MX2008010221A

MX2008010221A - Formulaciones para un efector de union ajustada.

Info

Publication number: MX2008010221A
Application number: MX2008010221A
Authority: MX
Inventors: Blake Paterson; Mark J Ginski
Original assignee: Alba Therapeutics Corp
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2009-03-05
Also published as: EP1993357B1; KR20080108986A; TW200808339A; AU2007215304A1; ES2700278T3; US9241969B2; EP2777695A1; CA2838399C; EP1993357A4; PH12012501912A1; IL193344A; HK1202072A1; JP2009527468A; ZA200807111B; RU2008136208A; TWI478721B; EP2777695B1; WO2007095092A2; US20070196501A1; US20210154260A1

Abstract

Las composiciones entéricas comprenden uno o más agonistas de unión ajustada y/o se proporcionan uno o más antagonistas de unión ajustada. Las composiciones de la invención pueden comprender un recubrimiento de liberación prolongada sobre un agonista de unión ajustada y/o capa de antagonista de unión ajustada la cual puede ser colocada sobre un centro inerte. Los recubrimientos de liberación prolongada pueden ser estables, de forma substancial, en fluido gástrico, e inestables, de forma substancial, en fluido intestinal, proporcionado así la liberación substancial del agonista y/o antagonista de unión ajustada de la composición a partir del duodeno o yeyuno del intestino delgado.

Description

FORMULACIONES PARA UN EFECTOR DE LA UNIÓN ESTRECHA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención incluye formas de dosificación farmacéutica que comprenden ciertos agonistas o antagonistas de unión estrecha y un recubrimiento entérico .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La disfunción de unión estrecha intestinal ocurre en una variedad de condiciones clínicas, que incluyen alergias a alimentos, infecciones del tracto gastrointestinal, enfermedades autoinmunes y enfermedades intestinales inflamatorias. La salud, la mucosa intestinal madura con su unión estrecha intacta sirve como la barrera principal para el pasaje de macromoléculas . Durante el estado de salud, pequeñas cantidades de proteínas activas, de forma inmunológica, cruzan la barrera huésped intestinal. Estas proteínas son absorbidas por toda la mucosa a través, por lo menos, de dos trayectos. La vasta mayoría de proteínas absorbidas (hasta 90%) cruzan la barrera intestinal mediante el trayecto transcelular, seguido por la degradación lisosomal que convierte las proteínas en péptidos más pequeños no inmunogénicos . Otras proteínas son transportadas como proteínas intactas, a través del trayecto paracelular, lo cual involucra una regulación sutil pero sofisticada de uniones estrechas intercelulares que conducen a la tolerancia de la proteina (antigeno) . Cuando la integridad del sistema de unión estrecha está comprometida, como con la prematuridad o después de la exposición a radiación, quimioterapia, y/o toxinas, puede ocurrir una respuesta nociva a los antigenos ambientales (que incluyen enfermedades autoinmunes y alergias a alimentos) . Para- cumplir con muchos y diversos retos fisiológicos y patológicos a los cuales la epitelia está sujeta, las uniones estrechas o zonula occludens (ZO) debe ser capaz de respuestas coordinadas, rápidas, fisiológicas, reversibles, pasajeras, dependientes de energía que requieren la presencia de un sistema regulador complejo. La. toxina zonula occludens, la cual es producida por Vijbrio cholerae, ha sido caracterizada por Fasano et al., en Proc, Nati, Acad, Sci., USA, 8:5242-5246(1991) y la secuencia ha sido determinada (accesión GenBank no. A43864) . La proteína de la ZOT del "fago CXTO vijrio cholerae explota los mecanismos fisiológicos de regulación de unión estrecha. Los dominios múltiples de procesos de la ZOT que permiten una función dual de la proteína como un péptido de fago morfogenético para el fago CXT Vibrio cholerae y como una enterotoxina que modula las uniones estrechas intestinales. Cuando se probó en mucosa ileal de conejo, la toxina zonulin occludens (ZOT) incrementó la permeabilidad intestinal al modular la estructura de uniones estrechas intercelulares . Se ha encontrado que la ZOT es capaz de abrir, de forma, reversible, las uniones estrechas en la mucosa intestinal y, de esta manera la ZOT, al ser co-administrada con un agente terapéutico, es capaz de efectuar la liberación intestinal del agente terapéutico, cuando se utiliza en una composición de dosificación oral para la liberación del fármaco intestinal (WO 96/37196; y Patente US Número 5,665,389; y Fasano et al., J. Clin. Invest., 99:1158-1164(1997). En la Patente US Número 5,864,014, un receptor de la ZOT ha sido identificado y purificado desde una linea celular intestinal, es decir, células CaCo2. Además, en la Patente US Número 5,912,323, los receptores de la ZOT del tejido cerebral, del corazón e intestino humano han sido identificados y purificados. La ZOT media una cascada de sucesos intracelulares al interactuar con la superficie de las células entéricas. El enlace de la ZOT varia dentro de las regiones del intestino delgado, siendo detectable en el yeyuno e ileum distal, disminuyendo a lo largo del eje villous-crypt, y no es detectable en el colon. Esta distribución de enlace coincide con el efecto regional de la ZOT sobre la permeabilidad intestinal. Las proteínas mamíferas que están relacionadas, de manera inmunológica y funcional con la ZOT han sido identificadas. En la Patente US Número 5,945,510, las proteínas mamíferas novedosas que están relacionadas de manera inmunológica y funcional con la ZOT y también funcionan como el .modulador fisiológico de las uniones estrechas mamíferas, han sido identificadas y purificadas. Estas proteínas mamíferas, referidas como "zonulina" funcionan como el efector fisiológico de las uniones estrechas mamíferas. Los agonistas de unión estrecha (por ejemplo, agonistas de ZOT y/o zonulina) como se contempla en el presente documento, se ha identificado que se enlazan al receptor de la ZOT. Estos agonistas abren la unión estrecha de forma rápida de una manera reversible y reproducible y, así, pueden ser utilizados para facilitar la bio-disponibilidad intestinal de agentes terapéuticos e inmunogénicos de la misma forma que la ZOT es utilizada como un intensificador de liberación intestinal, como se describe en las siguientes referencias de patente: WO 05/010022, WO 96/37196; Patente US Número 5,827,534; Patente US Número 5,665,389; y Patente US Número 5,908,825. Los antagonistas de unión estrecha (por ejemplo, antagonistas de ZOT y/o zonulina) como se contempla en el presente documento, se ha identificado que enlazan la ZOT receptora, todavía no funcionan para modular de forma fisiológica la abertura de uniones estrechas mamíferas. Ver Patente US Número 6,458,925. Los antagonistas de péptido inhiben, de forma competitiva, los enlaces de la ZOT y zonulina con el receptor de la ZOT, por este medio inhiben la capacidad de la ZOT y zonulina para modular, de forma fisiológica, la abertura de uniones estrechas mamíferas. La inhibición de la abertura de uniones estrechas en diversas barreras anatómicas puede ser útil en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones que comprenden uno o más efectores de unión estrecha. Dichas, composiciones pueden comprender una partícula núcleo, un recubrimiento base sobre la partícula núcleo, y un recubrimiento de liberación prolongada colocado sobre el recubrimiento base. En algunas modalidades, el recubrimiento base puede comprender uno o más antagonistas de unión estrecha y/o uno o más agonistas de unión estrecha. En algunas modalidades, el recubrimiento de liberación prolongada puede ser estable, de manera sustancial, en fluido gástrico. En una modalidad específica, el recubrimiento base puede comprender uno o más antagonistas de unión estrecha, uno o más agonistas de unión estrecha, o combinaciones de uno o más antagonistas de unión estrecha y agonistas de unión estrecha. En algunas modalidades, el recubrimiento de liberación prolongada puede comprender un compuesto Eudragit L. Por lo común, el recubrimiento de liberación prolongada comprende un agente entérico que es estable, de forma sustancial, en un ambiente ácido e inestable, de forma sustancial, en un ambiente casi neutro o alcalino. Los recubrimientos de liberación retrasada adecuados pueden comprender uno o más triglicéridos que pueden ser seleccionados del grupo que . consta de tristearina, trioleina, tricaprilina, tricaprina, trimiristina, tripalmitina y trilaurina, y un agente de soporte de recubrimiento. Un ejemplo de un agonista de unión estrecha es la toxina zonula occludens (ZOT) , la cual es producida por Vibrio cholerae . Un agonista receptor dé la ZOT es un compuesto que se cree que media la abertura de unión estrecha a través del mismo receptor utilizado por la ZOT. En otra modalidad, un agonista de unión estrecha puede comprender zonulina. Un agonista de receptor de zonulina es un compuesto que se cree que media la abertura de unión estrecha a través del mismo receptor utilizado por zonulina. Tanto los agonistas receptores de la ZOT como los agonistas receptores de zonulina son ejemplos de agonistas de unión estrecha. Sin desear estar unidos por teoría, se cree que la ZOT y la zonulina utilizan el mismo receptor mientras que funcionan como agonistas de unión estrecha. En una modalidad específica, las composiciones de la invención pueden comprender un antagonista de unión estrecha que comprende un péptido que comprende SEQ ID NO. 1. En otra modalidad específica, las composiciones de la invención pueden comprender un agonista de unión estrecha que comprende un péptido que comprende SEQ ID NO. 2. Las composiciones de la invención pueden comprender uno o más agentes inmunogénicos y/o terapéuticos. Cuando está presente un agente terapéutico y/o uno inmunogénico puede ser colocado en la partícula núcleo, el recubrimiento base, y/o el recubrimiento de liberación prolongada. Por lo común, el agente terapéutico y/o agente inmunogénico pueden ser colocados en el recubrimiento base y/o la partícula núcleo. Los ejemplos de agentes terapéuticos adecuados incluyen, mas no están limitados a, agentes de ' metabolismo de glucosa (por ejemplo, insulina, repaglinida, acetohexamida, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, miglitol, glimepirida, y similares) , antibióticos, antineoplásticos, antihipertensivos , antiepilépticos, agentes del sistema nervioso central, y represores del sistema inmune.

