MX2008010243A

MX2008010243A - Hidrazidas de acido mandelico

Info

Publication number: MX2008010243A
Application number: MXMX/A/2008/010243A
Authority: MX
Inventors: Gericke Rolf; Mederski Werner; Beier Norbert; Lang Florian; Klein Markus
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2006-02-14
Filing date: 2008-08-08
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Las nuevas hidrazidas deácido mandélico de la fórmula I (ver fórmula (I)) en donde R1 - R11 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, son inhibidores de la SGK y pueden utilizarse para el tratamiento enfermedades causadas porSGK y dolencias tales como diabetes, obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia), hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiocirculatorias y enfermedades renales, en general en cualquier tipo de fibrosis y procesos inflamatorios.

Description

HIDRAZIDAS DE ACIDO MANDELICO CAMPO DE LA INVENCION Era objeto de la invención hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que pueden utilizarse para preparar medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos -en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la trans-ducción de señales de quinasas, en especial de la quinasa humana h-sgk reguladora de volumen celular (human serum and glucoeorti-coid dependent kinase o SGK) desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades originadas por la SGK. La SGK con las isofor as SGK-1 , SGK-2 y SGK-3 son una familia de serina/treonina proteína quinasa (documento WO ?2 / 17893 ) . Los compuestos según la invención son preferentemente inhibidores selectivos de la SGK-1 . Además, pueden ser inhibidores de la SGK-2 y/o la SGK-3 . En particular, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la SGK, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su preparación para el tratamiento de enfermedades y trastornos ori-ginados por la ef.: 194483 SGK, tales como diabetes (p.ej., diabetes mellitus, nefropat a diabética, neuropatía diabética, angiopatía -diabética y microangiopatía) , obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia) , hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiocirculatorias (por ejemplo, fibrosis cardíacas después de infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca, arteriesclerosis) y enfermedades renales (p.ej., glomeruloesclerosis , nef oesclerosis , nefritis, nefropatia, trastorno de la excreción electrolítica) , en general en todo tipo de fibrosis y procesos inflamatorios tp.ej., cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, morbus Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por irradiación, esclerodermitis , fibrosis quí tica, cicatrización, mal de Alzheimer) . Los compuestos según la invención también pueden inhibir el crecimiento de células tumorales y metástasis tumorales y, por ello, son apropiados para la terapia tumoral. Los compuestos según la invención también se usan en el tratamiento de úlcera péptica, en especial en el caso de formas desencadenadas <por estrés. Los compuestos según la invención también se usan para el tratamiento de coagulopatías como, p.ej., disfibrinogenemia, hipoproconvertinemia, hemofilia B, defecto de Stuart-Prowe , déficit del complejo de protrombina, coagulopatía por consumo, hiperfibrinólisis , in unocoagulopatía o coagulopatías complejas, como también en caso de irritabilidad neuronal, por ejemplo epilepsia. Los compuestos según la invención también se pueden usar terapéuticamente en el tratamiento de un glaucoma o catarata. Los compuestos según la invención también se usan en el tratamiento de infecciones bacterianas, asi como en una terapia antiinfecciosa. Los compuestos según la invención también pueden utilizarse terapéuticamente para elevar la capacidad de aprendizaje y la atención. Más allá de ello, los compuestos según la invención contrarrestan el envejecimiento celular y el estrés, elevando así la expectativa de vida y el buen estado de salud en la vejez. Los compuestos según la invención también se emplean en el tratamiento de tinitus . Por ello, se desea la identificación de pequeños compuestos que inhiban, regulen y/o modulen específicamente la transducción de señales de la SGK, lo cual constituye un objeto de la presente invención. Se halló .que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, con una buena tolerancia. En especial muestran propiedades inhibidoras de la SGK. Por ello, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención <de las enfermedades mencionadas y el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, así como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas , que comprenden la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que requiere de una administración de este tipo. El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, p.ej., primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana. La identificación de una vía -de transducción de señales y la detección de cruzamientos con otras vías de señal adecuadas permitió que varios científicos generaran modelos adecuados o sistemas de modelos, por ejemplo modelos de cultivo celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997 , 16 , 27S3 -93 ) y modelos de animales transgénicos <por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001 , 20 , 7064-7?72 ) . Para el análisis de pasos particulares en la cascada de transducción de señales se pueden usar compuestos interferentes para la modulación -de la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000 , 351 , 95-105 ) . Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser útiles como reactivos para el análisis de vías de transducción de s-eñal dependientes de quinasa en animal-es y/o modelos de cultivos celulares o cualquiera de los trastornos clínicos enumerados en -esta solicitud. La medición de la actividad de quinasa es una técnica factible bien conocida por cualquier persona experta en el arte. Los sistemas de pruebas genéricas para la detección de actividad de quinasa con los sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996 , 399 , 3 , página 333 -338 ) o proteína básica de mielina están bien descritos en la bibliografía (por ejemplo, Campos--González , . y ¦Glenney, Jr., J. R. 1992 J. Biol . Chem. 267 , página 14535 ) . Para la identificación de inhibidores de quinasa existen diversos sistemas de ensayo. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad de centelleo {por ejemplo, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002 , 7 , 11-19 ) o ensayos de placa de flash, se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o un péptido como sustrato con ????. En presencia de un compuesto inhibidor no se detecta señal o se detecta una señal radiactiva disminuida. Además, son útiles las tecnologías de transferencia de energía -de resonancia por fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTR-FRET) , y polarización por -fluorescencia (FP) para los métodos -de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002 , 191-214 ) . Otros métodos de ensayo basados en ELISA no radiactivo usan fosfoanticuerpos específicos (AB) . El fosfo-AB sólo se une al sustrato fosforilado . Esta unión se detecta mediante un anticuerpo ant i-ove a secundario conj ugado a peroxidasa , medido por ej emplo por quimioluminiscencia (por ejemplo Ross et al . , Biochem . J . , 2002 , 366 , 977-981 ) . ANTECEDENTES DE LA INVENCION En el documento WO 00 /62781 se describe el uso de medicamentos que contienen sustancias inhibidoras de la quinasa humana reguladora del volumen celular H-SGK . Las acilhidrazonas se describen como inhibidores de SGK -en el documento WD 2005037773 . Otras hidrazidas del ácido acilmandélico se describen como fungicidas en el documento WD 96/17840 y por P. Legrel en etraheáron 1988, 44, 4805-4814. Las benciliden-benzohidrazidas con acción antibacteriana se describen en el documento WD 02/070464 A2 . El uso de acilhidrazidas para el tratamiento de infecciones bacterianas se revela en el documento WD 01/70213 . Otros derivados de acilhidrazona, por ejemplo, para el tratamiento de complicaciones diabéticas , se revelan en el documento JP 11-106371. Los derivados aromáticos de acilhidrazona -sustituidos con metoxi para el tratamiento de cáncer son descritos por T. Kametani et al . en Yakugaku Zasshi (1963 ) , 83 , 851-855 y en Yakugaku Zasshi (1963 ) , 83 , 844-847 . Otros derivados aromáticos de acilhidrazona como potenciadores de sedantes y para disminuir la hipertensión se revelan en ¡el documento JP 41-20699. El uso de inhibidores ie quinasa en la terapia antiinfeociosa -es ¦descrito por C. Doerig en Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, N.s 2A, 2003, 524-525. El uso de inhibidores de quinasa en caso de obesidad es -descrito por N. Perrotti en J. Biol. Chem. , 23 de marzo de 2001; 276 (12) :9406-9412. En los siguientes datos bibliográficos se supone y/o «describe el uso de inhibidores de la SGK en el tratamiento -de enfermedades : 1: Chung EJ, Sung VK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expréssion profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDA microarray. Mol Cells. 2002 ; 14:382-7. 2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1 <SGK-1) . J Biol Chem. 2002; 277:43064-70. 3: Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, •Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger ¾, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGKl in <¿hronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54. 4: Brunet A, ark J, Tran H, -Hu hS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase 'SGK mediates survival signáis by phosphorilating the fiorkhead transcription factor FKHRL 1 (F0XO3a) . Mol Cell Biol 2001; 21: 952^65. 5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated wit induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Ghem. 2001; 276:16649-54. 6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragón 1, Honkanen RE. 'Ser/Thr protein phosphatase type 5 <PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arr-est. Biochemistry. 1999; 38:8849-57. 7: Suse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell <ycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucc>cortix)id-inducible protein kinase, Sgk, in ma mary umor cells. A novel convergence -point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathvays. J Biol. Chem. 1999; 274:7253-63. 8: M. Hertweck, C. Gobel, R. Baumeister: C. ^legans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKS Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, abril de 2004. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1, R2 son en ca-da caso, de modo independiente -entre sí, H, CHO o acetilo, R3 & 4 ,j-|S i} 6 7 R8, R9, R10, R11 son en cada caso, de modo independiente entre SÍ, H, A, OS02A, Hal, ??2, OR12, N<R12)2( CN, 0-GOA, -[:{R12)2]nCOOR12, 0-[C(R12)2]oC00R12, SO3H, -[C(R12)2]nAr, -CO-Ar, 0- [€ (R12) 2]nA , - {C<R12)2]nHet, -[C(R12)2]nC=CH, 0-[C(R12)2]riC=CH, -tC(R12)2]nCON(R12)2, - [C (R12) 2] nG0NR1N (R12) 2 , O- [C<R12 ) 2 ] nC N (R12) 2 , 0-[C<R12)2]oGONR12N(R12)2, NR12COA, NR1C0N (R12 ) 2 , NR12S02A, N^S02A)2, COR12, S<0)mAr, S02NR12 o S(0)mA, R3 y R4 también son juntos CH=CH-CH=CH, R3 y R4, R7 y R8 o R8 y R9 también son juntos alquileno -con 3, 4 ó 5 átomos de -C, -en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por oxígeno, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR12, •N-(R12)2, N02, CN, fenilo, C0N(R12)2, NR12COA, NR12CON<R12)2, NR12S02A, COR12, S02N{R12)2, 'S<0)mA, -[C(R12)2]n-COOR12 y/u -O [C (R12 ) 2] o~ COOR 12 Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR12, N(R12)2, N02, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12S02A, COR12, S02NR12, S(0)mA, =S, =NR12 y/u =? (oxígeno del carbonilo) , R12 es H o A, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 , 1 ó 2 , n es 0, 1, 2 ó 3, o es 1, 2 ó 3, así como sus derivados, sal-es, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento -para preparar compuestos -de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-16, así como de -sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1 , R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente de manera funcional y R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente de manera funcional y R1, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, o c) en un compuesto de la fórmula I se convierte un radical R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y/o R11 en Otro radical R1, R2, R3, R , R5, R6, R7, R8, R9, R10 y/o R11, al separar un éter por hidrólisis o hidrogenólisis , y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales . También son objeto de la invención los estereoisómeros (isómeros E, Z) , así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se enti-enden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza ole atracción mutua. Solvatos son, por -ej-emplo, monohidra-tos o dihidratos o alcoholatos .

