Ausente + Presente, Mínimo ++ Presente, Moderado +++ Presente, Moderado y Difuso ++++ Presente, Difuso y Extensivo Resultados: La Tabla 4 enseguida expone los cambios histológicos de la muerte celular observada.

Tabla 4 Estudios de control previos de inyecciones mg/mL PBS solo mostraron cambios histológicos ausentes o mínimos, que consisten de la inflamación focal leve de las agujas (ver los ejemplos contenidos en las solicitudes de patentes norteamericanas pendientes No. de Ser 10/153,334, intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells No. de Ser 10/198,069, intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring- The Removal Or Destruction Of Cells; No. de Ser 10/198,070, intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells, No. de Ser 10/294,891 intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells; and No. de Ser 10/920,313 intitulada: Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells, incorporadas por referencia) . La Tabla 5 enseguida expone los cambios de volumen observados . Tabla 5 La reducción total del volumen de próstata en las ratas inyectadas con los péptidos So5A, S05A-2 y S50A-7 se estimó que es en promedio >40% comparado con los controles. Las ratas tratadas con S50A-2 y S50A-7 mostraron muerte celular extensiva, necrosis, pérdida de epitelio glandular y atrofia. Los Controles mostraron cambios mínimos o ausentes que consisten de inflamación aguda en los sitios de inyección y microhemorragias focales de las agujas. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que varias modificaciones y variaciones se pueden hacer en los métodos y composiciones de las presentes modalidades sin apartarse del espíritu o alcance de las modalidades

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Un péptido aislado, caracterizado porque consiste de un péptido seleccionado del grupo que consiste de : a) el péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO. 2 ( Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile) ; b) el péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO. 3 (Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu) ; c) el péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO. 4 (Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys ) ; d) el péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO. 5 (Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys ) ; e) el péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO. 6 (Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys- Arg-Cys-Leu) ; y f) el péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO. 7 ( Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys- Leu-Glu-Ile) .
2. 2. Una composición, caracterizada porque comprende por lo menos uno de los péptidos de conformidad con la reivindicación 1 y un portador.
3. 3. Un mimético del péptido de conformidad con la reivindicación 1.
4. 4. Un péptido aislado, caracterizado porque comprende un aminoácido en orden inverso-D basado en la secuencia de aminoácidos de por lo menos uno de los péptidos de conformidad con la reivindicación 1.
5. 5. Un péptido aislado, caracterizado porque comprende por lo menos uno de los péptidos de conformidad con la reivindicación 1, y por lo menos uno y hasta 25 aminoácidos adicionales que flanquean ya sea el extremo 3' o 5' del péptido, en donde el péptido aislado no comprende el péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO. 1 (Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu) .
6. 6. Un ácido nucleico, caracterizado porque codifica una secuencia de aminoácidos correspondiente a por lo menos uno de los péptidos de conformidad con la reivindicación 1.
7. 7. Una composición, caracterizada porque comprende uno o más ácidos nucleicos de conformidad con la reivindicación 7, y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. 8. Uso de por lo menos uno de los péptidos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es en un método para tratar una condición en un mamífero que requiere la remoción o destrucción de células que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los péptidos.
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el péptido se administra mediante un método seleccionado del grupo que consiste de oralmente, subcutáneamente, intradérmicamente, intranasalmente , intravenosamente, intramuscularmente , intratecalmente , intranasalmente, intratumoralmente, tópicamente y transdérmicamente .
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el método se lleva a cabo en el mamífero antes, durante o después del tratamiento del mamífero con un tratamiento seleccionado del grupo que consiste de excisión quirúrgica, transplante, injerto, quimioterapia, inmunoterapia , vacunación, ablación térmica o eléctrica, crioterapia, terapia de láser, fototerapia, terapia génica y radiación .
11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la condición es un tumor benigno o maligno de un tejido seleccionado del grupo que consiste de pulmón, seno, estómago, páncreas, próstata, vejiga, hueso, ovario, piel, riñon, seno, colon, intestino, estómago, recto, esófago, corazón, bazo, glándula salival, sangre, cerebro y sus coberturas, médula espinal y sus coberturas, músculo, tejido conectivo, adrenal, paratiroides , tiroides, útero, testículos, pituitaria, órganos reproductores, hígado, vesícula biliar, ojo, oído, nariz, garganta, amígdalas, boca, y ganglios linfáticos y sistema linfoide.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la condición es una hiperplasia, hipertrofia o sobrecrecimiento de un tejido seleccionado del grupo que consiste de pulmón, seno, estómago, páncreas, próstata, vejiga, hueso, ovario, piel, riñon, seno, colon, intestino, estómago, recto, esófago, corazón, bazo, glándula salival, sangre, cerebro y sus coberturas, médula espinal y sus coberturas, músculo, tejido conectivo, adrenal, paratiroides , tiroides, útero, testículos, pituitaria, órganos reproductores, hígado, vesícula biliar, ojo, oído, nariz, garganta, amígdalas, boca, y ganglios linfáticos y sistema linfoide.
13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la condición es un tejido viralmente, bacterianamente o parasíticamente alterado seleccionado del grupo que consiste de pulmón, seno, estómago, páncreas, próstata, vejiga, hueso, ovario, piel, riñon, seno, colon, intestino, estómago, recto, esófago, corazón, bazo, glándula salival, sangre, cerebro y sus coberturas, médula espinal y sus coberturas, músculo, tejido conectivo, . adrenal, paratiroides , tiroides, útero, testículos, pituitaria, órganos reproductores, hígado, vesícula biliar, ojo, oído, nariz, garganta, amígdalas, boca y ganglios linfáticos y sistema linfoide.
14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la condición es una malformación de un tejido seleccionado del grupo que consiste de pulmón, seno, estómago, páncreas, próstata, vejiga, hueso, ovario, piel, riñon, seno, colon, intestino, estómago, recto, esófago, corazón, bazo, glándula salival, sangre, cerebro y sus coberturas, médula espinal y sus coberturas, músculo, tejido conectivo, adrenal, parat iroides , tiroides, útero, testículos, pituitaria, órganos reproductores, hígado, vesícula biliar, ojo, oído, nariz, garganta, amígdalas, boca y ganglios linfáticos y sistema linfoide.
15. 15. El uso de por lo menos uno de los péptidos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es en un método para prevenir o inhibir la estenosis, oclusión o bloqueo de un stent que comprende recubrir el stent con por lo menos una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los péptidos.