En una modalidad, una composición de la invención puede comprender una pluralidad de partículas de liberación retrasada presentes en una tableta, cápsula o saco (sachet) de polvo . Las composiciones de la invención pueden ser utilizadas para tratar una amplia variedad de enfermedades y condiciones médicas. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la inflamación gastrointestinal que comprende la administración oral a un sujeto en necesidad de éste, una forma de dosificación farmacéutica que comprende una composición de la invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la inflamación gastrointestinal en un humano que .ha sido examinado durante la inflamación gastrointestinal por un médico y diagnosticado que necesita terapia para el tratamiento de inflamación gastrointestinal, el método comprende la administración oral al humano de una forma de dosificación farmacéutica que comprende una composición de la invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar diabetes en un humano que ha sido examinado durante la enfermedad por un médico y que se diagnostica que necesita terapia para la diabetes, el método comprende la administración oral al humano de una forma de dosificación farmacéutica que comprende una composición de la invención que abarca un agonista de unión estrecha (por ejemplo, agonista zonulina) e insulina. En otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende más de una partícula recubierta de liberación retrasada. Dichas partículas pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo, pueden comprender uno o más del mismo o diferentes efectores de unión estrecha, agentes terapéuticos y/o agentes inmunogénicos , y recubrimientos de liberación retrasada. Un ejemplo de dicha composición podría incluir una primera partícula núcleo, un primer recubrimiento base sobre la primera partícula núcleo, en donde el primer recubrimiento base comprende uno o más efectores de unión estrecha, un primer recubrimiento de liberación prolongada colocado sobre el primer recubrimiento base que forma una primera partícula de liberación prolongada, en donde el primer recubrimiento de liberación prolongada es estable, de forma sustancial, en fluido gástrico; y una segunda partícula núcleo, un segundo recubrimiento base sobre la segunda partícula núcleo, en donde el segundo recubrimiento base comprende uno o más efectores de unión estrecha, y un segundo recubrimiento de liberación prolongada colocado sobre el segundo recubrimiento base que forma una segunda partícula de liberación prolongada, en donde el segundo recubrimiento de liberación prolongada está estable, de forma sustancial, en fluido gástrico. En algunas modalidades, el primer recubrimiento de liberación prolongada y el segundo recubrimiento de liberación prolongada retardan la liberación durante tiempos diferentes. Por ejemplo, aproximadamente la mitad del efector de unión estrecha presente en la primera partícula de liberación prolongada puede ser liberado después de la exposición al fluido intestinal durante aproximadamente de 5 minutos a aproximadamente 10 minutos, y aproximadamente la mitad del efector de unión estrecha presente en la segunda partícula de liberación prolongada puede ser liberada después de la exposición al .fluido intestinal durante aproximadamente de 12 minutos a aproximadamente 18 minutos. En las composiciones de este tipo, los efectores de unión estrecha pueden ser distribuidos en cualquier forma, por ejemplo, el efector de unión estrecha presente en la primera partícula de liberación prolongada puede comprender aproximadamente del 60% a aproximadamente 90% en peso del efector de unión estrecha total en la composición, y el efector de unión estrecha presente en la segunda partícula de liberación prolongada puede comprender aproximadamente del 10% a aproximadamente 40% en peso de la cantidad total del efector de unión estrecha en la composición. De la misma manera, una primera partícula de liberación prolongada puede comprender un antagonista de unión estrecha y/o un agonista de ¦ unión estrecha mientras que una segunda partícula de liberación prolongada puede comprender un antagonista de unión estrecha y/o un agonista de unión estrecha. Los antagonistas de unión estrecha adecuados para composiciones de este tipo incluyen, mas no están limitados a, los antagonistas de unión estrecha que comprenden SEQ ID NO: 1. Los agonistas de unión estrecha adecuada para composiciones de este tipo incluyen, mas no están limitados a, los agonistas de unión adecuada que comprenden SEQ ID NO: 2. Las composiciones de este tipo pueden además comprender uno o más agentes terapéuticos y/o agentes inmunogénicos colocados en cualquier forma. Por ejemplo, una primera partícula de liberación prolongada y/o una segunda partícula de liberación prolongada pueden comprender uno o más agentes terapéuticos y/o uno o más agentes inmunogénicos. Las composiciones de este tipo pueden comprender una pluralidad de primeras partículas de liberación retrasada y/o segundas partículas de liberación retrasada. Las composiciones de este tipo pueden ser utilizadas para tratar una variedad de enfermedades y/o condiciones médicas, por ejemplo, la invención proporciona un método para el tratamiento de inflamación gastrointestinal que comprende la administración oral a un paciente en necesidad de éste, la composición que comprende una primera partícula de liberación prolongada y una segunda partícula de liberación prolongada. En una modalidad especifica, la invención proporciona una composición que comprende una partícula núcleo, un recubrimiento base sobre, la partícula núcleo, en donde el recubrimiento base comprende un antagonista de unión estrecha que comprende SEQ ID: 1 y un recubrimiento de liberación prolongada colocado sobre el recubrimiento base, en donde el recubrimiento de liberación prolongada está estable, de manera sustancial, en fluido gástrico. Una partícula núcleo adecuada para dicha composición puede ser aproximadamente de 25 a aproximadamente 30 de malla en tamaño. El recubrimiento base puede comprender un aglutinante (por ejemplo, azúcar Baker) y el recubrimiento de liberación prolongada puede comprender Eudragit L30D. Cualquier cantidad de uno o más antagonistas de unión estrecha puede ser utilizada, por ejemplo, uno o más antagonistas de unión estrecha pueden formar aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 20% en peso de la composición, aproximadamente de 1 a aproximadamente 20% en peso de la composición, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 10% en peso de la composición, o aproximadamente de 4 a aproximadamente 6% en peso de la composición. En otra modalidad específica, la invención proporciona una composición que comprende una partícula núcleo, un recubrimiento base sobre la partícula núcleo, en donde el recubrimiento base comprende un agonista de unión estrecha que comprende SEQ ID: 2, y un recubrimiento de liberación prolongada colocado sobre el recubrimiento base, en donde el recubrimiento de liberación prolongada está estable, de manera sustancial, en fluido gástrico. Una partícula núcleo adecuada para dicha composición puede ser aproximadamente de 25 a aproximadamente 30 de malla en tamaño. El recubrimiento base puede comprender un .aglutinante (por ejemplo, azúcar Baker) y el recubrimiento de liberación prolongada puede comprender Eudrag'it L30D. Cualquier cantidad de uno o más agonistas de unión estrecha puede ser utilizada, por ejemplo, uno o más agonistas de unión estrecha pueden formar aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 20% en peso de la composición, aproximadamente de 1 a aproximadamente 20% en peso de la composición, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 10% en peso de. l composición, o aproximadamente de . 4 a aproximadamente 6% en peso de la composición. Dichas composiciones pueden además comprender uno o más agentes terapéuticos y/o uno o más agentes inmunogénicos . Los agentes terapéuticos adecuados incluyen, mas no están limitados a, agentes de metabolismo de glucosa (por ejemplo, insulina, repaglinida, acetohexamida, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, miglitol, glimepirida, y similares) , antibióticos, antineoplásticos, antihipertensivos , antiepilépticos, agentes del sistema nervioso central, y represores del sistema inmune. Los agentes inmunogénicos adecuados incluyen, mas no están limitados a, vacunas (por ejemplo, vacunas de péptidos, vacunas de microorganismos atenuados, y/o vacunas de virus atenuados ) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es una gráfica del porcentaje del efector de unión estrecha como función de tiempo en un medio de disolución de disolución de pH 6 a partir de una formulación de dos glóbulos preparada de conformidad con una modalidad de la invención.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a composiciones que comprenden uno o más agonistas de unión estrecha y/o antagonistas' de unión estrecha. Como se utiliza en el presente documento, el "efector de unión estrecha" puede ser utilizado para referirse, de forma colectiva, a los agonistas de unión estrecha y a los antagonistas de unión estrecha. El término "antagonista" se define como un compuesto que previene, inhibe, reduce o revierte la respuesta provocada por un agonista. De esta manera, el agonista de unión estrecha, como se utiliza aquí, es un compuesto que media la abertura de uniones estrechas (por ejemplo, agentes que inducen el desmontaje transitorio, fisiológico de uniones estrechas) ; un antagonista de unión estrecha es un compuesto que previene, inhibe, reduce o revierte la abertura de una unión estrecha mediada por un agonista de unión estrecha (por ejemplo, agentes que previenen el desmontaje transitorio, fisiológico de uniones estrechas) . En algunas modalidades, un agonista de unión estrecha puede operar al enlazar la ZOT y/o el receptor de zonulina, es decir, puede ser una ZOT y/o agonista receptor de zonulina. En algunas modalidades, un antagonista de unión estrecha puede operar al enlazar la ZOT y/o receptor de zonulina, es decir, puede ser una ZOT y/o antagonista receptor de zonulina. Sin desear estar unido a la teoría, se cree que la ZOT y la zonulina modulan la abertura de unión estrecha a través del mismo receptor. En algunas modalidades, el agonista de unión estrecha no incluiría agentes que interrumpen, de forma física, la estructura de unión estrecha, por ejemplo, detergentes'. En algunas modalidades, un antagonista de unión estrecha no incluiría compuestos que funcionan al enlazar un agonista de unión estrecha de manera directa. Los ejemplos de efectores de unión estrecha adecuada incluyen, mas no están limitados a, péptidos que comprenden una o más de las siguientes secuencias : GGVLQPG (SEQ ID NO: 1, un antagonista de unión estrecha algunas veces referido como AT 1001) y FCIGRL (SEQ ID NO: 2, un agonista de unión estrecha) y derivados funcionales de estas secuencias. Por ejemplo, los derivados funcionales de péptido GGVLQPG incluyen, mas no están limitados a: Gly Arg Val Cys Val Gin Pro Gly (SEQ ID NO: :3) Gly Arg Val Cys Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO: :4) Gly Arg Val Leu Val Gin Pro Gly (SEQ ID NO: •5) Gly Arg Val Leu Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO: 6) Gly Arg Leu Cys Val Gin Pro Gly (SEQ ID NO: 7) Gly Arg Leu Cys Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO: 8) Gly Arg Leu Leu Val Gin Pro Gly (SEQ ID NO: 9) Gly Arg Leu Leu Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO: 10) Gly Arg Gly Cys Val. Gin Pro Gly (SEQ ID NO: 11) Gly Arg Gly Cys Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO: 12) Gly Arg Gly Leu Val Gin Pro Gly (SEQ ID NO: 13) Gly Arg Gly Leu Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO: 14) Gly Gly •Val Cys Val Gin Pro Gly (SEQ ID NO: 15) Gly Gly Val Cys Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO: 16) Gly Gly Val Leu Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO: 17) Gly Gly Leu Cys Val Gin Pro Gly (SEQ ID NO: 18) Gly Gly 'Leu Cys Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO: 19) Gly Gly Leu Leu Val Gin Pro Gly (SEQ ID NO: 20) Gly Gly Leu Leu Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO: 21) Gly Gly Gly Cys Val Gin Pro Gly (SEQ ID NO:22) Gly Gly Gly Cys Val Gin Asp Gly (SÉQ ID NO:23) Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly (SEQ ID NO:24) Gly Gly Gly Leu Val Gin Asp Gly (SEQ ID NO:25) Val Asp Gly Phe Gly Arg lie Gly (SEQ ID NO:26) Por ejemplo, los derivados funcionales de péptido FCIGRL incluyen, mas no están limitados a, . Xaai Cys lie Gly Arg Leu (SEQ ID NO:27), Phe Xaa2 lie Gly Arg Leu (SEQ ID NO:28), Phe Cys Xaa3 Gly Arg Leu (SEQ ID NO:29), Phe Cys lie Xaa4 Arg Leu (SEQ ID NO:30), Phe Cys lie Gly Xaas Leu (SEQ ID NO:31), y Phe Cys lie Gly Arg Xaae (SEQ ID NO:32). Xaai puede ser seleccionado del grupo que consta de Ala, Val, Leu, lie, Pro, Trp, Tyr y et; Xaa2 puede ser seleccionado del grupo que consta de Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn y Gin; Xaa3 puede ser seleccionado del grupo que consta de Ala, Val, Leu, lie, Pro, Trp y Met; Xaa4 puede ser seleccionado del grupo que consta de Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala y Gin; Xaas puede ser seleccionado del grupo que consta de Lys y His; y Xaa6 puede ser seleccionado del grupo que consta de Ala, Val, Leu, lie, Pro, Trp y Met. Los derivados funcionales adicionales de (SEQ ID N0:2) incluyen: Xaai Xaa2 lie Gly Arg Leu (SEQ ID NO. 33) , Xaai Cys Xaa3 Gly Arg Leu (SEQ ID NO. 34) , Xa ai Cys lie Xaai Arg Leu .{SEQ ID NO. 35) , Xaai Cys lie Gly Xaas Leu (SEQ ID NO. 36) , Xaai Cys lie Gly Arg Xaa6 (SEQ ID NO. 37) , Phe Xaa2 Xaa3 Gly Arg Leu (SEQ ID NO. 38) , Phe Xaa2 lie Xaa4 Arg Leu (SEQ ID NO. 39) , Phe Xaa2 lie Gly Xaas Leu (SEQ ID NO. 40) , Phe Xaa2 lie Gly Arg Xaa6 (SEQ ID NO. 41) , Phe Cys Xaa3 Xaa4 Arg Leu (SEQ ID NO. 42) , Phe Cys Xaa3 Gly Xaas Leu (SEQ ID NO. 43) , Phe Cys Xaa3 Gly Arg Xaa6 (SEQ ID NO. 44) , Phe Cys lie Xaa4 Xaas Leu (SEQ ID NO. 45) , Phe Cys lie Xaa4 Arg Xaa6 (SEQ ID NO. 46) , Phe Cys lie Gly Xaas Xaa6 (SEQ. ID NO. 47) . Xaai puede ser seleccionado del grupo que consta de Ala, Val, Leu, lie, Pro, Trp, Tyr y Met; Xaa2 es seleccionado del grupo que consta de Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn y Gln; Xaa3 es seleccionado del grupo que consta de Ala, Val, Leu, lie, Pro, Trp y Met; Xaa4 es seleccionado del grupo que consta de Gly, Ser, Thr, Tyr, Asn, Ala y Gln; Xaas es seleccionado del grupo que consta de Lys y His; Xaa6 es seleccionado del grupo que consta de Ala, Val, Leu, lie, Pro, Trp y Met.