Por derivados de utilidad farmacéutica se entiende, por ejemplo, sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos profarmacologicos . Por derivados profarmacologicos se entiende los compuestos de la fórmula I -que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se escinden rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115 , 61-67 (1995) . La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico. Más allá de ello, la expresión "cantidad terapéu icamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con un sujeto -que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: mejor tratamiento de curación, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, una sintomatología, un estado patológico, una dolencia, un trastorno o efectos colaterales o también disminución del avance de una enfermedad, una dolencia o un trastorno. El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal. También son objeto de la invención las mezclas de compuestos de la fórmula I según la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros , -por ejemplo, en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000. En este caso se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos , en especial estos compuestos según la invención están presentes como racemato. Para todos los radicales que aparecen varias veces, vale que sus significados sean independientes entre sí. Previa y posteriormente, los radicales o parámetros R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 , R10 y R11 tienen los significados indicados en la fórmula I , salvo que no expresamente se indi-que otra cosa. A es alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ó 6 átomos de C . A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec—butilo o ter. -butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-e ilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metil-propilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-tri- ¦metilpropilo, también se prefiere, p.ej., trifluorometilo . A significa, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 , 1 , 1-trifluoroetilo . Ac es acetilo, Bn es bencilo, Ms es -SO2CH3. R1 es preferentemente H, CHO o acetilo, con preferencia especial H. R2 es preferentemente H. R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 son con preferencia en cada caso, de modo independiente entre sí, H, A, Hal, OR12 u •0-{C<R12)2]nAr. R3 es con preferencia especial H, A o Hal. R6 es con preferencia especial OH. R8 es con preferencia especial OH, A, fenoxi o Hal. R4, R5, R7, R9, R10, R11 son con preferencia especial H o A. R7, R10, R11 también son con preferencia especial, en cada caso -de modo independiente entre sí, H o Hal. R12 es con preferencia especial H. Ar es, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-i-sopropilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-ni-trofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino-carbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-carbonilfenilo, o-, m- o p-{N,N-dimetilamino) -fenilo, o-, m-o p-{N,N-dimetilaminocarbonil) -f-enilo, o-, m- o p-<N-etil-amino) -fenilo, o-, m- o p-<N,N-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-oloro-fenilo, o-, m- o p- <metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil ) -fenilo, o-, m- o p-cianfenilo, o-, m- o p-ureidofenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o ?-aminosulfonil fenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p—carboximetil-fenilo, o-, m- o p-carboximetoxi-fenilo, también -se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxi-fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-oloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-cloro-f^nilo, 2-nitro-4-N, N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N, N-di-metil-aminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminof nilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-b ornofeni1o , 3-brorno- -metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi feni1o , 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino—6- metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidaofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo . Ar es preferentemente, por ejemplo, fenilo no sustitui-do o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR10, S02A, COOR10 o CN, con preferencia muy especial fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, en especial Ar es fenilo.

Het es, sin tener en cuenta otras sustituciones, p.ej., 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -S-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-i-soindolilo, 1-, 2- , 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2- , 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3- , 4-, 5-, -6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo , 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6- 1.8 , 7- u 8-2H-benzo [1 , 4]oxazinilo, también se prefieren 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotia-diazol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo . Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados . Het también puede ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidrc—2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- ? -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirr-oli-dinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1 , 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridil-o, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, l,2,3,4-tetrahidro-l-,-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-iso-guinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo[l, 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3- .etilendi-oxifenilo, 3 ,4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihi<i-robenzofuran-5- o -6- ilo, 2 , 3--(2-oxo-metilendioxi ) -fenilo o también 3 , 4-di-hidro-2H-1 , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, además se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo . Het es preferentemente un heterociclo saturado, insaturado o aromático monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di-o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA. Het es con preferencia especial un heterociclo -saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O, -que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con A. En otra forma de realización, Het es con preferencia muy especial pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo . En otra forma de realización, Het es con preferencia especial furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pira-zolilo, tiazolilo, Indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros de -quiralidad y, por ello, pueden presentarse en varias formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas . •Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos previamente indicados . Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser expresados mediante las siguientes subfórmulas la a lo, <¾ue se corresponden con la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde: en la R1 es H o GHO, R2 es H; en Ib R3, R , R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 son en cada caso, de modo independiente entre s , H, A, Hal, -0R12 u 0-{C (R12) 2] nAr ; en le R6 es £>H; en Id R3 es H, A o Hal; en le R8 es -OH, A, fenoxi o Hal; en If R4, R5 R7, R9, R10, R11 es H o A; en ig R7, R10, R11 son en cada caso, de modo independiente entre sí, H o Hal; en Ih Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A; en li Ar es fenilo; en ij Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA; es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con A; es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, Indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA; es H o CHO, es H, son en cada caso, de modo independiente entre sí, H, A, Hal, OR12 u 0- [C (R12) 2]nAr; es H o CHO, es H, es H, A o Hal, R9, R10, R11 es H o A, R6 es OH, R8 es OH, A, fenoxi o Hal; en lo R1 es H, CHO o acetilo, R2 es H, R3 es H, A o Hal, R4, R5, R7, R10, R11 es -en cada caso, de modo independiente <entre sí, H, A o Hal, R6 es OH, R8 es OH, A, fenoxi o Hal, R9 es H, Hal u OA, R8 y R9 también son juntos metilendioxi ; así como sus derivados, solvatos, sales y ester-eoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula I seleccionados del -grupo Los compuestos según la i-nvención y también las sustancias de partida -para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl , ethoden der organischen Chemie •[Métodos de química orgánica] , -Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción -que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero -que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse in situ de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que, en lugar de ello, se convi-erten inmediatamente en los compuestos según la invención. Los compuestos de partida son en general conocidos. Si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en sí. Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener con preferencia haciendo reaccionar una hidrazida de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III. La reacción se lleva a cabo de acuerdo con métodos -que ¦son conocidos por -el .especialista. La reacción se lleva a cabo en general en un solvente inerte, opcionalmente -en presencia de un agente de unión a ácidos, con preferencia una base orgánica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina o un exceso del componente carboxi de la fórmula III. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol , iisopropanol , n-propanol , n-butanol o ter . -butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como •etilenglicolmonometil- o monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetil-éter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tal como acetonitrilo; sulfóxidos tal como dime ilsulfóxido <DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solvent.es mencionados . Como solventes se prefieren en especial agua o DMF. También puede ser ventajosa la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metales alcalinos o alcalinotérreos u otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos, con preferencia de potasio, sodio, calcio o cesio. Según las condiciones aplicadas, el tiempo de reacción oscila entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varia entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en particular entre aproximadamente 0° y aproximadamente 70°. En los compuestos de la fórmula III, L significa <con preferencia Cl, Br, I o un grupo -OH li-bre o modificado reactivamente como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (con «preferencia, metilsulfoniloxi o trifluorome i1sulfoniloxi ) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (con preferencia, fenil-o p-fcolilsulfoniloxi) . Los radicales de este tipo para activar el grupo carboxi en reacciones de acilación típicas están descritos en la bibliografía {por ejemplo, en las obras estándar como Houben- Weyl, Methoden der organischen C emie [Métodos de fuímica orgánica] , -Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) . Los esteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo, agregando HOBt o N-hidroxisuccinimida . Los compuestos de la formula I también se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar una hidrazida de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V. La reacción se lleva a cabo en general en un solvente inerte, opcionalmente en presencia de un agente de unión a ácidos con preferencia una base orgánica como -DIP-EA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina o un exceso del componente carboxi de la fórmula V. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol , n-butanol o ter . -butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida <DMF) ; nitrilos tal como acetonitrilo; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido <DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como -nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, o mez-clas de los solventes mencionados . También puede ser ventajosa la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metales alcalinos o alcalinotérreos u otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos, con preferencia de potasio, sodio, calcio o cesi . Según las condiciones aplicadas, el tiempo de reacción oscila entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 9?0, en particular entre aproximadamente 0o y aproximadamente 70°. En los compuestos de la fórmula V, L significa con preferencia Cl, Br, I o un grupo ?? libre o modificado reactivamente -como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C {con preferencia, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi ) o arilsulfoniloxi con 6-1? átomos de C (con preferencia, fenil- o p-tolilsulfoniloxi ) . Los radicales de este tipo para activar el grupo carboxilo -en reacciones -de acilación típicas están descritos en la bibliografía por ejemplo, en las obras -estándar como Houben-Weyl , Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , -Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) . Los esteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo, agregando HOBt o N-hidroxisuccinimida . Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener transformando un radical R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y/o R11 en otro radical R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y/o R11, separando por ejemplo un éter por hidrólisis o hidrogenolisis . La separación de un éter se realiza -con métodos conociólos por el especialista. Un método estándar para la separación del éter, por ejemplo un éter metílico, -es el uso de tribromuro de boro. Los grupos que se pueden separar por hidrogenolisis, -por ejemplo la separación de un éter bencílico, pueden separarse por ejemplo por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble como paladio, convenientemente en un soporte como -carbón) . -Como solventes son apropiados en este caso los indicados con anterioridad, en especial p.ej. los alcoholes como metanol o etanol o las amidas como DMF. La hidrogenolisis se lleva a ¦cabo en general a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia a 20-30° y 1-10 bar . Los esteres se pueden saponificar por ejemplo con acetato de etilo o con NaOH o KOH en agua, a-gua-THF o agua-dioxano a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°. Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéu icamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre <3ue el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de ases correspondiente. Bases de este tipo son, por ej-emplo, hidróxidos de metal alcali-no, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcali-not-érreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, di ta olamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la formula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéu icamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato ^besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoa o, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirat , lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilben-zoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftaljensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleat-o, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fos fonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación. Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso <lll) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre l-as sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas , se cuentan -sales de aminas primarias , secundarias y terciarias , aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico ¦básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, ?,?' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperi-dina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, tri etilamina, tripropilamina, así como tris- (hid-roximetil ) -metilamina ( trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación. Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales ¦como halogenuros de alquilo (C1-C4) , por ej-emplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter . -butilo; dialquil (-C1-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros -de alquilo (Ci0-Ci8) , p. ej . cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-aLquilo «II-CÍ) , p.ej. cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite. Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartra-to, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación. Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres. Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaí-na, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas acidas libres se distinguen -en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes. Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación. En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en .el organismo. Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, por ello, se pueden presentar en varias formas enantioméricas . Por eso, también pueden existir en forma racémica u ópticamente activa. Como la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede desearse el uso de los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos por acciones -químicas o físicas conocidas por el especialista en el arte o incluso emplear como tales en la síntesis. En el caso de aminas racémicas, los diastereoisómeros se forman a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Como agentes de resolución son apropiados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiadamente N-protegidos (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. La resolución cromatográfica de los enantiómeros por medio de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados en gel de sílice) también es ventajosa. Los eluyentes apropiados para esta finalidad son mezclas de solventes acuosas o alcohólicas como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3. También es objeto de la invención el uso de compuestos y/o sus sales fisiológicamente inocuas para obtener un medicamento (preparación farmacéutica) , en particular por una vía no química. Pueden convertirse en este caso en una forma de dosificación apropiada junto con al menos un -excipiente o coadyuvante sólido, lí-quido y/o semilíquido y, si se desea, -en combinación con uno o varios otros ingredientes activos . También son objeto de la invención medicamentos que comprenden al menos un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes . Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis -que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, •preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis -que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas -que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas -se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, p.ej., cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones liquidas de aceite en agua o emul-siones líquidas de agua en aceite. De -esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral , no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se pr-eparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un •carbohidrato comestible -como, por ej-emplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante. Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla -en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, -en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los •comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tabletea-dora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal -de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos . La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas . Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis. Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo c-ue una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietiLensorbitol , conservantes, aditivos saboriza tes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc. Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral «e pueden incluir opcionalmente en microcápsulas . La formulación se puede preparar así de modo ¦que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc. Los compuestos según la invención así como sus «ales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar en forma de sistemas de -suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípi-dos como, p.ej., colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los compuestos según la invención, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihid-roxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, -sustituidos con radicales palmitoilo. Además, los •compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoé teres , poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis , tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3 < 6 ) , 318 ( 1986 ) . Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas , geles , sprays , aerosoles o aceites . Para los tratamientos oculares o de otros tejidos ¦externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema paraf nica o una miscible -con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite. A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópi-ca en la boca comprenden comprimidos de disolución oral , pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una ¦granulometría dentro del rango, por ejemplo, de 2?-5?0 micrómetros, que se administra -de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sosteni-do cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal •o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio -de distintos tipos de dosificado-res a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas -como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray . Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáti-cos y solutos, a -través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes . Las formulaciones se pueden administrar en -recipientes de -dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, -de modo que solamente se requiere la adición -del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadlas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles. Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saboriza tes . Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la presente invención depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como eu gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varía en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis < omo, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros -estados patológicos mencionados con anterioridad. Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso. También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, Y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada. USO Los presentes -compuestos son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades originadas por SGK.

