MX2008010266A - Forma cristalina a de la sal de arginina del perindopril, su procedimiento de preparacion, y las composiciones farmaceuticas que la contienen - Google Patents

Abstract

Forma cristalina a del compuesto de fórmula (I):(ver fórmula (I)) caracterizada por su diagrama de difracción X sobre polvo. Medicamentos.

Description

FORMA CRISTALINA a DE LA SAL DE ARGININA DEL PERINDOPRIL, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN. Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LA CONTIENEN La presente invención se refiere a la forma cristalina a de la sal de L-arginina del perindopril de fórmula (I): a su procedimiento de preparación así como a las composiciones farmacéuticas que la contienen. El perindopril, así como sus sales aceptables farmacéuticamente y, más particularmente su sal de arginina, poseen propiedades farmacológicas interesantes. Su propiedad principal es la de inhibir la enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), los que permite, por una parte, impedir la transformación del decapéptido angiotensima I en octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en péptido inactivo. Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares, muy particularmente, hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca. El perindopril, su preparación y su utilización en terapéutica se han descrito en la parte europea EPO 049 658. La sal de arginina del perindopril se ha descrito en la parte europea EP 1 354 873. Habida cuenta del interés farmacéutico de este compuesto, era primordial obtenerlo con una estabilidad excelente, principalmente en términos e higroscopicidad, de procesabilidad del polvo, de filtrabilidad del sólido, de trituración, de retención de disolvente. La obtención de una forma cristalina bien definida permite responder a este pliego de condiciones. La patente EP 1 354 873 describe la sal de arginina del perindopril. Sin embargo, este documento no precisa las condiciones de obtención de esta sal en una forma cristalina bien definida. La solicitante ha encontrado ahora que la sal de arginina del perindopril podía obtenerse en una forma cristalina bien definida, presentando debido a ello características interesantes de filtración, de secado y de facilidad de formulación. Más específicamente, la presente invención se refiere a la forma cristalina a del compuesto de fórmula (I), caracterizada por los picos de difracción RX sobre polvo siguientes, medidos en un difractómetro con anticátodo de cobre y expresados en términos de ángulo 2-theta (°): 4.5, 7.9 y 13.5. Preferentemente, la invención se refiere a la forma cristalina a del compuesto de fórmula (I), caracterizada por los picos de difracción RX sobre polvo siguientes, medidos en un difractómetro con anticátodo de cobre y expresados en términos de ángulo 2-theta (°):4.5, 7.9, 13.5, 17.5 y 20.6. Aún más preferentemente, la presente invención se refiere a la forma cristalina a del compuesto de fórmula (I), caracterizada por el diagrama de difracción X sobre polvo siguiente, medido en un difractómetro (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia Inter.-reticular d, de ángulo de Braga 2 theta, de intensidad y de intensidad relativa (expresada en porcentaje respecto a la línea más intensa): invención se extiende igualmente al procedimiento preparación de la forma cristalina a del compuesto de fórmula (I), en el que el perindopril se pone en disolución en agua con la L-arginina, se añaden un disolvente apolar y un disolvente polar y los cristales obtenidos se filtran, se lavan y se secan. Entre los disolventes apolares, se pueden citar a título de ejemplo metilciclohexano, ciclohexano y tolueno. Entre los disolventes polares, se pueden citar a título de ejemplo dimetilsulfóxido, N,N- dimetilformamida, N;N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidinona. Los cristales así obtenidos se presentan en una forma compacta, constituida por varillas. Según un modo de realización de la invención, el perindopril se pone en disolución en agua con la L-arginina, se añaden metilciclohexano y dimetilsulfóxido y los cristales obtenidos se filtran, se lavan y se secan. La invención también se extiende a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo la forma cristalina a del compuesto de fórmula (I) con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral (intravenosa o sub-cutánea), nasal, los comprimidos simples o grageados, comprimidos sublinguales, cápsulas, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables y suspensiones bebibles. La posología útil se puede adaptar según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración así como la edad y peso del paciente. Esta posología varía del 1 a 500 mg al día en una o varias tomas.

Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener igualmente un diurético como indapamida. Los ejemplos siguientes ilustran la invención. El aspecto de difracción X sobre polvo se determinó con las condiciones experimentales siguientes: Difractómetro Siemens D5005; detector de centello, Anticátodo de cobre, voltaje 40KV, intensidad 30mA, Montaje T-T, muestra fija, Temperatura: ambiente, Campo de medidas: 3o a 30°, Incremento entre cada medida: 0.04°, Tiempo de medida por paso: 4s, Rendijas fijas: 1.6 mm, Filtro ?ß (Ni), Sin referencia interna, Procedimiento de cero con las rendijas Siemens, Datos experimentales tratados con el programa informático EVA (versión 9.0). EJEMPLO 1 : Forma cristalina a de la sal de arginina del perindopril En un reactor se introducen, a temperatura ambiente y con agitación, 1.5 kg de agua, 328 g de perindopril y 155 g de L-arginina. Cuando se obtiene una disolución limpia, se añaden 630g de metilciciohexano y después se añaden lentamente 4.7 kg de dimetiisulfóxido. El medio se deja con agitación hasta que la temperatura de la mezcla heterogénea se estabiliza alrededor de 20.0 °C, la mezcla se filtra y el sólido obtenido se lava y se seca. Los cristales así obtenidos se presentan en una forma compacta, constituida por varillas. La cantidad de agua del producto obtenido es aproximadamente 3.2%, lo que corresponde a un monohidrato. Diagrama de difracción X sobre polvo: El perfil de difracción de rayos X del polvo (ángulos de difracción) de la forma a de la sal de arginina del perindopril se proporciona por las líneas significativas reunidas en la tabla siguiente, con la intensidad y la intensidad relativa (expresada en porcentaje respecto a la línea más intensa).

EJEMPLO 2: Composición farmacéutica Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos con una dosis de 4 mg: Compuesto del ejemplo 1 Hidroxipropilcelulosa Almidón de trigo Lactosa Estearato de magnesio... Talco

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1.- Forma cristalina a de la sal de L-arginina del perindopril, de fórmula (I): caracterizada por los picos de difracción RX sobre polvo siguientes, medidos en un difractómetro con anticátodo de cobre y expresados en términos de ángulo de braga 2-theta (°): 4.5, 7.9 y 13.5.
2. 2. - Forma cristalina a del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizada por los picos de difracción RX sobre polvo siguientes medidos en un difractómetro con anticátodo de cobre y expresados en términos de ángulo de Braga 2-theta(°): 4.5, 7.9, 13.5, 17.5 y 20.6.
3. 3. - Forma cristalina a del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizada por el diagrama de difracción X sobre polvo siguiente, medido en un difractómetro (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancias interreticulares d, de ángulo de Braga 2 theta, de intensidad y de intensidad relativa (expresada en porcentaje respecto a la línea más intensa):
4. 4.- Procedimiento de preparación de la forma cristalina a del compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el perindopril se pone en disolución en agua con la L-arginina, se añaden un disolvente apolar y un disolvente polar y los cristales obtenidos se filtran, se lavan y se secan.
5. 5. - Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente apolar se elige entre metilciclohexano, ciclohexano y tolueno.
6. 6. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, en el que el disolvente polar se elige entre dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidinona.
7. 7. - Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente apolar es metilciclohexano y el disolvente polar es dimetilsulfóxido.
8. 8. - Composición farmacéutica que contiene como principio activo el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y aceptables farmacéuticamente.
9. 9. - Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque contiene igualmente un diurético.
10. 10. - Composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque el diurético es indapamida.
11. 11. - Utilización del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de medicamentos útiles como inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina I.
12. 12. - Utilización el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.