También, los expertos en la técnica contemplan las composiciones que comprenden efectores de unión estrecha clasificadas, por lo común, como moléculas pequeñas, péptidos, miméticos de péptido y análogos de péptido con base en los péptidos de SEQ ID Nos. 1-47. Cuando el efector de unión estrecha es un péptido, se puede utilizar cualquier longitud de péptido. Por ejemplo, un efector puede ser aproximadamente de 3, aproximadamente de 4, aproximadamente de 5, aproximadamente de 6, aproximadamente de 7, aproximadamente de 8, aproximadamente de 9, aproximadamente de 10, aproximadamente de 11, aproximadamente de 12, aproximadamente de 13, aproximadamente de 14, o aproximadamente de 15 en longitud de aminoácidos . En algunas modalidades, cuando el efector es un agonista de unión estrecha, el péptido puede ser aproximadamente de 3 a aproximadamente 12, aproximadamente de 4 a aproximadamente 12, aproximadamente de 5 a aproximadamente 12, aproximadamente de 6 a aproximadamente 12, aproximadamente de 7 a aproximadamente 12, aproximadamente de 8 a aproximadamente 12, aproximadamente de 9 a aproximadamente 12, aproximadamente de 10 a aproximadamente 12, aproximadamente de 3 a aproximadamente 10, aproximadamente de 4 a aproximadamente 10, aproximadamente de 5 a aproximadamente 10, aproximadamente de 6 a aproximadamente 10, aproximadamente de 7 a aproximadamente 10, aproximadamente de 8 a aproximadamente 10, aproximadamente de 9 a aproximadamente 10 en longitud de aminoácidos. En algunas modalidades, el péptido pueden ser 9 aminoácidos o menos en longitud. En algunas modalidades, cuando el efector es un antagonista de unión estrecha, el péptido puede ser aproximadamente de 3 a aproximadamente 25, aproximadamente de 6 a aproximadamente 25, aproximadamente de 8 a aproximadamente 25, aproximadamente de 10 a aproximadamente 25, aproximadamente de 15 a . aproximadamente 25, aproximadamente de 20 a aproximadamente 25, aproximadamente de 6 a aproximadamente 20, aproximadamente de 8 a aproximadamente 20, aproximadamente de 10 a aproximadamente 20, aproximadamente de 15 . a aproximadamente 20, aproximadamente de 6 a aproximadamente 15, aproximadamente de 8 a aproximadamente 15, aproximadamente de 10 a aproximadamente 15, aproximadamente de 6 a aproximadamente 10, aproximadamente de 8 a aproximadamente 10, o aproximadamente de 9 a aproximadamente 10 en longitud- de aminoácidos. En algunas modalidades, un antagonista del péptido pueden ser 10 aminoácidos o menos en longitud. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para la liberación entérica, por ejemplo, pueden comprender uno o más recubrimientos, por ejemplo, recubrimiento de liberación prolongada que contiene uno o más agentes entéricos. Un recubrimiento de liberación prolongada es, por lo común, estable de manera sustancial en fluido gástrico e inestable de manera sustancial (por ejemplo, se disuelve con rapidez o es físicamente inestable) en fluido intestinal, de esta manera proporciona liberación sustancial del efector de unión estrecha desde la composición en el duodeno o yeyuno. La invención también contempla que la composición puede incluir, de forma opcional, una o más moléculas terapéuticas o activas inmunológicamente . Las composiciones de la invención pueden comprender uno o más efectores de unión estrecha en un nivel aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 20% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 18% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 16% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 14% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 12% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 10% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 10% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 8% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 6% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 4% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 2% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 1% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 0.9% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 0.8% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 0.7% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 0.6% en peso, · aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 0.5% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 0.4% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 0.3% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 0.2% en peso del peso total de la composición. Las composiciones de la invención pueden comprender uno o más efectores de unión estrecha en un nivel aproximadamente de 0.1% en peso, aproximadamente de 0.2% en peso, aproximadamente de 0.3% en peso, aproximadamente de 0.4% en peso, aproximadamente de 0.5% en peso, aproximadamente de 0.6% en peso, aproximadamente de 0.7% en peso, aproximadamente de 0.8% en peso, aproximadamente de 0.9% en peso con base en el peso total de la composición. Las ¦ composiciones de la invención pueden comprender uno o más efectores de unión estrecha en un nivel aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 20% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 18% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 16% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 14% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 12% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 10% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 9% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 8% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 7% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 6% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 5% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 4% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 3% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 2% en peso del peso total de la composición. Las composiciones de la invención pueden comprender uno o más efectores de unión estrecha en un nivel aproximadamente de 1% en peso, aproximadamente de 2% en peso, aproximadamente de 3% en peso, aproximadamente de 4% en peso, aproximadamente de 5% en peso, aproximadamente de 6% en peso, aproximadamente de 7% en peso, aproximadamente de 8% en peso, aproximadamente de 9% en peso con base en el peso total de la composición. Los términos "estable en fluido gástrico" o "estable en ambientes ácidos" se refieren a una composición que libera 30% o menos en peso de los agonistas o antagonistas de unión- estrecha total en la composición en fluido gástrico con un pH de 5 o menos, o fluido gástrico simulado con un pH de 5 o menos, aproximadamente en sesenta minutos. Las composiciones de la invención pueden liberar aproximadamente de 0% a aproximadamente 30%, aproximadamente de 0% a aproximadamente 25%, aproximadamente de . 0% a aproximadamente 20%, aproximadamente de 0% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 0% a aproximadamente 10%, 5% a aproximadamente 30%, aproximadamente de 5% a aproximadamente 25%, aproximadamente de 5% a aproximadamente 20%, aproximadamente de 5% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 5% a aproximadamente 10% en peso del agonista o antagonista de unión estrecha total en la composición en fluido gástrico con un pH de 5, o menos o fluido gástrico simulado con un pH de 5 o menos, aproximadamente en sesenta minutos. Como se utiliza en el presente documento, "aproximadamente" utilizado para modificar un valor numérico significa dentro del 10% del> valor. Las composiciones de la invención pueden liberar aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10% en peso del agonista o antagonista de unión estrecha total en la composición en fluido gástrico con un pH de 5 o menos, o fluido gástrico simulado con un pH de 5 o menos, aproximadamente en sesenta minutos. El término "fluido intestinal inestable" se refiere a una composición que libera 70% o más en peso del efector de unión estrecha total en la composición en fluido intestinal o fluido intestinal simulado aproximadamente en sesenta minutos. El término "inestable en ambientes casi neutro a alcalino" se refiere a una composición que libera el 70% o más en peso de la cantidad total del antagonista o agonista de unión estrecha en la composición en fluido intestinal con un pH de 5 o mayor, o fluido intestinal simulado con un pH de 5 o mayor, aproximadamente en noventa minutos. Por ejemplo, una composición que es inestable en ambientes casi neutro o alcalino puede liberar 70% o más en peso de un péptido agonista de unión estrecha o un péptido antagonista de unión estrecha en un fluido que tiene un pH mayor que aproximadamente 5 (por ejemplo, un fluido que tiene un pH aproximadamente de 5 a aproximadamente 14, aproximadamente de 6 a aproximadamente 14, aproximadamente de 7 a aproximadamente 14, aproximadamente de 8 a aproximadamente 14, aproximadamente de 9 a aproximadamente 14, aproximadamente de 10 a aproximadamente 14, aproximadamente de 11 a aproximadamente 14) en aproximadamente de 5 minutos a aproximadamente 90 minutos, o aproximadamente de 10 minutos a aproximadamente 90 minutos, o aproximadamente de 15 minutos a aproximadamente 90 minutos, o aproximadamente de 20 minutos a aproximadamente 90 minutos, o aproximadamente de 25 minutos a aproximadamente 90 minutos, o aproximadamente de 30 minutos a aproximadamente 90 minutos, o aproximadamente de 5 minutos a aproximadamente 60 minutos, o aproximadamente de 10 minutos a aproximadamente 60 minutos, o aproximadamente de 15 minutos a aproximadamente 60 minutos, o aproximadamente de 20 minutos a aproximadamente 60 minutos, o aproximadamente de 25 minutos a aproximadamente 90 minutos, o aproximadamente de 30 minutos a aproximadamente 60 minutos. En una modalidad, el recubrimiento de liberación prolongada puede permanecer esencialmente intacto, o puede ser insoluble de forma esencial, en fluido gástrico. La estabilidad del recubrimiento de liberación prolongada puede ser dependiente del pH. Los recubrimientos de liberación retrasada gue son dependientes del pH serán estables, de manera sustancial, en ambientes ácidos (pH de 5 o menos) , e inestables de manera sustancial en ambientes casi neutro a alcalino (pH ' mayor que 5) . Por ejemplo, el recubrimiento de liberación prolongada puede desintegrarse o disolverse, de forma esencial, en ambientes casi neutro a alcalino tales como los que se encontraron en el intestino delgado . Los ejemplos de fluido gástrico simulado y fluido intestinal simulado incluyen, . mas no están limitados a, aquellos descritos en la Farmacopea 23NF/28USP del 2005 en Test Solutions · en la página 2858 y/u otros fluidos gástricos simulados y/o fluido intestinal preparado sin enzimas. De manera alternativa, la estabilidad del recubrimiento de liberación prolongada puede ser dependiente de enzima. Los recubrimientos de liberación retrasada que son dependientes de enzima serán estables de manera sustancial en el fluido que no contiene una enzima particular e inestable de forma sustancial en fluido que contiene la enzima. El recubrimiento de liberación prolongada se desintegrará o disolverá, de manera esencial, en fluido · que contiene la enzima adecuada. El' control dependiente de enzima puede surgir, por ejemplo, al utilizar materiales que liberan el ingrediente activo solo al exponer las enzimas en el intestino, tal como las galactomananos . Como se utiliza en el presente documento, los antagonistas de unión estrecha previenen, inhiben o reducen la abertura de las uniones estrechas. Los agonistas de unión estrecha median o permiten o aumentan la abertura de uniones' estrechas. Los antagonistas de unión estrecha pueden inhibir el enlace de un agonista de unión estrecha (por ejemplo, ZOT y zonulina) a uno o más moléculas de receptor (por ejemplo, el receptor de la ZOT) , por este medio inhiben o reducen la capacidad del agonista para modular, de forma fisiológica, la abertura de las uniones estrechas . Un órgano objetivo para la liberación de los agonistas de unión estrecha o los antagonistas de unión estrecha de las composiciones de la invención en el intestino delgado, en particular el ¦ duodeno y el yeyuno. Las Patentes US Números 6,458,925, 5,945,510 y 5,827,534 analizan la posibilidad de composiciones de dosificación oral para la liberación del intestino delgado de los antagonistas de unión estrecha, zonulina o ZOT mediante tabletas gastroresistentes o cápsulas como se describen en la técnica. Ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición décimo sexta, Eds . Osol, Mack Publishing Co., Capitulo 89 (1980); Digenis et al, J. Pharm. Sci., 83:915-921 (1994); Vantini et al, Clínica Terapéutica , 145: 445-451 (1993); Yoshitomi et al., Chem. Pharm. Bull., 40: 1902-1905 (1992); Thoma et al., Pharmazie, 46:331-336 (1991); Morishita et al., Drug Design and Delivery, 7:309-319 (1991); y Lin et al, Pharmaceutical Res., 8:919-924 (1991) para ejemplos de la preparación de dichas tabletas o cápsulas. En una modalidad, las formulaciones entéricas de la invención pueden utilizar uno o más recubrimientos de liberación retrasada y un núcleo inerte para proporcionar liberación efectiva, retrasada todavía sustancial del agonista de unión estrecha o compuestos de antagonistas junto con, de forma opcional, otros agentes terapéuticos y/o inmunogénicos . Las composiciones recubiertas son estables, de manera sustancial, en ambientes ácidos o fluido gástrico, e inestables, de forma sustancial, en casi neutro a alcalino o fluido intestinal. Las composiciones de la invención pueden también incluir compuestos adicionales, tales como reguladores, excipientes, talco o agentes de enlace, dentro del espíritu de la invención. Las Partículas Comprenden un Agonista o Antagonista de Unión estrecha y un Recubrimiento Entérico. En una modalidad, la invención proporciona una composición que comprende: una partícula núcleo que tiene un recubrimiento base que comprende uno o más agonistas de unión estrecha y/o uno o más antagonistas de unión estrecha, y un- recubrimiento de liberación prolongada colocado sobre la partícula núcleo recubierta. El recubrimiento de liberación prolongada puede estar estable, de forma sustancial, en ambientes ácidos y/o fluido gástrico, y/o inestable de forma sustancial en ambientes casi neutro a alcalino o fluido intestinal, por este medio se expone la partícula núcleo recubierta al fluido intestinal. El recubrimiento base que comprende uno o más agonistas de unión estrecha y/o uno o más antagonistas de unión estrecha pueden además comprender uno o más agentes terapéuticos. De forma opcional, una pluralidad de recubrimientos base pueden ser aplicados al núcleo cada uno de los cuales puede contener un efector de unión estrecha y/o agente terapéutico. De forma opcional, la partícula núcleo puede comprender uno o más efectores de unión estrecha y/o uno o más agentes terapéuticos. En una modalidad, a un sujeto en necesidad de tratamiento se le puede proporcionar una composición como se describió anteriormente, en la forma de una tableta o cápsula que contiene las partículas de núcleo recubierto. Dichas tabletas o cápsulas pueden ser administradas de forma oral. De forma alternativa, al sujeto se le puede proporcionar un saco (sachet) de polvo que comprende las partículas núcleo recubiertas y, de manera opcional, uno o más adyuvantes tales como agentes endulzantes o saborizantes . El sujeto puede entonces' mezclar el polvo con un líquido y administrar la mezcla de forma oral. Las partículas núcleo pueden incluir esferas o semillas que tienen un tamaño promedio ' aproximadamente de 5 a aproximadamente 50 de malla, aproximadamente de 5 a aproximadamente 45 de malla, aproximadamente de 5 a aproximadamente 40 de malla, aproximadamente de 5 a aproximadamente 35 de malla, aproximadamente de 5 a aproximadamente 30 de malla, aprpximadamente de 5 a aproximadamente 25 de malla, aproximadamente de 5 a aproximadamente 20 de malla, aproximadamente de 5 a aproximadamente 15 de malla, aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 de malla, aproximadamente de 10 a aproximadamente 50 de malla, aproximadamente de 10 a aproximadamente 45 de malla, aproximadamente de 10 a aproximadamente 40 de malla, aproximadamente de 10 a aproximadamente 35 de malla, aproximadamente de 10 a aproximadamente 30 de malla, aproximadamente de 10 a aproximadamente 25 de malla, aproximadamente de 10 a aproximadamente 20 de malla, aproximadamente de 10 a aproximadamente 15 de malla, aproximadamente de 15 a aproximadamente 50 de malla, aproximadamente de 15 a aproximadamente 45 de malla, aproximadamente de 15 a aproximadamente 40 de malla, aproximadamente de 15 a aproximadamente 35 de malla, aproximadamente de 15 a aproximadamente 30 de malla, aproximadamente de 15 a aproximadamente 25 de malla, aproximadamente de 15 a aproximadamente 20 de malla, aproximadamente de 20 a aproximadamente 50 de malla, aproximadamente de 20 a aproximadamente 45 de malla, aproximadamente de 20 a aproximadamente 40 de malla, aproximadamente de 20 a aproximadamente 35 de malla, aproximadamente de 20 a aproximadamente 30 de malla, aproximadamente de 20 a aproximadamente 25 de malla, aproximadamente de 25 aproximadamente 50 de malla, aproximadamente de 25 aproximadamente 45 de malla, aproximadamente de 25 aproximadamente 40 de malla, aproximadamente de 25 aproximadamente 35 de malla , aproximadamente de 25 aproximadamente 30 de malla, aproximadamente de 30 aproximadamente 50 de malla, aproximadamente de 30 aproximadamente 45 de - malla, aproximadamente de 30 aproximadamente 40 de malla, aproximadamente de 30 aproximadamente 35 de malla. Las partículas núcleo pueden ser recubiertas con una composición de recubrimiento, la cual incluye uno o más agonistas de unión estrecha y/o uno o más antagonistas de unión estrecha y/o uno o más agentes terapéuticos como se describió en el presente documento. Las partículas núcleo pueden ser partículas insolubles en agua que comprenden diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros materiales, y mezclas de los mismos, o partículas solubles en agua que comprenden diferentes sales inorgánicas, azúcares, granulados o perlas de azúcar (non-pareils ) y otros materiales, y mezclas de los mismos. La partícula núcleo puede comprender aproximadamente de 25 a aproximadamente 75, aproximadamente de 30 a aproximadamente 75, aproximadamente de 35 a 75, aproximadamente de 40 a aproximadamente 75, aproximadamente de.45 a aproximadamente 75, aproximadamente de 50 a aproximadamente 75, aproximadamente de 55 a aproximadamente 75, aproximadamente de 60 a aproximadamente 75, aproximadamente de 65 a aproximadamente 75, aproximadamente de 70 a aproximadamente 75, aproximadamente de 25 a aproximadamente 70, aproximadamente de 25 a aproximadamente 65, aproximadamente de 25 a aproximadamente 60, aproximadamente de 25 a aproximadamente 55, aproximadamente de 25 a aproximadamente 50, aproximadamente de 25 a aproximadamente 45, aproximadamente de 25 a aproximadamente 40, aproximadamente de 25 a aproximadamente 35, aproximadamente de 25 a aproximadamente 30, aproximadamente de 30 a aproximadamente 60, aproximadamente de 35 a aproximadamente 55, aproximadamente de 40 a aproximadamente 50, aproximadamente de 42 a aproximadamente 47, aproximadamente de 42 a aproximadamente 45% en peso de la composición de partícula final. En una modalidad, la partícula núcleo puede comprender aproximadamente 43.2% en peso de la composición de partícula final. Las formas comunes de dichas partículas núcleo están disponibles de forma comercial tales como Celpheres™ o granulados o perlas de azúcar (non-pareils ) . Las partículas núcleo pueden comprender, de forma opcional, uno o más compuestos de efector de unión estrecha y/o uno o más agentes terapéuticos . Las partículas núcleo pueden ser recubiertas utilizando técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, técnicas descritas en las Patentes US Números 6,.248, 363 (en particular los Ejemplos) y 6, 294, 192 (en particular los ejemplos). Las composiciones de la invención pueden también incluir uno o más de los siguientes auxiliares de formulación conocidos para los expertos en la técnica tales como un agente activo de superficie, un relleno, un agente de desintegración, un material alcalino y/o aglutinante. Los agentes activos de superficie adecuados para uso en la presente invención incluyen, mas no están limitados a, cualquier surfactante no tóxico aceptable de forma farmacéutica. Las clases de surfactantes adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen, mas no están limitados a, ácidos grasos polietoxilados , diésteres de ácidos grasos PEG, mezclas de mono- y di-éster de ácidos grasos PEG, ésteres de ácidos grasos de glicerol glicol de polietileno, productos de transesterificación de aceite-alcohol, ácidos grasos poliglicerados, ésteres de ácidos grasos de glicol de propileno, mezclas de ésteres de ésteres-glicerol de glicol de propileno, mono- y di-glicéridos, esterol y derivados de esterol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de glicol de polietileno, ésteres de alquilo de glicol de polietileno, ésteres de azúcar, fenoles de alquilo de glicol de polietileno, copolimeros de bloque de polioxietileno-olioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de alcohol más bajo, surfactantes iónicos y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, las composiciones de la invención pueden comprender uno o más surfactantes que incluyen, mas no están limitados a, lauril sulfato de sodio, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 y citrato de trietilo. El agente activo de la superficie puede estar presente en un nivel aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 5% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 4.5% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 4.0% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 3.5% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 3.0% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 2.5% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 2.0% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 1.5% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 1.0% en peso, aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 0.5% en peso, aproximadamente de 0.5% en peso a aproximadamente 5.0% en peso, aproximadamente de.1.0% en peso a aproximadamente 5.0% en peso, aproximadamente de 1.5% en peso a aproximadamente 5.0% en peso, aproximadamente de 2.0% en peso a aproximadamente 5.0% en peso, aproximadamente de 2.5% en peso a aproximadamente .0% en peso, aproximadamente de 3.0% en ' peso a aproximadamente 5.0% en peso, aproximadamente de 3.5% en peso a aproximadamente 5.0% en peso, aproximadamente de 4.0% en peso a aproximadamente ' 5.0% en peso, aproximadamente de 4.5% en peso a aproximadamente 5.0% en peso, aproximadamente de 0.25% en peso a aproximadamente 2.5% en peso, aproximadamente de 1.0% en peso a aproximadamente 2.0% en peso, aproximadamente de 1.5% en peso a aproximadamente' 2.0% en peso con base en el peso total de la composición de partícula final. En algunas modalidades, los agentes activos de superficie pueden estar presentes en las composiciones de la invención en un nivel aproximadamente de 1.0% en peso, aproximadamente 1.1% en peso, aproximadamente 1.2% en peso, aproximadamente 1.3% en peso, aproximadamente 1.4% en peso, aproximadamente 1.5% en peso, aproximadamente 1.6% en peso, aproximadamente 1.7% en peso, aproximadamente 1.8% en peso, aproximadamente 1.9% en peso o aproximadamente 2.0% en peso con base en el peso total de la composición de partícula . final. En una modalidad, las composiciones de la invención pueden comprender aproximadamente 1.8% en peso de surfactante con base en el peso total de la composición de partícula final. El material alcalino adecuado para uso en composiciones de la invención incluye, mas no está limitado a, sodio, potasio, calcio, magnesio y sales de aluminio de ácidos tales como ácido fosfórico,, ácido carbónico, ácido cítrico y otros compuestos de aluminio/magnesio. Además, el material alcalino puede ser seleccionado del grupo que consta de , materiales antácidos tales como hidróxidos de aluminio, hidróxidos de calcio, hidróxidos de magnesio y óxido de magnesio. El agente alcalino puede estar presente en un nivel aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 20% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 18% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 16% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 14% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 12% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 10% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 8% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 6% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 4% en peso, aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 2% en peso con base en el peso total de la composición de recubrimiento, dependiendo de la fuerza relativa del material alcalino. En algunas modalidades, el material alcalino puede estar presente en las composiciones de la invención en un nivel aproximadamente de 1% en peso, aproximadamente de 2% en peso, aproximadamente de 3% en peso, aproximadamente de 4% en peso, aproximadamente de 5% en peso, aproximadamente de 6% en peso, aproximadamente de 7% en peso, aproximadamente de 8% en peso, aproximadamente de 9% en peso, aproximadamente de 10% en peso, aproximadamente de 11% en peso, aproximadamente de 12% en peso, aproximadamente de 13% en peso, aproximadamente de 14% en peso, aproximadamente de 15% en peso, aproximadamente de 16% en peso, aproximadamente de 17% en peso, aproximadamente de 18% en peso, aproximadamente de 19% en peso o aproximadamente 20% en peso con base en el peso total de la composición de recubrimiento. Los aglutinantes adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen, mas no están limitados a, cualquier aglutinante aceptable de forma farmacéutica no tóxica. Un aglutinante puede ser un polímero soluble en agua. En algunas modalidades, un aglutinante puede comprender uno o más aglutinantes seleccionados del grupo que consta de de alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxi propil celulosa, hidroxi metil celulosa y similares. Cuando se utiliza un aglutinante soluble en agua, éste se puede aplicar desde un medio acuoso tal como agua. Las composiciones de la invención pueden comprender uno o más aglutinantes en un nivel aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 15% en peso con base en el peso total de la composición de recubrimiento, dependiendo de la fuerza relativa del material alcalino. Los rellenos, por ejemplo, azúcares tales como lactosa, dextrosa, sacarosa y maltosa, celulosa microcristalina y similares pueden también ser incluidos en la composición de recubrimiento. Un relleno preferido disponible, de manera comercial, es Bakers Special Sugar. Antes de aplicar el recubrimiento de liberación prolongada a la partícula núcleo recubierta, la partícula puede ser cubierta, de forma opcional, con una o dos capas de separación que comprenden excipientes farmacéuticos que incluyen compuestos alcalinos tales como, por ejemplo, compuestos reguladores de pH. La capa de separación separa, de forma esencial, la partícula núcleo recubierta desde el recubrimiento de liberación prolongada. La capa de separación puede ser aplicada a la partícula núcleo recubierta mediante procedimientos de recubrimiento o capa, por lo común, utilizados con equipo de recubrimiento como un depósito de recubrimiento, granulador de recubrimiento o en un aparato de lecho fluidificado que utiliza agua y/o solventes orgánicos para el proceso de recubrimiento. Como una alternativa, la capa de separación puede ser aplicada al material núcleo al utilizar una técnica de recubrimiento de polvo. Los materiales para separar capas son compuestos aceptables de manera farmacéutica tales como, por ejemplo, azúcar, glicol de polietileno, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo, acetato de polivinilo, hidroxi propil celulosa, metilo-celulosa, etilcelulosa, hidroxi propil metil celulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros, utilizados solos o en mezclas. Los aditivos tales como plastificantes , colorantes, pigmentos, rellenos, agentes anti-pegaj osos y anti-estáticos , tales como por ejemplo estearato de magnesio, dióxido de titanio, talco y otros aditivos pueden también estar incluidos en la capa de separación. En una modalidad, el recubrimiento de liberación prolongada incluye un agente entérico que es estable, de forma sustancial, en ambientes ácidos e inestables de forma sustancial en ambientes casi neutros a alcalinos . Una composición de recubrimiento de liberación prolongada puede ser dispersa o disuelta ya sea en agua o en un solvente orgánico ¦ adecuado y aplicado a la partícula núcleo mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se pueden aplicar uno o más recubrimientos de liberación prolongada a la partícula núcleo recubierta. También, como se describió, una capa de separación opcional puede ser aplicada a las partículas núcleo recubiertas antes de la aplicación' del recubrimiento de liberación prolongada. El agente entérico puede ser seleccionado del grupo que consta de, por ejemplo, soluciones o dispersiones de copolímeros de ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxi propil metil celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, carboximetiletilcelulosa, y polímero de tipo Eudragit (poli (ácido metacrílico, metilmetacrilato) , hidroxi propil metil celulosa-acetato-succinato, trimelitato de acetato de celulosa, goma laca u otros polímeros de recubrimiento entérico adecuado. El polímero tipo Eudragit incluye Eudragit L, NE, RL, RS . Son preferidos los polímeros Eudragit L. El agente entérico puede ser una combinación de las soluciones o dispersiones anteriores . En otra modalidad, el recubrimiento de liberación prolongada puede degradar como una función de tiempo cuando está en solución acuosa sin considerar el pH y/o presencia de enzimas en la solución. Dicho recubrimiento puede comprender un polímero soluble en agua. Su solubilidad en solución acuosa es, por lo tanto, independiente del pH. El término "independiente del pH" como se utiliza en el presente documento, significa que la permeabilidad del agua del polímero y su capacidad para liberar ingredientes farmacéuticos no es una función de pH y/o es solo dependiente, de manera muy ligera, del pH . Dichos recubrimientos pueden ser utilizados para preparar formulaciones de liberación sostenida. Los polímeros adecuados- insolubles en agua incluyen polímeros no tóxicos aceptables de manera farmacéutica que son insolubles, de forma sustancial, en medios acuosos, por ejemplo, agua, independiente del pH de la solución. Los polímeros adecuados incluyen, mas no están limitados a, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, o éter-éster de celulosa, es decir, un derivado de celulosa en el cual algunos de los grupos hidroxi en el esqueleto de celulosa son sustituidos con grupos alquilo y algunos son modificados con grupos alcanoílos. Los ejemplos incluyen celulosa de etilo, celulosa de acetilo, nitrocelulosa, y similares. Otros ejemplos de polímeros insolubles incluyen, mas no están limitados a, barniz laca y polímeros de éster metacrílico y/o acrílico, polímeros o copolímeros de acrilato o metacrilato que tienen un bajo contenido de amonio cuaternario, o mezclas de los mismos y similares. Otros ejemplos de polímeros insolubles incluyen EUDRAGIT RS®, EUDRAGIT RL® y EUDRAGIT NE®. Los polímeros insolubles útiles en la presente invención incluyen ésteres de polivinilo,* acetatos de polivinilo, ésteres de ácido poliacrílico, butadieno, copolímeros de estireno y similares . En otra modalidad, el recubrimiento de liberación prolongada contiene un agente entérico que es estable, de forma sustancial, en fluido gástrico. El agente entérico será sensible a la lipasa pancreática. Los agentes entéricos sensibles a la lipasa pancreática incluyen los triglicéridos , tristearina, trioleína, tricaprilina, tricaprina, trimiristina, tripalmitina y trilaurina. Uno o más de estos triglicéridos en combinación con un agente de soporte de recubrimiento, por ejemplo, un material tipo celulosa tal como etilcelulosa, son utilizados para preparar una composición, de recubrimiento de liberación prolongada la cual es entonces aplicada a las partículas núcleo recubierto. Una composición de recubrimiento de liberación prolongada puede comprender de 0.1% en peso de un triglicérido o una mezcla de triglicéridos, y 0.5% en peso a 10% en peso de un agente de soporte de recubrimiento. Otra composición de liberación prolongada comprenderá de 0.5% en peso a 3% en peso de un triglicérido o mezcla de triglicéridos, y 1% en peso a 5% en peso de un agente de soporte de recubrimiento. Uno o más recubrimientos de liberación retrasada pueden ser aplicados a la partícula núcleo recubierto. Por ejemplo, un recubrimiento de liberación prolongada puede ser aplicado a la partícula núcleo recubierto además de un agente entérico sensible a la lipasa pancreática. Dicho recubrimiento adicional puede incluir un agente entérico que es estable, de manera sustancial, en un ambiente ácido como se describió en el presente documento. También, como se describió, una capa de separación opcional puede ser aplicada a las partículas núcleo recubiertas antes de la aplicación del recubrimiento de liberación prolongada. Las composiciones de recubrimiento de liberación prolongada pueden también incluir uno o más auxiliares de procesamiento inerte en una cantidad de 10 a 80% en peso con base en el peso total de la composición de ' recubrimiento. Los auxiliares de procesamiento inerte incluyen formas divididas finamente de talco, dióxido de silicio, estearato de magnesio y similares. Las composiciones de recubrimiento de liberación prolongada pueden también contener plastificantes aceptables de manera farmacéutica para obtener las propiedades mecánicas deseadas tales como flexibilidad y dureza. Dichos plastificantes incluyen, mas no están limitados a, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido itálico, sebacato de dibutilo, glicoles de polietileno, polisorbatos u otros plastificantes . La cantidad de plastificante es optimizado para cada recubrimiento de liberación prolongada en relación con el agente entérico seleccionado utilizado. Un plastificante seleccionado y la cantidad aplicada de agente entérico son optimizados para las propiedades mecánicas deseadas, es decir, flexibilidad y dureza del recubrimiento de liberación prolongada. La dureza del recubrimiento de liberación prolongada es por lo común ejemplificada como dureza Vickers, y es ajustada de modo que la resistencia del ácido de la partícula recubierta final no disminuya, de forma significativa, durante la compresión de partículas en tabletas. Se pueden añadir otros compuestos a la composición de recubrimiento de liberación prolongada para incrementar el espesor de película y para incrementar la resistencia a jugos gástricos ácidos en el estómago. Las composiciones de recubrimiento de liberación prolongada también pueden incluir uno o más solventes de aplicación. Algunos de los solventes más comunes que pueden ser utilizados para aplicar la composición de recubrimiento de liberación prolongada incluyen alcohol de isopropilo, acetona, cloruro de metileno y similares. Por lo general, el agente entérico y auxiliares de procesamiento inerte dan razón del 5% en peso a 60% en peso de composición de recubrimiento que incluye el peso del solvente. La partícula recubierta con recubrimiento de liberación prolongada puede además ser cubierta con una capa protectora. La capa protectora puede ser aplicada como se describió para otras composiciones de recubrimiento. Los materiales protectores son compuestos aceptables, de manera farmacéutica, tales como azúcar, glicol de polietileno, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo, acetato de polivinilo, hidroxi propil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, hidroxi propil metil celulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros, utilizados solos o en ¦ mezclas. Los materiales de protección pueden prevenir la aglomeración potencial de partículas recubiertas con recubrimiento ¦ de liberación prolongada, protegen el recubrimiento de liberación prolongada del resquebrajamiento durante el proceso de compactación o incrementa el proceso de tableteado. Se entiende que el perfil de liberación general del producto final puede ser ajustado al combinar dos o más tipos de partículas con diferentes perfiles de liberación. Por ejemplo, en una modalidad, aproximadamente la mitad de las partículas núcleo recubiertas son un primer tipo de partícula núcleo recubierta que tiene un recubrimiento entérico que expone al agonista o antagonista de unión estrecha al fluido intestinal después aproximadamente de 5 minutos a aproximadamente 10 minutos, y aproximadamente la mitad de las partículas núcleo recubiertas son un segundo tipo de partícula núcleo recubierta que tiene un recubrimiento entérico que expone al agonista o antagonista de unión estrecha al fluido intestinal después aproximadamente de 12 minutos a aproximadamente 18 a 60 minutos. En otra modalidad, las primeras partículas recubiertas comprenden de 60 a 90% en peso, y las segundas partículas recubiertas comprenden 10% a 40% en peso, de la cantidad total del efector de. unión estrecha en la composición.

Las composiciones comprenden uno o más antagonistas de unión estrecha. En una modalidad, las composiciones de la invención pueden comprender uno o más antagonistas de unión estrecha. Un ejemplo de antagonistas adecuados de zonulina son los péptidos GGVLVQPG (SEQ ID N0:1) y derivados de los mismos, en particular derivados que tienen una o más sustituciones de aminoácidos conservadores. Dichas composiciones pueden ser utilizadas para tratar una amplia variedad de enfermedades que incluyen, mas no están limitadas a, enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de enfermedades autoinmunes que pueden ser tratadas utilizando las composiciones de la invención incluyen, mas no están limitadas a, enfermedades celiacas, cirrosis biliaria primaria, nefropatia IgA, granulomatosis de Wegner, esclerosis múltiple, esclerodermia, esclerosis sistémica, diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, eritematosis de lupus, tiroiditis de Hashimoto (tiroides bajo activa) , enfermedad de Grave (tiroides sobre activa) , hepatitis autoinmune, enfermedad del oído interno autoinmune, bullous pemphigoid, síndrome de Devic, síndrome de Goodpasture, síndrome miasténico Lambert-Eaton (LEMS), síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) , síndromes paraneoplásticos , síndromes poliglandulares autoinmunes (PGA), y alopecia areata.