De esta manera, el objeto de la invención el uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las -que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transduccion de señales de quinasas desempeña un papel importante. Se prefiere en este caso la SGK. Se prefiere el uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influidas por inhibición de la SGK a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1. La presente invención comprende el uso de los compuestos según la invención de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para el tratami-ento o la prevención de -diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatía diabética, neuropatía diabética, angio-patía diabética y microan-giopatía) , obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia) , hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardioci culatorias -(por ejemplo, fibrosis cardíaca -después de infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca, arteriesclerosis) y enfermedades renales (por ejemplo, glomeruloesclerosis , nefroesclerosis , nefritis, nefropatía, trastorno de la excreción electrolítica) , en general en todo tipo de fibrosis y procesos inflamatorios (p.ej., cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, morbus Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por irradiación, esclerodermitis , fibrosis quística, cicatrización, mal de Alzheimer) . Los compuestos según la invención también pueden inhibir el crecimiento del cáncer, de células tumorales y metástasis tumorales y, por ello, son apropiados para la terapia tumoral .

Los compuestos según la invención también se usan para el tratamiento de coagulopatías, como, por ejemplo, disfibri ogenemia, hipoproconvertinemia, hemofilia B, defecto de Stuart-Prower , déficit del complejo de protrombina, coagulopatía por consumo, hiperfibrinólisis , inmunocoagulopatía o coagulopatías complejas, como también en caso de irritabilidad neuronal, por ejemplo, epilepsia. Los compuestos según la invención también se pueden utilizar terapéuticamente en el tratamiento de un glaueoma o catarata. Los compuestos según la invención también se usan en el tratamiento de infecciones bacterianas, así como en una terapia antiinfecciosa. Los compuestos según la invención también se pueden emplear terapéuticamente -para elevar la capacidad de aprendizaje y la atención. Se prefiere el uso le compuestos de conformidad con la reivindicación 1, así como de sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia) , hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiocir-culatorias y enfermedades renales, en general en todo tipo de fibrosis y procesos inflamatorios, cáncer, células tumorales, metástasis tumorales, coagulopatías, irritabilidad neuronal, glaueoma, .catarata, infecciones bacterianas, así como en una terapia antiinfecciosa, para elevar la capacidad de aprendizaje y la atención, así como para el tratamiento y la prevención de envejecimiento celular y estrés. En .el caso de la diabetes se trata con preferencia de diabetes mellitus, nefrepatía diabética, neuropatía diabética, angiopatía •diabética y microangiopatía. En »el caso de las enfermedades cardiccirculatorias se trata con preferencia de fibrosis cardíaca después de un infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca y arteriesclerosis . En el caso de las :enfermedades renales se trata con preferencia de glomeruloesclerosis, nef oesclerosis, nefritis, nefrpatía y trastorno de la excreción electrolítica. En el caso de las fibrosis y procesos inflamatorios se trata con preferencia de cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, morbus Crohn, bronquitis .crónica, fibrosis por irradiación, esclerodermitis, fibrosis quística, cicatrización, mal de Alzheimer. Ensayos Los compuestos de acuerdo con la invención descritos en los ejemplos se prueban por medio de los ensayos que se describen más abajo y se halló -que tienen un efecto inhibidor de quinasas. í>e conocen otros ensayos de la bibliografía y pueden ser fácilmente realisados por el especialista en el arte {ver, por ejemplo, Dhanabal et al., C¾ncer Res. 59: 189-197; Xin et al., J". Biol. Che . 214: 9116-9121; -Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Nati. Cáncer Inst. 52: 413-427; Nicosia -et al., In Vitro 18: 538-549). La inhibición de la proteína -quinasa SGKl puede ser determinada en el procedimiento de unión al filtro. Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C.

En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser 'necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato -de etilo/metanol 9:1. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) + FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ (siempre que no se indique otra cosa) Ejemplo 1 La preparación de N' - [2- (3 , 4-difluoro-fenil ) -2-hidroxi- acetil] -hidrazida del ácido 2 , 4-dihidroxi-6-metil-benzoico ("Al") se realiza de acuerdo con el siguiente esquema de reacción Se monoaciLa ?2?·5?? con ácido 2 , 4-dibenciloxi-6-me il benzoico. Rendimiento: hidrazida del ácido 2 , 4-dibenciloxi-6 metil-benzoico (63 %) ; F . 136-137°. 1.2 Se hidrogena hidrazida del ácido 2 , 4-dibenciloxi-6-metil-benzoico. Rendimiento: hidrazida del ácido 2 , -dihidroxi-6-metil-benzoico (89 %) ; F. 226° -(descomposición) . 1.3 Se agitan 282 mg de ácido 3,4-difluoromandélico, 410 mg de hidrazida de ácido 2,4-di d½oxi-6-metil-benzoico, 431 mg de l-etil-3-i,3-^limetilaminopropi1) -carbodiimida (WSCD) y 164 mg de 1-hidroxibenzotriazol IHOBt) durante 3 h en 1,5 mi de DMF. Se elabora de manera usual y se cromatografía sobre gel -de sílice. Las fracciones unitarias se combinan, se -concentran y se recristalizan en EtOAc/éter de petróleo. Rendimiento 250 mg 'de "Al" (46%), F. 220 C. •De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos Ejemplo 2 Preparación de N' -{2—hidroxi-2- (3-hidroxi-fenil) -acetil] -hidrazida del ácido 2-cloro-4 , €-dihidroxi-benzoico ("A15") Se hidrogenan 720 mg de N' -[2-hidroxi—2- (3-hidroxi-fenil) -acetil] -hidrazida del ácido 2-cloro-4 , 6-dibenciloxi-benzoico en 20 mi de THF + 0,2 mi de *HC1 al 32% con 36 mg -de Pd/C con la cantidad calculada de H2. La solución de hidrogenación se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones unitarias se combinan, se concentran y se recristalizan en EtOAc . Rendimiento 310 mg {65%) -de WA15", F. 230-231°. •De forma análoga, se obtienen los siguientes compuestos Ejemplo 3 Preparación de N' - (2-hidroxi-2-fenil-acetil ) -hidrazida del ácido 2-metil-4 , 6-dihidroxi-benzoico ("A18") se calientan a reflujo 1,6 g de ácido 2 , 4-dihidroxi-6-metil-benzoico con 4 mi de SOCl2 hasta que se produce una solución clara. Se retira el SOCl2, luego se evapora otras 2 veces con CH2CI2 hasta sequedad. El cloruro de ácido se disuelve ahora en 3 mi de DMF y se aña-den 1,14 g de hidrazi-da de ácido mandélico. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se vierte en ?2?, se extrae con StOAc, se seca y se concentra hasta un pequeño volumen. Rendimiento 1,49 g ( 50% ) de "A18", F. 188-189°. Preparación alternativa (Ejemplo 4) : Se -disuelven 1,82 g de hidrazida del ácido 2 , 4-dihidroxi-6-meti1-benzoico en 10 mi de DMF . A ello se añaden lentamente 1,71 g de cloruro de ácido mandélico. Al cabo de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se vierte en H20, se extrae con EtOAc, se seca y se concentra hasta un pequeño volumen. Rendimiento 2,16 g <68%) de WA18", F. 188-189°. Síntesis de precursores Ejemplo 5 N' - [2-hidroxi-2- (3-hidroxi-fenil) -acetil] -hidrazida del ácido 2,4-dibenciloxi-6-meti1-benzoico La sustancia se prepara a partir de hidrazida del ácido 2 , 4-dibenciloxi-6-meti1-i enzoico y ácido 3-hidroximandéli o con un rendimiento del 47% análogamente al Ejemplo 1, F. L81-182° (a partir de Me2COH/Et20) . De forma análoga se obtienen los compuestos N' - í 2-hidroxi-2- (3-hidroxi-fenil) -acetil] -hidrazida del ácido 2-cloro-4 , -dibenciloxi-benzoico, F . 160-162° <a partir de Me2COH/Et20) , 61% de rendimiento y N' - [2-hidroxi-2- (3-hidroxi-fenil ) -aoetil] -hidrazida del ácido 2 , 4-dibenciloxi-6-eti1-benzoico, F. 205-206° {a partir de Me2COH/Et20) , 90% de rendimiento. Ejemplo 6 2 , 4-Bis-benciloxi-6-etil-benzaldehído Se agitan 1,9 g de dihidroxi-6-etil-benzaldehído , 3,48 mi de cloruro de bencilo y 4,7 g de K2C03 en 5,2 mi de DMF durante 2 h a 90°. La preparación se diluye con EtOAc y se lava con agua. La fase orgánica se seca con Na2S-04, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones unitarias se combinan y se retiran. El residuo oleoso se solidifica al estar en reposo durante algunos días. El tratamiento con éter/éter de petróleo 1:1 da como r-esultado 3,5 g (88%) de 2 , 4-bis-benciloxi-6-etil-benzaldehíd , que se decolora con el aire. De modo análogo se bencila el ácido 3-cloro-2-etil-4—hidroxi-benzoico : se obtiene ácido 3-cloro-2-etil-4-benciloxi-benzoico con un rendimiento del 7S%, F. 208-210° .