Las composiciones de . la invención pueden ser utilizadas como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de inflamación gastrointestinal que da origen a la permeabilidad intestinal incrementada. De esta forma, los antagonistas son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de condiciones intestinales que provocan enteropatia por pérdida de proteina. La enteropatia por pérdida de proteina puede surgir debido a: Infección, por ejemplo, C. infección difícil, enterocolitis, · shigellosis, gastroenteritis viral, infestación de parásitos, sobre crecimiento bacterial, enfermedad de Whipple; Enfermedades con erosión mucosa o ulceraciones, por ejemplo, gastritis, cáncer gástrico, colitis colagenosa, enfermedad intestinal inflamatoria; y Enfermedades mucosas sin ulceración, por ejemplo, enfermedad de Menetrier, enfermedad celiaca, gastroenteritis eosinofílica . Otras enfermedades que pueden ser tratadas con las composiciones y métodos de la invención incluyen, mas no están limitadas a, enfermedades marcadas por obstrucción linfática, por ejemplo, linfangiectasia intestinal congénita, linfoma sarcoidosis, tuberculosis mesentérica, y corrección después de la cirugía de enfermedad del corazón congénita; y enfermedades inmunes, por ejemplo, eritematosis de lupus sistémica o alergias a alimentos, primeramente a la leche (ver también Tabla 40-2 de Pediatric Gastrointestinal Disease Pathophysiology Diagnosis Management, Eds . Wyllie et al, Saunders Co. (1993), páginas 536-543; la cual es incorporada como referencia aquí en su totalidad) . La cantidad efectiva de manera farmacéutica de un antagonista de zonulina variaría dependiendo de la enfermedad o condición que es tratada, así como la edad, peso y sexo del sujeto que es tratado. Por lo general, la cantidad , de antagonista utilizada para inhibir la inflamación gastrointestinal, por ejemplo, inhibir la actividad biológica de zonulina, está en el rango aproximadamente de 1.0 µ g a 100 µ<. Los antagonistas de unión estrecha de péptido pueden ser sintetizados, de forma química, y purificados utilizando técnicas bien conocidas, ¦ tales como las descritas en High Performance Liquid Chromatography of Peptides and Proteins: Separation Análisis and Conformation, Eds Mant et al, C.R.C. Press (1991), y un sintetizador de péptidos, tales como Symphony (Protein Technologies, Inc) ; o mediante el uso de técnicas de DNA recombinante, es decir, en donde la secuencia de nucleótidos que codifica el péptido es insertada en un vector de expresión adecuada, por ejemplo, un E. coli o expresión de vector de levadura, expresado en la célula huésped respectiva, y entonces purificada utilizando técnicas bien conocidas . Las composiciones comprenden uno o más agonistas de unión estrecha. En una modalidad, un agonista de unión estrecha puede comprender una secuencia de péptido. Los ejemplos de secuencias de péptido adecuadas son FCIGRL (SEQ ID NO: 2) y derivados de los mismos, en particular derivados que tienen uno o más sustituciones de aminoácidos conservadores. Una secuencia de péptido puede ser utilizada sola o puede ser parte de una molécula más grande, por ejemplo, un polipéptido. Cuando un agonista de zonulina comprende un polipéptido, dicho polipéptido es por lo común menor que 100 residuos de aminoácidos en longitud, o menor que 50, 40, 30, 20, 10 u 8 residuos de aminoácidos. El polipéptido puede contener solo los seis aminoácidos FCIGRL (SEQ ID NO: 2), o puede incluir aminoácidos adicionales. Los otros aminoácidos pueden proporcionar otras funciones, por ejemplo, residuos antígenos, para permitir la purificación. En una modalidad, las composiciones de la invención pueden comprender uno o más agonistas de unión estrecha y uno o más agentes terapéuticos y/o inmunogénicos . En una modalidad, una composición de la invención puede comprender un agente terapéutico y/o inmunogénico para el tratamiento, mejoramiento o prevención de una o más ' enfermedades y un agonista de un receptor humano de zonulina y proteina de ZO ???F de fago vij rio cholerae . También se contempla que la composición puede existir en la forma de un equipo farmacéutico en el cual el agonista y el agente terapéutico están empacados, de forma asociativa, casi simultánea o administración subsecuente. En el último ejemplo, el agonista y agente terapéutico son administrados dentro 12, 8, , 2 o 1 horas uno de otro o en un lapso tan corto como dentro de 5, 10 o 15 minutos uno de otro. Los agentes terapéuticos que pueden ser utilizados en las composiciones incluyen agentes que actúan en cualquier órgano del cuerpo, tal como corazón, cerebro, intestino o ríñones. El agente inmunogénico o terapéutico particular utilizado en la composición puede ser cualquier compuesto de molécula pequeña, péptido activo de forma biológica, vacuna, o cualquier otra humedad de lo contrario no adecuadamente absorbido a través del trayecto transcelular, sin considerar el tamaño o carga. Los ejemplos de compuestos de fármacos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, mas no están limitados a, fármacos que actúan en el sistema cardiovascular, fármacos que actúan en el sistema nervioso central, fármacos antineoplásticos y antibióticos. Los ejemplos de fármacos que actúan en el sistema cardiovascular incluyen, mas no están limitados a, anti ipertensivos , est.atinas, adenosina, dobutamina, dopamina, epinefrina, norepinefriña y fentolamina. También se pueden utilizar otros conocidos en la técnica. Los ejemplos de fármacos que actúan en el sistema nervioso central incluyen, mas no están limitados a, doxapramo, alfentanilo, nalbufina, buprenorfina, naloxona, quetorolaco, midazolam y propofol. Otros ejemplos incluyen, mas no están limitados a, antipsicóticos , antidepresivos, antiepilépticos y fármacos utilizados para tratar la enfermedad de Alzheimer. También se pueden utilizar otros conocidos en la técnica. Los ejemplos de fármacos antineoplásticos incluyen, mas no están limitados a, citarabina, mitomicina, doxorubicina, vincristina y vinblastina, carboplatino, cisplatina, oxaliplatino, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, taxano, fármacos relacionados con 5-fluorouridina, xeloda, gemcitabina y antralina. Los ejemplos adicionales incluyen, mas no están limitados a, Erbitux, Herceptin®, Avastin™, y agonistas y antagonistas de receptor de estrógenos. También se pueden utilizar otros conocidos en la técnica. Los ejemplos de antibióticos incluyen, mas no están limitados a, meticilina, mezlocilina, piperacilina, cefoxitina, cefonicida, cefinetazolo y aztreonam. También se pueden utilizar otros conocidos en la técnica. Cualquier tipo de agente terapéutico y/o inmunogénico puede ser utilizado en la práctica de la invención. Los ejemplos de tipos específicos de agentes incluyen, mas 'no están limitados a, RNAi, aptámeros de tratamiento, antivirales (por ejemplo, amantadina, rimantadina, zanamavir y oseltamivir) , supresores inmunes (por ejemplo, ciclosporina A) , inhibidores de fusión de VIH (por ejemplo, enfuvirtida) e inhibidores de proteasa de VIH (por ejemplo, ritonavir, saquinavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, emtricitabina, y calcio de fosamprenavir ) . Los ejemplos de péptidos activos de forma biológica incluyen hormonas, lin-foquinas , globulinas, y albúminas. Los ejemplos de hormonas que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen testosterona, nan'drolona, menotropinas , insulina, hormona de crecimiento, hormona paratiroides (PTH) y urofolitropina . También se pueden utilizar otros conocidos en la técnica. Si el ingrediente activo es insulina, la composición de dosificación oral es útil para el tratamiento de diabetes. Los ejemplos de linfoquinas que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen interferona- , interferona- ß , interferona- ? , interleuquina-1 , interleuquina-2 , interleuquina-4 e interleuquina-8. Los ejemplos de globulinas incluyen a -globulinas, /^-globulinas, ? -globulinas (inmunoglobulina) . Los ejemplos de inmunoglobulinas que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen el polivalente IgG o IgG especifico, IgA e IgM, por ejemplo, anticuerpos de antitétanos. Un ejemplo de albúmina que puede ser utilizado es albúmina de suero humano. También se pueden utilizar otros conocidos en la técnica. Los ejemplos de vacunas que pueden ser utilizadas en las composiciones incluyen péptidos y virus y microorganismos atenuados. Los ejemplos de antigenos de péptidos incluyen la sub-unidad B de la enterotoxina lábil de calor del enterotoxigénico E. coli, la sub-unidad B de toxina de cólera, antigenos capsulares de patógenos entéricos, fimbria o pili de patógenos entéricos, .antigenos de superficie de VIH, alérgenos al polvo y alérgenos acari. También se pueden utilizar otros compuestos inmunológicos conocidos en la técnica. Los ejemplos de virus y microorganismos atenuados que pueden ser utilizados en las composiciones incluyen aquellos del enterotoxigénico Escherichia coli, enteropatogénico Escherichia coif, hibrio cholerae, Shigella flexneri , Salmonella Typha y rotavirus (Fasano et al, In: Le Vaccinazioni in Pediatría, Eds . Vierucci et al, CSH, Milán, páginas 109-121 (1991); Guandalini et al, In: Management of Digestive and Liver Disorders in Infants and Children, Elsevior, Eds. Butz et al, Amsterdam, Capítulo 25 (1993) ; Levine et al, Sem. Ped. Infect. Dis . , 5:243-250 (1994) ; y Koper et al, Clin. Micrbiol. Rev., 8:48-86 (1995) , cada uno está incorporado como referencia aquí en su totalidad) . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser utilizadas para el tratamiento, mejoramiento y/o prevención de una enfermedad. La enfermedad puede ser seleccionada del grupo que consta de cáncer, autoinmune, vascular, infección bacterial, gastritis, cáncer gástrico, colitis de colágeno, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoporosis , eritematosis lupus sistémica, alergia a los alimentos, asma y síndrome de intestino irritable. En otra modalidad, la composición puede ser utilizada en un método para el tratamiento de un paciente con expresión incrementada de zonulina relativa para el control de salud del individuo. En este caso, el agente terapéutico puede ser un anticuerpo que surgió en contra de los aminoácidos SLIGKVDGTSHVTG (SEQ 'ID NO: 48). Por ejemplo, el anticuerpo puede se enlazar a una proteína expresada en células CaCo2 que co-localizan una proteína enlazada mediante el péptido de inhibidor sintético SEQ ID NO: 1. El anticuerpo no se enlaza al humano o células de rata que expresan un humano recombinante PAR-2. El anticuerpo no es SAM | 1. Se entiende que para cualquiera de los péptidos de agonista y antagonista descritos en esta solicitud, se ¦ pueden elaborar una o más sustituciones conservadoras en las cuales un aminoácido es intercambiado por otro que tiene propiedades similares. Las sustituciones conservadoras de ciertos aminoácidos pueden ser llevadas a cabo en los péptidos de agonista de zonulina asi como los péptidos de antagonista de zonulina. Por ejemplo, una sustitución conservadora puede ser elaborada en el péptido de agonista que tiene la secuencia de cualquier de SEQ ID NO: 1-47. Los ejemplos de sustituciones conservadoras incluyen, mas no' están limitadas a, Gly<-»Ala, Val <-> lie <->Leu, Asp<?Glu, Lys -»Arg, Asn<-»Gln y Phe Trp Tyr. Las sustituciones de aminoácidos conservadores, por lo común, caen en el rango aproximadamente de 1 a 2 residuos de aminoácidos. La pauta para determinar qué residuos de aminoácidos pueden ser sustituidos sin abolir la actividad biológica e inmunológica se puede encontrar utilizando programas de computadora bien conocidos en la técnica, tales como el software DNASTAR, o en Dayhoff et al. (1978) en Atlas of Protein Sequence and Structure (Nati. Biomed.

Res. Found., Washington, D.C.). Las sustituciones de aminoácidos están definidas como una para un reemplazo de aminoácidos . Son conservadores en naturaleza cuando los aminoácidos sustituidos tienen estructura similar y/o propiedades químicas. Los ejemplos de reemplazos conservadores son sustitución de una leucina con una isoleuciná o valina, un aspartato con un glutamato, o una treonina con una serina. Los análogos de oligopéptido preferido de forma particular incluyen sustituciones que son conservadoras, es decir, aquellas sustituciones que se llevan a cabo dentro de una familia de aminoácidos que están relacionados con su cadena lateral. De manera específica, -los aminoácidos son por lo regular divididos en familias: (1) ácida - aspartato y glutamato; (2) básica - lisina, arginina, histidina; (3) no-polar - alanina, valina, leucina, isoleuciná, prolina, fenilalanina, metionina, triptofano; (4) polar sin cargar -glicina, asparagina, glutamato, cisteína, treonina de serina, y tirosina; y (5) aminoácidos aromáticos fenilalanina, triptofano y tirosina. Por ejemplo, es razonablemente predecible que un reemplazo aislado de leucina con isoleuciná o valina, un aspartato con un glutamato, una treonina con una serina, o un reemplazo conservador similar de un aminoácido con un aminoácido relacionado de forma estructural, no tendrá un efecto importante en la actividad biológica. La composición descrita puede ser administrada de una a varias veces al día. La dosis diaria común del agonista o antagonista de zonulina varia y dependerá de diversos factores tales como los requisitos individuales de los pacientes, el modo de administración y enfermedad. En una modalidad, los antagonistas de zonulina son administrados antes de comer. Las solicitudes de dichas administraciones incluyen el tratamiento de la enfermedad de Celiac. En general, la dosis diaria de agonista o antagonista de ZOT y/o zonulina estará en el rango de 1-1000 mg de sustancia activa. EJEMPLOS EJEMPLO 1 La preparación de una partícula de liberación prolongada que comprende un antagonista de unión estrecha. Un recubrimiento base que contiene el antagonista de unión estrecha de SEQ ID NO: 1 fue preparada al mezclar 2000 g de agua, añadir de forma lenta 15 g del péptido de antagonista. Una vez que el péptido fue disperso, se añadieron 15 g de Bakers Special Sugar. El peso total fue ajustado a 2107 g con agua adicional. Un experto en la técnica apreciará que se pueden utilizar los aglutinantes que no son Bakers Special Sugar. Los aglutinantes adecuados son, por lo común, aglutinantes aceptables de forma farmacéutica que incluyen, mas no están limitados a, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, glicol de polietileno, ceras y similares. Otros aglutinantes adecuados incluyen aglutinantes aceptables de manera farmacéutica tales como pirrolidona de polivinilo, hidroxi propil celulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilato, ceras y similares. También se pueden utilizar las mezclas de los aglutinantes antes mencionados. Después de' la disolución completa, se aplica el recubrimiento base. La cantidad de recubrimiento base utilizada se determina mediante el peso final de los gránulos recubiertos entéricos deseados. Para la cantidad anteriormente descrita, 3270 g del recubrimiento base fue añadido a una unidad Wurster cargada con 1000 g de granulados o perlas de azúcar (nonTpareils ) 25/30 de malla (una relación de 3.27 g de base recubrimiento/gramo de granulados o perlas de azúcar (non-pareils ) ) bajo las siguientes condiciones hasta que se complete el recubrimiento: 135-150°F, Volumen 'de Aire de Proceso (SCF ) de 10-25 ajustado para mantener la fluidización; tasa de roció de 3-10 g/min/cánula; y presión de aire de átomo de psi. También se preparó un recubrimiento de liberación prolongada que contiene Eudragit L30D. Se añadieron 15 g. de talco a 500 g de agua y se agitó de forma vigorosa durante 10 minutos. Se cernieron 850 g de Eudragit L30D (Tipo C) a través de una pantalla de malla en el contenedor de mezclado mediante el torbellino sin arrastre de aire. Se añadieron entonces 30 g de Grado Farmacéutico de citrato de trietilo, de forma lenta, y se mezcló durante 10 minutos bajo condiciones similares y se continuó con la mezcla hasta que se completó la disolución y ocurrió la dispersión. La masa total se llevó a 1500 g con la adición de agua . El recubrimiento de liberación prolongada fue entonces añadido a la unidad Wurster (que contiene partículas recubiertas base) bajo las siguientes condiciones hasta que se completó el recubrimiento: 135-150°F, Volumen de Aire de Proceso (SCFM) de 10-25 ajustado para mantener la fluidización; tasa de rocío de 3-10 g/min/cánula) ; y presión de aire de átomo de 25 psi. La composición final fue de la siguiente manera: Tabla 1 Componente % en peso 25/30 granulados o 43.2 perlas de azúcar (non- pareils ) Antagonista 1 Bakers Special Sugar 1 Talco 0.9 Eudragit L30D 53.1 Citrato de Trietilo 1.8 EJEMPLO 2 Se llevó a cabo la estabilidad de las partículas de liberación retrasada que contienen 4-6% de péptido de antagonista de unión estrecha (SEQ ID NO: 1) . Las partículas de liberación retrasada preparadas como se describió anteriormente fueron expuestas al Fluido Gástrico Simulado (SGF) que contienen 0.1% v/v Tween 80K bajo temperatura controlada (37°C+0.5°C) y agitación en un aparato de disolución durante 1 hora. Se removieron los gránulos del SGF y fueron expuestos al Fluido Intestinal Simulado (SIF) que contiene 0.1% v/v Tween 80K. Las muestras fueron extraídas del baño y analizadas por HPLC a 220 nm en un Inertsil ODS-2 Columna de HPLC (150mm x 3mm, 5 µp?) con un Inertsil ODS-2 Columna de Guardia de HPLC (20mm x 4.6^m, 5 µta) . Fase Móvil A:92:8 Agua: ACN, 0.1% TFA Fase Móvil B: ACN, 0.1% TFA) . Las condiciones cromatografía se muestran abajo.

Tiempo de corrida: 17 minutos Detección: 220 nm Tiempo de respuesta: 0.5 segundos Temp. de columna: 40°C + 1°C Temp. de Auto Muestreo: 10°C + 2°C Volumen de Inyección :' 5 µ 1 de solución El porcentaje de efector de unión estrecha total liberado es determinado en comparación con un estándar de referencia del efector. Sobre un curso de tiempo de 60 minutos, menos del 8% del péptido de antagonista de SEQ ID NO: 1 fue liberado en la presencia del fluido gástrico simulado (SGF) que contiene 0.1% v/v Tween 80K. El Fluido Gástrico Simulado puede ser preparado de la siguiente manera: por litro, colocar lo siguiente en un contenedor: 2.0 gramos de cloruro de sodio, 7.0 mL de ácido clorhídrico concentrado, y 1.0 L de agua. Agitar hasta que esté completamente disuelto. Verificar el pH y ajustar a 1.2+0.1 con NaOH o HC1 diluido. Medio de De-aerato. A esta solución se le añadió Tween 80 a 0.1% (v/v) . De forma alternativa, se puede utilizar SGF disponible de manera comercial (Ricca Chemical Company, Arlington, Texas) y se añadió Tween 80K. Más del 90% de péptido de antagonista de SEQ ID: 1 fue liberado en la ' presencia del fluido intestinal simulado (SIF) que contiene 0.1% v/v de Tween 80K dentro de un lapso de 15 minutos y, de forma esencial, todo el péptido fue liberado dentro de un lapso de 60 minutos. Se puede preparar SIF de la siguiente manera: colocar los siguiente en un contenedor: 1.9 kg de agua destilada, 136 g de fosfato de potasio monobásico, y 18.1 gramos de hidróxido de sodio. Agitar hasta que esté completamente disuelto. Diluir la solución con 18.0 kg de agua. Verificar el pH y ajustar a 6.8+0.1 con NaOH o HC1 diluido. Medio de De-aeratado. Añadir a esta solución Tween 80K a 0.1% (v/v). De manera alternativa, se puede adquirir S.IF ' disponible de manera comercial (Ricca Chemical Company, Arlington Texas) y añadir Tween 80K a 0.1% (v/v) . EJEMPLO 3 La preparación de la Formulación de Perla Recubierta de Forma Entérica Multiparticulada para la Liberación Retrasada de Efectores de Unión estrecha. Esta modalidad proporciona la encapsulación de una combinación de una pluralidad (por ejemplo, 2,3,4,5 etc) de diferentes 'perlas recubiertas de forma entérica. Cualquier cantidad de cada tipo de perla puede ser encapsulada. En algunas modalidades, dos diferentes perlas pueden ser encapsuladas en cualquier proporción. En una modalidad especifica, casi proporciones iguales de dos perlas pueden ser encapsuladas. Cada perla puede ser recubierta con cualquier material de recubrimiento adecuado en cualquier nivel de recubrimiento adecuado. En algunas modalidades, dos perlas pueden ser recubiertas con Eudragit L30 D55 en 20 y 70% de niveles de recubrimiento. Una formulación que comprende 20% y 70% de niveles de recubrimiento permite la liberación prolongada de uno o más eféctores ' de unión estrecha (por ejemplo, AT1001) tanto en el duodeno como en el yeyuno. Para el cálculo del porcentaje en peso, las medidas de peso son realizadas antes de que las dos sustancias sean colocadas juntas. Por ejemplo, un nivel de recubrimiento del 70% es de 70 g de polímero de recubrimiento añadidos 100 g de perlas. El Eudragit L30D es un recubrimiento polimérico que comienza a degradar en pH>5.5. Por lo tanto, las perlas recubiertas con Eudragit L30D55 son diseñadas para permanecer intactas al tiempo que pasan a través del estómago; sin embargo, comienzan a disolverse tan pronto como llegan al duodeno. Esto es el caso de las perlas recubiertas con 20% de Eudragit L30D55. Las perlas recubiertas con 70% de Eudragit L30D55 se disuelven aproximadamente 30 minutos después en un medio de disolución pH 6.0 y están diseñadas para comenzar la liberación tan pronto como entran al yeyuno. La Figura 1 muestra ' un perfil de disolución de perlas preparadas de acuerdo con esta modalidad. De forma esencial, las perlas pueden ser preparadas en dos pasos. Primero, el fármaco tiene una capa en las perlas de granulados o perlas de azúcar non-pareil. Entonces las perlas de capa del fármaco pueden ser recubiertas, de ,forma entérica, con L30D55 al nivel deseado. Se encontró que el recubrimiento menor que 20% de Eudragit L30D55 comenzó para disolver in Vitro en fluido gástrico simulado (pH 1.1) y por lo tanto no permanecerá sin disolver en el estómago. El recubrimiento mayor que 70% no fue posible debido a las limitaciones del material de recubrimiento . En una modalidad, las perlas pueden ser polimetacrilato las cuales son 1:1 de ácido polimetacrilico y acetato de etilo (por ejemplo, Eudragit L30D55) .

EJEMPLO 4 En algunas modalidades, diversos parámetros pueden ser modificados para optimizar la formulación de perla recubierta entérica AT1001 con el objetivo de mejorar la estabilidad del efector de unión estrecha (tanto la estabilidad de disolución como la química) , por ejemplo, como medido a 40°C/75% de condiciones de humedad relativa. En algunas modalidades, uno o más recubrimientos adicionales pueden ser aplicados a las formulaciones de la invención. Por ejemplo, se pueden utilizar uno o más recubrimientos de sello y/o recubrimientos superiores . En una modalidad específica, un recubrimiento de sello puede ser aplicado a la capa del fármaco. En modalidades de este tipo, una partícula núcleo puede estar recubierta con capa que contiene efector de unión estrecha, la cual puede ser además recubierta con un recubrimiento de sellado. Después de la solicitud del recubrimiento de sellado, se pueden aplicar uno o más recubrimientos de liberación retrasada (por ejemplo, Eudragit L30D55) . Después de que se aplica el recubrimiento de liberación prolongada, se puede aplicar un recubrimiento de sellado. Cualquier recubrimiento de sellado adecuado conocido por los expertos en la técnica puede ser utilizado. Los ejemplos de recubrimientos de sellado adecuados incluyen, mas no están limitados a, HPMC (hidroxi propil metil celulosa) tal como Seppifilm™, Opadry® AMB (alcohol de polivinilo y lecitina) , y Kollicoat® Protect (alcohol de polivinilo - copolimero de glicol de polietileno y alcohol polivinilico) . Se puede utilizar cualquier otro recubrimiento de sellado adecuado conocido por los expertos en la técnica. En algunas modalidades, las formulaciones de la invención pueden comprender un recubrimiento superior alrededor del exterior de la perla. Estas formulaciones pueden también comprender un recubrimiento de sellado. Por ejemplo, una modalidad de este tipo podría comprender una partícula núcleo, una capa de fármaco, un recubrimiento de sellado, un recubrimiento de polímero y un recubrimiento superior. En algunas modalidades de la invención, la capa de fármaco puede comprender un azúcar de no reducción (por ejemplo, trehalosa) como un aglutinante. Una formulación de este tipo podría comprender una partícula núcleo, una capa que contiene efector de unión estrecha que también comprende trehalosa, y una capa de polímero de liberación retrasada. Dicha formulación podría además comprender una capa de sellador sobre la capa que contiene efector de unión estrecha y/o una capa de recubrimiento superior sobre la capa de liberación retrasada como se describió anteriormente . El recubrimiento de liberación prolongada (por ejemplo, un recubrimiento que comprende Eudragit L30D55) puede ser formulado utilizando cualquier técnica conocida en la técnica. En algunas modalidades, el recubrimiento de liberación prolongada puede comprender talco. El talco puede estar presente como aproximadamente de 0.5% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 1% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 2% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 3% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 4% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 5% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 6% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 7% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 8% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 9% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 10% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 11% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 12% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 13% a aproximadamente 15%, aproximadamente de 14% a aproximadamente 15% en peso de la solución utilizada para aplicar el recubrimiento De esta manera , l solución utilizada para aplicar el recubrimiento de liberación prolongada puede comprender aproximadamente de 0.5% aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 11%, aproximadamente 12%, aproximadamente 13%, aproximadamente 14%, aproximadamente 15% en peso de talco. Las formulaciones de la invención pueden además comprender uno o más aditivos que pueden ser aplicados a las perlas después de la aplicación de un recubrimiento de liberación prolongada, después de la capa de fármaco, o en lugar del recubrimiento entérico, todos como ejemplos no limitantes. Dichos aditivos pueden comprender uno o más agentes para impartir la disolución deseada u otras características, ejemplos no limitantes los cuales, como se describen en Asghar et al,- J Pharm Pharm Sci (2006) 9(3) páginas 327-338. Dichos ejemplos incluyen medios para obtener diferente liberación dependiente de pH (tal como Eudragit S-100, ftalato de acetato de celulosa (CAP) , goma, celulosa de etilo) , liberación dependiente de tiempo (por ejemplo, celulosa de metilo propilo hidroxi, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, lactosa/ácido behínico, hidroxi propil metil celulosa, hidroxi propil metil celulosa-acetato-succinato) , o liberación dependiente de bacterias (por ejemplo, chitosán, pectina, goma guar, sulfato de condroitinaa, amilosa, alginatos). Otros aditivos pueden incluir agentes para hacer la mezcla más uniforme, por ejemplo, dióxido de silicio o syloid. Todo lo anterior son ejemplos no limitantes de agentes conocidos en la técnica. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta especificación son indicativos del nivel de habilidad de los expertos en la técnica a los cuales pertenece esta invención, y son aquí incorporados como referencia al mismo grado como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente fuera indicada de manera especifica e individual para ser incorporada como referencia.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. - Una composición que comprende: una partícula núcleo; un recubrimiento base sobre la partícula núcleo, caracterizado porque el recubrimiento base comprende uno o más antagonistas de unión estrecha y/o uno o más agonistas de unión estrecha; y un recubrimiento de liberación prolongada colocado sobre el recubrimiento base, en donde el recubrimiento de liberación prolongada está estable, de forma sustancial, en fluido gástrico.
2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento base comprende un antagonista de unión estrecha.
3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el recubrimiento base comprende un agonista de unión estrecha.
4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un agente terapéutico.
5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento de liberación prolongada comprende un agente entérico que está estable, de forma sustancial, en un ambiente ácido e inestable, de forma sustancial, en un ambiente casi neutro a alcalino .
6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento de liberación prolongada comprende uno o más triglicéridos seleccionados del grupo que consta de tristearina, trioleina, tricaprilina, tricaprina, trimiristina, tripalmitina., y trilaurina, y un agente de soporte de recubrimiento .
7. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el antagonista de unión estrecha comprende un péptido que comprende SEQ ID NO. 1.
8. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agonista de unión estrecha comprende un péptido que comprende SEQ ID NO: 2.
9. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente terapéutico está colocado en el recubrimiento base.
10. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente terapéutico está colocado en la partícula núcleo.
11. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente terapéutico es seleccionado del grupo que consta de un agente de metabolismo, de glucosa, un antibiótico, un antineoplástico, un antihipertensivo, un antiepiléptico, agentes del sistema nervioso central, y un supresor del sistema inmune.
12. - La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente de metabolismo de glucosa es seleccionado del grupo que consta de insulina, repaglinida, acetohexamida, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, miglitol y glimepirida.
13. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende una pluralidad de partículas núcleo recubiertas presentes en una tableta, cápsula o saco (sachet) de polvo.
14. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento de liberación prolongada comprende un compuesto de Eudragit L.
15.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el antagonista de unión estrecha es una ZOT y/o antagonista receptor de zonulina .
16.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el antagonista de unión estrecha es una ZOT y/o agonista receptor de zonulina.
17. - Un método para el tratamiento de inflamación gastrointestinal que comprende la administración oral a un sujeto en necesidad de éste, una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1.
18. - Un método para el tratamiento de inflamación gastrointestinal en un humano que ha sido examinado por inflamación gastrointestinal por un médico y diagnosticado con necesidad de terapia para el tratamiento de inflamación gastrointestinal, el método comprende la administración oral al humano de una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1.
19. - Un método para el tratamiento de diabetes en un humano que ha sido examinado por diabetes por un médico y diagnosticado con necesidad de terapia para, la diabetes, el método comprende la administración oral al humano de una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 12.
20. - Una composición que comprende: una primera partícula núcleo; un primer recubrimiento base sobre la primera partícula núcleo, caracterizado porque el primer recubrimiento base comprende uno o más efectores de unión estrecha; y un primer recubrimiento de liberación prolongada colocado sobre el primer recubrimiento base que forma una primera partícula de liberación prolongada, en donde el primer recubrimiento de liberación prolongada está estable, de forma sustancial, en fluido gástrico. una segunda partícula núcleo; ¦ un segundo recubrimiento base sobre la segunda partícula núcleo, en donde el segundo recubrimiento base comprende uno o más efectores de unión estrecha; y un segundo recubrimiento de liberación prolongada colocada sobre el segundo recubrimiento base que forma una segunda partícula de liberación prolongada, en donde el segundo recubrimiento de liberación prolongada está estable, de forma sustancial, en fluido gástrico y, en donde el primer recubrimiento de liberación prolongada y el segundo recubrimiento de liberación prolongada retrasan la liberación durante diferentes tiempos .
21.- La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque aproximadamente la mitad del efector de unión estrecha presente en la primera partícula de liberación prolongada es liberada después de la exposición al fluido intestinal aproximadamente durante 5 minutos a aproximadamente 10 minutos, y aproximadamente la mitad del efector de unión estrecha presente en la segunda partícula de liberación prolongada es liberado después de la exposición al fluido intestinal aproximadamente durante 12 minutos a aproximadamente 18 minutos.
22. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el efector de unión estrecha presente en la primera partícula de liberación prolongada comprende aproximadamente de 60% a aproximadamente 90% en peso del efector de unión estrecha en la composición, y el efector de unión estrecha presente en la segunda partícula de liberación prolongada comprende aproximadamente de 10% a aproximadamente 40% en peso de la cantidad total del efector de unión estrecha en la composición .
23. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la primera partícula de liberación prolongada comprende un antagonista de unión ¦ estrecha .
24. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la primera partícula de liberación prolongada comprende un agonista de unión estrecha.
25. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la segunda partícula de liberación prolongada comprende un antagonista de unión estrecha.
26.- La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la segunda partícula de liberación prolongada comprende un agonista de unión estrecha.
27. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la primera partícula de liberación prolongada comprende un antagonista de unión estrecha que comprende SEQ ID NO: 1.
28. - La composición de conformidad con la reivindicación. 20, caracterizada porque la primera partícula de liberación prolongada comprende un agonista de unión estrecha que comprende SEQ ID NO: 2.
29. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la segunda partícula de liberación prolongada comprende un antagonista de unión estrecha que comprende SEQ ID NO: 1.
30. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la segunda partícula de liberación prolongada comprende un agonista de unión estrecha que comprende SEQ ID NO: 2.
31. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la primera partícula de liberación prolongada y/o la segunda partícula de liberación prolongada además comprende un agente terapéutico .
32. - Un método para el tratamiento de inflamación gastrointestinal que comprende la administración oral a un paciente en necesidad de éste la composición de conformidad con la reivindicación 20.
33. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque comprende una pluralidad de primeras partículas de liberación prolongada.
34. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque comprende una pluralidad de segundas partículas de liberación prolongada.
35. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque comprende una pluralidad de primeras partículas de liberación prolongada y una pluralidad de segundas partículas de liberación prolongada .
36. - La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el antagonista de unión estrecha es una ZOT y/o antagonista de receptor de zonulina .
37. - La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el agonista de unión estrecha es una ZOY y/o agonista de receptor de zonulina . '
38.- Una composición que comprende: una partícula núcleo; un recubrimiento base sobre la partícula núcleo, en donde el recubrimiento base comprende un antagonista de unión estrecha que comprende SEQ ID: 1; y un , recubrimiento de liberación prolongada colocado sobre el recubrimiento base, caracterizado porque el recubrimiento de liberación prolongada está estable, de manera sustancial, en fluido gástrico.
39. - La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque la partícula núcleo es aproximadamente de 25 a aproximadamente 30 de malla en tamaño.
40. - La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el recubrimiento base comprende una azúcar seleccionada del grupo que consta de azúcar Baker y trehalosa.
41. - La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el recubrimiento de liberación prolongada comprende Eudragit L30D.
42. - La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el antagonista de unión estrecha forma aproximadamente de 0.1% a aproximadamente 20% en peso de la composición.
43. - La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el antagonista de unión estrecha forma aproximadamente de 1 a aproximadamente 20% en peso de la composición.
44. - La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el antagonista de unión estrecha forma aproximadamente de 1% en peso a aproximadamente 10% en peso de la composición.
45. - La composición de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el antagonista de unión estrecha forma aproximadamente de 4 a .aproximadamente 6% en peso de la composición.
46.- Una composición que comprende: una partícula núcleo; un recubrimiento base sobre la partícula núcleo, en donde el recubrimiento base comprende un agonista de unión estrecha que comprende SEQ ID NO: 2; y un recubrimiento de liberación · prolongada colocado sobre el recubrimiento base, en donde el recubrimiento de liberación prolongada está estable, de forma sustancial, en fluido gástrico.
47.- La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque la partícula núcleo es aproximadamente de 25 a aproximadamente 30 de malla en tamaño .
48.- La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el recubrimiento base comprende un azúcar seleccionado del grupo que consta de azúcar Baker y trehalosa.
49.- La composición de conformidad con- la reivindicación 48, caracterizada porque el recubrimiento de liberación prolongada comprende Eudragit L30D.
50. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agonista de unión estrecha forma aproximadamente de 0.1% en peso a aproximadamente 20% en peso de la composición.
51. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agonista de unión estrecha forma aproximadamente de 1 a aproximadamente 20% en peso de la composición.
52. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agonista de unión estrecha forma aproximadamente de 1 a aproximadamente 10% en peso de la composición.
53. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agonista de unión estrecha forma aproximadamente de 4 a aproximadamente 6% en peso de la composición.
54. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque la composición además comprende un agente terapéutico.
55. - La composición de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque el agente terapéutico es seleccionado del grupo que consta de un agente de metabolismo de . glucosa, un antibiótico, un antineoplástico, un antihipertensivo, un antiepiléptico, agentes del sistema nervioso central, y un supresor del sistema inmune.
56. - La composición de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque el agente de metabolismo de glucosa es seleccionado del grupo que comprende insulina, repaglinida, acetohexamida, tobultamida, clorpropamida , tolazamida, miglitol y glimepirida.
57. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque además comprende un agente inmunogénico .
58. - La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el agente inmunogénico es una vacuna.
59. - La composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque la vacuna es seleccionada del grupo que consta de vacunas de péptido, vacunas de microorganismos atenuados y vacunas de virus atenuados .