Ejemplo 7 Ácido 2, 4-bis-benciloxi-6-etil-benzoico Se disuelven 3,3 g de 2 , 4-bis-benciloxi-6-etil-benzaldehído en 63 mi de DMSO. A ello se agrega lentamente, ajo enfriamiento con hielo, una solución de 7,9 g de aClO2 y 7,9 g de NaHG03 en 32 mi de agua, y la temperatura no supera los 40 °C. Se sigue agitando durante 2 h más, antes de diluir con más agua y extraer 2 veces con EtOAc . Las fases or-gáni-cas combinadas se lavan con agua, se secan con Na2S04, se concentran, se cromatografían sobre gel de sílice y se recristaliza en Me2COH: Rendimiento 2,21 g (64%) de ácido 2 , 4-bis—benciloxi-6-etil-benzoico, F. 126-127°. De forma análoga se preparan: ácido 2 , 4-bis-benciloxi-6-cloro-benzoico, F. 135-136° <35%) y ácido 3-cloro-2-etil-4-hidroxi-benzoico a partir de 3-cloro-2-etil-4-hidroxi-benzaldehído : Rendimiento 51%, F. 138-139°. Ejemplo 8 Hidrazida del ácido 2 , -dibenciloxi-6-etil-benzoico La sustancia se prepara de acuerdo con el método representado en el Ejemplo 1 a partir de ácido 2,4-bis- benciloxi-6-etil-benzoico e hi-dróxido de hi-drazinio: Rendimiento 75%, F. 140-141°. De forma análoga se prepara también hidrazida -del áci-do 2 , 4-dibenciloxi-6-cloro-benzoico : rendimiento -61%, F. 166-167 ° y hidrazida del ácido 4-benciloxi-3-cloro-2-etil-benzoico . Rendimiento 85%, F. 182-184°. Ejemplo 9 2 , 4-Bis-benciloxi-6-cloro—benzaldehído Se disuelven 12 g de cloro-3 , 5-dibenciloxi-benceno en 40 mi de DMF. A 5-10° se añaden gota a gota 12 mi de POCl3. Se ¦deja reaccionar durante 90 min a temperatura ambiente, luego durante la noche a 8-0 °C La solución se concentra .en el evaporador rotativo, luego se vierte sobre 200 mi de agua helada. Se extrae 3x con EtOAc, se lava con agua, se seca y -se concentra. La cromatografía en gel de sílice -da como resultado 8,2 g (63%) de 2 , 4-bis-benciloxi-6-cloro-benzaldehído, que se cristaliza en {Me2C)20, F. 85-8€°. Ejemplo 10 Ácido acetoxi- (3-cloro-fenil ) -acético Se mezcla 1 g de áci-do 3-cloromandélico racémico con 2 mi de cloruro de acetil-o. Se forma una solución clara que -se concentra después de 2 h en el evaporador rotativo y se •cristaliza con (Me2C) ¿O/éter de petróleo. Rendimiento €70 mg (55%), F. 118°. Ejemplo 11 Hidrazida del ácido 3-cloro-2-etil-4-hidroxi-benzoico El compuesto se prepara por hidrogenaci n de 300 mg de hidrazida del ácido 3-cloro-2-etil-4—benciloxi-benzoico en 1? mi de MeOH y 145 µ? de HCl al 32% en Pd/Cu. Rendimiento 165 mg (78%), 233-235° <EtOAc/MeC ) . De forma análoga se prepara: -hidrazida del ácido 5-cloro-2 , 4-dihidroxi-benzoico, rendimiento 84%, F. 260°. Ejemplo 12 3-Cloro-2-etil-4-hidroxi-benzaldehído A 4 g de 2-etil-4-hidroxibenzaldehído, disueltos en 80 mi de CHCI3 y 1,5 mi de HCl concentrado, se vierten gota a gota 3,4 g de ¿tf-clorosuccinimida en 40 mi de CHCI3 durante un período de 45 min. Se agita durante 1 h, se lava con agua, se seca y se concentra . La cromatografía sobre gel de sílice da como resultado 1 g (20%) de 3-cloro-2-etil-4-hidroxi-benzaldehído (F. 85°, sustancia polar en gel de sílice con éter/éter de petróleo 1 : 1 ) además de 5-cloro-2-etil-4-hidroxi-benzaldehído ( F . 83 ° , polar medio) y 3 , 5-dicloro-2-etil-4-hidroxi-benzaldehído (F. 117 -118 ° , no polar) . Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas : EJEMPLO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6 , 5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo. EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo según la invención, 9 , 38 g de NaH2P04 · 2 H20 , 28 , 48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0 , 1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6 , 8 , se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. 6€ EJEMPLO D : UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99 , 5 g de vaselina en condiciones asépticas . EJEMPLO E : COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo , 4 kg de lactosa , 1 , 2 kg de almidón de papa, ? , 2 kg de talco y 0, 1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar .comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo . EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los corpriitiidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante. EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo. EJEMPLO H: AMPOLLAS Una -solución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 1 de agua bidestilada -se filtra en forma estéril , se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo . Se hace constar que con relación a esta fecha , el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims

7 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I son en cada caso, de modo independiente entre sí, H, CHO o acetilo, son en cada caso, de modo independiente entre sí, H, A, OS02A, Hal, N02, OR12, N<R12)2, CN, O-COA, -.C<R12)2]nCOOR12, O-[C(R12)2]oC00R12, S03H, -tC<R12)2]nAr, -CO-Ar, 0-[C(R12)2]nAr, {CtR12)2]nHet, -[C<R12)2]nC=CH, O- {C<R12)2]n :=CH, -{C<R12)2]nCON(R12)2, -ÍC^R12)2]nCONR12N{R12)2, O- (C ( R12 ) 2 ] rfCON ( R12 ) 2 , O- [Ci R12 ) 2 ] oCONR12N < R12 ) 2 , NR12-GOA, NR12CON(R1 )2, NR12'S02A, N<S02A).2, €8 COR12, S(0)mAr, S02NR12 o S-(0)mA, también son juntos CH=CH-CH=CH, también son juntos alquileno con 3, 4 ó 5 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por oxígeno, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-7 átomos -de H pueden estar reemplazados por F, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con «al, A, OR12, N(R12)2, N02, CN, fenilo, CON(R12)2, NR12€OA, NR12CON{R12) 2, NR12S02A, COR12, S02N<R12)2, S<O)mA, -í-C<R12)2]n-C OR12 y/u -0{-C(R12)2]0-COOR12, es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar mono-, di- o trisustituido con fíal, A, OR12, N(R12)2, N02, CN, C00R12, G0N(R1 )2, NR12COA, NR12S02A, COR12, -S02NR12, W)m , =S , =NR12 y/u =? (oxí-geno del carbonilo) , es ? o A, es F, Cl, Br o I, m es O , 1 ó 2 , n es 0 , 1 , 2 ó 3 , o es 1 , 2 ó 3 , así como sus derivados, sales, solvatos y estéreoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es H o CHO, R2 es H, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R8, R9, R10, R11 son en cada caso, de modo independiente entre sí, H, A, Hal, R12 u 0-í-C<R1 )2]nAr, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R6 es OH, 7 así como sus deriva-dos, sales, solvatos y estereoisomeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las ¦proporciones .
S. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados poroue R3 es H, A o Hal, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R8 es OH, A, fenoxi o Hal, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque R4, R5, R7, R9, R10, R11 son H o A, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
8. Compuestos de conformidad con una o varias <de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R7, R10, R11 son en cada caso, de modo independiente entre sí, H o Hal, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
9. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
10. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque Ar es fenilo, así como -sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros le utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
11. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-1?, caracterizados porque Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático monocíclico con 1 a 2 átomos -de N y/u 0, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Hal, OH y/u OA, así como sus derivados, sales, solvatos y es ereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
12 . Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-11 , caracterizados porque Het es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con A, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en t-odas las proporciones .
13 . Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-12 , caracterizados porque Het es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, Indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, -Hal, OH y/u OA, así como sus -derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utili-dad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
14 . Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-13 , caracterizados porque R1 es H o CHO, R2 es H, R8, R9, R10, R11 son en cada caso, -de modo independiente entre sí, H, A, Hal, OR12 u 0-tC{R12)2]nAr, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisomeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
15. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-14, caracterizados por-que R1 es H o CHO R2 es H, R3 es H, A o Hal, R4, R5, R7, R9, R10, R11 son H o A, R6 OH, R8 es OH, A, fenoxi o Hal, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utili-dad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
16. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-15, caracterizados porque R1 es H o CHO, R2 es H, R3 es H, A o Hal, R4, R5, R7, R9, R10, R11 son H, A o Hal, R8 y R9 también son juntos metilendioxi , R6 OH, R8 OH, A, fenoxi o Hal, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
17. Compuestos de conformidad con una o varias -de las reivindicaciones 1-16, caracterizados porque R1 es H, CHO o aoetilo, R2 es H R3 es H, A o Hal, R10, R11 son en cada caso, de modo independiente entre sí, H, A o Hal, R6 es ??, R8 es OH, A, fenoxi o Hal, R9 es H, Hal u OA, R8 y R9 también son juntos metilendioxi , así -como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
18. Compuestos -de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo 7 así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros utilidad farmacéu ica, incluyendo sus mezclas en todas proporciones . SI
19. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-18, así como sus derivados, solvatos, saLes y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R7, R8, R9, R10 y R11 tie en los significados de -conformidad con la reivindicación 1 , con un compuesto úe la fórmula III en donde L -es Cl, Br, l o un grupo OH libre o transformado reactivamente de manera funcional y R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1 , o b) se hace reaccionar un compuesto -de la fórmula IV en donde R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados -de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente de manera funcional y R1, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, o c) en un compuesto de la fórmula I se convierte un radical R1, "R2 , R3, R , R5 , R6, R7, R8 , R9 , R10 ylo R11 en otro radical R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y/o R11, al separar un éter por hidrólisis o hidrogenolisis, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.
20. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-18 y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes.
21. Uso de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-18, así como de sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transduccion de señales de las quinasas desempeña un papel importante.
22. Uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde en el caso de la quinasa se trata de la SGK.
23. Uso de conformidad con la reivindicación 22 de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-18, así como de sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influidas por inhibición de la SGK a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1-18.
24. Uso de conformidad con la reivindicación 23 de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-18, así como de sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia) , hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiocirculatorias y nefropatías, en general en caso de cualquier tipo de fibrosis y procesos inflamatorios, cáncer, células tumorales, metástasis tumorales, coagulopatías, irritabilidad neuronal, glaucoma, catarata, infecciones bacterianas, así como en una terapia antiinfecciosa, para elevar la capacidad de aprendizaje y la atención, así como para el tratamiento y la prevención del envejecimiento celular y el estrés y para el tratamiento de tinitus.
25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde en el caso de diabetes se trata de diabetes mellitus, nefropatía diabética, neuropatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía .
26. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde en el caso de enfermedades cardiocirculatorias se trata de fibrosis cardíacas después de infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca y arteriosclerosis .
27. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde en el caso de las enfermedades renales se trata de glomeruloesclerosis , nef roesclerosis , nefritis, nefropat a y trastorno de la excreción electrolítica.
28. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde en el caso de fibrosis y procesos inflamatorios se trata de cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosante, reumatismo y artrosis, morbus Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por irradiación, esclerodermitis , fibrosis quística, cicatrización y mal de Alzheimer.
29. Medicamento caracterizado porque contiene un mínimo de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-18 y/o sus derivados, solvatos y es tereoi someros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y mínimo alguna otra sustancia activa del medicamento.
30. Kit caracterizado porque está compuesto por envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-18 y/o de sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .